FARMACOTOXICOLOGIE

Mecanisme ale reactiilor adverse

de tip toxic
1. Drug

toxicity

Receptor

Effector

Receptor

Effector

toxicity

Receptor

Effector

benefit

Effector

toxicity

Effector

benefit

benefit

2. Drug

3. Drug

Receptor

Indice terapeutic

Doza toxica

Doza terapeutica

Doza toxica
Indice terapeutic =
Doza terapeutica

Reaciile adverse dismorfogene i

teratogene
anomalii sau malformaii congenitale la
copilul nscut dintr-o mam care pe
parcursul sarcinii a urmat un tratament cu un
medicament capabil s produc astfel de
reacii adverse
medicamentele anticanceroase sunt sigur
teratogene

Reaciile adverse mutagene

producerea de mutaii genetice n urma
administrrii medicamentelor.
Expresia fenotipic a unei mutaii genetice
produse de un medicament se poate uneori
manifesta dup mai multe generaii de la
administrarea medicamentului, ceea ce face
adesea
foarte
dificil
cercetarea
epidemiologic a acestui tip de reacii adverse

Reaciile adverse cancerigene

producerea
de
medicamentelor

cancere

sub

efectul

Reaciile adverse idiosincrazice

apar de obicei la doze mici, dar numai la
anumite persoane care prezint o sensibilitate
(responsivitate) crescut la anumite substane.
De regul, aceast sensibilitate este determinat
genetic

Reaciile alergice
se produc la doze foarte mici de
medicament, dac persoana a fost
sensibilizat n prealabil la medicamentul
respectiv.
Aceste reacii implic un mecanism imun
antigen anticorp .

http://coursewareobjects.elsevier.com

Reactii adverse datorate

interactiunilor medicamentoase
1. Interactiuni farmacocinetice
inainte de absorbtie (in cazul medicamentelor administrate
i.v. in aceeasi seringa)
plasma
ficat
rinichi
2. Interactiuni farmacodinamice
la nivelul organului tinta
la nivel sistemic

Interactiuni FC inainte de absorbtie

Sucralfat, lactate,
antiacide si
preparatele orale de
fier

Omeprazol,
lansoprazol,
H2-antagonisti

Cholestyramine

quinolone, tetraciclina
si azithromicina

Reduc absorbtia
ketoconazolului,
aspirinei

Leaga hormonii
tiroidieni si digoxina

Interactiuni FC inainte de
administrare
Fenitoina precipita in solutiile i.v. de
dextroza
Amfotericina precipita in solutie salina
Gentamicina este chimic incompatibila
atunci cand se dizolva impreuna cu
penicilina cu pierderea efectului antibiotic al
ambelor medicamente

Interactiuni FC in plasma
Fenomenul de deplasare de pe proteinele
plasmatice
Apare pentru medicamentele cu afinitate mare
fata de albuminele plasmatice
Medicamentul cu afinitate mai mare fata de
albumine va deplasa sau va impiedica legarea
celui de-al doilea medicament => cresterea
concentratiei plasmatice a medicamentului cu
afinitate mai redusa fata de albumine => reactii
adverse

Interactiuni FC metabolizarea
hepatica
Produsi inactivi
Metaboliti activi
Similari medicamentului initial
mai activi decat medicamentul initial
actiuni noi comparativ cu medicamentul
initial
Metaboliti toxici

Denumirea enzimelor citocromului P450

Ex. CYP2D6

CYP = citocrom P450

2 = genetic family

D = genetic sub-family

6 = specific gene

Aceste denumiri sunt stabilite in functie de genele
codificatoare si nu se refera la specificitatea chimica

Activitatea CYP450 la nivel hepatic

Importanta izoenzimelor
P450 in metabolizarea
medicamentelor

Reprezentarea
izoenzimelor P450 dpdv
cantitativ

CYP1A2
CYP2C

?
CYP2C

CYP3A
CYP2D6

CYP2E1
CYP2D6

CYP3A

Shimada T et al. J Pharmacol Exp Ther 1994;270(1):414.

Citocrom P450 2D6

Absent la 7-9% din caucazieni,
12% non-caucazieni
Over-expressed la 30% din africani
Catalizeaza metabolismul primar al:
Codeinei
Beta-blocante
Antidepresive triciclice
Inhibat de catre:
Fluoxetina
Haloperidol
Paroxetina
Chinidina

Citocrom P450 2C9

Absent la 1% din caucazieni si afro-americano
African-Americans
Responsabil de metabolismul primar al:
Antiinflamatoarelor nesteroidiene
warfarinei
fenitoinei

Inhibat de catre fluconazol

Citocrom P450 2C19

Absent la 2030% din asiatici,
35% din caucazieni
Responsabil de metabolismul primar al:
Diazepam

fenitoina

omeprazol

clopidogrel

Inhibat de:
Omeprazol Isoniazid
Ketoconazol

Interactiuni FD
La nivelul organului tinta:
Ex:
Administrarea concomitenta de blocanti de canale de
calciu (verapamil) si beta-blocante. Ambele clase
reduc frecventa cardiaca. Asocierea lor va determina
bradicardie excesiva
Administrarea de medicamente deprimante SNC cu
alcoolul etilic ce va potenta efectul acestor
medicamente cu sedare excesiva.

Interactiuni Medicament - Boala

Boala hepatica

Boala renala

Boala cardiaca (reduce fluxul sanguin hepatic)

Hipo sau hipertiroidism

Dependenta psihica
o stare psihic particular care l determin pe utilizator sa
apeleze mereu la toxic pentru a obine un anume efect considerat
de el ca favorabil.
Dependena psihic este determinat de interaciunea unui
complex de factori de ordin farmacologic, psihologic i social.
Efectul plcut, direct sau indirect, consecutiv calmrii unor
simptome neplcute ca durerea sau anxietatea, l oblig pe
toxicoman s recurg la repetarea administrrii drogului
respectiv.
Spre exemplu, amfetaminele nltur oboseala i induc o slab
senzaie de bun-dispoziie, benzodiazepinele produc o stare de
linite, etc.

Dependenta fizica
const n apariia unui sindrom caracteristic fiecrui drog la
oprirea brusc a administrrii, denumit sindrom de abstinen.

Procesul este favorizat de prezena continu a unor concentraii

mari de substan activ la nivelul esuturilor. Sindromul de
abstinen const n manifestri clinice zgomotoase, severe, care
pot avea urmri periculoase.

Sindromul de abstinen este caracteristic pentru fiecare grup

de medicamente care dezvolt dependen,
Majoritatea simptomelor corespund unor efecte inverse dect
cele provocate de drog.

Toleranta
Tolerana const n necesitatea mririi progresive a dozei pentru
a obine un anume efect.
tolerana i dependena fizic ncep s se dezvolte de la primele
doze i se mresc progresiv n decurs de zile , sptmni sau
luni, n funcie de cantitatea de medicament i de frecvena
administrrii.
Fenomenul prezint specificitate de grup chimic, dar mai ales
farmacodinamic.

Psihotoxicitatea
se manifest prin tulburri de comportament, mergnd de la o
modificare a ierarhiei valorilor pn la manifestri cu aspect
psihotic, care apar n cazul folosirii ndelungate de substane
care dezvolt dependena.

Modificarea ierarhiei valorilor este ntotdeauna n sensul

creterii importanei procurrii drogului.

Anamneza medicamentelor si a
reactiilor adverse
Alergii?
Vitamine sau ierburi / produse naturiste?
Alte medicamente fara prescriptie medicala
(OTC)?
Droguri / substante ilegale?
Istoric familial de utilizare a drogurilor?

Niciun medicament
nu este periculos
daca este utilizat
corect.

Toate
medicamentele
sunt periculoase
Unele
medicament au
IT redus
Medicamentele pot
fi periculoase in
intoxicatii acute dar
nu si atunci cand
se utilizeaza in
scop terapeutic
Unele reactii
adverse pot apare
cu intarziere sau
chiar dupa oprirea
administrarii

Unele
medicamente cu
IT redus sunt
foarte eficace in
terapie.

BUN

RAU

Cunostintele farmacologice
ale medicului influenteaza
semnificativ aparitia reactiilor
adverse la medicamente.

Unle reactii
adverse pot fi
predictibile daca
stii farmacologie
(reactii adverse de
tip A), altele nu
(reactii adverse de
tiip B),

Raportul Risc-Beneficiu
In momentul prescrierii unui medicament,
medicul trebuie sa analizeze raportul riscbeneficiu pentru fiecare pacient in parte.

RISC

BENEFICIU

Se alege grupa terapeutica si apoi un

medicament din aceasta grupa raspunzand
la :
Este eficace?
Care sunt sansele sa determine reactii
adverse?
Particularitatile pacientului? IR, IH, IC,
etc.
Stabilirea dozei
Stabilirea duratei tratamentului