Evidencia Molecular de la Seleccin Natural.

Kreitman, M. y H. Akashi. 1995. Molecular evidence for natural selection. Annual Review of
Ecology & Systematic. 26, 403-422.

RESUMEN
Nuestra comprensin de las causas de la evolucin molecular no es tan segura como lo era una dcada atrs
cuando la teora neutral de Kimura surgi para explicar los rasgos ms importantes de la conservacin y el
cambio en el ADN. Los ltimos diez aos han visto el desarrollo de aproximaciones empricas y pruebas
estadsticas para detectar la seleccin en el ADN y una proliferacin de datos que desafan nuestra
comprensin actual del proceso de evolucin molecular. Comenzamos esta revisin con una discusin
acerca del polimorfismo y la divergencia en protenas: dos importantes reas de investigacin donde el
modelo neutral estricto no puede explicar los patrones generales de los datos. Presentamos luego una
perspectiva de los modelos estadsticos para detectar la seleccin positiva, la cual incluye tests para la
seleccin estabilizadora, para la convergencia de secuencias, y para tasas de evolucin inusualmente altas
que no pueden ser explicadas por los modelos neutrales. Finalmente, presentamos los hallazgos de varios
grupos que trabajan en la variacin dentro -y entre- las especies en Drosophila: stos subrayan la
importancia de la evolucin adaptativa, la seleccin purificadora y la recombinacin para comprender los
niveles y patrones de la variacin nucleotdica.
INTRODUCCIN.
El xito de la teora neutral de la evolucin molecular para explicar muchos patrones de variacin en el
ADN y en las protenas de poblaciones naturales ha creado un serio desafo para los bilogos evolutivos.
Bajo la teora neutral, la deriva gentica es la fuerza predominante que gobierna el cambio a nivel
molecular. Si la evolucin adaptativa es un rasgo corriente de la evolucin fenotpica, como ciertamente
debe serlo, entonces la incapacidad para encontrar evidencia de la seleccin natural en el propio material
gentico (o en las alozimas) suscita preocupaciones de largo alcance acerca de nuestra comprensin de la
evolucin a nivel molecular. La evolucin darwiniana requiere de sustituciones adaptativas en el ADN.
Para detectar la seleccin natural a nivel del ADN, el anlisis estadstico de la variacin dentro o
entre las especies debe sortear dos problemas: identificar los rasgos del proceso que distingue a la deriva
gentica de la seleccin natural, y detectar esta seal cuando slo un subgrupo de cambios mutacionales se
encuentran bajo seleccin natural. A pesar de estos obstculos, el desarrollo de metodologas de
secuenciacin de ADN y el avance de las teoras predictivas para explicar los datos de la evolucin
molecular han renovado el inters en el anlisis estadstico de la variacin en las secuencias. En el frente
terico, la teora neutral de la evolucin molecular de Kimura (52) provee de predicciones cuantitativas para
los niveles de variacin tanto dentro como entre las especies; esta teora ha asentado los fundamentos
modernos de la mayor parte del pensamiento evolutivo molecular (ver, por ejemplo, 63). Los avances
tericos ms recientes incluyen modelos de seleccin dbil (revisados en 79), la reformulacin de la teora
neutral utilizando la teora de coalescencia y genealogas de genes (revisadas en 22, 41, 94), y el estudio de
la variacin neutral ligada a sitios bajo seleccin direccional (15, 49) y seleccin estabilizadora (42, 48, 96).
Adems, Gillespie (30) ha desarrollado modelos de seleccin en ambientes fluctuantes.
Las principales teoras de la evolucin molecular -el modelo neutral de Kimura, el modelo
ligeramente deletreo de Ohta y los modelos de Gillespie de seleccin estabilizadora y episdica- son todas
consistentes con al menos algunos aspectos de los datos de alozimas y del ADN. Ninguno de estos modelos,
sin embargo, puede dar cuenta de todas las observaciones empricas disponibles. La comprensin de la
evidencia, creemos, requerir de una teora amplia que enfatice las fuerzas dbiles y poderosas que actan
simultneamente bajo las restricciones del ligamiento gentico y el tamao poblacional.

LA TEORA NEUTRAL Y LOS PATRONES DE VARIACIN Y EVOLUCIN DE LAS PROTENAS.

Variacin Alozmica.
El estudio moderno de la variacin a nivel de los genes comenz con el desarrollo de una metodologa para
cuantificar la variacin proteica en loci gnicos nicos, por Hubby & Lewontin (40) y Harris (37), y con el
descubrimiento subsiguiente de grandes cantidades de polimorfismo en Drosophila pseudoobscura (61, 84).
El dilema presentado por los hallazgos se estableci rpidamente. Para 1970, Dobzhansky estaba satisfecho
con que las grandes cantidades de polimorfismo alozmico en Drosophila y humanos estn claramente de
acuerdo con el modelo estabilizador ms que con el modelo clsico de estructura gentica poblacional (17,
p. 224). Sin embargo, reconociendo los argumentos expuestos por Kimura, Nei y otros, afirm a
continuacin que el mantenimiento de polimorfismo y heterocigosidad abundantes en las poblaciones
requiere, sin embargo, de una explicacin... La forma ms fcil de cortar el nudo gordiano es, por supuesto,
asumir que una gran mayora de los polimorfismos observados involucran a variantes gnicas que son
selectivamente neutras, es decir, que no tienen efectos apreciables en la eficacia de sus portadores.
Una combinacin de estudios bioqumicos y datos de historia natural apoya el rol de la seleccin
natural en el mantenimiento de un nmero de polimorfismos enzimticos (revisados en 30, 95). A pesar de
que los estudios de casos proveen de ejemplos fascinantes de adaptacin bioqumica, la evidencia del
mantenimiento selectivo de unos pocos polimorfismos emzimticos bien caracterizados no contribuye a
establecer el punto ms general de las contribuciones relativas de la seleccin y la deriva en la
determinacin de los niveles observados de variacin alozmica.
Para las alozimas, la falta de evidencia estadstica concreta de la seleccin positiva (sea
estabilizadora o direccional) ha conducido a la creencia generalizada de que los procesos adaptativos no son
frecuentes en la evolucin de las protenas. Muchos rasgos del polimorfismo y la divergencia proteicos son
consistentes con la teora neutral (52, 63, 74; ver 30 para una refutacin). Estimaciones de la
heterocigosidad en un nico locus (26, 75), la varianza de la heterocigosidad (32), el nmero de alelos por
locus (14) y la correlacin de la heterocigosidad de un nico locus entre especies emparentadas (13) pueden
todos ser explicados por la acin de la deriva gentica sobre variantes neutras. Una correlacin positiva
entre la cantidad de polimorfismo alozmico y la tasa evolutiva tambin es predicha por la teora neutral
(87). Sin embargo, Gillespie (31) ha demostrado recientemente que tal correlacin tambin se espera que
ocurra en loci bajo seleccin estabilizadora. Otros autores han expresado su cautela acerca de las
predicciones superpuestas hechas por la teora neutral y la teora selectiva, especialmente porque se
relacionan con los datos de frecuencias gnicas (21, 53).
Bajo la teora neutral estricta, los niveles de
polimorfismo (medidos por la hetrocigosidad) sern proporcionales al producto del tamao efectivo
poblacional por la tasa de mutacin neutra (52). Asumiendo tasas similares de mutacin entre especies y
poblaciones en equilibrio, la teora neutral predice una correlacin positiva entre la variacin gentica y el
tamao poblacional. Sin embargo, la heterocigosidad alozmica no difiere sustancialmente entre las
especies. Nei & Graur (76) resumen los datos de cientos de organismos en los cuales 20 o ms loci
alozmicos fueron examinados: en promedio, los invertebrados tienen como mximo slo el doble de
polimorfismo que los vertebrados. Por qu los niveles de polimorfismo y el tamao poblacional no
muestran la correlacin predicha por la teora neutral estricta de la evolucin molecular? Una posibilidad,
propuesta por Nei & Graur, es que hayan ocurrido cuellos de botella poblacionales en la historia reciente de
muchas especies.
Sin embargo, la comparacin del polimorfismo proteico con el del ADN sugiere que los cuellos de
botella poblacionales no explican la similitud de la heterocigosidad alozmica entre las especies. En
Drosophila melanogaster y D. simulans, los niveles de variacin alozmica son aproximadamente los
mismos (quizs sean an ms bajos en D. simulans) (16). Sin embargo, estudios con RFLP y secuencias de
ADN indican niveles de polimorfismo nucleotdico al menos de tres a seis veces ms altos en simulans
(revisado en 4). Si las heterocigosidades nucleotdicas son una medida de las mutaciones que evolucionan
neutralmente, y si las variantes alozmicas son tambin mantenidas por la deriva gentica, entonces la
heterocigosidad proteica debera mostrar una diferencia similar entre D. melanogaster y D. simulans, sin

POLIMORFISMO DE LAS ALOZIMAS VS. DEL ADN

importar si las poblaciones estn en equilibrio. La falta de tal patrn en la variacin alozmica no puede ser
explicada por la teora neutral estricta. Aquadro (4) postula una seleccin dbil contra las mutaciones que
reemplazan a los aminocidos. Bajo un modelo ligeramente deletreo de evolucin proteica, la seleccin
ser ms efectiva a la hora de eliminar a las mutaciones de reemplazo de aminocidos dbilmente deletreas
en las especies con mayores tamaos poblacionales.
Humanos y Drosophila, para los cuales existen abundantes datos, muestran tambin poca diferencia
en los niveles de polimorfismo alozmico. Li & Sadler (64) enviaron esta conclusin comparando datos de
alozimas y ADN humanos. Restringieron su anlisis a los alelos que fueron secuenciados en un mismo
laboratorio, aproximadamente 49 loci en total, para asegurar que cualquier diferencia entre dos secuencias
sera chequeada. Ntese que la tasa de error del 1% durante la secuenciacin puede ser 10 o 100 veces ms
alta que las diferencias polimrficas que ocurren naturalmente entre dos alelos, posiblemente tan pequeas
como 0,1%-0,01%. Lo que el estudio revel fue ms que sorprendente: el nivel ms alto de polimorfismo
nucleotdico fue de slo 0,11% para sitios con un nivel de degeneracin 4, aproximadamente seis veces ms
bajo que las estimaciones en D. melanogaster y ms de diez veces ms bajos que en D. simulans y D.
pseudoobscura.
Los datos del ADN apoyan una intuicin general: existen (y han existido) ms moscas que
humanos. Pero, qu hay de los niveles aproximadamente similares de polimorfismo proteico entre las dos
especies? Si los datos son correctos, y el tamao efectivo poblacional puede ser inferido a partir de los datos
nucleotdicos, el modelo neutral puede nuevamente ser refutado. Li & Sadler, al igual que Aquadro,
proponen que efectos levemente deletreos en la eficacia de variantes proteicas pueden explicar estos
patrones. Sin embargo, los autores no intentaron evaluar el modelo en forma cuantitativa. Alternativamente,
una seleccin estabilizadora penetrante puede explicar tambin casi los mismos niveles de polimorfismo
proteico (discutido ms abajo).
Divergencia de las Protenas.
SOBREDISPERSIN DEL RELOJ MOLECULAR. La divergencia tipo reloj de varias protenas fue
inicialmente considerada como un fuerte apoyo a la teora neutral de evolucin molecular (52). Para
mutaciones estrictamente neutrales (con coeficientes de seleccin de cero), la tasa de divergencia igualar la
tasa de mutacin a los alelos neutros, independientemente del tamao poblacional. La variabilidad en la
divergencia de las protenas, sin embargo, ha sido y permanece como un problema irritante para la teora
neutral. La teora neutral estricta predice, bajo una tasa de mutacin constante para alelos neutros, que la
varianza esperada en la tasa evolutiva igualar a la tasa media (52). Esto es una simple consecuencia de
modelar las mutaciones como un proceso puntual de la distribucin de Poisson. Tan tempranamente como
en 1971, Ohta y Kimura reconocieron que la constancia en la tasa de cambios con reemplazo de
aminocidos era violada para la hemoglobina y el citocromo c (82). Pero las relaciones, R, varianza :
media no estaban severamente en desacuerdo con las predicciones tericas (Rglobina = 2,05; R-globina = 1,37;
Rcitocromo c = 1,82). Langley & Fitch (56, 57), en anlisis ms sofisticados, hallaron que las tasas de
sustitucin de aminocidos para cuatro protenas variaban dentro de los linajes mamferos tres veces ms de
lo que predeca la teora neutral. Kimura admiti esta aparente discrepancia pero critic a los detractores por
ver l rbol y no ver el bosque (52). Varios estudios subsiguientes de Gillespie (29, referencias citadas
all) y la identificacin de un sesgo en las estimaciones (28) produjo una nueva estimacin promedio de la
sobredispersin del reloj molecular, R(t) = 7,75; y una renovada crtica de la neutralidad. Takahata (92, ver
tambin 24) model la evolucin de las protenas con una tasa de mutacin cambiante para permitir una
varianza aumentada en la tasa de sustituciones. Gillespie, sin embargo, permaneci inexorable, El que las
sustituciones con reemplazo sean seleccionadas parece casi ineludible (29, pero ver tambin 31).
EFECTOS DEL LINAJE Y EL TIEMPO DE GENERACIN La teora neutral predice una tasa constante de

evolucin igual a la tasa de mutacin por generacin. Dadas grandes diferencias en los tiempos de
generacin (incluso dentro de los mamferos) el comportamiento tipo reloj de la divergencia de las protenas
en relacin al tiempo absoluto es sorprendente (52). Un efecto del tiempo de generacin observado en la
evolucin del ADN fue entonces bienvenido por los neutralistas. En una serie de artculos sobre la tasa de
3

evolucin del ADN, Li y colaboradores (65-67) documentaron un enlentecimiento dos veces menor en la
divergencia neutral en humanos en comparacin con la de los monos rhesus, aproximadamente diez veces
menor entre humanos y ratones, y una diferencia de dos a cuatro veces entre humanos y artiodctilos. Los
datos se basan en sustituciones sinnimas, sitios que no codifican (principalmente intrones) y pseudogenes
( y globinas). Existe tambin la sugerencia de un enlentecimiento en la tasa de evolucin de las
protenas en primates (humanos en particular) comparada con la de los roedores (33, 35, 66, 67), pero no
hay an suficientes datos disponibles para garantizar alguna conclusin.
El efecto del tiempo de generacin observado para el ADN puede no aplicarse a las protenas.
Como fue presentado en la ya clsica revisin de la hiptesis del reloj molecular de 1977, Wilson et al. (97)
rechazaron un efecto del tiempo de generacin en favor de una dependencia de la tasa constante en la
sustitucin proteica del tiempo absoluto (geolgico). Como en la heterocigosidad alozmica y del ADN,
puede haber una inconsistencia entre la evolucin proteica y la evolucin del ADN no codificante.
Interesantemente, Li et al. (66) notaron la misma posible discrepancia en su anlisis de secuencias de ADN,
pero no ofrecieron ninguna explicacin.
Easteal & Collet (20) compararon recientemente las tasas de sustituciones con reemplazo y
silenciosas entre linajes de roedores y primates, utilizando a los marsupiales como grupo externo. En los
sitios de reemplazo, de 14 genes, 12 mostraron gran divergencia en el linaje de los roedores. Muchos de
estos sitios muestran tasas variables de evolucin silenciosa (algunos parecen estar cerca de la saturacin),
pero no hay un efecto global para todo el linaje. Contrariamente a los hallazgos de Li y colaboradores, estos
resultados sugieren una tasa de evolucin de las protenas ms rpida en roedores que en primates. Easteal
& Collet invocan mutaciones levemente deletreas dirigindose a la fijacin en las presumiblemente
menores poblaciones del linaje de los roedores para explicar las mayores tasas de evolucin de las
protenas. No hay evidencia, sin embargo, para apoyar la idea de que histricamente los tamaos
poblacionales hayan sido menores en roedores que en primates. Interesantemente, variantes proteicas
dbilmente deletreas son tambin invocadas (77) para explicar la falta de un efecto global en el linaje en la
evolucin de las protenas hallada por Li y colaboradores; la tasa de evolucin de las protenas en las
presumiblemente menores poblaciones de primates aumenta al permitir que ms mutaciones levemente
deletreas se dirijan a la fijacin por deriva gentica, compensando as el enlentecimiento causado por la
tasa intrnsecamente ms baja de mutacin por unidad de tiempo absoluto. Una vez ms, los modelos de
evolucin adaptativa no pueden ser excludos como explicaciones para los datos de protenas (31).
Evolucin Levemente Deletrea de las Protenas.
Uno de los aspectos ms atrayentes de la teora neutral es su capacidad de hacer predicciones cuantitativas
tanto para los niveles esperados de variacin dentro de las poblaciones como para la divergencia entre
especies. La teora neutral estricta no puede explicar o la falta de variacin en los niveles de polimorfismo
proteico en especies diferentes o los niveles inesperadamente altos de variacin en las tasas de divergencia
proteica (ambas observadas como sobredispersin del reloj y como efectos del linaje).
Ohta, Kimura y otros (revisado en 52, 79) han desarrollado el modelo levemente deletreo de
evolucin molecular para explicar algunas de estas discrepancias. Las contribuciones relativas de fuerzas
estocsticas y deterministas a la dinmica evolutiva de las mutaciones levemente deletreas dependen
crticamente del tamao poblacional. Este modelo propone la existencia de una gran clase de variantes
proteicas con coeficientes de seleccin en el rango de 1/Ne (el recproco del tamao efectivo poblacional de
la especie). Esto permite que los patrones no neutros puedan ser explicados por la dependencia de la
seleccin deletrea de los tamaos poblacionales. Desafortunadamente, la falta de estimaciones
independientes de Ne en la mayora de las poblaciones naturales permite una gran libertad de invocar una
casi neutralidad para explicar muchos patrones no neutros de evolucin proteica. Ms importante, a pesar
de que muchos aspectos de la dinmica evolutiva de las mutaciones dbilmente seleccionadas han sido
investigados tericamente (79), hay poca evidencia directa de que una proporcin de mutaciones en
aminocidos caiga dentro de esta clase de efectos en la eficacia. En Drosophila, donde altos niveles de
polimorfismo silencioso sugieren tamaos efectivos poblacionales evolutivos muy grandes, la regin
comprendida por: s< 1/Ne puede ser ms pequea que s< 10-6. Tal regin no puede siquiera
4

representarse por una fina lnea en los histogramas clsicos de viabilidad cromosmica (71, 72). No
sabemos virtualmente nada acerca de la distribucin alrededor de cero de los efectos en la eficacia de
nuevas mutaciones.
Tal vez la evidencia disponible ms fuerte para la seleccin dbil sobre variantes proteicas proviene
del estudio de Hartl et al. (38) del polimorfismo de reemplazo y silencioso del ADN en el locus 6fosfogluconato deshidrogenasa (gnd) de Escherichia coli. Cuando se la compara con la de las mutaciones
silenciosas, la distribucin de las frecuencias de las mutaciones en aminocidos es desviada
significativamente hacia las variantes raras, lo que implica la accin de la seleccin purificadora sobre los
cambios en las protenas. Sin embargo, estimaciones de mxima varosimilitud muestran que la intensidad
de la seleccin para mutaciones de reemplazo probablemente no es ms que un orden de magnitud mayor
que para los cambios silenciosos. Sera muy interesante ver si las tasas de evolucin proteica de la gnd
varan considerablemente entre linajes con diferentes tamaos efectivos poblacionales.
Ohta (80) analiz los datos de los genes de alcohol deshidrogenasa en las Drosophila hawaianas, el
subgrupo de la especie D. melanogaster y el subgrupo de la especie D. obscura, mostrando que la tasa de
sustitucin con reemplazo en relacin a la tasa sinnoma es de un 40-50% ms alta en las poblaciones
(presumiblemente) ms pequeas de las especies hawaianas. Los datos son consistentes con un modelo
levemente deletreo, pero las alternativas adaptativas tales como el modelo de seleccin episdica de
Gillespie (30) no pueden ser rechazadas.
EVIDENCIA ESTADSTICA DE LA EVOLUCIN ADAPTATIVA DE LAS PROTENAS.
Patrones a gran escala del polimorfismo y divergencia proteicos nos permiten rechazar el modelo neutral
estricto de la evolucin molecular. Desafortunadamente, no podemos distinguir si son los modelos casi
neutrales o los modelos adaptativos los que explican mejor estos datos. La evidencia molecular locusespecfica para la evolucin adaptativa de las protenas, sin embargo, se ha vuelto cada vez ms abundante.
Revisaremos brevemente algunos de los casos mejor documentados; todos se basan en trabajos recientes
utilizando comparaciones de ADN.
Seleccin Estabilizadora.
La teora de que la seleccin estabilizadora mantiene el polimorfismo alozmico es una alternativa obvia a la
seleccin contra mutaciones levemente deletreas (con tamaos poblacionales cambiantes) para explicar la
falta de variacin en las heterocigosidades alozmicas entre especies. Bajo este modelo de seleccin, los
niveles de polimorfismo pueden ser casi independientes del tamao poblacional, en vez de ser gobernados
por las condiciones ambientales y por la tasa a la cual surgen los polimorfismos balanceados. Muy pocos
estudios han demostrado convincentemente la presencia de la seleccin estabilizadora en la naturaleza, y
hay varios argumentos tericos en contra de un rol prominente de la misma (52, 60, pero ver tambin 88).
Ejemplos de un nico locus, sin embargo, existen tanto para humanos como para Drosophila. El trabajo
reciente de Berry & Kreitman (9) provee fuerte evidencia de que la seleccin estabilizadora mantiene la
clina de frecuencias del gen alcohol deshidrogenasa (Adh) a lo largo de la costa este de los Estados Unidos
en D. melanogaster. De aproximadamente 20 sitios nucleotdicos polimrficos en el locus Adh, slo el
polimorfismo Rpido-Lento de reemplazo de aminocidos y una insercin en un intrn (el cual incrementa
los niveles de expresin de los genes -58) son significativamente clinales.
La hiptesis de que la seleccin estabilizadora mantiene el polimorfismo Rpido-Lento tambin est
apoyada por un anlisis de la variacin silenciosa del ADN alrededor del nico cambio de aminocidos.
Bajo seleccin estabilizadora, los alelos pueden continuar segregndose en la poblacin por ms tiempo que
el que se esperara para variantes neutrales. Las mutaciones neutras se acumularn en los sitios
estrechamente ligados a los alelos seleccionados, conduciendo a inusualmente altos niveles de variacin
silenciosa entre ellos (42, 48). Un test estadstico conservador muestra un exceso de variacin silenciosa
alrededor del polimorfismo de reemplazo Rpido-Lento que no puede ser explicado por deriva gentica
(43). El test HKA detectar slo a los polimorfismos balanceados que han estado segregndose en la
poblacin por un largo perodo de tiempo y slo cuando la tasa de recombinacin alrededor del sitio
5

seleccionado es suficientemente baja. El test ha sido aplicado a los datos de varios otros loci en D.
melanogaster que se piensa poseen polimorfismos mantenidos por la seleccin; slo Adh, y posiblemente
alfa-glicerofosfato deshidrogenasa (93) proveen evidencia para la seleccin estabilizadora. La seleccin
estabilizadora o bien es rara o es de vida corta, o sino es la recombinacin la que usualmente borra sus
huellas. Adems, la interpretacin del test HKA para datos de Drosophila se ha vuelto complicada por la
presencia de seleccin de codones (2) as como por barridas selectivas y la seleccin de fondo (discutidos
ms tarde).
Hudson et al. (44) han propuesto recientemente un test para detectar la accin de la seleccin
estabilizadora en alelos ms recientemente derivados. En un estudio de secuencias de ADN de los genes
superxido dismutasa (Sod) de D. melanogaster, 19 alelos de la variante alozmica lenta comparten un
haplotipo idntico, mientras que 22 alelos de la (presumiblemente ms vieja) alozima rpida poseen mucha
ms variacin en la secuencia. Hudson et al. muestran que las altas frecuencias (alrededor de 50% tanto en
California como en Espaa) de la variante recientemente derivada Sods son poco probables de haber
ocurrido solamente bajo la accin de la deriva gentica. La accin de la seleccin natural puede ser
necesaria para explicar la rpida dispersin de Sods.
Un reclamo ms general de seleccin sobredominante para mantener el polimorfismo alozmico es
hecho por Karl & Avise (51) para la ostra americana, Crassostrea virginica. Las poblaciones de esta ostra,
que se encuentrana lo largo de la costa este de los Estados Unidos, incluyendo el golfo de Mjico, son
altamente polimrficas para las alozimas. Hay poca diferenciacin gentica entre las poblaciones -nada
sorprendente para una especie con larvas planctnicas. Sin embargo, el anlisis del ADN mitocondrial
revela una diferenciacin sustancial entre las poblaciones del golfo y las de la costa este. Anlisis
subsiguientes de dos polimorfismos al azar del ADN copia nica nuclear parecen confirmar la
diferenciacin entre las dos poblaciones. Clinas similares para varias alozimas de cara a una fuerte
subdivisin poblacional sugieren que la seleccin estabilizadora est manteniendo las alozimas en
frecuencias relativamente constantes a travs de la extensin de distribucin de la especie. Pero con slo
dos marcadores nucleares para confirmar los datos del ADN mitocondrial, no podemos llegar a ninguna
conclusin fuerte sobre el rol de la seleccin. En realidad, la seleccin divergente sobre el ADN
mitocondrial puede proveer de una explicacin de los datos ms parsimoniosa. Deberan colectarse datos
adicionales del ADN nuclear para esta especie.
Evolucin Acelerada de las Protenas.
El surgimiento de datos de secuencias de ADN para muchos genes y especies revela un principio general
acerca de la evolucin de las protenas: la gran mayora de las mutaciones de reemplazo de aminocidos son
desventajosas y son eliminadas por la seleccin. La tasa de evolucin del reemplazo de aminocidos puede
ser tan baja como cero pero es casi siempre menos que la tasa de evolucin silenciosa. Por tanto, las tasas de
evolucin de las protenas pueden ser explicadas por una combinacin de la eliminacin de mutaciones de
reemplazo deletreas por la seleccin purificadora y la fijacin de mutaciones selectivamente neutras por la
deriva gentica. La seleccin natural sin duda permanece atenta para eliminar las mutaciones deletreas. La
pregunta es si todos los otros cambios (no deletreos) de aminocidos observados dentro y entre las
poblaciones naturales son neutros, dbilmente seleccionados, o adaptativos.
Gillespie (27, 31) ha propuesto un modelo de seleccin episdica para permitir que explosiones
espordicas de cambios puedan dar cuenta de la tasa de variacin mayor de lo esperada en la evolucin de
las protenas. Sin embargo, hay pocos, si es que los hay, ejemplos especficos de seleccin episdica. Cita
varios ejemplos de evolucin acelerada -hemoglobina de babuinos, pigmentos visuales y citocromos
humanos- junto con la advertencia, ... las causas de la mayora de las aceleraciones descritas ... son
desconocidas.
DUPLICACIONES DE GENES La evidencia ms fuerte de evolucin acelerada en protenas es la que sigue

a la duplicacin de genes (62, 78, 81). El fenmeno fue descrito por primera vez para las hemoglobinas
luego de la separacin de las familias y (34, 36). Ohta cita varios ejemplos adicionales, incluyendo la
hemoglobina (Anthropoidia) y (cabra vs. oveja), lisozimas del estmago de los rumiantes, pigmentos
6

visuales y receptor adrenrgico (humanos), antgeno de la histocompatibilidad (sitio de reconocimiento del

antgeno, humano y ratn), inmunoglobulinas (cadena pesada de ratn y cadena appa de la rata), e inhibidor
de las proteasas (sitio de inhibicin, muchas especies). Otros ejemplos de evolucin acelerada asociados
con la duplicacin de genes son provistos por Li (62), incluyendo a la somatostatina (peces), citocromo c
(Drosophila), y genes de la hormona de crecimiento (humanos y bovinos). Aceleraciones de la tasa han sido
tambin convincentemente demostradas para la insulina en roedores histricomorfos (11, 13). En este caso,
sin embargo, la aceleracin no es atribuda a la duplicacin sino a un cambio en la protena activa de
hexmero a monmero en el linaje del cobayo.
En todos los ejemplos anteriores, la evidencia de la aceleracin de la tasa es de gran valor para la
divergencia proteica, ka ,en relacin a la divergencia silenciosa, ks ,o en relacin al promedio de valores de
ka en otros linajes. En slo un caso ka excedi a ks (antgeno de la histocompatibilidad). Dada la gran
varianza esperada en las tasas evolutivas, la ausencia de pruebas estadsticas adecuadas, y la falta de
informacin funcional acerca de las consecuencias de las sustituciones, es poco probable que esta
aproximacin sea til para distinguir entre la evolucin adaptativa y el relajamiento de las constricciones.
Quizs no sea sorprendente que la conclusin de Li (62) acerca de la causa probable de la aceleracin de la
evolucin luego de la duplicacin de genes, ... la relajacin de constricciones selectivas parece ser una
explicacin ms plausible que la mutacin ventajosa, contraste agudamente con la conclusin de Ohta (78)
acerca de los mismos datos: A pesar de que nuevamente es difcil juzgar cul de las dos hiptesis es
correcta, es probable que la seleccin natural favorezca a aquellos individuos que posean las mutaciones
deseadas en las copias de los genes duplicados.
Un caso convincente de evolucin adaptativa luego de la duplicacin de genes es el gen jingwei de
rpida evolucin en D. yakuba y D. teissieri (68). Las dos especies forman un clado monofiltico dentro del
subgrupo de la especie D. melanogaster. Una duplicacin gnica surgi del gen Adh por retrotransposicin
en el clado yakuba-teissieri, cayendo en un cromosoma diferente. No slo ka excede a ks entre genes
parlogos dentro de cada especie as como entre los genes jingwei homlogos entre especies, hay tambin
una relacin significativamente ms alta de reemplazo de aminocidos hacia cambios sinnimos entre
especies que dentro de las mismas. Tales comparaciones, si los cambios sinnomos son neutros, revelan la
accin de seleccin positiva para cambios de aminocidos (70, 85, discutido ms abajo).
Como se discute ms arriba, algunas protenas
muestran tasas ms rpidas de reemplazo que de evolucin sinnoma del ADN. La primera, y posiblemente
la ms dramtica, es la rpida evolucin de los sitios de reconocimiento de antgenos (ARS) de los genes de
clase I y II del locus mayor de la histocompatibilidad de humanos y ratones. Como Hughes & Nei pudieron
mostrar, la divergencia por reemplazo en la regin ARS es ms alta que en los sitios silenciosos y no
codificantes en la misma especie. Si los sitios silenciosos evolucionan neutralmente, como en general se
cree, entonces la tasa ms alta de los sitios antignicos debe reflejar la contribucin de la seleccin natural
positiva. Adems, las sustituciones no sinnimas que resultan en cambios en la carga de la cadena lateral
ocurren en el sitio de unin de los ARS ms frecuentemente que lo que predice el azar (47). Estos mismos
loci, vale la pena notarlo, ofrecen evidencia dramtica de una persistente seleccin estabilizadora: dos alelos
altamente divergentes son compartidos por ratones y ratas, sugiriendo un ancestro comn muy reciente de al
menos 13 millones de aos atrs (23).
Varias puntualizaciones deberan hacerse acerca de este tipo de evidencia de seleccin positiva.
Primero, el requerimiento de que los cambios de reemplazo de aminocidos sean ms frecuentes que los
cambios silenciosos es un criterio extremadamente rgido para detectar la seleccin. Debido a que la
selecin purificadora es la forma ms prominente de seleccin en protenas (52), la tasa de sustitucin con
reemplazo de aminocidos tender a ser mucho ms baja que la de la divergencia sinnima. Probablemente
slo en la ms rara de las instancias la seleccin positiva elevar la tasa a un nivel que exceda el de la tasa
neutral; por tanto, muchas instancias de evolucin adaptativa pueden no ser vistas. Segundo, en especies
que muestran un sesgo en la utilizacin de codones, la seleccin purificadora puede restringir la divergencia
sinnima (revisado en 86). La validez de la comparacin ka > ks depende crticamente de la asuncin de
neutralidad en los sitios silenciosos, una asuncin que debe ser cuidadosamente examinada (2, 86). Tercero,
la elevada tasa de sustitucin con reemplazo estar restringida probablemente a un nico, y posiblemente
pequeo, dominio de la protena. En el caso de MHC, la circularidad en la definicin del sitio seleccionado
DIVERGENCIA POR REEMPLAZO VS. SILENCIOSA

se evita debido a que el sitio de reconocimiento del antgeno ha sido identificado independientemente del
patrn de divergencia por reemplazo.
Una elevada divergencia proteica comparada con la divergencia sinnima se observa en las lisinas
espermticas de 20 especies de moluscos gasterpodos de California, sugiriendo seleccin positiva (58, 59).
Sorprendentemente, varias comparaciones pareadas muestran un exceso de divergencia no sinnima en la
protena entera. Adems, Lee et al. (58) encontraron un sesgo pequeo en la utilizacin de codones en estos
genes, sugiriendo que la seleccin purificadora en sitios silenciosos no explica el exceso de divergencia con
reemplazo entre especies. La presin selectiva que dirige la evolucin adaptativa de las lisinas espermticas
de estos moluscos, sin embargo, an debe ser establecida.

COMPARACIONES BASADAS EN LINAJES Por mucho tiempo se pens que la rpida evolucin de los

sitios antignicos en las hemaglutininas del virus A de la influenza que afecta a los humanos era dirigida
por la seleccin para escapar a la respuesta inmunolgica del hospedero. Fitch et al. (25) proveyeron
evidencia estadstica apoyando esta afirmacin. La protena puede dividirse en sitios antignicos y sitios no
antignicos (se sabe mucho acerca de la estructura y funcin de la protena, en gran medida gracias a los
esfuerzos de Wiley y colaboradores, citado en 25). Adems, este virus provee una oportunidad nica para
estudiar la evolucin molecular. Debido a que muchas cepas (ahora extintas) fueron colectadas y guardadas
en el laboratorio, la evolucin en los linajes sobrevivientes puede ser contrastada con la de las ramas
extintas. Fitch et al. muestran un exceso significativo de cambios antignicos en el tronco (sobreviviente)
del rbol filogentico comparado con las ramas tipo callejn sin salida (extintas). La seleccin positiva
parece estar dirigiendo la rpida evolucin del sitio antignico del virus A de la influenza.
Hughes (45) ha puesto a prueba la prediccin de la teora neutral de que el nmero de reemplazos
de aminocidos en una regin dada de un gen debera ser una funcin lineal del nmero de reemplazos en
otra regin del mismo gen. Aplicando esta idea a la famila de genes de la protena 70 de choque trmico
(heat-shock protein), Hughes hall relaciones no lineales entre tres dominios funcionales de la protena.
Los resultados son consistentes con la divergencia adaptativa entre miembros de la subfamilia de genes,
pero la posibilidad de cambios en las restricciones funcionales en uno o ms dominios en algunos de los
linajes no puede ser rechazada.
Evolucin Convergente.
La convergencia funcional a travs de sustituciones paralelas en linajes evolutivos diferentes demuestra la
accin de la evolucin darwiniana en las protenas. A pesar de que la convergencia funcional en protenas
puede ocurrir con o sin convergencia estructural o de secuencia, la evidencia rigurosa de la evolucin
adaptativa en protenas est limitada a casos de convergencia tanto en la funcin como en la secuencia
aminoacdica.
Para demostrar la convergencia de secuencia, debe demostrarse que los cambios compartidos sean
caracteres derivados ms que estados ancestrales conservados o eventos al azar; la convergencia slo puede
discernirse en un contexto filogentico. La evolucin de las lisozimas del estmago de la vaca y el mono
langur provee la evidencia disponible ms fuerte de la convergencia adaptativa en protenas (89, 90). Las
lisozimas, expresadas en macrfagos, funcionan como enzimas antibacterianas. Dos rdenes de mamferos
(primates y artiodctilos) han reclutado independientemente a las lisozimas para digerir la celulosa en un
pre-estmago fermentador. Los autores desarrollaron un test para la convergencia basado en la filogenia
contrastando los cambios silenciosos y de reemplazo en cuatro linajes: vaca (artiodctilo), ratn (roedor), y
monos rhesus y langures (primates). El test involucra la construccin de tres posibles relaciones entre las
secuencias de las lisozimas de las cuatro especies. De 14 cambios silenciosos en el ADN, 13 apoyan el rbol
bien establecido (los primates juntos, la vaca y el ratn juntos) mientras que 6 de los 15 sitios con
reemplazo apoyan una genealoga que liga al mono langur con la vaca. Las distribuciones de los cambios
silenciosos y de reemplazo en el rbol estndar son significativamente diferentes, sugiriendo que al menos
algunos de los 6 cambios con reemplazo han ocurrido en paralelo.
8

Hay otros ejemplos potenciales de evolucin convergente. Yokohama & Yokohama (98)
compararon los pigmentos visuales de los peces ciegos de las cavernas con los humanos. Los autores
argumentan la evolucin independiente de los pigmentos visuales rojos tanto en peces como en humanos a
partir de pigmentos verdes ancestrales. Sin embargo, la convergencia postulada involucra slo dos o tres
cambios posibles de aminocidos en 15 residuos variables, y an debe ser demostrado que estos cambios
paralelos no son meras coincidencias. El significado funcional de los cambios convergentes putativos
debera ser investigado.
Aparte de las lisozimas, pocas declaraciones de convergencia estn apoyadas por anlisis
filogenticos. Un ejemplo carente de dicho anlisis es el del citocromo c de la serpiente de cascabel,
hipotticamente convergente con el homlogo humano (3). Una comparacin de la secuencia de
aminocidos del citocromo c de la cascabel con la de otros ocho vertebrados utilizando una matriz de
diferencias indica que el citocromo c de la cascabel se parece ms al citocromo c humano. Los citocromos c
humanos y de la serpiente de cascabel se diferencian en 14 de 104 aminocidos. Sin embargo, los
citocromos c de la cascabel y del lagarto monitor se diferencian en slo 16 aminocidos. Sin ninguna
evidencia de convergencia funcional entre el citocromo c humano y el de la serpiente de cascabel y en
ausencia de un anlisis filogentico, la similitud entre estas dos molculas puede ser explicada en trminos
de homoplasia resultante de una sustitucin acelerada ms que de la evolucin convergente.
Los ejemplos de evolucin convergente apoyados por pruebas filogenticas son pocos en nmero.
Desafortunadamente, un anlisis filogentico no garantiza que la convergencia sea detectada debido a que el
poder del anlisis estadstico depende del nmero de sustituciones paralelas. Al igual que las comparaciones
de las tasas de divergencia por reemplazo y silenciosas, este test no detectar las instancias en las cuales el
nmero de cambios adaptativos sea pequeo.

Relaciones del Polimorfismo y la Divergencia.

McDonald & Kreitman (70) pusieron a prueba una prediccin simple de la teora neutral estricta para el
polimorfismo dentro de las especies y las sustituciones entre las especies. De acuerdo a la teora, los niveles
de polimorfismo y las tasas de cambio estn correlacionados en forma positiva, y ambos son gobernados
por la tasa de mutaciones neutras (52). Una regin de un gen con muchas mutaciones neutras posibles
debera ser ms polimrfica y debera evolucionar ms rpido que una regin de tamao similar bajo
restricciones selectivas ms severas. La prediccin fue probada para cambios con reemplazo de
aminocidos y para cambios sinnimos en el locus Adh de tres especies, D. melanogaster, D. simulans y D.
yakuba. Se observ un exceso estadsticamente significativo de cambios con reemplazo de aminocidos
entre especies en comparacin con los cambios sinnimos, lo que sugiere que una fraccin significativa de
los cambios con reemplazo de aminocidos entre especies es dirigida por la seleccin natural.
Muchas otras protenas parecen violar la prediccin de la teora neutral para el polimorfismo y la
divergencia. En una comparacin dentro y entre especies del locus glucosa-6-fosfato deshidrogenasa de D.
melanogaster y D. simulans (18), slo se detectaron dos polimorfismos de reemplazo de aminocidos de un
total de 44 alelos G6pd de las dos especies. Uno, como Adh-R/L, es probable que sea un polimorfismo
balanceado. En contraste, hay 21 diferencias por reemplazo entre las especies. El test McDonald-Kreitman
es altamente significativo. El estudio de la esterasa 6 (50) de Karotam et al. mostr que, a diferencia de Adh
y G6pd, Est 6 es altamente polimrfico para los reemplazos de aminocidos. No obstante, hay un exceso
estadsticamente significativo de sustituciones con reemplazo entre las especies en comparacin con los
cambios sinnimos.
Hay dos posibles explicaciones alternativas para la desviacin signficativa de las predicciones
neutralistas en direccin a demasiados reemplazos de aminocidos entre las especies. La primera es que
los cambios sinnimos, en vez de ser neutrales, estn sujetos a una dbil seleccin negativa. Esto es
probablemente cierto para Adh, el cual posee un sesgo alto en el uso de codones. En comparacion con el
caso neutral, el polimorfismo ser menos severamente reducido que las sustituciones; es esperada una
desviacin de la neutralidad en la direccin observada si los cambios sinnimos son negativamente
seleccionados (2). La segunda alternativa, sugerida por Ohta (80), es que los tamaos poblacionales de las
9

especies existentes se han incrementado recientemente en comparacin con sus tamaos evolutivos. Si las
mutaciones de reemplazo de aminocidos son levemente deletreas (coeficientes de seleccin del orden de
1/Ne), entonces el incremento en el tamao poblacional permitir a la seleccin eliminar las mutaciones
deletreas de las poblaciones actuales. En este escenario, se esperara un nivel ms alto de divergencia por
reemplazo en comparacin con el del polimorfismo.
SELECCIN NATURAL, RECOMBINACIN Y VARIACIN GENTICA EN DROSOPHILA.
Genes Ligados y Barridas Selectivas.
El tipo final de evidencia que apoya la hiptesis de la adaptacin evolutiva es el de los genes ligados ( o
genetic hitchhiking) en Drosophila. Estudiado primeramente en forma terica por Maynard Smith & Haig
(69) y por Ohta & Kimura (83), y ms recientemente por Kaplan et al. (49), el hitchiking ocurre cuando una
mutacin neutral cambia su frecuencia mediante el ligamiento gentico con una mutacin que est siendo
seleccionada. De particular inters es el efecto de una fijacin adaptativa reciente a nivel de polimorfismo
neutral en una regin alrededor de la mutacin benfica. Dependiendo de un nmero de factores -la tasa de
mutacin neutra, la tasa de recombinacin, el tamao poblacional, la fuerza de la seleccin, y el tiempo
desde la sustitucin selectiva- la barrida selectiva de una mutacin favorecida no slo homogeneizar la
poblacin (o especie) hacia la mutacin favorecida, sino que tambin homogeneizar la poblacin hacia
mutaciones neutras suficientemente fuerte ligadas. El hitchhiking gentico puede reducir la variacin que
rodea al sitio bajo seleccin.
Los eventos de hitchhiking (i.e. sustituciones selectivas) pueden ser inferidos a partir de una falta
relativa de polimorfismo sinnimo o no codificante en un locus de una especie ya conocida por poseer
relativamente altos niveles de polimorfismo silencioso. Adems, debe demostrarse que la falta de
polimorfismo, an siendo no codificante, no puede ser atribuda a restricciones selectivas en los sitios bajo
consideracin. Esto es relativamente fcil de lograr comparando la divergencia evolutiva entre especies para
los sitios o regiones afectados; una restriccin selectiva, pero no el hitchhiking, resultar en una divergencia
relativamente menor entre las especies.
En contraste con los severos tests para la evolucin adaptativa descritos en secciones previas, los
cuales pueden requerir muchos cambios concentrados en una regin pequea de un gen, la variacin
reducida por medio del hitchhiking puede resultar de un slo evento selectivo. Desafortunadamente, una
prdida de precisin es el precio a pagar por la sensibilidad ms alta de este test; la mutacin seleccionada
no puede ser localizada dentro de la regin de variacin reducida, ni tampoco ser clasificada como cambio
de reemplazo o no codificante.
La primera evidencia de un efecto hitchhiking en Drosophila fue el reporte de bajos niveles de
polimorfismo del ADN en la regin yellow-achaete-scute del cromosoma X de D. melanogaster (1, 6, 7,
19). Esto es especialmente cierto para D. simulans, en la cual hay una dramtica falta de polimorfismo.
Yellow-achaete-scute se encuentra en el extremo distal del cromosoma X, una regin que se sabe posee
una recombinacin severamente reducida, volviendo sensible su nivel de polimorfismo a las barridas
selectivas distantes.
Siguiendo con el mismo razonamiento, Berry et al. (10) secuenciaron 19 genes cubitus-interruptusDominant, ciD , en D. melanogaster y D. simulans. Slo se encontr un nico polimorfismo, mientras que
las dos especies diferan en el 10% de los sitios. Claramente, barridas selectivas han ocurrido en el pasado
relativamente reciente de ambas especies (su relacin es demasiado distante como para que una nica
barrida selectiva haya ocurrido en su ancestro comn). ciD est ubicado en el cuarto cromosoma, el cual no
recombina. Estos datos tambin sugieren que las barridas adaptativas tal vez sean un rasgo regular de la
evolucin molecular. Hay slo 50 grupos de complementacin conocidos en el cuarto cromosoma (39), y
barridas selectivas independientes han ocurrido tanto en melanogaster como en simulans.
Se est volviendo aparente que muchas si no todas las regiones de recombinacin (severamente)
reducida en Drosophila exhiben niveles reducidos de polimorfismo (5). Begun & Aquadro (8) han elevado
la barrida selectiva al nivel de fuerza en la evolucin molecular, sugiriendo la posibilidad de una alta
densidad de eventos de barrido a lo largo del genoma. Comparando las tasas de recombinacin y los niveles
10

de polimorfismo para 17 loci en D. melanogaster, hallaron una correlacin sorprendentemente fuerte (r2 =
0,42). Notando correctamente las grandes varianzas esperadas para las estimaciones del polimorfismo
basadas en RFLP, la correlacin sugiere que muchas de las regiones han experimentado barridas selectivas
relativamente recientes. Para que este tipo de comparaciones tenga significado, el anlisis debe tomar en
cuenta las variaciones en los niveles de restriccin selectiva entre los loci, los cuales pueden ser estimados
cuantificando los niveles de divergencia entre especies. Desafortunadamente, tal correccin complica el
desarrollo de una teora de muestreo apropiada y de un test estadstico.
Seleccin de Fondo.
El desarrollo reciente de un modelo alternativo para explicar la correlacin entre la tasa de recombinacin y
el nivel de polimorfismo complica an ms este cuadro. Charlesworth et al. (15) muestran que la seleccin
en contra de las mutaciones deletreas emergentes, la seleccin de fondo, puede reducir sustancialmente el
nivel de la variacin neutral en ligamiento si las mutaciones deletreas surgen a tasas lo suficientemente
altas y en bloques fuertemente ligados. El mecanismo de la reduccin del polimorfismo puede ser atribudo
a la reduccin en el nmero de cromosomas no deletreos de la poblacin. De acuerdo con los clculos de
los autores, este mecanismo reducir los niveles de polimorfismo tanto como en un 78% en los cromosomas
dos y tres. No puede dar cuenta de la severa reduccin en el polimorfismo observada para el cuarto
cromosoma y para el extremo del X. Por tanto, al menos para estas regiones, es probable que hayan
ocurrido barridas selectivas.
La distribucin de frecuencias de las mutaciones segregadas puede proveer de informacin para
distinguir entre las barridas selectivas y la seleccin de fondo como explicaciones de la variacin reducida.
Un rasgo adaptativo fijado recientemente provocar un exceso de las variantes raras as como una reduccin
en la heterocigosidad nucleotdica en la regin afectada. El efecto es equivalente a la recuperacin de la
variacin luego de un cuello de botella poblacional (12). La seleccin de fondo, sin embargo, parece tener
poco efecto sobre el espectro de frecuencias esperadas de las mutaciones (15). Tajima (91) ha desarrollado
un test estadstico para determinar si el espectro de frecuencias se desva del esperado para mutaciones
neutras en equilibrio. Braverman et al. (12) sugieren que este test debera tener el poder suficiente, en los
conjuntos de datos disponibles, para detectar el exceso de variantes raras predichas para las barridas
selectivas . Concluyen que otras fuerzas (adems de las barridas selectivas) deben ser invocados para
explicar la falta de evidencia para las distribuciones sesgadas de frecuencias en las regiones de variacin
reducida en Drosophila. La hiptesis de Aquadro & Begun permanece altamente disputada -ciertamente
permanecer como uno de los principales focos de atencin en gentica de poblaciones de Drosophila.
Como comentario final, notamos que la reduccin en la variacin observada para todas las regiones
de recombinacin reducida en D. melanogaster viola la hiptesis del polimorfismo balanceado para el
mantenimiento de la variacin. Si un nico polimorfismo balanceado fuera mantenido en el cuarto
cromosoma, por ejemplo, se esperara la acumulacin de polimorfismos neutros ligados a lo largo de los dos
cromosomas seleccionados (96). Recurdese que esta era la explicacin para los dos alelos MHC altamente
divergentes compartidos por la rata y el ratn. La falta de altos niveles de polimorfismo en las regiones de
recombinacin reducida nos permite rechazar a la seleccin estabilizadora como explicacin general del
mantenimiento de la variacin gentica. La seleccin estabilizadora, si ocurre a una frecuencia apreciable,
puede no durar lo suficiente para la acumulacin de mutaciones neutras ligadas.
CONCLUSIONES.
Un cuadro detallado del polimorfismo en el ADN de Drosophila est emergiendo.
Desafortunadamente no hay una explicacin simple para la complejidad de los patrones observados. Los
niveles de variacin en un locus pueden depender de la seleccin en ese locus, de la seleccin (tanto
positiva como negativa) en la regin cromosmica del locus, y de la dinmica poblacional de la especie. A
pesar de que ninguno de los modelos estndar de gentica de poblaciones explica en forma adecuada
todos los datos moleculares, rasgos individuales de los datos pueden ser explicados en trminos de procesos
simples tales como la deriva gentica o la seleccin de fondo contra mutaciones deletreas. Ni el modelo
neutral estricto ni ningn otro modelo de evolucin molecular puede dar cuenta de los rasgos principales de
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la evolucin de las protenas. A pesar de que la deriva gentica puede jugar un rol importante en la
evolucin del ADN, los nuevos datos resucitan la pregunta de qu es lo que causa el polimorfismo y la
divergencia proteicos. Curiosamente, para gran parte de los datos no podemos distinguir entre el modelo
deletreo y el adaptativo. Es discutible si la evolucin adaptativa a nivel molecular alcanza la hegemona
que disfruta en la evolucin fenotpica, pero la evidencia reciente sugiere que merece un nuevo nivel de
valoracin.

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