Inmunobiologa del trasplante

Trasplante:
Tratamiento de pacientes con enfermedades rgano
terminales
Por las diferencias antignicas entre donante y receptor,
el sistema inmune del receptor reconoce el polimorfismo
genticamente codificado expresado en los tejidos del
donante y genera respuestas contra los antgenos del
donante (alorespuesta
(alorespuesta))

Tipos de Trasplante:
Autlogo
Autlogo:: propio a propio
Singnico
Singnico:: entre gemelos idnticos
Alognico
Alognico:: entre individuos de la misma especie
Xenognico
Xenognico:: entre individuos de distintas especies

Tipos de rechazo
Rechazo hiperagudo
Trmino aplicado a destruccin muy temprana de los
trasplantes, en las primeras 48 horas.
Causa: presencia de anticuerpos preformados en el
suero del receptor contra las molculas de los antgenos
leucocitarios del donante y antgenos del grupo
sanguneo ABO expresados en el endotelio vascular del
rgano.

Tipos de rechazo
Rechazo hiperagudo
Activacin cascada complemento

Necrosis endotelial, depsito de plaquetas

Coagulacin local

Prdida del rgano

Tipos de rechazo
Rechazo humoral agudo
Pacientes con trasplante previo
Causa: presencia de aloanticuerpos existentes contra
antgenos leucocitarios humanos.

Tipos de rechazo
Rechazo celular agudo
Iniciado por clulas T del receptor que reconocen
aloantgenos del donante (Complejo Principal de
Histocompatibilidad))
Histocompatibilidad
Respuesta T citotxica

Tipos de rechazo
Rechazo crnico
Mecanismo principal
Disminucin progresiva de la funcin del injerto
causada por el dao inmune contra el trasplante.
Causa: infiltrado persistente de clulas T , B y otras
clulas efectoras

Tipos de rechazo
Rechazo crnico
Mecanismo asociado
Procesos de reparacin y remodelling iniciados por la
respuesta inmune, pero que contribuyen con la
destruccin gradual del injerto
Activacin persistente y daos in situ,
situ, en el rgano,
causados por los aloanticuerpos contra los antgenos
leucocitarios humanos

Tipos de rechazo

Respuesta innata y adaptativa en el

rechazo de trasplantes
Dao por isquemia/reperfusin
isquemia/reperfusin e inmunidad innata
Los tejidos lesionados expresan ligando de receptores
Toll--like (TLRs
Toll
TLRs)) y otras molculas asociadas a dao

Respuesta inflamatoria

Respuesta innata y adaptativa en el

rechazo de trasplantes
Dao por isquemia/reperfusin
isquemia/reperfusin e inmunidad innata
Respuesta inflamatoria
Activacin clulas inflamatorias
+
Activacin de Complemento

Activacin de APC y clulas T

Dao y destruccin de injerto

Respuesta innata y adaptativa en el

rechazo de trasplantes
Presentacin aloantignica:
aloantignica:
Indirecta
Directa
Semidirecta

Respuesta innata y adaptativa en el

rechazo de trasplantes
Presentacin Directa
APC
donante

APC
donante
CMH
donante

Presentacin Indirecta
APC
receptor
CMH
receptor

Pptido
Donante

T
Clulas T receptor

Presentacin Directa vs Indirecta

La presentacin directa predomina en estadios
tempranos, provocando el rechazo agudo
La presentacin directa efectiva depende de la presencia
de HLA clase II del donante + APC
La presentacin indirecta contribuye ms que la directa
en el rechazo crnico
La presentacin indirecta tiene que ver con la respuesta
a Antgenos menores HLA

Respuesta innata y adaptativa en el

rechazo de trasplantes
Presentacin aloantignica:
aloantignica:
Semidirecta
Semidirecta:: componentes de la membrana celular,
incluyendo pptidos/CPH de las APC del donante,
pueden ser transferidos a APC del receptor a travs
de contacto clulaclula-clula o exosomas.
exosomas.

Presentacin Directa
APC
donante

APC
donante
CMH
donante

Presentacin Indirecta
APC
receptor
CMH
receptor

Pptido
Donante

T
APC
receptor
CMH
donante

Presentacin Semidirecta

Respuesta innata y adaptativa en el

rechazo de trasplantes
Clulas y factores crticos para la respuesta inmune
adaptativa en rechazo de trasplantes:
Clulas CD8: linfocitos T citotxicos
citotxicos..
Va de la exocitosis granular: dominante en CD8
citotxicos y NK. Depende de perforina
Va Fas ligando

Respuesta innata y adaptativa en el

rechazo de trasplantes
Clulas y factores crticos para la respuesta inmune
adaptativa en rechazo de trasplantes:
Clulas CD4: produccin de citocinas
En trasplante, Th1 y Th2 son perjudiciales para la
sobrevida del injerto, mientras que Th2 son
beneficiosas. Treg son crticas para la supresin
inmune y la induccin y mantenimiento de tolerancia

Respuesta innata y adaptativa en el

rechazo de trasplantes
Clulas y factores crticos para la respuesta inmune
adaptativa en rechazo de trasplantes:
Clulas B: presentacin antignica, produccin de
citocinas,, regulacin inmune, aloanticuerpos
citocinas
Anticuerpos anti CPH clase I y II del donante estn
asociados con rechazo agudo y crnico

Respuesta innata y adaptativa en el

rechazo de trasplantes
Clulas y factores crticos para la respuesta inmune
adaptativa en rechazo de trasplantes:
Anticuerpos anti CPH clase I y II

Activacin de Complemento y macrfagos

Lesin al injerto
Presentacin
antignica va
indirecta

Rin donante
Ganglio o bazo

APC donante
y/o receptor

Clulas efectoras

T vrgenes y
Clulas B

Activacin
Clulas memoria

Respuesta innata y adaptativa en el

rechazo de trasplantes
Clulas y factores crticos para la respuesta inmune
adaptativa en rechazo de trasplantes:
Migracin: migracin celular para vigilancia, ataque y
eliminacin de antgenos extraos.
BTL1, VLA4
VLA4, P
P--selectina
selectina,, EE-selectina,
selectina, LFALFA-1,
molculas de adhesin intercelular tipo 1,
quimocinas,, receptores de quimocinas
quimocinas

Inmunosupresin
Clasicamente se ha enfocado en la supresin de la
actividad de clulas T
Sobrevida
Trfico
Activacin mediada por antgenos
Proliferacin
Funciones efectoras

Inmunosupresin
Glucocorticoides
Antimetabolitos
Antimetabolitos:: Azatioprina,
Azatioprina, micofelonato mofetil
Inhibidores de rapamicina
rapamicina:: sirolimus,
sirolimus, everolimus
Inhibidores de calcineurina
calcineurina:: ciclosporina A, tacrolimus
Inhibidores de la sealizacin de receptores de ILIL-2:
tasocitinib
Inhibidores del trfico de clulas T: efalizumab (anti(antiLFA--1)
LFA

Inmunosupresin

Inmunotolerancia
Tolerancia Central: mecanismo por el cual nuevas
clulas T y B aprenden a se nono-reactivas a lo propio.
Tolerancia Perifrica: control de clones con autoautoreactividad que escaparon a la tolerancia central.
Anergia celular
Desconocimiento
Muerte celular
Supresin o regulacin

Inmunotolerancia
Tolerancia Adquirida: adaptacin del sistema inmune a
antgenos externos, con la consecuente nono-reactividad a
un antgeno dado
Quimerismo mixto alognico
Bloqueo de la co
co--estimulacin
Terapia celular (Tregs
(Tregs))

Inmunotolerancia

Inmunidad Innata
El dao temprano asociado con el proceso de trasplante
resulta en dao directo del injerto y en aumento de la
respuesta inmune adaptativa que definir la aparicin
del rechazo agudo o crnico

TLR:
Disrupcin de matriz extracelular libera TLRl
Dao por isquemia/reperfusin induce
produccin y liberacin de Heat shock familiy
members
Aumento del depsito de Complemento

Complemento:
Aumento de respuesta inflamatoria tanto innata
como adaptativa
Depsito de C4d y C3d se asocian a rechazo
agudo y crnico
Aumenta el depsito de plaquetas

Plaquetas:
Activacin cascada de coagulacin
Aumento de respuesta inflamatoria tanto innata
como adaptativa
Liberacin de mediadores, CD40L

Ligandos Receptores NK:

NKG2D

Clulas vasculares endoteliales:

Aumento expresin molculas de adhesin y de
factores quimiotcticos

Inmunoregulacin