FISIOPATOLOGA

La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad compleja multifactorial prototpica. Es

indudable la participacin de factores ambientales, como un estilo de vida sedentario y
los hbitos dietticos, como queda de manifiesto por su asociacin con la obesidad.
Tambin estn implicados factores genticos como demuestra una concordancia del
35 al 60% en gemelos monocigticos en comparacin con casi la mitad en gemelos
dicigticos. Dicha concordancia es todava mayor que en la diabetes de tipo 1, lo que
indica que la influencia gentica es mayor en la diabetes de tipo 2. Adems, el riesgo
durante la vida de diabetes de tipo 2 en un descendiente es ms del doble si ambos
progenitores estn afectados. Hay indicios adicionales de una base gentica obtenidos
en recientes estudios a gran escala de asociacin de genoma completo que han
identificado ms de una docena de locus de predisposicin. La descripcin detallada de
estos estudios sobrepasa el alcance de este libro y slo presentamos algunos ejemplos
oportunos. De modo poco sorprendente, los polimorfismos en los genes relacionados
con la funcin de la clula y con la secrecin de insulina confieren el riesgo gentico
ms elevado de sufrir diabetes de tipo 2. La asociacin ms frecuente corresponde al
factor de transcripcin 7-similar al 2 (TCF7L2) en el cromosoma 10q que codifica un
factor de transcripcin en la va de sealizacin WNT.
A diferencia de la diabetes de tipo 1, no est vinculada a genes implicados en la
tolerancia y regulacin inmunitaria (HLA, CTLA4, etc.) y tampoco hay indicios de una
base autoinmunitaria.
Los dos defectos metablicos que caracterizan la diabetes de tipo 2 son:
1) respuesta alterada de los tejidos perifricos a la insulina (resistencia a la insulina), y
2) disfuncin de la clula que se manifiesta por una secrecin inadecuada de insulina
en presencia de resistencia a la insulina y la hiperglucemia. La resistencia a la insulina
precede a la hiperglucemia y suele estar asociada a una hiperfuncin compensadora
de la clula e hiperinsulinemia en las fases iniciales de la evolucin de la diabetes.

Resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina se define como un defecto en la respuesta de los tejidos
diana a la insulina. Disminuye la captacin de glucosa en el msculo, reduce la
gluclisis y la oxidacin de los cidos grasos en el hgado y se pierde la capacidad pata
suprimir la gluconeogenia heptica. Estudios en el ratn con anulacin mediante
manipulacin gentica del receptor de insulina especfico de tejido indican que la
prdida de sensibilidad a la insulina en el hepatocito es probablemente el elemento
esencial en la patogenia de la resistencia a la insulina in vivo. Se han identificado
diversos defectos funcionales en la va de sealizacin de la insulina en estados de
resistencia a la insulina (p. ej., disminucin de la fosforilacin de tirosina y aumento de

la fosforilacin de serina del receptor de insulina y protenas IRS) que debilitan la

transduccin de la seal. Pocos factores tienen un papel tan importante como la
obesidad en la aparicin de la resistencia a la insulina.
Obesidad y resistencia a la insulina. La asociacin epidemiolgica entre obesidad y
diabetes de tipo 2 es conocida desde hace dcadas y ms del 80% de los pacientes
tienen obesidad visceral. La obesidad tiene efectos notables sobre la sensibilidad de
los tejidos a la insulina y, por tanto, en la homeostasis sistmica de la glucosa. La
resistencia a la insulina est presente incluso en la obesidad simple no asociada a
hiperglucemia, lo que indica una anomala fundamental de la sealizacin de la
insulina en estados de exceso de grasa. El riesgo de diabetes aumenta al hacerlo el
ndice de masa corporal (un indicador del contenido de grasa corporal). No slo influye
en la sensibilidad a la insulina la cantidad absoluta, sino tambin la distribucin de la
grasa: la obesidad central (grasa abdominal) se asocia con mayor probabilidad a una
resistencia a la insulina que los depsitos perifricos de grasa (glteos/subcutneos).
La obesidad puede deteriorar la sensibilidad a la insulina por distintas vas.

cidos grasos no esterificados (AGNE): estudios transversales han demostrado

una correlacin inversa entre AGN plasmticos en ayunas y la sensibilidad a la
insulina. La concentracin intracelular de triglicridos suele estar muy elevada
en el msculo y el hgado en personas obesas, probablemente por un exceso de
AGNE circulantes que se depositan en estos rganos. El tejido adiposo central
es ms lipoltico que el perifrico, lo que explicara las consecuencias
especialmente perjudiciales de este tipo de distribucin de la grasa. Los AGNE
intracelulares en exceso saturan las vas de oxidacin de cidos grasos y
provocan la acumulacin de intermediarios citoplsmicos como diacilglicerol
(DAG) y ceramida. Estos intermediarios txicos pueden activar cinasas de
serina/treonina con fosforilacin anmala de serina del receptor de insulina y
protenas IRS. Recuerde que, a diferencia de la modificacin tirosina, la
fosforilacin de los residuos serina disminuye la sealizacin de insulina. En
condiciones normales la insulina inhibe la gluconeogenia heptica mediante
bloqueo de la actividad de la fosfoenolpiruvato carbocinasa, el primer paso
enzimtico de este proceso. Una disminucin de la sealizacin de insulina
permite a la fosfoenolpiruvato carbocinasa potenciar la gluconeogenia. El
exceso de AGNE compite tambin con la glucosa por la oxidacin del sustrato y
provoca una inhibicin retrgrada de las enzimas glucolticas que empeora el
desequilibrio ya existente de la glucosa.
Adipocinas: sabemos que el tejido adiposo no es slo un depsito pasivo de
grasa, sino un rgano endocrino funcional que secreta hormonas en respuesta
a cambios en el estado metablico. Se han identificado diversas protenas
secretadas en la circulacin sistmica por el tejido adiposo denominadas en
conjunto adipocinas (o citocinas adiposas). Existen adipocinas

prohiperglucmicas (p. ej., resistina, protena transportadora de retinol [RBP4])

y adipocinas antihiperglucmicas (leptina, adiponectina). La leptina y la
adiponectina mejoran la sensibilidad a la insulina potenciando de modo directo
la actividad de la protena cinasa activada por AMP (AMPK), una enzima que
promueve la oxidacin de los cidos grasos en el hgado y en el msculo
estriado.
La concentracin de adiponectina disminuye en la obesidad y contribuye a la
resistencia a la insulina. Es destacable que AMPK es tambin la diana de la
metformina, un antidiabtico oral muy utilizado.

Inflamacin: el tejido adiposo secreta tambin distintas citocinas

proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral, interleucina-6 y la
protena quimioatrayente de macrfagos-1, que atraen a los macrfagos a los
depsitos de grasa. Estudios en modelos experimentales han demostrado que
una concentracin baja de citocinas proinflamatorias aumenta la sensibilidad a
la insulina.
Estas citocinas inducen resistencia a la insulina al aumentar el estrs celular,
lo que a su vez activa mltiples cascadas de sealizacin que antagonizan la
accin de la insulina en los tejidos perifricos.

Receptor de peroxisoma activado por proliferador (PPAR ): es un receptor

nuclear y un factor de transcripcin expresado en el tejido adiposo que tiene
un papel esencial en la diferenciacin del adipocito. Las tiazolidinodionas, una
clase de frmacos antidiabticos, actan como ligandos agonistas del PPAR y
mejoran la sensibilidad a la insulina. La activacin del PPAR promueve la
secrecin de adipocinas antihiperglucmicas, como adiponectina, y desplaza la
acumulacin de AGNE hacia el tejido adiposo en lugar del hgado y el msculo
estriado. Algunas mutaciones infrecuentes de PPARG que producen una
prdida notable de funcin de la protena pueden causar diabetes monognica.

Disfuncin de las clulas

En la diabetes de tipo 2 las clulas agotan su capacidad de adaptacin a las
demandas prolongadas por la resistencia perifrica a la insulina. En estado de
resistencia a la insulina como la obesidad, la secrecin de insulina es ms alta
inicialmente para cualquier concentracin de glucosa. Este estado hiperinsulinmico es
una compensacin de la resistencia perifrica y a menudo permite mantener una
glucemia normal durante aos. No obstante, finalmente la compensacin de las clulas
es inadecuada y se produce hiperglucemia.
La observacin de que no todas las personas obesas con resistencia a la insulina sufren
una diabetes florida indica que tambin debe existir una predisposicin intrnseca al
fracaso de la clula . Por ejemplo, estudios recientes han hallado que las variantes

allicas asociadas al riesgo ms alto de diabetes de tipo 2 en el gen diabetgeno

TCF7L2 estn asociadas a un descenso de la secrecin de insulina por las clulas de los
islotes que indican una predisposicin al fracaso de la clula . Los mecanismos
moleculares inherentes a la disfuncin de la clula en la diabetes de tipo 2 son
multifactoriales y en muchos casos se solapan con los implicados en la resistencia a la
insulina. As, el exceso de AGNE y la debilidad de la sealizacin de la insulina
(lipotoxicidad) predisponen a la resistencia a la insulina y al fracaso de la clula .
Frmacos como la metformina que aumentan la oxidacin de los cidos grasos
mediante activacin AMPK tambin mejoran la funcin de la clula , lo que subraya
an ms los mecanismos patgenos compartidos por la resistencia a la insulina y el
fracaso de la clula . La sustitucin de los islotes por amiloide es un hallazgo
caracterstico en las personas con diabetes de tipo 2 de larga evolucin y est presente
en ms del 90% de los islotes diabticos examinados.
Algunos autores creen que la protena amiloide del islote tiene un efecto citotxico
directo similar al de las placas de amiloide implicadas en la patogenia de la
enfermedad de Alzheimer.