Du bon usage

du mdicament

BERANGER/BSIP

La fabrication des mdicaments

cytotoxiques exige des
prcautions rigoureuses.

Oncopharmacologie
La chimiothrapie cytotoxique
Cet article est le deuxime
de la srie

ONCOPHARMACOLOGIE
Dj paru :

De la pathognie la
stratgie (AIM n 63)
Prochains articles :

Les adjuvants
Lhormonothrapie
Lavenir proche

a chimiothrapie a pour but

dliminer les cellules cancreuses sans compromettre,
par sa toxicit, la vie de lorganisme. On distingue la chimiothrapie classique, avec les cytotoxiques que nous voquerons
dans ce chapitre, de lhormonologie, utilise dans certains types
de cancer comportant des rcepteurs certaines hormones.

Quel que soit leur mcanisme daction, les mdicaments

cytotoxiques vont entraner une
mort cellulaire plus ou moins
diffre. Celle-ci est secondaire
soit un blocage de la synthse
normale des protines, soit
la cration dune anomalie au
niveau de lADN, qui devient incapable de se rpliquer ou de
transcrire son code gntique. Les
cellules malignes ntant pas
toutes au mme stade de leur reproduction, il est indispensable
dassocier plusieurs cytotoxiques,
do lexistence de nombreux
protocoles, dont les noms correspondent aux initiales des produits utiliss.
Dans tous les cas, il sagit
dune action non spcifique aux
cellules cancreuses, ce qui explique la toxicit de ces mdicaments pour les tissus sains.
Cette toxicit concerne surtout les
cellules multiplication rapide,

comme celles du tissu hmatopotique. Facteur limitant de lemploi des cytotoxiques, elle a
conduit rechercher un mode
dutilisation optimal. Ainsi sont
apparus les mthodes squentielles ou discontinues (bases sur
la pharmacocintique et sur la
chronobiologie) et les vecteurs
destins une administration
proximit des tumeurs.
En raison de leur toxicit locale, il nest pas toujours possible
dutiliser ces produits par voie veineuse (il est indispensable de vrifier labsence de ncrose par
lutilisation dune chambre dinjection), et une voie orale nest
pas forcment disponible.
La dcouverte des premiers
cytotoxiques a t fortuite. Grce
la connaissance de leurs mcanismes daction, il est devenu possible de rechercher spcifiquement
de nouvelles substances, mais
alors que des milliers de molcules
dorigine naturelle ou de synthse
ont t values, seules quelques
dizaines sont actuellement sur
le march. Nous nous limiterons
ici aux produits les plus employs.
Lvaluation dune molcule
anticancreuse commence par la
mise en vidence dune efficacit
antitumorale in vitro sur des lignes cellulaires tumorales ani-

males et humaines, puis sur des

tumeurs induites chez lanimal (la
souris nude en particulier) par
des substances carcinognes ou
par transplantation de tumeurs
humaines. Lefficacit est confirme par lallongement de la dure de vie de lanimal. Demble,
on ne parle pas de gurison,
mais de diminution de mortalit induite par la tumeur.
Chez lhomme, les essais de
tolrance (phase I) ne portent pas
chez le sujet sain comme cest le
cas pour les autres classes mdicamenteuses, mais chez des patients ayant des cancers avancs.
Quant aux essais de phase III (essais defficacit), ils sont raliss
en remplaant une substance
connue par la nouvelle molcule,
mais toujours dans le cadre dune
association.
La classification chimique
des agents anticancreux nest pas
possible en raison de leur disparit, aussi choisit-on une classification en fonction du mode
daction. Cette dernire est pratique, mais trop simpliste. En effet, le mode daction nest pas
toujours clair et, trs souvent, une
molcule possde plusieurs effets
sur le mtabolisme cellulaire.

Pr Jean-Robert Rapin
(pharmacologue, Dijon)

Cinq grandes familles de destructeurs de cellules

Acide folique

ANTIMTABOLITES
Antifoliques

Bases

Inhibition de la
synthse des
bases partir de
lacide folique

Antipuriques
Antipyrimidiques
Gemcitabine

Nuclosides

Les antimtabolites
Le but est dinhiber la synthse des
bases puriques et pyrimidiques, en se
substituant lun de leurs mtabolites
normaux ou en inhibant des enzymes
clefs. Lefficacit est fonction du temps
dexposition : la demi-vie de ces produits
tant souvent brve, de longues perfusions sont ncessaires.
Les antifoliques. Lacide folique
apporte le chanon carbon indispensable
la synthse des bases.
Le mthotrexate (Methotrexate, Novartrex, Ledertrexate) agit comme un faux
substrat. Il inhibe de faon comptitive la
dihydrofolate-rductase et la thymidilate
synthtase. Il est actif par voie orale et doit
tre associ lacide folinique (avec un
dcalage de huit heures) pour rduire sa
toxicit hmatologique, cutano-muqueuse et digestive.
Le raltitrexed (Tomudex), analogue
de lacide folique, inhibe la thymidilate
synthtase de faon spcifique et directe,
contrairement au mthotrexate, dont leffet est indirect.
Les antipuriques. Ce sont des
analogues des bases puriques qui inhibent la biosynthse des nuclotides normaux et leur incorporation dans lADN.
Cladribine (Leustatine), fludarabine

(Fludara), mercaptopurine (Purinthol),

pentostatine (Nipent) et thioguanine
(Lanvis) sont incorpores dans lADN, o
elles provoquent des ruptures de chanes.
Principalement utilises dans le traitement des leucmies, ces molcules diffrent surtout par leur demi-vie.
Les antipyrimidiques. Ce sont des
analogues des bases pyrimidiques qui
inhibent la biosynthse des nuclotides
normaux et leur incorporation dans lADN.
Le 5-fluorouracile ou 5FU (Fluorouracile), analogue de luracile, est utilis dans de nombreux protocoles de chimiothrapie des tumeurs solides
(carcinomes et adnocarcinomes), digestives en particulier.
La cytarabine ou cytosine-arabinoside ou ARA-C (Aracytine, Cytarbel),
proche de la cytidine, est trs utilise
dans les leucmies aigus.
La gemcitabine (Gemzar) est
phosphoryle dans les cellules par des
kinases en nuclosides di- et triphosphates qui bloquent la synthse de lADN
et induisent lapoptose.

Leurre de lADNpolymrase

Pontages entre
deux guanines

Parmi les anthracyclines : la daunorubicine (Cerubidine), la doxorubicine ou adriamycine (Adriblastine), lpirubicine (Farmorubicine), lidarubicine (Zavedos) et la
pirarubicine (Thprubicine).
Proche des anthracyclines, lamsacrine
(Amsidine), lellipticine (Celiptium) (cancer du
sein) et la mitoxantrone (Novantrone).

ADNpolymrase

INTERCALANTS

Vinblastine (Velb), vincristine (Oncovin), vindsine (Eldisine) et Vinorelbine (Navelbine)

sont des alcalodes de la pervenche. Ils inhibent la polymri-

sation des protines des microtubules.

Au contraire, les drivs de
lif sont des stabilisants du fuseau.
Ils inhibent la dpolymrisation de
la tubuline. Dintroduction rcente,
ces drivs pourraient jouer un
rle important en cas de rsistance dautres anticancreux.
Leurs indications slargissent rgulirement.
Deux spcialits sont disponibles : le doctaxel (Taxotere),
extrait de lif europen, et le paclitaxel (Taxol), extrait de lif du
Pacifique.

Microtubules

Lactinomycine D (Cosmgen-Lyovac)
et la blomycine (Blomycine) sont des
agents scindants plutt quintercalants.
Chromosomes

Les inhibiteurs
des topo-isomrases
INHIBITEURS DE LA
TOPO-ISOMERASE 1
Les diffrents sites daction
cellulaire des cytotoxiques
(ici, antimtabolites, alkylants, intercalants et inhibiteurs de la topo-isomrase 1)
ne prjugent pas de leur utilisation clinique.

Les agents alkylants

Les moutardes azotes

Cette catgorie comprend de nombreux produits : le
chlorambucil (Choraminophne) (surtout dans les leucmies lymphodes chroniques), la chlormthine (Caryolysine)
(peu utilise, sauf dans le Hodgkin, en raison de sa mutagnicit et de sa toxicit veineuse), le cyclophosphamide
(Endoxan), lestramustine (Estracyt) (moutarde azote combine un strogne et se fixant ainsi sur les rcepteurs
estrogniques), lifosfamide (Holoxan) et le melphalan (Alkran).

ALKYLANTS

Nuclosides
phosphoryls

Lhydroxyure (Hydra) est un inhibiteur de la ribonuclase diphosphate

rductase, donc de la synthse de lADN.

Ces molcules sont des produits de synthse qui portent

un atome dhalogne (chlore) capable de ragir avec les bases
et surtout la guanine des chanes dADN. La prsence de deux
groupes alkyles leur permet de former un pont entre deux
brins dADN, ou entre deux guanines du mme brin dADN :
la duplication de lADN est bloque. Certaines de ces substances nont quun groupe alkyl et ne sont donc pas cytotoxiques proprement parler, mais leur fixation sur lADN est
trs mutagne et des altrations gniques provoquent la mort
cellulaire.

Toutes les substances de ce

groupe ont une origine vgtale
(pervenche, colchique, if). Elles
bloquent la mitose en mtaphase
en altrant le systme microtubulaire du fuseau. La rpartition
des chromosomes sur le plan
quatorial est inhibe, ce qui provoque terme une dgnrescence cellulaire ou lapparition
dune polyplodie lthale.

La majorit des composs de cette classe,

dorigine naturelle, sont obtenus partir de
souches de micro-organismes de type
Streptomyces. On les appelle souvent antibiotiques antinoplasiques. Ils sintercalent
entre des paires de bases adjacentes et
provoquent des coupures irrparables de
lADN. Ils agissent aussi en inhibant la topoisomrase II ou en induisant localement la
production de radicaux libres trs toxiques.
Ces produits sont utiliss dans les hmopathies malignes, mais aussi dans divers
types de tumeurs solides.

Document Laboratoires Aventis

Les cytotoxiques dtruisent les cellules soit directement,

soit en perturbant leur mtabolisme. On distingue les antimtabolites (qui interfrent avec la synthse des acides
nucliques, en inhibant des enzymes clefs ou en remplaant les mtabolites normaux), les agents alkylants (qui
provoquent des anomalies des brins dADN), les intercalants et scindants (qui provoquent des coupures de
lADN), les antifusoriaux ou poisons du fuseau (qui
bloquent les mitoses en mtaphase) et les inhibiteurs des topo-isomrases.

Les poisons du fuseau

Les agents intercalants

et scindants

Les nitroso-ures
Fotmustine (Muphoran) et carmustine (BICNU) traversent la barrire hmato-mninge, do une utilisation dans
le traitement des tumeurs crbrales.
La streptozocine (Zanosar) est diabtogne car elle dtruit le pancras Elle est donc utilise dans le traitement des
adnocarcinomes des lots de Langerhans.
Les organoplatines
Carboplatine (Paraplatine), cisplatine (Cisplatyl) et oxaliplatine (Eloxatine) sont trs utiliss dans les tumeurs solides
(poumon, ORL, colon, sophage, ovaire, testicule, etc.).
Autres alkylants (thylnes-imines, esters sulfoniques, triaznes)
Le thiotpa (Thiotpa) est indiqu dans les cancers du
sein, de lovaire, de la vessie.
Le busulfan (Myleran), la mitomycine (Amtycine), la procarbazine (Natulan) ont des indications varies.
Le pipobroman (Vercyte) est utilis contre la polyglobulie
de Vaquez.

La topo-isomrase I est essentielle aux

phnomnes de torsion et dtorsion de lhlice dADN lors de la rplication de celui-ci.
Linhibition de cette enzyme provoque des
coupures des chanes dADN.
Ironotcan (Campto) et topotcan (Hycamtin) sont les reprsentants de cette classe.
La topo-isomrase II est implique dans
les mcanismes de scission-rparation de
lADN.
Ltoposide (Etopophos, Vpside, Celltop) est utilise dans de nombreux protocoles.

Dimre
de tubuline

En mtaphase, la polymrisation des dimres de tubuline entrane la formation et

la croissance des microtubules, qui repoussent les paires de chromosomes vers
la plaque quatoriale. Cette polymrisation est inhibe (X) par les alcalodes de la
pervenche.

Lors de lanaphase, les chromosomes se sparent. Les microtubules raccourcissent par

dpolymrisation, entranant les chromosomes vers les deux ples, avant que la cellule se divise (tlophase). La dpolymrisation de la tubuline est inhibe (X) par les
taxodes, drivs de lif.

Utilisation clinique des cytotoxiques

Les mcanismes daction des diffrents cytotoxiques ne sont pas corrls avec leur utilisation en clinique.
Des substances dune mme famille peuvent tre utilises dans le traitement des
leucmies, dautres dans celui de tel ou
tel cancer solide, en fonction des rsultats des essais cliniques. Les diffrents
protocoles associent deux, trois ou
mme quatre produits visant des cibles
diffrentes, et lon tente constamment de
les amliorer pour obtenir des rmissions
aussi prolonges que possible.
Les protocoles comprennent en
gnral une srie de cures, renouveles intervalles variables, de deux
semaines plusieurs mois : par exemple,

le protocole A.C.E. (adriamycine, cyclophosphamide, toposide), dans le traitement du cancer du poumon petites
cellules, est renouvel toutes les 3 4
semaines. Dans le protocole ACOMLA
(adriamycine, cyclophosphamide, vincristine, mthotrexate + acide folinique
et cytarabine), contre le lymphome non
hodgkinien, la dure qui spare deux
cures est de 3 mois.
Comme pour les germes qui deviennent rsistants aux antibiotiques, on
constate lapparition de rsistances aux
traitements anticancreux, mais ces
rsistances sobservent cette fois dans
le temps, chez un malade donn, et non
dans lespace, chez une population. Une

rsistance rduit dautant plus lefficacit du traitement quelle est prcoce.

Malgr les progrs vidents dans
lutilisation des cytotoxiques, un long
chemin reste faire. Cette chimiothrapie, dont les effets secondaires sont
forcment lourds, est certainement appele tre un jour remplace, au moins
en partie, par de nouvelles thrapeutiques non bases sur la destruction des
cellules cancreuses. Mais en attendant,
elle reprsente un outil dune relle efficacit, qui a profondment modifi le
pronostic des hmopathies malignes et
que ses effets secondaires ne doivent
pas faire oublier lefficacit, mme dans
les tumeurs solides.

Prochain article : Hormonothrapie et nouvelles approches anticancreuses