Sunteți pe pagina 1din 31

FARMACOTOXICOLOGIE

Mecanisme ale reactiilor adverse de tip toxic

1.

Drug

Receptor

Effector

 

Effector

2. Drug

 

Receptor

 
 

Receptor

Effector

 

Effector

3.

Drug

Receptor

 

Effector

  Effector 3. Drug Receptor   Effector toxicity benefit toxicity benefit toxicity benefit
  Effector 3. Drug Receptor   Effector toxicity benefit toxicity benefit toxicity benefit
  Effector 3. Drug Receptor   Effector toxicity benefit toxicity benefit toxicity benefit
  Effector 3. Drug Receptor   Effector toxicity benefit toxicity benefit toxicity benefit
  Effector 3. Drug Receptor   Effector toxicity benefit toxicity benefit toxicity benefit
toxicity benefit
toxicity
benefit
toxicity benefit
toxicity
benefit
toxicity benefit
toxicity
benefit

Indice terapeutic

Doza toxica

Indice terapeutic Doza toxica Doza terapeutica Indice terapeutic = D o z a t o x

Doza terapeutica

Indice terapeutic Doza toxica Doza terapeutica Indice terapeutic = D o z a t o x
Indice terapeutic Doza toxica Doza terapeutica Indice terapeutic = D o z a t o x
Indice terapeutic Doza toxica Doza terapeutica Indice terapeutic = D o z a t o x
Indice terapeutic Doza toxica Doza terapeutica Indice terapeutic = D o z a t o x

Indice terapeutic =

Doza toxica

Doza terapeutica

Reacţiile adverse dismorfogene şi teratogene

anomalii sau malformaţii congenitale la copilul născut dintr-o mamă care pe parcursul sarcinii a urmat un tratament cu un medicament capabil să producă astfel de reacţii adverse

medicamentele teratogene

anticanceroase

sunt

sigur

Reacţiile adverse mutagene

producerea

de

mutaţii

genetice

în

urma

administrării medicamentelor.

Expresia fenotipică a unei mutaţii genetice produse de un medicament se poate uneori manifesta după mai multe generaţii de la administrarea medicamentului, ceea ce face adesea foarte dificilă cercetarea epidemiologică a acestui tip de reacţii adverse

Reacţiile adverse cancerigene

producerea

de

medicamentelor

cancere

sub

efectul

Reacţiile adverse idiosincrazice

doze mici, dar numai la

anumite persoane care prezintă o sensibilitate (responsivitate) crescută la anumite substanţe.

de

obicei

la

apar

De regulă, această sensibilitate este determinată genetic

Reacţiile alergice

se

produc

la

doze

foarte mici de

medicament, dacă persoana a fost sensibilizată în prealabil la medicamentul respectiv.

Aceste reacţii implică un mecanism imun antigen – anticorp .

http://coursewareobjects.elsevier.com

http://coursewareobjects.elsevier.com

Reactii adverse datorate interactiunilor medicamentoase

1. Interactiuni farmacocinetice

inainte de absorbtie (in cazul medicamentelor administrate i.v. in aceeasi seringa)

plasma

ficat

rinichi

2. Interactiuni farmacodinamice

la nivelul organului tinta

la nivel sistemic

Interactiuni FC inainte de absorbtie

Sucralfat, lactate, antiacide si preparatele orale de fier

Omeprazol, lansoprazol,

H2-antagonisti

Cholestyramine

fier Omeprazol, lansoprazol, H2-antagonisti Cholestyramine quinolone, tetraciclina si azithromicina Reduc absorbtia

quinolone, tetraciclina si azithromicina

Reduc absorbtia ketoconazolului, aspirinei

Leaga hormonii tiroidieni si digoxina

Interactiuni FC inainte de administrare

Fenitoina

dextroza

precipita

in

solutiile

i.v.

de

Amfotericina precipita in solutie salina

Gentamicina este chimic incompatibila atunci cand se dizolva impreuna cu penicilina cu pierderea efectului antibiotic al ambelor medicamente

Interactiuni FC in plasma

Fenomenul de plasmatice

deplasare de pe proteinele

Apare pentru medicamentele cu afinitate mare fata de albuminele plasmatice

Medicamentul cu afinitate mai mare fata de albumine va deplasa sau va impiedica legarea celui de-al doilea medicament => cresterea concentratiei plasmatice a medicamentului cu afinitate mai redusa fata de albumine => reactii adverse

Interactiuni FC – metabolizarea hepatica

Produsi inactivi

Metaboliti activi

Similari medicamentului initial

mai activi decat medicamentul initial

actiuni noi comparativ cu medicamentul initial

Metaboliti toxici

Denumirea enzimelor citocromului P450 Ex. CYP2D6

CYP = citocrom P450

2 = genetic family

D = genetic sub-family

6 = specific gene

Aceste denumiri sunt stabilite in functie de genele codificatoare si nu se refera la specificitatea chimica

Activitatea CYP450 la nivel hepatic

Importanta izoenzimelor P450 in metabolizarea medicamentelor

CYP2C CYP3A CYP2D6
CYP2C
CYP3A
CYP2D6

Reprezentarea izoenzimelor P450 dpdv cantitativ

CYP1A2 ? CYP2C CYP2E1 CYP3A
CYP1A2
?
CYP2C
CYP2E1
CYP3A

CYP2D6

Shimada T et al. J Pharmacol Exp Ther 1994;270(1):414.

Citocrom P450 2D6

Absent la 7-9% din caucazieni, 1–2% non-caucazieni

Over-expressed la 30% din africani

Catalizeaza metabolismul primar al:

Codeinei

Beta-blocante

Antidepresive triciclice

Inhibat de catre:

Fluoxetina

Paroxetina

Haloperidol

Chinidina

Citocrom P450 2C9

Absent la 1% din caucazieni si afro-americano African-Americans

Responsabil de metabolismul primar al:

Antiinflamatoarelor nesteroidiene

warfarinei

fenitoinei

Inhibat de catre fluconazol

Citocrom P450 2C19

Absent la 20–30% din asiatici, 3–5% din caucazieni

Responsabil de metabolismul primar al:

Diazepam

omeprazol

Inhibat de:

Omeprazol

Ketoconazol

fenitoina

clopidogrel

Isoniazid

Interactiuni FD

La nivelul organului tinta:

Ex:

Administrarea concomitenta de blocanti de canale de calciu (verapamil) si beta-blocante. Ambele clase reduc frecventa cardiaca. Asocierea lor va determina bradicardie excesiva

Administrarea de medicamente deprimante SNC cu alcoolul etilic ce va potenta efectul acestor medicamente cu sedare excesiva.

Interactiuni Medicament - Boala

Boala hepatica

Boala renala

Boala cardiaca (reduce fluxul sanguin hepatic)

Hipo sau hipertiroidism

Dependenta psihica

o stare psihică particulară care îl determină pe utilizator sa apeleze mereu la toxic pentru a obţine un anume efect considerat de el ca favorabil.

Dependenţa psihică este determinată de interacţiunea unui complex de factori de ordin farmacologic, psihologic şi social.

Efectul plăcut, direct sau indirect, consecutiv calmării unor simptome neplăcute ca durerea sau anxietatea, îl obligă pe toxicoman să recurgă la repetarea administrării drogului respectiv.

Spre exemplu, amfetaminele înlătură oboseala şi induc o slabă senzaţie de bună-dispoziţie, benzodiazepinele produc o stare de linişte, etc.

Dependenta fizica

constă în apariţia unui sindrom caracteristic fiecărui drog la oprirea bruscă a administrării, denumit sindrom de abstinenţă.

Procesul este favorizat de prezenţa continuă a unor concentraţii mari de substanţă activă la nivelul ţesuturilor. Sindromul de abstinenţă constă în manifestări clinice zgomotoase, severe, care pot avea urmări periculoase.

Sindromul de abstinenţă este caracteristic pentru fiecare grupă de medicamente care dezvoltă dependenţă,

Majoritatea simptomelor corespund unor efecte inverse decât cele provocate de drog.

Toleranta

Toleranţa constă în necesitatea măririi progresive a dozei pentru a obţine un anume efect.

toleranţa şi dependenţa fizică încep să se dezvolte de la primele doze şi se măresc progresiv în decurs de zile , săptămâni sau luni, în funcţie de cantitatea de medicament şi de frecvenţa administrării.

Fenomenul prezintă specificitate de grupă chimică, dar mai ales farmacodinamică.

Psihotoxicitatea

se manifestă prin tulburări de comportament, mergând de la o modificare a ierarhiei valorilor până la manifestări cu aspect psihotic, care apar în cazul folosirii îndelungate de substanţe care dezvoltă dependenţa.

Modificarea

ierarhiei

valorilor

este

întotdeauna

în

sensul

creşterii importanţei procurării drogului.

Anamneza medicamentelor si a reactiilor adverse

Alergii? Vitamine sau ierburi / produse naturiste? Alte medicamente fara prescriptie medicala (OTC)? Droguri / substante ilegale? Istoric familial de utilizare a drogurilor?

Toate medicamentele sunt periculoase

Unele medicament au IT redus

Medicamentele pot fi periculoase in intoxicatii acute dar nu si atunci cand se utilizeaza in scop terapeutic

RAU BUN
RAU
BUN

Cunostintele farmacologice ale medicului influenteaza semnificativ aparitia reactiilor adverse la medicamente.

Unele reactii adverse pot apare cu intarziere sau chiar dupa oprirea administrarii

Niciun medicament nu este periculos daca este utilizat corect.

Unele medicamente cu IT redus sunt foarte eficace in terapie.

Unle reactii adverse pot fi predictibile daca stii farmacologie (reactii adverse de tip A), altele nu (reactii adverse de tiip B),

RISC BENEFICIU Raportul Risc-Beneficiu In momentul prescrierii unui medicament, medicul trebuie sa analizeze raportul

RISC

BENEFICIU

Raportul Risc-Beneficiu

In momentul prescrierii unui medicament, medicul trebuie sa analizeze raportul risc- beneficiu pentru fiecare pacient in parte.

Se alege grupa terapeutica si apoi un medicament din aceasta grupa raspunzand la :

Este eficace?

Care sunt sansele sa determine reactii adverse?

Particularitatile pacientului? IR, IH, IC, etc.

Stabilirea dozei

Stabilirea duratei tratamentului