Fabio Ribeiro da Silva

DOENA DE CROHN
FISIOPATOGENIA E TERAPUTICA

So Paulo
2007

Centro Universitrio das Faculdades Metropolitanas Unidas

Fabio Ribeiro da Silva

DOENA DE CROHN
FISIOPATOGENIA E TERAPUTICA

Trabalho apresentado disciplina Trabalho

de Concluso de Curso, do curso de
Farmcia/FMU, sob orientao do Prof. Dr.
Paolo Ruggero Errante.

So Paulo
2007

Fabio Ribeiro da Silva

DOENA DE CROHN
FISIOPATOGENIA E TERAPUTICA

Trabalho apresentado disciplina Trabalho

de Concluso de Curso, do curso de
Farmcia da FMU, sob orientao do Prof.
Dr. Paolo Ruggero Errante. Aprovado pela
banca examinadora constituda pelos
professores:

_____________________________________________________________________
Prof. Dr. Paolo Ruggero Errante
FMU Orientador

______________________________________________________________________
Prof. Mestra Cristiane Rocha de Farias
FMU

______________________________________________________________________
Prof. Dra. Walkyria Sigler
FMU

Dedico esse trabalho aos meus pais,

irmos, familiares e amigos que
pacientemente estiveram ao meu lado
ao longo destes anos ajudando-me a
superar todas as adversidades.

Agradeo a Deus por ter me dado

as condies necessrias a fim de
concluir mais esta etapa da minha
vida e por ter colocado as pessoas
certas ao meu lado, a fim de me
orientarem nestes anos.

Deus nos fez perfeitos e no escolhe

os capacitados, capacita os
escolhidos. Fazer ou no fazer algo,
s depende de nossa vontade e
perseverana.
(Albert Einstein)

Resumo

A doena de Crohn uma doena inflamatria intestinal de carter crnico. uma enterite
granulomatosa, transmural de etiologia desconhecida que pode acometer qualquer parte do trato
gastrintestinal, tendo maior incidncia no leo. O curso da doena varivel e o prognstico da
doena depende do grau de gravidade do quadro clnico e das complicaes freqentes. Os
pacientes podem passar por perodos assintomticos e entrarem em remisso como tambm
podem sofrer recidivas da doena. A incidncia da doena de Crohn vem aumentado,
principalmente nos pases desenvolvidos ou urbanizados, surge por volta da segunda ou terceira
dcada da vida. Os sintomas so variveis e o diagnstico definitivo nem sempre uma tarefa
fcil. A tecnologia e avano da medicina propiciaram ao diagnstico eficaz, entretanto, o mesmo
deve ser avaliado juntamente com os dados clnicos obtidos na anamnsese clnica. O tratamento
contnuo e extremamente importante aos pacientes acometidos com a doena de Crohn.
Existem casos em que o tratamento medicamentoso no tem sucesso ou surgem complicaes ao
longo da doena, sendo necessrio a indicao cirrgica. A cirurgia no promove a cura, mas
indicada para sanar complicaes. As recidivas podem surgir mesmo aps as intervenes
cirrgicas, e mais de uma cirurgia ao longo do tempo possvel. Cerca de 50% dos pacientes
diagnosticados com doena de Crohn sofrem em algum momento da vida interveno cirrgica.
necessrio ateno quanto a sade nutricional do paciente, pois a doena leva ao dficit
nutricional. Para o controle deste problema indicado a suplementao e exames peridicos
como indicadores de bom prognstico da doena. A alimentao restrita e equilibrada tambm
evitam complicaes da doena.

Palavras chave: Doena de Crohn, doena intestinal inflamatria, auto-imunidade, quebra de

tolerncia imune.

Lista de Figuras
Figura 1: Sistema digestivo....................................................................................................16
Figura 2: Epitlio do estmago...............................................................................................23
Figura 3: Epitlio do intestino delgado.................................................................................. 25
Figura 4: Epitlio do intestino delgado.................................................................................. 26
Figura 5: Epitlio do intestino grosso.....................................................................................28
Figura 6: Poro de transio ileocecal...................................................................................43
Figura 7: Fstula intestinal.......................................................................................................49
Figura 8: Fstula enterovaginal................................................................................................50
Figura 9: Microscopia em tecidos intestinais da doena de Crohn..........................................53
Figura 10: Controle Mdico......................................................................................................57
Figura 11: Esquema de biotransformao do pr-frmaco recproco sulfassalazina ..............59
Figura 12: Molcula de azatioprina......................................................................................... 61

Lista de Abreviaturas

Anti-TNF- Anti- fator de necrose tumoral alfa

ANCA Anticorpo antinuclear
ASCA Anticorpo antisaccharomyces
HCL cido clordrico
HLA Human leukocyte antigen (Antgeno leucocitrio humano)
IFN- Interferon gama
NK Natural Killer ( Assassina natural)
TGF- Fator transformador de crescimento beta
Th1 T helper 1 ou T auxiliar 1
Th2 T helper 2 ou T auxiliar 2
5-ASA cido 5-aminossaliclico

Sumrio
1.0.
2.0.
3.0.
4.0.

Introduo.....................................................................................................................12
Objetivos........................................................................................................................14
Materiais e mtodo.......................................................................................................15
Anatomia do sistema digestivo....................................................................................16
4.1.1. Boca........................................................................................................17
4.2. Faringe e esfago...................................................................................................17
4.3. Estmago...............................................................................................................18
4.4. Intestino delgado...................................................................................................18
4.4.1. Duodeno..................................................................................................19
4.4.2. Jejuno e leo...........................................................................................19
4.5. Intestino grosso......................................................................................................20
5.0. Histologia do trato digestivo...........................................................................................21
5.1. Camadas da parede................................................................................................21
5.2. Histologia do estmago.........................................................................................22
5.3. Histologia do intestino delgado.............................................................................24
5.4. Histologia do intestino grosso...............................................................................27
6.0. Fisiologia do trato gastrintestinal..................................................................................29
6.1. Inervao extrnseca do trato gastrintestinal.........................................................29
6.2. Inervao intrnseca do trato gastrintestinal..........................................................30
6.3. Hormnios gastrintestinais....................................................................................30
6.4. Efeitos parcrinos..................................................................................................31
6.5. Efeitos neurcrinos................................................................................................31
6.6. Fisiologia do estmago..........................................................................................31
6.7. Fisiologia do intestino delgado..............................................................................32
6.8. Fisiologia do intestino grosso................................................................................33
7.0. Sistema Imune..................................................................................................................34
7.1. Imunidade inata e imunidade adaptativa...............................................................35
7.2. Tolerncia imunolgica.........................................................................................37
7.2.1. Tolerncia dos linfcitos T e B...............................................................37
7.3. Doena auto-imune................................................................................................38
8.0. Doena de Crohn..............................................................................................................42
8.1. Histrico.................................................................................................................42
8.2. Epidemiologia........................................................................................................44
8.3. Etiologia.................................................................................................................44
8.3.1. Associao dos genes HLA e a doena de Crohn...................................45
9.0. Manifestaes clnicas......................................................................................................47
10.0. Complicaes..................................................................................................................51
11.0. Morfologia...................................................................................................................... 52
12.0. Diagnstico......................................................................................................................54
13.0. Tratamento.....................................................................................................................56
13.1. Drogas anti-inflamatrias, imunossupressoras e antibiticos..............................58
13.2. Tratamentos biolgicos........................................................................................62
13.3. Tratamentos cirrgicos.........................................................................................62
14.0. Concluso........................................................................................................................64
15.0. Referncias......................................................................................................................65

12
1.0. Introduo

A doena de Crohn foi descrita pela primeira vez no ano de 1932, pelo Doutor Burril B.
Crohn, na cidade de Nova York EUA, como sendo uma inflamao crnica do intestino
delgado, que deixava cicatrizes na parede intestinal. Acreditava-se que este distrbio idioptico,
ou seja, de causa obscura e desconhecida, se limitasse ao leo terminal (poro final distal do
intestino delgado), e por este motivo foi inicialmente descrita e conhecida como ilete terminal.
Atualmente, sabe-se que as manifestaes desta patologia no se restrigem somente a poro
final do intestino delgado, mas tambm podem afetar qualquer poro do trato digestivo, ou seja,
do trato gastrintestinal (STEVENS; LOWE, 2002; COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000).
A doena de Crohn pode

se manifestar em qualquer idade, entretanto, a sua maior

prevalncia diagnstica se d entre os 20 a 35 anos de idade, podendo surgir tambm na infncia

e na terceira idade. As mulheres so menos afetadas em relao aos homens. Inicialmente foi
notado que nos EUA, havia uma maior prevalncia do acometimento da doena entre os judeus,
mas atualmente sabe-se de que a freqncia desta doena maior entre pases do norte da
Amrica e Europa, ocorrendo progressivamente um crescimento considervel em todo o mundo.
A participao de fatores ambientais, genticos e imunolgicos tambm so levados em
considerao (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000).
O intestino normal possui um comportamento dinmico de inflamao fisiolgica, e isto
resulta em um equilbrio entre os supostos fatores que podem ser ativadores ou desencadeantes,
precursores da doena de Crohn. Dentre todas as suposies e hipteses, leva-se em maior
considerao o fator imunolgico, onde mudanas considerveis nesse sistema levam a efeitos
sistmicos e geram a doena auto-imune. Em indivduos normais existem leses transitrias na
mucosa que podem ter sido causadas, por exemplo, por infeces bacterianas, virais, toxinas
ambientais ou alguns tipos de drogas como os anti-inflamatrios no esteroidais; entretanto,
nesses indivduos esse acontecimento rapidamente solucionado com reparao completa da
mucosa tecidual. Entretanto, em indivduos predispostos geneticamente, ou com imunoregulao
ampliada ou exacerbada, resulta em inflamao crnica, que acarreta leses graves da mucosa,
destruio e fibrose. Porm, os fatores ambientais resultariam em processos iniciais ou em
recidivas da doena (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000; STEVENS; LOWE, 2002).
A doena de Crohn est includa entre as demais como sndrome da m absoro, porque
no intestino delgado que ocorre a absoro dos nutrientes essenciais e bsicos para o bem estar
do indivduo (STEVENS; LOWE,2002).

13
As manifestaes clnicas e a localizao da doena so fatores de suma relevncia para o
diagnstico da doena de Crohn. O diagnstico geralmente mensurado em conjunto com a
anamnese, apresentaes e observaes clnicas, juntamente com exames especficos ou
conjuntos (SGANZERLA, 2006).

14

2.0. Objetivos

Descrever a doena inflamatria intestinal de Crohn, dando maior nfase a sua

etiofisiopatogenia e diagnsticos, tratamentos disponveis, complicaes e convivncia com a
doena.

15
3.0. Materiais e Mtodo
Esta pesquisa foi realizada atravs de revises bibliogrficas de livros, artigos, peridicos e
revistas, incluindo tambm pesquisas via internet.
Fases da pesquisa:
Pesquisa bibliogrfica,
Coleta de dados,
Organizao de informaes e sntese de dados,
Elaborao do trabalho e incluso de imagens.

16

4.0. Anatomia do Sistema Digestivo

Figura 1: Sistema digestrio

Fonte: Manual Merck: Sade para a famlia, 2007.

17

O sistema digestrio (Figura 1), responsvel em modificar o alimento ingerido de forma a

oferecer ao organismo os nutrientes necessrios e essenciais. O processo de digesto inclui
processos mecnicos e bioqumicos ao longo do trato digestivo, afim de que o alimento possa
atravessar a membrana do trato gastrintestinal e assim ser distribudo pelo demais sistemas. O
sistema digestivo formado por um tubo chamado de trato gastrintestinal, e este dividido em
partes ou regies especializadas que agem de forma especfica, a fim de digerirem o alimento e
proporcionar ao organismo a distribuio necessria de energia. As regies pertencentes ao trato
gastrintestinais so boca, faringe, esfago, estmago, intestino delgado e intestino grosso. O
trato digestivo revestido por membrana mucosa, delgada e mida; assim h proteo do trato e
produo de muco (SPENCE, 1991).

4.1. Boca

a primeira poro do trato digestivo, estendendo-se dos lbios at a bucofaringe. Aqui se

encontram os dentes e a lngua que iniciaro o processo de digesto do alimento ingerido,
facilitando assim, a ao das enzimas que atuaro sobre o bolo alimentar ao longo do trato
digestivo.

4.2. Faringe e esfago

A faringe est situada no final da cavidade oral, sendo um canal, comum ao sistema
digestivo e respiratrio. Por ela passam os alimentos com destino ao esfago e o ar com destino a
laringe. Na faringe ocorre as contraes musculares envolvidas na deglutio.
O esfago liga a faringe ao estmago, sendo localizado atrs da traquia, localizando-se entre os
pulmes e corao, e passa atravs do diafragma pelo chamado hiato esofgico. no esfago
que o alimento inicia o seu percurso a partir do peristaltismo dos msculos da parede. Na poro
superior do esfago esto os msculos esquelticos e na inferior os msculos lisos (SPENCE,
1991).

18

4.3. Estmago
O estmago uma dilatao do canal alimentar entre o esfago e o duodeno. Est situado
abaixo do diafragma tendo a sua poro maior a esquerda do plano mediano. Este rgo pode ser
dividido em quatro partes:
a)

stio crdico (local de transio entre esfago e o estmago),

b)

Fundo ou tuber,

c)

Corpo (A parte maior do estmago),

d)

Antro (situado entre a incisura angular e o piloro).

O stio crdico a parte de uma prega da mucosa que age como um esfncter na parte
superior do estmago, j o piloro um esfncter responsvel em controlar o quimo para o
duodeno. O estmago possui uma curvatura direita menor de forma cncava na borda interna e
uma curvatura maior na borda externa (SOBOTTA, 1995).
O estmago est envolvido pelo peritnio, com a poro superior no recoberta, ou seja,
com a poro superior nua. A curvatura menor est ligada a face inferior do fgado, denominado
por omento menor. As camadas se juntam na grande curvatura para formarem o omento maior
(SPENCE, 1991).
A irrigao do estmago feita de pequena curvatura gstrica esquerda, ramo do tronco
celaco, que se anastomosa com a gstrica direita, ramo da gastroduodenal, ainda as gstricas
curtas; e grande curvatura as gastromentais, esquerda, ramo da esplnica, e direita, ramo da
gastroduodenal. A inervao feita pelos nervos principais gstrico anterior e principal gstrico
posterior e plexos nervosos, provenientes do gnglio e do plexo celaco (GARDNER; GRAY;
ORAHILLY, 1998).

4.4. Intestino delgado

O intestino delgado formado pelo duodeno, jejuno e leo. um tubo, cuja poro mais
longa do trato digestivo possui de 2,5 cm de dimetro e 6 m de comprimento. Liga-se ao
intestino grosso pela valva ileocecal, sendo revestido por epitlio cilndrico simples com clulas
especializadas para realizarem o processo de absoro, fundamental neste trecho. A tnica
mucosa possui vilosidades, exclusiva deste trecho do trato digestivo, e isso aumenta a rea de

19
absoro e digesto. Cada vilosidade com tecido conjuntivo possui capilar linftico (quilfero)
(SPENCE, 1991; TORTORA, 2003).

4.4.1. Duodeno
O duodeno a primeira poro do intestino delgado, que pode ser dividido em quatro
pores: Superior, Descendente, Inferior e Ascendente. Na poro superior h uma dilatao
aps o piloro, conhecida como bulbo duodenal. A transio do duodeno para jejuno marcada
pela flexura duodeno-jejunal. O duodeno um rgo retro-peritonial, localizado quase que
totalmente junto a parede posterior do abdmen. nesta poro que grande parte das enzimas
digestivas atuam, provenientes dos ductos pancreticos e dos ductos coldoco do fgado. Ambos
ductos so abertos no duodeno numa regio chamada de papila maior (SPENCE, 1991;
SOBOTTA, 1995).
A irrigao feita por artrias provenientes de plexos que acompanham as artrias que
irrigam o duodeno e recebem o mesmo nome (SOBOTTA, 1995).

4.4.2. Jejuno e leo

O jejuno possui um maior aporte sanguneo e colorao mais avermelhada em relao ao

leo. Ambos so bastante mveis, e so presos a parede posterior do mesentrio, e isso confere
maior mobilidade. So peritonizados e responsveis pela maior parte da absoro dos nutrientes.
A superfcie de absoro nestas reas aumentada devido a vilosidades, microvilosidades. A
irrigao destes rgos feita por ramos da artria mesentrica superior, que emite o ramo leoceco-clica (SPENCE, 1991).
Corresponde maior poro do intestino delgado, responsvel pela absoro dos nutrientes
resultantes da digesto, alm de gua e eletrlitos (SPENCE, 1991).
O jejuno o trecho inicial, mais espesso, mais rosado, e mais calibroso. Possui trnsito
rpido, estando geralmente vazio, da o nome jejuno. Possui pregas circulares mais freqentes e
evidentes; folculos linfticos na mucosa. O jejuno se encontra na regio da cicatriz umbilical
(SPENCE, 1991).
O leo o trecho mdio e final, mais fino, plido-acinzentado. Possui pregas circulares
menos freqentes e folculos linfticos com clulas agrupadas nas placas de Peyer. O leo se situa
na pelve (numa posio acima da bexiga urinria) e na regio inguinal (SPENCE, 1991).

20

4.5. Intestino grosso

o local onde h absoro de gua e secreo de muco que lubrificam as fezes. As partes
do intestino grosso so ceco, clon, reto e o canal anal. O intestino grosso tem cerca de 6,5 cm
de dimetro e cerca de 1,5 m de comprimento, e sua extenso vai do leo ao nus. revestido por
um epitlio cilndrico simples com clulas absorventes e clulas secretoras de muco ou clulas
calciformes, e possui tnica mucosa denominada papila ileal. O intestino grosso inicia-se no
ceco, trecho de comunicao entre intestino delgado e intestino grosso. Aps este trecho tem-se o
apndice vermiforme que possui ndulos linfticos em grande nmero. Em seguida estende-se
para cima e a, tem-se o colo. O colo dividido em colo ascendente, colo transverso, colo
descendente e colo sigmide. Aps a seqncia de colo, tem-se o reto e finalmente o canal anal.
O canal anal possu as pregas da tnica mucosa disposta em pregas longitudinais, e epitlio
estratificado pavimentoso, a regio onde se encontram os esfncteres na juno com o reto
(SPENCE, 1991; TORTORA, 2003).

21

5.0. Histologia do trato digestivo

O canal alimentar integrante do sistema digestrio ou digestivo no que se diz a respeito

manuteno e equilbrio do organismo. Esse sistema formado pelo trato digestivo e suas
glndulas anexas, e sua principal funo remover dos alimentos ingeridos as substncias ou
metablitos necessrios e essenciais ao desenvolvimento do organismo, e assim absorver os
mesmos. Em contrapartida, o trato digestivo forma uma barreira de proteo ao organismo, entre
meios externo e interno. Todo o processo se inicia na cavidade oral onde o alimento triturado
pelos dentes, atravs da mastigao e umedecido pela saliva contendo amilase salivar, e ento,
neste momento inicia-se o processo de digesto; processo este que prossegue a partir da cavidade
oral ao estmago e intestino. O intestino delgado o local onde ocorre maior parte da absoro
dos nutrientes bsicos e essenciais e os metablitos gerados ao longo do processo digestivo,
sendo assim, como tendo-se como prevalncia maior de acometimento a regio do intestino
delgado na doena de Crohn, dar-se- maior nfase a este ponto no que se diz respeito a sua
histologia. No intestino grosso h absoro de gua e formao das fezes que se tornam semislidas, facilitando sua excreo (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000; GARTNER; HIATT,
2002 ).
O tubo digestivo possui caractersticas estruturais comuns, sendo formado por quatro
camadas principais, tambm conhecidas como tnicas. Estas camadas so a mucosa, a
submucosa, a camada muscular e a camada serosa. Descrever-se- os principais pontos das
camadas citadas, no prosseguimento do texto (JUNQUEIRA, 1995).

5.1. Camadas da parede

A mucosa a camada mais interna que reveste a luz do tubo digestivo, sendo uma regio
mida que mantm contato com o meio externo. Tem-se aqui o epitlio mais o tecido conjuntivo
frouxo de sustentao. Esta camada ou tnica um conjunto de tecidos, de diversas
caractersticas, onde o epitlio espesso e uma regio de atrito, tendo a regio de absoro
epitlio mais delgado. O tecido conjuntivo frouxo possui caractersticas de defesa, possui
variados vasos sanguneos e linfticos, e tambm fibras musculares lisas. O tecido linfide
formado por um aglomerado de leuccitos, e as glndulas atuam acopladas aos leuccitos, sendo
todas tubulosas. O tecido muscular liso conhecido por muscular externa, tendo aqui uma
diviso entre camada circular interna e longitudinal externa.

22
A submucosa formada por um tecido conjuntivo frouxo e denso rico em vasos sanguneos
e linfticos. composta por nervos, fibroblastos, matriz celular e colgeno. A camada muscular
externa composta basicamente por musculatura lisa, e responsvel em agir no peristaltismo
do tubo digestivo. Assim h aumento do contato com clulas absortivas com o bolo alimentar,
que dependente das coordenao de plexos nervosos. Os plexo nervosos e vasculares esto
entre as camadas musculares.

A adventcia ou serosa a camada mais externa do canal

alimentar, sendo composta por tecido conjuntivo frouxo com a presena de clulas adiposas e
vasos sanguneos e linfticos. As regies suspensas pelo peritnio possuem a serosa, as regies
aderidas firmemente s estruturas de fibras do tecido conjuntivo possuem uma adventcia
(STEVENS; LOWE, 2001).

5.2. Histologia do estmago

O estmago um rgo de forma sacular, onde o alimento (quimo) passa vindo do esfago,
sendo retido, reduzido, macerado e enfim, digerido. composto de quatro camadas concntricas,
a mucosa, submucosa, muscular externa e adventcia. Na submucosa e mucosa, pode-se
visualizar pregas, tambm chamadas de rugas, e estas por sua vez desaparecem com o estmago
distendido. A mucosa gstrica revestida por epitlio simples cilndrico- no caliciformes
(Figura 2)

capaz de produzir

muco que protege as paredes de revestimento estomacal,

oferecendo ao rgo maior proteo ao baixo pH e autodigesto. Estas clulas se estendem para
as criptas gstricas. As glndulas gstricas esto localizadas na lmina prpria do estmago, e
podem ser crdicas, fndicas ou pilricas, isso dependendo da sua localizao, e so formadas
pelas clulas parietais (secretoras de HCL nos canalculos intracelulares), clulas principais
(secretoras das enzimas pepsina, renina e lpase localizadas nas glndulas fndicas), clulas
mucosa do colo (secretora de muco - localizadas no colo das glndulas gstricas), clulas
enteroendcrinas (pertencentes ao sistema neuroendcrino difuso) e clulas fonte (que originam
todas as clulas epiteliais da mucosa gstrica (GARTNER; HIATT, 2002).

23

Figura 2: Epitlio do estmago

Revestimento de epitlio cilndrico simples. Presena de clulas musculares lisas que partem da
muscular da mucosa, no tecido conjuntivo frouxo da mucosa.
Fonte: LABORATRIO DE HISTOLOGIA ANIMAL E COMPARADA, 2007.

24
5.3. Histologia do intestino delgado

Na poro final do estmago se encontra o esfncter pilrico, e este, se abrindo d

passagem do quimo ao intestino delgado, que iniciar o processo maior de digesto, ou seja, da
absoro dos nutrientes. No intestino delgado h secreo de diversas enzimas que completam o
processo digestivo. Este rgo composto por trs regies duodeno-jejuno-leo, e sua mucosa
apresenta pregas, tambm chamadas de vilos, que tm sua morfologia decrescente ao longo do
duodeno-jejuno-leo. A submucosa contm vasos, tecido linfide e nervos e no duodeno pode-se
visualizar as clulas de Brunner (secretoras de muco). O intestino delgado caracteriza-se por
possuir mucosa saliente com vilosidades digitiformes, revestida por epitlio colunar com clulas
caliciformes (Figuras 3 e 4), clulas superficiais absortivas. Na lmina prpria visualiza-se o
tecido conjuntivo frouxo, com glndulas conhecidas como criptas de Lieberkhn, e no leo as
placas de Peyer. Na muscular externa visualiza-se tnicas de msculo liso, circular interna,
longitudinal externa e duas camadas separadas pelo plexo mioentrico de Auerbach. O duodeno
envolvido por camada serosa e adventcia e o jejuno e o leo envolvido por camada serosa
somente (STEVENS; LOWE, 2001).

25

Figura 3: Epitlio do intestino delgado.

Presena de vilosidades intestinais revestidas por epitlio cilndrico simples com clulas
caliciformes e planura estriada. Abaixo do epitlio, h tecido conjuntivo frouxo rico em vasos
sangneos.
Fonte: LABORATRIO DE HISTOLOGIA ANIMAL E COMPARADA, 2007.

26

Figura 4: Epitlio do intestino delgado.

Vilosidades intestinais revestidas por epitlio cilndrico simples com clulas caliciformes e
planura estriada. Abaixo do epitlio, tecido conjuntivo frouxo rico em vasos sangneos e a
presena de clulas musculares lisas, que partem da muscular da mucosa, auxiliando na
sustentao das vilosidades intestinais.

Fonte: LABORATRIO DE HISTOLOGIA ANIMAL E COMPARADA, 2007.

27

5.4. Histologia do intestino grosso

O intestino grosso um rgo especializado na absoro de gua e sais, alm de secretar

muco; assim modifica o metablito gerado na digesto em contedo semi-slido para posterior
eliminao. constitudo pelo ceco, clon (ascendente, transverso e descendente), clon
sigmide, reto e canal anal. As regies do intestino grosso so idnticas quanto a caractersticas
histolgicas, exceto o canal anal. A mucosa apresenta pregas especializadas, glndulas tubulares
longas e estreitas, epitlio simples cilndrico com clulas caliciformes e clulas cilndricas
(Figura 5). Na lmina prpria apresenta criptas de Lieberkn mais longas do que as do delgado,
compostas de

clulas fonte e muitas clulas caliciformes. A submucosa se apresenta

semelhantemente ao delgado (jejuno-leo). A camada muscular externa se apresenta com tnicas

de msculo liso circular interna e longitudinal externa e o plexo de Auerbach se encontram entre
as duas camadas. O colo possui as camadas serosa e adventcia. O apndice apresenta a mesma
estrutura bsica do intestino grosso. O canal anal apresenta pregas longitudinais, o epitlio muda
de simples cilndrico para simples cbico nas vlvulas anais e na poro distal da vlvula se
apresenta o epitlio estratificado pavimentoso e mais adiante, no orifcio do nus se apresenta o
epitlio estratificado pavimentoso queratinizado. A submucosa do canal anal altamente
vascularizada e a muscular externa forma o esfncter anal interno, havendo tambm, uma camada
adventcia de coneco entre o nus e estruturas vizinhas (STEVENS; LOWE, 2001).

28

Figura 5: Intestino grosso (Epitlio)

Presena de epitlio cilndrico simples com clulas caliciformes e planura estriada e tecido
conjuntivo frouxo (sub-epitelial). Grande quantidade de clulas caliciformes.
Fonte: LABORATRIO DE HISTOLOGIA ANIMAL E COMPARADA, 2007.

29

6.0. Fisiologia do trato gastrintestinal

A digesto e a absoro gastrintestinal depende de vrios mecanismos que ocorrem ao

longo dos segmentos do tubo do trato gastrintestinal. As funes do trato gastrintestinal so
reguladas por mediadores qumicos e hormnios que so transportados pelo sangue, substncias
com efeitos parcrinos que se infiltram pelo lquido intersticial, e neurcrinos que so liberados
pelos neurnios. A regulao neural realizada atravs de inervaes intrnsecas e extrnsecas e
as informaes ocorridas ao longo do trato gastrintestinal so conduzidas por nervos do sistema
autonmico (simptico e parassimptico). O msculo liso responsvel em oferecer motilidade
ao trato gastrintestinal, encontrando-se na camada interna, circular e externa longitudinal. Entre
as camadas circular e longitudinal se encontram o plexo mioentrico. O plexo mioentrico
juntamente ao plexo submucoso fazem parte da composio do sistema entrico, que recebe e
envia as informaes aos nervos extrnsecos conduzindo desta forma, sinais ao longo do trato
gastrintestinal. Dentre as muitas atividades exercidas pelo trato gastrintestinal, existem quatro
principais, que so a motilidade, secreo, digesto e enfim, absoro. A motilidade se refere s
contraes dos msculo do trato gastrintestinal, relevante conduo do alimento ingerido por
todo o segmento. As secrees so altamente essenciais e especializadas, sendo reguladas a
exercerem seu papel na digesto. A digesto se refere a degradao qumica, para que assim, o
alimento possa chegar ao sangue e ser distribudo aos compartimentos necessrios. Enfim, temos
a absoro dos nutrientes, minerais, gua, eletrlitos, gua e vitaminas (GANONG, 1998).

6.1. Inervao extrnseca do trato gastrintestinal

O trato gastrintestinal possui os sistemas simptico e parassimptico de inervao. Esses

sistemas em conjunto com o sistema entrico (intrnseco) forma o sistema nervoso autonmico.
A atividade colinrgica parassimptica aumenta a atividade do msculo liso intestinal e a
atividade noradrenrgica simptica a reduz, e em contrapartida provoca contrao dos
esfncteres. As fibras pr-ganglionares so parassimpticas e as ps-ganglionares so simpticas.
Vrias fibras simpticas ps-ganglionares terminam em neurnios parassimpticos, e a
norepinefrina a secretada causa inibio da secreo de acetilcolina, pois ativam os receptores
pr-sinpticos 2.. H outras fibras simpticas que terminam em msculo liso e outras que
inervam em vasos sanguneos, causando aqui vasoconstrio (CISTERNAS, 1999).

30

6.2. Inervao intrnseca do trato gastrintestinal

A inervao intrnseca formada por dois plexos neuronais intramurais (plexos submucoso
e mioentrico) que esto conectados entre si e so constitudos por clulas e fibras nervosas. A
funo destes plexos consiste em regular a contrao da musculatura lisa e a secreo das
glndulas excrinas. Os neurnios sensoriais, motores finais e interneurnios so pertencentes ao
plexo entrico. Os neurnios sensoriais recebem as informaes atravs de receptores
associados, os interneurnios geram e modificam as respostas motoras e integram as respostas
sensoriais com as motoras. A inervao extrnseca se relaciona ao plexo entrico, de modo que a
informao sensorial processada e as respostas motoras so ativadas, afim de buscar atividade
adequadas ao estimulo.

O plexo mioentrico controla em parte os movimentos do tubo

gastrintestinal, e o plexo submucoso controla a secreo da maior parte das glndulas. O sistema
nervoso central influencia a funo do sistema entrico atravs de neurnios motores eferentes
do sistema nervoso que inervam o trato gastrintestinal. Os nervos entricos mantm atividade
intestinal controlada, atuando de forma propulsiva, ativando o peristaltismo e complexo
mioeltrico migratrio, controlando a atividade das clulas secretoras. O sistema nervoso
entrico possui muitos mediadores, tais como, acetilcolina, xido ntrico, peptdeo intestinal
vasoativo, encefalinas e serotonina (JOHNSON, 2000).

6.3. Hormnios gastrintestinais

A gastrina produzida pelas clulas G, localizadas nas paredes laterais das glndulas da
poro antral da mucosa gstrica. Estimula secreo cida, e o crescimento das glndulas
oxnticas da mucosa. A colecistocinina liberada na poro duodenal-jejunal estimula a contrao
da vescula biliar, secreo de enzimas pancreticas, bicarbonato pancretico, e crescimento do
pncreas excrino e em contrapartida inibe o esvaziamento gstrico. A secretina liberada no
duodeno estimula a secreo de bicarbonato pancretico, bicarbonato biliar, crescimento do
pncreas excrino e secreo de pepsina, e em contrapartida inibe a secreo cida gstrica e o
efeito trfico da gastrina. O peptdeo inibidor gstrico liberado no dudeno-jejuno estimula a
liberao de insulina e inibe a secreo cida gstrica. A motilina liberada no duodeno-jejuno
estimula a motilidade gstrica e intestinal. Os hormnios candidatos no so considerados
hormnios propriamente ditos, entretanto, so peptdeos isolados. O polipeptdeo pancretico

31
inibe a secreo de enzimas pancreticas e de bicarbonato. O peptdeo Y liberado na mucosa do
leo-clon por refeies e principalmente por gorduras, atua tambm, de forma indireta na
inibio da estimulao meural do estmago. O enteroglucagon presente no intestino delgado
distal liberado no sangue e pode funcionar como liberador de insulina e inibidor da secreo e
esvaziamento gstrico (GANONG, 1998).

6.4. Efeitos parcrinos

Os parcrinos so liberados como os hormnios, porm so sintetizados em clulas

endcrinas, e no atingem a circulao. Atuam diretamente sobre as clulas por difuso simples,
ou talvez, por migrao por capilares. A somastatina liberada na mucosa gastrintestinal inibe a
liberao da gastrina e/ou outro hormnio peptdeo, e inibio da secreo gstrica cida. A
histamina liberada pelas glndulas oxnticas da mucosa e clula enterocromafim estimula a
secreo gstrica cida (JOHNSON, 2000).

6.5. Efeitos neurcrinos

Os efeitos neurcrinos so promovidos por peptdeos que se localizam em nervos ao longo

de toda a mucosa e msculo liso do tubo digestivo. O peptdeo intestinal vasoativo liberado na
mucosa e msculo liso do trato gastrintestinal e age no relaxamento dos esfncteres, relaxamento
do msculo circular do tubo digestivo, na estimulao da secreo intestinal e secreo
pancretica. A bombesina ou peptdeo liberador da gastrina liberada por estimulao vagal e
parece mediar a liberao de gastrina. A encefalina liberada na mucosa e msculo liso estimula a
contrao do msculo liso e inibe a secreo intestinal (JOHNSON, 2000).

6.6. Fisiologia do estmago

O alimento ingerido passa pelo esfago e adentra o estmago, atingindo a primeira poro
do estmago, chamado de corpo do estmago. O corpo uma regio receptiva, onde o estmago
sendo elstico, armazena o alimento chegado. As glndulas gstricas entram em ao, afim de
iniciarem a degradao do alimento ingerido. O peristaltismo ocorre a partir da de ondas fracas e
ondulantes neste trecho do estmago e tende a aumentar ao longo do rgo, conforme o alimento
se dirige ao antro-piloro. Conforme as ondas se propagam, h mistura com as secrees
gstricas, e a massa alimentar vai sendo aos poucos reduzida, indo lentamente ao antro. Chegado

32
ao antro, a intensidade das ondas aumentam, e o alimento juntamente as secrees, tornam-se
fluidos, dando origem ao quimo. Embora as ondas peristlticas estejam altas neste trecho, em
seguida tm-se a abertura do duodeno no piloro, nesta poro h o esfncter pilrico que se
opem a deixar o quimo ir adiante, entretanto, as contraes aumentam ao longo do corpo-antro,
aumentando-se assim a presso contra o piloro e o quimo ento, empurrado ao duodeno. O
esvaziamento gstrico se d pela fluidez do quimo, pela quantidade do mesmo j presente no
intestino delgado e pela presena de cidos irritantes no intestino delgado, uma regio alcalina.
Quando o intestino delgado est cheio, ocorre um reflexo enterogstrico do duodeno ao
estmago, afim de inibir o peristaltismo,e aumentar a intensidade de contrao do esfncter
pilrico. Em contrapartida, a neutralizao do cido proveniente do estmago, ocorre atravs de
um reflexo enterogstrico inibindo as ondas peristlticas no estmago, fechando o esfncter
pilrico, interrompendo o esvaziamento gstrico e protegendo o duodeno da ao de cidos em
seu meio. Quando gorduras atingem o intestino delgado, diversos hormnios da mucosa,
inclusive a colecistocinina, secretina e outros, passam para o sangue e atingem o estmago,
resultando na inibio do peristaltismo e diminuio de seu esvaziamento gstrico. O msculo
liso gstrico relaxa o estmago, afim de acomodar o volume de alimento ingerido, se contrai para
misturarem o alimento com o suco gstrico, reduzir o tamanho das partculas, e conduzir o
alimento ao duodeno com velocidade controlada (GUYNTON, 1998; CISTERNAS, 1999).

6.7. Fisiologia do intestino delgado

O intestino delgado o mais extenso do sistema digestivo, tendo a sua poro proximal
pelo piloro e a sua poro distal pelo esfncter leo-cecal que o separa do ceco. Este esfncter
continua fechado e seu relaxamento se d somente quando h esvaziamento do contedo do
intestino delgado para o intestino grosso. A mucosa do intestino delgado contm ndulos
linfticos que se encontram solitrios, e no leo em especial, h ndulos linfticos agregados (
placas de Peyer). H glndulas intestinais tubulares simples (criptas de Lieberkn) em toda a
extenso do intestino delgado. No duodeno h a presena das clulas de Brunner (secretora de
muco-mucinas), acinotubulares e espiraladas. H tambm na mucosa intestinal clulas
enterocromafins e vlvulas coniventes. O intestino delgado recoberto por vilosidades, e as
superfcies livres das clulas do epitlio das vilosidades, dividem-se em microvilosidades. As
contraes do intestino delgado se do por ondas lentas, de despolarizao da musculatura lisa e
esta freqncia tende a diminuir do jejuno ao leo. Ondas peristlticas muito intensas no so
observadas em pessoas normais, mas ocorrem quando h obstruo intestinal. Aps cirurgias

33
abdominais ou traumas, o leo torna-se adinmico, pois h reduo na motilidade do msculo
liso, assim, o contedo gstrico tm dificuldade em prosseguir ao intestino grosso, ento o
intestino delgado fica cheio de gs e lquidos, alm de estar distendido. Aps algumas horas o
peristaltismo volta, entretanto, a atividade no clon demora alguns dias para se estabelecer. O
leo adinmico pode ser amenizado, com a utilizao de sonda nasal, afim de drenar o contedo
do intestino delgado. Assim, aps alguns dias o peristaltimo retorna a funcionar (CISTERNAS,
1999).

6.8. Fisiologia do intestino grosso

A absoro finalizada no intestino delgado, e certo volume (contedo intestinal) que no

foi absorvido segue ao intestino grosso, esvaziando o leo. No ceco e no clon ascendente h
predomnio de movimentos peristlticos ou propulsivos, onde o contedo intestinal
impulsionando e retropulsionando, favorecendo a absoro de gua e eletrlitos nesta regio. No
clon transverso e descendente h predomnio de movimentos de segmentao, e nos segmentos
distais do clon observa-se um terceiro tipo de atividade motora propulsiva. No clon sigmide
h contraes de alta amplitude que se propagam no sentido caudal, e esto relacionadas com as
refeies e desejo de defecar e que desaparecem no momento do sono. Quando h contrao
generalizada dos segmentos distais do clon h impulsionamento da massa fecal at ao reto. A
atividade de contrao do msculo liso colnico se d pela ao de diferentes estmulos que so
capazes de elevar os nveis de clcio intracelular, como a interao de receptores da membrana
plasmtica com neuromensageiros liberados pelos neurnios motores mioentricos, substncias
endcrinas ou de ao parcrina e ativao de canais de clcio operados por estiramento
(JOHNSON, 2000; GUYNTON, 1988).

34

7.0. Sistema imune

O sistema imune um sistema de defesa e de manuteno da homeostasia fisiolgica,

composto de rgos e clulas especializadas a fim de proporcionarem mecanismos necessrios
para a defesa do organismo frente aos mais variados (antgenos) que podem ser de origem
microbiana patognica ou no, ou celular alterada. Essa resposta visa a eliminao deste antgeno
a fim de restabelecer a homeostasia ou equilbrio imune. O sistema imune essencial a
sobrevivncia humana, e sua ausncia impede que o ser humano permanea em vida. Sem um
sistema imune atuante, pequenas infeces podem ser fatais. Todos os seres humanos so
expostos a infeces, principalmente nos primeiros anos de vida, e esse primeiro contato lento,
afim de formar uma resposta primria ao organismo infectado. O contato com antgenos ou
substncias estranhas

estimulam o sistema imune a identificar essas substncias como no

prprias e produzirem protenas especficas que so capazes de reconhecer tais substncias em

contatos posteriores. Os anticorpos so protenas que reconhecem pores especficas (eptopos)
dos antgenos patognicos, levando a uma resposta rpida de destruio deste microrganismo. Os
antgenos so substncias qumicas capazes em induzir resposta imune especfica. As protenas
atuantes como anticorpos ou imunoglobulinas participam da resposta especfica imune. H vrios
tipos de clulas participantes da resposta imune; tais como os leuccitos ou glbulos brancos que
se dividem em linfcitos, moncito e granulcitos. Os linfcitos so divididos em grupos
principais como B , T e NK. Os linfcitos B responsveis pela produo dos anticorpos ou
imunoglobulinas originam-se na medula-ssea, e os linfcitos T responsveis pela regulao e
bom funcionamento do sistema imunolgico originam-se na medula ssea e maturam no timo.
Enquanto o linfcito tipo NK responsvel pela resposta imune inespecfica, os linfcitos B e T
so responsveis em produzirem resposta imune especfica, aps serem estimulados por algum
eptopo de antgeno especfico. Os linfcitos T subdivide-se em trs subtipos de clulas, clulas
T auxiliares, supressoras e citotxicas. As clulas T auxiliares atuam na regulao do sistema
auxiliando as clulas B e T a apresentarem uma resposta mais efetiva. As clulas T supressoras
inibem a resposta alguma dada funo imune e as clulas T citotxicas atuam na destruio e
eliminao de clulas danificadas ou alteradas. As clulas NK (Natural Killer) podem matar
clulas infectadas, mesmo se esta estiver na ausncia de anticorpos. Os linfcitos so clulas
pertencentes ao tecidos linfides e constituintes de alguns rgos. Os rgos linfides so
distinguidos por dois grupos, rgo linfide primrio e secundrio. Os rgos primrios so
aqueles onde ocorrem a diferenciao dos linfcitos e os rgos secundrios so aqueles onde o

35
antgeno encontrado e onde h resposta imune especfica (ROITT; BROSTOFF; MALE,
2003).
Os moncitos sofrem amadurecimento e se tornam macrfagos que so clulas altamente
fagocitrias (fagcitos mononuclear). Os granulcitos se dividem a partir de suas caractersticas
de colorao em neutrfilos, basfilos e eosinfilos. Os neutrfilos participam das reaes
mediadas pelos complexos antgeno-anticorpo-complemento e possuem mecanismo de
fagocitose semelhante ao dos macrfagos. Os eosinfilos esto presentes no sangue em menor
quantidade e aumentam de nmero em processos alrgicos e parasitrios. Os basfilos e
mastcitos teciduais tambm fazem parte da resposta alrgica. complexo o funcionamento do
sistema imunolgico, e dentre o suas interaes pode-se citar as principais que so as clulas
apresentadoras de antgenos, os linfcitos T CD4 (T auxiliar), os linfcitos T CD8 (citotxico) e
os linfcitos B. Resumindo, o processo imune inicia-se com a presena de um antgeno; a clula
apresentadora de antgeno processa o antgeno e o apresenta ao linfcito T CD4, que o identifica
atravs dos receptores de membrana. Essa clula ativada, e desencadeia o processo de expanso
clonal e ativao dos linfcitos B e linfcitos T CD8. A partir deste ponto, os linfcitos B
iniciam o processo de multiplicao e diferenciao que resultam em anticorpos especficos
contra a infeco. Os linfcitos T CD8 atuam como citotxicos, afim de eliminarem as clulas
danificadas (PEAKMAN; VERGANI, 1999).

7.1. Imunidade inata e imunidade adaptativa

Para que a resposta imune ocorra, primeiramente tem-se a presena de um patgeno, que
precisa ser reconhecido pelo sistema imune, afim deste produzir a resposta necessria para
aniquilar o antgeno presente e impedir infeco no organismo. Sendo assim, h dois tipos de
respostas imunes, as respostas imunes inata ou natural e as respostas imunes adaptativas. A
diferena entre ambas se diz ao fato de que a resposta imune adaptativa altamente especfica a
determinado antgeno, ao passo que a resposta imune inata no. A resposta imune inata a
primeira a agir e prepara o caminho para que a resposta imune adaptativa possa acontecer. A
resposta imune adaptativa mais eficiente, pois memoriza o patgeno, tornando-se cada vez
mais eficaz e especfica a posteriores contatos. O eptopo a poro do antgeno, no qual o
anticorpo se liga. Para imunizao de um antgeno tem-se os linfcitos T e B, sendo que cada
clula B capaz de criar um receptor de superfcie especfico para cada antgeno e os linfcitos
T so capazes de criar vrios tipos de imunoglobulinas, afim de responderem ao estmulo
antignico. Mas antes que o sistema imune seja ativado, o antgeno depara-se com alguns

36
obstculos a saber. Esses obstculos podem ser divididos em inespecficos e especficos e podem
atuar de forma conjunta a proteger o organismo. Dentre os inespecficos h as barreiras fsicas
(por exemplo, pele, tecidos, superfcies mucosas), que protegem o corpo de seu ambiente externo
e as barreiras qumicas (por exemplo, enzimas digestivas, lisozima, secrees da pele, suor),
clulas fagocitrias e protenas do sistema complemento. J o sistema especfico no to eficaz
como o inespecfico, requerendo certo tempo para desenvolver-se contra o antgeno. A obteno
da imunidade especfica por um organismo pode ser adquirida por forma natural ou artificial.
Artificialmente tem-se vacinas especficas, e naturalmente tem-se a estimulao antignica frente
a resposta imune, mediada por clulas e anticorpos (PARHAM, 2001;

CARVALHO;

ALMEIDA, 2001).
H dois tipos de imunidades, a imunidade inata ou natural e a imunidade adaptativa. A
imunidade inata a primeira a agir quando h estimulao antignica, se encontra interligada a
resposta especfica e mediadores. Os glbulos brancos, especificamente os macrfagos
reconhecem os antgenos e liberam citocinas, principalmente as interleucina 1 e o fator de
necrose tumoral. Essas citocinas liberadas agem no endotlio vascular, causando dilatao,
exsudao e ativao da expresso das molculas de adeso sobre as clulas, estimulam a sntese
e secreo do xido ntrico que aumenta a permeabilidade vascular. Os leuccitos aderidos ao
endotlio migram ao local onde se encontram os patgenos e fagocitam e destroem suas clulas.
As clulas T virgens expressam CD4 ou CD8 ao antgeno apresentado, induzindo sua
proliferao. As clulas T CD8 tornam-se clulas citotxicas e destroem as clulas infectadas e
as clulas T CD4 produzem citocinas desenvolvendo-se em T helper 1 e T helper 2. As clulas T
helper 1 ou auxiliares do tipo 1 se proliferam e se transformam em clulas liberadoras de
citocinas de ativao de leuccitos (macrfagos, NK), CD8 e clulas T helper 2, e assim,
induzem a sntese de imunoglobulinas. Em seguida, os anticorpos ativam a cascata do
complemento e os macrfagos fagocitam os antgenos. As clulas de memrias do sistema imune
adaptativo so ativadas rapidamente e agem sobre o antgeno que induziu a sua formao
inibindo assim a infeco (RANG, et al., 1997).

37
7.2. Tolerncia imunolgica

A tolerncia imunolgica de um estado de no-reatividade especfica a determinado

antgeno. Esse mecanismo necessrio para impedir a reatividade contra as clulas prprias do
organismo. Sendo que, o sistema imune gera uma variedade de receptores antgeno-especfico, e
alguns podem se tornar reativos. A tolerncia pode ser ativada por antgenos no-prprios,
entretanto, a auto-tolerncia responsvel em impedir um ataque contra as clulas prprias do
organismo. A auto-agresso ocorre quando o sistema imune gera receptores antgenosespecficos, que se tornam auto-reativos. Essas clulas portadoras destes receptores devem ser
eliminadas. No incio as clulas T so capazes de reconhecer qualquer antgeno, e a tolerncia
induzida quando o receptor expresso e de fato h reconhecimento do antgeno prprio. Os
mecanismos de induo e manuteno do sistema imune so de extrema importncia, pois a
partir deste ponto pode-se distinguir entre o prprio do no-prprio. Os linfcitos imaturos so
mais susceptveis a induo da tolerncia do que as clulas maduras ou funcionamente
competentes. Ao longo da maturao normal os linfcitos passam de um estgio pelo qual o
reconhecimento antignico induz a morte ou inativao. Isso importante para a manuteno da
auto-tolerncia. A tolerncia central o processo pelo qual as clulas T e B imaturas ganham
tolerncia a antgenos prprios. A tolerncia perifrica o processo pelo qual os linfcitos
maturos adquirem a antgenos prprios nos tecidos perifricos a partir da sua eliminao por falta
de sinais de co-estimulao, ativao e morte programada. A tolerncia perifrica importante
pelo fato de que os linfcitos auto-reativos no podem totalmente ser eliminados pelo
mecanismo central, ausncia da maior parte de antgenos prprios nos rgos linfides (ROITT;
BROSTOFF; MALE, 2003).

7.2.1. Tolerncia dos linfcitos perifricos T e B

o mecanismo de tolerncia das clulas T aos antgenos tecido-especficos que no esto

presentes no timo. Os mecanismos que fazem parte da tolerncia dos linfcitos T so a anergia
clonal, morte celular induzida pela ativao resultante da estimulao de antgenos prprios,
supresso dos linfcitos T auto-reativos pelas clulas T regulatrias e ignorncia clonal. Na
anergia clonal devida falta de co-estimulao, as clulas apresentadoras de antgenos
apresentam antgenos prprios s clulas especficas e as clulas T podem se tornar anrgicas.
No mecanismo de morte celular induzida pela ativao resultante de estimulao de antgenos
prprios, os antgenos presentes podem estar em alta concentrao estimulando assim, as clulas

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T especficas e eliminando-as por apoptose mediada pelo Fas. Os defeitos herdados aqui
resultam em imunidade sistmica, pois a produo de fator de necrose tumoral induz a morte
celular. No mecanismo da supresso dos linfcitos T auto-reativos pelas clulas T regulatrias
Alguns linfcitos T reativos e antgenos prprios podem no ser deletados, mas podem ser
inibidos por citocinas imunossupressoras , como a Interleucina-10 ou fator de crescimento .
No mecanismo de tolerncia de ignorncia clonal h falta de resposta e poder evitar reaes
auto-imunes da parte de muitos antgenos prprios (ABBAS; LICHTMAN; POBER, 2000).
A tolerncia perifrica nos linfcitos B que reagem a antgenos de linfcitos B helper
entram em anergia como na medula-ssea. Alguns tornam-se incapazes de ativar a tirosina
quinase e outras sofrem o decrscimo de Ig de membrana. Alguns linfcitos B auto-reativos
podem ser funcionalmente competentes, mas no haver produo de anticorpos devido a
deleo dos linfcitos T helper. Quando ocorrem falhas nos mecanismos de tolerncia aos
antgenos prprios, ento surge a doena auto-imune. Mesmo possuindo os mecanismos centrais
e perifricos de deleo linfocitria auto-reativa, tem-se sempre linfcitos maturos recirculantes
reativos ao corpo, implicando na regulao que impede a resposta humoral ou celular (ABBAS;
LICHTMAN; POBER, 2000).

7.3. Doena auto-imune

O surgimento das doenas auto-imunes independem das condies econmicas, sendo

comum tanto em pases industrializados quantos em pases ainda em desenvolvimento. No Brasil
aproximadamente 10 % da populao portadora de algum tipo de doena auto-imune, sendo
que, dependendo da anomalia pode levar incapacidade fsica. Sua origem deriva da ao de
vrios fatores, no h um fator isolado que determine a causa da doena auto-imune. A doena
auto-imune se d por alteraes multicasuais que sultam em falha imunolgica fazendo com que
o organismo responda de forma exacerbada e cause auto-agresso tecidual, sendo essas leses
locais ou sistmicas. Os anticorpos atuam aderindo-se as membranas dos antgenos ativando
protenas plasmticas do sistema complemento, no qual estimulam em reaes em cadeia, que
resultam em destruio celular e necrose do tecido, entretanto, pergunta-se o por que do no
reconhecimento de componentes orgnicos prprios como prprios (PARSLOW, et al.; 2004).
As doenas auto-imune so resultantes da falncia dos mecanismos normais de tolerncia
aos

auto-antgenos

esto

associadas

molculas

do

complexo

principal

de

histocompatibilidade humano (HLA). Na doena de Crohn h associaes genticas quanto a

presena de marcadores como HLA e TNF-; entretanto, parece ser uma doena antignica e no

39
possue nenhum padro confirmatrio de sua causa ser gentica. H estudos que indicam a
hiptese da causa ser por infeco causada por microrganismos, como por exemplo
Mycobacterium atpico da espcie paratuberculosis. Contudo, sabe-se que h uma desregulao
imunolgica que resulta em inflamao de carter crnico. Sabendo-se que necessrio e que h
uma microbiota normal intestinal, sugere-se que tal desregulao seja devido ao
desenvolvimento de resposta imune a esses microrganismos, ao fato que, essa resposta seja
anormal e exagerada. Tambm, sugere-se que a inflamao seja proveniente de uma via comum
final de disfuno imunolgica, mediada por clulas T helper 1 seguidos da produo de
interleucinas 12 e IFN-, ou em controvrsia, uma contra-regulao de T helper 1 por citocinas
supressoras como TGF- ou interleucina 10. Tudo isso leva a cr, que embora tenha-se vrias
hipteses e sugestes quanto ao exagero da resposta imune na doena de Crohn, verifica-se que
todos levam a um mesmo ponto de via comum, onde h resposta exarcebada e resposta
inflamatria devido a mediao anormal de Th 1. De forma geral, mais de um defeito certo em
cada tipo de doena auto-imune, e esses defeitos variam entre si. Todavia, a patogenia imune
envolve fatores imunolgicos, genticos e microbianos, havendo vrios mecanismos de falha da
tolerncia tanto perifrica quanto central para a doena auto-imune. Tais falhas podem que
podem ser na tolerncia perifrica, ocorrem na anergia de clulas T, morte celular induzida por
ativao, mimetismo molecular, supresso mediada por clulas T, ativao de linfcitos,
liberao de antgenos, extenso de epitopos, agrupamento de vrias doenas auto-imune
familiar, ligao de vrias doenas auto-imunes ao HLA, principalmente aos de classe II. Dentre
os fatores microbianos na auto-imunidade pode-se citar os vrus e outros micrbios que podem
compartilhar entre si eptopos de reao cruzada, e facilitao causada por infeces microbianas
na apresentao de antgenos e extenso de eptopos. Na quebra de anergia das clulas T , as
condies ativadoras das clulas apresentadoras de antgenos podem suspender a anergia das
clulas T, facilitando a expresso de co-estimuladores e produo de citocinas, isso pode
estimular a produo de clulas T e a diferenciao destas clulas em efetores pr-inflamatrios
nocivos que resultam em doena auto-imune contra o tecido. As clulas apresentadoras de
antgenos podem ser ativadas por infeces, necrose tecidual e inflamao local. Alguns
antgenos prprios administrados com adjuvantes fortes em experimentaes demonstraram que
estes podem ativar os macrfagos que passam a expressar B7-1 e B7-2, resultando em quebra de
anergia e desenvolvimento de clulas T efetoras reativas aos antgenos prprios. A supresso do
gene codificador do CTLA-4 resulta em doena auto-imune fatal, e a explicao a este fato, se
diz que as clulas T utilizam o receptor CD28 para reconhecerem as molculas das clulas
apresentadoras de antgenos, e o reconhecimento de B7-1 ou de B7-2 pelo receptor alternativo

40
CTLA-4, inibe as respostas das clulas T e induz a anergia. H resistncia anergia nos casos de
ausncia de CTLA-4, o que resulta em auto-imunidade. Na falha da morte celular induzida por
ativao foi-se verificado em estudos laboratoriais com camundongos defeito na molcula
indutora da morte celular, Fas ou no ligante Fas. Isso leva a incapacidade de deletar as clulas T
CD4+ maduras por morte celular induzida por ativao. A sobrevivncia e persistncia das
clulas T auxiliares especficas de antgenos prprios induzem tolerncia e deletam as clulas T
especficas. As anormalidades das clulas B contribuem para a auto-imunidade no camundongo
com o Fas defeituoso ou do ligante Fas L. Algumas clulas B em via de deleo defeituosa em
camundongos homozigotos com anormalidades de linfcitos B e linfcitos T contribuem
produo de auto-anticorpos. Alguns camundongos que foram inoculados com interleucina-2 (de
cadeia e ) desenvolveram esplenomegalia, linfadenopatia grave, anemias hemolticas autoimune, auto-anticorpos anti-DNA, e em alguns desenvolveu-se doena inflamatria intestinal. Na
falha da supresso mediada por clulas T h declnio das clulas T regulatrias que resultam em
auto-imunidade, geralmente induzidas por antgenos prprios. Na ativao de linfcitos as
clulas B reativas a antgenos prprios no respondem mais a estes antgenos prprios, e podem
ser estimulas por ativadores policlonais (lipopolissacardeo bacteriano) ou clulas T alorreativas.
Ambas formas de ativao levam a produo de auto-anticorpos. Nas reaes cruzadas entre
antgenos prprios e estranhos, as clulas B especficas para antgenos prprios podem no ser
estimuladas se as clulas T especficas para antgenos prprios estiverem ausentes, portanto,
estas clulas B podem produzir auto-anticorpos quando estimuladas com um antgeno de reao
parcialmente cruzada contendo eptopos estranhos, que so reconhecidos pelas clulas T
auxiliares especficas e resultam em auto-imunidade. Estudos genticos realizados em famlias
de modelos animais demonstraram mltiplas suscetibilidade de genes contribuintes a doena
auto-imune. Nesses estudos, embora tenha-se visto um tipo de herana no-mendeliana levou a
concluso que os genes podem ser suscetveis e levarem ao desenvolvimento da doena autoimune, porm isso no determina se o indivduo ter ou no propenso a contrair a doena autoimune. Contudo, observou-se fortes associaes com os genes do complexo principal de
histocompatibilidade de classe II e associaes do HLA versus doena auto-imune. No
mimetismo molecular h perda da tolerncia devido a produo de clones celulares produzidos
pela ativao dos linfcitos, afim de interagirem com os tecidos do hospedeiro e responderem
contra o antgeno microbiano (ABBAS; LICHTMAN; POBER, 2000; BRODSKY; DPHIL,
2004; WUNDER, 2001).
As doenas auto-imunes rgo-especficas caracterizam-se pela presena de autoanticorpos contra componentes especficos dos tecidos alvo. Dentre estas temos o hipotireodismo

41
auto-imune, doena de Graves, diabetes melittus do tipo 1 doena de Addison, doena de
Hashimoto. Nas doenas no-rgos especficas ou sistmicas, os auto-anticorpos no possuem
alvo especfico, mas esto distribudos por todo o corpo. Dentre estas temos artrite reumatide,
lpus eritematoso sistmico, esclerose sistmica, doena mista do tecido conjuntivo e sndrome
de Sjgren (WUNDER, 2001).

42

8.0. Doena de Crohn

8.1. Histrico

A doena de Crohn foi descrita pela primeira vez quando Crohn, Ginzburg e Oppenheimer
publicaram um estudo clnico no qual descrevia sintomas de dores abdominais, diarria, febre,
emagrecimento e anemia, presena de obstrues e fstulas. Nos anos subseqentes passou-se a
denominar-se ilete regional, pois a partir deste ponto, a doena j no era descrita somente com
manifestaes leais, e sim, com processo inflamatrio em outras regies do intestino. As
doenas inflamatrias so doenas de urbanizao, com maior incidncia na Europa e Amrica
do Norte. Em 1967, o pesquisador Doutor Burril B. Crohn, revisou diversos trabalhos publicados
nesta poca e conciliou sua experincia com as doenas inflamatrias granulomatosas do
intestino delgado e grosso. A partir desta poca, esta patologia passa a ser conhecida como
doena de Crohn (MAGALHES, 1993).
A doena de Crohn classificada como uma doena intestinal inflamatria. uma doena
de carter crnico, idioptica com algumas suposies acerca de sua origem. Patologicamente, a
doena de Crohn caracteriza-se por apresentar envolvimento transmural e descontnuos dos
intestinos, com a presena de granulomas no-caseosos, mas com possvel presena de fstulas e
fissuras (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000).
Essa patologia capaz de afetar qualquer parte do trato gastrintestinal, porm nota-se maior
ocorrncia no intestino delgado, na poro leal e poro de transio ileocecal (Figura 6). As
leses causadas por esta doena podem resultar em lceras, estenoses e fstulas ao redor da
poro afetada (MAGALHES, 1993; HANAUER, 1997).

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Regio leocecal

Boca

Esfago

Estmago

Intestino grosso

(Clon)
Intestino delgado

Reto

nus

Figura 6: Poro de Transio ileocecal

Fonte: JUHN; ELTZ; STACY, 2006.

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8.2. Epidemiologia

A doena de Crohn ocorre no mundo inteiro, mas h variao acerca da incidncia e

prevalncia da doena entre o plano geogrfico. Sabe-se que maior a freqncia nos pases
desenvolvidos do ocidente, sendo muito freqente em populaes da Europa e Amrica do
Norte, sendo que atualmente h aumento considervel em todo o mundo. H estudos que
mostram a incidncia da doena de Crohn na Sucia, Gr-Bretanha, Amrica do Norte, frica,
Oriente Mdio e sia. Pode ocorrer em qualquer idade, tendo maior freqncia na segunda e
terceira dcada de vida. Embora alguns autores citem o sexo a ser mais comum pelo
acometimento desta patologia, verifica-se que isto no seja to ntido. uma doena comum em
cidades urbanas e quase que inexistente em zonas rurais. Esta doena pode ser encontrada em
qualquer classe tnica, porm maior sua prevalncia sobre os judeus. H uma hiptese de que a
gentica poder trazer ao mundo algum parente com a doena, principalmente entre os filhos
(MAGALHES, 1993).

8.3. Etiologia

A etiologia ainda se encontra de forma obscura, mas h estudos que sugerem hipteses,
acerca dos possveis fatores que levam a esta patogenia. Dos estudos realizados at o momento,
obteve-se dados at agora no conclusivos. As condies sugestivas da doena de Crohn
sugerem fatores ligados ao hospedeiro e fatores ambientais. Dentre algumas teorias pode-se citar
alguns fatores. Os fatores infecciosos so agentes como vrus e alguns RNA vrus citopticos,
bactrias semelhantes a Pseudomonas, anaerbios entricos, Mycobacterium kansaii e Yersinia
enterocolitica; todavia nenhum dado definitivo para comprovao destas sugestes. Os fatores
ditos imunolgicos apontam para os principais na patognese da doena, assim, evidencia-se
alteraes da imunidade humoral e celular, que resulta em resposta alterada e amplificada,
grande nmero de imunoglobulinas, anormalidades na quantidade de linfcitos T e B circulantes
e macrfagos respondendo de forma exacerbada. Em relao aos complexos antgeno-anticorpos
circulantes sugere-se a partir de estudos que possam estar relacionados com a doena extraintestinal. Os fatores ditos psicognicos podem influenciar a a partir do sistema nervoso, de
forma profunda as funes motoras, secretoras, vasculares e metablicas do sistema digestivo,
levando a exacerbao intestinal. Os fatores emocionais mostram influncia na histria natural

45
da doena, visto que geralmente os pacientes que foram observados em ambulatrios so
ansiosos, neurticos, introvertidos e estressados (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000;
HANAUER, 1997; MAGALHES, 1993).

8.3.1. Associao dos genes HLA e a doena de Crohn

H estudos que revelam a associao da doena de Crohn com o complexo principal de

histocompatibilidade. Trata-se de uma associao entre o HLA (Human Leukocyte Antigen)
versus a doena. Estes genes esto localizados no brao curto do cromossomo 6, e so divididos
em trs regies, classes I, classe II e classe III. A regio da classe I corresponde ao HLA-A,
HLA-B, HLA-C que codificam as molculas clssicas da maioria das clulas nucleadas. A regio
da classe II constituda pelos HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ codificadoras das molculas de
histocompatibilidade expressas nas superfcies dos macrfagos, linfcitos B, moncitos, clulas
dendrticas, epiteliais e endoteliais. A regio da classe III compem os codificadores das
protenas C2, C4, fator B de complemento, fatores de necrose tumoral. H algumas hipteses que
servem como explicao sugestivas destas associaes, que as molculas do HLA podem
funcionar como receptores para alguns agentes infecciosos, e podem participar da patogenia das
doenas ao selecionarem qual peptdeo antignico ser apresentado ao linfcito T. Podem causar
doenas atravs do mimetismo molecular entre antgenos HLA e determinados microrganismos.
A expresso aberrante de molculas HLA da classe II pode desencadear mecanismos autoimunes, apresentando aos linfcitos T antgenos derivados da degradao do prprio tecido,
acarretando em doenas auto-imunes e induo vigorosa da resposta das clulas T pela variao
da afinidade das molculas do HLA com peptdeos que levam a leso tecidual ou represso da
resposta imune levando a persistncia crnica do antgeno. O sistema HLA, como componente
fundamental do mecanismo imune est envolvido no desencadeamento, manuteno,
predisposio ou proteo a certas doenas do trato digestivo. A associao do HLA com as
doenas gastrintestinais varia conforme a patologia, podendo ser bem estabelecida para umas
(por exemplo, doena celaca), e pouco conclusivas para outras (por exemplo, doena de Crohn e
pancreatite auto-imune). Quando a associao forte, ento, o HLA se torna importantssimo
para o diagnstico, determinao do curso clnico e resposta teraputica. importante, salientar
que nem todos os portadores de alelos associados susceptilidade a determinadas doenas iro
desenvolve-las; e nem todos os indivduos acometidos por uma doena sero portadores dos
genes HLA associados a doena. A variabilidade gentica pode variar conforme as etnias,
populaes envolvidas, mas h alelos prevalentes independentes da etnia. Sabendo que os grupos

46
tnicos podem apresentar variabilidades, deve-se analisar cada grupo individualmente. Na
doena de Crohn as anlises realizadas em associao ao HLA de classe I no foram conclusivas.
J ao HLA de classe II esto envolvidos na determinao da susceptibilidade gentica para as
doenas inflamatrias intestinais. Alguns estudos mostram o papel das molculas HLA de classe
II como determinantes da localizao da patologia e da idade de surgimento. Os alelos HLADRB1*0701 e HLA-DRB1*04 mostraram estar associados com o acometimento ileal e o alelo
HLA-DRB1*0103 foi associado ao desenvolvimento tardio da doena e manifestao colnica.
Houve associao positiva para a doena de Crohn com HLA-DR7, HLA-DRB3*0301 e HLADQ4 e associaes negativas com HLA-DR2 e HLA-DR3 (ANTUNES, 1999; PARSLOW, et
al., 2004; STOKKERS, et al., 1999).

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9.0. Manifestaes clnicas

As manifestaes clnicas da doena de Crohn so dependentes da localizao e extenso

do acometimento da leso do tecido agredido. Quando o acometimento no leo, ento temos a
enterite regional clssica da doena de Crohn. O diagnstico pode ser demorado, e as crises
freqentes vo agravando o tecido agredido, e muitas das vezes resulta em complicaes que
levam o indivduo a passar por intervenes cirrgicas. Por outro lado, em alguns pacientes as
crises podem se apresentar em intensidade menor e algumas das queixas podem ser evidenciadas
como diarria, vmitos, febre, emagrecimento, perda de peso, dores abdominais e palpao. O
paciente pode possuir a doena e permanecer assintomtico por meses e anos. A dor abdominal e
a palpao so devido a inflamao transmural que pode resultar em fibrose e estreitamento da
luz intestinal (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000; BEVILACQUA, et al.; 1998).
O vmito ou mese a expulso forada do contedo digestivo pela boca, de forma
reversa ao movimento normal. O sistema autonmico atua de forma a preceder a manifestao
emtica, resultando em nsia, nuseas, salivao, sudorese, alteraes arrtmicas e respiratrias.
H forte contrao de forma reversa nos msculos abdominais, isso diminui a presso
intratorcica, e ocorre contrao contnua do antro e a ao do peristaltismo reverso foram o
contedo gstrico pelo esfncter esofgico inferior ao esfago flcido. O vmito controlado
pelo centro do vmito no bulbo, onde estmulos eltricos causa vmitos instantneos sem nsia,
em outra rea bulbar pode resultar em nsia sem vmito. Este centro ativados por impulsos
aferentes provenientes de diversas partes do corpo. Em tese, o vmito uma forma do corpo
expulsar substncias que podem ser nocivas e/ou txicas ao organismo, contudo, o vmito
prolongado pode acarretar deficincias, quanto ao balano de lquidos, eletrlitos, hipocalemia e
alcalose metablica (JOHNSON, 2000).
Em alguns casos ocorre o acometimento do clon, onde podem ser evidenciados perda de
sangue fecal oculto ou pouco visvel, isso pode resultar em anemia ao longo do tempo e esse
quadro pode levar ao diagnstico precoce da doena. A perda de peso comum, devido a m
absoro relacionada ao intestino delgado e da diminuio da ingesto de alimento com a
finalidade de evitar os sintomas e tambm as crises de vmito. Podem surgir crises sistmicas
como sudorese noturna, febre, mal-estar e dores articulares. Em alguns casos o diagnstico
inicial pode ser confundido com doenas que apresentam sintomas semelhantes a doena de
Crohn, dentre estas pode-se citar, apendicite aguda, sndrome do intestino irritvel, colite
ulcerativa e retocolite ulcerativa dentre outras (HANAUER, 1997).

48
As manifestaes extra-intestinais podem surgir e so associados a sintomas da doena,
incluindo artrite, eritema nodoso, piodermatite gangrenosa, lceras aftosas da boca, uvete,
anemias, clculos urinrios, colangite esclerosante, sacroilete, baqueteamento das pontas dos
dedos, pericolangite heptica leve inespecfica. O surgimento de sinais e sintomas extraintestinais podem preceder o surgimento dos sintomas intestinais. So tpicos o aparecimento
laboratoriais que mostram a deficincia de vitamina B12, folato, albumina e ferro, alm de
apresentarem leucocitose, trombocitose, elevada taxa de hemossedimentao e presena de
sangue oculto nas fezes (PARSLOW, et al., 2004).
O surgimento de fstulas (Figura 7) so comuns na maioria dos pacientes e promovem
ligao entre a parte acometida com vsceras plvicas ou rgos adjacentes, podendo tambm
serem formados para o exterior atravessando a parede abdominal, regio perianal e enterovaginal
(Figura 8) (HART, 2007; PRESNER, 2007).
Os pacientes portadores da doena de Crohn progressiva e prolongada fazem parte do
grupo de risco a desenvolverem cncer do trato gastrintestinal, porm em menor proporo
quando comparado com colite ulcerativa (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000).

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Figura 7: Fstula intestinal

Fonte: PRESNER, 2007.

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Fstula entre
reto e vagina
(enterovaginal)

Figura 8: Fstula enterovaginal

Fonte: HART, 2007.

51

10.0. Complicaes

O sangramento do trato gastrintestinal principalmente reto, pode ocorrer em alguns casos,

como sendo uma manifestao comum. A hemorragia pode ser abundante, como resultado de
uma inflamao profunda e ulcerao de alguns vasos sanguneos. Sangramentos de forma
recidivante indicam a necessidade de interveno cirrgica. A doena de Crohn possui
inflamao transmural, com segmentos intestinais fibrosados e com a presena de estreitamento
nas paredes. A fibrose irreversvel; e tambm comum haver abscessos e fstulas durante o
curso da doena. As lceras podem ocorrer, principalmente na parte final do intestino delgado. O
desenvolvimento de fstulas enteroentricas podem contribuir para problemas nutricionais e
podem causar infeces bacterianas , por conta desta complicao. Os abscessos ocorrem quando
h extravasamento do contedo intestinal para a regio peritoneal, esta complicao pode ocorrer
em qualquer parte da rea afetada, sendo o principal ponto de origem o leo terminal. Quando
ocorre abscesso em pacientes com doena de Crohn, pode se observar febre e fortes dores
abdominais. O abscesso pode ser comprovado e resolvido a partir da anlise em tomografia
computadorizada (HANAUER, 1997).
A obstruo intestinal causa clicas, ao contrrio do leo adinmico que apesar de
incmodo indolor. O ponto acima da obstruo mecnica ocorrida no intestino dilata-se,
enchendo-se de lquido e gs, isso causa aumento de presso nesse trecho e compresso de vasos
sanguneos locais, resultando em isquemia local. Os sintomas subseqentes sero sudorese,
abaixamento de presso arterial, e vmitos intensos que podero levar a alcalose metablica,
desidratao, anemia e etc. A obstruo necessita de interveno cirrgica, e se no removida,
poder ser fatal (GANONG, 1999).

52
11.0. Morfologia

Macroscopicamente, 40% do envolvimento morfolgico da doena de Crohn se d no

intestino delgado, sendo 30% intestino delgado e clon e 30% no clon. A serosa granular e
cinza-escuro, o mesentrio espessado, edematoso, fibrtico e a camada muscular hipertrfica.
encontrado segmentos doentes com segmentos adjacentes no envolvidos. Fissuras estreitas se
formam entre as pregas da mucosa, uma amplificao das fssuras resultam em fstulas ou
formao de cavidades (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000).
Microscopicamente, pode-se ver a leso precoce com infiltrado neutroflico focal em
direo a camada epitelial, onde frequentemente pode haver transio entre a mucosa ulcerada e
a mucosa normal. Esse infiltrado neutroflico focal resulta em inflamao da mucosa intestinal
(Figura 9). As camadas afetadas possuem inflamao transmural, com agregados linfides
espalhados pela parede intestinal. Alguns dos pacientes com doena de Crohn, apresentam
granulomas do tipo sarcide que podem se apresentar em todas as camadas em onde a doena se
encontra em atividade ou no. Tais granulomas no-caseosos podem ser encontrados em
qualquer ponto do trato gastrintestinal acometido pela doena. Pode-se apresentar nesta patologia
a formao de estenoses, resultado da fibrose na muscular, submucosa e na camada mucosa
(MAGALHES, 1993).

53

vilosidades

Lmina prpria

granulomas

Figura 9: Microscopia em tecidos intestinais da doena de Crohn. Estes tecidos so constitudos

por linfcitos, macrfagos e clulas epiteliides e clulas gigantes inflamatrias. No apresentam
necrose caseosa.

Fonte: MORAES, 2005.

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12.0. Diagnstico

O diagnstico da doena de Crohn varivel e pode ser difcil; um nico exame pode no
ser suficiente para o diagnstico devido as diferentes formas em que ela se apresenta de paciente
a paciente. Em tese, o diagnstico inclui um conjunto de aes e parmetros por parte do mdico;
sendo estes, a anamnese, exame fsico e exames complementares. Dentre os exames
complementares requisitado exames endoscpicos, radiolgicos, laboratoriais, histolgicos e
ultra-sonogrficos. A anamnese e o exame fsico envolve a anlise minuciosa de detalhes que
sugerem a possibilidade do diagnstico vir a ser uma doena inflamatria intestinal. Aps esta
anlise clnica, segue-se execuo de exames complementares, nos quais, podero dar o
possvel ou real diagnstico. O tipo de exame requisitado pelo especialista mdico decidido de
acordo com a hiptese em que o mesmo utiliza em identificar o local, ou os locais de
acometimento da doena. Para examinar o esfago e o estmago tm-se a endoscopia digestiva
alta, para a regio do clon e o limite entre o clon e o leo a colonoscopia. Pode-se optar
tambm por exames no invasivos, como por exemplo, os exames diagnsticos por imagem.
Tem-se o exame radiolgico de trnsito intestinal com contraste de brio, onde o percurso do
trato gastrintestinal preenchido e ao longo do tempo do exame retirada vrias fotos por
imagem. Essas imagens podem mostrar de forma evidente a localizao de possveis leses, subocluses, fstulas, fissuras. No exame de trnsito intestinal pode ser visualizado ulceraes
assimtricas e lineares, fissuras, presena de fstulas, possibilidade de acometimento do leo
terminal com refluxo do brio ingerido, definindo a extenso radiogrfica da inflamao e a
gravidade da enfermidade. A dilatao intestinal, geralmente causada pela obstruo intestinal
torna o exame baritado agressivo e impede a sua realizao at que o paciente possa ser
reestabelecido. Em casos de obstrues, necessrio interveno cirrgica. Por fim, pode-se
optar pela tomografia computadorizada ou ressonncia magntica, onde pode-se visualizar de
forma clara o interior das paredes intestinais, gnglios e alas, visualizando o espessamento das
paredes , mesentrio e possvel cavidade de algum abscesso (MAGALHES, 1993; HANAUER,
1997).
Por fim, se por todas estas tecnologias ainda no for possvel dar-se o diagnstico preciso,
pode-se recorrer a sofisticada cpsula endoscpica, que ao ser ingerida percorre todo o trato
gastrintestinal visualizando reas da mucosa intestinal. Esse mtodo evidencia possveis leses
tpicas doena de Crohn. Dentre outros mtodos diagnsticos de maior sofisticao temos a
ecoretoscopia, radiologia digital e enteroscopia de duplo-balo (SGANZERLA, 2006).

55
A endoscopia digestiva alta revela o padro em que se encontram as paredes intestinais e se
h inflamao, sendo indicada pacientes que possuem sintomas abdominais altos. A presena
de inflamao focal com a presena de lceras aftides e lineares com mucosa de permeio
normal sugerem a doena de Crohn. A colonoscopia pode revelar alteraes colnicas e avaliar
os achados referentes ao leo terminal, os achados podem estar correlacionados por exames de
bipsias das mucosas em conjunto com a avaliao radiogrfica dos locais afetados pela doena
(HANAUER, 1997).
Em testes sorolgicos, pode-se analisar os marcadores sorolgicos. Estes no so
aprovados por nenhuma agncia regulatria, porm so muito utilizados pelos especialistas, em
casos indefinitivos em que a dvida acerca do diagnstico definitivo persiste. Esses marcadores
so conhecidos por siglas como ASCA (anticorpo antincleo), IgA, IgG e ANCA (anticorpo
antisaccharomyces). Os marcadores ASCA/IgG so os mais especficos, porm poucos sensveis,
sendo que nem todos os pacientes de Crohn apresentam valores positivos para eles; entretanto
aqueles que possuem esses marcadores tm maior probabilidade de serem terem a doena de
Crohn. Os marcadores Anti-OmpC/IgA so utilizados em conjunto com o ASCA parar definir a
doena de Crohn. Os marcadores Anti-CBir1 so usados em conjunto com os anteriores para
aumentar a sensibilidade e podem determinar os fatores de gravidade ou as possibilidades de
complicaes vindouras da doena (SGANZERLA, 2006).

56

13.0. Tratamento

A terapia clnica visa reduzir, controlar os nveis de inflamaes ocorridas no sistema

gastrintestinal, que resultam em sintomas diversos, e esses sintomas devem ser tratados, j que
no se sabe a real etiologia causadora da doena de Crohn. A doena de Crohn controlada
atravs de acompanhamentos cuidadosos pelo especialista, e s vezes envolve a necessidade de
interveno cirrgica. Os pacientes acometidos da doena devem ter cuidado com a dieta, sendo
que, em casos de acometimento ileal deve-se evitar as fibras em excesso para assim evitar-se
possvel obstruo, e em casos de esteatorria, a menor ingesto de gordura melhora a diarria, e
tudo isto depende da gravidade da doena. Algumas pessoas no se sentem bem com a ingesto
do leite, devido a deficincia de enzima lactase. tida uma ateno especial quanto a dieta, no
que se diz, as deficincias nutricionais. Nesses casos so indicados a nutrio de forma
balanceada enteral ou parenteral, dependendo do caso (HANAUER, 1997; MAGALHES,
1993).
O tratamento para doena de Crohn pode ser feito em etapas. A partir dos sintomas
apresentados pode-se mensurar o grau da doena em leve, moderada ou grave, e isso dar
condies para o mdico escolher a melhor forma de aplicar a terapia adequada com a finalidade
de reprimir os sintomas apresentados e induzir o paciente a remisso da doena (Figura 10) Nas
fases ativas da doena o apoio, controle da tenso emocional, e a aderncia a terapia
medicamentosas so de extrema importncia para o tratamento e controle eficaz da doena. O
tratamento deve ser individualizado dependendo da localizao da doena, e grau de
complicao com a finalidade de diminuir a intesidade do processo inflamatrio e prevenir
possveis recidivas da doena. Na terapia medicamentosa faz-se o uso associado de antiinflamatrios (cido 5-aminossaliclico), corticosterides (Prednisona) e imunossupressores
(Azatioprina e Ciclosporina), e para diminuio e estabilizao do crescimento microbiano no
intestino doente fibrtico devido a processos estenosantes ou dilatantes

faz-se o uso de

antibiticos, sendo os mais usados o metronidazol e a ampicilina (PARSLOW; et al., 2004;

MAGALHES, 1993).

57
Doena de Crohn Controle Mdico

Atividade da doena

Leve e
Moderada
Metronidazol
Imunossupressor
e / anti TNF

Remisso

Doena perianal

Moderada
e Grave

Grave

Corticide
via oral +
antibiticos
(Se houver
infeco)

Internao +
corticide EV

Reduzir de
acordo com a

Metronidazol isoladamente
ou
com Ciprofloxacina

Resposta adequada

resposta
Sim:
Manter Mesalazina

ou
Imunossupressor

No:
Tratar como
moderada e
Grave

Figura 10: Controle mdico

Fonte: ABCD, 2007.

Manter
imunossupressor
ou Mesalazina

Sim:
Corticide VO
Reduzir
gradualmente

No:
Tratamento com
anti-TNF ou
cirurgia

58

13.1. Drogas anti-inflamatrias, imunossupressoras e antibiticos

As drogas mais utilizadas so os corticosterides e a sulfassalazina. Os corticosterides so

utilizados inicialmente em doses altas variando de 60-80 mg de predinisona, por via oral ou
parenteral. De acordo com a melhora da sintomatologia, a dose deve ser diminuda
cuidadosamente a nveis menores e enfim, suspensas aps alguns meses, e deve-se voltar a
administr-lo somente se houver recidivas da doena. A sulfassalazina tambm utilizada na
doena de Crohn, composta por uma sulfonamida, a sulfapiridina, e um salicilato, o cido 5aminossaliclico (5-ASA), sendo utilizada com o objetivo de induzir o paciente a remisso da
doena, sua via de administrao pode ser por via oral, onde h efeito de primeira passagem e o
frmaco ento metabolizado no intestino com a ajuda das bactrias com a liberao do 5-ASA,
inibidor da inflamao. O 5-ASA inibe a lipooxigenase e desvia os metablitos do cido
araquidnico para prostaglandinas, reduz o leucotrieno B4 na luz e mucosa intestinal, inibe a
produo de anticorpos pelos plasmcitos, do fator de ativao plaquetria e da Interleucina-1.
Enfim, o 5-ASA atua impedindo a amplificao da inflamao, reduzindo os processos que
levam inflamao, mas no inibem a inflamao propriamente dita. A sulfassalazina deve ser
administrada inicialmente em pequenas doses, a fim de diminuir os efeitos colaterais. Iniciam-se
com 500 mg e se necessrio aumenta-se a cada dia at atingir a dose de no mximo 6 g/dia. Em
perodos de remisses da doena, pode-se interromper o uso da sulfassalazina, entretanto,
vlida a continuao do seu uso para evitar recidivas da doena. O 5-ASA tambm
comercializado nas formas de supositrios e enemas, sendo sua escolha definida conforme a
localizao da doena. A Olsalazina (Figura 11) composta por duas molculas de 5-ASA
unidas por uma azo-ligao, tambm necessita ser quebrada pelas bactrias intestinais, tendo
como resultado final duas molculas 5-ASA no intestino grosso. Contudo, este ativo no
superior a sulfassalazina em pacientes com doena de Crohn do intestino delgado. Existem
outros medicamentos no mercado como o comercial Pentasa, composto de microgrnulos de 5ASA, envolvidos por membrana de etilcelulose, no necessitando da ao bacteriana, tendo sua
liberao por perodo prolongado e s liberada em pH alcalino. O Salofalk ou Claversal com
ativo 5-ASA envolvido por uma cpsula de liberao entrica e tambm no necessita da ao
das bactrias intestinais. O Asacol ou Mesacol revestido com uma resina acrlica e parece ser
eficiente com menos efeitos colaterais em relao a sulfasalazina (MAGALHES, 1993).

59

Figura 11: Esquema de biotransformao do pr-farmco recproco sulfassalazina (7), em

sulfapiridina (8) e 5-ASA (9). Este ltimo responsvel pela ao teraputica. A olsalazina (10)
corresponde a duas molculas de 5-ASA ligadas atravs da ligao ozica.

Fonte: CHIN; FERREIRA, 1999.

60
A azatioprina (Figura 12) um imunossupressor utilizado com freqncia a fim de reduzir
as recidivas da doena. Aps absoro convertida em 6-mercaptopurina que o metablito
ativo, que posteriormente sofre metabolismo heptico. A dose utilizada vai at no mximo 2,5
mg/Kg/dia. efetiva nos casos da fase aguda da doena, sendo que os perodos posteriores a
esta fase so mantidas, a fim de evitar em recidivas e complicaes da doena por conta da autoimunidade. O efeito teraputico da 6-mercaptopurina na dose de 1,5 mg/Kg tem sido
demonstrado em estudos; h melhora significativa nos sintomas apresentados. Dentre outras
drogas imunossupressoras podem-se citar a ciclofosfamida, ciclosporina, metrotrexato e
cloroquina que apresentam estudos ainda no muito definidos, e podem ser indicados a pacientes
intolerantes a corticosterides. O uso do metronidazol na fase aguda da doena de Crohn se d
devido a atuao bactericida do ativo sobre as bactrias anaerbias localizadas nas alas
dilatadas e demais segmentos em nmero maior que o normal , sendo utilizada em casos da
doena com complicaes perineais. Por fim, os antibiticos de amplo espectro devem ser
utilizados somente na suspeita de crescimento demasiadamente assduo de bactrias, ou em casos
de abscessos e outras complicaes (MAGALHES, 1993).

61

Figura 12: Molcula de Azatioprina

Fonte: JOAN, 2005.

62

13.2. Tratamentos biolgicos

Em alguns casos graves da doena de Crohn que no respondem aos tratamentos

convencionais opta-se na maioria das vezes por medicamentos de origem biolgica. Estes
medicamentos so capazes de prolongar a remisso dos sintomas e manter os pacientes longe das
crises indesejveis. O fator de necrose tumoral- (TNF-) uma citocina responsvel em
promover a inflamao intestinal e em outros rgos tambm, sendo assim, tm-se a opo de
combater esse mal com a utilizao de um anti-TNF. Dentre os anti-TNF- presentes no mercado
podem-se citar o Infliximab, que um anticorpo monoclonal quimrico humano-murino, que se
liga de modo seletivo em receptores especficos do fator de necrose tumoral- impedindo a
inflamao intestinal. indicado para os casos de doena de Crohn moderados ou severos. Sua
aplicao realizada em ambiente hospitalar por via intravenosa 5 mg/kg em infuso nica ou a
mesma dosagem em aplicaes subseqentes na segunda e sexta semana posteriores a primeira
aplicao (BENITEZ; OLIVEIRA FILHO; MOLINARI, 2004; SGANZERLA, 2007).

13.3. Tratamento cirrgico

Os pacientes com doena de Crohn em alguma fase da vida podero necessitar de

interveno cirrgica devido a complicaes e recidivas dos sintomas que podem se agravar ao
longo do tempo. Aproximadamente 50% dos casos que necessitam de interveno cirrgica so
os pacientes com acometimento do intestino delgado, sendo que os pacientes com acometimento
do intestino grosso tm risco menor. A cirurgia no garante cura, mas resolve complicaes da
doena e so uma forma de melhorar a qualidade de vida do paciente, entretanto, pode haver
recidivas da doena mesmo aps a cirurgia e dependendo da gravidade da doena esta
interveno pode repetir-se causando frustaes no paciente. As complicaes mais comum que
necessitam de interveno cirrgica so obstruo intestinal, perfurao com abscessos, fstulas
em geral e hemorragias intestinais. Antes da cirurgia deve-se verificar o estado nutricional do
paciente, e a nutrio por via parenteral deve ser realizada aps o procedimento. No caso de
obstruo intestinal a cirurgia indicada nos casos onde a terapia nutricional parenteral e
aspirao nasogstrica no foram eficazes, nas perfuraes com abscessos e fstulas que resultam
em dor, febre, indisposio e perda de peso. Em sintomas sistmicos graves, terapia clnica
intolervel, e em casos de crianas com crescimento falho so indicadas as intervenes
cirrgicas. Aps a cirurgia procura-se manter o paciente bem hidratado em homeostase

63
eletroltica, administra-se os antibiticos adequados, mantm-se a nutrio parenteral, e usa-se a
sonda nasogstrica afim de preparar o organismo a futura ingesto enteral (HANAUER, 1997;
COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000).

64

14.0. Concluso

A doena de Crohn classificada como uma doena inflamatria intestinal que pode
acometer qualquer parte do trato gastrintestinal. Esse processo inflamatrio extremamente
invasivo e acomete todas as camadas da parede intestinal, mucosa, submucosa, muscular e
serosa. uma doena idioptica, ou seja, no se conhece a real fonte etiolgica, entretanto, sabese que h uma desregulao no sistema imunolgico, e isso resulta em amplificao do processo
inflamatrio e de seus mediadores, e isso resulta em leses intensas no aparelho digestivo. H
um crescente nmero de casos em todo o mundo, principalmente nos pases em
desenvolvimento. No h uma visualizao ntida em dados coletados de que haja maior
prevalncia da doena conforme o sexo.
A doena de Crohn geralmente ocorre entre a segunda e terceira dcadas de idade, e dentre
os muitos fatores que podem influenciar na histria natural da doena tem-se alm dos fatores
imunolgicos, os fatores ditos emocionais, genticos e ambientais. Os sintomas so variados de
paciente a paciente, e envolvem febre, perda de peso, anorexia, dores abdominais dentre outras
manifestaes extra-intestinais. Os sintomas levam a complicaes que muita das vezes
necessitam de intervenes cirrgicas. Dentre as complicaes pode-se citar obstrues
intestinais, perfuraes com formao de abscessos e fstulas, hemorragia e sintomas sistmicos
graves.
A doena de Crohn uma doena auto-imune, portanto no tem cura. A interveno
cirrgica sana complicaes que podem ocorrer ao longo do percurso da doena, e
extremamente importante a adeso ao tratamento contnuo por parte do paciente. O tratamento
inclui drogas anti-inflamatrias, imunossupressoras, antibiticos, corticides e em alguns casos
drogas de origem biolgicas. O tratamento visa melhorar a qualidade de vida dos pacientes e
impedir ou retardar recidivas da doena.

65
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