rEVISIN

Lacosamida: una nueva generacin en el tratamiento

de la epilepsia
Antonio Gil-Nagel, Helena Marn

Resumen. A pesar de los numerosos frmacos antiepilpticos (FAE) disponibles, ms del 30% de los pacientes con epilepsia no alcanza un control adecuado de sus crisis. Para estos pacientes, la administracin de los recientes FAE puede ser
una alternativa, previa a la ciruga o cuando sta se contraindica. Los FAE de tercera generacin proporcionan mecanismos de accin diferentes y perfiles de tolerabilidad ms favorables que los de primera y segunda generacin. La lacosamida ha recibido recientemente autorizacin de las agencias del medicamento europea (EMEA) y estadounidense (FDA)
como FAE adyuvante en las crisis de inicio parcial en adultos mayores de 16 aos, convirtindose en una novedosa opcin
en el tratamiento de la epilepsia.
Palabras clave. Antiepilpticos. Epilepsia. FAE. Lacosamida. Tolerabilidad.

Departamento Mdico;
UCB Pharma (H. Marn).
Servicio de Neurologa;
Hospital Ruber Internacional
(A. Gil-Nagel). Madrid, Espaa.
Correspondencia:
Dr. Antonio Gil-Nagel Rein.
Servicio de Neurologa. Hospital
Ruber Internacional. La Mas, 38.
E-28034 Madrid.
E-mail:
agnagel@gmail.com

Introduccin
La epilepsia es uno de los trastornos neurolgicos
ms comunes, que afecta hasta al 2% de la poblacin
mundial [1]. El tratamiento, a menudo, consiste en
la administracin de diferentes combinaciones de
frmacos antiepilpticos (FAE) y requiere el cumplimiento de la pauta teraputica por parte del paciente durante largos perodos. Excluyendo el porcentaje
de pacientes que se beneficia de la ciruga, una importante mayora mantiene un adecuado control de
sus crisis mediante tratamiento farmacolgico crnico. A pesar de la comercializacin de nuevos FAE
en los ltimos 15 aos, aproximadamente el 30% de
los pacientes con epilepsia experimenta crisis recurrentes [1,2] y efectos adversos. Quedan todava,
por lo tanto, necesidades sin cubrir en cuanto al manejo de la epilepsia, lo que obliga a desarrollar FAE
de nueva generacin, buscando una reduccin en la
frecuencia de crisis o su gravedad, as como una mejora en la tolerabilidad y seguridad.
Para aquellos pacientes con epilepsia de dif cil
control, la administracin combinada de FAE o el uso
de FAE de ltima generacin son las opciones teraputicas ms adecuadas. La lacosamida es uno de estos nuevos FAE, y revisaremos en este artculo su perfil farmacocintico, interacciones con otros frmacos, mecanismo de accin, eficacia y tolerabilidad.
La lacosamida es un nuevo FAE (Vimpat ) obtenido a partir de un aminocido funcionalizado
con actividad antiepilptica [3,4], disponible en formulacin oral e intravenosa y, en Europa, tambin

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disponible en solucin oral. Tiene un mecanismo

de accin novedoso, diferente al de otros FAE, que
favorece selectivamente la inactivacin lenta de los
canales de sodio dependientes del voltaje.

Farmacocintica
La lacosamida presenta una farmacocintica lineal,
con elevada biodisponibilidad oral [5].
Estudios en sujetos sanos han demostrado que la
lacosamida se absorbe rpida y totalmente [6-8], sin
verse afectada por la ingesta de alimentos [7].
Los picos de concentracin mxima tienen lugar
entre 0,5 y 4 horas tras la toma oral, con una vida
media de alrededor de 13 horas, que permite la administracin dos veces al da [4,5,9]. En estudios
con sujetos sanos, se ha demostrado bioequivalencia entre la formulacin oral e intravenosa [7,10].
La lacosamida presenta una baja unin a protenas ( 15%) y el volumen de distribucin es de aproximadamente 0, 6 L/kg, similar a la cantidad total de
agua corporal [11]. La farmacocintica de lacosamida oral e intravenosa es proporcional a la dosis
(hasta 800 mg), con baja variabilidad intra e intersujeto. Los niveles estables de frmaco en plasma se
alcanzan a los tres das de su administracin cada
12 horas [4,11].
La lacosamida se elimina por va renal, de manera
inalterada (> 40%) y como metabolito inactivo (< 30%)
[5,6,10]. En pacientes con insuficiencia renal grave
(aclaramiento de creatinina 30 mL/min) o enfer-

Declaracin de intereses:
H.M. trabaja en UCB Pharma.
A.G.N. no manifiesta la existencia
de conflictos de inters en relacin
a este artculo.
Aceptado tras revisin externa:
10.11.10.
Cmo citar este artculo:
Gil-Nagel A, Marn H. Lacosamida:
una nueva generacin en el
tratamiento de la epilepsia.
Rev Neurol 2011; 52: 159-62.
2011 Revista de Neurologa

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medad renal terminal, se recomienda una dosis mxima de 250 mg/da [11,12].

Interacciones
La lacosamida tiene un bajo potencial de interacciones con otros frmacos. La baja unin a protenas
minimiza el potencial de desplazamiento de otros
frmacos [9].
Adems, la nula o baja interaccin con isoformas
del CYP450 hace poco probable un efecto sobre
otros frmacos [11,12]. En los estudios de eficacia
y seguridad, la lacosamida no alter los niveles
plasmticos de otros FAE (carbamacepina, oxcarba
cepina, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, fe
nitona, topiramato, cido valproico y zonisamida),
y estudios especficos con metformina, digoxina,
omeprazol y anticonceptivos orales (etinilestradiol
y levonorgestrel) no demostraron influencia relevante de la lacosamida sobre la farmacocintica de
estos productos [10-13].

Mecanismo de accin
La lacosamida favorece, selectivamente, la inactivacin lenta de los canales de sodio dependientes del
voltaje sin actuar sobre la inactivacin rpida, pudiendo normalizar los umbrales de descarga neuronales. Los anticonvulsionantes clsicos, como la
carbamacepina, fenitona y lamotrigina, actan potenciando la inactivacin rpida de los canales de
sodio dependientes del voltaje [14].
La lacosamida ha demostrado actividad anticonvulsionante, en un amplio rango de modelos animales, para crisis parciales farmacorresistentes, crisis generalizadas tonicoclnicas y estado epilptico [4,15].

Eficacia
Se han llevado a cabo tres estudios pivotales de fase
II/III para establecer la eficacia y seguridad de la
lacosamida [16-18]. Se administraron dosis de lacosamida de 200, 400 y 600 mg/da como terapia
adyuvante en pacientes con crisis parciales con o
sin generalizacin secundaria, con una dosis inicial
de 100 mg/da (50 mg, dos veces al da), seguida por
incrementos semanales de 100 mg/ da hasta la dosis objetivo. A la fase de titulacin le segua un perodo de mantenimiento de 12 semanas, con opcin
de continuar con el tratamiento en fase abierta. En
total, se aleatorizaron 1.294 pacientes en estos es

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tudios, con una edad media de 38,6 aos. Los estudios se realizaron en una poblacin altamente refractaria, con el 84,5% de sujetos recibiendo entre
2-3 FAE concomitantes (incluyendo un gran nmero
de nuevos frmacos) y el 18,5% en tratamiento con
estimulador vagal.
Aproximadamente, la mitad de los pacientes que
participaron en los estudios haba probado siete o
ms FAE en el pasado [19,20].
Las variables primarias de eficacia se basaron en
los cambios de frecuencia de las crisis de inicio parcial y se evaluaron mediante el cambio en la frecuencia de crisis en 28 das del perodo basal con
respecto al perodo de mantenimiento, y la proporcin de pacientes que experimentaban una reduccin en la frecuencia de crisis 50% en el perodo
basal con respecto al de mantenimiento (tasa de
respondedores). Los anlisis de las variables primarias de eficacia se realizaron sobre la poblacin por
intencin de tratar (ITT), definida como los pacientes que han recibido al menos una dosis de la medicacin en estudio y al menos una evaluacin de eficacia tras el perodo basal.
En el estudio fase II, la tasa de respondedores
50% fue del 32,7% para 200 mg/da (p = 0,09), del
41,1% para 400 mg/da (p = 0,004) y del 38,1% para
600 mg/da (p = 0,014), comparado con el 21,9% en
el grupo placebo [19]. El porcentaje de reduccin
de la frecuencia de crisis en el perodo de 28 das
con respecto a placebo fue del 14,6% en el grupo de
lacosamida 200 mg/da (p = 0,101), y alcanz significacin estadstica para los grupos de lacosamida
400 y 600 mg/da (28,4%, p = 0,002; y 21,3%, p = 0,008,
respectivamente). Los dos estudios fase III confirmaron la eficacia y seguridad de la lacosamida en
dosis de 200-600 mg/da [17,18].
Para los datos agrupados, las tasas de respuesta
comparando el perodo basal de 28 das con el perodo de mantenimiento fueron del 22,6% para
placebo, del 34,1% para el grupo de lacosamida
200 mg/da, y del 39,7% para el grupo de lacosamida 400 mg/da [19,20]. En general, el grupo de lacosamida 600 mg/da mostr similar eficacia a la del
grupo de 400 mg/da. Para los pacientes que completaron el perodo de mantenimiento, el anlisis
de los datos agrupados mostr un 2,7, 3,3 y 4,8% de
pacientes libres de crisis para los grupos de lacosamida 200, 400 y 600 mg/da, respectivamente, comparado con un 0,9% en el grupo placebo [19,20]. El
efecto clnico de lacosamida aparece rpidamente,
y se observa una significativa reduccin en el nmero de crisis comparada con placebo, ya en la primera semana, cuando los pacientes estaban recibiendo una dosis de 100 mg/da (porcentaje de la

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mediana de reduccin de la frecuencia de crisis: el

33% frente al 19,4%, p < 0,01) [19].

Seguridad y tolerabilidad: datos agrupados

La lacosamida se toler generalmente bien. En pacientes con crisis de inicio parcial, la mayora de los
efectos adversos consecuencia del tratamiento se consider como de intensidad leve o moderada [11,22].
Los efectos adversos ms comunes durante el
uso de lacosamida oral fueron mareo, cefalea, nuseas y diplopa. Todos estos efectos fueron dependientes de la dosis, excepto la cefalea, que se observ, especialmente, durante el perodo de titulacin
ms que durante el perodo de mantenimiento. En
general, la tasas de abandono debido a efectos adversos durante el tratamiento fueron del 8, 17 y 29% para
los grupos de lacosamida 200, 400 y 600 mg/da, respectivamente, comparados con el 5% para el grupo
placebo [11,19,20].
La incidencia de la somnolencia durante el perodo de tratamiento fue aproximadamente del 5%
para el grupo placebo y del 7% para el total de los
grupos que reciban lacosamida, y no pareci ser
dependiente de la dosis [11]. La incidencia de rash
fue baja para los pacientes aleatorizados a lacosamida y similar a la observada con placebo (3%).
Los resultados de las analticas y signos vitales a
lo largo de los distintos grupos de tratamiento no
identificaron cambios de relevancia clnica asociados al uso del frmaco. La lacosamida no prolonga
el intervalo QTc ni tiene efectos importantes sobre
la duracin del segmento QRS. Se observ durante
el tratamiento un pequeo incremento en la media
del intervalo PR. No se comunicaron efectos adversos relacionados con la prolongacin del intervalo
PR, y el grado de aumento se consider similar al
inducido por otros FAE, como la carbamacepina
(aumentos observados de 8-16 ms), lamotrigina (incrementos de 5 ms) y pregabalina (incrementos de
hasta 5 ms) [23-26].
El perfil de tolerabilidad de la lacosamida intravenosa como sustitucin temporal de la lacosamida
oral fue similar a la de la formulacin oral. En un
estudio de dos das, aleatorizado y controlado con
placebo, los pacientes en tratamiento con lacosamida oral (n = 60, de 19-61 aos de edad) fueron aleatorizados a lacosamida oral (ms una infusin de
placebo) o a perfusiones de lacosamida intravenosa
de 30 o 60 min [27]. Las dosis de lacosamida intravenosa fueron las mismas que las dosis previas orales (200-600 mg/da). Los efectos adversos asociados a lacosamida intravenosa fueron de intensidad

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moderada e incluan mareo (0, 5 y 10% para placebo, 60 y 30 min de perfusin, respectivamente), cefalea (5, 10 y 0%), dolor de espalda (0, 10 y 0%) y
somnolencia (0, 0 y 11%). El dolor en el sitio de
puncin fue infrecuente (0 y 11% para los tiempos
de perfusin de 60 y 30 min, respectivamente) y no
condujo en ningn caso al abandono del tratamiento [27]. En otro estudio abierto (n = 60) en el que la
lacosamida se perfundi ms rpidamente en 10, 15
o 30 min entre dos y cinco das (200-800 mg/da), la
incidencia de efectos adversos fue similar, siendo la
cefalea (5, 7 y 8%) y el mareo (5, 6 y 8%), respectivamente, los ms comnmente notificados.

Conclusin
La lacosamida pertenece a una nueva generacin
de FAE, con una farmacocintica favorable y un novedoso mecanismo de accin. Los resultados de los
ensayos clnicos han demostrado que se tolera bien
y resulta eficaz, como terapia adyuvante, en la reduccin de las crisis de inicio parcial. Este nuevo
frmaco aumenta las alternativas de tratamiento a
disposicin de los pacientes con epilepsia, pudiendo aportar un beneficio a aquellos no controlados
con otros FAE.
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Lacosamide: a new generation in the treatment of epilepsy

Summary. Despite the large number of antiepileptic drugs (AED) available today, more than 30% of patients with epilepsy
do not manage to achieve adequate control over their seizures. For patients, the administration of the latest AED can be a
good alternative, prior to surgery or when there are contraindications against it. Third generation AED offer different
mechanisms of action and tolerability profiles that are more favourable than those of the first and second generations.
Lacosamide has recently been approved by the European Medicines Agency (EMEA) and its United States counterpart
(FDA) as an adjuctive AED in partial onset seizures in adults over the age of 16, thus making it a novel option in the
treatment of epilepsy.
Key words. AED. Antiepileptic drugs. Epilepsy. Lacosamide. Tolerability.

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