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Mots cls : Allogreffe de cellules souches hmatopotiques ; Greffe de cellules souches priphriques ;
Raction du greffon contre lhte ; Effet du greffon contre la leucmie ; Greffe de sang placentaire
Introduction
Plan
Introduction
Principes et mthodes
Conditionnement de greffe
Diffrents types de greffons
Choix du donneur
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Hmatologie
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Principes et mthodes
Conditionnement de greffe
Le conditionnement joue un rle essentiel dans lallogreffe de
CSH. Il a pour but dassurer une immunosuppression du
receveur suffisante pour permettre la prise de greffe et prvenir
le rejet de greffe. Il doit aussi, un degr variable, dtruire les
cellules tumorales du receveur. Les premiers conditionnements
utiliss sont actuellement qualifis de myloablatifs, cest--dire
quils sont responsables dune destruction suppose dfinitive
des CSH du receveur. Ce type de conditionnement entrane une
morbidit et une mortalit certaine dont lincidence augmente
avec lge et les comorbidits du receveur. Outre ces greffes
conditionnements myloablatifs sont apparues depuis bientt
15 ans des greffes conditionnements rduits ou greffes
conditionnements non myloablatifs. La notion de conditionnement non myloablatif repose sur les principes suivants :
leffet antitumoral observ aprs lallogreffe est plus en
rapport avec leffet GVL quavec le conditionnement chimiothrapie plus ou moins radiothrapique ;
la destruction de la moelle du receveur par le conditionnement nest pas indispensable la prise de greffe.
La prise de greffe peut tre assure par les lymphocytes
alloractifs du donneur, qui dtruisent progressivement les
cellules du systme immunitaire du receveur et permettent
linstallation progressive de lhmatopose de donneur. Pendant
les premires semaines postgreffe, il existe un tat de chimrisme mixte (coexistence de cellules hmatopotiques du
donneur et du receveur) jusquau remplacement complet de
lhmatopose du receveur par celle du donneur.
Selon ce principe, le conditionnement a pour fonction
principale de prvenir le rejet de greffe en dtruisant le systme
immunitaire du receveur. Ce conditionnement doit, de ce fait,
tre plus immunosuppresseur que mylotoxique. Lallgement du
conditionnement devrait saccompagner dune diminution de la
frquence de la GVHD (cf. sous-chapitre Raction du greffon
contre lhte ). Limmunosuppression postgreffe, utilise pour
prvenir la GVHD peut contribuer prvenir lHVG. Les conditionnements non myloablatifs ont pour avantage une moindre
toxicit extrahmatologique. Ils peuvent, de ce fait, tre proposs
des patients plus gs et des patients fragiles chez lesquels un
conditionnement myloablatif est contre-indiqu [1, 2].
Il est habituellement admis que la limite dge pour la
ralisation dune greffe conditionnement myloablatif est
environ 50 ou 55 ans alors quelle atteint 65 ans et parfois plus
dans les greffes conditionnement rduit. Il existe actuellement
un dveloppement trs important des greffes conditionnement rduit, principalement dans les pathologies des sujets gs
telles que le mylome, les syndromes lymphoprolifratifs de bas
Conditionnement myloablatif
Le conditionnement myloablatif entrane la destruction des
cellules hmatopotiques de lhte et la vacuit mdullaire
hmatologique. Il assure la fois la rduction de la maladie,
maligne ou non, pour laquelle la greffe est ralise, et limmunosuppression de lhte ncessaire la prise du greffon. Ce
conditionnement est ainsi la fois immunosuppresseur et
mylotoxique. La soumission ces impratifs na pas la mme
importance selon les indications de la greffe : titre dexemple,
un conditionnement de greffe pour aplasie mdullaire a pour
principal objectif limmunosuppression du receveur, alors que,
pour une hmopathie maligne, il doit tre la fois antitumoral
et immunosuppresseur.
Techniques
Irradiation corporelle totale. Le choix des paramtres
dirradiation (la dose totale, le nombre de fractions et le dbit
de dose) peut avoir des consquences sur lefficacit de lirradiation corporelle totale (ICT) en termes de rduction tumorale, de
pouvoir immunosuppresseur et daction sur les cellules mdullaires non tumorales. LICT peut tre ralise en dose unique ou
fractionne. Dans le premier cas, la dose totale est en gnral de
10 Gy, dlivre en une seule fois avec un dbit de dose bas. Le
problme pos par lICT en une seule fraction est celui de sa
tolrance immdiate et surtout long terme. Les effets secondaires, survenant dans les semaines, les mois ou les annes qui
suivent la greffe, sont les pneumopathies interstitielles, la
maladie veino-occlusive du foie, la cataracte et les troubles
endocriniens. Le fractionnement de la dose est un moyen
dobtenir une meilleure rparation des lsions subltales dans les
tissus sains, notamment le poumon. Plusieurs schmas sont
utiliss, la dose totale tant gnralement de lordre de 12 Gy,
le plus souvent dlivre en six fractions de 2 Gy sur 3 jours [3,
4]. De nombreux essais non contrls semblent confirmer leffet
bnfique du fractionnement sur le risque de pneumopathie
interstitielle. Le risque de maladie veino-occlusive parat
galement diminu par ce schma dirradiation, de mme que
les effets secondaires moyen ou long terme.
Chimiothrapie. Plusieurs types de chimiothrapie peuvent
tre utiliss dans le conditionnement lallogreffe. La grande
majorit des conditionnements associe un ou plusieurs agents
de chimiothrapie une ICT ou du busulfan. Les deux
conditionnements de greffe les plus classiques associent une ICT
du cyclophosphamide (Endoxan) pour lun et du busulfan
du cyclophosphamide pour lautre. Ces conditionnements
peuvent tre renforcs pour augmenter leffet antitumoral dans
les hmopathies grand risque de rechute (ajout dtoposide
dans les leucmies aigus lymphodes) ou pour diminuer le
risque de non-prise dans les greffes non totalement HLAidentiques (ajout de srum antilymphocytaire).
Indications
Hmopathies malignes. Le conditionnement de rfrence a
longtemps t constitu par lassociation dune ICT dlivre en
dose unique 10 Gy et de cyclophosphamide (60 mg/kg
pendant 2 jours) [5]. De nombreuses modulations sont ensuite
intervenues pour diminuer la toxicit (en particulier pulmonaire
et hpatique) de cette association radiochimiothrapique ou
augmenter son activit antileucmique. Ces deux impratifs
sont souvent contradictoires. En outre, des tentatives intressantes ont t ralises, qui visent substituer le busulfan
forte dose lICT.
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Hmatologie
Conditionnement avec irradiation corporelle totale. Outre lassociation classique de lICT et du cyclophosphamide, dautres
schmas sont utiliss :
cytarabine (Ara-C) forte dose plus ICT ;
Ara-C forte dose plus ICT plus melphalan ;
ICT plus toposide ;
ICT plus toposide plus cyclophosphamide ;
ICT plus melphalan.
Les avantages thoriques dun conditionnement avec ICT par
rapport un conditionnement purement chimiothrapique
restent :
la meilleure immunodpression ;
latteinte de toutes les cellules tumorales en phase G0 ;
lradication tumorale des sanctuaires ;
la possibilit de moduler les doses dlivres dans certains
organes que lon souhaite protger (du fait du risque de
toxicit) ou que lon souhaite irradier plus fortes doses (du
fait du risque de rechute).
Conditionnement sans irradiation corporelle totale. La lourdeur,
les contraintes et les complications de lICT ont incit certaines
quipes utiliser des conditionnements sans irradiation. Le
busulfan, la dose habituelle de 16 mg/kg chez ladulte pour la
forme orale et de 12,8 mg/kg pour la forme intraveineuse (i.v.),
est alors, le plus souvent associ au cyclophosphamide la dose
de 120 ou 200 mg/kg [6, 7] . Dans les leucmies mylodes
chroniques, les rsultats sont peu diffrents de ceux rapports
avec une association de cyclophosphamide et dune ICT [8]. En
revanche, plusieurs tudes comparant un conditionnement par
busulfan et cyclophosphamide un conditionnement par
cyclophosphamide et ICT, chez des patients atteints de leucmie
aigu, ont montr une mortalit lie la greffe plus importante
chez les patients conditionns par busulfan [7, 9, 10]. De plus,
une tude a rapport une incidence leve de rejet dans les
greffes non apparentes conditionnes par busulfan.
Outre la chimiothrapie et la radiothrapie, les conditionnements de greffe peuvent aussi comporter des anticorps monoclonaux ou des immunotoxines.
Le choix du conditionnement doit prendre en compte deux
risques : celui de la toxicit (immdiate ou retarde) et celui de
la rechute. Cest en fonction de ltat des malades (ge, tat
gnral, comorbidits) et de lhmopathie elle-mme (haut
risque de rechute ou non) que ce choix est fait. Chez le jeune
enfant, lassociation cyclophosphamide-busulfan parat sduisante, car elle est suppose diminuer les squelles endocriniennes observes aprs ICT.
Aplasies mdullaires svres. Dans les aplasies mdullaires,
le conditionnement a pour objectif limmunosuppression. Chez
les patients non immuniss avant la greffe, ce conditionnement
peut comporter le cyclophosphamide seul (50 mg/kg pendant
4 jours) ou une association de cyclophosphamide et de srum
antilymphocytaire [11]. Ladjonction dune irradiation lymphode totale (TLI) peut se discuter chez les malades haut
risque de non-prise.
Dans le cas particulier de la maladie de Fanconi, compte tenu
de la fragilit chromosomique, les doses de chimiothrapie du
conditionnement doivent tre rduites.
Problmes particuliers : greffes non HLA-identiques et
greffes dpltes en lymphocytes T. Toute greffe non strictement HLA-identique entrane, outre un risque lev de GVHD,
un risque accru de non-prise et de rejet. Le risque de non-prise
et de rejet est galement important aprs les greffes dpltes en
lymphocytes T. Ce risque justifie lutilisation de conditionnements plus myloablatifs et surtout plus immunosuppresseurs
(comportant du srum antilymphocytaire, de la fludarabine ou
des anticorps monoclonaux anti-T).
Myloablation
Fluda / Cyclophosphamide
Fluda / ICT 2Gy
ICT 2Gy
Immunosuppression
Figure 1. Diffrents types de conditionnements en fonction du degr
dimmunosuppression et de myloablation (daprs [14]) ; Bu : busulfan ;
ICT : irradiation corporelle totale ; Fluda : fludarabine ; Gy : Gray ;
Mel : melphalan ; SAL : srum antilymphocytaire.
Greffon mdullaire
Lors dun prlvement mdullaire, le donneur est ponctionn, sous anesthsie gnrale, dans les crtes iliaques
postrieures et, si besoin, dans les crtes iliaques antrieures et
le sternum. En cours de prlvement, un compte des cellules
nucles sur chantillon permet de calculer un volume
prlever pour assurer un minimum de 3 108 cellules
nucles/kg de poids de receveur.
La moelle est ensuite transfuse au receveur qui a reu le
conditionnement de greffe, si besoin aprs sparation des
hmaties ou dplasmatisation sil existe une compatibilit ABO
entre le donneur et le receveur, ou manipulation immunologique du greffon.
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100
90
80
2 = 27,20
p < 0,00001
Moelle
70
60
50,99 %
47,12 %
50
40
30
35,22 %
31,14 %
20
10
0
Annes
Figure 2. Incidence de la maladie du greffon contre lhte (GVHD)
chronique extensive en fonction de la source cellulaire (daprs Stem Cell
Trialists Collaborative Group JCO 2005 [23]).
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deux jours apport par les trs gros greffons (jusqu 20 106
CD34 + /kg), en terme de sortie daplasie granuleuse, est
ngligeable.
La GVHD, survenant aprs greffe de CSP, se distingue de celle
observe aprs greffe de moelle diffrents points de vue :
lincidence de la GVHD aigu nest pas accrue, malgr ladministration de dix fois plus de lymphocytes T, contrairement
celle de la GVHD chronique, souvent extensive et rsistante aux
traitements immunosuppresseurs. Une autre particularit,
actuellement mal explique, est la corrlation tonnante
existant entre lincidence de la GVHD et la dose de cellules
CD34+ injecte, alors que la dose de lymphocytes injecte na
pas dimpact [24-27].
Les explications avances reposent sur lanalyse de leffet du
G-CSF sur les cellules de limmunit : cette molcule entrane la
polarisation des lymphocytes vers un profil de scrtion
cytokinique de type Th-2 (interleuline 4 [IL4] et interleukine 10
[IL10]) [28]. Or, la GVHD aigu est mdie par les lymphocytes
Th-1 (scrtant de lIL2 et de linterfron c), alors que la GVHD
chronique est mdie par les lymphocytes Th-2. Ces travaux
sont conforts par dautres, montrant chez lhomme une
rduction de la prolifration et de la cytotoxicit des lymphocytes T sous leffet du G-CSF. Le G-CSF entrane galement une
diminution de la production de cytokines pro-inflammatoires,
la mobilisation de monocytes suppresseurs de lalloractivit des
lymphocytes T [29], la mobilisation de cellules dendritiques de
type DC-2 qui induisent une rponse T de type Th-2 [30], une
diminution du nombre des progniteurs natural killer (NK)
et de leur cytotoxicit [31]. Ces rsultats permettent de mieux
comprendre les raisons pour lesquelles lutilisation dun greffon
de CSP favorise la survenue dune GVHD chronique plutt
quaigu.
Choix du donneur
Si la majorit des allogreffes sont encore ralises partir de
frres ou de surs HLA-identiques, on assiste, depuis le dbut
des annes 1990, une augmentation importante du nombre de
greffes ralises partir dun donneur non apparent ou partir
dUSP. En outre, les techniques de manipulation ex vivo du
greffon permettent denvisager des greffes partir de donneurs
non HLA-identiques.
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Physiopathologie
Donneur familial non HLA-identique :
HLA-haplo-identique
Quarante pour cent des patients justiciables dune allogreffe
nont ni donneur familial ni apparent HLA-compatible.
Presque tous ont en revanche un donneur potentiel familial
haplo-identique (identique sur un haplotype et diffrent sur
lautre) : parent, enfant, germain. Dans ce type de greffe, il
existe un conflit immunologique majeur entre donneur et
receveur. Ce conflit immunologique existe la fois dans le sens
HVG et dans le sens GVHD. Des travaux exprimentaux, dj
anciens, portant sur des modles murins greffs en situation
haplo-identique, ont tabli que le nombre de CSH injectes tait
le paramtre essentiel de la prise de greffe : plus lincompatibilit HLA est grande, plus la dose injecte doit tre importante [45]. Lutilisation de greffons trs riches en cellules souches
permet maintenant dassurer la prise de la greffe malgr une
T-dpltion majeure ncessaire la prvention de la GVHD. La
pratique de telles greffes sappuie sur trois grands principes [46] :
un conditionnement alourdi et trs fortement immunosuppresseur afin de combattre la raction HVG ;
une prvention de la raction du greffon contre lhte par
une T-dpltion la plus radicale possible du greffon ;
une dose trs leve de cellules CD34 + , provenant dun
greffon de CSP.
Si une telle approche prvient efficacement la GVHD et
lHVG, la dpltion radicale du greffon en lymphocytes T
saccompagne dun profond dficit immunitaire postgreffe et
dun risque de rechute major, surtout dans les situations o le
risque est lev [46, 47]. Cest dans ce type de greffe, partiellement HLA-incompatible, qua t rapport un effet antileucmique d aux cellules NK du donneur (cf. infra).
Ractions immunologiques
lallogreffe de cellules souches
hmatopotiques
Un greffon hmatopotique comprend des cellules souches
capables de reconstituer de faon durable lhmatopose. Il
comprend galement des cellules immunocomptentes susceptibles de reconnatre lhte comme tranger. Cette ractivit
allognique est responsable dune complication importante dont
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Hmatologie
I. Conditionnement
Atteinte tissulaire
pithlium et
endothlium
du receveur
IL1
TNF-
CPA
receveur
LPS
Augmentation des
molcules dadhsion
et du CMH
Ly T
Macrophage
TNF-
II. Activation
des lymphocytes T
du donneur
IL1
IL12
Apoptose de
la cellule cible
Th1
CTL
NK
IFN-
IL2
III. Effecteur
Classification
Traditionnellement, la dfinition de la GVHD aigu et
chronique tait fonde sur sa date de dbut : avant 100 jours
postgreffe pour la GVHD aigu et aprs pour la GVHD chronique. Depuis le dveloppement des greffes CIR et des greffes de
CSP, cette dfinition est moins valide : certaines GVHD de dbut
tardif se manifestent comme des GVHD aigus ; linverse,
certains patients prsentent avant j100 des manifestations
voquant une GVHD chronique. Une confrence de consensus
du National Institutes of Health (NIH) amricain a propos une
classification tenant compte la fois des symptmes et de la
date de dbut [52].
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Figure 4. Maladie du greffon contre lhte cutane grade 1 (A), grade 4 (B).
Tableau 1.
Stade de svrit de la maladie du greffon contre lhte (GVHD) aigu par organe (Glucksberg).
Stade
Peau
Foie
Intestin
+ douleurs abdominales
(51-102 m/l)
Diarrhe > 1 500 ml/j
(103-255 m/l)
ilus
Manifestations cliniques
La peau, le foie et le tube digestif en sont les organes cibles.
Latteinte cutane, en gnral inaugurale, ralise un rythme
morbilliforme parfois prurigineux, prdominant sur le visage, les
faces dextension des membres, le thorax, et surtout les paumes,
les plantes et les rgions rtro-auriculaires. Son volution,
souvent enraye par le traitement, peut se faire vers la diffusion
des lsions qui deviennent confluentes et pourpres. un stade
de plus peuvent apparatre, plus rarement, des dcollements
cutans, dabord localiss et provoqus (signe de Nikolsky), puis
diffus et spontans, ralisant une authentique pidermolyse
(Fig. 4).
Latteinte digestive se manifeste par une diarrhe subaigu,
dintensit variable, parfois dysentriforme, associe ou non
des douleurs abdominales. La surinfection, les hmorragies
associes, la dnutrition peuvent mettre en jeu le pronostic
vital.
Latteinte hpatique, en rgle plus tardive, est surtout
biologique, associant des degrs variables cytolyse et surtout
cholestase, mais en rgle sans insuffisance hpatocellulaire.
La classification de la GVHD aigu est ralise en fonction du
nombre et de la svrit des localisations de la maladie.
Glucksberg, ds 1974, a publi la premire classification, dans
laquelle un score de 1 4 est donn chaque organe en
fonction de la svrit de latteinte (Tableau 1), et le score global
de I IV tient compte de latteinte de lensemble des organes
et de ltat gnral (Tableau 2). Il est classique de sparer les
grades II-IV cliniquement significatifs et ncessitant un traitement, des grades I-II [53]. Plus rcemment, lInternational Bone
Marrow Transplant (IBMTR) a propos une autre classification
galement corrle au pronostic (Tableau 3).
Diagnostic
En fonction de la symptomatologie peuvent se discuter :
les toxidermies ou les ruptions virales pour les atteintes
cutanes ;
les hpatites mdicamenteuses ou virales, la maladie veinoocclusive hpatique, pour les atteintes hpatiques ;
Tableau 2.
Grade de svrit de la maladie du greffon contre lhte (GVHD) aigu
(Glucksberg).
Grade
Peau : 1 2
II
Peau : 1 3
Intestin et/ou foie : 1
Altration modre de ltat gnral
III
Peau : 2 3
Intestin et/ou foie : 2 3
Altration marque de ltat gnral
IV
Peau : 2 4
Intestin et/ou foie : 2 4
Altration majeure de ltat gnral
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Hmatologie
Tableau 3.
Score de svrit de la maladie du greffon contre lhte (GVHD) aigu selon lInternational Bone Marrow Transplant (IBMTR).
Peau
Foie
Intestin
Index
Stade maximal
Surface atteinte
Stade maximal
Bilirubine (mol/l)
Stade maximal
Diarrhe (ml/j)
< 25 %
< 34
< 500
25-50 % ou
1-2
34-102
1-2
550-1 500
> 50 % ou
103 255 ou
> 1 500
Dcollement ou
> 255 ou
Ilus
Traitement curatif
Le traitement curatif est indiqu pour les GVHD de grade
suprieur ou gal II. En effet, les GVHD peu svres ne sont
souvent pas traites, pour prserver leffet GVL. Les corticodes
sont initialement employs la dose de 2 mg/kg par jour de
mthylprednisolone. Une rponse complte est obtenue chez
25 % 40 % des patients prsentant une GVHD de grade II
IV. Il nexiste actuellement pas de consensus quant au traitement de seconde ligne proposer en cas dchec de la corticothrapie. Si le taux de rponses compltes alors obtenues parat
assez important (entre 35 % et 70 %), le taux de survie 1 an
est infrieur 30 % dans la plupart des tudes, principalement
en raison des complications infectieuses favorises par les
traitements immunosuppresseurs. Les traitements de seconde
ligne actuellement valus sont : la corticothrapie haute dose
jusqu 10 20 mg/kg/j pendant 2 5 jours, le srum antilymphocytaire, les anticorps monoclonaux antircepteur de lIL2,
les anticorps anti-TNF, le mycophnolate moftil (MMF), la
rapamycine, la photothrapie extracorporelle, linjection de
cellules msenchymateuses allogniques [60-66].
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Tableau 4.
Classification de la maladie du greffon contre lhte (GVHD) chronique
(daprs [69]).
Grade
Type datteinte
Limit
Extensif
(anticorps monoclonal anti-CD20) [74]. En outre, la photothrapie extracorporelle a montr une certaine efficacit principalement dans les formes sclrodermiformes [75]. Malgr cela, 10 %
15 % des malades atteints de GVHD chronique meurent de
complications infectieuses secondaires limmunosuppression
induite par la GVHD chronique elle-mme ou par ses
traitements.
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Dficit immunitaire
Complications infectieuses
Pendant les premires semaines postgreffe, cest--dire
pendant la priode daplasie, le risque est celui dinfections
bactriennes et fungiques. Les infections virales ou microorganismes tels que Toxoplasma gondii ou Pneumocysti jiroveci
(anciennement carinii) surviennent en gnral plus tardivement
et sont dautant plus frquentes que le dficit de limmunit
spcifique est profond.
Prcoces (durant la priode daplasie) [87]
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Noplasies secondaires
Lymphoprolifrations lies lEpstein-Barr virus
La majorit des syndromes lymphoprolifratifs postgreffe sont
associs lEBV. Le virus infecte les lymphocytes B et induit une
prolifration lymphocytaire B, dabord oligoclonale puis
monoclonale. Le contrle de ces lymphoprolifrations est assur
par les lymphocytes T spcifiques dantignes de lEBV, exprims
la surface des cellules infectes. Cela explique que ces
lymphoprolifrations surviennent principalement dans les
premiers mois postgreffe, au moment o le dficit immunitaire
est le plus important, et que leur frquence est troitement
corrle au degr dimmunodpression des patients greffs (de
0,4 % aprs greffe gno-identique non complique 24 % aprs
greffe dplte en lymphocytes T ex vivo). Les prolifrations se
dveloppent, dans la majorit des cas, partir des cellules du
donneur, mais peuvent survenir sur les lymphocytes B rsiduels
du receveur, surtout aprs greffes conditionnement non
myloablatif. voqu devant une fivre et un syndrome tumoral, le diagnostic est confirm par la prsence de cellules
tumorales exprimant le gnome de lEBV. Une rplication EBV
importante (mesure par la charge virale en PCR) est prdictive
du risque de dvelopper un syndrome lymphoprolifratif li
lEBV. Elle doit tre recherche chez les patients risque afin
dinstaurer un traitement prcoce. La rduction des traitements
immunosuppresseurs et la chimiothrapie donnent des rsultats
mdiocres. Plus rcemment, dautres approches ont prouv leur
efficacit telles que lutilisation danticorps monoclonaux antiB [91] . Dans la mesure o les lymphocytes T cytotoxiques
spcifiques de lEBV jouent un rle primordial dans le contrle
de linfection, linjection de lymphocytes totaux du donneur
permet de traiter les syndromes lymphoprolifratifs lis
lEBV [92]. Ce traitement peut cependant tre gnrateur de
GVHD svre. Pour cette raison, plusieurs quipes ont gnr in
vitro des lymphocytes T cytotoxiques spcifiques de lEBV et
montr lefficacit de ladministration de ces cellules, pour
prvenir ou traiter des syndromes lymphoprolifratifs lis
lEBV [93].
Tumeurs solides
Les patients traits par allogreffe de CSH ont un risque accru
de dvelopper un cancer. Chez les greffs qui survivent 10 ans
aprs la greffe, ce risque est estim 8,3 fois suprieur celui
observ dans la population gnrale. Lincidence cumule est de
6,7 % 15 ans. Dans cette population, il existe une augmentation de la frquence des mlanomes, des cancers de la cavit
buccale, du foie, du systme nerveux central, de la thyrode, des
os et des tissus mous. Les facteurs de risque principaux sont
lexistence dune GVHD chronique et lutilisation dun conditionnement comportant une haute dose dICT [94].
Autres complications
de lallogreffe
Complications prcoces
Pneumopathies interstitielles
Les pneumopathies interstitielles (PI) non bactriennes, non
fongiques constituaient, il y a quelques annes, une complication frquente et svre des allogreffes de CSH. Lagent infectieux en cause tait frquemment le CMV. Depuis le traitement
systmatique et prcoce des ractivations CMV, leur frquence
a beaucoup diminu. Actuellement, le lavage bronchoalvolaire
(LBA) permet souvent didentifier lagent infectieux responsable
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Traitement prventif
Il est particulirement indiqu chez les patients risque :
antcdents de MVO, seconde transplantation, transaminases
leves avant la greffe et fibrose extensive ou cirrhose. Il
consiste avant tout adapter le conditionnement (diminution
des doses de busulfan ou de cyclophosphamide ou des doses
dirradiation) ou raliser un conditionnement non myloablatif. Quelques tudes ont de plus montr lintrt de lhparine
faible dose en perfusion continue ou de la dinoprogestone
(Prostine).
Traitement curatif
La majorit des MVO se rsolvant spontanment, le traitement est principalement symptomatique (transfusions de
plaquettes, diurtiques, ponctions dascites vacuatrices, etc.). Le
pronostic des MVO grave avec insuffisance hpatocellulaire et
insuffisance rnale reste sombre. Des rsultats intressants ont
cependant t rapports avec les traitements thrombolytiques
tels que le rh-tPA (activateur tissulaire du plasminogne recombinant humain), le dfibrotide, les prostaglandines, ou les
drivations portocaves.
Complications neurologiques
Des leucoencphalites dmylnisantes peuvent sobserver
aprs radiothrapie et chimiothrapie intrathcale. La succession
dune irradiation fractionne du systme nerveux central dose
leve, dune chimiothrapie intrathcale et dune ICT constitue
les conditions de survenue de ces complications. Rcemment
ont t rapportes, de manire non exceptionnelle, des
encphalites aprs lutilisation de fludarabine. Les encphalites
toxiques doivent tre diffrencies des leucoencphalites
multifocales progressives en rapport avec le JC virus ou des
exceptionnelles encphalites CMV. Dautres virus peuvent tre
responsables de mningites ou mningoencphalites ; il sagit
principalement des virus du groupe herps, dont lHHV-6, qui
est incrimin de manire non exceptionnelle chez les patients
prsentant des troubles neurologiques aprs allogreffe.
Retentissement hormonal
Complications thyrodiennes
Un dysfonctionnement thyrodien biologique est retrouv
chez environ la moiti des transplants distance de la greffe ;
chez 80 % dentre eux cependant, une compensation par
augmentation de la thyroid stimulating hormone (TSH) est
observe.
Complications gonadiques
Le conditionnement de greffe entrane des dysfonctionnements gonadiques. Ces atteintes sont dues lutilisation
dalkylants haute dose et lirradiation. Chez lhomme, la
fonction endocrinienne (production de testostrone) est rarement gravement altre, mais il existe une atteinte frquente de
la spermatogense. Une strilit dfinitive est observe chez la
quasi-totalit des hommes traits par busulfan ou ICT, alors
quil existe une restauration de la fonction exocrine chez 60 %
des patients conditionns par cyclophosphamide seul.
Chez la femme, le risque de strilit est fortement corrl
lge au moment de la greffe et au type de conditionnement
utilis. Ainsi, aprs un conditionnement comportant du cyclophosphamide ou du melphalan haute dose, la majorit des
Facteurs favorisants
Certains facteurs favorisent les rechutes postgreffe. Les
principaux sont les suivants :
la greffe ralise en phase avance de la maladie. Les patients
greffs en pousse dune hmopathie maligne ont en effet un
risque particulirement lev de rechute. Pour les patients
greffs en rmission complte (RC), le risque de rechute est
plus important en deuxime ou en troisime RC quen
premire RC. Pour les patients atteints de LMC, le risque de
rechute postgreffe est plus important si la greffe est ralise
en phase dacclration ou de transformation plutt quen
phase chronique ;
la prophylaxie de la GVHD comportant une dpltion T ex
vivo ;
labsence de GVHD.
Dtection de la rechute
Il existe actuellement des techniques permettant de diagnostiquer les rechutes prcocement.
Ainsi, pour certaines hmopathies, les techniques de biologie
molculaire permettent de dtecter, avec une grande sensibilit,
un transcrit chimrique ou un rarrangement gnique et
constituent un outil important dans le diagnostic prcoce des
rechutes aprs greffe. Ces techniques sont ralises couramment
pour le suivi des LMC et leur positivit est prdictive de la
rechute [97]. Ltude de la maladie rsiduelle par les techniques
de biologie molculaire peut galement tre ralise pour
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Hmatologie
Traitement de la rechute
La prise en charge de la rechute est diffrente en fonction du
dlai de survenue par rapport la greffe (rechute prcoce ou
tardive) et de limportance de cette rechute (molculaire,
cytogntique, hmatologique ou clinique).
La chimiothrapie seule peut parfois donner des rsultats
temporairement satisfaisants. En cas de rechute tardive (suprieure 1 an), des tentatives de deuxime greffe ont t
effectues. Malgr certains succs, les rsultats sont souvent
dcevants. Dans la plupart des cas, un conditionnement non
myloablatif sera choisi pour limiter la toxicit du deuxime
conditionnement.
Linjection de lymphocytes du donneur (donor lymphocyte
injection [DLI]) a transform le pronostic des rechutes postgreffe
des LMC [99]. Ces lymphocytes sont recueillis par cytaphrse
chez le donneur et injects au patient. Ils ne sont pas rejets car,
si la rechute est dtecte prcocement, lhmatopose rsiduelle
et limmunit restent le plus souvent en majorit celles du
donneur. La quantit de lymphocytes injecte varie de 107
2 108 CD3/kg de receveur. Les DLI sont plus efficaces lorsque
la rechute est peu importante. En cas de rechute cytogntique
ou molculaire de LMC, elles permettent dobtenir une rmission molculaire chez plus de 70 % des patients. Leffet des DLI
est souvent retard et peut napparatre que plusieurs mois aprs
linjection. Linjection de DLI peut aussi provoquer une GVHD
et une insuffisance mdullaire. Les DLI sont plus rarement
efficaces dans les rechutes de LAM (un quart des cas) et,
exceptionnellement, dans les rechutes de leucmie aigu
lymphoblastique (LAL). Des succs plus frquents seraient
observs dans des rechutes de mylome, de leucmie lymphode
chronique, voire de lymphome de bas grade de malignit [100].
Voies de dveloppement
et perspectives davenir
Ces dernires annes ont t marques par des changements
majeurs dans les modalits de ralisation des allogreffes de CSH.
En voici les principaux :
dveloppement trs important des greffes conditionnement
rduit, permettant la ralisation dallogreffes chez des patients
plus gs et plus fragiles ;
possibilit de raliser des allogreffes partir de greffons de
CSP, permettant de diminuer le risque de rejet dans les greffes
conditionnement rduit, les greffes dpltes en lymphocytes T, et les greffes en situation de HLA-discordante ;
expansion des fichiers de donneurs volontaires et dveloppement de techniques performantes de typage HLA ayant
permis damliorer le pronostic des patients greffs partir de
donneurs volontaires HLA-identiques ;
dveloppement des greffes de sang placentaire, avec de
nouvelles modalits (conditionnements non myloablatifs et
doubles greffes), permettant dtendre les indications aux
receveurs adultes.
Les voies de recherche actuelles concernent principalement le
domaine de limmunomodulation postgreffe, dans le but de
diminuer la toxicit lie la greffe et de renforcer son effet
antileucmique. Il sagit principalement de travaux concernant
le contrle spcifique de la GVHD et le renforcement de leffet
antitumoral.
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N. Dhdin (nathalie.dhedin@psl.aphp.fr).
Service dhmatologie clinique, Hpital Piti-Salptrire, 83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France.
Laboratoire dimmunologie cellulaire et tissulaire, Inserm UMR-S 945, Hpital Piti-Salptrire, 83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France.
J.-P. Vernant.
Service dhmatologie clinique, Hpital Piti-Salptrire, 83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France.
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Dhdin N., Vernant J.-P. Allogreffe de cellules souches hmatopotiques : ralisation et complications.
EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Hmatologie, 13-061-A-10, 2010.
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