ENCYCLOPDIE MDICO-CHIRURGICALE 17-101-A-10

17-101-A-10

Neuropathies priphriques au cours

des dysglobulinmies
D Adams
G Said

R s u m . Les neuropathies dysglobulinmiques sont le plus souvent en rapport avec

des immunoglobulines M (IgM) bnignes. Il sagit alors dune polyneuropathie
prdominance sensitive, essentiellement proprioceptive, avec ataxie frquente et
tremblement : elle correspond habituellement un processus de dmylinisation. Elles
voluent de faon lentement progressive avec une majoration des troubles de la sensibilit
profonde sur plusieurs annes. Les IgG sexpriment avant tout sous la forme dune
polyneuropathie axonale prdominance sensitive, plus rarement dune polyradiculonvrite
aigu ou subaigu. Dans la premire ventualit, on assiste une majoration progressive
des troubles de la sensibilit globale, dans la seconde une volution rechutes. Les
plasmocytomes solitaires et les mylomes ostosclrosants, parfois dans le cadre de
polyneuropathie, organomgalie, endocrinopathie, protine monoclonale, anomalies
cutanes (skin changes) (POEMS), sassocient essentiellement des polyradiculonvrites
chroniques, dont le dficit moteur, par son importance, domine le tableau neurologique. Les
neuropathies amylodes associes aux gammapathies monoclonales sont principalement
sensitives et axonales ; la gammapathie monoclonale est le plus souvent bnigne, plus
rarement maligne. Leur volution est caractrise par la progression ascendante de
lhypoesthsie thermoalgique aboutissant un tableau de polyneuropathie axonale
ascendante progressive avec dficit moteur et atteinte constante du systme vgtatif. Les
neuropathies dues aux IgM et aux IgG sont inconstamment influences par les
thrapeutiques, alors que celles associes aux plasmocytomes solitaires et aux mylomes
ostosclrosants sont sensibles la radiothrapie. Lassociation de melphalan-prednisone
est proposer en cas de neuropathie amylode, latteinte cardiaque et rnale conditionne la
survie. Toutes ces neuropathies peuvent tre, pendant plusieurs annes, le seul symptme
dune gammapathie monoclonale. Lorsquelle est initialement ngative, sa recherche doit
alors tre priodiquement rpte.
1999, Elsevier, Paris.

Introduction

Elsevier, Paris

La gammapathie monoclonale est dfinie par la scrtion dune

immunoglobuline de structure normale par un clone de cellules lymphodes.
Elle rvle le plus souvent une maladie hmatologique bnigne appele par
les auteurs anglo-saxons, en raison dune potentialit de transformation
maligne (24 % en 22 ans [30]), gammapathie monoclonale de signification
indtermine (MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined
significance). Plus rarement, elle rvle une gammapathie maligne (mylome,
maladie de Waldenstrm). Lassociation dune neuropathie priphrique
une dysglobulinmie est une situation peu frquente. La gammapathie
monoclonale est gnralement dcouverte au cours du bilan tiologique dune
neuropathie priphrique ; il sagit plus frquemment dune IgM. La prise en

charge de ces neuropathies est dlicate, devant faire discuter lintrt dune
biopsie nerveuse, le mcanisme en cause et le traitement, ce dernier vise le
plus souvent dtruire le clone plasmocytaire.

Dfinitions et cadre nosologique

Gammapathies bnignes
Elles sont dfinies par la prsence dune protine monoclonale chez des
patients en labsence darguments pour un mylome multiple, une
maladie de Waldenstrm, une amylose ou une autre affection associe
(lymphome, leucmie lymphode chronique [LLC],...). Elle se caractrise
donc par une protine monoclonale srique de taux infrieur 3g/L, une
plasmocytose infrieure 10 % dans la moelle osseuse, labsence de
lsions osseuses lytiques, danmie, dhypercalcmie et dinsuffisance
rnale.

David Adams : Professeur des Universits, praticien hospitalier.

Grard Said : Professeur des Universits, praticien hospitalier, chef de service.
Service de neurologie, centre hospitalier de Bictre, 78, rue du Gnral-Leclerc, 94275 Le
Kremlin-Bictre cedex, France.

La prvalence dans la population gnrale est de 1,25 %, augmentant avec

lge (4 % au-del de 80 ans). Dans trois quarts des cas, il sagit dIgG, dans
14 % des cas une IgM, dans 11 % une IgA. La chane lgre est, dans deux
tiers des cas, de type kappa.

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Adams D et Said G. Neuropathies
priphriques au cours des dysglobulinmies. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris),
Neurologie, 17-101-A-10, 1999, 6 p.

Les neuropathies priphriques sont plus volontiers associes une IgM

(75 % des cas) ; dans 15 20 % des cas, il sagit dune IgG, rarement dune
IgA ; la chane lgre est le plus souvent de type kappa.

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NEUROPATHIES PRIPHRIQUES AU COURS DES DYSGLOBULINMIES

Gammapathies malignes
Le mylome multiple est dfini par une protine monoclonale srique
suprieure 3g/L, la prsence de plus de 10 % de plasmocytes anormaux dans
la moelle osseuse et des lsions ostolytiques. Les neuropathies sobservent
dans 3,6 % des cas de mylome multiple [59].
Le plasmocytome solitaire est une prolifration plasmocytaire unique, de
localisation le plus souvent osseuse, avec biopsie ostomdullaire normale.
Les mylomes ostocondensants ont une dfinition radiologique et
sobservent au cours de mylome multiple ou dun plasmocytome solitaire.
La maladie de Waldenstrm correspond un syndrome clinique de type
lymphoprolifratif, avec une IgM monoclonale srique suprieure 3g/L et
une infiltration lymphoplasmocytaire de la moelle. Lventuelle prcipitation
au froid de ces gammapathies monoclonales dfinit la cryoglobulinmie.

Amylose de type AL
Elle se caractrise par des dpts amorphes extracellulaires colors par des
colorations spcifiques (rouge Congo) ; de structure fibrillaire en microscopie
lectronique faite de fibrilles non branches de longueur variable et de
diamtre fixe de 7 10 nm. Elles sont associes une gammapathie
monoclonale bnigne, plus rarement maligne, ou des chanes lgres
monoclonales. Les neuropathies sobservent dans 15 % des amyloses AL [31].

Neuropathies avec dysglobulinmie IgM

Neurologie

(> 80 %) dun pic monoclonal chane lgre kappa. Une gammapathie

biclonale (de type IgM ou IgG) est prsente dans 0 10 % [9, 16].

Liquide cphalorachidien
La protinorachie du liquide cphalorachidien est leve dans la majorit des
cas (> 80 % des cas), en moyenne de 1 g/L sans raction cellulaire.

Activit anticorps antimyline de lIgM

Une activit anticorps antimyline de lIgM monoclonale a t identifie en
1980 au cours des neuropathies associes une gammapathie IgM [35].
Lantigne situ sur la myline a t appel par les auteurs anglo-saxons MAG
(myelin associated glycoprotein). Il sagit dune glycoprotine dun poids
molculaire voisin de 107 000 Da, composant mineur de la myline
priphrique (moins de 0,1 % des protines membranaires) et majoritaire de
la myline centrale (0,5 1 % de lensemble des protines). Elle est situe sur
les incisures de Schmidt-Lantermann, les rgions priaxonales et paranodales
et la partie externe de la myline. Sa localisation suggre quelle puisse avoir
un rle dans les diffrentes tapes de la mylinisation, dans les interactions
myline-axone et dans le maintien de la cohsion de la myline.
Retrouve positive dans 50 % [34, 43] 90 % [65, 67] des neuropathies associes
une IgM, cette activit anti-MAG correspond un processus de
dmylinisation, parfois une atteinte mixte dmylinisante et axonale.
Elle est rarement retrouve en labsence de neuropathie et na jamais t
identifie au cours des autres gammapathies [5]. Sa correspondance clinique
est incertaine, bien quon ait pu noter une atteinte proprioceptive plus svre
et une volution plus lente au cours des neuropathies MAG+.

Neuropathies IgM bnignes

lectromyographie

Manifestations cliniques

Les tracs lectromyographiques sont modrment altrs, de type

neurogne, avec parfois des activits de fibrillation spontane. Il existe le plus
souvent des signes tmoignant dune dmylinisation : allongement des
ondes F et des latences distales motrices. Les ralentissements des vitesses de
conduction motrice sont proportionnellement moins importants avec parfois
blocs de conduction. Les potentiels daction sensitifs sont le plus souvent
absents [9]. Plus rarement, le trac est axonal ou mixte. Une caractristique
lectrophysiologique des patients avec une neuropathie due une IgM antiMAG, est la prdominance distale des ralentissements de la conduction
nerveuse [24].

Symptmes
Les neuropathies sont le plus souvent rvles par des paresthsies distales
des membres infrieurs, plus rarement de crampes et de douleurs. Les
symptmes peuvent prcder lidentification de la gammapathie de plusieurs
annes.

Examen clinique
lexamen, les troubles sensitifs superficiels sont discrets, distaux, en
gants et en chaussettes ; latteinte de la sensibilit profonde,
frquemment retrouve, est beaucoup plus marque avec des troubles
importants de la sensibilit proprioceptive, vibratoire en particulier et, dans
la moiti des cas, une ataxie gnante. Le dficit moteur apparat de faon
tardive, parfois plusieurs annes aprs les premiers signes sensitifs. Il est
modr, de sige distal, intressant surtout les loges antroexternes des
jambes, symtrique, avec arflexie ostotendineuse, et parfois amyotrophie.
Un tremblement dattitude, parfois rvlateur, est not dans 7 % [45] 75 %
des cas [67] selon les sries. Il est indpendant de latteinte sensitive et d une
majoration du tremblement physiologique par un dficit moteur minime [54].
Il sagit le plus souvent dun tremblement dattitude, rarement de repos ou
daction et dintention. Latteinte de nerfs crniens est exceptionnellement
associe. Un syndrome de Raynaud sans cryoglobulinmie est souvent
associ la neuropathie [33, 61].

Formes cliniques
Forme habituelle

Le groupe le plus important est relativement homogne, fait de neuropathies

associes aux IgM bnignes : faible dficit moteur, atteinte dominante de la
sensibilit profonde avec ataxie, arflexie ostotendineuse, tremblement
dattitude. Il sagit dune polyneuropathie lentement volutive,
prdominance sensitive, dont lhistologie prcise le plus souvent le caractre
dmylinisant.
Formes plus rares

Des formes atypiques ont t dcrites : avec atteinte motrice pure type
damyotrophie spinale progressive ou de polyradiculonvrite motrice pure,
parfois tableau clinique suggrant une sclrose latrale amyotrophique, ou
syndrome de Guillain-Barr.

Examens biologiques

Biopsie nerveuse
Elle peut parfois montrer des infiltrats de cellules mononucles, endo- ou
prineuraux [33]. Il existe frquemment une rarfaction importante des fibres
mylinises de gros diamtres, avec respect des fibres amyliniques. Elle
montre, dans la grande majorit des cas, des lsions nerveuses
dmylinisantes ou axonodmylinisantes. Dans les atteintes chroniques, on
peut observer une prolifration schwannienne en bulbe doignon avec
parfois hypermylinisation et aspect tomaculaire des fibres isoles. Des
lsions de dmylinisation segmentaire sont frquemment associes des
phnomnes de remylinisation. lexamen en microscopie lectronique, on
note, dans prs de la moiti des cas, un largissement de lespace entre les
lamelles de myline [65], mais cet aspect est non spcifique.
Llargissement de la priodicit des lamelles myliniques correspond un
espacement anormal des lignes denses majeures, du fait de la dilatation
rgulire des bandes claires, et intresse le plus souvent les rgions
paranodales et les spires priphriques.
Des dpts dIgM visualiss par immunofluorescence sont frquents au cours
des neuropathies dmylinisantes [65, 67]. Ils sont situs le plus souvent le long
des gaines de myline, parfois dans lendonvre.
Une atteinte axonale importante est inhabituelle dans les neuropathies
associes aux IgM bnignes. Elles peuvent tre en rapport avec une
vascularite, essentiellement dans un contexte de cryoglobulinmie [33], ou
secondaire laccumulation de matriel anormal tubulaire ou corps lamellaire
visible en microscopie lectronique.

Indications de la biopsie nerveuse

La biopsie nerveuse est indique chez les patients ayant une neuropathie
associe une IgM monoclonale trs volutive et/ou axonale, multifocale,
pour carter une ventuelle vascularite ou une amylose qui modifierait le
pronostic.

Immunolectrophorse

Neuropathies au cours de la maladie de Waldenstrm

La gammapathie monoclonale est le plus souvent dcouverte lors du bilan

tiologique de la neuropathie priphrique mais peut parfois tre dcouverte
plus tard (10 %). Elle peut prcder lapparition des premiers symptmes,
surtout en cas de maladie de Waldenstrm. Il sagit dans la majorit des cas

Des neuropathies peuvent survenir dans 5 % des cas de maladie de

Waldenstrm.
Elles sont plus htrognes que les neuropathies des IgM bnignes [33]. Il peut
sagir de polyneuropathies sensitives ou sensitivomotrices similaires aux

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Neurologie

NEUROPATHIES PRIPHRIQUES AU COURS DES DYSGLOBULINMIES

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Neuropathies avec dysglobulinmie IgG

Neuropathies dysglobulinmiques IgG bnignes

1 Coupe transversale en microscopie lectronique dune fibre mylinique provenant de

la biopsie de patient ayant une neuropathie dmylinisante associe une maladie de
Waldenstrm. Noter lespacement des lamelles de myline, frquent dans ce contexte.
Actate duranyle et citrate de plomb.

neuropathies des IgM bnignes. Dautres tableaux cliniques ont t

rapports : neuropathie motrice pure, multinvrite [7], syndrome de GuillainBarr, atteinte de nerfs crniens, polyneuropathies sensitives avec
dysautonomie voquant une neuropathie amylode.
Les neuropathies comportent le plus souvent un processus de dmylinisation
semblable aux neuropathies des IgM bnignes, avec une atteinte axonale
modre (fig 1) [66]. Aux atteintes axonales pures sassocient des dpts paraamino-salicyliques+ (PAS+), des infiltrats lymphocytaires prineuraux, ou des
dpts amylodes [4, 42]. Une dizaine de cas de neuropathies amylodes au cours
de maladie de Waldenstrm ont t rapports dans la littrature.

Mcanisme des neuropathies associes aux IgM

Il existe vraisemblablement plusieurs mcanismes possibles dans les
neuropathies priphriques associes aux dysglobulinmies IgM. On a
voqu le rle jou par une ventuelle infiltration du prinvre ou des
capillaires par des cellules hmatopotiques, en particulier en cas de maladie
de Waldenstrm. Le rle pathogne des dpts dimmunoglobulines est
fortement suspect pour les neuropathies dmylinisantes des
dysglobulinmies IgM suggrant une origine auto-immune. Cette
interprtation repose sur la prsence de lactivit anti-MAG retrouve dans
deux tiers des cas [ 5 0 , 6 5 , 6 7 ] et de la prsence frquente de dpts
dimmunoglobulines sur la myline en microscopie optique [65]. Il nen reste
pas moins que lon explique mal le passage de macromolcules telles que les
IgM travers la barrire sang-nerf, sauf si lon admet des altrations de cette
dernire ou la scrtion dimmunoglobulines dans lespace endoneural par
des lymphocytes endoneuraux [25].
Pour les neuropathies axonales, plus rares, on voque un rle jou par une
vascularite [7] associe une cryoglobuline ou par des dpts amylodes [42].

volution
Les neuropathies dmylinisantes voluent le plus souvent de faon
progressive, sur plusieurs annes, avec majoration lente du dficit moteur,
sans quil y ait de diffrence nette entre les dysglobulinmies bnigne et
maligne [60].

Traitement
Il est difficile dapprcier lefficacit des traitements, tant donn la
prdominance sensitive de la neuropathie et sa lenteur dvolution avec, pour
certaines dentre elles, une stabilit spontane. Plusieurs traitements ont t
essays : changes plasmatiques, chimiothrapie et, plus rcemment,
immunoglobulines intraveineuses. Une amlioration a t observe chez
certains patients avec le chlorambucil, prfrentiellement pour des
neuropathies de survenue rcente. Les plasmaphrses sont parfois efficaces
mais le seraient moins que dans les neuropathies des gammathies IgA ou
IgG [15], lassociation dchanges plasmatiques au chlorambucil napportant
pas de bnfice supplmentaire [46]. Les immunoglobulines intraveineuses
savrent trs rarement efficaces daprs une tude contrle rcente [11]. Un
traitement est proposer aux neuropathies svres.
Le tremblement peut diminuer en cas de rgression de la neuropathie ou par
les btabloquants.

Il sagit le plus souvent de polyneuropathies sensitives ou prdominance

sensitive, plus rarement de polyradiculonvrites [33, 67]. Les polyneuropathies
sensitives sont rarement proprioceptives, contrairement aux neuropathies
avec IgM, les polyradiculonvrites pouvant tre aigus, subaigus ou
chroniques [ 3 3 ] . Ltude du LCR montre le plus souvent une
hyperprotinorachie avec parfois mise en vidence de lIgG, correspondant
au transsudat de limmunoglobuline. Sur le plan lectromyographique, les
tudes montrent des aspects datteinte axonale, dmylinisante ou mixte
axonal et dmylinisant [33, 45]. Une atteinte de nerfs crniens est possible dans
les formes polyradiculonvritiques [67]. Cest la neuropathie priphrique qui
conduit, dans plus de la moiti des cas, la dcouverte de la gammapathie
monoclonale. Les tudes histopathologiques montrent selon les cas des
aspects de neuropathies axonales, axonodmylinisantes ou dmylinisantes
[33, 67].
Les polyneuropathies sensitives ou sensitivomotrices sont stables ou
lentement volutives, mais une aggravation rapide de latteinte motrice peut
rvler un syndrome lymphoprolifratif malin [45]. Les polyradiculonvrites
peuvent voluer en marche descalier [23, 67], ou par pousses [23, 33, 67].
Un traitement doit tre propos dans les formes svres et/ou volutives ;
il fait appel aux immunosuppresseurs (Chloraminophnet,
cyclophosphamide), aux corticodes, aux plasmaphrses [15]. Les changes
plasmatiques permettraient damliorer les neuropathies associes aux IgA et
IgG selon une tude qui a valu court terme leffet de six changes
plasmatiques en 3 semaines [15]. Le cyclophosphamide mensuel associ aux
corticodes permettrait damliorer les neuropathies IgG [44]. Aucune tude
randomise na permis de prciser le meilleur choix thrapeutique.

Neuropathies au cours des IgG malignes

Mylomes multiples ostolytiques
Lincidence des polyneuropathies au cours des mylomes multiples est trs
faible, estime entre 1,7 % [38] et 3,5 % [59]. Il sagit essentiellement de
polyneuropathies sensitivomotrices prdominant aux membres infrieurs et
dvolution trs progressive. Il sagit le plus souvent dune neuropathie
axonale. Celle-ci peut tre en rapport avec une amylose [12, 27, 57]. Kelly et al
ont montr quune amylose tait responsable de la neuropathie dans trois des
dix cas de polyneuropathies au cours de mylome multiple [27]. La prsence
dune polyneuropathie sensitive avec atteinte prdominante des petites fibres
associe des signes de dysautonomie doit faire voquer une amylose.
Latteinte des nerfs crniens a t parfois rapporte et correspond le plus
souvent une ostolyse de la base du crne.

Plasmocytome solitaire
Lassociation dune polyneuropathie un plasmocytome solitaire est rare,
une cinquantaine de cas ont t rapports dans la littrature [14, 26, 51]. La
polyneuropathie permet la dcouverte dune lsion osseuse, le plus souvent
ostocondensante ou mixte lytique et ostocondensante qui sige
prfrentiellement sur le rachis, le bassin ou les ctes. La neuropathie se
prsente comme une polyradiculonvrite subaigu ou chronique. Ltude
lectrophysiologique montre un aspect de dmylinisation ou datteinte
axonomylinique. Ltude du LCR montre le plus souvent une
hyperprotinorachie. La biopsie nerveuse montre un aspect de lsions mixtes
axonales et dmylinisantes. La dysglobulinmie est le plus souvent de type
IgA- ou IgG- et est prsente dans 75 % des cas [14], elle est en gnral taux
faible et peut tre dcouverte en retard. La biopsie osseuse de ces lsions
permet de dmontrer la prolifration plasmocytaire maligne. La neuropathie
est en rgle svre, volue en quelques mois ou annes, sans traitement, dun
seul tenant vers une ttraplgie.
Le traitement de choix est lirradiation de la lsion osseuse qui permet
dobtenir une rmission clinique et hmatologique pouvant tre prolonge et
suprieure 10 ans [13]. Les corticodes seuls sont partiellement efficaces et la
chimiothrapie seule est sans effet. La rcupration motrice est lente et
progressive, avec toutefois des squelles motrices type de steppage. La
rechute de la neuropathie doit faire rechercher une rechute plasmocytaire
pouvant correspondre soit une autre localisation du plasmocytome ou une
volution vers un mylome multiple [14, 26].

Neuropathies avec dysglobulinmie IgA

Il sagit dun groupe htrogne comprenant des polyneuropathies sensitives
ou sensitivomotrices, des polyradiculonvrites, voire des neuropathies
motrices pures. Elles peuvent se rencontrer au cours de dysglobulinmies
bnignes, malignes, parfois dans le cadre de syndrome de POEMS, ou tre
secondaires une amylose AL [33].
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NEUROPATHIES PRIPHRIQUES AU COURS DES DYSGLOBULINMIES

Neuropathies dysglobulinmiques IgA bnignes

Elles sont plus rares que les neuropathies associes aux IgM ou IgG. Des
polyneuropathies sensitives ou sensitivomotrices, voire motrices, ont t
rapportes [ 3 3 , 6 7 ] . Elles sont lies une atteinte axonale ou
axonodmylinisante. Dvolution chronique, ces neuropathies ont pu tre
amliores dans quelques cas par des corticodes [67], des plasmaphrses [15]
ou une chimiothrapie.

Neuropathies au cours des IgA malignes

Elles surviennent soit au cours de mylomes multiples ostolytiques ou de
plasmocytome solitaire parfois dans le cadre de syndrome de POEMS
(Polyneuropathie, Organomgalie, Endocrinopathie, protine Monoclonale,
anomalies cutanes).

Syndrome de POEMS
Il a t dcrit en 1956 par Crow au cours dun mylome [10]. Il comporte la
fois des critres cliniques et paracliniques avec une polyneuropathie
constante, des manifestations systmiques et une gammapathie monoclonale
quasi constante. Prs de 300 cas ont t rapports dans la littrature, la
majorit au Japon. Les sujets sont le plus souvent de sexe masculin (sexratio : 2/3) et un quart dentre eux ont moins de 40 ans. La polyneuropathie
est rvlatrice dans plus de la moiti des cas. Il existe dans la moiti des cas
une gammapathie monoclonale maligne (plasmocytome solitaire ou multiple,
mylome multiple), dans un tiers des cas une gammapathie monoclonale
bnigne, parfois une augmentation polyclonale des immunoglobulines. Dans
la majorit des cas, la gammapathie monoclonale est de type IgG ou IgA et la
chane lgre de type lambda. Les lsions radiologiques correspondent le plus
souvent des lsions osseuses ostocondensantes uniques ou multiples.
Limagerie par rsonance magntique (IRM) savre particulirement utile
et sensible pour mettre en vidence les lsions rachidiennes.

Aspects cliniques
Neuropathie priphrique
Elle est constante. Il sagit gnralement dune polyradiculonvrite chronique
avec dficit moteur prdominant. Latteinte de la sensibilit superficielle est
limite en gants et chaussettes , avec une atteinte frquente de la
sensibilit proprioceptive. Il peut exister un tremblement dattitude. Plus
rarement a t rapporte une paralysie des nerfs crniens. Cette neuropathie
est gnralement svre, 60 % des patients deviennent grabataires selon une
importante srie japonaise [40].

Neurologie

diabte, hypothyrodie, hyperprolactinmie, insuffisance gonadotrope :

hypotestostronmie, diminution de la FSH (follicle stimulating hormone),
LH (luteinizing hormone), insuffisance surrnale [22]. La protinorachie est le
plus souvent leve.

Syndrome lymphoprolifratif
Le bilan rvle un plasmocytome solitaire dans un quart des cas ; plus
rarement un mylome multiple. Le plus souvent, le bilan est en faveur dune
gammapathie bnigne.

Mcanisme des neuropathies et du syndrome

Le mcanisme de la neuropathie priphrique au cours du syndrome de
POEMS reste non lucid. En faveur du rle pathogne de la gammapathie
monoclonale est la mise en vidence de dpts dimmunoglobulines
endoneuraux qui a t parfois rapporte en immunomarquage optique [19] ou
ultrastructural [2]. Mais aucune activit anticorps dirige contre un composant
de la myline na t identifie [52].
Le rle de certaines cytokines pro-inflammatoires dans la pathognie du
syndrome de POEMS a t soulev [20]. En effet, des taux sriques levs
dinterleukine 1, de TNF (tumor necrosis factor), et dIL6 ont t trouvs
chez les patients ayant un syndrome de POEMS, avec des concentrations
suprieures comparativement des patients ayant un mylome multiple sans
neuropathie ; une production dIL1 dans les ganglions et la moelle osseuse
tumorale a pu tre galement observe. Lhyperscrtion de ces cytokines
pouvant expliquer plusieurs manifestations systmiques [21].

Aspects nosologiques
Le nombre de critres minimal requis pour parler de syndrome de POEMS
est pour certains auteurs de quatre [62], cest--dire, la polyneuropathie et la
gammapathie et deux autres manifestations systmiques : organomgalie,
endocrinopathie, atteinte cutane, anasarque. La frontire entre les
neuropathies associes au plasmocytome solitaire ou multiple et le syndrome
de POEMS nest pas clairement tablie. Il existe vraisemblablement un
continuum entre ces deux entits. Les formes de passage de formes
incompltes du syndrome de POEMS des formes compltes comportant
tous les lments existent. Cest le cas dune des observations princeps de
Bardwick qui comportait initialement une neuropathie, un plasmocytome
solitaire et un diabte (cest--dire trois critres) qui a volu secondairement
vers un syndrome de POEMS complet associant en plus une atteinte cutane,
une anasarque et une organomgalie [6]. Un cas de neuropathie associe un
plasmocytome solitaire a volu 18 ans plus tard lors dune rechute
mylomateuse vers un syndrome de POEMS [56].

Manifestations systmiques

Traitement

Les symptmes les plus frquents sont cutans (hyperpigmentation,

hypertrichose, sclrodermie), une organomgalie (hpatomgalie,
splnomgalie, adnopathie), des troubles endocriniens (gyncomastie,
impuissance, amnorrhe, diabte sucr), un anasarque (dme des membres
infrieurs, ascite, panchement pleural). Le syndrome de POEMS est
volontiers complet au Japon, comportant, outre la polyneuropathie et la
dyscrasie plasmocytaire, trois des manifestations extraneurologiques
majeures ; en Occident, le tableau est moins complet. Dautres manifestations
sont plus rares : ongles blancs, fbricule, crises sudorales [40], artriopathie
obstructive [37], syndrome de Raynaud, atteinte rnale [39].

Pour les formes volutives et/ou invalidantes, cas le plus frquent, le

traitement fait appel lirradiation de la lsion de plasmocytome solitaire, ou
sinon une chimiothrapie comportant un agent alkylant (cyclophosphamide,
Alkrant). Le traitement permet de faire rgresser la neuropathie, parfois de
faire disparatre le pic monoclonal et un certain nombre des manifestations
systmiques associes. Certains proposent une chimiothrapie au long cours
qui permettrait daugmenter la survie globale de ces patients [29].

Aspects paracliniques

Dfinition, classifications

Neuropathie

Lamylose se dfinit par un dpt amorphe, extracellulaire, de protines

structure fibrillaire, -plisse, de 10 nm de diamtre, donnant un aspect
birfringent en lumire polarise aprs coloration par le rouge Congo.
Lamylose AL regroupe lensemble des amyloses dont la protine amylode,
appele AL, drive des chanes lgres dimmunoglobulines ou des fragments
terminaux variables (NH2). Lamylose complique 3,3 % des gammapathies
bnignes, suivies par Kyle sur une priode de 20 ans, 10 % des mylomes,
plus rarement la maladie de Waldenstrm [4, 36, 42].

Biopsie nerveuse
Elle montre gnralement un aspect de neuropathie mixte axonale et
dmylinisante avec rduction de la densit des fibres mylinises. Des
dpts dimmunoglobuline ont t parfois mis en vidence dans lendonvre
au cours dtudes dimmunomarquage optique [19], ou ultrastructural lor
collodal [2].

tude lectrophysiologique
Elle montre gnralement des aspects de dmylinisation.

Anomalies biologiques
Elles sont frquentes et varies : acclration de la vitesse de sdimentation
dans un tiers des cas [40], hmatologiques avec polyglobulie dans 12 19 %
des cas [ 4 0 , 6 2 ] , thrombocytose dans 39 % [ 1 4 ] 84 % des cas [ 6 2 ] ou
hyperleucocytose, perturbation du bilan hpatique, troubles endocriniens :
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Neuropathies amylodes dysglobulinmiques

Aspects cliniques
La neuropathie est initialement sensitive, essentiellement douloureuse
(douleurs en clair , brlures, sciatalgie). lexamen, les troubles de la
sensibilit superficielle sont le plus souvent dissocis concernant plus la
sensibilit thermoalgique que tactile. Le dficit moteur est plus tardif. Il existe
souvent une dysautonomie qui peut tre, au premier plan, responsable
dhypotension orthostatique, de troubles digestifs (troubles du transit,
gastroparsie), de troubles gnitosphinctriens, etc. Un syndrome
nphrotique, une insuffisance cardiaque peuvent accompagner la neuropathie.

Neurologie

NEUROPATHIES PRIPHRIQUES AU COURS DES DYSGLOBULINMIES

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IgG, IgA

IgM

Bnigne

Maladie de
Waldenstrm

Dmylinisante
Sensitive ataxiante

Axonale

Polyradiculonvrite

Polynvrite

Abstention ou
Chloraminophne

Amylose ?

Plasmocytome solitaire ?
Syndrome de POEMS ?

Amylose AL ?

Bnigne

Chimiothrapie Cyclophosphamide

2 Dpts de substance amylode autour des capillaires endoneuraux chez un patient

prsentant une neuropathie svre associe une gammapathie monoclonale chanes
lgres.

Aspects paracliniques
Neuropathie
La biopsie nerveuse permet de caractriser une neuropathie axonale volutive
et la prsence de dpts endoneuraux de substance amylode (fig 2). La
rarfaction des fibres nerveuses prdomine sur les fibres myliniques de petit
diamtre et les fibres non mylinises. Ces dpts sont inconstamment
retrouvs en microscopie optique, sous la forme damas congophiles. Ils sont
caractriss en microscopie lectronique par une structure fibrillaire. Ils sont
frquemment disposs autour des vaisseaux ou dans les parois des vaisseaux
de lendonvre ou du prinvre. Ils peuvent tre mis en vidence galement
dans dautres tissus : muscles, biopsie rectale, tissus adipeux abdominal.

Mylome multiple

+
Radiothrapie
ou chimiothrapie

Alkran + corticodes
Autogreffe de moelle ?

Traitement des neuropathies avec dysglobulinmie.

dvaluation. La place du traitement symptomatique est importante pour

contrler les douleurs, les manifestations dysautonomiques (hypotension
orthostatique, troubles digestifs,...). Une intervention sur un canal carpien
peut savrer utile en cas de syndrome de canal carpien svre et net.

Aspects nosologiques
Le bilan tiologique des neuropathies amylodes apparemment acquises doit
comporter une immunolectrophorse srique et une recherche de protine
de Bence-Jones mais, en cas de ngativit, une tude gntique molculaire
la recherche de mutation du gne de la transthyrtine (TTR) est ncessaire.
En effet, deux tiers des neuropathies amylodes hrditaires dorigine
franaise ont une prsentation apparemment sporadique et sont secondaires
une mutation du gne de la TTR, avec une dizaine de mutations du gne de la
TTR distinctes identifies en France [1, 49].

Neuropathies au cours des cryoglobulinmies

Affection gnrale

Les cryoglobulines sont des protines de type globuline, ayant la proprit de

prcipiter au froid (+ 4 C) et de se dissoudre 37 C. Elles sont classes en
trois groupes. Le premier correspond une cryoglobuline monoclonale de
type IgM ou IgG ; le type 2 des cryoglobulines mixtes avec composant
monoclonal de type IgM-IgG ; le type 3, le plus frquent, des cryoglobulines
polyclonales. Cette classification ne tient pas compte du caractre essentiel
ou secondaire. Les neuropathies surviennent plus volontiers associes aux
cryoglobulines mixtes de type 2 ou 3 que de type 1 [8].
Les cryoglobulines peuvent saccompagner de polyneuropathies chroniques
prdominance sensitive [18] ou de mononvrites ou multinvrites [41] ,
dinstallation aigu ou subaigu, souvent douloureuses, aggraves de faon
inconstante par le froid. Elles surviennent parfois dans un contexte vocateur
(purpura, ecchymoses, phnomnes de Raynaud, ulcrations
cutanomuqueuses, atteinte rnale ou hpatique). La responsabilit directe de
la cryoglobuline peut tre difficile affirmer en cas dassociation une
gammapathie monoclonale. Llectromyogramme (EMG) est en faveur dune
atteinte axonale, avec dnervation et respect des vitesses de conduction. La
biopsie montre le plus souvent une atteinte axonale, intressant surtout les
grosses fibres ; il sy associe parfois une vascularite avec infiltration
privasculaire de cellules mononucles, stendant au prinvre et
lpinvre. Parmi les diffrentes hypothses, seul le mcanisme ischmique
est suffisamment document [ 1 7 ] . Le traitement fait appel au
cyclophosphamide ventuellement associ aux plasmaphrses.

La survie est courte de quelques annes, dautant plus quil existe une atteinte
cardiaque ou rnale. La survie alors nest que de 6 18 mois. Les patients
dcdent dinsuffisance cardiaque irrversible, ou subitement de troubles
majeurs de conduction.

Neuropathies motrices pures

au cours des dysglobulinmies

Biologiques
Limmunolectrophorse srique montre une gammapathie monoclonale de
type IgG, IgA, ou une chane lgre isole parfois trs faible taux. La
gammapathie monoclonale peut tre dj connue, ou tre rvle cette
occasion. Elle peut tre bnigne (amylose AL primaire) [28, 64] ou maligne dans
le cadre dun mylome multiple [12, 57], ou dune maladie de Waldenstrm [4, 42].
La gammapathie monoclonale peut manquer dans 10 15 % des cas.

volution
Neuropathie
La neuropathie sensitive superficielle stend de faon progressive et
centripte selon un mode ascendant. Plus tard, le dficit moteur apparat la
partie distale des membres infrieurs pouvant raliser une ttraplgie
dextension centripte. Un dficit moteur parfois asymtrique voquant une
atteinte multinvritique et mme un syndrome de la queue de cheval a t
dcrit. Le syndrome du canal carpien est prsent dans 25 % des cas. Les nerfs
crniens sont rarement touchs [63].

Mcanisme des lsions

Une hypothse est celle dun processus mcanique qui tient compte de la
compression des fibres nerveuses par les dpts damylose. Les lsions
multifocales tages des fibres nerveuses au niveau des racines postrieures
rachidiennes, des plexus et des troncs distaux pourraient expliquer une
dgnrescence axonale distale des fibres au prorata de la longueur des fibres.
Enfin, on ne peut carter un effet toxique ou mtabolique des dpts
amylodes sur les structures endoneurales. Latteinte prfrentielle des fibres
non myliniques est inexplique, mais la myline a peut tre un effet
protecteur lgard des modifications du contenu de lespace endoneural.

Traitement
Un traitement au long cours (fig 3), comportant Alkrant et prednisone,
permet daugmenter la survie des patients et savre suprieur la
colchicine [32]. Une chimiothrapie intensive par melphalan fortes doses et
autogreffe de cellules souches priphriques est actuellement en cours

Ces cas restent exceptionnels. Ces neuropathies motrices pures peuvent se

prsenter comme une polyradiculonvrite [53] ou comme une amyotrophie
spinale progressive.
Des cas voquant une forme motrice de polyradiculonvrite par le
ralentissement des vitesses de conduction nerveuse et lhyperprotinorachie
ont t rarement rapports, ltude histopathologique a pu montrer une
dgnrescence des racines antrieures et dorsales et un aspect de
chromatolyse des motoneurones [53].
Dans dautres cas, le tableau est celui dune amyotrophie spinale progressive
avec paralysie progressive, arflexie ostotendineuse, amyotrophie,
fasciculations diffuses, sans troubles objectifs de la sensibilit. Les vitesses
de conduction nerveuse sont normales ; lexamen du muscle montre
latrophie neurogne isole. Il a t retrouv lors dautopsie un discret
appauvrissement des racines antrieures [47, 48] avec aspect de chromatolyse
centrale des motoneurones, parfois un infiltrat lymphocytaire endoneural des
racines motrices et de la queue de cheval [47]. Ces tableaux sont associs
gnralement une IgM monoclonale bnigne ou maligne [48]. Sur le plan
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thrapeutique, ces formes de polyradiculonvrite motrice ou damyotrophie

spinale progressive avec gammathie monoclonale justifient un traitement
immunosuppresseur dautant plus que la dysglobulinmie est maligne, car
une amlioration a t parfois rapporte aprs chimiothrapie [47, 48, 58].
Les gammapathies monoclonales peuvent sobserver au cours de tableaux
vocateurs cliniquement dune sclrose latrale amyotrophique (SLA) par
lassociation dune atteinte de la corne antrieure et de signes pyramidaux
[3, 58]. Parfois des altrations lectrophysiologiques et/ou histopathologiques

Neurologie

des nerfs sensitifs ont t dcrits. Les rares vrifications autopsiques de tels
cas ont montr soit des lsions typiques de SLA soulevant le problme dune
coexistence fortuite [58], ou parfois une infiltration lymphoplasmocytaire des
racines ou de la leptomninge, endoneurale proximale sans dgnrescence
du faisceau pyramidal [3]. Il sagissait, dans huit des 12 cas dcrits par Bady et
al, de syndromes lymphoprolifratifs malins ; latteinte bulbaire y tait rare,
avec parfois lapparition secondaire de troubles sensitifs. Dans ces cas, une
amlioration aprs chimiothrapie na t quexceptionnellement
rapporte [3].

Rfrences
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