V Jornades GEDAPS

Dr Josep Franch Nadal

EAP Raval Sud

redGDPS

Patogenia de la diabetes tipo 2

Factores genticos y/o ambientales
(Obesidad, inactividad fsica)

Factores genticos y/o ambientales

Dficit secretor de insulina

cidos
grasos libres

Resistencia a la insulina
captacin
de glucosa

Lipotoxicidad
Glucotoxicidad

Hiperglucemia
Diabetes tipo 2

produccin heptica
de glucosa

El rin en la homeostasis de la glucosa

Produccin de glucosa (neoglucogenesis) en cortex renal
cerca TCP: aporta el 20-25% de la glucosa procedente de
neoglucogenesis y glucogenolisis. En DM2 x3

Utilizacin glucosa para sus necesidades energticas

Reabsorcin de la glucosa procedente del FG
Transporte
renal de la
glucosa

Tbulo
Gerich JE. Diabet Med 2010;27:13642.

Espacio intercelular
Bolli, presented at EASD 7 September 2008
Bakris GL, et al. Kidney Int.G.2009;75:1272-1277.

 Volumen total de plasma filtrado / da= 180 L

180 g glucosa
filtrada cada da

Concentracin de glucosa en sangre = 1000 mg/L (100 mg/dL)

Glucosa filtrada/da= 180 L/da)(1000 mg/L) = 180 g

SGLT-2
90% reabsorcin por SGLT2
10% reabsorcin por SGLT1
SGLT-1

Transportadores de glucosa
Familia GLUT (13 tipos)
Familia SGLT: 1 (intestino y S3 TCP),
2 (en S1-S2 TCP) hasta 6

Excrecin urinaria
glucosa <1% (<0,5g/d)
1 Gerich JE. Review Article. Diabetic Medicine. 2010;27:136142 .

Manejo de la glucosa renal e inhibicin SGLT2

Normal: Hasta un umbral de 180-200 mg/dl de la glucemia la glucosa se reabsorbe

(verde) y no hay excrecin (azul)
Inhibicin SGLT-2 (rojo): Al inhibir la reabsorcin de glucosa, la linea se desplaza, y
existe una excreci incluso por valores por debajo de 180 mg/dl
1 Chao EC, Henry RR. Nat Rev Drug Discov 2010;9(7):551-9

Mutaciones en el cotransportador sodio-glucosa SGLT2

Glucosuria Renal Familiar (GRF)

Presentacin

Niveles

Rinon / vejiga

Complicaciones

Glucosuria: 1170 g/da

Asintomticos
Concentracin de glucosa sangre normal
Sin hipoglucemia ni hipovolemia
Insulinemia normal
Funcin tubular normal
Histologa y funcin renal normal
Sin aumento en la incidencia de Diabetes
Poliuria, eneuresis
Algunos casos de deshidratacin
Aumento infecciones genitourinarias

Wright EM, et al. J Intern Med. 2007;261:32-43; Santer R, et al. J Am Soc Nephrol. 2003;14:2873-2882.

Del manzano a los inhibidores de la SGLT2

pasando por la florizina
Replace with
lipophilic group

Shorten spacer

Remove hydroxyl to
increase lipophilicity
Change position
of attachment

Phlorizin

Corteza del manzano

1865 Efecto glucosurico
1933 efectos renales
1987 efecto antidiabtico
Inhibicin SGLT 1 y 2

Excise
intervening atom

Sergliflozin-A

Dapagliflozin
Replace with a
lipophilic small group

Canagliflozin
Empagliflozin
gliflozin

DIABETES MELLITUS TIPO 2

Tratamiento farmacolgico
Defecto insulino-secretor

Sulfonilureas / glinidas
Inhibidores de la DPP-IV
Agonistas GLP-1
Insulina

Defecto de sensibilidad a la insulina

Metformina
Pioglitazona

Disponibilidad de glucosa
Frmacos que inhiben la absorcin (acarbosa)
Frmacos que incrementan la eliminacin renal
(inhibidores de SGLT2)
Adapted from Tahrani AA, et al. Lancet 2011;378182-97.

INHIBIDORES SGLT2: EFICACIA HIPOGLUCEMIANTE

Dapaglifozina
Baseline HbA1c (%)

7.7

8.0

8.0

7.8

DAPA
2.5

DAPA
5

DAPA
10

DAPA
50

P<0.01

P<0.01

-0.2

7.9

PBO

7.7

MET
XR
1500

-0.4
HbA1c
(%)

-0.6
-0.8

-1

P<0.01

P<0.01

List JF et al. Diabetes Care; 2008; 32: 650-657

Eficacia mantenida de la dapagliflozina

asociada a la metformina
Media de los cambios de la HbA1c (102 semanas)
Week 24

Week 50

Week 102

Adjusted mean
change from baseline
at week 102 (95% CI)

0.2

0.02 (-0.20,0.23)

Adjusted mean change

from baseline in HbA1c (%)

0.0

-0.2
-0.4

-0.48 (-0.68, -0.29)

-0.6

-0.58 (-0.77, -0.39)

-0.8

-0.78 (-0.97, -0.60)

-1.0

Placebo
2.5 mg/d

-1.2
0

16

32

48

64

80

96

112

5 mg/d

Time (weeks)
10 mg/d
Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:22232233.
Bailey CJ et al. 71st ADA Scientific Sessions, San Diego, 24-28 June, 2011 [Abstract 988-P].

Descenso de la HbA1c a las 24 semanas de

varios estudios con Dapaglifozina

Primary endpoint for 24-week

adjusted from baseline HbA1c
(%)

HbA1c
inicial

Monotherapy
1

Add-on
to Met2

Add-on
to Glim3

Add-on
to Pio4

Add-on
to Ins5

Dapa
+ Met XR6

7.92

8.06

8.11

8.37

8.53

9.05

-0.13

-0.23

-0.3

-0.3
-0.42

-0.89

-0.84

-0.82

-0.9

*
-1.44

-1.98

*p <0.001 compared with placebo

1Ferrannini

-0.97

E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217-24. 2Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223-33. 3Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928-38.
J, et al. 71st ADA Scientific Sessions, San Diego, 24-28 June, 2011 Abstract 0986-P. 5Wilding J, et al. Diabetes. 2010;59 (Suppl 1):A21-A22. Abstract 0078-OR. 6Henry R, et
al. 71st ADA Scientific Sessions, San Diego, 24-28 June, 2011 Abstract 307-OR.
4Rosenstock

Dapaglifozina aadida a la insulina

Cambios en la HbA1c durante 102 semanas

*Data are adjusted mean change from baseline 95% CI derived from a mixed model and include data after insulin up-titration. DAPA, dapagliflozin; INS, insulin;
PBO, placebo; ST, short-term; LT, long-term.
J.P.H. Wilding1, V. Woo2, K. Rohwedder3, J. Sugg4, S. Parikh4 1University of Liverpool, Liverpool, United Kingdom; 2University of Manitoba, Winnipeg, Canada; 3AstraZeneca, Wedel, Germany;
4AstraZeneca, Wilmington, DE, United States 72nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association, Philadelphia, PA, USA, June 8-12 2012; Poster #1042P

Empagliflozin Descenso de la HbA1c despus de

12 semanas de tratamiento
Placebo

HbA1c inicial, %

7.8

Empagliflozin Empagliflozin Empagliflozin

5 mg QD
10 mg QD
25 mg QD

7.9

8.0

7.8

OL
Metformin**

8.1

Mean (SE) change from

baseline in HbA1c (%)*

0.2
0
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-1
* P<0.0001 vs placebo for all values; Bars are standard errors;
** 1000 mg bid or max. tolerated dose; Mean final dose after 12
weeks was ~1700 mg

Adjusted Mean Change from baseline

Placebo Corrected Adjusted Mean change from baseline

Source: Ferrannini E, et al. European Association for the Study of Diabetes, 2010 (Poster 877)

15

Prdida de peso con Dapagliflozina

Baseline
Weight

24-wk
Monotherapy

24-wk add-on
to Met2

52-wk add-on
to Met3

24-wk add-on
to Glim4

24 wk -add-on
to Ins5

24-wk add-on
to Pio6

24-wk Dapa
+ Met XR7

90.2kg

88kg

85.9kg

81.1kg

93.8kg

86.3kg

81.1kg

1.64

24- and 52-week adjusted

from baseline weight (kg)

1.44

0.02
-0.14

-1.36
-1.67
-2.19

-2.26
-2.86

-3.16
NS

*p <0.001 vs. comparator

NS: not significant
1Ferrannini

-0.72

-0.89

-3.22

*
-3.33

E, et al. Diabetes Care 2010;33:22172224; 2Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:22232233; 3Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015-2022;
K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928-938 5Wilding J, et al. Diabetes 2010;59 (Suppl 1):A21A22 [Abstract 0078-OR]; 6Rosenstock J, et al. 71st ADA Scientific Sessions, San
Diego, 2428 June, 2011 [Abstract 0986-P]; 7Henry R, et al. 71st ADA Scientific Sessions, San Diego, 24-28 June, 2011 Abstract 307-OR.
4Strojek

Prdida de peso mantenida con dapagliflozina vs. glipizida en

pacientes en tratamiento con metformina

Baseline weight
DAPA + MET : 88.4 kg
GLIP + MET : 87.6 kg
3.0

Week 104 weight

Change in total body weight (kg)

2.0

+1.36 kg (0.88, 1.84)

1.0
-0.0
GLI + MET (n = 401)

-1.0

Between-group difference:
5.06 kg
(95% CI; 5.73, 4.4)

DAPA + MET (n = 400)

-2.0
-3.0

-3.70kg (-4.16, -3.24)

-4.0
-5.0
0

12

18

26

34

42

52

65

Nauck M, et al. 71st ADA Scientific Sessions, San Diego, 24-28 June, 2011 [Abstract 40-LB].

78

91

104

Aprox el 66% de los pacientes tratados con Dapaglifocina

reducen la HbA1c y pierden peso.

Hardy, E. Comunication ADA 2012

Empagliflozin Descenso del peso despus de

12 semanas de tratamiento
Placebo

Mean change from baseline

in body weight (Kg)

Baseline weight (Kg)

83.4

Empagliflozin Empagliflozin Empagliflozin OL Metformin**

5 mg QD
10 mg QD
25 mg QD
81.5

78.5

82.2

81.7

0
-0.5
-1
-1.5

NS

-2

-2.5

P=0.0009;
* P<0.0001; NS P=0.0699 vs placebo; Bars are standard errors; FAS:
Full analysis set; CLOCF: Classical last observation carries forward;
** 1000 mg bid or max. tolerated dose; Mean final dose after 12 weeks
was ~1700 mg

Adjusted Mean Change from baseline

Placebo Corrected Adjusted Mean change from baseline

Source: Ferrannini E, et al. European Association for the Study of Diabetes, 2010 (Poster 877)

19

Canaglifocina: reduccin HbA1c

Add on to MET vs GLIM (N=1450)2

Monotherapy (N=584)1

Baseline (%)
0.4

PBO

CANA 100 mg

CANA 300 mg

8.0

8.1

8.0

GLIM

0.2

CANA 300 mg

7.8

PBO

0.2

0,8-1%

0.4
0.6
0.8

0.4
0.6
0.8

1.2

1.2
0

12

18

26

8.1

0.4

0,8-1%

0.6
0.8
1.0

1.0

1.0

CANA 300 mg

8.1

0.2

0,8-1%

0.2

LS mean change (SE)

from baseline (%)

0.0

CANA 100 mg

Baseline (%) 8.1

0.0

7.8

0.0
LS mean change (SE)
from baseline (%)

LS mean change (SE)

from baseline (%)

CANA 100 mg

Baseline (%) 7.8

0.2

Add-on to MET + SU (N=469)3

1.2
0

12

18

Time point (wk)

26

36

44

52

Time point (wk)

12

18

26

Time point (wk)

Canaglifocina: prdida de peso

Monotherapy (N=584)1
PBO
Baseline (kg)
0

CANA 100 mg

87.5

Add on to MET vs GLIM (N=1450)2

CANA 300 mg

85.9

GLIM

CANA 100 mg

Baseline (kg) 86.6

2

86.9

Add-on to MET + SU (N=469)3

CANA 300 mg

86.8

PBO

3
4

3,5-4,5 kg

1
2
3
4

6
0

12

Time point (wk)

1Stenlf

18

26

93.5

0.5
1.0

2-2,5 kg

1.5
2.0

2.5

5
5

CANA 300 mg

93.5

0.0
LS mean change (SE)
from baseline (%)

LS mean change (SE)

from baseline (%)

2,5-3,5 kg

LS mean % change (SE)

from baseline

1
1

CANA 100 mg

Baseline (kg) 90.8

0.5

86.6

3.0
0

12

18

26

36

44

Time point (wk)

K, et al ADA 2012; 81-OR. 2Cefalu WT, et al. ADA 2012; Poster #38-LB. 3Wilding J, et al. ADA 2012; Poster #1022-P. PBO, placebo;
CANA, canagliflozin; LS, least squares; SE, standard error; mITT, modified intent-to-treat; LOCF, last observation carried forward

52

12

18

Time point (wk)

26

Reduccin de la Presin Arterial

con Dapaglifozina
Cambios en la Presin Arterial Sistlica (mmHg)
Monotherapy
AM only1

Add-on to
Met vs. SU2

Add-on to
Met3

Add-on
to SU4

Add-on
to TZD5

48 week add-on
to insulin6

Week 24 or 48 mean change from baseline mmHg

-1

-2

-3

-4

-5
-6

1Ferrannini

E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217-2224; 2Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015-22; 3Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223-33;
K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928-38; 5Rosenstock J, et al. 71st ADA Scientific Sessions, San Diego, 24-28 June, 2011 [Abstract 0986-P];
6Wilding J, et al. Diabetes 2010;59 (Suppl 1):A21-A22 [Abstract 0078-OR].
4Strojek

Cambios en el perfil lipdico (en %) a las 102 semanas de

tratamiento con Dapaglifozina
Dapa 2.5 mg (N = 625)

Dapa 5 mg (N = 767)

Dapa 10 mg (N = 768)

Total
Colesterol
(mg/dL)

HDL
Colesterol
(mg/dL)

LDL
Colesterol
(mg/dL)

131 157 162 104

98 192 189
Inicial 185157 192

131 157 161 104

129 154 157 103

131 157 161 104

128 147

106 110 110 109

200 197 197 182

0.54 0.58 0.55 0.57

41

43

42

45

Ac grasos libres
en ayunas
(mEq/L)

% from Baseline (with 95% CI)

n=

Trigliceridos,
Fasting (mg/dL)

Pbo (694)

Johnsson K et al. Diabetologia 2012;55(Suppl1)743-P; Ptaszynska et al. Safety of Dapagliflozin in Clinical trials for T2DM Poster 60 presented at Codhy
Barcelona, 2012;

Dapagliflozina provoca significativamente menos

hipoglucemias que glipizida a las 104 semanas
Episodios Hipoglucmicos
Primer evento 52-104 semanas

Diferencia de 10 veces en los episodios

de hipoglucemia con glipizida en
comparacin con dapagliflozina
La mayora de los primeros episodios de
hipoglucemia ocurri en el primer ao
No hay grandes episodios
hipoglucmicos reportados con
dapagliflozina, frente a 3 con glipizida

Sin interrupcin del tratamiento debido

a la hipoglucemia con dapagliflozina;
mientras que 7 pacientes con glipizida
interrumpieron el tratamiento

Primer evento 0-52 semanas

Proportion of Patients with

Hypoglycaemia, %

50%

45.8%

45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%

4.2%

0%

Nauck M, et al. 71st ADA Scientific Sessions, San Diego, 24-28 June, 2011 Abstract 40-LB.

Dapagliflozin
+ Metformin

Glipizide +
Metformin

Episodios hipoglucmicos

Patients with hypoglycaemia (%)

Dapagliflozina ocasiona pocas hipoglucemias

en pacientes con DM tipo 2
70
60
50
40
30
20
10
0
PLA

Patrn de episodios
hipoiglucmicos en relacin al
cambio de la HbA1c

DAPA
10 mg

Monotherapy*
(24 weeks)

PLA

DAPA
10 mg

Cambios en la HbA1c

*Solo tratamientos por la maana

Change in HbA1c (%)

0.0
-0.1
-0.2
-0.3
-0.4
-0.5
-0.6
-0.7
-0.8
-0.9

DAPA: dapagliflozin; GLIP: glipizide; PLA: placebo; OAD: oral antidiabetic drug.
Rohwedder K, et al. 71st ADA Scientific Sessions, San Diego, 24-28 June, 2011 [Abstract 1042-P].

PLA

DAPA
10 mg

Add-on
to metformin
(102 weeks)

PLA

DAPA
10 mg

PLA

DAPA
10 mg

Add-on
to glimepiride
(48 weeks)

PLA

DAPA
10 mg

PLA

DAPA
10 mg

GLI

DAPA

Add-on to

vs.

insulin other

glipizide

OADS
(48 weeks)

(52 weeks)

PLA

DAPA
10 mg

GLI

DAPA

Poblaciones especiales: pacientes con insuficiencia renal

La eficacia depende de la funcin renal

Difference
vs placebo

eGFR
category

Treatment
group

Number
of subjects

30 - <60*

Placebo
DAPA 2.5 mg
DAPA 5 mg
DAPA 10 mg

101
71
102
85

-0.23
-0.23
-0.39

(-0.50, 0.05)
(-0.47, 0.02)
(-0.65, -0.14)

Placebo
DAPA 2.5 mg
DAPA 5 mg
DAPA 10 mg

688
387
545
562

-0.47
-0.54
-0.54

(-0.58, -0.35)
(-0.65, -0.44)
(-0.64, -0.44)

Placebo
DAPA 2.5 mg
DAPA 5 mg
DAPA 10 mg

443
227
353
395

-0.49
-0.57
-0.69

(-0.63, -0.34)
(-0.70, -0.45)
(-0.81, -0.57)

60 - <90*

90*

-2
* mL/min/1.73 m2

Difference vs placebo
(Dapa-Placebo) with 95% CI

-1.5

-1
-0.5
DAPA better

95% CI

0.5
Placebo better

DAPA should not be used in patients with moderate to severe renal impairment (eGFR < 45 [MDRD] or CrCl < 60 [Cockroft-Gault])
Pooled population of 9 studies: 2 monotherapy studies, 4 add-on studies (metformin, SU, TZD, insulin), 2 initial combination with metformin XR and DXA studies
(internal data) = 8 studies

FDA Endocrinology and Metabolic Drug Advisory Committee: Dapaglliflozin available at

http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommitte
e/UCM264314.pdf

Infecciones genitales
24 weeks

102 weeks

Patients (%)

10

8.2

8
6

4.8

2
0

1.3

0.9
Dapa 10mg

Placebo

Dapa 10mg

Placebo

Infecciones del tracto urinario

24 weeks

102 weeks

Patients (%)

10
7.7

6.3
4.3

3.7

Dapa 10mg

Placebo

4
2
0

Dapa 10mg

Placebo

Todas de intensidad levemoderada

La mayora responden bien al
tratamiento estandar inicial
Rara vez produjo la
suspension del Tto (0.2%)
La mayoria de los pacientes
tuvieron un solo evento en
ms de 102 semanas (74.6%
dapa vs 77.8% placebo)
Todas de intensidad levemoderada
La mayora responden bien al
tratamiento estandar inicial
Rara vez produjo la
suspension del Tto (0.3%)
La mayoria de los pacientes
tuvieron un solo evento en
ms de 102 semanas (74.6%
dapa vs 86.4% placebo)
Las ITUS altas fueron raras y
balanceadas entre grupos

Resumen de eventos CVs y objetivo CV compuesto

Dapa vs Control
Dapa
No. of
1st
Event
Event
Rate

Hazard Ratio: 0.674

98% CI: 0.385, 1.178

Control

Patient w/
Events

Dapa

Number of Patients
Dapa
4097
3826
Control 1850
1696

2767 2350
1197 1004

1532
622

1368
538

1062
415

Control
No. of
1st
Event
Event
Rate

48

1.13%

30

1.66%

CV death

0.19%

0.22%

MI

18

0.42%

18

1.00%

Stroke

11

0.26%

0.28%

Unstable
angina

11

0.26%

0.17%

585
233

Johnsson K et al. Diabetologia 2012;55(Suppl1)743-P; Ptaszynska et al. Safety of Dapagliflozin in Clinical trials for T2DM
Poster 60 presented at Codhy Barcelona, 2012;

Tumores segn origen

Malignancy (continued)

DAPA=dapagliflozin

*Incidence rate ratio = 1.047 (95% CI: 0.702, 1.579)

Johnsson K et al. Diabetologia 2012;55(Suppl1)743-P

Seguridad de Empagliflozina en monoterapia

No hubo cambios en la media de creatinina srica, de sodio y los niveles de
potasio en ningn grupo durante el perodo de tratamiento.
La incidencia de eventos adversos era similar en todos los grupos: 32,9% en el
grupo de placebo, 32,1% en el grupo de 5 mg empagliflozina, 27,2% en el grupo
de 10 mg, 28,0% en el grupo de 25 mg, y 38,8% en el grupo de metformina
No hubo un aumento de efectos adversos dosis-dependiente en los grupos de
tratamiento con empagliflozina.
La ms frecuente reacciones adversas (> 2%) en los grupos empagliflozina eran
polaquiuria (3,3% vs 0% en el grupo placebo), sed (3,3% vs 0% en el grupo
placebo) y nasofaringitis (2,0% vs 1,2% en placebo).
No hay casos de hipoglucemia, ya sea sintomtico o de laboratorio
documentadas con empaglifozina; mientras que 1 caso de hipoglucemia
sintomtica se inform en cada uno de los grupos de placebo y metformina.
PBO
(n=82)
Urinary tract
infections [%]
Genital tract
infections, incl. signs
and symptoms [%]

Empa 5mg
(n=81)

Empa 10 mg
(n=81)

Empa 25mg
(n=82)

Metformin
(n=80)

1.2

2.5

1.2

1.2

2.5

3.7

2.5

Source: Ferrannini E, et al. European Association for the Study of Diabetes, 2010 (Poster 877)

30

Tratamiento con inhibidores SGLT2:

beneficios clnicos en DM tipo 2
Reduccin mantenida de la
glucosa

Mecanismo independiente de la
Insulina 3

Potencial prevencin de la
enfermedad microvascular 1
Disminucin de la glucotoxicidad2

Eficacia en todos los estadios de la enfermedad

Posibilidad de combinacin con otros
antihiperglucemiantes de otras clases 2
Control estable en combinacin con insulina y
secretagogos2

SGLT2
Diuresis osmtica
Prdida de peso inicial2
Descenso de la Presin
sanguinea2

1Holman

Prdida del exceso de calorias2,3

Prdidad de peso mantenida2
Menor incremento del peso causado por otros
antihiperglucmicos de otras clases 2

RR, et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89; 2Neumiller JJ. Drugs 2010;70:377-85; 3Lo MC, et al. Am J Ther 2010 [Epub ahead of print].

Combinar con Metformina, SU o insulina

diuresis osmtica
Contraindicada si FG<60
No alt. electrolticas
HbA1c 0,5-0,9%
No hipoglucemias

peso un 4%

ITUS e infecciones
genitales (4-8%)

No riesgo de cncer
PAS de 3 mmHg
y PAD de 2 mmHg

No nefro ni hepatotoxicidad

Cul es el lugar de los inhibidores de SGLT2?

Dieta, ejercicio y educacin son elementos bsicos
Individualizacin de objetivos y tratamiento
Metformina como frmaco de primera lnea
Existe evidencia limitada sobre cul ha de ser el siguiente

frmaco o frmacos a combinar con metformina

Decisiones de tratamiento compartidas con el paciente
La aproximacin teraputica global al riesgo vascular es un

componente fundamental del tratamiento

A favor
- No va insulina
- No hipos
- Bajada de peso
- Combinacin
- Potencia similar ?
- /

En contra
- Poca experiencia
- Seguridad ? ITUs
- No con FG<60
- Precio ?
- Potencia similar?
- /