Coeficiente de reparto

El coeficiente de reparto (K) de una sustancia, tambin llamado coeficiente de distribucin (D),
o coeficiente de particin (P), es el cociente o razn entre las concentraciones de esa sustancia en
las dos fases de la mezcla formada por dos disolventes inmiscibles en equilibrio. Por tanto, ese
coeficiente mide la solubilidad diferencial de una sustancia en esos dos disolventes.

Donde [sustancia]1 es la concentracin de la sustancia en el primer disolvente y,

anlogamente [sustancia]2 es la concentracin de la misma sustancia en el otro disolvente.
Es un trmino muy usado en Bioquimica,Geoqumica, Qumica orgnica y en Qumica
farmacutica. En las dos ltimas ciencias los disolventes ms usados son el agua y un
disolvente hidrfobo como el octanol (octan-1-ol, o n-octanol). En este caso recibe el nombre
de coeficiente de reparto octanol-agua (Pow). El coeficiente de reparto indica el
carcterhidrfilo o hidrfobo de una sustancia, es decir su mayor o menor tendencia a disolverse
en disolventes polares (como el agua) o en disolventes apolares (como los disolventes orgnicos).
Los coeficientes de particin o reparto son usados, por ejemplo, para estimar la distribucin de

frmacos en el cuerpo. Los frmacos con elevados coeficientes de particin son hidrfobos y se
distribuyen preferentemente en entornos hidrfobos como las bicapas lipdicas de las clulas,
mientras que los frmacos con coeficientes de reparto bajos son hidrfilos y se encuentran
preferentemente en los entornos hidrfilos como el suero sanguneo.
Contenido
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1 Definicin legal
2 Coeficiente de reparto y log P

3 Coeficiente de distribucin y log D

4 Mtodos de medida del coeficiente de reparto, logP
5 Aplicaciones
5.1 Farmacologa

5.1.1 Farmacocintica

5.1.2 Farmacodinmica

5.2 Productos de consumo

5.3 Productos agroqumicos

5.4 Metalurgia

5.5 Medio ambiente

6 Medida del coeficiente de reparto

6.1 Mtodo del frasco (o tubo) de agitacin

6.2 Determinacin por Cromatografa lquida de alta resolucin (Mtodo CLAR)

6.3 Mtodos electroqumicos

7 Prediccin de valores de logP
8 Limitaciones
9 Vase tambin

9.1 Calculadoras de LogP

10 Referencias
11 Enlaces externos

[editar]Definicin

legal

Segn el Real Decreto 363/1995, de 10 de Marzo, por el que se aprueba el reglamento sobre
notificacin de sustancias nuevas y clasificacin, envasado y etiquetado de sustancias
peligrosas,1 en su Anexo V, parte A, apartado A-7:
1.2. DEFINICIONES Y UNIDADES
El coeficiente de reparto (P) se define como la relacin de las concentraciones en equilibrio (c i)
de una sustancia disuelta en un sistema bifsico consistente en dos disolventes
considerablemente inmiscibles. En el caso del n-octanol y del agua:
Pow = (C n-octanol / C agua )
El coeficiente de reparto (P) es, pues, el cociente de dos concentraciones: se indica
generalmente en forma de su logaritmo decimal (log P).
[editar]Coeficiente

de reparto y log P

El coeficiente de reparto de una sustancia es un cociente o proporcin entre las

concentraciones de un compuesto no-ionizado entre los dos disolventes. Para medir el
coeficiente de reparto de solutos ionizables, el pH de la fase acuosa se ajusta de tal modo que
la forma predominante del compuesto est en la forma no-ionizada. El logaritmo del cociente
entre las concentraciones del soluto no-ionizado en los disolventes se llama log P y se
presenta en forma logartmica porque el rango de valores que puede tomar es muy amplio:

Se puede consultar un conjunto de datos de coeficientes de reparto octanol-agua, para ver

su variabilidad.
[editar]Coeficiente

de distribucin y log D

El coeficiente de distribucin es el cociente o razn de la suma de las concentraciones

de todas las formas del compuesto (ionizadas y no-ionizadas) en cada una de las dos
fases. Para medidas del coeficiente de distribucin, el pH de la fase acuosa
est tamponado para un valor especfico tal que el pH no se disturbe de modo significativo
por la introduccin del compuesto. El logaritmo del cociente entre la suma de las
concentraciones de todas las formas del compuesto (ionizadas y no-ionizadas) en un
disolvente, y la suma de las concentraciones de todas sus formas en el otro disolvente se
llama Log D y se presenta en forma logartmica porque el rango de valores que puede
tomar es muy amplio:

Adems, log D es pH dependiente, por tanto, se debe especificar a qu pH se ha

medido log D. De particular interes es el clculo de log D para pH = 7.4 (el pH
fisiolgico del suero sanguneo. Para un compuesto ionizable, log P = log D para
cualquier pH.
[editar]Mtodos

de medida del coeficiente de reparto, logP

Existen dos procedimientos distintos, si bien antes de llevar a cabo estos

procedimientos experimentales se ha de tener una estimacin previa del coeficiente
de reparto, que se calcula como cociente entre las solubilidades por separado de la
sustancia en n-octanol y en agua :

El mtodo del frasco de agitacin , para valores de logP comprendidos entre -2 y

4. Es aplicable slo a sustancias puras solubles en agua y n-octanol. No se puede
aplicar a productos tensoactivos. En este caso se da su valor calculado o una
estimacin ).

La cromatografa lquida de alta resolucin (CLAR), para valores de logP

comprendidos entre 0 y 6. Es menos sensible a la presencia de impurezas. Las
impurezas dificultan, a veces, la interpretacin de los resultados.

[editar]Aplicaciones
[editar]Farmacologa
[editar]Farmacocintica
En el contexto de la farmacocintica (lo que le ocurre a un frmaco en el cuerpo), el
coeficiente de distribucin tiene una gran influencia sobre las
propiedades ADME (Absorcin,Distribucin, Metabolismo, y Excrecin) del frmaco.
Por consiguiente, el carcter hidrfobo de un compuesto (medido por su coeficiente
de distribucin ) es un determinante principal de cmo es su potencial uso como
frmaco. Ms especficamente, para que un frmaco se absorba por va oral,
normalmente debe pasar primero a travs de una capa lipdica en elepitelio intestinal
(un proceso llamado transporte transcelular). Para un transporte eficiente, el frmaco
debe ser suficientemente hidrfobo para que entre en la capa lipdica, pero no tan
hidrfobo como para que, una vez en la bicapa, no se difunda de nuevo fuera de la
bicapa.2 Asimismo, el carcter hidrfobo juega un papel importante en la
determinacin del lugar donde se distribuyen los frmacos en el cuerpo despus de la
adsorcin y, como consecuencia, de la velocidad a la que sern metabolizados y
excretados.
[editar]Farmacodinmica

En el contexto de la [[Farmacodinmica] (lo que un frmaco hace al cuerpo), el efecto

hidrfobico es la mayor fuerza conductora para la unin de los frmacos a
sus receptores diana.34 Por otra parte, los frmacos hidrfobos tienden a ser ms
txicos porque, en general, son retenidos durante un tiempo ms largo, tienen una
distribucin ms amplia dentro del cuerpo (por ejemplo, intracelular), son algo menos
selectivos en su unin con las protenas, y finalmente son a menudo ampliamente
metabolizados. En algunos casos,los metabolitospueden ser qumicamente reactivos.
Asimismo se aconseja que el frmaco sea tan hidrfilo como sea posible mientras
retenga la suficiente afinidad de enlace a las protenas teraputicas diana. 5 Por tanto,
el coeficiente de distribucin ideal para un frmaco es habitualmente intermedio (ni
demasiado hidrofbico ni demasiado hidroflico).
[editar]Productos

de consumo

Otras muchas industrias tienen en cuenta los coeficientes de distribucin, por ejemplo,
en la formulacin de maquillajes, cremas tpicas, tintes, colorantes para el pelo y
muchos otros productos de consumo.
[editar]Productos

agroqumicos

Los insecticidas y herbicidas hidrofbicos tienden a ser ms activos. Por otra parte,
los productos agroqumicos hidrofbicos tienen vidas medias ms largas y por tanto
muestran un riesgo aumentado de impacto negativo sobre el medio ambiente.
[editar]Metalurgia
En metalurgia, el coeficiente de reparto es un factor importante en la determinacin
del modo en que las impurezas se distribuyen entre el metal fundido y el metal
solidificado. Es un parmetro crtico para el mtodo de purificacin de sustancias
de fusin por zonas, y determina el grado de efectividad con que puede eliminarse
una impureza mediante lasolidificacin direccional, descrita por la ecuacin de Scheil.
[editar]Medio

ambiente

El carcter hidrfobo de un compuesto puede dar a los cientficos una indicacin de la

facilidad con la que un compuesto podra ser arrastrado hasta las aguas subterrneas
y contaminar las vas fluviales.6 Los coeficientes de distribucin pueden medirse o ser
predecidos para compuestos que actualmente causan problemas o con la previsin de
evaluar las modificaciones estructurales necesarias para hacer un compuesto ms en
la fase de investigacin. En el campo de la hidrogeologa, el coeficiente de reparto
octanol-agua, o Kow, se usa para predecir y modelar la migracin de los compuestos
orgnicos hidrofbicos en el suelo y las aguas subterrneas.
[editar]Medida

del coeficiente de reparto

[editar]Mtodo

del frasco (o tubo) de agitacin

Sistema de dos fases, hidrofbica (arriba) e hidroflica (debajo) para medir el coeficiente de
particin de los compuestos.

El mtodo clsico y ms fiable de determinacin de log P es el mtodo del frasco de

agitacin, que consiste en la disolucin de algo del soluto en cuestin en un volumen
de octanol y agua, y la posterior medida de la concentracin del soluto en cada
disolvente. El mtodo ms comn para medir la distribucin del soluto es
por espectroscopia UV/VIS. Existen algunos pros y contras en este mtodo:
Pros:

Es el mtodo ms preciso.

Preciso para el rango ms amplio de solutos (aplicable a compuestos neutros y

cargados)

La estructura qumica no tiene que ser conocida de antemano.

Contras:

Consumo de tiempo (>30 minutos por muestra)

El octanol y el agua deben ser previamente mezclados y equilibrados (se tarda al

menos 24 horas en equilibrar)

Se debe alcanzar una solubilidad completa, y puede ser difcil detectar pequeas
cantidades de material sin disolver.

La respuesta concentracin vs. respuesta UV-Vis debe ser lineal en todo el rango de
concentracin del soluto. (Vase la ley de Lambert-Beer)

Si el compuesto es extremadamente lipoflico o hidroflico, la concentracin en una de

las fases ser extremadamente pequea, y por tanto difcil de cuantificar.

En relacin con los mtodos cromatogrficos, se requieren grandes cantidades de

material.
Como alternativa a la espectroscopia UV/VIS se pueden usar otros mtodos
para medir la distribucin, uno de los mejores consiste en el uso de
un trazador radioactivo libre de arrastre. En este mtodo (que resulta muy
adecuado para el estudio de la extraccin de metales), una cantidad conocida
de material radiactivo se aade a una de las fases. Luego se ponen las dos
fases en contacto y se mezclan hasta que se alcance el equilibrio. Luego se
separan las dos fases y se mide la radiactividad de las dos fases. Usando un
detector dispersivo de energa (como un detector de germanio de alta pureza)
se permite el uso de varios metales radioactivos diferentes de una vez,
mientras que los detectores gamma ms sencillos slo permiten que se use
un elemento radiactivo en la muestra.
Si los volmenes de ambas fases coinciden, entonces los clculos son muy
fciles.
Para un soluto hipottico (S)

tambin
En tal experimento, usando un radioistopo libre de arrastre, la carga de
disolvente es muy pequea, por consiguiente los resultados son diferentes de
los que se obtendran cuando la concentracin de soluto es muy alta. Una
desventaja del experimento del radioistopo libre de arrastre es que el soluto
puede absorberse sobre las superficies del instrumental de vidio (o plstico) o
en la superficie de separacin entre las dos fases. Para evitar esto,debemos
calcular el balance de masas.
Debe cumplirse que
Radiactividad de la fase orgnica + Radiactividad de la fase acuosa =
Radiactividad inicial de la fase que contiene el radiotrazador.
Para metales no radiactivos, en algunos casos es posible usar ICP-MS o ICPAES. Desgraciadamente los mtodos ICP sufren frecuentes interferencias por
lo que no se aplica laespectroscopia gamma y, por consiguiente, el uso de
radiotrazadores (contados por espectroscopia de rayos gamma) es, con
frecuencia, ms sencillo.
[editar]Determinacin

por Cromatografa lquida de alta

resolucin (Mtodo CLAR)
Un mtodo ms rpido para determinar log P emplea la Cromatografa lquida
de alta resolucin (Mtodo CLAR). El log P de un soluto se puede determinar

por correlacin de su tiempo de retencin con compuestos similares de

log P conocido.7
Pros:

Es un mtodo rpido de determinacin (5-20 minutos por muestra)

Contras:

La estructura qumica del soluto debe ser conocida de antemano.

Ya que el valor de log P se determina por regresin lineal, varios compuestos con
estructuras similares deben tenar valores de log P conocidos.

Diferentes familias de compuestos qumicos tendrn diferentes coeficientes de

correlacin; las comparaciones entre distintas familias no son significativas.
[editar]Mtodos

electroqumicos

En el pasado reciente, se han realizado algunos experimentos

utilizando interfaces lquidas polarizadas para examinar la
termodinmica y la cintica de la transferencia de especies qumicas
cargadas de una fase a otra. Existen dos mtodos principales:

ITIES, (en ingls, Interfaces

between two immiscible electrolyte solutions), interfaces entre
dos disoluciones de electrolitos inmiscibles8 which for example
has been used at Ecole Polytechnique Fdrale de
Lausanne. [1]

Experimentos de reacciones electroqumicas en gotitas que han

sido desarrollados por Alan Bond, Frank Marken[2] y tambin
por el equipo de la cole Polytechnique Fdralede Lausanne.
En este caso una reaccin en una interfaz triple entre un slido
conductor, gotitas de una fase lquida activa redox y una
solucin de electrlito se ha empleado para determinar la
energa requerida para transferir especies cargadas a travs de
la interfaz.9

[editar]Prediccin

de valores de logP

Los algoritmos del modelo de relacin cuantitativa estructurapropiedades (QSPR,por sus sigls en ingls, Quantitative StructureProperty Relationship) calculan log P de varias maneras diferentes:

Prediccin basada en estructuras atmicas (contribucin

atmica; AlogP, MlogP, etc.)

El mtodo ms simple para predecir logP consiste en parametrizar las contribuciones de

varios tomos al coeficiente de particin molecular global.
usando ajuste por mnimos cuadrados limitado a un conjunto de
compuestos de entrenamiento con coeficientes de particin
medidos experimentalmente.10 11 12 Para obtener correlaciones
razonables, los elementos qumicos ms frecuentes contenidos
en las molculas de frmaco (hidrgeno, carbono, oxgeno,
azufre, nitrgeno, y halgenos) se dividen en varios tipos de
tomos diferentes dependiendo del entorno del tomo dentro de
la molcula. Mientras este mtodo es generalmente el menos
preciso, la ventaja es que es el ms general, siendo capaz de
suministrar al menos una estimacin aproximada para un amplio
conjunto de molculas.

Prediccin basada en el fragmento (contribucin del grupo ;

ClogP, etc.)

Se ha demostrado que el valor de log P de un compuesto se puede determinar por la suma

de sus fragmentos moleculares que no se solapan (definidos como uno o ms tomos
enlazados covalentemente a otros dentro de la molcula). Los valores de
log P fragmentarios han sido determinados por un mtodo estadstico anlogo a los
mtodos atmicos (ajuste pormnimos cuadrados de un conjunto de entrenamientol).
Adems, se incluyen correcciones tipo Hammett para tener en cuenta los
efectos electrnico y estrico. Este mtodo da en general mejores resultados que los
basados en los tomos, pero no puede usarse para predecir coeficientes de reparto de
molculas que contienen grupos funcionales inusuales porque el mtodo no ha sido
todava bien parametrizado (lo ms probable es que sea debido a la falta de datos
experimentales para molculas que contienen tales grupos funcionales). 13 14

Prediccin basada en minera de datos

Una prediccin tpica basada en minera de datos utiliza mquinas de vectores de

soporte,15 rboles de decisin, or redes neuronales.16 Este mtodo consigue habitualmente
un xito notable al calcular los valores de log P cuando se emplea con compuestos que
tienen estructuras qumicas similares y valores de log P conocidos.

Prediccin basada en minera de molculas

Las aproximaciones de minera de molculas aplican una prediccin basada en matrices

de similaridad o de adyacencia o un esquema de fragmentacin automtica en
subestructuras moleculares. Adicionalmente tambin existen aproximaciones que emplean
bsquedas del subgrafo comn mximo o del kernel de molculas.

Estimacin de log D (para un pH dado) a partir

de log P y pKa:17

Expresiones exactas:

Aproximaciones para compuestos

ampliamente ionizados:

Aproximaciones para
compuestos ampliamente
no-ionizados:

Prediccin de pKa

Para la prediccion de pKa que a su vez puede usarse para estimar log D, se han aplicado
frecuentemente las ecuaciones tipo Hammett.18 Ver19 para la revisin ms reciente de los
mtodos ms modernos.
[editar]Limitaciones
El logaritmo del coeficiente de reparto, Log P, no es
un determinante preciso del carcter lipoflico de
compuestos ionizables porque slo describe
correctamente los coeficientes de reparto de
molculas neutras (no cargadas). Tomando el
ejemplo del descubrimiento de frmacos vemos
como las limitaciones de log P pueden afectar a la
investigacin. Ya que la mayora de los frmacos,
(aproximadamente el 80%) son ionizables, log P no
es un predictor apropiado del comportamiento de
un compuesto en los entornos de pH cambiantes
del cuerpo. El coeficiente de distribucin (Log D) es
el descriptor correcto para sistemas ionizables.
Alternativamente, se puede usar un coeficiente de
reparto aparente que se define como

sigue:
.
Claramente, si el frmaco est 100% sin ionizar
entonces