"Ao de la Promocin de la Industria Responsable y del

Compromiso Climtico"

Universidad Nacional del Centro del Per

Facultad de Medicina Humana

Nuevos Mtodos Diagnsticos

en el Cncer de Endometrio
Catedrtico:
Dr. ACUA GUERRA, Flix

Estudiantes:
AGUILAR VENTURA Cecilia
ALAYO LIZANA Carlos Alberto
ALCANTARA CHAGUA Arturo
ANTICONA ESCOBAR Eva Diana
ARANA LAGOS kevin Ivan
ASTUCURI PALACIOS Ronald
BLAS CAMARENA Susan
CASAVILCA SUAREZ Kevin Antoni

Ctedra de Ginecologa

INDICE
Caratula

ndice

Introduccin

Captulo I: cncer de endometrio

Epidemiologia

Etiologa

Clasificacin

Cuadro clnico

11

Diagnostico

11

Tratamiento

12

Pronostico

13

Capitulo II: Nuevos mtodos diagnsticos

14

Patologa molecular

14

Pruebas utilizadas en carcinoma de endometrio tipo I

15

INESTABILIDAD MICROSATELITAL

15

PTEN

15

REGULACIN NEGATIVA DE LA VA PI3/AKT

MEDIADA POR PTEN

17

PIK3CA

17

COMBINACIN DE ALTERACIONES : PTEN Y PIK3CA

20

Pruebas utilizadas en carcinoma de endometrio tipo II

20

Vias de sealizacion relacionadas con la resistencia

a la apoptosis e hipoxia.

22

Bibliografa

23

Anexos

24

Ctedra de Ginecologa

Introduccin

El Carcinoma de endometrio es la cuarta causa de cncer en la

mujer, despus del de mama, pulmn y colon, en pases desarrollados,
pero es el ms curable de los 10 cnceres ms frecuentes en la mujer si
es diagnosticado y tratado tempranamente. Es un tumor que no debe ser
olvidado, ya que por desarrollarse en la cavidad uterina se oculta al
examen visual, y su sintomatologa no tiene nada de caracterstico, puesto
que es comn a la de otros procesos inflamatorios, tumorales y
disfuncionales del tero.
La ETV es una tcnica sencilla, de fcil aplicacin, inmediata, y no cruenta,
es decir sin riesgo para la paciente. Por ello consideramos que debe
convertirse en un mtodo exploratorio habitual en la prctica clnica diaria,
en las pacientes en las que por alguna razn, o slo por su edad, deba
controlarse el endometrio. Su alta sensibilidad la hace un buen mtodo
para el diagnstico de patologa endometrial, y debido a su alto valor
predictivo negativo, identifica mujeres con poca probabilidad de padecer
carcinoma endometrial, evitando as un gran nmero de raspados
innecesarios.
La supervivencia en las etapas tempranas es del 80%, mientras que las
pacientes con enfermedad avanzada tienen una supervivencia a largo
plazo menor al 50%.

Ctedra de Ginecologa

El cncer
de endometrio incluye un
conjunto
de
variantes malignas que
provienen del endometrio o revestimiento
del tero. El cncer endometrial es muy
frecuente en pases desarrollados; el tipo
ms
comn
es
eladenocarcinoma
endometriode, que ocurre por lo general
pocas dcadas despus del inicio de
la menopausia y est asociado a una
excesiva exposicin al estrgeno. Con
frecuencia el cncer de endometrio se
desarrolla en la forma de una hiperplasia
endometrial, presentndose principalmente
con sangrado vaginal. El carcinoma de
endometrio es una causa comn de muerte debido a un cncer ginecolgico,
generalmente por detrs del cncer de ovario y el cncer cervical. El abordaje
teraputico ms frecuente es la remocin quirrgica del tero histerectoma abdominal
total y sus anexos salpingooforectoma bilateral, que incluye ovarios y las trompas de
Falopio.
Debido a que se puede desarrollar cncer en otras porciones del tero adems del
endometrio, el trmino "cncer de tero" no es apropiado para referirse
exclusivamente al cncer de endometrio.

1. EPIDEMIOLOGA
El cncer de endometrio ocurre tanto en mujeres premenopusicas (25%), como
en mujeres post-menopusicas (75%). La edad afectada ms comnmente est
entre los 50 y los 59 aos, y es raro ver casos en mujeres menores de 40 aos. La
mayora de los tumores (75%) se detectan en estadios tempranos (I-II), por lo que
el pronstico y la morbilidad estn en declive.
La incidencia de cncer endometrial en mujeres est entre 15-25/100.000. La
incidencia tiene un pico entre las edades de 60 y 70 aos, pero entre el 2% y 5%
de los casos pueden ocurrir antes de los 40 aos de edad. Un riesgo mayor de la
aparicin de cncer de endometrio ha sido notado en mujeres con niveles
elevados de estrgeno natural.

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Una hiperplasia atpica y compleja conlleva un riesgo cercano al 30% de contraer
cncer de endometrio, mientras que una hiperplasia simple y no compleja tiene un
riesgo tan solo del 2-3%. A pesar de que el fumar cigarrillos aumenta el riesgo de
muerte temprana, las mujeres que fuman un paquete de cigarrillos al da tienen un
menor riesgo de contraer cncer de tero.

2. ETIOLOGA
La mayora de las mujeres con cncer endometrial tienen una historia de niveles
elevados de estrgenos sin oposicin. Una de las funciones normales del
estrgeno es estimular el crecimiento del revestimiento endometrial. Un exceso de
la actividad de estrgeno, en especial acompaado de insuficientes niveles del
opositor natural del estrgeno, la progesterona, puede producir hiperplasia
endometrial, que es un precursor de cncer.
Una elevacin de los niveles de estrgeno puede ser debido a:
Obesidad, en especial >15 Kg de sobrepeso.
Estrgeno exgeno (medicamentos).

Otras condiciones asociadas al cncer de endometrio

incluyen:
Hipertensin arterial.
Sndrome del ovario poliqustico.

Se ha notado un mayor riesgo en los siguientes casos:

Mujeres nulparas; es decir, que nunca han llegado a un embarazo.
Infertilidad o la incapacidad de quedar embarazada.
Menarquia precoz, comienzo de la menstruacin a una muy temprana edad.
Menopausia tarda, la cesacin de la menstruacin a una muy tarda edad.

Se ha notado que las mujeres con un historial de plipos endometriales u otros

crecimientos benignos del revestimiento uterino, as como mujeres postmenopusicas que usan terapia de reemplazo de hormonas estrognicas
especialmente si no toman conjuntamente la progestina peridica y mujeres
condiabetes, tienen un riesgo mayor de contraer cncer del endometrio.
El medicamento tamoxifeno, usado para el tratamiento del cncer de mama,
puede tambin aumentar el riesgo de cncer endometrial.

3. CLASIFICACIN
La mayora de los tipos de cncer de endometrio son carcinomas por lo general
(95%) adenocarcinomas, queriendo decir que se originan de la capa nica de
clulas del epitelio que reviste al endometrio, as como tambin de

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las glndulas endometriales. Existen
varios
subtipos histopatolgicos del
carcinoma endometrial, incluyendo la forma comn tipo endometrioide, en la que
las clulas cancergenas crecen en patrones similares al endometrio normal, as
como las formas ms agresivas tipo seroso papilar y clulas claras. Algunas
fuentes han propuesto que los carcinomas de endometrio sean clasificados en dos
grupos patognicos:
Tipo I: Este tipo de cncer ocurre con ms frecuencia en mujeres en las
etapas pre- y peri-menopusicas, usualmente con una historia de exposicin
de estrgeno sin oposicin y/o hiperplasia de endometrio. A menudo son
mnimamente invasivas en las profundidades del endometrio, y
tienen estadificacinendometrioide baja, por lo que presentan un buen
pronstico.
Tipo II: Son cnceres que ocurren en mujeres en su vejez postmenopusica, muy comunes en afroamericanas y no tienden a estar
asociadas a la exposicin de estrgenos. Tpicamente tienen una
estadificacin endometrioide elevada, son papiloserosos o de tipo clulas
claras y presentan un pronstico pobre.
En contraste a los carcinomas endometriales, el menos frecuente sarcoma del
estroma endometrial es un tipo de cncer que se origina en el tejido conjuntivo no
glandular del endometrio. El carcinosarcoma uterino, antes llamado tumor
muleriano mixto maligno, es un cncer uterino raro que contienen clulas
cancerosas tanto del tipo glandular como las de apariencia sarcomatosas en este
caso el origen de las clulas es desconocido.
Clasificacin por etapas
La clasificacin por etapas (estadios) o
estadificacin consiste en analizar toda la
informacin adquirida por los mdicos acerca
de su tumor para saber la extensin de la
enfermedad. La etapa en que se encuentra
un cncer endometrial es el factor ms
importante al seleccionar el plan de
tratamiento. Solicite a su mdico que le
explique la etapa en que se encuentra su
cncer, de manera que usted pueda tomar decisiones informadas en cuanto
a su tratamiento.
Los doctores utilizan un sistema de clasificacin por etapas para describir la
extensin del cncer de la paciente. Los dos sistemas usados para clasificar
la etapa del cncer de endometrio, el sistema FIGO (International Federation
of Gynecology and Obstetrics) y el sistema de clasificacin del cncer TNM
del AJCC (American Joint Committee on Cancer) son bsicamente los
mismos. Ambos realizan la clasificacin del cncer en funcin de tres
factores: el alcance del cncer (Tumor), si el cncer se ha propagado a los
ganglios linfticos (Ndulos), y si se ha propagado a rganos distantes
(Metstasis). El sistema descrito a continuacin es el sistema AJCC ms
reciente, el cual entr en vigor en enero de 2010. La diferencia entre el

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sistema AJCC y el sistema FIGO consiste en que el ltimo no incluye la
etapa 0.
El cncer endometrial se clasifica por etapas en funcin del anlisis del
tejido extrado durante una operacin. A esto se le denomina
una clasificacin quirrgica, lo cual implica que el mdico a menudo no
puede determinar con certeza la etapa del cncer hasta que se lleve a cabo
la ciruga.
Un mdico puede ordenar pruebas antes
de la ciruga, como una ecografa, una
MRI o una CT para buscar signos de que
el cncer se ha propagado. Aunque la
informacin que se obtiene de estas
pruebas no es tan precisa como la que
se obtiene con la etapa quirrgica, la
informacin puede ser til para planear
la ciruga y otros tratamientos. Si estas
pruebas muestran que el cncer pudo
haberse propagado fuera del tero,
puede que se le recomiende consultar con un onclogo especializado en
ginecologa (si es que ya no le atiende uno).
El sistema de clasificacin indica cun lejos se ha extendido el cncer:
Puede propagarse localmente al cuello uterino y a otras partes del tero.
Tambin puede propagarse regionalmente cerca de los ganglios linfticos
(rganos del tamao de un frjol que son parte del sistema inmunolgico).
Los ganglios linfticos regionales se encuentran en la pelvis y por la aorta (la
arteria principal que va desde el corazn hacia abajo por la parte trasera del
abdomen y la pelvis). A los ganglios linfticos que se encuentran por la aorta
se les llama ganglios paraarticos.
Finalmente, el cncer puede propagarse a ganglios linfticos distantes, la
parte superior del abdomen, el epipln (un pliego grande de tejido adiposo
como un delantal en el abdomen que cubre el estmago, los intestinos y
otros rganos) u otros rganos, como los pulmones, el hgado, los huesos y
el cerebro. v

Extensin del tumor (T)

T0: no hay signos de que haya un tumor en el tero.
Tis: cncer preinvasivo (tambin conocido como carcinoma in-situ). Las
clulas cancerosas slo se encuentran en la capa celular superficial del
endometrio, sin que se haya propagado hacia las capas celulares
subyacentes.
T1: el cncer crece solamente en el cuerpo del tero. Puede que tambin
crezca hacia las glndulas cervicales, pero no crece hacia el tejido
conectivo de soporte del cuello uterino.

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T1a: el cncer se encuentra en el endometrio (revestimiento interior del
tero) y puede que haya crecido a travs del endometrio a menos de la
mitad de la capa muscular subyacente del tero (el miometrio).
T1b: el cncer ha crecido del endometrio al miometrio, creciendo a
travs de ms de la mitad de la capa miometrial. El cncer no se ha
propagado ms all del cuerpo del tero.
T2: el cncer se ha propagado desde el cuerpo del tero y crece hacia el
tejido conectivo de soporte del cuello uterino (tumor conocido como
estroma cervical). El cncer no se ha propagado fuera del tero.
T3: el cncer se ha propagado fuera del tero, pero no hacia el
revestimiento interior del recto o de la vejiga urinaria.
T3a: el cncer se ha propagado hacia la superficie exterior del tero (la
serosa) y/o a las tropas de Falopio u ovarios (los anexos).
T3b: el cncer se ha propagado a la vagina o a los tejidos alrededor del
tero (el parametrio).
T4: el cncer se ha propagado al revestimiento interior del recto o de la
vejiga urinaria (referida como la mucosa).

Propagacin a los ganglios linfticos (N)

NX: no se puede evaluar la propagacin a los ganglios linfticos cercanos.
N0: no se ha propagado a los ganglios linfticos cercanos.
N1: el cncer se ha propagado a los ganglios linfticos en la pelvis.
N2: el cncer se ha propagado a los ganglios linfticos que se encuentran
por la aorta (ganglios linfticos periarticos).

Propagacin distante (M)

M0: el cncer no se ha propagado a otros ganglios linfticos, rganos o
tejidos distantes.
M1: el cncer se ha propagado a ganglios linfticos distantes, la parte
superior del abdomen, el epipln o a otros rganos (como los pulmones o
el hgado).

Agrupacin de las etapas AJCC y etapas FIGO

Para asignar una etapa a la enfermedad, se combina la informacin sobre
el tumor, los ganglios linfticos y cualquier propagacin del cncer. Este
proceso se conoce como agrupacin por etapas. Las etapas se describen
usando el nmero 0 y con nmeros romanos del I al IV. Algunas etapas se
dividen en subetapas indicadas por letras y nmeros.
Etapa 0

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Tis, N0, M0: esta etapa tambin se conoce como carcinoma in situ. Las
clulas cancerosas slo se encuentran en la capa celular superficial del
endometrio, sin propagacin a las capas celulares subyacentes. El
cncer no se ha propagado a los ganglios linfticos cercanos ni a sitios
distantes. sta es una lesin precancerosa. Esta etapa no se incluye en
la clasificacin de etapas del sistema FIGO.
Etapa I
T1, N0, M0: el cncer crece solamente en el cuerpo del tero. Puede
que tambin crezca hacia las glndulas cervicales, pero no crece hacia
el tejido conectivo de soporte del cuello uterino. El cncer no se ha
propagado a los ganglios linfticos ni a sitios distantes.
Etapa IA (T1a, N0, M0): en esta forma ms inicial de la etapa I, el
cncer se encuentra en el endometrio (revestimiento interior del tero) y
puede que haya crecido a travs del endometrio a menos de la mitad de
la capa muscular subyacente del tero (el miometrio). No se ha
propagado a los ganglios linfticos ni a sitios distantes.
Etapa IB (T1b, N0, M0): el cncer ha crecido del endometrio al
miometrio, creciendo a travs de ms de la mitad de la capa miometrial.
El cncer no se ha propagado ms all del cuerpo del tero.

Etapa II
T2, N0, M0: el cncer se ha propagado desde el cuerpo del tero y
crece hacia el tejido conectivo de soporte del cuello uterino (conocido
como estroma cervical). El cncer no se ha propagado fuera del tero.
El cncer no se ha propagado a los ganglios linfticos ni a sitios
distantes.
Etapa III
T3, N0, M0: el cncer se ha propagado fuera del tero o hacia cualquier
tejido cercano en la regin plvica.
Etapa IIIA (T3a, N0, M0): el cncer se ha propagado hacia la superficie
exterior del tero (la serosa) y/o a las tropas de Falopio u ovarios (los
anexos). El cncer no se ha propagado a los ganglios linfticos ni a
sitios distantes.
Etapa IIIB (T3b, N0, M0): el cncer se ha propagado a la vagina o a los
tejidos alrededor del tero (el parametrio). El cncer no se ha
propagado a los ganglios linfticos ni a sitios distantes.
Etapa IIIC1 (T1 a T3, N1, M0): el cncer crece en el cuerpo del tero.
Puede que se haya propagado hacia algunos tejidos cercanos, pero no
crece hacia el interior de la vejiga o el recto. El cncer se ha propagado
hacia los ganglios linfticos de la pelvis, pero no hacia los que estn
alrededor de la aorta, ni a sitios distantes.

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Etapa IIIC2 (T1 a T3, N2, M0): el cncer crece en el cuerpo del tero.
Puede que se haya propagado hacia algunos tejidos cercanos, pero no
crece hacia el interior de la vejiga o el recto. El cncer se ha propagado
hacia los ganglios linfticos alrededor de la aorta (ganglios linfticos
periarticos), pero no a sitios distantes.
Etapa IV
El cncer se ha extendido a la superficie interior de la vejiga urinaria o
del recto (la parte inferior del intestino grueso), se ha extendido a los
ganglios linfticos de la ingle, y/o se ha extendido a rganos distantes,
tales como los huesos, el epipln o los pulmones.
Etapa IVA (T4, cualquier N, M0): el cncer se ha propagado a la
superficie interior del recto o de la vejiga urinaria (la mucosa). Puede
que se haya propagado o no a los ganglios linfticos adyacentes, pero
no se ha propagado a sitios distantes.
Etapa IVB (cualquier T, cualquier N, M1): el cncer se ha propagado a
ganglios linfticos distantes, la parte superior del abdomen, el epipln o
a rganos distantes del tero, tal como los huesos, el epipln o los
pulmones. El cncer podr ser de cualquier tamao y podra o no
haberse propagado a los ganglios linfticos.

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4. CUADRO CLINICO

Sangrado uterino anormal, perodos

menstruales anormales.
Sangrado entre los perodos normales en
mujeres pre-menopusicas.
Sangrado vaginal y/o manchado en
mujeres post-menopusicas; en mujeres mayores
de 40 aos, episodios extremadamente largos,
frecuentes y voluminosos de sangrado pueden
indicar cambios malignos.
Anemia, causada por la prdida crnica de
sangre, en especial si la paciente ha ignorado los
sntomas de un sangrado menstrual prolongado o
anormalmente frecuente.
Dolor abdominal bajo o calambres
intraplvicos.
Dolor durante las relaciones sexuales.
Flujo vaginal blanquecino o incoloro en
mujeres post-menopusicas.

5. DIAGNSTICO
Evaluacin clnica
Los chequeos de rutina en mujeres asintomticas no est indicado, por razn de
que la enfermedad es curable desde sus estadios iniciales. Los resultados de un
examen plvico por lo general salen normales, especialmente temprano en la
enfermedad. Los cambios de tamao, forma o consistencia del tero y/o sus
alrededores y estructuras de soporte pueden ocurrir cuando la enfermedad est
en estadios ms avanzados.
o
o
o
o

Una prueba de Papanicolaou puede verse normal o, en ocasiones, mostrar

cambios celulares anormales.
El legrado endometrial es el mtodo diagnstico tradicional. Tanto la
muestra del endometrio como endocervical debe ser estudiado.
Si legrado endometrial no produce suficiente material de diagnstico,
una dilatacin y legrado(D & L) sera necesaria para diagnosticar el cncer.
Una biopsia endometrial o una biopsia por aspiracin puede ayudar en el
diagnstico.

11

Ctedra de Ginecologa
o

El ultrasonido transvaginal para evaluar el grosor del endometrio en mujeres

postmenopusicas que estn sangrado se ha estado usado con mayor
frecuencia para evaluar el cncer de endometrio.
Recientemente, se ha presentado un nuevo mtodo de examinacin llamado
el TruTest, el cual usa un pequeo cepillo que rastrea el revestimiento
completo del tero. Este mtodo resulta menos doloroso que la biopsia y
tiene una mayor probabilidad de procurar suficiente tejido para hacer el
examen. Por razn de que es un procedimiento ms sencillo y menos
invasivo, el TruTest puede ser realizado con la misma frecuencia y
conjuntamente con un Papanicolaou, permitiendo as una temprana
deteccin y tratamiento.

Antatoma patolgica
La histopatologa del cncer endometrial es
altamente diversa. El hallazgo ms comn
es el adenocarcinoma endometrial bien
diferenciado, el cual est compuesto por
numerosas
glndulas
pequeas,
congestionadas con variados grados de
atipia
nuclear,
actividad
mittica
y
estratificacin. A menudo est situado en un
fondo de hiperplasia endometrial. Los
francos
adenocarcinomas
pueden
distinguirse de la hiperplasia endometrial por
el hallazgo de una clara invasin del
estroma o por glndulas muy juntas (espalda
a espalda) los cuales representan el
reemplazo no destructivo del estroma
endometrial por el cncer. Con la progresin de la enfermedad, el miometrio
llega a ser infiltrado.

Evaluacin adicional
Las pacientes con un recientemente diagnosticado cncer de endometrio, por lo
general no proceden con estudios deradiologa, tales como TAC, para evaluar el
grado extensin de la enfermedad, puesto que los resultados no son productivos.
Una evaluacin pre-operativa idealmente incluye un historial mdico completo y
un examen fsico, una evaluacin plvica, un examen rectal con sangre
oculta, rayos X trax, hematologa completa y qumica sangunea, incluyendo
funcin heptica. Se recomienda una colonoscopia si la sangre oculta de heces
resulta positiva o si la paciente tiene sntomas, debido a los factores etiolgicos
comunes tanto del cncer de endometrio y el cncer de colon. Ocasionalmente
se evala el marcador tumoral CA-125, puesto que puede predecir los estadios
avanzados de la enfermedad.

12

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6. TRATAMIENTO
El tratamiento primario es quirrgico, que consiste en, al menos un muestreo
citolgico del fluido peritoneal, exploracin abdominal, palpacin y biopsia de
algn ndulo linftico, histerectoma abdominal y remocin de ambos ovarios y
trompas de Falopio (denominado salpingoooforectoma). La linfadenectoma o el
remover los ndulos linfticos plvicos y para-articos, se realiza a veces para
tumores que tiene caractersticas de alto riesgo, tales como un tumor patolgico
seroso o de clulas claras grado III, la invasin de ms de la mitad del miometrio o
la extensin hacia la crvix o anexos. A menudo, puede ser indicado el remover
el omento.
Se prefiere la histerectoma abdominal por encima de la vaginal, porque permite al
examinador evaluar y obtener lavados de la cavidad abdominal y detectar as
mayor evidencia del cncer.
Las mujeres con el estadio 1 de la enfermedad estn a un aumentado riesgo de
recurrencia, y las pacientes en el grado 2 se les ofrece a menudo la combinacin
quirrgica con terapia de radiacin. La quimioterapia puede ser considerada en
algunos casos, especialmente en estadios 3 y 4 de la enfermedad. La terapia de
reemplazo hormonal con progestinas y antiestrgenos ha sido usada para el
tratamiento de sarcomas del estroma endometrial.
Complicaciones del tratamiento
Durante la operacin o una biopsia o un legrado pueden presentarse
perforaciones del tero.
Grupos de apoyo
El estrs causado por tener cncer puede ser aliviado cuando la paciente se
une a un grupo de apoyo donde sus miembros comparten experiencias
comunes, problemas y opciones para las soluciones.

7. PRONSTICO
Debido a que el cncer de endometrio es usualmente
diagnosticado en sus estadios iniciales (de 70 a 75%
de los casos estn en el estadio 1 para el momento
del diagnstico; 10 - 15 % de los casos estn en el
estadio 2; 10 - 15 % de los casos en los estadios 3
4), hay una mejor probabilidad de un buen pronstico
en comparacin con otros cnceres ginecolgicos,
tales como el cncer cervical o de ovario. A pesar de
que el cncer de endometrio es 40% ms frecuente
en
mujeres
de raza
blanca,
las
mujeres afroamericanas diagnosticadas con cncer
uterino tienen el doble de probabilidad de morir por la
enfermedad, quizs por razn de la aparicin ms
frecuente de los subtipos ms agresivos entre su
raza.

13

Ctedra de Ginecologa

14

La investigacin en los ltimos aos ha podido mejorar nuestro conocimiento

acerca del cncer. Desde hace muchos aos sabes que un dao en el ADN,
mutacin, puede generar una alteracin en los genes que regulan el
crecimiento celular; lo cual puede generar un crecimiento descontrolado,
cncer.
Se ha demostrado que algunos tipos de cncer como cncer de endometrio o
de colon, son ms frecuentes en algunas familias; esto debido a alteraciones
genticas heredadas. Las cueles vienen a ser defectos en ciertos genes que
ayudan a reparar el ADN.
Tambin se ha encontrado defectos en genes reparadores de ADN, sin una
relacin familiar, como el gen PTEN, el cual es con frecuencia anormal en los
canceres de endometrio.
Las pruebas para estos genes, nos
podran ser de gran utilidad tanto en el

Ctedra de Ginecologa

diagnstico, manejo y pronstico de estos canceres. Una alteracin en genes

como P53 y retinoblastoma (Rb), pueden indicar una mayor agresividad del
cncer ya que estos genes son supresores del tumor.
Se reconocen dos grandes tipos de cncer de endometrio: El tipo I, el ms
comn ( 80% ), llamado endometrioide, el cual est asociado a la obesidad, a
la exposicin estrognica de bajo grado ; precedido como hiperplasia
endometrial; tiene poca tendencia a la invasin y un buen pronstico. El tipo II,
menos comn (20%), no endometrioide, tiene un mal pronstico, tpicamente
de alto grado; en este, no se reconocen lesiones precursora y no est
relacionado a la exposicin de estrgenos. Se ha encontrado que ambos son
muy distintos en cuanto al tipo de molculas y el tipo de vas de sealizacin
que utilizan.

15

A. INESTABILIDAD MICROSATELITAL
Los defectos en la lnea germinal que determinan el sndrome de Lynch se
asocian tambin a carcinoma de endometrio. Se caracterizan por alteraciones
en los sistemas de reparacin de no pareamiento del DNA (miss--match repair,
o MMR). En las pacientes que no sufren sndrome de Lynch se ha observado
con frecuencia el silenciamiento epigentico del gen MLH1 que da origen al
fenotipo en donde se acumulan microsatlites que pueden causar disrupcin de
genes importantes que evitan tumores (BAX, bcl--10, APAF--1, RIZ, ATR,
RAD50, ATM, MSH3, MSH6, Caspasa 5, etc).
B. PTEN
Se encuentran mutaciones inactivantes del PTEN en ms del 50% de los
carcinomas endometrioides de endometrio. En condiciones normales, durante
el ciclo menstrual se producen mutaciones del PTEN en la mitad de las ciclos
(incluyendo los ciclos anovulatorios perimenopusicos). De hecho, la mutacin
del PTEN ocurre en las hiperplasias endometriales (en hasta el 50%). En

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condiciones

normales,

estas

mutaciones

fisiolgicas

no

progresan

neoplasias; pero en condiciones de exceso de estrgenos se producen

alteraciones en la estructura glandular que promueven la formacin de
hiperplasia y neoplasia.
La PTEN es un supresor tumoral. Acta como una protena fosfatasa de doble
especificidad.

Defosforila

las

protenas

fosforiladas

en

los

residuos tirosina, serina y treonina. Tambin acta como una lpido-fosfatasa

quitando

el grupo fosfato

de

la

posicin

fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato PtdIns(3,4,5)P3,
difosfatoPtdIns(3,4)P2,

D3

del anillo inositol del

fosfatidilinositol-3,4-

fosfatidilinositol-3-fosfato PtdIns3P e

inositol-1,3,4,5-

tetrakisfosfatoIns(1,3,4,5)P4. El orden de preferencia de sustrato in vitro

es PtdIns(3,4,5)P3 >PtdIns(3,4)P2 > PtdIns3P > Ins(1,3,4,5)P4.
La protena PTEN correspondiente se encuentra en casi todos los tejidos en el
cuerpo. Protena PTEN acta como una fosfatasa para desfosforilar
fosfatidilinositol-trifosfato. PTEN cataliza especficamente la dephosporylation
de la `fosfato del anillo de inositol 3 en PIP3, lo que resulta en la PIP2 producto
bifosfato. Esta desfosforilacin es importante porque da lugar a la inhibicin de
la va de sealizacin de AKT.
La estructura de PTEN revela que consiste en un dominio fosfatasa, y un
dominio C2: el dominio fosfatasa contiene el sitio activo, que lleva a cabo la
funcin enzimtica de la protena, mientras que el dominio C2 se une la
membrana de fosfolpidos. Por lo tanto PTEN se une la membrana a travs de
su dominio C2, con lo que el sitio activo de la PIP3 unido a la membrana para
de-fosforilar ella.
Cuando la enzima PTEN est funcionando correctamente, que acta como
parte de una ruta qumica que indica a las clulas dejan de dividirse y puede
causar que las clulas se someten a muerte celular programada cuando sea
necesario. Estas funciones impiden el crecimiento incontrolado de clulas que
puede conducir a la formacin de tumores. Tambin hay evidencia de que la
protena producida por el gen PTEN puede jugar un papel en el movimiento
celular y la adhesin de las clulas a los tejidos circundantes.

SIGNIFICADO CLINICO

16

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PTEN es uno de los supresores de tumores pierden ms a menudo en el

cncer humano. Durante el desarrollo de tumores, mutaciones y deleciones de
PTEN se producen, que desactivan su actividad enzimtica que conduce a un
aumento de la proliferacin celular y la reduccin de la muerte celular.
Inactivacin gentica frecuente de PTEN se produce en el glioblastoma, cncer
de endometrio, y el cncer de prstata, y la reduccin de expresin se
encuentra en muchos otros tipos de tumores como el de pulmn y el cncer de
mama.
Se encuentran

mutaciones inactivantes del PTEN en ms del 50% de los

carcinomas endometrioides de endometrio. En condiciones normales, durante

el ciclo menstrual se producen mutaciones del PTEN en la mitad de los ciclos
(incluyendo los ciclos anovulatorios perimenopusicos). De hecho,

la

mutacin del PTEN ocurre en las hiperplasias endometriales (en hasta el

50%). En condiciones
a

normales, estas mutaciones fisiolgicas no progresan

neoplasias; pero en condiciones de

exceso

de estrgenos se

producen alteraciones en la estructura glandular que promueven la formacin

de hiperplasia y neoplasia.
C. REGULACIN NEGATIVA DE LA VA PI3/AKT MEDIADA POR PTEN
PTEN es una protena que regula la seal de supervivencia celular,
dependiente e independiente de la va PI3K/Akt. Esta protena supresora de
tumor se expresa cuando existen sealizaciones de dao celular, bloqueando
la supervivencia de la clula mediante p53. La actividad fosfatasa de PTEN le
permite desfosforilar la PI(3)P, inhibiendo el proceso de activacin de Akt y el
proceso de inactivacin de p53 va Akt-MDM2. PTEN tambin se une a p53,
favoreciendo su estabilidad e impidiendo la actividad inhibitoria de MDM2 sobre
la misma. Lo anterior representa que p53 se mantiene activa para inhibir la
proliferacin celular y promover los procesos de reparacin o apoptosis. De
esta manera, se protege tanto la integridad genmica como cromosmica de
una clula y un tejido en general.
D. PIK3CA

Fosfatidilinositol 3-quinasa se compone de un 85 kDa subunidad reguladora y

una subunidad cataltica de 110 kDa. La protena codificada por este gen

17

Ctedra de Ginecologa

representa la subunidad cataltica, que utiliza ATP para fosforilar PtdIns,

PtdIns4P y PtdIns (4,5) P2. Este gen se ha encontrado que es oncognico y se
ha implicado en los cnceres de cuello uterino.

PI 3-quinasas (phosphoinositide 3-quinasas, PI3K) son de la familia de

quinasas de lpidos capaz de fosforilar la 3'OH del anillo de inositol de
fosfoinostidos. Ellos son los responsables de la coordinacin de una amplia
gama de las funciones celulares incluyendo la proliferacin, la supervivencia
celular, desgranulacin, el trfico vesicular y la clula la migracin. Los PI 3quinasas se agrupan en tres clases distintas. Clase I PI 3-quinasas son
heteromrico que consiste en una subunidad reguladora y unos 110 kDa
subunidades catalticas (3 formas de la clase 1A: alfa, beta y
delta y uno en la clase 1B: gamma). PI 3-quinasas p110 alfa y beta se
expresan de forma ubicua, mientras que expresin p110 delta- est asociada
con los leucocitos. La activacin de las mutaciones en la subunidad p110alphahan

recientemente

se

ha

descubierto

en

ciertos

tipos

de

clulas

cancerosas. Clase II PI 3-quinasas son enzimas homomricas grandes

(C2alpha-, beta- y gamma) que son sensibles a wortmannin (aunque menos
sensible que la Clase 1 PI 3-quinasas), pero son resistentes a LY 292002.
Clase III contiene un solo miembro, hVps34p, que se cree que desempea un
papel importante tanto en la clasificacin de protenas y deteccin de nutrientes
en concierto con la va de mTOR.

PAPEL DE LA VA PI3K/AKT EN CNCER

La inhibicin de los componentes de la va PI3K puede hacer oposicin o
sobreponerse a la resistencia, a quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal y
a los agentes dirigidos en cncer. Un mecanismo potencial para esta oposicin
es la potenciacin de la apoptosis. Sin embargo, la mayora de estos estudios
se han realizado con compuestos relativamente no especficos y podran
reflejar la inhibicin de kinasas similares a PI3K, activadas por dao o
irradiacin al ADN (por ejemplo, protena Kinsasa activada por ADN (DNA-PK),
ATM y ATR), por medio de medicamentos tales como LY294002 o wortmannin.
En cncer de seno existen importantes interacciones entre los efectos
genmicos y no genmicos del receptor de estrgenos y las kinasas de

18

Ctedra de Ginecologa

membrana y citoplasmticas, incluyendo a los miembros de la va PI3K que

juegan un papel en la resistencia anti-estrogenica. La actividad de PTEN
contribuye a la eficacia de trastuzumab (Herceptin; Genetech) y a la
radioterapia. Por tanto, el estado de activacin de la va de PI3K contribuye a la
resistencia tumoral ante ciertas terapias, lo mismo que ante quimio y
radioterapia.

ABERRACIONES Y ALTERACIONES GENTICAS DE LA VA DE PI3K EN

CNCER
Las anomalas en la va de PI3K son comunes en cncer y participan en la
transformacin neoplsica. En s, PI3K es un blanco frecuente de activacin
mutacional. Las mas frecuentes aberraciones genticas en cncer de seno son
las mutaciones missense somticas en el gen que codifica p110 (PIK3CA).
Estas mutaciones ocurren con mayor frecuencia en canceres HER2amplificados y en positivos para receptor hormonal. La amplificacion o
mutacion del gen PIK3CA tambin ocurren comunmente en cncer de colon,
ovario (mutaciones en subtipos de celulas endometriales y claras, y
amplificacin en tumores serosos), de cabeza y cuello y escamoso de cuello
uterino,

gastrico,

pulmonar,

oligodendroglioma

anaplasico,

astrocitoma

anaplasico, glioblastoma multiforme y meduloblastoma. A pesar de que las

mutaciones y translocaciones en p85 son raras, sirven para hacer enfasis en
la importancia de la va La Akt y PTEN tambin son blanco de frecuentes
cambios genmicos y epigeneticos en canceres humanos. Recientemente, y de
forma sistematica, se realizo una secuenciacin genetica a gran escala de las
fosfatasas y tirosin kinasas por parte de tres grupos acadmicos. Se detectaron
frecuentes mutaciones no descritas en la va de PI3K o en otras vias de
kinasas, por ejemplo, en los tres genes que codifican los componentes de la va
PI3K/Akt (PDK1, AKT2 y Kinsasa activada por p21 (PAK4)) en cncer
colorrectal. En modelos especficos, se demostro que las isoformas de Akt
tienen actividad de transformacin. Las alteraciones genticas tambin se
presentan en moleculas de otras vas relacionadas con cncer. En muchos
casos, los efectos oncognicos de estas anormalidades estan mediados, al

19

Ctedra de Ginecologa

menos parcialmente, por la senalizacion de PI3K/Akt. Mutaciones en Ras, que

activan PI3K, son comunes en cncer de pncreas. La modulacin de la va
PI3K/Akt es requerida para la gnesis tumoral mediada por HER2, en modelos
animales y para las respuestas con trastuzumab. La va PI3K/Akt tambin se
requiere para los efectos oncognicos de EGFR. Un incremento en la actividad
de PI3K est asociado con transformacin por SRC, antgeno T medio de
polioma, ABl y Ros.

E. COMBINACIN DE ALTERACIONES DEL PTEN Y PIK3CA

Ambas

alteraciones

hacen parte de la misma va de sealizacin, y

confluyen en la activacin del AKT que a su vez afecta otros genes causando
proliferacin (BAD, p21,

MDM2,TSC-2,GSK3B,AFX, p27, NFkB, etc). Se han

descrito otras mutaciones que promueven la actividad de esta

va

como

PIK3R1 p85alfa, AKT1, AKT2, AKT3.

20

Los cnceres de endometrio de tipo

II son generalmente carcinomas
papilares serosos, carcinomas de
clulas claras o carcinosarcomas y
son cnceres de grado III. Tambin
tienen mutaciones diferentes de sus
genes

expresan

protenas

diferentes que los cnceres de

endometrio de tipo I. No parece que estn causados por un exceso de
estrgenos. Las clulas de estos tumores no suelen tener receptores de
estrgenos* y progesterona. Los carcinomas de clulas claras nunca se
presentan con tales receptores de hormonas.

Ctedra de Ginecologa

Como tienen ms probabilidad de crecer y extenderse fuera del tero, los

mdicos tienden a utilizar tratamientos ms agresivos para tratar a las
pacientes con cnceres de tipo II.

Las alteraciones caractersticas de esta variedad ms agresiva tienen

que

ver

con la regulacin de ciclo celular (p63,p16,ciclinas),C-erbB2 y

genes que favorecen la transicin epitelio mesnquima como la E- Cadherina.

El 90% exiben alteraciones en el p53 y E- Cadherina. Aproximadamente 40%
tienen sobreexpresin de Ciclinas Dy E,

asi como silenciamiento del

p16.Aproximadamente tiene sobreexpresin de C-erbB2 erbB2 (HER2).

La amplificacin de las STK15 (implicadas en la va de la Aurora Kina

sa)
explica la aneuploida que frecuentemente se observa en este tipo de
cncer de endometrio.

SUBTIPOS DE
La mayora
que

se

CNCER

de

los

ajusta

una minora

que

distinto

con

ARID1A,

HNF1B,

tumores
rganos

21

DE

ENDOMETRIO

cnceres

de

al

perfil

ya

son

de

clulas

alteraciones
ZNF217,

que

endometrio

claras

que

al

carcinoma

TUMORES MISXTOS

con

otros

de

II

Hay,
un

son
sin

totalmente
como

parecen
claras

endometrio

de
en

serosos,
embargo,

perfil

genes

se

clulas

ENDOMETROIDE

tipo

mencionado.

en

de

NO

el

ms

otros

s.

ENDOMETRIALES

La descripcin que se acaba de hacer es algo idealizada pues puede haber

sobrelapamiento entre los diferentes tipos: carcinomas endometroides, con
mutaciones del p53,

tumores no endometroides con

inestabilidad

microsatelital .Es ms, puede haber la coexistencia de varias histologas en

Ctedra de Ginecologa

una misma paciente. El pronstico va a ser dado por por la peor histologa- la
no endometroide- en estos casos.

Tanto la NFkB como la FLIP estn involucrados en la regulacin de las vas

apoptsicas intrnseca y extrnseca, respectivamente. Se ha establecido que el
KSR1 (sobre expresado en carcinoma de endometrio) que inhibe, a su vez al
TRAIL, receptor de la va extrnseca. La sobre expresin de FLIP se asocia a
invasin cervical. Se ha visto que hay alteracin de NFkB en el cncer de
endometrio. De igual forma, la hipoxia incrementa la actividad transcripcional
asociada a la hipoxia por la va no cannica, y favorece el desarrollo de las
recurrencias en el carcinoma de endometrio. De hecho, las lneas celulares
hipxicas sobreviven mejor al ser irradiadas. De igual forma, las recurrencias
post-radioterapia o clulas tumorales hipxicas se asocian a expresin de Beta
Catenina y FLIP nucleares.

22

Ctedra de Ginecologa

Bibliografa

1.ENDOMETRIAL CARCINOMA: CLINICAL FEATURES AND DIAGNOSIS

Authors Lee-may Chen, MD Jonathan S Berek, MD, MMS Section Editor
Barbara Goff, MD Deputy Editor Sandy J Falk, MD, FACOG
Ver articulo complete en Anexos

2.ENDOMETRIAL

CARCINOMA:

PRETREATMENT

EVALUATION,

STAGING, AND SURGICAL TREATMENT

Author Steven C Plaxe, MD Section Editor Barbara Goff, MD Deputy Editor
Sandy J Falk, MD, FACOG

Ver articulo complete en Anexos

3. CNCER DE ENDOMETRIO UTERINO (SOCIEDAD AMERICANA DE

CNCER)
http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/002291-pdf.pdf

23

Ctedra de Ginecologa

4. PATOLOGA
Mauricio

MOLECULAR

Lema Medina

DE

CNCER

DE ENDOMETRIO

MD

http://mauriciolema.webhost4life.com/Moloncol2012/downloads/files/MOMB2_M
olPathEndometrialCa.pdf

24

Anexos