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HOSPITALARIA
COORDINACION DE REDES
MINISTERIO DE SALUD DE LA CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES
GCBA
ndice
Captulo 1. Reacciones Adversas Medicamentosas. Conceptos prcticos
bsicos.
Pgina 5 a 17.
Introduccin
explicaremos.
Captulo 1
Reacciones Adversas Medicamentosas. Conceptos prcticos
bsicos
I. Introduccin
Las
reacciones
adversas
medicamentos
(RAM)
son
efectos
Esto
genera
mayor
polimedicacin
tambin
desconocimiento
entre
los
profesionales
de
salud
de
las
posibles
supera
las
cinco,
el
nmero
de
RAM
aumenta
desproporcionadamente.
los hombres (entre 1,5 y 1,7 ms veces que los hombres). Se cree que las
diferencias hormonales y las diferencias farmacocinticas pueden explicar
estos cambios.
transportadores
concentradores
de
nuclesidos
(CNT),
11
una
anticoagulacin
adecuada.
(vase
apunte
de
farmacogentica)
1.
situacin clnica?
En caso de que las posibilidades de que el evento haya sido provocado por un
medicamento deberamos plantear los siguientes puntos:
2.
3.
es severo?, es serio?
4.
Efecto adverso cierto. Hay asociacin temporal entre la administracin del frmaco y
la aparicin del evento adverso; el evento desaparece al suspender la droga; no existen
otras situaciones que expliquen el evento adverso. Al reiniciar la droga (nombrado
frecuentemente como rechallenge) acontece nuevamente el evento.
13
Efecto adverso posible. Hay asociacin temporal entre la administracin del frmaco
y la aparicin del evento adverso; el evento adverso desaparece al suspender la droga;
existen otras situaciones que expliquen el evento adverso. No se realiza
readministracin.
Si
No
No sabe
-1
+2
-1
+1
-1
+2
+2
-1
-1
+1
+1
+1
viceversa
Tuvo este RAM en anteriores exposiciones
Probabilidad:
14
cierto
58
probable
14
posible
dudoso
15
16
Tipo D. Se denomina de tipo D a las RAM de tipo Diferidas, esto es, que
el efecto adverso aparece mucho tiempo despus de haber suspendido la
droga. El ejemplo ms caractersticos es la segunda leucemia por agentes
alquilantes como la ciclofosfamida.
leve, moderada y severa o clasificarse por nmero, por escalas, etc. La escala
ms difundida internacionalmente es la realizada por la Organizacin Mundial
de la Salud, en la cual clasifica a todos los efectos adversos medicamentosos
en cuatro grados (en el cuadro inferior se dan algunos ejemplos tomados de la
clasificacin de la OMS). Estas clasificaciones son muy importantes para la
prctica mdica y es fundamental conocer en que porcentaje una droga puede
inducir hipokalemia grado 4 o deterioro de la funcin renal grado 4 para actuar
en forma preventiva o sin demora ante la aparicin de la misma.
Provoca la muerte
esta
aclarado
claramente
cuando
un
efecto
adverso
compromete
Provoca hospitalizacin
Prolonga la hospitalizacin
Induce teratognesis.
sufrido una reaccin alrgica severa con edema de glotis un tiempo atrs ante
la exposicin a la misma droga y con un comienzo similar al que tiene nuestro
paciente en este momento, seguramente quedar internado en observacin al
menos 24 horas.
Un paciente hospitalizado por una NAC esta para alta del centro
mdico, pero en el laboratorio previo al alta viene como dato positivo elevacin
de transaminasas x 5 veces el valor superior normal. Si bien la sospecha
principal del equipo mdico es una toxicidad por drogas, quiere descartaron
otras causas prevalentes de Hepatotoxicidad.
puede
Para poder determinar si una RAM podra haberse evitado existen preguntas
que uno debe plantearse cuando aparece la reaccin adversa (criterios de
Schumock y Thorntons), las detallamos a continuacin:
paciente?
o
a esta droga?
Respuesta Si = criterio de preventabilidad
adversa?
o
20
21
22
Captulo 2
Principios farmacolgicos de las interacciones
medicamentosas
I. Introduccin
23
al
tratamiento.
Aquellas
interacciones
sin
relevancia
son
clasificadas por diversos autores como leves o sin importancia y suelen tener
no ms que un inters enciclopdico. En cambio las relevantes suelen ser
divididas en moderadas y severas segn si el beneficio de la administracin
concomitante supera o no al riesgo de la interaccin; as en caso de una
interaccin severa la administracin conjunta debe ser evitada.
II. Clasificacin
24
Segn la gravedad
o
posible porque puede provocar una toxicidad severa o una falla teraputica
potencialmente letal para el paciente.
aparicin
mecanismos
inmunolgicos
gentico-individuales.
Las
variaciones que la edad, el sexo o las patologas les imprimen suelen ser
25
III.a. Absorcin
Inhibidores
Inductores
Amitriptilina
Nifedipina
Amiodarona
Amprenavir
Ofloxacina
Bromocriptina
Carvedilol
Progesterona
Clotrimazol
Clorpromazina
Propafenona
Colchicina
Claritromicina
Propranolol
Ciclosporina
Cortisol
Quinidina
Dexametasona
Ciclosporina
Ritonavir
Diltiazem
Diltiazem
Saquinavir
Eritromicina
Eritromicina
Simvastatina
Morfina
Felodipina
Sirolimo
Probenecid
Jugo de pomelo
Tacrolimo
Rifampicina
Haloperidol
Tamoxifeno
27
Imatinib
Testosterona
Imipramina
Terfenadina
Indinavir
Troleandomicina
Itraconazol
Verapamilo
Ketoconazol
Lovastatina
Mefloquina
Nelfinavir
Nicardipina
Glicoprotena P
28
podr ser eliminada desde las clulas tubulares hacia la luz tubular.
Substrato
Substrato
Substrato
Amitriptilina
Doxorrubicina
Octreotide
Amprenavir
Eritromicina
Ondansetron
Celiprolol
Etopsido
Paclitaxel
Clorambucilo
Fentanilo
Fenitona
Cimetidina
Fexofenadina
Ranitidina
Cisplatino
Fluorouracilo
Ritonavir
Colchicina
Hidroxiurea
Saquinavir
Ciclosporina
Indinavir
Sparfloxacina
Citarabina
Itraconazol
Tacrolimus
Daunorubicina
Loperamida
Tamoxifeno
Dexametasona Losartan
Topotecan
Digoxina
Metadona
Verapamilo
Diltiazem
Metotrexate
Vinblastina
Docetaxel
Nelfinavir
Vincristina
Domperidona
Nortriptilina
29
Otros transportadores
Inhibidores
Aciclovir
AINES
Adefovir
Cefalosporinas
AINES
Ciclosporina
Beta lactmicos
Probenecid
Bumetanida
Rifampicina
Cidofovir
Estatinas
Ganciclovir
Losartan
Metotrexato
Minociclina
Probenecid
Ranitidina
Salicilato
Valproato
30
Zidovudina
III.b Distribucin
Por definicin, todas las drogas con unin proteica mayor del 90%
pueden provocar desplazamiento de otras drogas que tengan estas
caractersticas. De todas maneras, cabe recordar que si bien la fraccin libre
es la que produce el efecto, es tambin la que se metaboliza ms fcilmente.
Por lo tanto, si bien en un primer momento, aumenta la fraccin libre, al ser
metabolizada ms rpidamente, termina disminuyendo la concentracin total
de la droga y la concentracin de droga libre se mantiene constante. Las
chances de desarrollar una reaccin adversa por el desplazamiento son, por
ende, mayores en las primeras horas/das de la interaccin ya que luego de
varios das de esta interaccin las chances disminuyen.
31
Tabla 4. Drogas y grupos de drogas con unin proteica igual o mayor del 90%
Droga / grupo de drogas
Acenocumarol / warfarina
AINES (a excepcin de dorixina y paracetamol)
Amiodarona
Bloqueantes clcicos (dihidropiridnicos y no
dihidropiridnicos)
Caspofungina / micafungina
Ciclosporina
Clindamicina
Difenilhidantona
Doxiciclina
Efavirenz / delavirdina
Eritromicina, azitromicina
Estatinas
Estrgenos / andrgenos / progestgenos
32
Fibratos
Glitazonas
Imipramina
Inhibidores de la bomba de protones
Inhibidores de la proteasa viral
IRSS
Itraconazol/ketoconazol/posaconazol
Oxacilina, cloxacilina, ceftriaxona
Prazosina y otros anti alfa 1 adrenrgicos
Propranolol/ carvedilol
Sulfonilureas
Teicoplanina, Telavancin
Tiagabina
Valproico
III.c Metabolismo
33
2 B6
2 C8
2 C19
2 C9
amitriptilina
bupoprio
paclitaxel
Inhibidores
de
Diclofenac
clomipramina
torasemid
bomba
de
Celecoxib
clozapina
ciclofasf
protones
ibuprofen
fluvoxamina
amida
cerivastati
diazepan
Fluoxetina
haloperidol
efavirenz
na
amitriptilina
meloxicam
mexiletina
ifosfamid
repaglinida
citalopram
Fluvoxamina
naproxeno
cloramfenicol
piroxicam
ondansetron
metadon
ciclofosfamida
Gliburida
paracetamol
indometacina
tolbutamida
propranolol
nelfinavir
Nateglinida
teofilina
nilutamida
glipizida
verapamilo
propranolol
Rosiglitazona
warfarin
teniposido
losartan
zileuton
warfarina
Tamoxifeno
irbesartan
Warfarina
Sulfonylureas
glyburide/
glibenclamide
glipizide
glimepiride
tolbutamide
amitriptilina
2 D6
2 D6
2 E1
3 A4
3 A4
35
carvedilol
clorprom
Anestsico
Macrlidos
Estatinas
S-metoprolol
azina
s genrales
Quinidina
Quetiapina
propafenone
codeina
etanol
Benzodiacepinas
alfentanilo
timolol
flecainid
Ciclosporina
salmeterol
Tacrolimo
aprepitant
amitriptilina
fluoxetin
indinavir
sildenafil
clomipramina
nelfinavir
buspirona
desipramina
fluvoxam
ritonavir
sirolimus
imipramina
ina
saquinavir
docetaxel
haloperidol
lidocaina
cisapride
tamoxifeno
risperidona
metoclop
Terfenadina
domperidona
aripiprazol
ramida
Bloqueantes
taxol
nebivolol
clcicos
fentanilo
ondanset
vincristina
ron
finasteride
prometa
zaleplon
zina
haloperidol
proprano
Ziprasidona
lol
lidocaina
tamoxife
zolpidem
no
metadona
tramadol
nateglinida
ondansetron
propranolol
1 A1
2 B6
2 C8
2 C19
2 C9
fluvoxamina
ticlopidina
gemfibrozil
IBP
Fluconazol
ciprofloxacina
trimetropri
lanzoprazol
amiodarona
cimetidina
omeprazol
fenofibrato
amiodarona
glitazonas
pantoprazol
fluvastatina
rabeprazol
fluvoxamina
cloramfenicol
isoniazida
cimetidina
lovastatina
fluoxetina
sertralina
fluvoxamina
sulfametoxaz
indometacina
ol
ketoconazol
voriconazol
oxcarbazepin
zarirlukast
fluoroquinolonas
a
ticlopidina
topiramato
2 D6
3 A4
bupropion
indinavir
fluoxetina
nelfinavir
paroxetina
ritonavir
quinidina
claritromicin
duloxetina
terbinafina
itraconazol
amiodarona
ketoconazol
cimetidina
nefazodone
sertralina
saquinavir
celecoxib
telitromicina
clorfeniramina
aprepitant
clorpromazina
eritromicina
citalopram
fluconazol
difenhidramina
jugo
doxepina
pomelo
doxorrubicina
verapamilo
de
37
escitalopram
diltiazem
hidroxicina
cimetidina
levomepromazin
amiodarona
cloramfenic
metadona
ol
metoclopramida
delavirdina
ranitidina
fluvoxamina
ritonavir
imatinib
ticlopidina
norfloxacina
voriconazol
2B6
2 C8
2 C19
2 C9
broccoli
Rifampicina
Rifampicina
Carbamazepin
rifampicina
Insulina
Fenobarbita
secobarbita
nafcilina
prednisona
omeprazol
rifampicina
tabaco
2 D6
2 E1
3 A4
dexametason
etanol
efavirenz
isoniazida
nevirapina
rifampicina
barbitricos
carbamazepina
glucocorticoide
s
oxcarbazepina
fenobarbital
fenitona
pioglitazona
rifabutina
rifampicina
troglitazona
38
una
droga
induce
el
metabolismo
de
la
otra.
Esto
lleva
prrafo anterior, la
Receptores hurfanos
estimulan las regiones promotoras de los genes que codifican para las
citocromos P450 3 A y 2 B.
eliminacin de xenobiticos.
Otras drogas
metilprednisona,
que
pueden
clotrimazol,
fenobarbital,
dexametasona,
difenilhidantona,
omeprazol,
III.d Eliminacin
Antagonismo.
41
42
Captulo 3.
Farmacogentica. Principios prcticos para la actividad
mdica.
Introduccin
I. Variaciones enzimaticas
II.Variaciones genticas en Transportadores de drogas
III.Drogas para las cuales la farmacogentica puede predecir variablilidad
farmacocintica
43
I.
Variaciones enzimticas
a.
44
el tamoxifeno no es
Recordemos que la enzima Citocromo P450 2D6 (CYP 2D6) puede intervenir
tanto en la degradacin como en la activacin de una droga. Esto va a
determinar dos circunstancias clnicas diferentes.
a. Drogas inactivadas por la enzima CYP2D6. En este grupo podemos
nombrar los antidepresivos tricclicos, inhibidores selectivos de la recaptacin
de serotonina (fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina), antipsicticos (halperidol,
risperidona) y beta bloqueantes (carvedilol y metoprolol). En personas
metabolizadores ultrarrpidos, estas drogas van a tener menor accin debido
a que se van a metabolizar ms rapidamente; por el contrario, en
metabolizadores lentos, pueden aparecer sntomas de intoxicacin debido al
escaso metabolismo.
b. Drogas activadas por la enzima CYP 2D6. Codena, tramadol y
tamoxifeno son ejemplos de este grupo. En pacientes metabolizadores
ultrarpidos pueden aparecer sntomas de intoxicacin debido a la rpida
activacin de la droga, lo que eleva el pico de concentracin del metabolito
activos. En pacientes metabolizadores lentos, estas drogas tendrn menor
actividad debido a la lenta activacin que, muchas veces, ser superada por la
tasa de eliminacin.
Otras cyps, UGTs y SULTs estn involucrados en el metabolismo del
tamoxifeno, cuyas variaciones genticas podran afectar la eficacia o la
toxicidad de la terapia. Las isoformas ms importantes de la cyp son CYP3A4 y
CYP3A5, involucradas en ms del 40% del metabolismo de la droga.
Warfarina acenocumarol
La warfarina comercial es una muestra racmica de S-enantimero y Renantimero. El S-enantimero es metabolizado por la enzima CYP 2C9 y
excretado por bilis, mientras que el R-enantimero lo es por la enzima CYP
1A1, 1A2 y 3A4 a un alcohol inactivo que se elimina por rin. El Senantimero bloquea con ms fuerza la regeneracin de Vit K reducida, por lo
que una mutacin gentica en la enzima que lo metaboliza tiene mayor
influencia en la teraputica a seguir para cada paciente. La CYP2C9 es la
principal enzima responsable del metabolismo y su polimorfismo contribuye
significativamente a la variabilidad en la respuesta a la warfarina. Por ejemplo,
la edad y la co-administracion con frmacos que inhiben o inducen al CYP2C9
pueden alterar la eliminacin de la S-warfarina.
46
El gen que codifica para la enzima CYP 2C9 es polimrfico, citamos sus
principales alelos:
a. CYP 2C9*1: es el alelo salvaje tomado como patrn de comparacin con
los otros alelos. Es el que posee la mayor parte de la poblacin.
b. CYP 2C9*2: presente en el 12% de la poblacin caucsica con
aproximadamente 70% de actividad del alelo salvaje.
c. CYP 2C9*3: presente en el 8% de la poblacin caucsica, con slo el 5%
de actividad del alelo salvaje.
En poblacin negra, los alelos CYP 2C9*2 y CYP 2C9*3 se presentan solo en
el 3%..
47
se
observ
cuando
cerca
de
10%
de
soldados
NAT-2
II.
La atorvastatina es un potente inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A reductasa (HMGCR), la enzima limitante en la ruta de biosntesis
de colesterol. La misma juega un papel importante en la reduccin de la
concentracin plasmtica de protenas de baja densidad (LDL), colesterol y
para prevenir el riesgo de enfermedad arterial coronaria. Ha sido demostrado
que la captacin heptica de atorvastatina esta mediada de forma dependiente
por las OATPs.
concentraciones
plasmticas
de
una
droga
para
predecir
su
Factor de coagulacin V
Si bien hay mucho escrito sobre este tema, es una variacin gentica que se
ha hecho relevante para la farmacologa clnica.
HLA
toxica)
severas
ante
la
exposicin
drogas
como
la
grupo de los analogos nucleosdicos. Los pacientes con HLA 1502 tienen ms
chances de desarrollar farmacodermias severas y se sugiere hacer el test
gentico antes de comenzar el tratamiento con dicha droga.
54
Captulo 4.
Farmacologa en el anciano.
Modificaciones de repercusin clnica.
Introduccin
Modificaciones Farmacodinamicas:
anticoagulantes
orales,
diurticos
antihipertensivos
Modificaciones Farmacocinticas:
Absorcin:
55
2-
3-
4-
5-
Distribucin:
tienen un
56
Metabolismo:
Excrecin:
57
antihipertensivos,
los
histaminrgicos,
los
diurticos,hipnticos
benzodiacepinas.
Corticoides.
Antihipertensivos
58
Diurticos.
No
es
de
extraar, por lo tanto, que los diurticos son una de la causa ms frecuentes
de
reacciones adversas a los medicamentos en los ancianos. Uno de los efectos
59
intracelulares
de
potasio
es
menos
dramtico.
La
Antihistamnicos.
cardiacos.
Una
reaccin
paradjica
caracterizada
por
la
Polimedicacin en ancianos
inadecuados,
interacciones,
reacciones
adversas
medicamentos. Por otro lado diferentes estudios indican que el 50 por ciento
de los pacientes ancianos no cumplen adecuadamente los tratamientos. Para
fomentar la adherencia al mismo es necesario:
62
63
64
Captulo 5
Farmacologa en el embarazo y la lactancia
Drogas y embarazo
Introduccin
65
ACT
plasmtico
Embarazada
49 ml/Kg
0,189 L/Kg
0,516 L/Kg
No embarazada
67 ml/Kg
0,257 L/Kg
0,572 L/Kg
desciende. Esto genera que aquellas drogas que poseen alta unin proteica (a
la albmina) pueden incrementar su fraccin libre. Recurdese que esta
fraccin es la farmacolgicamente activa y tambin la que ms fcilmente
difunde a tejidos. Esto puede generar que aumente el volumen aparente de
distribucin de stas drogas.
A4, 2C9, 2D6 (parece aumentar la funcin solo en los que son metabolizadotes
rpidos para esta citocromo, no para los metabolizadotes lentos); la CYP1A2
disminuye su actividad.
66
CYP 1 A2
CYP 2 C9
CYP 2 D6
CYP 3 A4
Cafena
Difenilhidantona
Metoprolol
Macrlidos
Fenacetina
AINES
Propranolol
Nifedipina
Warfarina
Nortriptilina
Ciclosporina
Tolbutamida
Desipramina
Tamoxifeno
Clomipramina
Estrgenos
Clozapina
Estatinas
Codena
Dapsona
Fluoxetina
Cortisol
Metronidazol
Inhibidores de la
proteasa
Gastrointestinal:
disminuye
la
motilidad
las
secreciones
gastrointestinales.
anormalidades fetales.
67
68
69
70
Drogas antiepilpticas. Vara segn los autores la chance de que un feto sea
afectado por estas drogas. Pero queda claro que son teratognicas.
Aproximadamente las chances de teratogenicidad se triplican en pacientes
tratadas con este tipo de medicacin. Desglosando, aquellas con una sola
droga el riesgo puede duplicarse, mientras que aquellas con cuatro drogas
pueden ser diez veces mayor.
Dentro de todas las drogas antiepilpticas, el valproico parece ser la ms
teratognica de todas, mientras que la carbamazepina parece ser la que
menos teratogenicidad posee. Entre las malformaciones observadas se
encuentran hipertelorismo, depresin del puente nasal, labio leporino, paladar
hendido, anencefalia, espina bfida, defectos cardacos, hipospadias y
anomalas de las extremidades.
71
72
letargo,
hiporreflexia
reflejo
de
succin
deprimido.
Las
embriotxicas en animales.
73
drogas clase D.
Casificacin FDA
en embarazo
Aciclovir
Acido nicotnico
AINES
Albendazol
Amiodarona
Amlodipina
Otros
bloqueantes
clcicos.
Amoxicilina
Aprepitant
Aripiprazol
Atenolol
Bifosfonatos
Bromocriptina
Calcitonina
Caspofungin
Cefalosporinas
Cetirizina
Carbapenemes
Cinacalcet
74
cinitapride, alizapride)
Claritromicina / otros macrlidos
Clindamicina
Cloroquina
Clozapina
Colestiramina / colestipol
Desloratadina
Difenhiramina
Diltiazem
Fenofibrato
Fibratos
Fluconazol
Gabapentin
Ganciclovir
Hidroclorotiazida / tiazidas
Hidroxido de aluminio
Hidroxido de magnesio
Hioscina
Itraconazol
Ketoconazol
Loperamida
Loratadina
Manitol
Mebendazol
Metimazol
Metoclopramida
Metronidazol
Monobactamos
Morfina / opioides
Nifedipina
Octreotide
75
Ondansetrn
otros
(Palonosetron,
anti
H3
granisetron,
dolasetron, tropisetron)
Onlazapina
Opioides
Penicilinas
(naturales,
semisintticas)
Pimozide
Pramipexol
Propafenona
Propiltiouracilo
Propranolol
beta
bloqueantes
exceptuado atenolol
Quetiapina
Quinidina
Quinina
Raloxifeno
Risperidona
Sucralfato
Tamoxifeno
Teicoplanina
Terfenadina
Tiazidas
Vancomicina
Verapamilo
Ziprasidona
76
Drogas y Lactancia
Introduccin
77
78
Captulo 6
Farmacologa en Insuficiencia Renal
Introduccin
Falla renal
2.
gabapentina.
3.
6.
79
Por ejemplo:
a) Aumento del riesgo de lceras gstricas por medicamentos potencialmente
ulcergenos.
b) Los opiceos y sedantes provocan en
Los
antihipertensivos
producen
mayores
hipotensin
ortosttica
Filtracin Glomerular.
81
Oxidacin
Reduccin
Hidrlisis
Sntesis
ser
tratado
con
mayor
cautela
saber
ajustar
las
dosis
82
Captulo 7
Farmacovigilancia en Pediatra
Introduccin
Uno de los grupos poblacionales de riesgo ms alto en la utilizacin de
medicamentos es de los pacientes peditricos. Durante mucho tiempo y an
hoy, al ser poco incluidos en estudios controlados clnicos se desconocen sus
caractersticas de respuesta diferente frente a los medicamentos respecto de
los adultos. La continua investigacin que desarrolla la farmacovigilancia en los
nios es una herramienta de insustituible para medir los beneficio/riesgos de la
farmacoterapia en esta poblacin.
83
Farmacocintica en pediatra
Absorcin: la secrecin de cido estomacal y de sales biliares es reducida,
principalmente en neonatos, por lo que puede disminuir la absorcin de drogas
liposolubles. En el recin nacido prematuro hay menor acidez en el estmago,
que podra favorecer la biodisponibilidad de frmacos degradados a pH cido:
penicilinas, cefalexina, eritromicina.
El vaciado gstrico y la motilidad intestinal es menor en la infancia, por lo que la
absorcin de los medicamentos pueden ser incompleta o mayor, este es el
caso de la penicilina o sus derivados semisintticos en neonatos. Los lactantes
hasta 6 meses tienen una menor actividad de alfa amilasa intestinal, lo cual
puede reducir la absorcin de algunas drogas.4
Los neonatos y los nios tienen el estrato crneo de la piel muy delgado y una
gran superficie corporal en relacin al peso comparado con adultos, como
resultado de ello, pueden aparecer efectos sistmicos luego de aplicaciones
tpicas, sobre todo si se aplican en zonas inflamadas, heridas, en vendajes
oclusivos o a nios muy pequeos. Por esa razn y la gran hidratacin que
poseen los infantes prematuros pueden sufrir intoxicaciones con alcohol,
hidrocortisona,
hexaclorofeno,
pentaclorofenol
de
los
detergentes,
desinfectantes que contienen anilina, etc. En la base de datos de
farmacovigilancia del hospital Garrahan se hall un caso de un lactante con
sndrome cushingoide, luego de la administracin tpica prolongada de una
crema con corticosteroides.5
La va rectal puede tener una absorcin errtica. La absorcin de la va
intramuscular o subcutnea es principalmente dependiente de la perfusin del
tejido, por lo cual vara el tiempo de absorcin.
Distribucin: durante la infancia, el porcentaje de agua corporal es
significativamente mayor que en adultos, por ello las drogas hidrosolubles son
diluidas en mayor volumen y requieren dosis altas para producir una adecuada
concentracin plasmtica La barrera hemato-enceflica est poco desarrollada
en neonatos por lo que drogas y su penetracin en Sistema nervioso central es
mayor en comparacin con otras edades. Debido a la competencia entre la
bilirrubina y los frmacos por la albmina, en neonatos puede aumentar la
concentracin de bilirrubina libre y causar toxicidad en SNC, Ej. sulfonamidas.
A su vez la bilirrubina libre puede competir con: ampicilina, penicilina,
fenobarbital y fenitona, entre otros.
Metabolismo: hay una gran variacin interindividual entre nios y adultos en el
metabolismo heptico.
84
Dosis peditricas
Las dosis en los nios deben ser calculadas por kg de peso, o superficie
corporal, para adecuarlas lo ms posible a la variabilidad entre pacientes.
El clculo en las dosis peditricas agrega un importante factor de error,
que ocupa el 75 % de los errores de medicacin en pediatra, situacin que
necesita reforzar las barreras en la prevencin de errores, por ej. los
farmacuticos clnicos, las enfermeras con adecuada actan en forma
complementaria interviniendo en el cuidado del paciente.
Es indispensable que las guas teraputicas peditricas contengan toda la
informacin necesaria para prescribir y utilizar un medicamento en pediatra,
con las consideraciones adicionales especificas como medicamentos embarazo
y lactancia, interacciones, ajustes por insuficiencia renal o heptica, dosis en
neonatologa (ajustada a edad gestacional) , modos de administracin, etc
Los hospitales de nios Ricardo Gutirrez y Garrahan, poseen
vademcum o formularios teraputicos propios, elaborados por comisiones de
Farmacia multidisciplinarias, que otorgan herramientas de apoyo validas para el
uso racional del medicamento.
Farmacovigilancia en nios
Los nios, han sufrido trgicamente las consecuencias de la falta de
consideraciones especiales a esta poblacin. En 1930, cuando la sulfanilamida
tuvo que administrarse a nios pequeos, una compaa farmacutica en
Estados Unidos, elabor un elixir, de la droga usando como excipiente
85
86
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
87
medicamento
como
clorpromazina,
hidralacina,
isoniacida,
procainamida, quinidina, penicilamina, fenitoina 12 Esta RAM se
observ en acetiladores lentos. La enfermedad de comienzo es a
partir de los 15 aos pero se han descrito casos desde neonatos, 13 14
2.
Las que implican una interferencia en el proceso de
maduracin: Por ej.
3.
Las que implican una interferencia relacionada con el
crecimiento:
88
89
90
Registros
Representan un intento de centralizar y formalizar los reportes
espontneos de reacciones adversas. Una forma puede ser extrapolando
registros relativos a los medicamentos utilizados en pediatra, es muy
interesante sobre todo los susceptibles de causar malformaciones. Ej
anomala de Ebstein por litio, retinoides (malformaciones en SNC,
craneofaciales, cardacas y cognitivas),
Inversamente los registros de malformaciones y cncer en la infancia,
pueden ser tiles para examinar los cambios de incidencia de estos eventos
e investigan si el uso de algunos frmacos o el contacto con sustancias
txicas son o no la causa. Ej. el uso de valproico y aumento de espina
bfida, se sospech por estudios de registros y se estableci que el riesgo
es del 1% de defectos en el tubo neural por el consumo de cido valproico
durante el embarazo.
Estudios especficos
Estos estudios estn ms especficamente orientados particularmente
a un medicamento, se caracterizan por tener un grupo control al que no se
expuso el medicamento en cuestin. Son principalmente estudios de
cohortes o estudios caso-control.
En los estudios de cohorte, los chicos expuestos a un medicamento,
son seguidos para observar acontecimientos, accidentes que son
registrados a lo largo de su vida. Dado que es un mtodo prospectivo es
posible detectar efectos secundarios desconocidos, positivos o negativos.
Un ejemplo de esto es el caso de hijas expuestos in tero a dosis
importantes de dietilestilbestrol. Otro ejemplo es el tratamiento a largo plazo
de betametasona al trmino del embarazo para evitar el distress respiratorio
en neonatos.
Los mtodos de caso-control, se basan en el estudio retrospectivo de
eventos y se relacionan luego con los posibles medicamentos causantes,
tambin estudia los factores de riesgo en relacin con el evento.
El Sndrome de Reye por aspirina, es un ejemplo detectado a travs
de estudios caso-control.
91
92
93
94
95
96
Informatizacin de datos
III. Difusin
La principal fuente de comunicacin y difusin de todas las
actividades de Farmacovigilancia es la pgina WEB.
Portada pgina
Garrahan
WEB
Intranet:
Farmacovigilancia
Hospital
Difusin de alertas
Propender a realizar monitoreos en sangre de drogas con
estrecho
margen
teraputico
(inmunosupresores,
anticonvulsivantes, vancomicina, amikacina, etc)
Ajustar las diluciones de los medicamentos preparados en
dosis unitarias de forma que no produzcan eventos
adversos como flebitis y recomendar velocidades de
infusin adecuadas para evitar RAM ( principalmente
renales)
Monitoreo de parmetros relacionados a la toxicidad de los
medicamentos.
Prevencin de interacciones medicamentosas y otras.
97
98
Captulo 8
Interacciones de relevancia en la prctica mdica diaria
Introduccin
La polimedicacin es frecuente en la prctica mdica, especialmente en
personas mayores y en pacientes graves. La probabilidad de interacciones
farmacolgicas aumenta de forma exponencial con el nmero de frmacos
administrados. Una quinta parte de los ingresos hospitalarios por reacciones
adversas se debera a interacciones farmacolgicas.
Muchas de estas reacciones adversas son en general conocidas, lo que
los hace en gran parte evitables; y son explicables por el mecanismo de accin
de los frmacos relacionados (interacciones farmacodinmicas directas o
indirectas) o por las caractersticas farmacocinticas, Adems de los estudios
hospitalarios, son numerosas las publicaciones de casos clnicos de efectos
adversos graves causados por interacciones farmacolgicas.
Desarrollo de interacciones
99
100
mayor
edad
frecuentemente
con
co-
Cuadro 3
Interacciones farmacolgicas que pueden producir hemorragias
Dicumarnicos (warfarina y acenocumarol)
cido acetil-saliclico (AAS)
Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs)
Antiagregantes (tienopiridinas)
Antimicticos azoles
Amiodarona
Antiinfecciosos
Antibiticos betalactmicos
Macrlidos
Quinolonas
Inhibidores de la bomba de protones (IBP)
Inhibidores de la proteasa viral
Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS)
Fibratos
Andrgenos
Corticoides
Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs)
cido acetil-saliclico (AAS)
Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS)
Corticoides
Antiagregantes plaquetarios (tienopiridinas y AAS)
Antiagregantes plaquetarios (tienopiridinas y AAS)
Dicumarnicos
Corticoides
Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS)
Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS)
Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs)
Antiagregantes plaquetarios (tienopiridinas y AAS)
101
Un estudio publicado en
102
I.
Los
pacientes
frecuentemente
tratados
con
anticoagulantes
dicumarnicos
estn
103
Ms
de
250
medicamentos
interaccionan
con
los
cumarnicos,
junto
con
dicumarnicos
aumenta
la
incidencia
de
sangrados,
Dicumarnicos - AINEs
Los AINEs pueden interaccionar en dos maneras con los dicumarnicos.
Dicumarnicos-antimicticos azoles
Los antimicticos azoles (fluconazol, itraconazol, miconazol, ketoconazol,
104
Dicumarnicos-amiodarona
La amiodarona presenta una absorcin oral variable, pero la dosis
Diversos
trabajos
han
documentado
la
potenciacin
del
efecto
es un
(R)Acenocumarol,
el
enantimero
responsable
de
la
accin
Dicumarnicos Antiinfecciosos
105
que
esto
incremente
los
riesgos
de
sangrado
Dicumarnicos fibratos
Los fibratos (ciprofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, benzafibrato) son
106
Dicumarnicos ISRS
Los inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina (ISRS)
Dicumarnicos andrgenos
Los frmacos andrognicos generan un incremento en la accin de los
Dicumarnicos corticoides
Como interaccin farmacodinmica indirecta, los corticoides
pueden
108
I.
AINEs ISRS
Entre el 7% al 10% de los pacientes bajo tratamiento antiagregante
109
AINEs- corticoides
Los corticoides utilizados en dosis altas incrementan significativamente la
Tienopiridinas - ISRS
Los resultados de una revisin sealan que los pacientes tratados con
Tienopiridinas - dicumarnicos.
110
Tienopiridinas - AAS
Diversos estudios
Tienopiridinas - corticoides
La interaccin entre corticoides y tienopiridinas puede favorecer el
Tienopiridinas AINEs
Al igual que la interaccin descripta entre acido acetilsaliclico y otros
111
presin arterial, el organismo responde con reflejo vasopresor que impide que
el descenso sea extremo. Este reflejo vasopresor simptico est mediado
finalmente por receptores alfa adrenrgicos en arteriolas. Cuando el paciente
est medicado adems con un frmaco bloqueante de los receptores alfa
adrenrgicos, esta respuesta est abolida y la hipotensin puede ser severa y
muy riesgosa.
frmacos
antihipertensivos,
cuando
provocan
deplecin
de
volumen
112
113
Cuadro 4
Frmacos asociados a hipotensin arterial
Bloqueantes de los receptores beta adrenrgicos
Bloqueantes de los receptores alfa adrenrgicos
Bloqueantes de los receptores de canales de calcio
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
Antagonistas de los receptores de angiotensina
Diurticos
Antihipertensivos centrales (alfa metil dopa, clonidina)
Inhibidores de la fosfodiesterasa V
Dadores de oxido ntrico (hidralazina, nitroprusiato)
Inodilatadores (inotr{picos positivos y vasodilatadores perifricos)
Nitratos (Nitroglicerina, mononitrato de isosorbide, dinitrato de isosorbide)
Frmacos
antihipertensivos
inhibidores
de
receptores
de
endotelinas
Los frmacos inhibidores de los receptores de endotelinas como
bosentan o sixtasentan actan principalmente en el sistema pulmonar y se
utilizan en la actualidad como tratamiento de la hipertensin pulmonar primaria
o secundaria a malformaciones cardacas. Si bien a dosis habituales no
generan hipotensin arterial, la combinacin con frmacos antihipertensivos en
pacientes con baja reserva miocrdica (pacientes con insuficiencia cardaca
medicados con IECA o ARA y beta bloqueantes) puede provocar hipotensin
sintomtica.
114
115
II.
b.1.
Interacciones
que
disminuyen
el
efecto
de
frmacos
antihipertensivos
primera
interaccin
es
la
disminucin
del
efecto
116
AINEs diurticos
Los AINEs disminuyen la accin de los diurticos, disminuyendo su
117
Antagonistas
de
los
receptores
beta
adrenrgicos
simpaticomimticos directos
El uso de dobutamina puede generar una respuesta hipertensiva severa
en pacientes tratados con antagonistas de los receptores beta adrenrgicos.
Esta respuesta se debe a que la dobutamina puede actuar slo sobre los
receptores alfa y se comporta como noradrenalina.
118
119
pero puede presentarse sin alguno de estos rasgos. Los signos varan desde el
temblor y la diarrea en casos leves, hasta el delirio, rigidez neuromuscular e
hipertermia en los casos graves. Se puede presentar de diversas maneras
pero los sntomas ms frecuentes son hipertermia, temblor, sudoracin profusa,
taquicardia, hipertensin arterial, confusin, agitacin, mioclona, hiperreflexia,
rigidez muscular; en los casos severos puede haber delirio, convulsiones y
coma. Muchos de los cuadros provocados por frmacos son solapados y con
sntomas
no
tan
marcados,
por
lo
que
es
muy
frecuentemente
subdiagnosticado.
120
Duloxetina - fluvoxamina
La fluvoxamina es potente inhibidor de la isoenzima CYP1A2 y puede
Duloxetina Ciprofloxacina
La ciprofloxacina tambin inhibe en forma potente CYP1A2, pudiendo
ISRS Opioides
Esta interaccin es doble, de tipo farmacodinmica y farmacocintica.
ISRS Quinidina
La quinidina es inhibidor potente de la CYP 2D6, enzima que metaboliza
Mirtazapina ISRS
Al igual que lo mencionado para algunos opioides y antidepresivos
triciclos, los ISRS pueden inhibir las isoenzimas de citocromo P450 que
metabolizan mirtazapina (paroxetina, fluoxetina y sertralina la CYP 2D6 y
fluvoxamina la CYP1A2), incrementando las concentraciones de mirtazapina.
Adems ambos grupos aumentan el tono serotoninrgico.
Cuando se quiere
II.c.1. Bradicardia
El tratamiento de la insuficiencia cardaca con frmacos beta bloqueantes
puede producir
frecuencia.
Adems,
se
deben
tener en
cuenta
los
efectos
122
dihidropiridnicos
(diltiazem,
verapamilo) puede
generar sinergismo
de
clnicas serias.
123
clonidina
puede
potenciar
la
inhibicin
sobre
el
nodo
124
farmacocinticas.
Otros
frmacos,
incluyendo
sucralfato,
125
Digitlicos amiodarona
La amiodarona es metabolizada principalmente por el citocromo P450,
Diurticos digitlicos
Los diurticos que generan prdida de potasio e hipopotasemia,
Digitlicos macrlidos
Los macrlidos como la eritromicina, claritromicina azitromicina y
126
puede
generar
bradicardia,
algunas
veces
marcadas.
89
III. Hipoglucemia
La hipoglucemia es una complicacin frecuente en los pacientes
diabticos medicados con hipoglucemiantes orales. Esto se debe tanto al
efecto aislado de estos frmacos como a mltiples interacciones potenciales,
que pueden ser clnicamente significativas. Se debe ser muy cuidadoso en la
introduccin de nuevos agentes teraputicos y en la administracin conjunta de
frmacos en pacientes tratados con hipoglucemiantes orales, debido a que una
pequea variacin en la concentracin de los hipoglucemiantes puede tener
como consecuencia una gran modificacin en el efecto farmacolgico.
Los frmacos ms importantes que pueden producir potenciales interacciones
son:
Los administrados de forma concomitante con mayor frecuencia en
pacientes diabticos (hipolipemiantes, antihipertensivos);
Los que tienen un ndice teraputico estrecho (digoxina, warfarina); o
Los que alteran el metabolismo de los hipoglucemiantes por su accin
sobre el citocromo P450, tanto inductores (rifampicina) como inhibidores
(fluconazol, ketoconazol).
130
infecciones
por
pneumocystis
carinii
puede
generar
hipoglucemia,
131
los
receptores
beta
dos
adrenrgicos,
bloqueando
as
la
132
generalmente del orden del 98% o incluso superior, como as tambin los
frmacos
hipoglucemiantes.
El
uso
concomitante
puede
producir
133
hiponatremia
es
el
trastorno
hidroelectroltico
ms
frecuente,
Cuadro 6
Fmacos asociados a hiponatremia
Diurticos
Tiazidas, diurticos de asa, acetazolamida.
Antidepresivos
IRSS, mirtazapina, venlafaxina.
Antiepilpticos
Carbamazepina, oxcarbazepina, levetiracetam
Antipsicticos
Aripiprazol, quetiapina, pimozide
Antineoplsicos
Vincristina, ciclofosfamida, derivados del platino
Antibiticos
Amfotericina B
Aines
Diclofenac, ketorolac, ibuprofeno, indometacina.
Antihipertensivos
Antagonistas de receptores de angiotensina, antagonistas de renina,
bloqueantes clcicos dihidropiridnicos
Antidiabticos
Sulfonilureas
Agonistas de los receptores de vasopresina
Desmopresina
Laxantes
Antiepilpticos antidepresivos
Algunos antiepilpticos como la carbamazepina se utilizan en la
135
Antiepilpticos antipsicticos
Similar a lo que ocurre con la interaccin antes nombrada, la
AINEs antidepresivos
Estos frmacos se utilizan frecuentemente asociados para el tratamiento
por
el
cual
generan
hiponatremia
es
diferente,
los
Diurticos laxantes
La combinacin de estos grupos de frmacos se utiliza muchas veces de
136
Amfotericina B AINEs.
Los pacientes en tratamiento con amfotericina B reciben tratamiento con
137
ahorradores
de
potasio
como
triamtirene,
amilorida,
los
Cuadro 7
Frmacos asociados a hiperpotasemia
Frmacos que afectan el sistema renina-angiotensina
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)
antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA)
inhibidores de la renina (aliskiren)
Antagonistas de la aldosterona (espironolactona, epleronona)
Diurticos ahorradores de potasio
amilorida, triamtirene
Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)
Inmunosupresores
ciclosporina, tacrolimus
Bloqueadores de los receptores beta adrenrgicos
Heparina
Digoxina
Trimetroprim
Antifngicos imidazlicos
ketoconazol
Rabdomilisis inducida por frmacos
estatinas
neurolpticos (sndrome neurolptico maligno)
antidepresivos (sndrome serotoninrgico)
Drogas
alcohol, xtasis
138
haban
sido
tratados
con
trimetroprim-sulfametoxazol.
139
Cuadro 8
Frmacos asociados a hipopotasemia
Diurticos perdedores de potasio (diurticos de asa, tiazidas)
Mineralocorticoides
Amfotericina B
Antivirales (tenofovir, cidofovir, entecavir, foscarnet)
Agonistas de los receptores beta adrenrgicos (salbutamol)
Insulinas
Bisfosfonatos
Aminoglucsidos
Laxantes
140
las
141
Cuadro 9
Frmacos que pueden generar deterioro del sensorio
Opioides
Morfina, metadona, dextropropoxifeno, fentanilo, otros
Antihistamnicos
difenhidramina
Anticolinrgicos
oxibutinina, trimebutina, escopolamina
Benzodiacepinas
Barbitricos
Antiepilpticos
gabapentina, pregabalina, vigabatrina, topiramato, fenobarbital,
fenitona, otros.
Antipsicticos
levomepromazina, clorpromazina
Antidepresivos Tricclicos
Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina
Metoclopramida
que, sin ser de este grupo farmacolgico, tienen la capacidad de bloquear los
receptores muscarnicos, tales como antihistamnicos, antipsicticos sedativos.
142
ancianas
tratadas
por
algn
motivo
con
medicamentos
Interacciones de Opioides
En la
143
Antihistamnicos opioides
retencin
aguda
de
orina
tambin
sedacin
excesiva,
Antihistamnicos benzodiacepinas
Esta combinacin de frmacos puede generar sedacin excesiva, ms
Antihistamnicos anticolinrgicos
144
VI. Cadas
Diversas
revisiones
sistemticas
y metanlisis
145
146
ajo (Allium
Captulo 9
147
Introduccin
Desarrollo
II.
III.
148
o Antibiticos
149
laboratorio
de
deterioro de
la funcin
renal.
Provocan
o Medicacin antiretroviral.
o Quimioterpicos
o Derivados del platino.
como
oxaliplatino
tienen
menor
incidencia
de
o Antihipertensivos
o IECA. Las drogas inhibidoras de la ECA provocan deterioro de la
funcin renal al disminuir la presin de perfusin renal (provocan
vasodilatacin de arteriola eferente). Vase aclaracin ms adelante.
o Analgsicos.
o AINES. Todos los AINES pueden generar nefritis tubulointersticial.
La nefropata por estas drogas suele aparecer ante el consumo
crnico de los mismos. Los Aines tambin generan dficit en la
perfusin renal y en la tasa de filtracin glomerular (vase luego).
o Inmunosupresores
o Anticalcineurnicos. Tanto la ciclosporina como el tacrolimus
provocan nefrotoxicidad y este es un efecto dosis dependiente.
o Sirolimus. Esta droga inhibidora de la mTor puede provocar
proteinuria en el tratamiento crnico.
151
o Sustancias de contraste.
152
o Vasoconstrictores
o Otros
o Estatinas. Estas drogas, ampliamente utilizadas en pacientes
renales, se han asociado recientemente con la aparicin de
proteinuria o empeoramiento de la misma.
o Penicilamina.
153
154
Anfotericina B
Adefovir
Aminoglucosidos
Cidofovir
Entecavir
Polimixinas
Tenofovir
AINES
Antiretrovirales (atazanavir, indinavir)
Beta lactamicos
IBP (Lansoprazol, omeprazol)
IECA
Macrlidos
Rifampicina
Vancomicina
Foscarnet
155
AINES
Antihipertensivos
IECA
Diurticos
RECUERDE !!!!
156
TRASTORNOS UROLGICOS
pueden provocar retencin aguda de orina. Los pacientes aosos y los que
tiene antecedentes de hiperplasia prosttica benigna son ms propensos que
los jvenes a desarrollar este efecto adverso y deben utilizarse con mucha
precaucin. Dentro de las medicaciones que tienen accin anticolinrgica
podemos citar:
o Antidepresivos
tricclicos.
Imipramina,
desipramina,
amitriptilina, nortriptilina.
o Antihistamnicos de primera generacin. Difenhidramina.
o Antipsicticos. Clorpromazina, levomepromazina.
o Anticolinrgicos. Oxibutinina, trimebutina, butilescopolamina,
hioscina, ipratropio.
o Opioides. Las drogas agonistas opioides, principalmente del
receptor mu (MOR) disminuyen la contractilidad del detrusor y
pueden llevar a la retencin aguda de orina. Este ram es ms
propenso de presentarse en pacientes con patologas de base
que favorezcan la RAO como hiperplasia prosttica o vejiga
hipoactiva.
157
Cistitis hemorrgica
esta medicacin.
158
159
Captulo 10
Hepatotoxicidad Inducida por drogas
161
VSN
AST
R=
FAL
VSN
FAL
AST=GOT
VSN: valor superior normal
R>5
Colestsica: R < 2
Mixta: 2 < R < 5
El periodo de latencia puede ser corto (horas a das), intermedio (1-8 semanas)
o prolongado (1-12 meses).
En algunos casos el dao heptico se presenta luego de la suspensin del
frmaco.
El cuadro clnico mas frecuentemente observado en las reacciones inducidas
por frmacos consiste en una moderada a severa lesin de los hepatocitos con
un cuadro clnico que semeja una hepatitis viral, caracterizada por un rpido
comienzo de malestar e ictericia en asociacin con elevacin de los niveles de
transaminasas.
Se debe tener en cuenta que la presencia de ictericia implica siempre la
presencia de una lesin heptica seria, aumentando la mortalidad entre el 1050%.
Los signos de reacciones alrgicas se encuentran ausentes en la mayora de
los pacientes.
Mecanismo
Ejemplos
Elevaciones asintomticas de
las transaminasas
Generalmente retrogradan
luego de la suspensin del
frmaco.
Elevaciones de las
transaminasas asociado a
lesin hepatocelular aguda:
Elevaciones de las
transaminasas 2 veces por
encima del lmite superior
normal con valores de FAL en el
lmite normal o ligeramente
elevados.
Se observa en 25-50%
de los pacientes en
tratamiento con
metildopa,
difenilhidantona e
isoniacida.
Pueden ocasionar
elevaciones de la GOT:
acetaminofeno, AINES,
IECA, cido nicotnico,
isoniacida, sulfonamida,
eritromicina, griseofulvina
162
Reacciones idiosincrticas
Reacciones alrgicas
y fluconazol
Se observa falla heptica
subfulminante con:
acetaminofeno, halotano,
metoxifluorano,
enfluorano, troglitazona,
ketoconazol.
La necrosis heptica
masiva se observa con:
propiltiouracilo,
isoniacida,
difenilhidantona,
naproxeno y diclofenac.
Drogas asociadas a
lesin colestsica:
clorpromacina,
ciprofloxacina, ofloxacina,
cimetidina, naproxeno,
difenilhidantona,
azitromicina, eritromicina.
Amoxicilina clavulnico
constituye la principal
causa de ictericia
colestsica.
163
164
CDS
Tiempo desde el inicio del frmaco al
inicio de la toxicidad
Relacin
temporal
4 das a 8 semanas
0-7 das
8-15 das
> 15 das
-3
165
mixta)
> 2 meses (hepatocelular)
Exclusin de
otras causas
Manifestacion
es
Extraheptica
s
Reexpo-sicin
Reportes
previos
Rash
Fiebre
Artralgia
Eosinofilia > 6%
Citopenias
Completamente excludas
Parcialmente excludas
-1
-3
4 o ms
2o3
Ninguna
Rechallenge positivo
Si
-3
166
Inhibidores de la proteasa
Dicho grupo de frmacos son metabolizados por el citocromo P450 3A4.
La hepatotoxicidad inducida por dichas drogas se observa en el 2-8,5 % de los
pacientes. Los pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C presentan un
mayor riesgo de hepatotoxicidad.
Los regmenes de tratamiento con altas dosis de ritonavir se asocian a un
aumento del riesgo de hepatotoxicidad, mostrando una incidencia del 3-9% de
hepatitis severa.
El indinavir ha sido asociado a hiperbilirrubinemia a predominio indirecto
asintomtica producida por la inhibicin competitiva de la UDPglucuroniltransferasa.
VII.
Diclofenac
Las mujeres aosas presentan mayor susceptibilidad a la lesin heptica
inducida por dicho frmaco.
Las anormalidades en los niveles de transaminasas pueden ser observadas
durante el tratamiento con diclofenac en aproximadamente el 15% de los
pacientes. Las elevaciones mayores a 3 veces el lmite superior normal de las
enzimas, se observa slo en el 2% de los pacientes durante los dos primeros
meses del tratamiento.
En pacientes que requieren tratamiento prolongado por dicho frmaco se
sugiere el monitoreo de los niveles plasmticos de transaminasas a las 4-8
semanas de iniciado el mismo.
Nimesulida
Es un inhibidor de la sntesis de prostaglandinas de eficacia intermedia con
accin selectiva sobre la COX-2.
La fisiopatogenia de la hepatotoxicidad se relaciona con mecanismos
inmunolgicos e idiosincrsicos.
Las formas de presentacin clnicas varan desde elevaciones asintomticas de
las transaminasas hasta cuadros de insuficiencia heptica aguda. Se ha
observado que el riesgo de desarrollo de hepatotoxicidad es mayor en mujeres
aosas y se encuentra asociado al tratamiento prolongado.
La aparicin de los sntomas vara entre 1 y 15 semanas, aunque pueden
presentarse luego de 8 meses.
La histologa revela necrosis centrolobulillar y ocasionalmente colestasis.
Fue suspendida en nuestro pas en el 2009.
VIII.
167
168
Los acetiladores lentos tienen mayor riesgo de presentar eventos adversos con
mayor riesgo de hepatotoxicidad, dado que presentan una menor acetilacin
del frmaco.
Este polimorfismo se encuentra determinado genticamente y muestra
diferencias en los distintos grupos tnicos.
Se ha demostrado que la hepatotoxicidad por isoniacida se correlaciona con las
concentraciones plasmticas de hidracina, la cual se metaboliza por el
citocromo P450 generando un reactivo qumico hepatotxico.
Manejo
Se debe realizar monitoreo de los niveles plasmticos de transaminasas
durante el tratamiento.
Cuando los niveles de transaminasas aumentan ms de cinco veces el valor
superior normal asociado o no a sntomas; o ms de tres veces el valor
superior normal con presencia de sntomas debe suspenderse el tratamiento
con isoniacida.
Etambutol
La hepatotoxicidad asociada a etambutol es rara.
Pirazinamida
Se observa incremento de los niveles plasmticos de transaminasas y
desarrollo de hepatitis sintomtica en 10-20% de los pacientes. Cuando se
asocia a rifampicina e isoniacida se incrementa el riesgo de hepatotoxicidad.
Rifampicina
Comparada con la isoniacida y la pirazinamida, la rifampicina presenta baja
probabilidad de desarrollar hepatotoxicidad. La incidencia de hepatotoxicidad
con dicho frmaco es del 1,5% y en general se observa con la administracin
concomitante de isoniacida y pirazinamida.
169
170
Cuadro clnico:
Presenta cuatro fases:
Fase 1: se presenta en las primeras horas. En adultos los sntomas se
presentan generalmente
entre las 12 y 24 horas. Se caracteriza por presentar diaforesis, nuseas,
vmitos y somnolencia.
Fase 2: caracterizada por reduccin de la sintomatologa precedente.
Fase 3: se presenta entre las 72-96 horas postingesta. Presenta alteracin de
la funcin heptica, elevacin de transaminasas ( valores mayores a 1000), el
1% de los casos desarrolla insuficiencia heptica aguda.
Fase 4: se presenta entre los 7-10 das y se caracteriza por el descenso de los
niveles plasmticos de transaminasas, con recuperacin de la funcin heptica
alrededor de los 3-6 meses.
Si la necrosis heptica es masiva generalmente se desarrolla sepsis, CID y
muerte.
La insuficiencia renal generalmente se presenta entre los 5 y 7 das y puede
ocurrir sin evidencias de dao heptico.
171
Diagnstico
Determinacin de los niveles plasmticos de acetaminofeno en sangre: debe
realizarse a las 4
horas de haberse producido la ingesta, ya que en ese momento se logra los
mayores niveles
plasmticos por coincidir dicho perodo con el pico mximo de absorcin.
Realizacin del nomograma de Rumack-Matthew: permite predecir el riesgo de
toxicidad. Se
considera que existe alto riesgo de toxicidad cuando los niveles plasmticos de
acetaminofeno
a las cuatro horas son iguales o mayores a 140 microgr/L.
172
Nomograma de Rumack-Matthew
TRATAMIENTO
Medidas de decontaminacin gstrica.
N-acetil-cistena:
acta
como
precursor
de
glutatin
promoviendo
la
ESTATINAS:
Son frmacos prescriptos para el tratamiento de la dislipidemia.
Es frecuente observar durante el tratamiento elevaciones asintomticas de las
enzimas hepticas hasta 3 veces el lmite superior normal, la frecuencia de
aparicin de dicha alteracin es del 1% en pacientes que reciben dosis bajas y
medias y del 2-3% en aquellos que reciben dosis de 80 mg/da. Dicha
alteracin es transitoria y resuelve espontneamente en el 70% de los
pacientes. La reduccin de la dosis o la suspensin del frmaco resultan en el
retorno a la normalidad de las enzimas hepticas sin generar secuelas.
FRMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES
MELLITUS:
Tiazolidinedionas:
Son frmacos utilizados como insulin-sensibilizantes en el tratamiento de la
diabetes mellitus. Actan sobre los receptors PPAR reduciendo la glucemia,
insulinemia, aumentando la captacin tisular de glucosa y diminuyendo los
niveles de triglicridos.
La troglitazona fue la primer droga aprovada para su uso y suspendida en el
2000 luego de la aparicin de reportes de falla hepatica. El mecanismo de
lesin sera idiosincrtico.
La rosiglitazona y la pioglitazona fueron introducidas en el mercado luego de la
suspension de la troglitazona, observndose casos de insuficiencia heptica
aguda y hepatitis granulomatosa.
Metformina:
Es un agente normoglucemiante del grupo de las biguanidas.
Existen reportes de hepatotoxicidad asociados a dicho frmaco que sugieren
un mecanismo idiosincrtico as como tambin toxicidad hepatocelular y
colestasis.
ANTIBITICOS:
Constituyen el grupo de frmacos ms frecuentemente implicados en la
hepatitis sin parmetros de insuficiencia heptica aguda. La frecuencia de
hepatotoxicidad ocasionada es menor a 5 por 100.000 habitantes/ao. Los
frmacos involucrados con mayor frecuencia son: amoxicilina-clavulnico,
minociclina, nitrofurantona, TMS y trovafloxacina.
Grupo
Beta-lactmicos:
Penicilinas
Frecuencia
Caractersticas
Amoxicilina: extremadamente
Patrn predominante:
174
infrecuente.
Amoxicilina-clavulnico
Cefalosporinas
Macrlidos:
Incidencia: 13-23%. La
combinacin del cido
clavulnico aumenta el riesgo 5-9
veces.
Raramente generan
hepatotoxicidad. Hay reportes de
colestasis.
Eritromicina: alta incidencia de
hepatotoxicidad.
Claritromicina: patrn simil
eritromicina.
hepatocelular.
Hay reportes de colestasis.
Patrn de colestasis tarda o
patrn mixto hepatocelular y
colestasis.
Mecanismo de
hepatotoxicidad
inmunomediado.
Patrn de colestasis.
Florquinolonas:
Baja frecuencia de
hepatotoxicidad.
Sulfonamidas:
Tetraciclinas:
Linezolid:
El tratamiento ptolongado se
asocia a hepatotoxicidad.
Produce esteatosis
microvesicular.El uso
prolongado de minociclina se
asocia a hepatitis
autoinmune.
Produce esteatosis
microvesicular.
ANTICONVULSIVANTES:
Debe tenerse en cuenta que el compromiso heptico puede presentarse en el
contexto del Sindrome por hipersensibilidad a los anticonvulsivantes. Los
agentes mas frecuentemente asociados al mismo son: fenitona,
carbamacepina, primidona, fenobarbital y lamotrigina. El compromiso heptico
puede variar desde cuadros leves con elevaciones asintomticas de las
transaminasas hasta cuadros de insuficiencia heptica aguda.
Acido valproico:
Las manifestaciones clnicas de la hepatotoxicidad son muy variables, y
abarcan desde la elevacin asintomtica de las transaminasas hasta la
insuficiencia heptica aguda.
La afectacin es independiente de la dosis y est mediada por un mecanismo
idiosincrsico a diferencia de la causada por otros anticonvulsionantes, que se
debe a hipersensibilidad. El patrn de lesin es el dao hepatocelular.
175
176
Captulo 11
Trastornos endocrinometablicos inducidos por drogas
Introduccin
Disglucemias
o Quinolonas
Las quinolonas se vieron primeramente asociadas a hipoglucemia pero
estudios posteriores han demostrado que se asocian tanto a hipoglucemia
como a hiperglucemia.
Esta mejor caracterizada la explicacin de la hipoglucemia que la de la
hiperglucemia.
177
ms
severas,
incluidas
estados
hiperosmolares
por
hiperglucemia. Dicho RAM suele aparecer dentro de los primeros cinco das de
tratamiento.
FDA will review all available data and determine whether additional changes to
labeling,
or
other
regulatory
actions,
are
warranted.
178
o Beta bloqueantes
Las drogas bloqueantes de los receptores beta adrenrgicos pueden
generar disglucemias por dos motivos distintos. La hiperglucemia la pueden
generar porque impiden la secrecin insulnica estimulada por los receptores
beta en las clulas beta pancreticas. Mientras que la hipoglucemia la pueden
generar porque frenan la respuesta hiperglucemiante del sistema simptico.
Recurdese que el sistema simptico genera hiperglucemia al iducir la
neoglucognesis y la glucogenolisis a partir de estimular los receptores beta
adrenrgicos.
o Pentamidina
La pentamidina puede generar hipoglucemia de una manera similar a lo
que hace la gatifloxacina, inhibiendo el canal de potasio ATP sensible de las
clulas beta pancreticas. Esto genera liberacin de insulina.
Hiperglucemia
hospitalizados
pero
por
frecuencia
cabe
nombrar
los
179
en
los
60
das.
El
sirolimus
provoca
menos
frecuentemente
o Drogas
simpaticomimticas.
Los
pacientes
con
tratamiento
180
(dobutamina,
dopamina,
Hipoglucemia
181
Beta bloqueantes
Insulinas
Pentamidina
Sulfonilureas y otros antidiabticos
(meglitinidas, exenatide, sitagliptina)
Quinolonas
Hiponatremia
182
o SSIHAD
(Sndrome
Antidiurtica).
de
Entre
secrecin
las
causas
inadecuada
asociadas
de
Hormona
SSIHAD ms
183
Carbamazepina oxcarbazepina
Clorpromazina
Clorpropamida - tolbutamida
Desmopresina
Diurticos tiazdicos
Diurticos de asa
Enalapril otros IECA
Fluoxetina paroxetina otros IRSS
Manitol
Reboxetina
Venlafaxina
Vincristina, vinblastina, vinorelbina
Hipokalemia
la
probabilidad
de
desarrollar
toxicidad
concentraciones
184
II.
III.
I.
es
la
que
ms
potencia
tiene
como
2.
ifosfamida,
acetazolamida,
estreptozotocina,
tetraciclinas vencidas.
II.
III.
Insulinas
Teofilina
Laxantes
186
Mineralocorticoides
(hidrocortisona,
prednisona,
prednisolona)
Manitol
Salbutamol y otros agonistas de los receptores beta
adrenrgicos
Teofilina
Hiperkalemia
II.
extracelular
I.
187
bloqueantes
como
atenolol,
propranolol,
bisoprolol,
188
Pentamidina.
Esta
droga
es
estructuralmente
similar
al
II.
extracelular
Acidosis metablica
o Acidosis lctica
o Metformina. Es la droga ms tpicamente asociada a este efecto
adverso. La incidencia de acidosis lctica por esta droga se ha
estimado en 6,3 casos por cada 100000 pacientes tratados. En la
189
o Inhibidores
de
la
Transcriptasa
Inversa
Anlogos
o Alcalosis metablica
o Diurticos. Los diurticos de asa (furosemida, bumetanida, cido
etacrnico y torsemida) y los tiazdicos (hidroclorotiazida,
indapamida, clortalidona) pueden generar alcalosis metablica
190
compensar
este
disbalance,
se
secreta
potasio
191
192
Captulo 12
Reacciones Adversas Medicamentosas Gastrointestinal
Introduccin
Las reacciones adversas medicamentosas que afectan al tracto
gastrointestinal no son de las ms habituales pero pueden ser serias. De todas
estas la que genera ms impacto en los sistemas hospitalarios es la
hemorragia digestiva alta o baja por diversas drogas que veremos en este
captulo.
Hipertrofia gingival
La hiperplasia gingival es un trastorno que en sus grados leves suele ser
causar problemas por el aspecto esttico pero en grado severo puede provocar
dolor, sangrados y predisposicin a infecciones. La hiperplasia gingival
inducida por drogas suele presentarse entre uno a tres meses luego de estar
consumiendo la medicacin y suelen tener una base fisiopatolgica
inmunolgica, debido a que la hiperplasia se debe a una infiltracin por clulas
inflamatorias de las encas. Describimos las drogas que ms probabilidad
tienen de generar este trastorno:
o Antiepilpticos. Fenitona es la drogas que ms caractersticamente se
asocia a este efecto adverso. Los barbitricos, carbamazepina y cido
valproico tambin pueden producirla.
193
Reflujo gastroesofgico
Estenios preexistentes
Alcohol
Cpsulas de gelatina
194
o Disfuncin hepatrenal
o Enfermedad sistmica grave
o Consumo de alcohol
txicos
de
un
inhibidor
selectivo
de
COX2
presentar
196
Summary
of
Changes
to
AND
PRECAUTIONS
Other Potentially Important Drug
Other
Potentially
Drugs
Drugs
That
Interfere
With
Interactions:
Warfarin
That
and
Other
Interfere
With
role
in
hemostasis.
control
and
cohort
design
have
COUNSELING
INFORMATION
with
serotonin
reuptake
and
the
Concomitant Medication
197
Abnormal Bleeding
SSRIs and SNRIs, including Luvox
Tablets, may increase the risk of
bleeding events. Concomitant use of
aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory
drugs,
warfarin,
and
other
reports
studies
design)
and
(case-control
have
epidemiological
and
cohort
demonstrated
an
occurrence
of
gastrointestinal
hematomas,
petechiae
to
epistaxis,
life-threatening
hemorrhages.
Patients should be cautioned about the
risk of bleeding associated with the
concomitant use of Luvox Tablets and
NSAIDs, aspirin, or other drugs that
affect coagulation [see section 5.7].
198
o Bevacizumab.
Los
pacientes
tratados
en
bevacizumab
tienen
por
frmacos
se
han
detallado
varios:
reacciones
de
199
o ESTATINAS.
o Anticonceptivos
orales.
Las
pacientes
bajo
tratamiento
con
Antibacterianos.
Amoxicilina,
macrlidos,
tetraciclinas,
fluconazol,
Antineoplsicos.
Alemtuzumab,
capecitabina,
ciclofosfamida,
Drogas
de
donepecilo,
accin
en
SNC.
escitalopram,
Citalopram,
fluoxetina,
bupropion,
gabapentina,
valproico,
lamotrigina,
Medicacin
gastrointestinal.
Cimetidina,
famotidina,
granisetron,
Hormonas.
Cortisona,
danazol,
dexametasona,
metilprednisona,
prednisona, somatotropina.
201
Perforacin gastrointestinal.
La mortalidad en caso de
202
Colitis isqumica
204
Captulo 13
RAM cardiovasculares
INTRODUCCIN
Los eventos adversos cardiovasculares son un problema de salud que se
presenta con frecuencia variable dependiendo de caractersticas poblacionales
(edad, gnero, patologa cardiovascular previa, y factores de riesgo
cardiovascular entre otros) y el tipo de frmacos utilizado. Incluye un espectro
variado de reacciones adversas que incluyen desde eventos leves y
anecdticos hasta potencialmente fatales. En medio de este gran conjunto
dismil de eventos adversos se destacan algunos que han sido motivo de
estudio particular por constituir una de las causas ms frecuente de retiro del
mercado de frmacos en los ltimos aos (tal es el caso de la prolongacin del
intervalo QTc inducida por frmacos) o por modificar el riesgo de eventos
cardiovasculares (como fue el caso de muchos AINEs inhibidores selectivos de
COX-II).
En este captulo se analizarn inicialmente en forma global las reacciones
adversas cardiovasculares ms frecuentes, se mostrar la frecuencia reportada
en argentina y posteriomente se describir en mayor profundidad la
prolongacin del intervalo QTc inducida por frmacos, por ser esta la reaccin
ms frecuentemente reportada.
205
Clasificacin ATC
Nmero (%)
206
58 (38.41%)
15 (9.93%)
15 (9.93%)
9 (5.96%)
7 (4.64%)
5 (3.31%)
4 (2.65%)
4 (2.65%)
3 (1.99%)
3 (1.99%)
3 (1.99%)
3 (1.99%)
3 (1.99%)
3 (1.99%)
3 (1.99%)
2 (1.32%)
2 (1.32%)
2 (1.32%)
2 (1.32%)
1 (0.66%)
1 (0.66%)
1 (0.66%)
1 (0.66%)
1 (0.66%)
33 (21.85%)
2 (1.32%)
3 (1.99%)
5 (3.31%)
1 (0.66%)
4 (2.65%)
12 (7.95%)
6 (3.97%)
No Cardiovascular
- Antimicrobianos sistmicos (J)
- Neurolgicos (N)
- Antineoplsicos / inmunes(L)
- Alimentarios / Metabolismo (A)
- Respiratorios (R)
- Genitourinario / Sexuales (G)
- Sangre y hematopoyesis (B)
- Hormonales sistmicos (H)
- Musculo-esqueleticos (M)
118 (78.15%)
41 (27.15%)
32 (21.19%)
11 (7.28%)
9 (5.96%)
8 (5.30%)
5 (3.31%)
4 (2.65%)
4 (2.65%)
4 (2.65%)
Nmero (%)
Oseltamivir
14 (9.27%)
Amlodipina
12 (7.95%)
Rituximab. quetiapina
6 (3.97%)*
Difenhidramina. Enalapril
5 (3.31%)*
4 (2.65%)*
3 (1.99%)*
2 (1.32%)*
1 (0.66%)*
* El nmero de casos y porcentaje reflejan la cantidad de reportes para cada frmaco de la columna de la izquierda y no para el grupo
total
207
- hipokalemia
- alcalosis metablica
- eleva enzimas hepticas
- hiperkalemia
- hiperglucemia
- eosinofilia
- hipercalcemia
- hipocalcemia
- hipomagnesemia
- hipotiroidismo
- Colestasis
- hipernatremia
- prolongacin de QTc
Manifestado por Sntomas
- Cardiovasculares
+ edema
+ bradicardia
+ hipotensin arterial
+ taquicardia
+ sncope
- dermatolgico
+ erupcin cutnea
+ alopecia
+ prurito
- respiratorio
+ tos
+ broncoespasmo
+ neumonitis
- gastrointestinal
+ dispepsia
+ isquemia mesentrica
+ hemorragia digestiva
- neurolgico
+ vrtigo
+ hemiparesia
+ neuropata perifrica
+ parestesias
- muscular
+ miopata
+ rabdomilisis
- sexual
+ ginecomastia
+ disfuncin erctil
+ impotencia Sexual
- hematolgico
+ coagulopata
- Psiquiatrico (Depresin)
99 (16.67%)
72 (12.12%)
38 (6.40%)
33 (5.56%)
30 (5.05%)
6 (1.01%)
2 (0.34%)
2 (0.34%)
2 (0.34%)
2 (0.34%)
2 (0.34%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
89 (14.98%)
31 (5.22%)
13 (2.19%)
6 (1.01%)
6 (1.01%)
5 (0.84%)
1 (0.17%)
10 (1.68%)
8 (1.35%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
16 (2.69%)
11 (1.85%)
3 (0.51%)
2 (0.34%)
11 (1.85%)
8 (1.35%)
2 (0.34%)
1 (0.17%)
7 (1.18%)
4 (0.67%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
6 (1.01%)
3 (0.51%)
3 (0.51%)
4 (0.67%)
2 (0.34%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
3 (0.51%)
3 (0.51%)
1 (0.17%)
- clortalidona
- furosemida
- espironolactona
Inh. Renina-angiotensina (C09)
- enalapril
- benazepril
- amlodipina + Benazepril
- losartan
Agentes para dislipemia (C10)
- atorvastatina
- simvastatina
- fluvastatina
- rosuvastatina
- gemfibrozilo
- colestiramina
- ezetimibe
- atorvastatina + ezetimiba
- clotiapina
Antiarrtmicos I y III (C01B)
- amiodarona
Beta bloqueantes (C07)
- propranolol
- atenolol
- bisoprolol
- carvedilol
Bloqueantes Clcicos (C08)
- amlodipina
- nifedipina
- diltiazem
Estimulantes cardiacos (C01C)
- dopamina
- isoproterenol
- noradrenalina
- fenilefrina
Glucsidos cardacos (C01A)
- Digoxina
Vasoprotector (C05)
- diosmina
1 (0.17%)
277 (46.63%)
23 (3.87%)
138 (23.23%)
110 (18.52%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
26 (4.38%)
41 (6.90%)
27 (4.55%)
6 (1.01%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
2 (0.34%)
1 (0.17%)
19 (3.20%)
19 (3.20%)
18 (3.03%)
1 (0.17%)
15 (2.53%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
14 (2.36%)
12 (2.02%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
9 (1.52%)
4 (0.67%)
2 (0.34%)
2 (0.34%)
1 (0.17%)
5 (0.84%)
5 (0.84%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
208
209
ANTECEDENTES
En sujetos normales, el rango considerado como normal para el intervalo QT
corregido (QTc) es bastante amplio, extendindose de 0.38 a 0.45 segundos,
presentando variaciones por edad y sexoxxxiii. Ms an, para un individuo dado,
el intervalo QTc puede variar de un da al otro, o incluso durante el mismo da,
para un mismo valor de frecuencia cardaca. Se suma a todo esto, como vamos
a comentar luego, que las frmulas para la correccin del intervalo QT por la
frecuencia cardaca son problemticas, especialmente cuando las frecuencias
son menores de 50 o mayores de 90 latidos por minuto (lpm).
A pesar que el sncope asociado con el tratamiento de quinidina para la
fibrilacin auricular fue reconocido en 1920, recin con el monitoreo
electrocardiogrfico en la dcada de 1960, se pudo identificar que esta
alteracin en la repolarizacin ventricular se asociaba a una arritmia de elevada
mortalidad: la taquicardia ventricular polimrficaxxxiv. Con el transcurso de los
aos este evento adverso ha sido atribuido a otros agentes teraputicos, por lo
que la lista de frmacos asociadas a prolongacin del intervalo QT se ha
incrementado significativamente.
El llamado sndrome de QT prolongado (SQTP) est caracterizado por una
prolongacin del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG) de superficie, as
como la predisposicin de desarrollar sncope y muerte sbita. En la mayor
parte de los casos documentados, la muerte fue causada por una arritmia
ventricular polimrfica maligna, denominada torsin de punta (torsades de
pointes, TdP).
La TdP, conocida tambin como taquicardia helicoidal, llamada as porque el
eje del QRS se desplaza hacia arriba y hacia abajo respecto de la lnea de
base o isoelctrica del ECG; est precedida por una prolongacin del intervalo
QTxxxv.
La TdP es potencialmente mortal, debido a la propensin de su transformacin
en una fibrilacin ventricular.
A pesar que la prolongacin del intervalo QT est claramente asociada con un
mayor riesgo de TdP, no hay criterio fiable para identificar que grado de
prolongacin se asocia a un riesgo clnicamente significativo de aumento de
TdPxxxvi. Esta situacin dificulta a los mdicos decidir qu intervalo QT
representa un riesgo significativo de TdP, que obligue a una intervencin. Se
han descripto formas congnitas y adquiridas de SQTP.
La forma congnita es una enfermedad poco frecuente, hereditaria de nios y
adolescentes que tienen un corazn estructuralmente normal, pero presentan
muerte sbita en una alta proporcin de pacientes no tratados.
Al menos diez genes distintos, cuando presentan mutaciones, pueden causar el
sndrome de QT largo congnito (SQTPc)xxxvii. Entre ellos, el gen HERG, que
codifica la subunidad alfa de un canal de potasio, es especialmente relevante
para los frmacos asociados a TdP. El HERG controla una importante corriente
210
211
Frmula
Bazzet
QTc = QT / (RR/1000)0,5
Fridericia
QTc = QT / (RR/1000)0,33
Framinghan
QT+0,154 (1RR)
Hodges
Ntese en la
Figura 1, el efecto obtenido con las diferentes frmulas de correccin. En dicha
figura, se grafican en negro los valores de QT (valor absoluto medido en
milisegundos, sin correccin) que son detectados como superiores a 440
milisegundos segn las distintas frmulas de correccin y en gris los valores de
correccin ideales obtenidos de estudios de dispersin del intervalo QT. Esta
figura muestra como la frmula de Bazet tiende (cuando la frecuencia cardaca
es superior a 60 lpm) a corregir los valores de QT sobrediagnosticando la
prolongacin de dicho intervalo, de igual manera que a frecuencias cardacas
menores de 60 lpm genera el fenmeno opuesto, subdiagnosticando la
prolongacin del intervalo QT. La frmula de Fridericia presenta las mismas
desventajas, sin embargo, al acercarse a la curva de correccin ideal presenta
menor frecuencia de errores en el diagnstico de QT prolongado. Las frmulas
de Framinghan y Hodges se sitan en un punto intermedio entre Bazet y
Fridericia cuando la frecuencia cardaca es superior a 60 lpm y realizan una
correccin ms acertada cuando la frecuencia cardaca es menor de 60 lpm,
sin embargo su complejidad de clculo ha hecho que sean poco difundidas.
Obsrvese adems, que independientemente de la frmula utilizada, todas las
correcciones matemticas sobrediagnostican la prolongacin del intervalo QT a
frecuencias altas (lo cual puede ser entendido como un relativamente aceptable
exceso de precaucin), mientras que todos los mtodos aritmticos
subdiagnostican la prolongacin del intervalo QT a frecuencias bajas. Este
ltimo hecho, es de vital importancia para comprender que existe un
subregistro de QT prolongado a frecuencias inferiores a 60 lpm por la natural
imposibilidad de diagnosticarlo a travs de los mtodos de correccin simples
de la prctica clnica cotidiana.
212
Valor
Absoluto del
intervalo QTc
> 450 ms ()
> 470 ms ()
> 30 ms
> 500 ms
> 60 ms
213
214
Nicardipina
Octreotido
Ofloxacina
Ondansetron
Oxitocina
Paliperidona
Perflutren
Quetiapina
Ranolazina
Risperidona
Roxitromicina
Sertindol
Sunitinib
Tacrolimo
Tamoxifeno
Telitromicina
Tizanidina
Vardenafilo
Venlafaxina
Voriconazol
Ziprasidona
215
Amitriptilina
Clozapina
Desipramina
Imipramina
Nortriptilina
CYP2C
Amitriptilina
Imipramina
CYP2D6
Amitriptilina
Clozapina
Desipramina
Flecainida
Fluoxetina
Haloperidol
Imipramina
CYP3A4
Amiodarona
Cisaprida
Disopriramida
Eritromicina
Imipramina
Quinidina
Cimetidina
Ciprofloxacina
Diltiazem
Eritromicina
Fluvoxamina
Amiodarona
Cimetidina
Fluconazol
Fluoxetina
Jugo de pomelo
Mexiletina
Norfloxacina
Ritonavir
Tacrina
Fluvastatina
Fluvoxamina
Omeprazol
Ritonavir
Mexiletina
Nortriptilina
Paroxetina
Risperidona
Sertindol
Tamoxifeno
Tioridazina
Amiodarona
Cimetidina
Fluoxetina
Haloperidol
Paroxetina
Propafenona
Quinidina
Ritonavir
Tioridazina
Sertralina
Tacrolimo
Tamoxifeno
Terfenadina
Pimozida
Amiodarona
Cimetidina
Claritromicina
Diltiazem
Eritromicina
Fluconazol
Fluoxetina
Fluvoxamina
Indinavir
Itraconazol
Ketoconazol
Metronidazol
Nefazodona
Nelfinavir
Omeprazol
Quinidina
Ritonavir
Saquinavir
La gP (MDR1)
se comporta usualmente como una bomba de extrusin de frmacos y
xenobiticos localizada estratgicamente en la superficie luminal de los
enterocitos. Mediante su accin extruye el frmaco absorbida a la luz intestinal,
lo que limita su fraccin biodisponible. Entre las sustancias que la inhiben
encontramos a varios inhibidores del CPY3A4 (macrlidos, azoles, bloqueantes
clcicos, inhibidores de la proteasa, jugo de pomelo). En estos casos se suma
a la inhibicin del metabolismo, la disminucin de la excrecin, por lo que la
consecuencia final es un aumento del ABC y de la fraccin biodisponiblelxxxivlxxxviii
.
La distribucin de un frmaco puede modificarse por los cambios en la unin a
protenas. Dado que la actividad teraputica, como los eventos adversos
relacionados con la concentracin, dependen de la concentracin del frmaco
libre, el desplazamiento de un frmaco desde su sitio de unin por la unin de
un segundo frmaco provoca un aumento de los efectos (teraputicos y
adversos) del primer frmaco.
Las interacciones farmacocinticas asociadas a prolongacin del QT se
producen principalmente por inhibicin o induccin de algn citocromo P450.
En algunos casos la aparicin de TdP se produce cuando se asocia un
medicamento que induce SQTP con otro que inhibe su metabolismo. Esto lleva
a un incremento de los niveles plasmticos del frmaco cardiotxicolxxv-lxxvii,
lxxxix xciii
- . sta es fue interaccin descripta para la terfenadina, astemizol y
cisaprida con macrlidos y azoles.
Entre los frmacos inhibidores del CPY3A4 encontramos macrlidos como la
eritromicina y claritomicina; azoles como el ketoconazol, miconazol, itraconazol
y fluconazol, a la cimetidina, diltiazem, nicardipina, verapamilo e inhibidores de
proteasa como el ritonavirlxxxix,xc.
Dado que la terfenadina induce prolongacin del QT y su metabolito la
fenoxifenadina, responsable de su actividad antihistamnica, carece de esa
accin; la asociacin con alguno de estos inhibidores del CPY450, lleva a un
216
(QTC 300 )
10
Por lo tanto, el riesgo de TdP en un paciente con un QTc de 600 ms es casi el
triple que en un paciente con un QTc de 400 ms (Tabla 5).
Tabla 5: Tabla Comparativa de los valores de QTc respecto del Factor X obtenido del
mismo y el riesgo proporcional de desarrollo de QTc
QTc
Riesgo
QTc
Riesgo
QTc
Riesgo
QTc
Riesgo
300
1,00
400
10
1,66
500
20
2,76
600
30
4,58
310
320
1
2
1,05
1,11
410
420
11
12
1,75
1,84
510
520
21
22
2,90
3,05
610
620
31
32
4,81
5,06
330
340
3
4
1,16
1,22
430
440
13
14
1,93
2,03
530
540
23
24
3,21
3,38
630
640
33
34
5,33
5,60
350
360
5
6
1,29
1,36
450
460
15
16
2,14
2,25
550
560
25
26
3,55
3,74
650
660
35
36
5,90
6,20
370
380
7
8
1,43
1,50
470
480
17
18
2,37
2,49
570
580
27
28
3,93
4,13
670
680
37
38
6,53
6,86
390
1,58
490
19
2,62
590
29
4,35
690
39
7,22
ms, 161 casos (12,7%) de QTc > 30 ms y 66 casos (5,2%) de QTc > 60 ms.
Se ha identificado un riesgo significativo de prolongacin del intervalo QTc por
frmacos para los pacientes con antecedentes de: insuficiencia cardaca,
cardiomiopata isqumica, y diabetes (para todos los criterios evaluados),
insuficiencia renal (QTc > 450/470, QTc > 30, QTc > 60), arritmia (QTc >
450/470), bradicardia (QTc > 60), e hipotiroidismo (QTc > 30). Los datos
para todos los antecedentes clnicos analizados se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6: Riesgo Relativo de prolongacin del intervalo QTc para diferentes antecedentes clnicos (Los
IC95%
QTc > 30
IC95%
QTc > 60
IC95%
Lmite
Superior
Riesgo
Relativo
Limite
Inferior
Lmite
Superior
Riesgo
Relativo
Limite
Inferior
IC95%
Lmite
Superior
Riesgo
Relativo
Limite
Inferior
Lmite
Superior
Riesgo
Relativo
Limite
Inferior
Porcentaje de
la poblacin del
estudio
Nmero de
casos
Arritmia
112 8,8% 1,98 1,31 3,00 2,09 0,94 4,63 1,27 0,81 1,99 1,20 0,56 2,57
Bradicardia
17
1,3% 2,37 0,99 5,68 1,97 0,29 13,51 1,39 0,49 3,93 3,40 1,18 9,75
Insuficiencia Cardaca 71
5,6% 2,70 1,76 4,12 3,30 1,50 7,22 2,00 1,30 3,07 2,71 1,45 5,08
CM Hipertrfica.
54
4,3% 0,75 0,29 1,95 0,00 NC NC 0,15 0,02 1,02 0,36 0,05 2,52
CM Isqumica
79
6,2% 2,55 1,68 3,88 2,96 1,35 6,51 1,70 1,08 2,66 2,44 1,29 4,59
Insuficiencia Renal
42
3,3% 2,64 1,54 4,51 2,39 0,76 7,45 2,63 1,67 4,14 4,12 2,19 7,76
Insuficiencia Heptica
28
2,2% 1,08 0,37 3,19 2,39 0,60 9,43 0,28 0,04 1,94 0,00 NC NC
Hipotiroidismo
55
4,3% 1,65 0,89 3,07 2,43 0,89 6,61 1,86 1,13 3,07 1,75 0,73 4,18
Enfermedad de SNC
55
4,3% 0,73 0,28 1,91 0,61 0,08 4,35 0,72 0,31 1,67 1,05 0,34 3,24
Diabetes
103 8,1% 2,25 1,50 3,37 2,60 1,22 5,51 1,76 1,19 2,61 2,06 1,11 3,80
Hipoglucemia
47
3,7% 0,43 0,11 1,68 0,00 NC NC 0,17 0,02 1,17 0,00 NC NC
Obesidad
326 25,7% 0,43 0,25 0,74 0,10 0,01 0,74 0,41 0,25 0,67 0,35 0,15 0,81
Riesgo Relativo de presentar prolongacin del intervalo QTc por frmacos calculado para diferentes antecedentes clnicos en pacientes
del mbito de la ciudad de Buenos Aires. Los valores sobreados corresponden a los que representan riesgo estadsticamente
significativo. NC = No cuantificable (por
no existir casos que cumplan con los criterios de anlisis)
219
IC95%
Frmaco
Relativo
Amiodarona
8,06
Nitroglicerina
4,72
Dopamina
5,17
Tramadol
3,92
Aspirina
3,28
Ampicillina + sulbactam
4,13
Ketorolac
4,13
Atorvastatina
3,38
Furosemida
2,71
Fentanilo
3,85
Amoxicilina + Clavulnico 2,62
Enalapril
3,42
Clopidogrel
2,49
Amikacina
3,07
Potasio
3,07
Vancomicina
2,28
Piperacillina + tazobactam 2,06
Hidrocortisona
2,46
Claritromicina
1,90
Dexametasona
2,79
IC95%
Frmaco
Inferior Superior
5,58
3,12
2,54
2,04
1,95
1,90
1,90
1,86
1,73
1,55
1,41
1,34
1,21
1,18
1,18
1,16
1,15
1,12
1,06
1,05
11,66
7,13
10,55
7,54
5,53
8,99
8,99
6,13
4,26
9,56
4,89
8,74
5,10
8,04
8,04
4,48
3,69
5,38
3,42
7,43
Relativo
Amiodarona
12,33
Amoxicilina + clavulanato 8,74
Amoxicilina + sulbactam
6,48
Nitroglicerina
6,08
Claritromicina
4,99
Potasio
7,00
Furosemida
3,26
Meprednisona
4,65
Inferior Superior
5,19
4,16
2,73
2,70
2,30
1,94
1,41
1,23
29,32
18,33
15,41
13,66
10,82
25,19
7,54
17,57
Tabla 8: frmacos con riesgo elevado de asociarse a QTc prolongado por QTc
Para el criterio QTc >30 ms
IC95%
Riesgo
Relativo Inferior Superior
Fentanilo
5,06
2,90
8,82
Amiodarona
4,77
2,89
7,86
Ketorolac
4,88
2,88
8,26
Amikacina
4,88
2,88
8,26
Tramadol
4,10
2,46
6,84
Amoxicicilina Clavulnico
3,68
2,42
5,61
Nitroglicerina
3,58
2,39
5,35
Ampicilina + sulbactam
4,04
2,14
7,63
Hidrocortisona
3,52
2,10
5,90
Amoxicilina + sulbactam
3,14
1,92
5,12
Dexametasona
3,67
1,89
7,12
Vancomicina
2,84
1,72
4,68
Meprednisona
3,24
1,71
6,12
Paracetamol
2,83
1,64
4,90
Piperacilina + tazobactam 2,28
1,42
3,64
Omeprazol
1,87
1,21
2,89
Aspirina
2,03
1,13
3,64
Cotrimoxazol
2,46
1,08
5,64
Nistatina
2,66
1,04
6,78
Frmaco
COMENTARIOS FINALES
220
La prolongacin del intervalo QTc por frmacos es frecuente en la prctica clnica habitual, de
hecho, la frecuencia en nuestro medio parece oscilar entre el 3 y 9,9% de los pacientes
internados (respectivamente para las formas mas severa y las mas leves). Los factores
predisponentes y frmacos implicados son fcilmente identificables y pueden ser reconocidos y
utilizados para determinar y controlar que pacientes se encuentran en riesgo de este evento. La
identificacin de estas situaciones de mayor riesgo debera ser utilizado para establecer
estrategias de control como el monitoreo electrocardiogrfico peridico en pacientes con riesgo
elevado.
221
o Otros.
Diferentes
drogas
antineoplsicas
han
demostrado
o Antiarrtmicos
o Grupo Ia. Las drogas antiarrtmicas del grupo Ia como quinidina,
disopiramida y procainamida pueden bloquear los canales de
calcio y generar, por lo tanto, efecto inotrpico negativo.
Generalmente, este efecto no suele ser clnicamente significativo.
222
Las
eritropoyetinas
pueden
generar
Cardiopata isqumica
o Antibiticos
o Quinolonas. Las quinolonas tienen capacidad de bloquear la
corriente repolarizadora de potasio y prolongan el QTc. Dentro de
este grupo varan las potencias inhibidoras de dichas corrientes
siendo la ciprofloxacina la ms potente.
o Macrlidos. La eritromicina y el ketlido telitromicina son las que
tienen ms chances de provocar prolongacin del QTc. Otros
macrlidos tienen menor potencia para bloquear las corrientes de
potasio.
o Azoles.
Los
antimicticos
azolicos,
principalmente
el
o Antiarrtmicos
o Antiarrtmicos
de
clase
Ia.
Quinidina,
disopiramida
224
Recuerde
En
aquellos
pacientes
expuestos
drogas
asociadas
225
226
Captulo 14
RAM neuropsiquiticos
Introduccin
En este captulo se mencionarn tanto las RAM neurolgicas como
extrapiramidalismos y bloqueo neuromuscular y las RAM psiquitricas. Las
RAM neurolgicas varan desde aquellas frecuentes pero generalmente poco
serias como pueden ser los parkinsonismos y aquellas poco frecuentes pero
potencialmente muy serios como el bloqueo neuromuscular. Aclaramos en este
captulo las drogas ms frecuentemente asociadas a estas RAM.
Bloqueo neuromuscular
o Antibibiticos
o Clindamicina. Por mecanismos pre y postsinpticos en la placa
neuromuscular puede provocar bloqueo neuromuscular. Los
casos descritos son en pacientes con dosis altas y en tratamiento
endovenoso.
227
o Tetraciclinas
o Benzodiacepinas.
relajacin
muscular
Las
que
benzodiacepinas
puede
generan
presentarse
principalmente
como
un
cuadro
228
Drogas
asociadas
bloqueo
neuromuscular
Beta bloqueantes
Antibiticos (mencionados arriba)
Bloqueantes clcicos
Cloroquina
Clorpromazina
Fenitona
Hidroxicloroquina
Interfern alfa
Interleuquina 2
Litio
Penicilamina
Quinidina
Quinina
Toxina botulnica
Extrapiramidalismos
Parkinsonismos
colinrgicos
alfa
adrenrgicos
que
de
los
230
o Tetraciclinas. Son uno de los grupos con los que ms casos descritos
hay.
Acido nalidxico
Cimetidina
Corticoesteroides (durante El retiro)
Esteroides
anablicos
(nandrolona,
oxandrolona, estanazolol)
Hormona de crecimiento
Ltio
231
Nitrofurantona
Pancreatina
Retinoides
Risperidona
Tamoxifeno
Tetraciclinas
la
levofloxacina
como
drogas
causantes
de
o Antipsicticos.
232
Neuropata autonmica
provocar
manifestaciones
serias.
Explicamos
brevemente
terminar
presinptica).
Las
chances
de
que
aparezcan
Meningitis asptica
provocar
este
RAM
son
trimetoprima-sulfametoxazol,
de
este
grupo
ms
asociadas
meningitis
asptica.
los
receptores
histaminrigicos
los
receptores
o Antidepresivos.
Principalmente
los
antidepresivos
tricclicos
de
antagonizar
los
receptores
histminricos
H1
generacin
(difenhidramina,
clorfeniramina)
generan
o Benzodiacepinas.
Las
benzodiacepinas
generan
frecuentemente
236
RAM PSIQUITRICOS
Psicosis depresin
237
238
239
240
Captulo 15
Farmacodermias
Introduccin
Las farmacodermias representan un verdadero desafo.
Debido a que no existen abrodaje integral de las mismas. Desde el punto de
vista de la farmacovigilancia las farmacodermias son reacciones impredecibles
de tipo B, o sea no dosis dependiente. Hasta un 20% de las reacciones a
frmacos pueden manifestarse en piel. Lo comn es que los cuadros sean
leves a moderados. Desde la clnica, un frmaco puede dar distintos tipos de
reacciones cutneas y a su vez alguna de ellas puede ser graves.
Desarrollo
Las farmacodermias presentan una clnica heterognea, imita a diferentes
entidades dermatolgicas, convirtindose en una gran simuladora. Por lo
tanto para el diagnstico se requiere una firme sospecha clnica.
La mayora de las farmacodermias son cuadros leves a moderados.
El primer paso es pensar en farmacodermia y reconocer formas graves.
Formas graves de farmacdermias
Sndrome de Stevens Johnson
El sndrome de Steven Johnson (SSJ), junto al S de Superposicin y la
Necrlisis Epidrmica Txica (NET), se encuentran dentro del espectro de los
eritemas polimorfos, ubicados en el polo de mayor severidad. La incidencia es
muy baja (se estima en 1,5-2 casos por milln por ao) y se incrementa en
pacientes HIV. Se asocian a HLA especficos.
Por definicin el SSJ afecta menos del 10% de la superficie corporal,
siendo la gran afectacin de mucosas lo que caracteriza a esta entidad. A tal
punto, que la afectacin mucosa del SSJ es mayor que en la NET,
especialmente el compromiso ocular.
Los pacientes con SSJ presentan prdromos que incluyen fiebre,
sntomas de vas areas superiores, linfadenopatas, vmitos y diarrea. A partir
de la primera semana se observan las lesiones cutneo-mucosas. A nivel
cutneo, preferentemente en tronco, se observan lesiones en diana atpicas
(dos anillos), mculas eritematopurpricas de contornos difusos con tendencia
a confluir, puede haber ampollas. En mucosa oral se observa erosiones doloras
y costras hemticas, principalmente en la semimucosa del labio inferior. Puede
comprometer tambin mucosa genital. La afectacin de rganos internos
incluye el compromiso respiratorio, gastroheptico, articular, cardaco y renal.
Se debe realizar biopsia cutnea. El tratamiento es con corticoides en
dosis de 1mg/kg/da. El SSJ tiene tendencia autorresolutiva. El brote tiene una
evolucin prolongada, mayor a 3 semanas y no est exento de recidivas. La
mortalidad asciende hasta un 5%.
241
242
3. Fiebre de 38
4. Alteracin del hepatograma (TGP mayor a 100 U/L)
5. Alteracin del hemograma (al menos uno): Eosinofilos
leucocitosis >11000 o linfocitosis atpica >5%
6. Linfadenopatas
7. Reactivacin del HHV 6 (herpes virus humano 6)
>1500,
245
EXANTEMA
MORBILIFORME
URTICARIA Y
ANGIOEDEMA
ERUPCIN FIJA
ERITEMA
POLIMORFO
SNDROME DE
STEVEN JOHNSON
NET (Sndrome de
Lyell)
ERITRODERMIA
ERUPCIN
LIQUENOIDE
FOTOSENSIBILIDAD
246
LUPUS LIKE
CAMBIOS
PIGMENTARIOS
ERUPCIN
ACNEIFORME
VASCULITIS
SNDROME DE
HIPERSENSIBILIDAD/
DRESS
ENFERMEDAD DEL
SUERO
NECROSIS
CUMARNICA
SDE HOMBRE ROJO
ALOPECA
ERITEMA NODOSO
ERUPCIONES
AMPOLLARES
SIMIL PITIRIASIS
ROSADA
PSEUDOLINFOMA
CUTNEO
EXACERBACIN DE
DERMATOSIS PREVIA
SDRIFE
PEGA
PSEUDOPORFIRIA
REACCIONES EN EL
SITIO DE APLICACIN
247
248
Captulo 16
Enfoque prctico para disminucin de RAM en la prctica
diaria
Introduccin
Las crecientes publicaciones internacionales y locales hacen notar un
incremento sostenido en la incidencia de reacciones adversas medicamentosas
e interacciones medicamentosas potencialmente peligrosas para las patologas
y la vida de los pacientes. De todas estas, un porcentaje significativo puede ser
prevenible con la correcta evaluacin del paciente y de las medicaciones ya
consumidas por el mismo. El objetivo de este captulo es lograr desarrollar una
sistematizacin de evaluacin del paciente antes de indicar una nueva
medicacin para lograr disminuir el impacto que las reacciones adversas y las
interacciones medicamentosas estan adquiriendo hoy en da en el sistema de
salud. La sistematizacin tratad de ser aplicable a la prctica diaria.
249
de
ms
uso
en
estos
pacientes
que
se
encuentran
antipsicticos
tpicos
de
tipo
sedativos.
Otros:
neuromuscular
como
ketlidos,
polimixinas
250
Son
tricclicos,
antipsicticos
tpicos
sedativos
(levomepromazina, clorpromazina).
251
muchas
otras
drogas
con
ncleos
sulfas
(sulfotas,
de
tercera
cuarta
generacin
los
los
pacientes
con
antecedentes
de
reacciones
de
253
de
la
Proteasa
viral
(indinavir,
ritonavir,
Azoles.
Los
azoles
antimicticos
como
miconazol,
254
Quinolonas.
algunas
quinolonas,
principalmente
mdica
son
los
hipoglucemiantes
orales,
antiepilpticos,
o Drogas inocuas. Hay dos drogas de uso muy comn en los pacientes
como sucralfato y bismuto. Estas dos drogas son de accin inespecfica y,
en efecto, prcticamente nada de la droga se absorbe a va sistmica. Sin
embargo, su mecanismo inespecfico de accin, que es la formacin de
macromolculas que precipitan sobre los lechos proteicos pueden atrapar
drogas e impedir o disminuir la velocidad de absorcin de muchas drogas.
Por eso se desaconseja la administracin conjunta con otras drogas y lo
recomendado es un intervalo de al menos una hora antes o despus de dar
estas dos drogas para administrar otras ms.
256
por
liberacin
de
histamina,
drogas
inhibidoras
de
o Hipokalemia.
Son
mltiples
las
drogas
que
pueden
generar
en
pacientes
con
otras
drogas
nefrotxicas
como
258
Captulo 17
Conceptos de procesamiento de datos en farmacovigilancia
(data mining). Emisin de seales en farmacovigilancia.
259
Si bien solo un reporte puede ser suficiente para generar una seal en
farmacovigilancia, por lo general para emitir dicha seal es necesario ms de
un reporte. Existen mltiples sistemas informticos para procesamiento de
reportes y emisin de seales dentro de los que se pueden nombrar los
mtodos de desproporcionalidad como la razn de reportes proporcionales
(PRR del ingls Proportional Reporting Ratio) y la razn de ventaja de reportes
(ROR del ingls Reporting Odds Ratio) y los mtodos bayesianos. Los primeros
tienen como ventaja que pueden realizarse sin sistemas avanzados de
software pero logran menores factores para combinar mientras que los
bayesianos son mtodos ms completos pero realizables con sistemas
informticos complejos .
Resto de drogas
Evento estudiado
Resto de eventos
PRR:
A/(A+B) / C/(C+D)
261
262
Captulo 18
Tecnovigilancia
Introduccin
sus
posibles
efectos
secundarios
luego
de
aprobarse
su
comercializacin.
creacin
implantacin
de
programas
de
Farmacovigilancia
263
actividades
de
importacin,
exportacin,
produccin,
elaboracin,
1992
que
es
MERCOSUR/GMC/Res.N
cumplimentado
72/98,
en
lo
establecido
incorporada
al
ordenamiento
en
Res.
jurdico
264
de
buenas
practicas
DispN191/99,N698/99
Res.GMCN131/96,Disp.N194/99ResGMCN131/97
A travs de la Disposicin 8054/10 crea dentro del mbito de la Direccin
de Tecnologa Mdica el Programa de Tecnovigilancia, cuyas funciones sern
recoger, evaluar y organizar la informacin sobre los incidentes adversos de los
productos mdicos despus de su autorizacin y durante su comercializacin.
Es funcin del Estado garantizar la EFICACIA, SEGURIDAD, y CALIDAD
de los equipos y dispositivos mdicos usados en los servicios de salud y la
poblacin
Productos Mdicos
265
Clase IIa. Son los dispositivos mdicos de riesgo moderado sujetos a controles
especiales de fabricacin para demostrar su seguridad y efectividad. (Guantes,
conectadores, monitores cardiacos externos, analizadores de gases en sangre,
tubos de drenajes)
Clase Ilb. Son los dispositivos mdicos de riesgo alto, sujetos a controles
especiales en el diseo y fabricacin para demostrar su seguridad y
efectividad. (desfibriladores cardiacos externos, bombas de infusin, sistemas
de RX, catteres, maquinas de hemodialis, etc.)
Clase III. Son los dispositivos mdicos de muy alto riesgo sujetos a controles
especiales, destinados a proteger o mantener la vida o para un uso de
importancia sustancial en la prevencin del deterioro de la salud humana, o si
su uso presenta un riesgo potencial de enfermedad o lesin. (marcapasos y
vlvulas cardiacas, injertos vasculares, etc.)
Esta clasificacin nos permite ejercer distintos controles para cada uno de
ellos tendientes a minimizar los riesgos de producir daos o enfermedad y
otorgar seguridad y eficacia a los usuarios
267
268
269
270
por lo sucedido
y un tiempo
consumido.
METODOS DE
DETECCIN
REGISTRO
TECNOVIGILANCIA
PROCESAMIENTO
REPORTE
PREVENCIN
272
de los incidentes
Qu debemos reportar?
Muchas veces
insumo, y esto se ha solucionado simplemente con el cambio por otro lote por
parte de la empresa fabricante.
273
Otras han sido por desconocimiento del operador o que las instrucciones
de uso no estn del todo claras y comunicndonos con el fabricante se
soluciona el problema.
mismo.
La ANMAT
A.N.M.A.T
ADMINISTRACION
NOTIFICACIN
NACIONAL
TECNOVIGILANCIA
DE
DE
9.3.1.1.0
MEDICAMENTOS,
ALIMENTOS
TVG A
TECNOLOGIA
MEDICA
275
Modelo: ________________________________________________________
Nmero de lote/ Serie: ___________________________________________
Fecha de vencimiento: _____/_____/_____ Fecha de fabricacin: ____/____/___
Fecha de compra: _____/_____/_____ Origen:
Nacional
Importado
Evento adverso
Falla de calidad
276
EXPLCITAMENTE
POR
ESTE
ORGANISMO
SER
277
Esas notificaciones
Conclusin
278
279
280
Catulo 19
Drogas antituberculosas
INTRODUCCION:
La quimioterapia de la tuberculosis (TBC) se basa en dos importantes
consideraciones bacteriolgicas:
- La asociacin de frmacos para prevenir la aparicin de resistencias.
- La necesidad de mantener, durante largo tiempo, la quimioterapia, con el
fin de poder evitar la recada (tratamiento prolongado)
El razonamiento de las bases bacteriolgicas de la TBC, evidencia que es
necesario asociar los frmacos que actan selectivamente sobre las diferentes
poblaciones bacilares: Isoniacida (H), Rifampicina (R) y Pirazinamida (Z) por lo
cual estos tres frmacos son la base del tratamiento inicial de la TBC. Sin
embargo debido a la elevada tasa de resistencia inicial a Isoniacida (H) que
existe en gran parte del planeta hace obligado aadir un cuarto frmaco
Etambutol (E) o Estreptomicina (S) a la fase inicial del tratamiento.
As el mejor tratamiento de la TBC es el que utiliza H,R,Z y E S durante los 2
primeros meses de tratamiento, seguidos durante otros cuatro meses de H y R.
Esta pauta de tratamiento tiene alto poder bactericida y esterilizante, presenta
escaso nmero de recadas (inferior al 1-2%) y tiene pocos efectos
secundarios.
El esquema inicial del tratamiento de la tuberculosis es:
2HRZE S/4HR
Los frmacos para el tratamiento de la tuberculosis se dividen en dos grupos:
1) Frmacos de primera lnea: que integran el esquema estndard de
tratamiento:
Isoniacida (H), Rifampicina (R), Pirazinamida (Z), Etambutol (E) y
Estreptomicina (S)
2) Frmacos de segunda lnea utilizables ante reacciones adversas graves a
los frmacos de primera lnea y ante casos de resistencias:
Kanamicina (K), Amikacina (Ak), Capreomicina (Cp), Rifapentina (Rp), Acido
para aminosaliclico (PAS), Etionamida (Et), Cicloserina (Cs), Ciprofloxacina
(Cipro), Ofloxacina (Of), Levofloxacina (Levo), Moxifloxacina (Moxi)
281
FARMACO
EFECTOS ADVERSOS
Isoniacida
Rifampicina
Pirazinamida
Etambutol
Estreptomicina
282
Neuropata perifrica
Raramente hipersensibilidad
cutnea
Pelagra
RIFAMPICINA
Hepatitis
asintomtica,
elevacin
transitoria
de
bilirrubina sin dao celular y sin
elevacin de las transaminasas,
cede
espontnea
y
rapidamente.
Hepatitis sintomtica
Hipersensibilidad cutnea y
fotosensibilidad.
Trastornos gastrointestinales
Reduccin de la eficacia de
anticonceptivos orales,
anticoagulantes e
hipoglucemiantes orales
Sndrome seudo gripal,
semejante a una gripe y que se
presenta entre el 3-6 mes.
Prpura trombocitopnica
Vigilancia. Se controla
especialmente en pacientes
con enfermedad crnica
heptica.
Suspensin de la droga
Suspensin de la droga y
vigilancia.
Tratamiento sintomtico.
Actuar en funcin de criterio
mdico.
PIRAZINAMIDA
Artralgias
No requiere suspender el
tratamiento.
Suspensin definitiva
Tratamiento sintomtico
283
Hepatitis sintomtica
Hipersensibilidad
Hipersensibilidad, reacciones
cutneas y generalizadas.
Tratamiento sintomtico
Tratamiento sintomtico
Suspensin del frmaco.
ESTREPTOMICINA
Trastornos vestibulares,
sordera
(ste tipo de reaccin puede
hacerse permanente. Se presenta
con mayor frecuencia en nios de
corta edad y en personas mayores
de 45 aos)
Vrtigos y adormecimientos
estn relacionados con la
concentracin srica.
Rara vez anemia aplsica,
agranulocitosis.
ETAMBUTOL
Suspensin de la droga
Neurosis ptica
Nauseas
Rara vez: neuropatas
perifricas, hipersensibilidad
Tratamiento sintomtico
Criterio mdico (este
medicamento debe evitarse en
los pacientes con enfermedad
renal grave)
284
FARMACO
EFECTOS ADVERSOS
USO EN EMBARAZO
Kanamicina y
Amikacina
Capreomicina
Ototoxicidad
Nefrotoxicidad
Ototoxicidad
Nefrotoxicidad
Sabor metlico
Gastrointestinales
Hepatotoxicidad (2%)
Neurotoxicidad
Hipotiroidismo
Neurotoxicidad
Depresin, psicosis
convulsiones
Intolerancia digestiva
Rash Hipotiroidismo
Hepatitis txica
Neutropenia en HIV
Intolerancia gastrointestinal.
Hepatotoxicidad
Rash Sndrome seudogripal
Coloracin naranja de fluidos
corporales, ropa y lentes de
contacto.
Similares a la Rifampicina
Potente inductor del citocromo
P-450
Tendinitis, especialmente
aquiliana. Neurotoxicidad,
excitacin, delirio,
convulsiones Prolongacin del
QT
Trastornos gastrointestinales.
Rash. Escasa
fotosensibilizacin
Similar a Ciprofloxacina pero
con mayor fotosensibilizacin.
Contraindicadas
Levofloxacina
Similar a Ofloxacina
Contraindicada
Moxifloxacina
Similar a Ofloxacina
Contraindicada
Etionamida
Cicloserina
Rifapentina
Ciprofloxacina
(la quinolona con
menor actividad
anti-TBC
Ofloxacina
Contraindicada
Contraindicada
(teratognica en
Animales de laboratorio)
Permitido en ausencia
de otras alternativas
(TBCMR)
S
Permitida con
precaucin (escasos
estudios de
teratogenicidad)
No hay informacin
Contraindicada
Contraindicada
285
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