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Le point sur
Les protines
de choc thermique
MULTIPLES LOCALISATIONS
Chaleur
Stress (infection, intoxications, ischmie)
Conditions physiologiques (dveloppement,
rponse immune)
Mitochondrie
Source :
Le Dr Caroline Denesvre est enseignante universitaire en virologie. Le Dr Pierre Sonigo est directeur de recherches Inserm lInstitut Cochin
de Gntique Molculaire (Paris).
De la chaleur au stress
Si le choc thermique fut le premier facteur connu
capable dinduire la synthse de ces protines, une
multitude dautres facteurs dclenchant la production de HSP furent identifis par la suite : les
oxydants et radicaux libres, certains mtaux lourds,
lthanol, des poisons mtaboliques (larsenic ou
lazide), une carence en glucose ou en ATP, des
acides amins, des ionophores, des micro-organismes
et dautres encore induisent les HSP dans des systmes de culture cellulaire. In vivo, ces protines
sont galement induites par lischmie, la fivre, la
chimiothrapie ou encore certaines infections. Chez
le rat, lexpression des HSP est induite par des facteurs neuro-endocriniens : agents dopaminergiques
ou adrnergiques, axe hypothalamo-hypophysaire.
On en vient se demander ce qui ninduit pas
les HSP ! Certains auteurs ont propos que le
point commun la plupart des facteurs inducteurs de HSP est leur capacit dnaturer les
protines. On a pu confirmer en effet que laccumulation de protines anormalement replies dans
la cellule entrane la production des HSP.
Pour clore ce tableau pour le moins disparate, ajoutons que certaines HSP sont exprimes en permanence, en dehors de tout stress. Cette expression de
HSP en labsence de stress survient notamment pendant le dveloppement embryonnaire ou pendant
la mtamorphose (chez la Drosophile), ce qui suggre
que les HSP jouent un rle au cours de ces processus.
des trente dernires annes. Ces protines sont classes en fonction de leur poids molculaire. On distingue ainsi quatre familles : celle des Hsp 90, celle
4 Les fonctions des HSP sont varies. Elles ont essentiellement un rle
Dnaturation
des protines
HSP
Rsistance
lischmie et
la chaleur
ACTIONS
FAVORABLES
MULTIPLES FONCTIONS
HSP
Aide au
repliement des
protines
dnatures
HSP
Cytoplasme
Maintien de
Prsentoir
rcepteurs
dantignes
hormonaux sous Anticorps
forme inactive
HSP HSP
Rcepteur
HSP
ARNm
ADN
Vieillissement ?
HSP
ARNm
ACTIONS
DFAVORABLES HSP
Repliement du
prion sous sa
forme pathogne
Raction
anti-HSP
HSP
Maladies
auto-immunes
Inflammations
HSP
ARNm
Noyau
Activation
immunologique
anti-infectieuse
HSP
APPLICATIONS ANTI-TOXIQUES
MDICALES
ANTIINFARCTUS ?
ANTIHORMONAUX ?
ADJUVANT
DE
VACCINATION ?
Rticulum endoplasmique
des Hsp 70, celle des Hsp 60 et celle des petites HSP,
ou sHSP (s pour small, voir tableau 1). Ainsi, dans la
famille des Hsp 90, on trouvera des protines de
poids molculaire voisin de 90 kDa.
Il existe une ressemblance structurale entre certains membres de la famille des Hsp70 et les molcules du systme majeur dhistocompatibilit
(CMH, voir AIM 33). De plus, les gnes codant pour
ces protines se trouvent dans la mme rgion, sur le
chromosome 6 chez lhomme. Les HSP auraient-elles
un rle dans le fonctionnement du systme immunitaire ?
Quant aux sHSP, elles ressemblent aux protines du cristallin (cristallines). Une mutation dans
le gne dune sHSP humaine peut provoquer une cataracte congnitale autosomique dominante. Le tableau serait plus simple si une autre sHSP trs similaire ntait implique dans une maladie du
cytosquelette (myopathie desmine, touchant les
filaments intermdiaires).
A quoi servent donc ces protines? Dune faon
gnrale, les HSP reconnatraient des rgions hydrophobes normalement enfouies au sein de la protine,
mais qui deviennent accessibles dans le cas des protines encore non replies ou de protines dnatures.
En fait, les HSP paraissent possder tout un ensemble de proprits extraordinaires, dont la liste
est dj longue. Faut-il se contenter de cette longue
liste, dont plusieurs lments restent bien incertains,
ou continuer rechercher une fonction centrale dont
toutes les autres ne seraient quune consquence ?
Quoi quil en soit, voici cette liste ou plus exactement
ces deux listes, car il est habituel de distinguer les
bonnes et les mauvaises fonctions des HSP.
Chaperon de repliement
des protines
Certaines HSP sont capables de contrler le repliement des autres protines, ce quon appelle
une fonction de chaperon (1), dans des conditions
normales, en labsence de tout facteur de stress (voir
encadr Comment chaperonner une protine ).
Aprs exposition un facteur de stress, elles
prviennent ou corrigent la dnaturation et
lagrgation des protines. Selon des travaux rcents (E. Rocnik et coll., Circulation, 2000 ; 101 :
1229-33), lune des applications de cette fonction
de chaperon serait la consolidation de la capsule
fibreuse stabilisant une plaque dathrome. La
protine Hsp 47 serait le chaperon du procollagne
de type I. Lexpression des deux protines dans la
capsule fibreuse est accrue par les stress athrognes. Pour citer lditorial de Circulation (R. Sanders Williams), Le rle de Hsp 47 dans la paroi
athromateuse mrite plus ample exploration. Tout
chaperon capable de temprer le comportement drgl et imprvisible dune plaque dathrome non
occlusive trouverait srement un emploi profitable
en mdecine cardiovasculaire.
Enfin, si la protine est trs dnature, laction
de chaperon peut laisser place une action de
protase : lorsque la protine est irrparable ,
elle est tout simplement digre !
N 63 2000 A.I.M.
Protection en cas
dischmie/reperfusion
Des rats sont rendus thermotolrants par production de HSP la suite dune hyperthermie exprimentale. Soumis ce moment une ischmie/reperfusion du cur ou du cerveau, ces rats sont
plus rsistants que des rats contrles. Ceci confirme
les multiples proprits de protection des HSP,
par exemple dans des situations de production anormale de radicaux libres (reperfusion).
Exemples de maladies
dans lesquelles elles ont t
impliques
Noms
chez les
Mammifres
Equivalents
chez les
Bactries
Hsp90
Hsp83
Hsp87
Grp94
HptG
Hsp70
HptG
Dnak
Hsp68
Hsp72
Hsp73 (=Hsc70)
Prp73
PBP 72/74
Grp78 (BiP)
Hsp60
Hsp58
Hsp60
hsp65
GroEL
Hsp22
Hsp23
Hsp27
Hsp28
inconnus
Ubiquitine
inconnu
Familles
Petites Hsps
Fonctions physiologiques
Dans le mme registre, des complexes HSP-peptides ont t envisags comme vaccins antitumoraux ou antiviraux. La limite majeure dans cette
approche est du mme ordre que celle rencontre
dans la vaccination peptidique, savoir le choix des
peptides vaccinaux.
Au demeurant, les HSP ne sont pas ncessairement les allies des traitements anticancreux.
On sait que certaines cellules tumorales sont plus
sensibles que les cellules normales au choc thermique. Aussi, une lvation de la temprature localise au niveau de la tumeur a t envisage en
thrapeutique. Mais une surexpression de Hsp 28
et Hsp 72 a t associe une plus grande survie des cellules cancreuses soumises certains
traitements anticancreux. Cest le cas par
exemple de cellules cancreuses dorigine mammaire aprs traitement par la doxorubicine, ltoposide ou lactinomycine D. Une expression accrue du gne MDR (Multi-Drug Resistance), en
parallle avec celle des HSP, a t implique dans
le dveloppement de telles rsistances. Dans ce cas,
il serait souhaitable de diminuer autant que possible lexpression des HSP afin de pouvoir utiliser des doses dagents anticancreux plus
faibles, donc de minimiser les effets toxiques sur
les cellules normales.
A.I.M. 2000 N 63