2009 Biomedica

ISSN 0120-4157
Biomdica
Revista del Instituto Nacional de Salud
Volumen 29, No.1 - Marzo, 2009
Bogot, D.C., Colombia, S.A.
Portada: Reconstruccin en 3D de trax y columna vertebral

de paciente nacido en Medelln con sndrome de

Jarcho-Levin.

Sergio Vargas, neurorradilogo

Cedimed
Medelln, Colombia
Biomdica Instituto Nacional de Salud

Volumen 29, No. 1, Bogot, D.C., Colombia - Marzo, 2009
Comit Editorial
Luis Alberto Gmez
Instituto Nacional de Salud
bogot, d.c., colombia
Rubn Santiago Nicholls

Carlos Arturo Hernndez

Editores Asociados
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Bogot, D.C., Colombia
Fernando de la Hoz
Universidad Nacional de Colombia
Mara Cristina Ferro
Investigadora Emrita
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New Haven, CN, Estados Unidos
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Corporacin para Investigaciones
Biolgicas
Medelln, Colombia
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Miguel A. Guzmn
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Comit Cientfico
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Medelln, Colombia
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Medelln, Colombia
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Medeln, Colombia
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Organizacin Mundial de la Salud
Ginebra, Suiza
Zoilo Cullar
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Alberto Gmez
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Marcelo Labruna
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So Paulo, Brasil
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Organizacin Panamericana de la
Salud
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at San Antonio
San Antonio, TX, Estados Unidos
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El Paso, TX, Estados Unidos
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de la Salud
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Biolgicas
Medelln, Colombia
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Buenos Aires, Argentina
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Los ngeles, CA, Estados Unidos
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Investigador Emrito
Universidad de la Sabana
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Gustavo Valbuena
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Pontificia Universidad Javeriana
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Investigaciones Cientficas
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Cideim
Cali, Colombia
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Derbyshire, Reino Unido
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Universidad de la Sabana
Fundacin Abood Shaio
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University of Texas
Brownsville, TX, Estados Unidos
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Cali, Colombia
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University of Texas Medical Branch
Ricardo Snchez
Moiss Wasserman
Investigador Emrito

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Medicina basada en la evidencia desde la epistemologa
Contenido
Editorial
Malformaciones y anomalas congnitas:
impacto y futuro
Jaime Bernal, Ignacio Zarante............................................7
Efectividad de la vacuna contra influenza:

metanlisis de literatura
Jos Moreno, Fernando De la Hoz, Alejandro Rico,
Karol Cotes, Alexandra Porras............................................87
Imgenes en biomedicina
Complicacin mucosa de la leishmaniasis cutnea
Diego Fernando Zea, Martn Prager,
Roger Adrian Figueroa, Mara Consuelo Miranda................9
Situacin de la mortalidad por causas reducibles

en menores de cinco aos, Colombia, 1985-2004
Albenia Lurn, Elizabeth Lpez, Consuelo Pinilla,
Pedro Sierra........................................................................98
Presentacin de caso
Miasis cutnea por Cochliomyia hominivorax
(Coquerel) (Dptera: Calliphoridae) en el Hospital
Universidad del Norte, Soledad, Atlntico
Napolen de la Ossa, Luis Eduardo Castro,
Lila Visbal, Ana Mara Santos, Esther Daz,
Claudia M.E. Romero-Vivas................................................12
Asociacin de variantes en genes de las protenas

desacoplantes con diabetes mellitus tipo 2 en una
poblacin del nordeste colombiano
Liliana Franco, Constanza Elena Duque,
Mara Victoria Parra, Natalia Gallego,
Alberto Villegas, Andrs Ruiz, Gabriel Bedoya................. .108
Eritema nudoso leproso persistente y enteropata

letal por clofazimina
Gerzan Rodrguez, Rafael Pinto, Fernando Lpez,
Yenny Gmez.....................................................................18
Reporte de cuatro casos de pacientes con sndrome
de Jarcho-Levin en el departamento de Antioquia,
Colombia
Jorge Hernn Montoya, Olga Luca Morales......................25
Ensayo
Medicina basada en la evidencia: una aproximacin
epistemolgica
Daniel Eduardo Henao, Fabin Alberto Jaimes................33
Artculos originales
Costos directos de la artritis reumatoide temprana
en el primer ao de atencin: simulacin de tres
situaciones clnicas en un hospital universitario de
tercer nivel en Colombia
Claudia Mora, Andrs Gonzlez, Jorge Daz,
Gerardo Quintana...............................................................43
Actividad antituberculosa de plantas colombianas
Juan Gabriel Bueno-Snchez, Jairo Ren MartnezMorales, Elena E. Stashenko, Wellman Ribn................. 51.
Anlisis de las mutaciones ms frecuentes del gen
BRCA1 (185delAG y 5382insC) en mujeres con
cncer de mama en Bucaramanga, Colombia
Mara Carolina Sanabria, Gerardo Muoz,
Clara Ins Vargas...............................................................61
Ciclo de vida de Triatoma dimidiata Latreille, 1811

(Hemiptera, Reduviidae) en condiciones de laboratorio:
produccin de ninfas para ensayos biolgicos
Marlene Reyes, Vctor Manuel Angulo............................. .119
Comunicacin breve
Anlisis epidemiolgico de pacientes coinfectados
con enfermedad de Chagas y cisticercosis
Ana Carolina Faleiros, Ruy Lino-Junior, Virlanea Lima,
Camila Cavellan, Rosana Rosa Corra,
Mauricio Laguno, Marlene Reis, Vicente Teixeira.............127
Prevalencia de autoanticuerpos contra receptores
autonmicos en pacientes panameos con
cardiopata chagsica crnica y con otras formas
de cardiopata
Jos E. Calzada, Juan Garisto, Salomn Zebedes,
Franklyn E. Samudio, Roberto Blandn,
scar Avils, Azael Saldaa............................................. 133
Revisin de tema
El acoplamiento excitacin-contraccin en el
msculo esqueltico: preguntas por responder
a pesar de 50 aos de estudio
Juan Camilo Caldern-Vlez, Lourdes Carolina
Figueroa-Gordon............................................................... 140
Carta al editor.................................................................... 161
Correccin de los autores................................................. 164
Instruccciones para los autores
Flebtomos (Diptera: Psychodidae) del departamento

de Guaviare, Colombia, con nuevos registros para
el pas
Olga Luca Cabrera, Laureano Mosquera,
Erika Santamara, Cristina Ferro.........................................73
Contents
Editorial
Malformations and congenital anomalies:
impact and future
Jaime Bernal, Ignacio Zarante............................................7
Sand flies (Diptera: Psychodidae) of Guaviare Province,

Colombia, with 4 new records for the country
Olga Luca Cabrera, Laureano Mosquera,
Erika Santamara, Cristina Ferro.........................................73
Images in biomedicina
Mucosal complication of cutaneous leishmaniasis
Diego Fernando Zea, Martn Prager,
Roger Adrian Figueroa, Mara Consuelo Miranda................9
Flu vaccine effectiveness: a metaanalysis

Jos Moreno, Fernando De la Hoz, Alejandro Rico,
Karol Cotes, Alexandra Porras............................................87
Case presentation
Cutaneous myiasis by Cochliomyia hominivorax
(Coquerel) (Dptera Calliphoridae) in Hospital
Universidad del Norte, Soledad, Atlntico
Napolen de la Ossa, Luis Eduardo Castro,
Lila Visbal, Ana Mara Santos, Esther Daz,
Claudia M.E. Romero-Vivas................................................12
Persistent type 2 lepra reaction and clofazimineinduced lethal enteropaty
Gerzan Rodrguez, Rafael Pinto, Fernando Lpez,
Yenny Gmez.....................................................................18
Four cases of Jarcho-Levins syndrome in the
province of Antioquia, Colombia
Jorge Hernn Montoya, Olga Luca Morales......................25
Essay
Evidence-based medicine: an epistemological approach
Daniel Eduardo Henao, Fabin Alberto Jaimes................33
Original articles
Financial cost of early rheumatoid arthritis in the
first year medical attention: three clinical scenarios.
Claudia Mora, Andrs Gonzlez, Jorge Daz,
Gerardo Quintana...............................................................43
Anti-tubercular activity of eleven aromatic and
medicinal plants occurring in Colombia
Juan Gabriel Bueno-Snchez, Jairo Ren MartnezMorales, Elena E. Stashenko, Wellman Ribn..................51
Mutations in the BRCA1 gene (185delAG and
5382insC) are not present in any of the 30 breast cancer
patients analyzed from eastern Colombia
Mara Carolina Sanabria, Gerardo Muoz,
Clara Ins Vargas...............................................................61
Mortality by avoidable causes in preschool children

Albenia Lurn, Elizabeth Lpez, Consuelo Pinilla,
Pedro Sierra........................................................................98
Association between polymorphism in uncoupling
proteins and type 2 diabetes in a northwestern
Colombian population
Liliana Franco, Constanza Elena Duque,
Mara Victoria Parra, Natalia Gallego,
Alberto Villegas, Andrs Ruiz, Gabriel Bedoya................. 108
Life cycle of Triatoma dimidiata Latreille, 1811
(Hemiptera, Reduviidae) under laboratory conditions:
production of nymphs for biological tests
Marlene Reyes, Vctor Manuel Angulo............................. .119
Brief communication
Epidemiological analysis of patients coinfected
with Chagas disease and cysticercosis
Ana Carolina Faleiros, Ruy Lino-Junior, Virlanea Lima,
Camila Cavellan, Rosana Rosa Corra,
Mauricio Laguno, Marlene Reis, Vicente Teixeira............127
Prevalence of autoantibodies against autonomic
receptors in patients with chronic cardiopathies
Jos E. Calzada, Juan Garisto, Salomn Zebedes,
Franklyn E. Samudio, Roberto Blandn,
scar Avils, Azael Saldaa............................................. 133
Topic review
Excitation-contraction coupling in skeletal muscle:
questions remaining after 50 years of research
Juan Camilo Caldern-Vlez, Lourdes Carolina
Figueroa-Gordon............................................................... 140
Lethers to editor................................................................ 161
Authors correction............................................................ 164
Instructions for autors
Biomdica Instituto Nacional de Salud

Volumen 29, No. 1, Bogot, D.C., Colombia - Marzo, 2009
Editorial
Malformaciones y anomalas congnitas: impacto y futuro
Nuestro pas ha venido transformndose en las ltimas dcadas. Emulando la aplicacin de
programas de salud pblica de los pases desarrollados ha generado resultados palpables en la
salud de nuestra poblacin; sin embargo, esos avances generan mayores retos.
El Plan Nacional de Salud Pblica, 2007-2010 (Decreto 3039 de 2007) encara un cuatrienio novedoso
en el desarrollo de polticas en salud, y tiene como primer objetivo la atencin a los colombianos
del futuro: nuestros nios. El plan ha adoptado la disminucin de la tasa de mortalidad de los nios
menores de uno y de cinco aos como uno de los indicadores principales, reto de gran vala debido
a los mltiples factores que forman parte de las causas de estos fallecimientos.
El plan tambin propone grandes estrategias. Una de ellas, la vigilancia y el control de las anomalas
congnitas, patologas que vienen consolidndose desde hace ms de dos dcadas en los primeros
lugares de las causas de la mortalidad infantil y que causan serias discapacidades. No es una
afirmacin de poca monta: hoy en da, el 30% de los nios menores de un ao que mueren
anualmente en Colombia, lo hacen por esta causa (1, 2).
La revisin cuidadosa de la literatura nos ha demostrado que para la prevencin o el tratamiento
de este grupo de enfermedades se necesitan mltiples y audaces estrategias. Afortunadamente, la
mayora de ellas van a favor de la mejora del conjunto de enfermedades comunes que actualmente
hacen mella en la poblacin infantil y, adems, son de bajo costo, contrario a la creencia de los
conductores del sistema de salud (3). Las anomalas congnitas no son un problema personal o
familiar, son un grave problema de salud pblica.
La primera herramienta para controlar estas patologas es la vigilancia estricta con un seguimiento
epidemiolgico adecuado, que nos permita tomar decisiones coherentes y slidamente
fundamentadas. La Pontificia Universidad Javeriana ha liderado desde el 2001 un proceso que
iniciaron otros grupos y personas en la dcada de los ochenta, y ha vinculado varios hospitales de
Bogot, Manizales, Ubat y Cali y, desde hace tres aos, con el apoyo decidido de la Secretara
Distrital de Salud de Bogot, ms de 38 hospitales donde se atienden cerca del 95% de los partos
que se presentan en la capital de Colombia.
Este sistema de vigilancia epidemiolgica, basado en un modelo de desarrollo compartido con
el Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congnitas (ECLAMC) (4), se ha
establecido como un instrumento indispensable para el control de las malformaciones congnitas
y el desarrollo de las estrategias que permitan prevenirlas. Demostr sus mritos al encontrar una
epidemia de cclopes y sirenomelia en Cali en el 2004 (5, 6); adems, sus resultados confirmaron
que las malformaciones de las extremidades, las cardiopatas congnitas, el sndrome de Down,
otros sndromes de malformaciones mltiples, las anomalas urolgicas y el labio y paladar hendido
influan de manera importante en la morbilidad y la mortalidad de nuestros infantes (7-9).
La prevencin tiene un impacto directo en la mortalidad infantil y en la discapacidad de la poblacin.
Entre las prcticas de prevencin primaria se erigen como pilares el mejoramiento de la nutricin
de las mujeres en edad frtil, con acciones tan especficas como el suplemento y la fortificacin
con cido flico de los alimentos de consumo masivo, estrategia que no tiene discusin en la
literatura mundial pero que seguimos en mora de implantarla adecuadamente en nuestro pas. Se
podra alcanzar una disminucin del orden de los 5.000 casos al ao en toda Colombia con una
fuerte influencia en la mortalidad y la discapacidad posteriores. La planeacin de la familia con la
evaluacin de los antepasados mediante la elaboracin de un simple rbol genealgico, sera otro
factor que tendra una gran influencia en su prevencin, junto con las campaas de vacunacin y el
control de las infecciones teratognicas antes de la concepcin.
El diagnstico in tero, como estrategia de prevencin secundaria, tiene la ventaja de lograr alertar
al equipo de salud que se va a enfrentar a un parto de alto riesgo y, as, poder tomar las medidas
necesarias para impedir la muerte o las secuelas de una patologa francamente generadora de
discapacidades (10).
Finalmente, la tamizacin neonatal de enfermedades que tienen tratamiento pero que son de difcil
diagnstico al nacimiento y la rehabilitacin o manejo temprano y agresivo, demuestran que son
factores muy importantes en la prevencin terciaria de estas patologas.
La discapacidad que producen, el impacto emocional y econmico en la sociedad, medido inclusive
en aos de vida impedida, aos perdidos de vida potencial y aos perdidos de vida saludable (11)
as como la discriminacin social que generan, son prueba suficiente e irrefutable de que el pas
debe tomar medidas urgentes en la vigilancia y control de las anomalas congnitas en nuestra
poblacin.
Jaime Bernal, M.D., Ph.D., e Ignacio Zarante, M.D., M.Sc.
Instituto de Gentica Humana, Pontificia Universidad Javeriana, Bogot, D.C., Colombia
Referencias
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Bogota. J Biosoc Sci. 1983;15:465-71.
2. DANE. Estadsticas vitales. Fecha de consulta: 21 de enero de 2009. Disponible en: http://www.dane.gov.co/index.
php?option=com_content&task=category&sectionid=16&id=36&Itemid=148.
3. Christianson A, Howson CP, Modell B. The March of Dimes global report on birth defects, The hidden toll of dying and
disabled children. White Plains, New York: March of Dimes Birth Defects Foundation; 2006. [Fecha de consulta: 3 de
febrero de 2009. Disponible en: http://www.marchofdimes.com/871_18587.asp
4. Castilla EE, Orioli IM. ECLAMC: the Latin-American collaborative study of congenital malformations. Community Genet.
2004;7:76-94.
5. Orioli IM, Mastroiacovo P, Lpez-Camelo JS, Saldarriaga W, Isaza C, Aiello H, et al. Clusters of sirenomelia in South
America. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2009:85;112-8.
6. Castilla EE, Mastroiacovo P, Lpez-Camelo JS, Saldarriaga W, Isaza C, Orioli IM. Sirenomelia and cyclopia cluster
in Cali, Colombia. Am J Med Genet A. 2008;146A:2626-36.
7. Baltaxe E, Zarante I. Prevalence of congenital heart disease in 44,985 newborns in Colombia. Arch Cardiol Mex.
2006;76:263-8.
8. Caldern S, Zarante I. Congenital urological anomalies: epidemiological description and associated risk factors in
Colombia 2001-2004. Arch Esp Urol. 2006;59:7-14.
9. Fernndez N, Zarante I. Prevalencia y escala pronstico para malformaciones congnitas en Colombia: la responsabilidad
de pediatras y neonatlogos. Registro de 54.397 nacimientos. Revista de la Sociedad Colombiana de Neonatologa
UCIN. 2007;7:28-32.
10. Gmez, JC, Fernndez N, Zarante I. Deteccin de anomalas congnitas en 12.760 nacimientos de tres hospitales en
la ciudad de Bogot, Colombia 2004-2005 mediante ecografa prenatal. Rev Colomb Obstet Ginecol. 2007;58:194-201.
11. Bernal JE, Surez F. La carga de la enfermedad gentica en Colombia, 1996-2025. Univrsitas Mdica. 2008;49:12-28.
Biomdica 2009;29:9-11
IMGENES EN BIOMEDICINA

Diego Fernando Zea, Martn Prager, Roger Adrian Figueroa, Mara Consuelo Miranda

Unidad Clnica, Centro Internacional de Entrenamiento e Investigaciones Mdicas-CIDEIM, Cali,

Colombia
Unidad de Bioqumica y Biologa Molecular, Centro Internacional de Entrenamiento e Investigaciones
Mdicas-CIDEIM, Cali, Colombia
Se presenta el caso de un hombre de 74 aos procedente del rea rural de Caicedonia, Valle del
Cauca, con diagnsticos de hipertensin arterial no controlada, insuficiencia renal crnica estadio
IV y anemia grave.
Tena antecedentes de leishmaniasis cutnea en los prpados del ojo derecho, el pabelln
auricular izquierdo y las extremidades, diagnosticada 15 aos atrs en el departamento del
Guaviare. Recibi tratamiento incompleto con antimoniales en esa poca. Consult al Centro
Internacional de Entrenamiento e Investigaciones Mdicas (CIDEIM) por un cuadro progresivo de
ocho aos de evolucin de lesiones mucosas ulceradas en el labio superior, la mucosa nasal y
los prpados del ojo derecho (figura 1). Se hizo un diagnstico histopatolgico de leishmaniasis,
confirmado mediante reaccin en cadena de la polimerasa (figura 2).
Debido a las enfermedades concomitantes del paciente, el tratamiento con antimoniales
(Glucantime) estaba contraindicado. Se administr tratamiento supervisado intrahospitalario
con miltefosine (Impvido, cpsulas de 50 mg) a una dosis diaria de 1,8 mg/kg por 28 das, de
acuerdo con las guas nacionales. Se realiz control clnico y de laboratorio durante el tratamiento
y despus de finalizado, sin evidencia de ningn tipo de complicacin. El paciente asisti a
controles mdicos hasta la octava semana despus del tratamiento, en los cuales present
mejora clnica de las lesiones (figura 3). Se remiti para continuar el manejo complementario por
medicina interna, oftalmologa y ciruga plstica.
La leishmaniasis mucocutnea es una grave complicacin evitable de la leishmaniasis cutnea.
Este caso muestra fallas en el diagnstico y tratamiento oportunos y, en general, en el programa
de control de esta enfermedad. Por otra parte, el miltefosine surge como una opcin teraputica
a los antimoniales para el tratamiento de pacientes en quienes estn contraindicados o presenten
alto riesgo de toxicidad.
Palabras clave: leishmaniasis cutnea, leishmaniasis mucocutnea, leishmaniasis/diagnstico,
leishmaniasis/terapia, reaccin en cadena de la polimerasa
Mucosal complication of cutaneous leishmaniasis
A 74-year-old man from the rural area of Caicedonia, Valle del Cauca Province, was diagnosed
with uncontrolled hypertension, stage IV chronic renal failure and severe anemia.
Fifteen years earlier, while living in Guaviare Province, he was diagnosed with leishmaniasiswith
lesions located on the right upper and lower eyelids, left auricle and limbs. At that time, he received
an incomplete treatment with antimonials. The patient had experienced 8 years of progressive
mucosal lesions located in the upper lip, nasal mucosa and right upper and lower eyelids (figure
1). A histopathological diagnosis of leishmaniasis was made and confirmed by polymerase chain
reaction (figure 2).
Treatment with antimonials (Glucantime) was contraindicated due to the patients comorbidities.
Inpatient supervised treatment with miltefosine (Impvido 50 mg capsules) was initiated
according to the national guidelines of 1.8 mg/kg/day for 28 days. Clinical follow up and routine
laboratory tests (creatinine, BUN, liver function tests and complete blood counts) were done during
and after treatment; no complications were reported. Medical follow up was continued until the
eighth week post treatment; at this time, he presented clinical improvement of the lesions (figure 3).
Zea DF, Prager M, Figueroa RA, Miranda MC
Biomdica 2009;29:9-11
Internal medicine, ophthalmology, and plastic surgery consultations were provided for subsequent
management of the pathology.
Mucocutaneous leishmaniasis is a serious preventable complication of cutaneous leishmaniasis.
This case illustrated a failure in opportune diagnosis and treatment of this disease as a consequence
of an inadequate leishmaniasis control program. The case indicated the effectiveness of miltefosine
as a therapeutic option in patients for whom antimonial treatment is contraindicated.
Key words: leishmaniasis, cutaneous; leishmaniasis, mucocutaneous; leishmaniasis/diagnosis,
leishmaniasis/therapy, polymerase chain reaction.
Figura 1. Leishmaniasis mucocutnea antes del tratamiento. Lesin destructiva del labio superior y prpados de
ojo derecho.
Figura 2. Resultado de la reaccin en cadena de la polimerasa.

Presencia de ADN del cinetoplasto de Leishmania Viannia en muestra
de la lesin mucosa nasal del paciente.
Pozo 1: marcador de peso 1 kb Plus (Life Technologies )
Pozo 2: control negativo de extraccin
Pozo 3: control positivo de la reaccin en cadena de la polimerasa
Pozo 4: control positivo de extraccin
Pozo 5: lesin del paciente
Correspondencia:
Diego Fernando Zea, Carrera 125 N 19-225, apartado
areo 5390, Centro Internacional de Entrenamiento e
Investigaciones Mdicas, CIDEIM, Cali, Colombia.
Telfono: (572) 555 2164; fax: (572) 555 2638
dzea@cideim.org.co, clinico@cideim.org.co
Recibido: 01/09/08; aceptado:25/09/08
10
Biomdica 2009;29:9-11
Figura 3. Control despus del tratamiento a la semana ocho.
Consideraciones ticas
Se realiz el proceso de consentimiento
informado al paciente, quien firm el documento
correspondiente para la realizacin de esta
publicacin. El manuscrito fue revisado por el
comit de tica institucional del CIDEIM.
Agradecimientos
Los autores expresan los agradecimientos a
la Secretara Departamental de Salud y UES
del Valle del Cauca, al personal del Hospital
Departamental Toms Uribe Uribe de Tula por
remitir y facilitar la documentacin del caso.
Conflicto de Inters
Financiacin
Este manuscrito fue financiado por: 1) CIDEIM;
2) NIH/NIAID (National Institutes of Health) a
travs del proyecto Intervenable host-leishmania
(Viannia) interactions; project, 3, Immune and
inflammatory responses in L. (Viannia) infections,
cdigo U19 AI65866; 3) Colciencias a travs
del proyecto Desarrollo de un PCR en tiempo
real para la identificacin de parsitos vivos en
tejidos y fluidos corporales como herramienta
epidemiolgica en zonas de transmisin de
leishmaniasis, cdigo 222934319214, y 4) NIH/
Fogarty a travs del programa Global Infectious
Disease Research Training Program (GID),
cdigo TW006589.
Los autores del manuscrito declaran no tener

ningn conflicto de inters.
11
de la Ossa 2009;29:12-7
Biomdica
N, Castro LE, Visbal L et al
Biomdica 2009;29:12-7
PRESENTACIN DE CASO
Miasis cutnea por Cochliomyia hominivorax (Coquerel)

(Dptera: Calliphoridae) en el Hospital Universidad del Norte,
Soledad, Atlntico
Napolen de la Ossa1, Luis Eduardo Castro1, Lila Visbal 2, Ana Mara Santos2, Esther Daz2,
Claudia M.E. Romero-Vivas1

Grupo de Investigaciones en Enfermedades Tropicales, Departamento de Medicina, Divisin Ciencias de

la Salud, Universidad del Norte, Barranquilla, Colombia
2
Servicio de Pediatra, Hospital Universidad del Norte, Universidad del Norte, Barranquilla, Colombia
1
La miasis humana es el parasitismo de rganos y tejidos producido por especies de larvas

del orden Dptera. El diagnstico se realiza con base en hallazgos clnicos y se confirma con
estudios entomolgicos. Se presenta el caso de una nia de siete aos de edad que fue llevada
por su padre al servicio de urgencias por presentar fiebre asociada a una lesin abscedada en
el cuero cabelludo, con salida espontnea de larvas. Como hallazgo en el examen fsico se
report pediculosis grave. La paciente fue hospitalizada y tratada con clindamicina, gentamicina
e ivermectina, y mostr mejora de sus condiciones clnicas. Se dio alta mdica al cuarto da de
estancia hospitalaria. Se recolectaron larvas en estadio dos de Cochliomyia hominivorax (Diptera:
Calliphoridae) directamente del rea lesionada, observndose la asociacin miasis-pediculosis;
por lo tanto, se alerta a los trabajadores del rea de la salud del riesgo potencial que representa
la pediculosis para el desarrollo de la miasis.
Palabras clave: miasis, infeccin por Cochliomyia hominivorax, ivermectina, Colombia.
Cutaneous myiasis by Cochliomyia hominivorax (Coquerel) (Dptera Calliphoridae) in
Hospital Universidad del Norte, Soledad, Atlntico
Human myiasis is the parasitism of human tissues by fly larvae. Diagnoses are based on clinical
pattern of tissue damage and presence of insect stages. Herein, a case myiasis is described in a
seven-year-old female child. She presented with fever associated with abscessed scalp lesions
containing exposed larvae. Severe pediculosis was also observed. The patient was hospitalized and
treated with clindamycin, gentamicin (for bacterial secondary infections) and ivermectin (treatment
for lice) after which the patient showed clinical improvement and was discharged four days later.
Since human myiasis can be caused by a number of different species, larvae were collected from
the patient and identified as those of Cochliomyia hominivorax (Diptera: Calliphoridae). Because
other cases of coinfestation of flies and lice are on record, health workers are to be alerted about
the possible pediculosis-myasis risk..
Key words: myiasis, screw worm infection, ivermectin, Colombia.
La miasis es el parasitismo producido por larvas de

moscas que infectan tejidos y rganos en humanos
y animales. Este parasitismo ha tenido un gran
impacto econmico por la implementacin de
Correspondencia:
Claudia M.E. Romero-Vivas, Grupo de Investigaciones en
Enfermedades Tropicales, Departamento de Medicina,
Divisin Ciencias de la Salud, km 5 antigua va a Puerto
Colombia, Barranquilla, Atlntico.
Telfono: (5) 350 9478; fax: (5) 359 8852.
clromero@uninorte.edu.co
Recibido:11/06/08; aceptado:09/10/08
12
estrategias de control y erradicacin de estas

moscas en los pases de Centroamrica y Norteamrica (1).
En Colombia no se conoce una prevalencia
real de la situacin, pero se documentan casos
aislados en la literatura cientfica, en los cuales
un diagnstico y un manejo oportunos permiten
la rpida recuperacin de los pacientes (2-6).
Los agentes etiolgicos suelen variar segn
la localizacin geogrfica. En frica tropical,
Biomdica 2009;29:12-7
Cordilobya anthropophaga es causa comn de

miasis cutnea, mientras que en las Amricas,
Dermatobia hominis y Cochliomyia hominivorax
son los principales agentes etiolgicos (7,8). Sin
embargo, debido al fenmeno de las migraciones
y la movilizacin ilegal de animales, los agentes
etiolgicos no se encuentran estrictamente
delimitados a una regin geogrfica; de esta
manera, se encuentra miasis por C. anthropophaga
en las Amricas (9,10).
Clnicamente, las miasis humanas se dividen
en cavitarias, cutneas e intestinales. La miasis
cavitaria se desarrolla en cualquier cavidad del
cuerpo y toma su nombre segn la localizacin
(orbital, de boca, de nariz, vaginal o ureteral,
entre otras). La miasis cutnea, a su vez, se
divide en miasis de heridas y forunculosas. C.
hominivorax, D. hominis o C. anthropophaga, entre
otros, pueden ser agentes causales de ambas.
El diagnstico de miasis cutnea es fcil de
hacer ante la identificacin de las larvas. La
ivermectina ha resultado ser un frmaco de gran
utilidad en los casos de miasis, sobre todo en
el tratamiento prequirrgico cuando se requiere
una intervencin. El objetivo de la presentacin
de este caso es alertar a la comunidad mdica
sobre el riesgo que tiene para los humanos el
desarrollo de la miasis debido a la presencia de
otros ectoparsitos, como Pediculus humanus
capitis (Phthiraptera: Pediculidae).
Presentacin del caso
Se trata de una paciente femenina de siete
aos de edad que fue llevada por su acudiente
(padre) al servicio de urgencias por presentar
un cuadro clnico de dos semanas de evolucin,
aproximadamente, caracterizado por la aparicin
de una masa dolorosa en la regin occipital,
cefalea y fiebre no cuantificada de dos das de
evolucin, asociados a la salida espontnea de
gusanos, segn coment el padre de la menor,
motivo por el cual consult. El padre refiri que
la nia fue tratada en casa durante dos das con
amoxicilina y present mejora del cuadro febril.
Como antecedentes de importancia, la paciente
present asma leve intermitente y fue sometida
a una herniorrafia umbilical dos aos antes.
Miasis cutnea
Coment el padre que la menor tena el esquema

de vacunacin completo, sin mostrar el carn.
Como antecedentes psicosociales, la paciente
cursaba primero de primaria, cohabitaba con
cinco personas y dorma en una hamaca con sus
tres hermanos. El padre y la hermana dorman
en la misma habitacin. La casa posea todos los
servicios bsicos (agua, alcantarillado, luz y gas),
techo de eternit y piso de cemento. Coment el
padre que la madre de sus hijos muri un ao
antes y l estaba al cuidado de ellos.
En el examen fsico se encontr la paciente
conciente, orientada, hidratada y afebril, con
frecuencia cardiaca de 120 latidos por minuto,
frecuencia respiratoria de 18 por minuto y
temperatura de 37,5 C. Tena un peso de 21 kg
y una talla de 1,21 m.
En la inspeccin se encontr normocfala, con
una tumefaccin dolorosa de 15 cm de dimetro
en la regin parieto-occipital y mltiples orificios
por donde salan abundantes larvas y secrecin
purulenta. Se encontr laceracin por prurito
debido a pediculosis. El resto del examen fsico
estaba dentro de los parmetros normales.
Se hicieron impresiones diagnsticas de: 1)
miasis cutnea forunculosa; 2) pediculosis
capitis; 3) sospecha de maltrato infantil teniendo
como indicador la higiene personal deficiente
(abandono) (11), y 4) escolar eutrfica.
Se decidi hospitalizarla e iniciar antibioticoterapia
con clindamicina (30 mg/kg por da), gentamicina
(6 mg/kg por da) e ivermectina oral (200 g/kg
por dosis), y tratamiento concomitante con analgsicos (acetaminofn, 10 mg/kg cada 6 horas).
Se rasur el rea de la lesin y se cubri con
apsitos (figura 1). Se ordenaron curaciones
diarias, radiografa de crneo simple y valoracin
por ciruga plstica y por el Instituto Colombiano
de Bienestar Familiar.
Los exmenes paraclnicos reportaron; leucocitos,
16.600/mm3; linfocitos, 2.200/mm3; neutrfilos,
13.800/mm3; hemoglobina, 9,8 mg/dl y hematocrito, 30%; plaquetas, 677.000/mm3, y velocidad
de sedimentacin globular de 26 mm/hora.
Las radiografas de crneo simple no evidenciaron
compromiso seo. El servicio de ciruga plstica
13
de la Ossa N, Castro LE, Visbal L et al
decidi continuar igual manejo teraputico y

programar para un lavado quirrgico, ms desbridamiento. Durante las primeras curaciones,
previo desbridamiento quirrgico, se realiz
extraccin de incontables larvas muertas. La
paciente manifest dolor durante el procedimiento
(figura 2).
Continu con antibioticoterapia y se traslad a
la sala de ciruga para desbridamiento y lavado
quirrgico. La paciente toler el procedimiento
sin complicaciones (figura 3).
La nia fue trasladada a las salas de hospitalizacin, donde present evolucin favorable,
con disminucin del edema, el eritema y el calor
en la lesin y el rea circunscrita. En su estancia
posquirrgica no present larvas slo material
serohemtico en la herida. Se decidi dar alta
mdica al cuarto da de estancia hospitalaria,
con dicloxacilina (60 mg/kg diarios) e ivermectina
oral (200 g/kg) en dosis nica.
Ante la sospecha de maltrato infantil por
abandono y negligencia, se solicit seguimiento
por psicologa en su Unidad de Atencin Bsica
y remisin al Instituto Colombiano de Bienestar
Familiar.
Durante su estancia hospitalaria se recolectaron
larvas directamente del rea lesionada y se
preservaron en alcohol al 70%. Se realiz el estudio
entomolgico con base en claves taxonmicas
(9). Por las caractersticas encontradas, se
Figura 1. Lesin ulcerada cubierta por apsitos.
14
Biomdica 2009;29:12-7
concluy que la larvas pertenecan a la especie

C. hominivorax en estadio dos, con seis das de
eclosin, aproximadamente (figura 4).
Discusin
Los primeros casos de miasis se conocen por
historias anecdticas desde los tiempos de la
colonizacin. El primer caso de miasis cutnea
fue reportado por Hope en 1840 (12). En 1935,
en Texas se report una epidemia por C.
hominivorax que afect a ms de un milln de
animales vivos (13).
En la literatura cientfica se reportan casos
de miasis cutnea en humanos en los pases
tropicales y subtropicales, desde Estados Unidos
hasta Argentina; en Curazao se reportaron
25 casos en una epidemia en 1975 por C.
hominivorax (13). En Venezuela, Argentina y
Panam (14-16) se reportan casos de miasis
cutnea en humanos por C. hominivorax. En este
ltimo pas se han hecho grandes esfuerzos para
la erradicacin de este dptero, con resultados
satisfactorios y disminucin del ndice de miasis
cutnea por C. hominivorax. (1)
En Colombia se han reportado casos aislados
de miasis cutnea por C. homimivorax, pero no
se conoce de un estudio que aporte datos de
prevalencia o en el que se evalen los factores
de riesgo y el tipo de poblacin ms vulnerable
(17).
En general, se conoce que las condiciones
sanitarias del paciente juegan un papel importante
en la predisposicin a esta parasitosis. Aquellas
personas con dficit en el autocuidado y el aseo
personal, y con heridas abiertas, se encuentran
en mayor riesgo de presentar miasis cutnea
por C. hominivorax. Los adultos de esta especie
tienen la particularidad de ser atrados por heridas
expuestas y depositar sus huevos en ellas. Las
larvas de este dptero necesitan tejidos vivos
para el desarrollo de su ciclo de vida (9).
Es evidente que el descuido y abandono del
tutor hacia la menor fueron los factores que
determinaron el riesgo de la paciente, reflejado
en la presencia de otras parasitosis como
la pediculosis, y es posible que la paciente
desarrollara laceraciones en el cuero cabelludo
Biomdica 2009;29:12-7
Miasis cutnea
Figura 2. Extraccin manual de 52 larvas de C. hominivorax (A) durante el proceso de curacin (B).
debido al prurito intenso producido por esta

parasitosis. La asociacin miasis-pediculosis
se ha reportado previamente en Suramrica
(18,19). Estas heridas son foco de infecciones
secundarias, ya sean bacterianas u oportunistas
parasitarias, como lo demostraron Mrquez et
al. en cinco reas urbanas de Rio de Janeiro
(Brasil), en donde 22,5% de los pacientes con
miasis cutnea presentaba como enfermedad
de base pediculosis capitis (19). Otro factor
de riesgo tiene que ver con el sexo, ya que se
ha evidenciado que el sexo femenino tiene
predisposicin para desarrollar pediculosis (20),
como sucedi en nuestro caso.
La leucocitosis a expensas de neutrfilos y la

trombocitosis en la paciente evidenciaron una
probable infeccin bacteriana. Se debe tomar
como prioridad la extraccin manual de las larvas
(de ser posible) y la prevencin de infecciones
bacterianas secundarias (19). Se debe implementar una adecuada terapia profilctica; la
administracin de clindamicina y gentamicina
favorecieron la remisin del proceso infeccioso
evidenciado por los parmetros del hemograma
de control.
La ivermectina oral ha resultado de gran utilidad
en miasis cutneas y pediculosis capitis (21). Las
curaciones
posteriores evidenciaron la salida
A
B de
larvas muertas y ausencia de pediculosis capitis.
En nuestra paciente reportamos excelentes
resultados posoperatorios tras una dosis previa
de ivermectina oral (200 g/kg). En otros tipos
de miasis, como la orbital, se ha demostrado
que el uso de ivermectina disminuye el proceso
inflamatorio previo al desbridamiento, lo cual
evita la enucleacin en algunos casos (17).
Agradecimientos
Los autores agradecen las sugerencias al trabajo
realizadas por Andrew Falconar, del Grupo de
Investigaciones en Enfermedades Tropicales de
la Universidad del Norte.
Figura 3. Herida limpia posterior desbridamiento quirrgico.

Ntese el grado de ulceracin.
Conflicto de intereses
No existe conflicto de intereses.
15
de la Ossa N, Castro LE, Visbal L et al
Biomdica 2009;29:12-7
Figura 4. Caractersticas morfolgicas en las larvas que permiten realizar el diagnstico entomolgico de C. hominivorax:
A. Troncos traqueales dorsales con pigmentacin oscura desde el segmento 12 hasta el 10. B. Morfologa de esqueleto
cefalofarngeo. C. Espirculos posteriores con anillo peritremtico abierto. D. Interrupcin estrecha en el dorso de la banda
del segmento 10.
Financiacin
Los autores no recibieron financiacin para el
desarrollo de este trabajo. La paciente estaba
hospitalizada en el Hospital Universidad del Norte.
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17
Biomdica
2009;29:18-24
Rodrguez G,,
Pinto R, Lpez F, Gmez Y
Biomdica 2009;29:18-24
PRESENTACIN DE CASO
Eritema nudoso leproso persistente y

enteropata letal por clofazimina
Gerzan Rodrguez1, Rafael Pinto1, Fernando Lpez2, Yenny Gmez1

Grupo de Microbiologa Molecular, Facultad de Medicina, Universidad de La Sabana, Cha,

Cundinamarca
2
Sanatorio de Agua de Dios, Agua de Dios, Cundinamarca, Colombia
1
Introduccin. La enteropata por clofazimina es una complicacin grave de este frmaco, cuando
se usa a dosis altas para la reaccin leprosa tipo 2 y otras enfermedades.
Objetivo. Presentar una mujer de 31 aos con sntomas de lepra, incluidos episodios de eritema
nudoso leproso, agravados durante el embarazo, sin diagnstico mdico preciso. Relatar la
evolucin de su enteropata letal por clofazimina.
Materiales y mtodos. Entrevista con la paciente y sus familiares, revisin de la historia clnica y
de la literatura pertinente.
Resultados. La paciente present lesiones cutneas anestsicas y varios episodios de eritema
nudoso, agravados durante sus embarazos. Luego de epistaxis repetidas y perforacin del tabique
nasal, se diagnstico lepra lepromatosa, 12 aos despus de numerosas consultas mdicas. Su
esposo y su hija de 12 aos presentaron signos de lepra para la cual se trataron.
La paciente tuvo episodios de reaccin tipo 2 durante la poliquimioterapia, para los cuales recibi
400 mg diarios de clofazimina. A los dos meses de este tratamiento comenz a presentar dolor
abdominal persistente durante ms de un ao, muy serio y episdicamente exacerbado, manejado
con analgsicos y antiespasmdicos, incluida la morfina. Tuvo, adems, diarrea, estreimiento,
nuseas, prdida de peso y adenopatas mesentricas. Falleci sin diagnstico de su afeccin
intestinal. No se hizo autopsia.
Conclusiones. La clnica final de la paciente sugiere que se trata de un caso de enteropata
letal por clofazimina, una complicacin que no se haba reconocido previamente en nuestros
pacientes. Es necesario aumentar el conocimiento de la lepra entre los mdicos.
Palabras clave: lepra lepromatosa/complicaciones, quimioterapia, eritema nudoso, clofazimina,
agentes antibacterianos/efectos adversos, abdomen agudo.
Persistent type 2 lepra reaction and clofazimine-induced lethal enteropaty
Introduction. Clofazimine enterophathy is a serious complication of clofazimine when used at
high doses for treatment of type 2 lepra or or erythema nodosum leprosum.
Objective. A woman is presented who had a delayed diagnosis of leprosy, persistent type 2 lepra
reaction and lethal clofazimine enteropathy.
Materials and methods. A 31-year-old woman presented leprosy symptoms over a 16-year period
without medical diagnosis of her disease. During this period, type 2 lepra episodes occurred,
but were not accurately diagnosed. These episodes became more severe during her second
pregnancy. The patient and her family were interviewed, and her clinical history reviewed.
Results. After twelve years of medical consults, lepromatous leprosy was diagnosed, based
on perforation of her nasal septum, with a bacterial index of 5. Her husband and a 12-year-old
daughter have leprosy symptoms. During multidrug therapy, she presented with repeated type 2
lepra reaction episodes for which she received daily clofazimine 400 mg doses. Two months after
this treatment, severe and frequent episodes of intense abdominal pain began to occur. These
persisted for more than a year and were managed with in-hospital administration of several classes
of painkillers and antispasmodic medication, including morphine. She also presented with sporadic
diarrhea, constipation, nausea, weight loss and mesenteric adenopathies. She died finally due to
this intestinal condition. No autopsy was performed.
18
Biomdica 2009;29:18-24
Eritema nudoso leproso y enteropata letal
Conclusions The patients clinical presentation suggested a clofazimine-induced lethal enteropathy,

a complication not previously seen in Colombia. This connection was not recognized by the medical
officers that treated the patient.
Key words: lepromatous leprosy/complications, drug therapy, erythema nodosum, clofazimine,
anti-bacterial agents/adverse effects, abdomen, acute.
Historia del caso

Se trata de una mujer de 31 aos, casada, con
dos hijos de 11 y 5 aos de edad. Desde los 14
aos presentaba adormecimiento de la pantorrilla
izquierda.
Durante su primer embarazo, a los 18 aos de
edad, tena anestesia de su pantorrilla y dolores
importantes en las manos. Tuvo una hija por
parto normal, a la que amamant durante dos
aos. Durante la lactancia present episodios
de fiebre, faringoamigdalitis, sensacin de
obstruccin nasal con secrecin mucosa y
anestesia franca de la pantorrilla. Recibi
tratamientos con antibiticos y antipirticos.
Present adormecimiento de la pantorrilla
derecha y manchas hipercrmicas en los muslos,
las nalgas y los brazos, sin alteracin de la
sensibilidad. No se hizo un diagnstico preciso.
Durante su segundo embarazo, a los 25 aos de
edad, not disminucin de la fuerza muscular en
la mano derecha, hipoestesia auricular bilateral
y dolores articulares en las manos, los pies y
las rodillas. La sensacin de obstruccin y la
secrecin nasal aumentaron y tuvo epistaxis
frecuentes. Se le diagnosticaron plipos nasales
y recibi antibiticos y antialrgicos, sin mejora.
Las manchas cutneas eran numerosas e
hipoestsicas. El grueso artejo derecho estaba
completamente anestsico. Present varios
episodios de fiebre, con ndulos cutneos
pequeos y dolorosos en las piernas, los brazos
y los muslos, con lceras de las pantorrillas.
Estuvo hospitalizada por pocos das en cuatro
ocasiones, tratada con amoxilicina y ampicilina,
con el diagnstico de vrices con infeccin
Correspondencia:
Gerzan Rodrguez, Grupo de Microbiologa Molecular,
Facultad de Medicina, Universidad de La Sabana, Cha,
Cundinamarca
gerzain_rodriguez@yahoo.com
bacteriana secundaria. Los dolores articulares en

los pies, las manos y las rodillas se interpretaron
como artritis reumatoidea y se manejaron con
antiinflamatorios. Tuvo su hijo por cesrea y lo
amamant durante nueve meses. Se le hizo
ligadura de trompas.
Durante la lactancia, la obstruccin nasal y
las epistaxis fueron ms frecuentes. Present
nuevas manchas cutneas hipoestsicas y tuvo
varios episodios de fiebre con ndulos glteos
dolorosos. Se descubri perforacin del tabique
nasal. Se sospech leishmaniasis mucosa, pero
los estudios de laboratorio para esta entidad
fueron negativos. La baciloscopia para lepra
arroj un ndice bacilar de cinco (Ridley). Se
diagnostic lepra lepromatosa el 11 de febrero
de 2006, 16 aos despus de comenzada su
enfermedad.
Convivientes
Se estudiaron sus dos hijos, el esposo, la madre,
la suegra y dos hermanas. Los hijos, de 11 aos
y 5 aos, no presentaban lesiones de la piel ni de
los nervios. No tenan cicatriz de la vacunacin
con BCG, pero la haban recibido. Recibieron un
refuerzo de esta vacuna y una dosis profilctica
de rifampicina de 25 mg/kg de peso (1,2).
A la paciente, a su esposo y a sus dos hijos, se les
tom muestra de moco nasal para detectar ADN
de Mycobacterium leprae por PCR y muestras
de sangre para detectar anticuerpos IgM contra
el glicolpido fenlico-1 (GLP-1) de M. leprae (3).
Ambos estudios fueron positivos en los cuatro
pacientes.
El cnyuge presentaba una extensa rea de
anestesia en el codo izquierdo y otra en el
dorso del pie derecho, sin lesiones cutneas.
La biopsia de piel del codo mostr infiltrados
linfohistiocitarios perineurales sin presencia de
bacilos, interpretados como lepra indeterminada.
Recibi tratamiento para lepra paucibacilar. Su
19
Biomdica 2009;29:18-24
Rodrguez G,, Pinto R, Lpez F, Gmez Y
Figura 1. Mculas eritematosas, placas y ndulos

de los miembros inferiores, estos ms palpables
que visibles en un episodio de eritema nudoso.
Pigmentacin pardusca resultante del depsito
de clofazimina en las lesiones. Figuras a y b,
reproducidas con permiso de la referencia 4.
20
Biomdica 2009;29:18-24
Figura 2. Pigmentacin marrn y ndulos auriculares

durante el mismo episodio de reaccin dos. Imagen
reproducida de la referencia 4, con permiso.
anestesia no se haba extendido y no haban

aparecido lesiones de lepra.
se encontr anemia moderada (hemoglobina, 11

g %, y leucocitosis, 10.500 por mm3).
Ocho meses despus de recibir la vacuna

de BCG y la profilaxis de rifampicina, la nia
manifest: tengo dormido el brazo izquierdo
y se me est pasando para el otro. La nia
se trat como lepra paucibacilar. El nio no ha
presentado alteraciones.
Al ao de comenzar la poliquimioterapia, la baciloscopia fue negativa. Las ecografas abdominal y

mamaria fueron normales. Continu con dolor
abdominal, retortijones y calambres, as como con
episodios de eritema nudoso, a pesar de recibir
400 mg diarios de clofazimina. Se consideraron
las posibilidades de lcera duodenal, pancreatitis
y reaccin medicamentosa. Los resultados de
amilasa, deshidrogenasa lctica, glucemia, azoemia,
cuadro hemtico, parcial de orina y coprolgico,
slo mostraron la anemia ya descrita.
Evolucin de la paciente
Comenz su poliquimioterapia antileprosa el 15
de febrero de 2006. A finales de julio de 2006
present un episodio de eritema nudoso leproso
con fiebre, neuritis y ndulos cutneos. Se trat
con 1 mg/kg de prednisolona, 200 mg diarios
de talidomida y 400 mg diarios de clofazimina,
y continu con su poliquimioterapia. El 29 de
septiembre comenz a presentar dolor abdominal
notorio, tipo retortijones, con cinco deposiciones
diarreicas diarias y manchas blanquecinas en
la boca, que correspondieron a candidiasis. El
laboratorio para VIH fue negativo. Se disminuy
la dosis de prednisolona y la candidiasis cur con
tratamiento especfico. Continu presentando
episodios de fiebre, dolores articulares, rigidez
de la nuca y ndulos en los brazos, las piernas
y los pies, por lo cual reciba 400 mg diarios de
clofazimina, con talidomida y dosis bajas de
corticoides.
En noviembre de 2006 el dolor abdominal fue
muy intenso y se acompa de nuseas, vmito
y diarrea. El dolor continu y en diciembre entre
los numerosos exmenes de laboratorio tan slo
En agosto de 2007 present un sncope durante

cinco minutos. Persistan el dolor abdominal
notorio, las nuseas, los vmitos y los episodios
diarreicos. Los exmenes de laboratorio y el
electrocardiograma fueron normales. Reciba
numerosos analgsicos y antiespasmdicos,
inclusive morfina. En una ecografa abdominal
se encontraron adenopatas mesentricas y
una gastroscopia revel gastritis crnica. Tena
escaras sacras, melancola, apata general y
anorexia, y haba perdido 20 kg de peso en los
ltimos cuatro meses. En el cuadro hemtico se
encontraron 12.000 leucocitos por mm3 con 83%
de polimorfonucleares. Mejor con hidratacin y
antiespasmdicos y toleraba la va oral. Se retir
a su casa, en donde muri el 17 de noviembre
de 2007, 21 meses despus de comenzada la
poliquimioterapia y 16 meses despus de recibir
dosis altas de clofazimina (200 a 450 mg diarios).
No se hizo autopsia.
21
Discusin
En esta paciente se demuestra lo catastrfico que
es el desconocimiento general del diagnstico y
manejo de la lepra, e incluye mltiples aspectos
de la enfermedad:
1) diagnstico tardo, a pesar de presentar sntomas y signos tpicos de lepra durante 16
aos, con consultas mdicas durante 12 de
ellos;
2) lepra y embarazo;
3) conducta con los hijos de madres con lepra y
profilaxis de la enfermedad;
4) lepra conyugal y familiar;
5) eritema nudoso leproso persistente, recidivante,
antes y durante el tratamiento de la lepra
multibacilar, y
6) enteropata por clofazimina. Los seis primeros
puntos han sido comentados previamente,
cuando la paciente iniciaba su tratamiento
(4). Aqu discutimos el ltimo tema.
La clofazimina es una iminofenacina rojiza que
forma microcristales liposolubles, se absorbe por
va oral, es de eliminacin lenta y se acumula en
el tejido adiposo y en los macrfagos (5-7). Su
uso esencial es para la lepra multibacilar, a la
dosis de 50 mg diarios y 300 mg mensuales con
supervisin (8). Su unin al ADN y a los lpidos del
bacilo dentro de los macrfagos explica su eficaz
accin bacteriosttica (9) pues, hasta 1992, slo
se haban documentado dos casos resistentes
al medicamento (10,11). Es inmunosupresor y
antiinflamatorio, a lo que se atribuye su utilidad
en el manejo del eritema nudoso leproso (10,11)
desde los comienzos del uso del medicamento,
para el cual se han empleado dosis altas, de 200
a 600 mg diarios (12-14).
En dermatologa se ha usado con relativo xito
para el manejo de dermatosis neutroflicas como
el acn, el pioderma gangrenoso, el sndrome
de Sweet y la psoriasis pustulosa (10). Tambin
es til en el manejo de lesiones producidas por
micobacterias atpicas y lobomicosis, en pacientes
con sida con enfermedad por Mycobacterium
avium-intracellulare, en la lcera de Buruli y en
22
Biomdica 2009;29:18-24
granulomas por Leishmania major, malacoplasia,

queilitis granulomatosa de Merkelsson-Rosenthal,
necrobiosis lipodica y granuloma anular, as
como para el lupus eritematoso discoide, el
prrigo nodular (9), la reaccin del trasplante
contra el husped (15) y el vitiligo (16).
Sus efectos secundarios menores incluyen
pigmentacin marrn cutnea, coloracin rojiza
del sudor, las lgrimas, la orina y las heces, y
resequedad ocular (9-14), atribuidos todos a una
accin anticolinrgica (10). Una queja mayor de
los pacientes ha sido la resequedad cutnea y el
cambio ictiosiforme de la piel (13). Se producen
con las dosis bajas usadas en el tratamiento de
la lepra multibacilar, en el cual la clofazimina no
presenta efectos secundarios que obliguen a
suspenderla (17).
Los sntomas abdominales producidos por la
clofazimina se conocen desde hace ms de 40
aos (12-14) e incluyen dolor abdominal intermitente, con periodos de exacerbacin muy
serios, acompaados de nuseas, vmito, diarrea
y prdida de peso (10-15,18-20). Los sntomas
han comenzado luego de 3 meses a 8 aos
de iniciado el tratamiento con la clofazimina,
administrada la mayora de las veces para eritema
nudoso leproso, a dosis diarias altas, variables
entre 100 y 600 mg diarios (12-14,18-21), o para
enfermedades dermatolgicas (15,22,23).
Nuestra paciente comenz a presentar dolor
abdominal notorio dos meses despus de estar
recibiendo 400 mg diarios de clofazimina para
su eritema nudoso recidivante. El medicamento
no se suspendi y continu recibindolo hasta
su muerte, en dosis de 200 a 400 mg diarios,
adems de su poliquimioterapia antileprosa, que
inclua 50 mg diarios de clofazimina y 300 mg
mensuales, supervisados, en una sola dosis.
El dolor abdominal tan intenso ha conducido a
laparotoma exploradora con los diagnsticos de
abdomen agudo por lcera duodenal perforada,
isquemia mesentrica aguda, obstruccin intestinal
o linfoma intestinal (18-24). En la laparotoma ha
llamado la atencin el color pardusco, rojizo o
ladrillo del peritoneo y de la pared intestinal, que
presenta engrosamiento focal en el yeyuno, cuya
Biomdica 2009;29:18-24
mucosa aparece rojiza y edematosa (7,18-24).

La lesin puede llegar a la obstruccin intestinal,
parcial o completa (10,11). No hay lesin del colon.
Tambin hay adenopatas mesentricas, con color
rojizo, negruzco o pardo de los ganglios, cambio
que ha sugerido la posibilidad macroscpica de
melanoma o linfoma (18,19,21).
En el estudio histolgico no hay atrofia de las
vellosidades intestinales sino infiltracin de la
mucosa, de la submucosa y aun de la capa
muscular, por macrfagos y plasmocitos, con
pocos eosinfilos (7,19-22). Pocas veces hay
enteritis con eosinfilos y eosinofilia sangunea
(18,19,21). En los cortes por congelacin vistos
con luz polarizada, se demuestran cristales de
clofazimina dentro de los macrfagos de esta
inflamacin intestinal, as como en los ganglios
linfticos y en el bazo, rgano en el que ha
ocurrido un infarto, con abdomen agudo (7,1923). Se ha denominado histiocitosis intestinal
por cristales de clofazimina (19,20).
La dosificacin del contenido de clofazimina en
especmenes de laparotoma muestra grandes
concentraciones del frmaco en los ganglios
linfticos, la mucosa intestinal y el hgado, principalmente (6,7,20). Es importante tener en cuenta
que la clofazimina se disuelve con las tcnicas
histolgicas usuales y que para demostrar los
cristales deben emplearse las tcnicas en fresco
y por congelacin antes mencionadas.
En los exmenes de rayos X del intestino y
en la tomografa axial computadorizada se ha
encontrado engrosamiento y calibre irregular
de la mucosa del leon, con segmentos de
dilatacin y constriccin, y con reas polipoides
y adenopatas mesentricas (18,19,25).
Los casos graves confirmados de esta enteropata,
con estudio histolgico y radiolgico, 70% de
ellos por laparotoma, son apenas unos 15 (20),
pero hay ms observaciones documentadas
(15,26), todas relacionadas con la ingestin de
altas dosis del medicamento, durante varios
meses. Por esta razn, no se recomienda usarlo
a estas concentraciones durante ms de 8 a 10
meses y se debe suspender cuando aparezca el
dolor abdominal (11,18).
En la mayora de los casos de enteropata grave,

la suspensin del frmaco produce mejora en dos
a seis semanas, pero son de especial inters las
observaciones de aparicin del dolor intestinal 3
meses, 10 meses y 34 meses despus de haber
suspendido la administracin del medicamento
(18,20). El dolor abdominal ha recurrido a los
nueve meses de suspender la clofazimina (18).
La persistencia de los cristales en los ganglios
linfticos se ha demostrado cuatro aos despus
de suspender el medicamento (14).
La enteropata puede ser letal, lo que se ha
documentado en pocas ocasiones (14,19,23,2628), muertes a las que aadimos la paciente aqu
presentada.
El mecanismo de la muerte y de la sintomatologa
no es claro. No hay malabsorcin, aunque la
prdida de peso y la desnutricin son importantes. Varios pacientes se han mejorado de
sus sntomas dolorosos slo con la ingestin
de dieta libre de gluten, luego de suspender la
clofazimina (15,18,22). Meyers afirma que las
dosis altas de clofazimina bloquean la funcin
del plexo mientrico y conducen a obstruccin
intestinal (11), pero sta no se ha confirmado
radiolgica ni quirrgicamente. Nuestra paciente
tuvo leucocitosis con neutrofilia en sus ltimos
das, lo cual sugiere una sepsis terminal.
La paciente falleci sin diagnstico de su
afeccin intestinal, atendida en un sanatorio para
enfermos de lepra, en donde la clofazimina se
maneja desde 1986. En Colombia se diagnostican
anualmente entre 500 y 600 casos nuevos de
lepra, 70% de ellos multibacilares y desde 1997
tiene una prevalencia menor de 1 caso por 10.000
habitantes (29). Posee un Programa de Control
de la Lepra bien financiado por el Ministerio de la
Proteccin Social que, peridicamente, organiza
cursos de actualizacin nacionales sobre la
lepra. Esta paciente nos ensea la necesidad de
continuar y ampliar esta labor.
Agradecimientos
A Nora Cardona y a Juan Camilo Beltrn, del
Instituto Colombiano de Medicina Tropical, CES, por
los estudios de anticuerpos contra el glicolpido
fenlico.
23
Conflicto de inters
Los autores declaramos que no tenemos ningn
conflicto de inters en relacin con los datos
presentados en este trabajo.
Financiacin
Los costos de la realizacin de este trabajo han
sido financiados por la Universidad de La Sabana
y por el Sanatorio de Agua de Dios, E. S. E.
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Biomdica 2009;29:25-32
Sndrome de Jarcho-Levin en Antioquia
PRESENTACIN DE CASO
Reporte de cuatro casos de pacientes con sndrome de

Jarcho-Levin en el departamento de Antioquia, Colombia
Jorge Hernn Montoya1, Olga Luca Morales1, 2
Hospital Universitario San Vicente de Pal, Medelln, Colombia
Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medelln, Colombia
Institucin donde se realiz el trabajo: Hospital Universitario San Vicente de Pal, Medelln Colombia.

El sndrome de Jarcho-Levin es una displasia esqueltica con alteraciones en la morfognesis

vertebral y en la segmentacin costal, que se manifiesta con hemivertebras, fusin vertebral o
agenesia vertebral, y fusin costal. Esta entidad tambin se ha denominado displasia-disostosis
espndilo-costal o espndilo-torcica.
En este artculo se presentan cuatro casos evaluados en el Hospital Universitario San Vicente de
Pal, Medelln, Colombia. Tres tienen origen familiar en el suroeste del departamento de Antioquia
y uno en Medelln, lo que podra estar relacionado con un alelo con acentuada frecuencia en esta
poblacin.
En este artculo se describen las caractersticas clnicas y radiolgicas, y las complicaciones ms
importantes, entre las cuales podemos citar la presencia de enfermedad pulmonar restrictiva,
con necesidad permanente de oxgeno en todos los pacientes y, en uno, hipertensin portal de
etiologa por esclarecer, lo cual no se ha reportado como manifestacin de este sndrome.
Palabras clave: patrn de herencia, frecuencia de los genes, anomalas congnitas, columna
vertebral, costillas, hipertensin portal.
Four cases of Jarcho-Levins syndrome in the province of Antioquia, Colombia
Jarcho-Levins syndrome is a skeletal dysplasia with changes in the morphogenesis and costal
vertebrae segmentation. It is manifested by hemivertebrae, fused vertebral bodies, absent
vertebrae or fused ribs. This entity has also been called spondylo-costal or spondylo-thoracic
dysplasia-dysostosis.
This paper presents four cases evaluated at the Hospital University San Vicente de Pal, Medelln,
Colombia. Three had family origins in southwestern Antioquia and one in Medellin, indicating the
possibility of a predisposing genetic allele with elevated frequency in this population.
The clinical and radiological manifestations were described, a well as the most notable
complications, such as restrictive lung disease with permanent oxygen requirement (all 4 patients)
and portal hypertension etiology (1 patient). The latter has not been reported previously as a
manifestation of this syndrome.
Key words: inheritance patterns, gene frequency, congenital abnormalities, spine, ribs;
hypertension, portal.
El sndrome de Jarcho-Levin fue descrito por

primera vez en 1938 (1) y, hasta la fecha, slo
se han reportado cerca de 400 casos en la
Correspondencia:
Jorge Hernn Montoya, Calle 64 No. 51D-154, Medelln,
Colombia
Telfono: (0574) 4441333, extensin 2559; fax: (0574)
4441333, extensin 2558.
jhmv@elhospital.org.co
literatura mundial (2) y uno en Colombia (3).

Este sndrome se manifiesta con trax corto,
debido a mltiples malformaciones vertebrales
y costales que, en la mayora de los casos,
desencadenan insuficiencia respiratoria y muerte
neonatal temprana (4). Es una enfermedad poco
frecuente que se ha conocido con diferentes
nombres a travs de la historia, entre los cuales
estn disostosis-displasia espndilo-torcica,
espndilo-costal o costo-vertebral (4).
25
Montoya JH, Morales OL
Se caracteriza por mltiples malformaciones

vertebrales con defectos de segmentacin, que
incluye ausencia de vrtebras, hemivrtebras
o vrtebras fusionadas, y malformaciones
costales con fusin de los elementos posteriores
de las costillas, por lo que se ha denominado
displasia espndilo-torcica o trax en forma
de cangrejo. Tambin pueden encontrarse
anormalidades intrnsecas de fusin y bifurcacin
en las costillas, por lo que se le ha denominado
displasia espndilo-costal (5,6). Los pacientes
se caracterizan fenotpicamente por tener trax
corto, occipucio prominente, fascies peculiar,
cuello corto, protuberancia abdominal, pobre
tono de los msculos abdominales, y dedos y
brazos normales (7).
La patognesis se relaciona con defectos en la
segmentacin vertebral durante la embriognesis
temprana, entre la cuarta y sexta semana, con
anormalidades secundarias en el trax y tronco
(4). Se han reportado mutaciones en varios genes
que podran estar relacionados. Bulman et al. (8)
encontraron mutaciones en DLL3 en el locus
19q13, en cuyas familias exista un patrn de
herencia autosmico recesivo; este gen tiene un
rol crtico en la va de sealizacin del notocordio
y la formacin del esqueleto axial humano.
Whittock et al. (9) demostraron la heterogeneidad
en esta alteracin, al reportar una familia tambin
con un patrn de herencia autosmico recesivo
con mutacin en el gen MESP2, gen factor de
trascripcin helix-loop-helix fenotipo similar a las
familias con mutacin en DLL3; Corner et al. (10)
reportaron mutaciones en este gen en familias de
origen puertorriqueo. Sparrow, por su parte, en
el 2006 (11), tambin report mutaciones en el
gen LFNG, importante en la va de sealizacin
del notocordio en una familia con similares
caractersticas.
Clasificacin
Se ha propuesto una clasificacin para estos
pacientes (4) que ha sido til para establecer el
pronstico y el riesgo de recurrencia:
Displasia espndilo-torcica: entidad letal, ms
frecuente en descendientes puertorriqueos,
aunque se ha reportado en todos los grupos
26
Biomdica 2009;29:25-32
tnicos; se hereda en forma autosmicorecesiva y se caracteriza por fusin posterior

de todas las costillas a la unin costo-vertebral
en forma bilateral, adems, segmentacin y
formacin defectuosa de las vrtebras que le
dan al trax la forma de un cangrejo. La muerte
ocurre en el periodo neonatal o en la infancia
temprana por insuficiencia respiratoria,
neumona o enfermedad pulmonar restrictiva
con hipertensin pulmonar grave (2-5,12).
Displasia espndilo-costal: tiene un mejor
pronstico, con 56% de supervivencia a
los seis meses de edad y es ms frecuente
en caucsicos (2). Se caracteriza por
malformaciones vertebrales y costales. Las
costillas son ms anchas, con fusin asimtrica
y bifurcaciones. Se relaciona frecuentemente
con malformaciones del tubo neural y hernias
inguinales. La inteligencia es normal en la
mayora de los casos (2,5). Los pacientes que
sobreviven presentan escoliosis progresiva,
alteraciones de las races nerviosas, disfuncin
neurolgica y compromiso de la mdula
espinal con paraplejia secundaria (4).
Reportamos cuatro casos atendidos en el
Hospital Universitario San Vicente de Pal de
Medelln, con las caractersticas descritas en el
sndrome de Jarcho-Levin, dos de los cuales
tienen origen comn en el municipio de Andes
y otro en el de Urrao, ambos pertenecientes al
suroeste de Antioquia, y uno de Medelln, capital
del departamento.
Caso 1
Se trata de un paciente de 10 meses de edad, de
sexo masculino, producto del cuarto embarazo,
de padres nacidos en Andes, Antioquia, primos
hermanos entre s. Las ecografas prenatales
fueron reportadas como normales. Naci por
parto vaginal, con un peso de 3.000 g y talla de
47 cm.
Desde el nacimiento se evidencio trax y
cuello cortos, hernias inguinales bilaterales y
dificultad respiratoria. Fue hospitalizado en el
periodo perinatal, por un corto tiempo. Despus
de ser dado de alta, tuvo mltiples consultas y
nuevas hospitalizaciones por sndrome bronco-
Biomdica 2009;29:25-32
obstructivo agudo, la mayora de las veces, por

infeccin viral; ha necesitado oxgeno en forma
permanente desde los seis meses y hasta el
momento no ha manifestado dficit neurolgico.
Se le tom una tomografa computadorizada de
columna con reconstruccin en 3D en el que se
encontraron hemivrtebras, ausencia de varios
cuerpos vertebrales, agenesia de varias costillas
y fusin en la porcin posterior de varias de ellas
(figura 1). El ecocardiograma fue normal. Los
huesos largos y el crneo eran normales, y no se

encontraron malformaciones en otros sistemas.
Caso 2
Se trata de un paciente de tres aos y medio
de edad, de sexo femenino, con padres
consanguneos, oriundos de Andes, Antioquia,
y con antecedentes de un hermano fallecido
con esta misma entidad. Una ecografa prenatal
report alteraciones en la configuracin de las
b.
I:2
I:1
II:2
III:3
III:2
II:1
II:3
III:1
IV:1
IV:2
II:4
III:4
Iv3
III:5
III:6
IV:4
Figura 1. Caso 1. a. Paciente de seis meses: trax y cuello cortos con extremidades de tamao normal.
b. rbol genealgico: se observa la consanguinidad parental.
c. Radiografa de trax y abdomen: se observa mala definicin vertebral y fusin costal.
d. Reconstruccin en 3D: se muestra con mejor definicin la fusin costal y la presencia de hemivrtebras.
27
Biomdica 2009;29:25-32
b.
I:1
II:2
I:2
4
III:1
III:2
II:4
II:3
II:1
3
III:3
IV:1
III:4
IV:2
III:5
III:6
IV:3
Figura 2. Caso 2. a. Paciente de tres aos: paciente en bipedestacin, trax y cuello cortos con extremidades de tamao
normal.
b. rbol genealgico: se observa la consanguinidad parental y hermano afectado ya fallecido.
c. Radiografa de trax y abdomen: se observa trax y cuello cortos.
d. Reconstruccin en 3D: se muestra fusin vertebral, hemivrtebras y separacin costal.
vrtebras. Naci por parto vaginal a las 34 semanas, con un peso 1.170 g y una talla de 37 cm.
Desde el nacimiento hasta los seis meses de
vida present episodios de neumona recurrente,
en la mayora de los casos con hospitalizacin;
requiere oxgeno permanente. Actualmente,
tiene un desarrollo psicomotor normal, sin
dficit neurolgico, pero en el examen fsico se
evidencia hepatoesplenomegalia con estudios
28
que muestran hipertensin portal, de causa an

no clara. Se tom tomografa axial de columna
con reconstruccin en 3D en la cual se reportaron
mltiples hemivertebras (figura 2).
Caso 3
Se trata de un paciente de tres meses de edad,
de sexo masculino y padres consanguneos,
oriundos de Medelln, con el antecedente de un
Biomdica 2009;29:25-32
hermano medio fallecido con esta misma entidad

en el periodo perinatal. La ecografa prenatal fue
reportada como normal. Naci por cesrea con
peso en peso de 2.030 g y una talla de 38 cm.
Se observ cuello y trax cortos, y abdomen
ligeramente distendido. Present un cuadro de
dificultad respiratoria progresiva en los primeros
15 das de vida. En la actualidad, necesita oxgeno
permanente. La ecocardiografa fue normal. En
la radiografa de trax se observ apiamiento
de vertebras crvico-torcicas y fusin costal
posterior, adems de hemivrtebras lumbares
(figura 3).
Caso 4
Es un paciente de tres meses de edad, de sexo
femenino, procedente del municipio de Urrao, sin
antecedentes de consanguinidad, ni familiares
afectados. Naci por parto espontneo, con un
peso de 2.600 g y una talla de 39 cm. Se evidenci
cuello y trax cortos desde el nacimiento. Hasta
el momento no haba tenido hospitalizaciones
por dificultad respiratoria. El ecocardiograma no
mostr sin alteraciones y en la radiografa de
trax se encontraron hemivrtebras, fusin y
agenesia vertebral, al igual que fusin costal
(figura 4).
b.
I:1
II:3
II:2
II:1
III:1
I:2
III:2
IV:1
IV:2
IV:3
IV:4
Figura 3. Caso 3. a. Paciente de un mes: trax y cuello cortos con extremidades de tamao normal.
b. rbol genealgico: se observa la consanguinidad parental y un hermano afectado y fallecido.
c. Radiografa de trax y abdomen: se observa mala definicin vertebral cervical, dorsal y lumbar con fusin costal.
d. Reconstruccin en 3D: se muestra con mejor definicin la fusin costal y la presencia de hemivrtebras en todas las
regiones vertebrales.
29
Biomdica 2009;29:25-32
b.
I:2
I:I
II:5
I:3
II:2
II:I
III:1
I:4
II:3
III:2
II:4
II:6
III:3
Figura 4. Caso 4. a. Paciente de 3 meses: trax y cuello cortos con extremidades de tamao normal.
b. rbol genealgico: no se observa consanguinidad parental.
c. Radiografa de trax y abdomen: se observa mala definicin vertebral cervical, dorsal y lumbar, con fusin costal.
d. Reconstruccin en 3D: se muestra con mejor definicin la fusin costal y la presencia de hemivrtebras en todas las
regiones vertebrales.
Discusin
El sndrome de Jarcho-Levin es una displasia
esqueltica, cuyas alteraciones se expresan
en la columna torcica y las costillas. Se han
reportado algunos casos con malformaciones
cardiacas, urinarias, hernia diafragmtica, hernia
inguinal y defectos del tubo neural (4-6,13). En
nuestros casos, los nicos hallazgos asociados
fueron hernia inguinal (caso 1) e hipertensin
portal (caso 2).
El antecedente familiar y personal es de gran
ayuda para el diagnstico de esta entidad, aun desde
el periodo prenatal, dado que ecogrficamente se
30
pueden encontrar anormalidades en la segmentacin torcica vertebral y en la conformacin

de las costillas. Su patrn de herencia es
autosmico recesivo, por lo que el riesgo de
tener un hijo afectado es de 25% para la pareja,
sean o no padres consanguneos (2). Por lo
tanto, la asesora gentica es indispensable en
estas familias (2).
El diagnstico prenatal por ecografa puede
realizarse en forma tan temprana como las 12
y 16 semanas de gestacin. Los criterios para el
diagnstico ecogrfico son vrtebras con pobre
formacin (que no respetan la distribucin axial),
costillas posteriores fusionadas o indistinguibles,
Biomdica 2009;29:25-32
columna vertebral corta e irregular, tronco corto,

longitud de las costillas normal y abdomen
protuberante (2,7,12,13). El cariotipo del lquido
amnitico, generalmente, es normal (14).
Un paciente con trax corto es un reto diagnstico
para el mdico, dado que sus alteraciones pueden
estar a nivel pulmonar o de la caja torcica.
En las displasias esquelticas el tamao de la
caja torcica y del tronco definen la letalidad
de la entidad (15). Al evaluar la caja torcica es
importante detallar la presencia de todas las
vrtebras y costillas; posteriormente, se debe
identificar que el tamao y la articulacin de
stas sean adecuados.
En el sndrome de Jarcho-Levin el nmero
de estructuras seas es insuficiente y su
articulacin no es adecuada, lo que repercute
en un menor tamao de la caja torcica con
un importante componente restrictivo (16) y
una profunda disminucin de la distensibilidad
pulmonar, lo que puede llevar a insuficiencia
respiratoria y muerte debido a la hipoplasia
pulmonar. Tambin, se puede presentar con
hipertensin pulmonar. Esto tiene implicaciones

en el manejo ventilatorio cuando estos pacientes
llegan a insuficiencia respiratoria, ya que se
requieren presiones inspiratorias pico altas en la
va area, con mayor probabilidad de barotrauma
y consecuentes neumotrax y neumomediastino
(5). El pronstico vital en cada caso particular
depende del grado de restriccin torcica.
Para establecer el diagnstico con mayor certeza,
la tomografa de alta resolucin de la columna
con reconstruccin tridimensional en el periodo
postnatal, puede ser de gran ayuda (13).
Entre los diagnsticos diferenciales se deben
tener en cuenta, la displasia disegmentaria,
la displasia congnita espndilo-epifisiaria, el
sndrome VACTERL (anomalas vertebrales, ano
imperforado, malformaciones cardiacas, fstula
trqueo-esofgica y displasia del radio) y la
asociacin COVESDEM (defectos de segmentacin costo-vertebral con mesomelia) (4).
Llama la atencin que tres de los casos reportados
tienen una relacin geogrfica con los municipios
Figura 5. Ubicacin de los municipios de Andes y Urrao en el departamento de Antioquia, Colombia.
31
Biomdica 2009;29:25-32
de Andes y Urrao (figura 5), ambos localizados

en el suroeste del departamento de Antioquia
(17), poblacin con caracterstico origen caucsico y amerindio, la cual se ha relacionado con
mltiples efectos fundadores, dado que esta
zona permaneci aislada geogrficamente del
resto del departamento durante gran parte de
los siglos XIX y XX (18). La presencia de cuatro
casos de esta enfermedad tan poco reportada
en el mundo puede indicar uno de estos efectos
fundadores y una mutacin en alguno de los
genes descritos debe tener una frecuencia
elevada en esta poblacin.
En los pacientes reportados no se ha considerado
la ciruga de columna porque en ellos existe
una amplitud torcica aceptable y los riesgos
quirrgicos son mayores.
Certificamos que durante la realizacin del
artculo no se presentaron conflictos de inters;
los dos autores estamos de acuerdo con el
contenido del texto y ste no ha sido publicado
anteriormente.
Financiacin
No requiri financiacin.
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Biomdica 2009;29:33-42
ENSAYO
Medicina basada en la evidencia:

una aproximacin epistemolgica
Daniel Eduardo Henao1, Fabin Alberto Jaimes2

Grupo Reproduccin, Universidad de Antioquia, Medelln, Colombia

Grupo Acadmico de Epidemiologa Clnica (GRAEPIC), Universidad de Antioquia, Medelln, Colombia
La propuesta de la medicina basada en la evidencia conjuga la experiencia del clnico con el

anlisis juicioso de los resultados de investigaciones clnicas de excelente calidad metodolgica
para la toma de decisiones mdicas. Esta propuesta ha sido ampliamente divulgada por los lderes
de opinin mdica. Sin embargo, contrario al gran nmero de publicaciones que promueven
esta prctica, no se evidencia en la literatura mdica un espacio de discusin acerca de las
implicaciones epistemolgicas que ha tenido la implementacin de esta prctica en el acontecer
cotidiano del acto mdico. La propuesta novedosa de la medicina basada en la evidencia consiste
en priorizar las decisiones mdicas de acuerdo con la disponibilidad del conocimiento como
resultado de los estudios cientficos.
Presentamos en este ensayo algunas reflexiones sobre la inconveniencia de la importacin
ciega del mtodo cientfico de las ciencias exactas a la ciencia clnica, que es la principal
fuente de evidencia para el mdico, adems de lo inadecuado de definir los estados de salud y
enfermedad como continuos numricos homogenizados por una escala de medicin. Finalmente,
proponemos que el reconocimiento del ser humano enfermo como sistema complejo, nico e
irrepetible, definido a su vez por su devenir y su contexto, nos obliga a reconocer que la propuesta
de la medicina basada en la evidencia no es universal ni absoluta. Slo en la medida en que
dichas particularidades se tengan en cuenta, estaremos en capacidad de brindar una atencin
ms idnea a nuestros pacientes.
Palabras clave: medicina basada en evidencia, epidemiologa, conocimiento, ciencia.
Evidence-based medicine: an epistemological approach
Evidence-based medicine gathers physicians experience and the best scientific evidence
to make medical decisions. This proposal has been widely promulgated by medical opinion
leaders. Despite a large literature supporting this practice, a formal discussion has not been
established regarding its epistemological consequences in daily medical work. The main proposal
of evidence-based medicine consists of choosing the best medical decision according to the
best available results from scientific studies. Herein, the goal was to highlight inappropriate
application of the scientific method used by physics to clinical science. The inaccuracy resides
in describing health and disease in strictly numeric equivalents that can be homogenized on a
continuous scale. Finally, the authors consider each diseased human being as a complex system,
unique and particular, and that this being is defined by an historical background as well as current
actual context. Therefore, evidence-based medicine possesses certain limitations that must be
recognized in order to to provide better health care to patients.
Key words: evidence-based medicine, epidemiology, knowledge, science.
Correspondencia:
Daniel Eduardo Henao, Carrera 53 N 6130, Sede de
Investigacin Universitaria, Universidad de Antioquia,
Medelln, Colombia.
Telfono: (574) 219 6685; fax: (574) 219 6470
dhenao@medicina.udea.edu.co
33
Henao DE, Jaimes FA
El acto mdico se encuentra en la encrucijada

de varias disciplinas cientficas. La medicina se
ha nutrido tradicionalmente del conocimiento
producto de ciencias como la biologa, la qumica
y la fsica, para apoyar las decisiones clnicas
respecto al cuidado de los enfermos. Aunque
es clara la relacin que existe entre la medicina
y las ciencias denominadas exactas por su
carcter cuantitativo, es tambin innegable
cada acto mdico se desarrolla en un contexto
sociocultural. Lo anterior dota a esta actividad
humana de un profundo contenido sociolgico y
le da validez a aquella expresin que afirma que
la medicina es arte y ciencia.
El modelo mdico tradicional resulta del anlisis
juicioso de la enfermedad de cada paciente que,
en el primer momento, utiliza el conocimiento de la
ciencia biomdica para determinar el diagnstico
del enfermo y las causas fisiopatolgicas que
subyacen al mismo, y posteriormente, procede
a tomar una decisin teraputica que sea consecuente con el diagnstico realizado. Si bien la
medicina y el quehacer de un mdico estn
soportados en un cuerpo de conocimientos
provenientes de las ciencias bsicas biomdicas,
desde hace algn tiempo se ha introducido
un debate sobre la necesidad de una ciencia
mdica propia (1); esto es, de una disciplina
cientfica que tenga que ver necesariamente
con los problemas a los que un mdico se ve
enfrentado en su prctica cotidiana, ya que
frecuentemente dichos problemas escapan al
alcance del conocimiento bsico producto de
esas otras ciencias. Respecto a este debate, ha
surgido la medicina basada en la evidencia como
una respuesta a las necesidades de los mdicos
de contar con conocimientos derivados de una
disciplina cientfica directamente relacionada
con su quehacer diario (1).
En un apasionado artculo publicado en 1992 en
el Journal of the American Medical Association
(1) por el denominado Evidence-Based Medicine
Working Group de McMaster University en
Canad, se esbozaron los planteamientos de
lo que los autores pronosticaron sera un nuevo
paradigma en la prctica clnica.
En palabras de uno de sus impulsores ms
importantes
34
Biomdica 2009;29:33-42
la medicina basada en la evidencia es el

uso juicioso, explcito y consciente de la mejor
evidencia disponible para el cuidado del paciente
individual. Su prctica integra la experiencia
clnica personal con la mejor evidencia clnica
proveniente de estudios clnicos de la mejor
calidad metodolgica (2).
Estas nociones resultan en una interesante
propuesta para los clnicos en su ejercicio diario.
Sin embargo, la introduccin de una nueva forma
de llevar a cabo el ejercicio mdico resulta en un
punto de inflexin respecto a lo tradicionalmente
planteado (3), lo cual genera serias resistencias
por parte de aqullos que encuentran en la
manera tradicional la forma idnea de cuidar a
los enfermos.
Debe anotarse que el surgimiento de la medicina
basada en la evidencia no es fortuito ni responde
a la inspiracin genial de un grupo de sujetos. Su
aparicin est soportada por un contexto social
que permiti e influenci sus planteamientos
principales. La ltima dcada del siglo pasado
fue testigo de numerosos avances cientficos,
entre los que se cuentan los de las denominadas
ciencias duras. As, no es de extraar que la
prctica mdica se dejara contagiar por el agitado
impulso de la formulacin de leyes matemticas
para explicar los fenmenos naturales. Claramente, este contagio se observa cuando se
propone que un componente principal y una
diferencia fundamental entre el modelo mdico
tradicional y la medicina basada en la evidencia
es que esta ltima provee al mdico herramientas
matemticas que le permiten explicar situaciones
clnicas cotidianas de manera ms precisa (4).
Por ejemplo, hoy se puede afirmar con cifras
la probabilidad de eventos convulsivos futuros
en un paciente de 40 aos previamente sano
quien presenta un episodio de convulsiones
tnico-clnicas generalizadas por primera vez.
Esta capacidad, que ofrece la medicina basada
en la evidencia, proviene del anlisis juicioso
de varios estudios clnicos. Por el contrario,
con el modelo mdico clsico, no hubiera sido
posible afirmar esto numricamente ya que
la decisin acerca del pronstico del paciente
hubiera estado sustentada en la experiencia del
Biomdica 2009;29:33-42
mdico tratante y en la eventual opinin de un

reconocido experto en el tema.
Uno de los pilares fundamentales en los que est
cimentada la medicina basada en la evidencia
es la evidencia clnica externa. Es decir, los
estudios clnicos experimentales se convierten
en una invaluable fuente de informacin para la
prctica clnica. Sin embargo, surge la inquietud
acerca de qu hacer cuando no se pueden llevar
a cabo experimentos clnicos, sea por cuestiones
ticas o limitaciones puramente tcnicas, para
solucionar preguntas clnicas relevantes. El uso
de la mejor evidencia disponible referida nica
y exclusivamente a los ensayos clnicos con
asignacin aleatoria, es una de las principales
limitaciones planteadas a la medicina basada en
la evidencia; se argumenta, entre otras razones,
que la evidencia revelada en estos estudios se
hace con base en grupos de pacientes y no
especifica o no permite precisar con exactitud
la aplicacin de los resultados a los pacientes
individuales (5).
Por otra parte, los ensayos clnicos con asignacin
aleatoria generalmente responden a preguntas
de tratamiento y, por lo tanto, se ofrece evidencia
mucho ms limitada para otras preguntas clnicas
relevantes como las de diagnstico, pronstico
y causalidad (6). La propuesta de usar el
mtodo cientfico para sustentar las decisiones
teraputicas de un paciente ha sido una premisa
irrefutable para la medicina occidental, por lo
que los planteamientos de la medicina basada
en la evidencia han sido bien recibidos por la
comunidad mdica en general. No obstante,
las principales crticas de este modelo se han
enfocado en la descalificacin por parte de sus
seguidores del modelo mdico tradicional (7)
o en la dudosa intencin cientfica de algunos
investigadores que llevan a cabo ensayos clnicos
con asignacin aleatoria con fines puramente
lucrativos (8). Ocasionalmente, las crticas
se refieren a las limitaciones metodolgicas
inherentes a la propuesta (9) pero, a pesar de
la extensa correspondencia (10-18), no se ha
planteado formalmente una discusin acerca
de los alcances epistemolgicos de la medicina
basada en la evidencia. Lejos de radicalizar el
discurso acerca de si es buena o mala, ni mucho
menos tratar de sentar posiciones irreconciliables

acerca de la misma, debe hacerse un debate
juicioso sobre las bondades y limitaciones que
ofrece esta nueva propuesta y, por supuesto,
debe reconocerse su papel en el contexto de
los avances hechos por el modelo mdico
tradicional. Probablemente, de la armoniosa
convivencia de ambos modelos emergern
herramientas valiosas para el cuidado de los
enfermos.
Una pregunta fundamental despus del advenimiento de la medicina basada en la evidencia
es acerca de la implementacin y aceptacin de
este modelo en la prctica clnica cotidiana. A
este respecto, se han llevado a cabo estudios
descriptivos (19,20) en los cuales se ha demostrado que ms del 80% de los tratamientos
suministrados a los pacientes admitidos a
unidades mdicas universitarias y suburbanas
estn basados en evidencias provenientes de
ensayos clnicos con asignacin aleatoria o, en
su defecto, de otro tipo de estudios clnicos de
naturaleza no experimental.
Aunque los resultados de estos estudios
suscitaron controversias respecto a su diseo
metodolgico (21,22), nunca se plante por parte
de los autores ni de los lectores el verdadero
impacto clnico que tuvieron los tratamientos
basados en la evidencia; es decir, nunca
se cuestion si en la vida real de la prctica
cotidiana el desenlace clnico de los pacientes
que recibieron tratamiento basado en evidencia
cientfica, al igual que en los pacientes de los
ensayos clnicos con asignacin aleatoria, era
mejor que el de aqullos cuyo tratamiento no
estaba sustentado en resultados derivados de
la evidencia experimental.
La medicina basada en la evidencia nos pone de
manifiesto una oportunidad valiosa para dilucidar
problemas mdicos cotidianos mediante el
mtodo cientfico; sin embargo, cuando no
se reconocen las limitaciones inherentes a la
complejidad biolgica-social de los pacientes y
las limitaciones de la supuesta validez universal
del mtodo cientfico, se puede caer en el
desafortunado evento de considerar y ejercer
esta prctica como un absurdo dogma.
35
Henao DE, Jaimes FA
En este ensayo se hace una reflexin crtica

sobre el quehacer del investigador y sus
mtodos, y de este modo se pretende reconocer
las limitaciones propias del mtodo de la
medicina basada en la evidencia. Se discuten las
siguientes consideraciones: la influencia de los
mtodos utilizados en la fsica y la qumica sobre
la investigacin biomdica bsica y aplicada, y
las profundas implicaciones que esto ha tenido
en el desarrollo y la produccin de conocimiento;
las implicaciones de los conceptos de lo normal
y lo patolgico o de la salud y la enfermedad
utilizados frecuentemente en el quehacer del
investigador clnico, y las consecuencias que
stos tienen sobre la teraputica practicada por
el mdico cotidianamente. Y, finalmente, algunas
conclusiones de las posibles repercusiones que
puedan tener los dos puntos anteriormente
planteados sobre la medicina basada en la
evidencia propiamente dicha y sobre el acontecer
teraputico ordinario de un mdico tratante.
Importacin del modelo emprico-analtico
tradicional a la prctica mdica
Pueden los fenmenos biolgicos tratarse
matemticamente? Existen leyes que expresen
matemticamente los fenmenos biolgicos y
clnicos relacionados con los pacientes?
Segn Bichat (23), la inestabilidad e irregularidad
son caractersticas de los fenmenos vitales; por
lo tanto, hacerlos entrar por la fuerza dentro del
marco rgido de las relaciones mtricas significa
desnaturalizarlos. Reconocer la complejidad
inherente al objeto de estudio de la biologa y de
la medicina basada en la evidencia en particular,
es un punto de partida para un uso ms idneo
de la misma en la prctica clnica.
Sin duda alguna, el cuerpo de conocimientos
derivado del mtodo emprico-analtico ha sido
excepcional en la ltima mitad del siglo XX, y
podramos afirmar que la fsica y la qumica
lograron dar un paso adelante respecto al conocimiento del comportamiento de la materia
inerte. Del mismo modo, la biologa molecular
ha tenido avances considerables en relacin
con el entendimiento de los seres vivos. As,
la formulacin matemtica de las leyes que
dieron cuenta de los fenmenos observados
36
Biomdica 2009;29:33-42
experimentalmente se constituy como el gran

logro del mtodo cientfico durante el siglo XX.
Sin embargo, otro logro significativo del
mtodo cientfico durante el pasado siglo fue
el reconocimiento de la incertidumbre y la no
linealidad del comportamiento de la materia viva
respecto al contexto donde se desenvuelve. La
introduccin y el reconocimiento del contexto
es fundamental, ya que supedita las leyes que
determinan el comportamiento de la vida al
medio donde ella se organiza, lo que obliga a
reconocer que las mltiples formas de relacin
de la materia viva con el contexto donde se
desenvuelve le permiten desplegar variados
patrones de comportamiento durante su devenir
y, por lo tanto, la reproducibilidad planteada
por la ciencia clsica no es posible en todos
los casos. De lo anterior se desprende que la
incertidumbre es inherente al objeto de estudio
y no es un problema que deba ser resuelto por
el mtodo mismo.
La optimizacin de las formas de medicin no
garantiza el comportamiento lineal y predecible
del fenmeno estudiado. Los planteamientos
de la mecnica cuntica son el reflejo de la
preocupacin de los fsicos sobre estas consideraciones, que tiene implicaciones importantes para
la biologa y la ciencia clnica. La multiplicidad
de las relaciones, de sus componentes, los
mltiples patrones de evolucin y la sensibilidad
a las condiciones iniciales, son caractersticas
comunes a los sistemas complejos (24), entre
los cuales se inscribe la materia viva. Por lo
tanto, el estudio sistemtico de lo humano, aun
del ser humano enfermo, debe tener en cuenta
esto. El humano, como sistema complejo, opera
como una totalidad incluyente que responde
congruentemente a los cambios del contexto
que ste le propone y est lejos de enmarcarse
dentro de un escrutable cuerpo de leyes
universales, rgidas e inmodificables.
Por el contrario, la armoniosa relacin del ser
vivo con su entorno depende de las variadas y
novedosas formas de respuesta que ste posee.
As, pues, la no universalidad de las leyes fsicas
y la complejidad inherente a la materia viva y, en
consecuencia, al ser humano, estn lejos de ser
Biomdica 2009;29:33-42
meras crticas eruditas y deben ser elementos

indispensables que se deben tener en cuenta
cuando se realiza investigacin biomdica y,
ms an, investigacin clnica. Por lo tanto,
la formulacin matemtica de fenmenos
biolgicos y clnicos debe estar supeditada al
contexto donde se originaron y as deben ser
interpretados.
El conocimiento derivado de las investigaciones
es muy til para la prctica; sin embargo, los
trminos cuantitativos y estadsticos producto
de los estudios clnicos no determinan completamente el contexto clnico del paciente; y la
condicin de enfermedad y la necesidad
teraputica no dependen exclusivamente de
las mediciones mtricas, aunque valiosas y
necesarias, sino del anlisis juicioso que no
excluya los factores biolgicos, psicolgicos y
sociales del paciente que no siempre pueden
cuantificarse. Resulta tan equivocado afirmar
que la experimentacin clnica es innecesaria
como que el cuidado de los pacientes depende
nicamente de un conjunto de leyes invariables
y fuera de contexto. En este caso, es necesario
reconocer que el alcance de la medicina basada
en la evidencia posee ciertas limitaciones.
Para Comte (25), una experimentacin cualquiera est destinada siempre a descubrir
de acuerdo con qu leyes cada una de las
influencias determinantes o modificadoras de
un fenmeno participan en su realizacin; y en
general, un experimento consiste en introducir
en cada condicin identificada un cambio bien
definido, con el objeto de apreciar directamente
la respectiva variacin del fenmeno mismo.
Imaginemos, de esta forma, un experimento
clnico en el cual se trata de comparar un
grupo de pacientes en tratamiento con un
medicamento antihipertensivo contra un grupo
control tratado con placebo, respecto al
desarrollo de complicaciones de la hipertensin
arterial cuantificadas por el nmero de ingresos
hospitalarios con este diagnstico en cada grupo.
As tenemos, segn Comte, un experimento que
tratar de descubrir las leyes que determinan
cmo la introduccin de un medicamento puede
modificar la historia natural o el curso clnico de
una enfermedad. Un paso inicial para llevar a

cabo dicha investigacin es la eleccin de los
pacientes, es decir, a quin considerar hipertenso
y a quin no; y en este punto se determinan los
criterios de inclusin que definirn la muestra
para el experimento. Aqu est el primer escollo
que debe resolver el investigador, ya que debe
conocer o tener a la mano una herramienta que
le permita discernir sobre la naturaleza de cada
uno de los pacientes, que le permita conocer
quin est enfermo y quin no. Por lo tanto, la
pregunta por resolver es qu es la hipertensin
arterial?, quines padecen de esta enfermedad?
Para resolverla, actualmente se cuenta con la
definicin del Joint National Committe 7 (26)
que dice que hipertenso es aqul que tenga una
presin arterial mayor o igual a 140/90 mm Hg.
Sin embargo, todo aquel que tenga cifras de
presin arterial por encima de este lmite est
necesariamente enfermo?, la mera desviacin
de la norma expresada en trminos numricos
explica la hipertensin arterial?
El aumento de la resistencia vascular perifrica
que se refleja clnicamente en cifras tensionales
aumentadas, es necesario para que exista
hipertensin arterial; sin embargo, un aumento
de esta resistencia no es suficiente para explicar
la hipertensin arterial como enfermedad.
Este aumento en la resistencia vascular, y las
consecuentes cifras de presin arterial elevadas,
operan como factores desencadenantes de
un proceso de organizacin sistmico que
eventualmente resulta en lo que denominamos
hipertensin arterial esencial. Por lo tanto, el
aumento en las cifras de presin arterial es
una causa necesaria pero no suficiente para el
desarrollo de la enfermedad. Es fundamental
tener en cuenta otros factores que confluyen para
el desarrollo de la enfermedad y el cmo sta
se manifiesta clnicamente, as como conocer
y reconocer los nuevos eventos biolgicos que
subyacen en el enfermo. La afirmacin de que
nuevos eventos ocurren en el enfermo nos centra
en uno de los pilares fundamentales de esta
discusin: el reconocimiento de la enfermedad
como un comportamiento novedoso durante el
devenir de un ser humano admite una diferencia
cualitativa respecto al comportamiento normal
37
Henao DE, Jaimes FA
y, por lo tanto, niega que estos eventos sean

hechos continuos que se pueden representar
simplemente como una homogeneidad numrica.
Para ampliar esta discusin es necesario reflexionar sobre las nociones de salud y enfermedad o,
de otra forma, acerca de lo normal y lo patolgico.
Acerca de lo normal y lo patolgico:
implicaciones en la medicina basada en la
evidencia
Es la enfermedad una alteracin cuantitativa
de la salud?
Esta preocupacin no es reciente y es el
argumento principal de la tesis doctoral del
filsofo francs Georges Canguilhem titulada
Lo normal y lo patolgico (27). Las reflexiones
generadas sobre este tema nos remontan a los
principios planteados por Comte, quien tomando
como referencia el modelo de irritacin propuesto
por Broussais, afirma:
De acuerdo con el principio eminentemente
filosfico que de ahora en adelante constituye la
base general y directa de la patologa positiva
y cuyo establecimiento definitivo debemos al
genio audaz y perseverante de nuestro ilustre
conciudadano, el seor Broussais, el estado
patolgico no difiere en absoluto radicalmente
del estado fisiolgico, con respecto al cual
slo podra constituir, en cualquier aspecto,
una mera prolongacin ms o menos extensa
de los lmites de variacin ya sea inferiores
ya superiores, propios de cada fenmeno del
organismo normal sin producir nunca fenmenos
verdaderamente nuevos que, en determinado
grado, ya no tuvieran en absoluto anlogos
meramente fisiolgicos (23).
La homogeneidad que expresa en trminos
numricos el continuo entre la salud y la
enfermedad es el corolario del argumento
planteado por Comte. No obstante, resulta
llamativo cmo este filsofo nunca ilustr sus
planteamientos con un caso mdico real que
permitiera materializar dicha proposicin.
Dos objeciones surgen a partir del argumento
anteriormente planteado. La primera es cmo
se determina el comportamiento normal o,
en nuestro caso particular, cmo se define el
38
Biomdica 2009;29:33-42
estado de salud. Supongamos que se quisiera

determinar el comportamiento normal de la
presin arterial en un grupo de hombres en
edades entre 18 y 40 aos, residentes en un
pas industrializado, previamente sanos y que
asisten a un chequeo mdico laboral de rutina.
Estos pacientes se ingresan en un programa
de seguimiento para determinar cul es el
comportamiento normal de sus cifras de presin
arterial. Despus de dos aos de seguimiento
peridico se logra establecer el valor promedio
de presin arterial para estos individuos. La
interpretacin inicial de este hallazgo podra ser
que el resultado del comportamiento promedio
de la presin arterial resulta en la norma para
los hombres entre 18 y 40 aos edad. Sin
embargo, si reconocemos que el contexto es un
factor determinante para el devenir de cualquier
sistema, solamente podramos decir que este
valor sera vlido para los sujetos que participan
en dicho estudio.
En este sentido, es muy oportuna la reflexin que
Claude Bernard hace respecto a la aversin que
tiene a la expresin de todo resultado biolgico
analtico o experimental como promedio. l
afirma que la utilizacin de los promedios hace
que desaparezca el carcter esencialmente
oscilatorio y rtmico del fenmeno biolgico
funcional (28). Aunque la expresin del promedio
de una variable fisiolgica puede resultar til
si se utilizan las herramientas matemticas
adecuadas que tengan en cuenta las oscilaciones
de ste, el problema de cundo considerar un
comportamiento anormal no queda resuelto.
Imaginemos que el resultado de dicho valor
promedio de la presin arterial media es 9010
mm Hg, y que ste denota el comportamiento
normal de esta poblacin. Si en este grupo de
poblacin se encontrara una persona con cifras
de presin arterial media mayor de 110 mm Hg
sin ninguna queja y aun si despus de varios
aos de seguimiento registra cifras elevadas
respecto a esta norma, podramos considerarlo
enfermo o se necesita un contexto que soporte
esta categora?
El siguiente ejemplo, aunque coloquial, resulta
ilustrador. Durante una cena dos amigos se
Biomdica 2009;29:33-42
comen en promedio 5 panes cada uno; por lo

tanto, se supondra que ninguno de los dos tiene
hambre. Pero esto puede resultar engaoso
ya que uno de ellos se comi diez panes y el
otro ninguno. Ambos estn experimentando
situaciones cualitativamente diferentes que
los ponen en dos categoras que no pueden
homogenizarse numricamente y que, adems,
son novedosas. La saciedad no encuentra su
definicin en la ausencia de hambre, como
la salud no lo hace con la ausencia de la
enfermedad. Por lo tanto, la interpretacin fuera
de contexto de un valor numrico no indica una
alteracin de lo normal, ni mucho menos la
presencia o ausencia de una enfermedad; es
necesario interpretar otros factores influyentes
que no son necesariamente de naturaleza
cuantitativa. Luego, la definicin de normal
que no resuelve Comte en su premisa sobre la
patologa positiva no responde solamente a un
valor numrico, ya que la desviacin del promedio
no necesariamente indica un comportamiento
anormal o patolgico.
Por otra parte, surge una segunda inquietud
respecto al planteamiento mencionado por
Comte. Si todos los fenmenos patolgicos
tienen su equivalente fisiolgico, uno se atreve
a preguntar qu tienen de similar un paciente
con sndrome de inmunodeficiencia adquirida
respecto a un paciente sano, acaso la
diferencia cuantitativa en el recuento de linfocitos
CD4+ explica la impresionante e impredecible
adaptacin micro-biolgica que sucede en los
pacientes con esta enfermedad?
El desarrollo de otras enfermedades podra
ilustrar esto. En el caso de la tuberculosis es bien
conocido cmo la infeccin con Mycobaterium
tuberculosis no garantiza la aparicin de la
enfermedad; es necesario que ocurra una nueva
forma de organizacin sistmica que aparece a
favor de la aparicin de sta. Cabe anotar que
las nuevas formas de organizacin dependen
del devenir propio del sistema y de innumerable
cantidad de variables conocidas y desconocidas;
por lo tanto, el efecto (aparicin de la tuberculosis)
desencadenado por el estmulo (presencia de M.
tuberculosis) es impredecible. Es necesario que
existan dos estados de organizacin diferentes
que soporten la aparicin o ausencia de la

enfermedad.
As, con las evidencias con las que se cuenta
actualmente, se reconoce claramente cmo
la enfermedad, lo patolgico o lo anormal son
hechos que se definen por s mismos y no en
trminos de la salud, lo fisiolgico y lo normal,
respectivamente. Como hemos reconocido
anteriormente, en su surgimiento los discursos
cientficos no estn exentos de las influencias
sociales. Hay que tener en cuenta que en el
siglo XIX la fisiologa ya era considerada como
una ciencia; as, la prolongacin de la patologa
como una extensin de sta le brindaba
herramientas cientficas que les permitan a los
mdicos sustentar el equipamiento teraputico.
Por el momento, se han dimensionado los aspectos que tienen que ver con el comportamiento
complejo inherente a lo biolgico y a la
organizacin compleja que genera una enfermedad; sin embargo, para la referencia a la
enfermedad se hace prioritario tener en cuenta
lo humano propiamente. La salud, dice Leriche,
es la vida en el silencio de los rganos y, por el
contrario, la enfermedad es aqullo que molesta
a los hombres en el normal ejercicio de su vida
y en sus ocupaciones y, sobre todo, aqullo
que los hace sufrir (29). Si miramos con detalle
esta proposicin, podramos aun afirmar que la
propuesta de Comte es insuficiente en cuanto
que el dolor y el sufrimiento experimentados por
una persona enferma no tienen equivalentes en
la salud ni en lo normal. El reconocimiento de
la enfermedad como una novedosa forma de
organizacin biolgica y el reconocimiento de la
experiencia deletrea que sta representa para
aqul que est enfermo, permitirn dimensionar
al humano enfermo como tal y no como el
resultado promedio de mediciones mtricas.
Consideraciones finales
La medicina es una prctica humana que trata
varios de los temas ms trascendentales para
el ser humano: la enfermedad y la muerte. En
stas se identifica el sufrimiento como comn
denominador y, por lo tanto, es comprensible
que de esta prctica se ocupen discursos de
diversa naturaleza. Al poner en contexto los
39
Henao DE, Jaimes FA
planteamientos explicados en este escrito, es

necesario reconocer que lo discutido est en
relacin exclusivamente con el desarrollo de la
sociedad occidental, y consecuentemente, lo
aqu planteado se circunscribe a su dinmica
propia.
El conocimiento de la naturaleza, producto
de la actividad de la ciencia y como discurso
insigne de esta sociedad, ha resultado en
progresos tecnolgicos inimaginables. Los
avances en telecomunicaciones, informtica
y medios de transporte son evidentes; sin
embargo, los avances producidos respecto al
entendimiento de otra clase de fenmenos,
como la enfermedad, el dolor y las dinmicas
sociales, no es tan evidente: en qu radica tan
abismal diferencia? El mtodo cientfico utilizado
para producir conocimiento es invariable
independientemente del objeto estudiado; por
esto, las limitaciones del conocimiento en los
fenmenos mencionados parecieran estar en
relacin con las caractersticas de los mismos
y no en el mtodo, ya que ste es el mismo en
todos los casos.
Hay que puntualizar que algunos fenmenos
propios de la materia inerte son relativamente
sencillos en trminos de su dinmica lineal
y reduccionista, pero lo contrario ocurre con
los fenmenos propios de otras formas de
organizacin de la materia. En la medida
en que la materia va cambiando sus niveles
de organizacin, las caractersticas de las
interacciones que rigen su comportamiento se
van haciendo ms complejas. De esta forma,
el comportamiento de un cuerpo inerte pero en
movimiento puede predecirse con un margen de
incertidumbre muy estrecho, mas no ocurre as
con la dinmica celular o social.
Es por esto que debe llamarse la atencin respecto
a la pretensin de prediccin y manipulacin
lograda con fenmenos naturales con niveles de
organizacin simples, con respecto a fenmenos
ms complejos. No es suficiente ni apropiado
utilizar el mismo mtodo usado por la fsica y
la qumica en el estudio de problemas clnicos.
La formulacin de leyes en fsica y qumica ha
ayudado a dilucidar grandes problemas a la
40
Biomdica 2009;29:33-42
humanidad, pero hay que reconocer que el nivel

de organizacin de la materia viva demanda
una nueva formulacin de leyes que tengan en
cuenta la complejidad inherente a la vida misma
y a lo humano. Por otra parte, el intentar permear
los conceptos emanados de una disciplina
exacta a otra cuyo objeto de conocimiento es
ms complejo debe mirarse con cautela; por lo
que el lenguaje matemtico utilizado por la fsica
para la explicacin precisa de sus fenmenos
no debera convertirse en el objetivo ms
importante de las ciencias de la vida, ni de la
medicina basada en la evidencia.
El reconocimiento de esta limitacin de los
mtodos utilizados por la fsica y la qumica,
para efectos de la comprensin de los fenmenos biolgicos, debe alentarnos a indagar
sobre las causas reales que generan el
comportamiento catico, impredecible y algunas
veces desconcertante de los seres vivos, y muy
especialmente del ser humano en condicin de
enfermedad. Si aceptamos que el enfermo es
ms que una alteracin cuantitativa de la norma
y reconocemos en ste un sistema biolgico
complejo que manifiesta su comportamiento
sistmico cualitativamente diferente a travs de
lo que denominamos enfermedad, entenderemos
las limitaciones reales de algunos experimentos
clnicos.
El planteamiento inicial de la medicina basada
en la evidencia como una novedosa herramienta
para sustentar las decisiones clnicas en
cada paciente no desconoce la habilidad ni la
experiencia previa del clnico; por lo tanto, el
anlisis juicioso de los resultados de los estudios
conjugado con la experiencia del mdico sera
lo ideal para una prctica mdica idnea. Sin
embargo, es necesario tambin reconocer y
actuar como mdicos sobre el caso bastante
frecuente de las preguntas clnicas sin respuesta,
o con respuestas insuficientes o inadecuadas,
en la evidencia experimental de la investigacin
clnica.
Igualmente, se presume que las decisiones
clnicas sustentadas en argumentos cientficos
deben resultar en mayores y mejores beneficios
para los pacientes; sin embargo, y siguiendo la
Biomdica 2009;29:33-42
misma lgica planteada por la medicina basada

en la evidencia, esto no se ha demostrado por
medio de la evidencia emprica que brinda una
investigacin clnica. Por lo tanto, la justificacin
de invertir esfuerzo y recurso humano en estudios
que pretenden resolver preguntas clnicas, est
basada en un supuesto especulativo y no en un
argumento cientfico.
Con los planteamientos en este escrito queremos
suscitar este interrogante y advertir acerca de
la necesidad de responderlo. El acto mdico
requiere un ejercicio intelectual demandante,
en el cual el profesional debe tener en cuenta
tres principios rectores: que su experiencia
le brinda herramientas muy valiosas en el
abordaje de los problemas clnicos, que existe
un cuerpo conceptual proveniente del discurso
de la medicina basada en la evidencia acerca
de las pruebas disponibles para resolver esos
problemas, y que las falencias inherentes a los
dos anteriores pasan por el hecho irrefutable
de que interactuamos con seres humanos
nicos, particulares e irrepetibles. Finalmente,
todo esfuerzo merece la pena cuando se trata
de solucionar las angustias de un ser humano
enfermo.
Los autores declaramos que no existen conflictos
de intereses que puedan afectar los conceptos
emitidos en este manuscrito.
Financiacin
Para la elaboracin de este ensayo, Fabin
Jaimes dispuso del tiempo de la jornada laboral
como profesor de la Universidad de Antioquia. El
estudiante de medicina Daniel Henao no recibi
financiacin de ningn tipo.
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Biomdica 2009;29:43-50
Costos de la artritis reumatoide temprana
ARTCULO ORIGINAL
Costos directos de la artritis reumatoide temprana en el primer

ao de atencin: simulacin de tres situaciones clnicas en un
hospital universitario de tercer nivel en Colombia
Claudia Mora1, Andrs Gonzlez1, Jorge Daz2, Gerardo Quintana3,4

Servicio de Reumatologa, Hospital Militar Central, Universidad Militar Nueva Granada, Bogot, D.C.,
Colombia
2
Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias. Universidad Nacional de Colombia, Bogot, D.C.,
Colombia
3
Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogot,
D.C., Colombia
4
Servicio de Reumatologa, Hospital Militar Central, Bogot, D.C., Colombia
1
Introduccin. En Colombia se desconoce cul es la carga derivada de las enfermedades

reumatolgicas crnicas de forma global y en las diferentes esferas del sistema de salud. La artritis
reumatoide es una de las enfermedades ms frecuentes en su clase y, actualmente, representa un
alto costo para el sistema de salud derivado de la atencin de los pacientes.
Objetivo. Determinar los costos mdicos directos en pacientes con artritis reumatoide temprana
en el primer ao de diagnstico en un hospital universitario de tercer nivel en Colombia.
Materiales y mtodos. De acuerdo con la gravedad de la enfermedad medida por el Disease Activity
Score 28, se establecieron tres tipos de tratamiento en concordancia con las guas nacionales
e internacionales vigentes, que involucran medicamentos modificadores de la enfermedad
o inhibidores del factor de necrosis tumoral. Se incluyeron todos los costos directos derivados
del cuidado mdico, como costos por atencin mdica especializada, pruebas diagnsticas y
medicamentos. El clculo de los costos se bas en el sistema tarifario del hospital universitario, en
el manual tarifario nacional vigente a diciembre de 2007 y en los precios de venta de los frmacos
sugeridos al pblico por la gua Farmaprecios, usada como referencia en las instituciones de
salud.
Resultados. En promedio, la atencin de la enfermedad leve, moderada y grave cuesta US$ 1.689,
US$ 1.805 y US$ 23.441, respectivamente. Al utilizar los precios recomendados en Farmaprecios
y el manual tarifario nacional, el costo total para cada categora oscil entre US$ 1.418 y US$
4.936, US$ 1.821 y US$ 7.716, US$ 31.931 y US$ 123.661, respectivamente. El 86% de estos
costos se deriva del costo de los medicamentos, 10% de los exmenes de laboratorio y 4% de la
atencin mdica.
Conclusin. El principal elemento de los costos mdicos directos en la artritis reumatoide temprana
son los costos por medicamentos y se incrementa 40 veces con el uso de la terapia biolgica.
Deben realizarse estudios de evaluacin econmica completos para determinar la viabilidad y
pertinencia clnica y econmica del uso de la terapia biolgica en estos pacientes.
Palabras clave: artritis reumatoide, costos y anlisis de costos, costo de enfermedad, Colombia.
Financial cost of early rheumatoid arthritis in the first year medical attention: three clinical
scenarios.
Introduction. In Colombia, the cost burden of chronic diseases is not well known, either globally
or in localized areas of the health system. Rheumatoid arthritis is one of most common chronic
diseases, and represents a high cost for the health system.
Objective. The direct medical costs were estimated for rheumatoid arthritis patients
in the in the first year of diagnosis at a level 3 university hospital in Colombia.
Materials and methods. Three therapy settings for early rheumatoid arthritis patients were
established in the first year of diagnosis according to national and international guidelines. Each
43
Mora C, Gonzlez A, Daz J, Quintana G
Biomdica 2009;29:43-50
setting included treatment with disease-modifying anti-rheumatic drugs or biologic therapy based
on disease severity as measured by Disease Activity Score 28. All direct medical costs were
included: specialized medical care, diagnostic tests and drugs. Cost information was obtained
from the Central Military Hospital finance department in Bogot and the national manual of drug
prices based on the Farmaprecios 2007 guide, a reference in general use by health institutions.
Results. The average of cost of medical care in patients with mild, moderate and severe
disease was US$1,689, $1,805 and $23,441 respectively. The recommended retail prices
of the medicines published in Farmaprecios was US$ 1,418, $1,821 and $31,931.
When the charges levied by several major health institutions were compared, substantial
increases were noted, US$ 4,936, $ 7,716 and $ 123,661, respectively. Drug costs
represented 86% of total cost, laboratory costs were 10% and medical attention was only 4%.
Conclusions. Drugs costs were the principal component of the total direct medical cost, and it
increased 40 times when a biological therapy is used. Complete economic evaluation studies are
necesary to estimate the viability and clinical relevance of biological therapy for early rheumatoid
arthritis.
Key words: rheumatoid, arthritis; costs and cost analysis, cost of illness, Colombia.
Las enfermedades reumatolgicas son entidades

crnicas que frecuentemente tienen compromiso
sistmico, se manifiestan en la mayora de
casos durante los aos de productividad laboral
y comprometen negativamente la expectativa
de vida. Parte del impacto en salud pblica y los
costos derivados de estas enfermedades surgen
de la discapacidad generada por el compromiso
msculo-esqueltico o visceral.
Con el conocimiento ms profundo de las
caractersticas fisiopatolgicas y el desarrollo
de nuevas terapias, las cifras de mortalidad,
morbilidad y discapacidad han disminuido de
forma importante. Sin embargo, es necesario
reconocer que, de la misma forma, el costo
derivado de la atencin mdica, especficamente
secundario al uso de nuevos medicamentos,
se ha incrementado. Infortunadamente, se desconoce en qu forma el incremento de los
costos por medicamentos se ve compensado
con la disminucin de los costos por menor
discapacidad, mejor estado de salud y mejor
calidad de vida.
La artritis reumatoide es la enfermedad inflamatoria articular ms frecuente, con una prevalencia
Correspondencia:
Gerardo Quintana, Departamento de Medicina Interna,
Universidad Nacional de Colombia, carrera 30 con calle 45,
Cuidad Universitaria, Bogot, D.C., Colombia.
Telfono: (571) 316-5000, extensiones 15011 y 15012.
gquintanal@unal.edu.co
44
mundial de 0,1% a 1%. Afecta principalmente

personas entre los 40 y los 60 aos, y su curso
crnico con destruccin articular progresiva
lleva frecuentemente a discapacidad importante
con serias limitaciones en la calidad de vida,
la capacidad laboral, la funcin familiar y las
actividades sociales (1-4).
La evaluacin econmica se est consolidando
en muchos pases como una herramienta para
el anlisis de las tecnologas y programas
sanitarios. Diferentes empresas consultoras
y centros acadmicos se dedican de forma
exclusiva o preponderante a realizar investigacin
de resultados en salud, que incluye la propia
evaluacin econmica, los estudios de calidad
de vida y la utilizacin de tecnologas y otras
tcnicas que van ms all de la investigacin
clnica tradicional. Sin embargo, la utilizacin
sistemtica, explcita y transparente de la
evaluacin econmica para la toma de decisiones
y la asignacin de recursos por parte de los
entes aseguradores y reguladores del sistema
sanitario, slo se da en un nmero relativamente
reducido de pases (5).
El propsito de un estudio del costo de la
enfermedad es identificar y medir todos los costos
de una enfermedad en particular, incluyendo los
componentes directos, indirectos e intangibles.
El resultado expresado en medidas monetarias
es una aproximacin a la carga total de una
enfermedad particular en la sociedad. En Colombia
se desconoce cul es la carga derivada de las
Biomdica 2009;29:43-50
enfermedades reumatolgicas crnicas de forma

global y en las diferentes esferas del sistema
de salud: prestadores, aseguradores, paciente,
familia, industria farmacutica y entorno social.
Este estudio tiene como objetivo determinar
los costos directos derivados de la atencin
en el primer ao de enfermedad en pacientes
pertenecientes al rgimen de salud de las Fuerzas
Militares con artritis reumatoide temprana atendidos en el Hospital Militar Central.
Materiales y mtodos
Este estudio se llev a cabo en el Hospital Militar
Central, centro de atencin de IV nivel en Bogot,
cuya rea de influencia es de 500.000 pacientes,
aproximadamente, y en donde se atiende un
promedio de 1.000 consultas mensuales en el
servicio de reumatologa.
El desarrollo de este estudio se basa en la
simulacin de situaciones patolgicas habituales
y se definieron tres categoras de acuerdo
con la actividad de la enfermedad, segn el
Disease Activity Score 28 joint count (DAS-28).
El abordaje teraputico y el seguimiento clnico
y paraclnico se plantearon de acuerdo con los
parmetros establecidos por la guas de manejo
de la artritis reumatoide temprana del Hospital
Militar (6), que estn en concordancia con las
guas nacionales e internacionales vigentes en la
actualidad (7-10). Para el diagnstico de la artritis
reumatoide se tuvieron en cuenta los criterios del
American College of Rheumatology (11).
La valoracin del costo fue elaborada utilizando
la perspectiva del pagador. Para la realizacin
del estudio se incluyeron slo los costos directos
derivados del cuidado mdico, que se agruparon
en las siguientes categoras:
Costos mdicos que incluyeron los costos de
la atencin ambulatoria, la atencin durante la
hospitalizacin y los servicios de profesionales
asociados a la salud, como fisioterapeutas y
enfermeras.
Costos de los medicamentos administrados a
los pacientes, incluyendo los insumos necesarios para la administracin de medicamentos
endovenosos.
Costos de las pruebas diagnsticas, incluyendo los exmenes radiolgicos y los estudios
inmunolgicos.
Costos de la hospitalizacin para la realizacin de procedimientos o aplicacin de

medicamentos.
El primer grupo inclua pacientes con un valor de

DAS-28 menor de 3,2, a quienes se les asign
como tratamiento 7,5 mg de meloxicam cada 3
das y una combinacin de dos medicamentos
modificadores de la enfermedad, que poda ser
metotrexato con hidroxicloroquina, leflunomida
con hidroxicloroquina, sulfasalazina con hidroxicloroquina o leflunomida con hidroxicloroquina.
La dosis de metotrexato fue de 10 mg semanales
por va oral, la de hidroxicloroquina, de 400 mg
diarios, la de leflunomida, 100 mg diarios por tres
das y, luego, 20 mg diarios, la de sulfasalazina,
1,5 mg diarios. En caso de recibir metotrexato,
se adicion una dosis semanal de 5 mg de
cido flico. Este grupo, adems, fue valorado
por el Servicio de Reumatologa cada seis
semanas durante tres meses y, luego, cada dos
meses para formulacin, y para exmenes de
seguimiento cada seis semanas por tres meses
y, luego, cada cuatro meses.
El segundo grupo lo constituyeron pacientes
con un valor de DAS-28 entre 3,2 y 5,1 con
controles por Servicio de Reumatologa cada
seis semanas durante tres meses y, luego, cada
dos meses, exmenes de seguimiento cada
seis semanas por tres meses y, luego, cada dos
meses, y 7,5 mg de meloxicam cada 12 horas.
Todos recibieron una combinacin de dos
medicamentos modificadores de la enfermedad
que podan ser metotrexato con hidroxicloroquina,
leflunomida con hidroxicloroquina, sulfasalazina
con hidroxicloroquina o leflunomida con hidroxicloroquina y adems prednisona, omeprazol y
calcio con vitamina D. La dosis de metotrexato
fue de 15 mg semanales por va oral, la de
hidroxicloroquina, 400 mg da, la de sulfasalazina,
2 g diarios, la de leflunomida, 100 mg diarios
por tres das y, luego, 20 mg diarios, la de
prednisona, 10 mg diarios, la de omeprazol, 20
mg diarios, la de calcio, 600 mg con vitamina D
400 UI.
45
El tercer grupo involucr pacientes con un valor

de DAS-28 superior a 5,1 con controles por el
Servicio de Reumatologa cada seis semanas
durante tres meses y, luego, cada dos meses, y
tratamiento con 7,5 mg de meloxicam cada tres
das y 15 mg semanales de metotrexato por va
oral con un inhibidor del factor de necrosis tumoral
alfa (anti-FNT). Los exmenes de seguimiento
se hicieron cada seis semanas por tres meses y,
luego, cada dos meses. Los anti-FNT utilizados
incluyeron 40 mg subcutneos de adalimumab
cada dos semanas, 50 mg subcutneos de
etanercept a la semana o infliximab en dosis de
300 mg en bolo aplicados en las semanas 0, 2, 4
y despus cada 8 semanas. En el Hospital Militar
la aplicacin del infliximab es intrahospitalaria,
por lo que en el costo de aplicacin se incluy el
da de hospitalizacin.
Los exmenes de laboratorio incluyeron anticitrulinas y factor reumatoideo al inicio, cuadro
hemtico, VSG, PCR, AST, ALT y fosfatasa
alcalina, peridicos, de acuerdo con lo descrito
para cada grupo, y radiografa de manos y pies una
vez al ao. Los pacientes con hidroxicloroquina,
adems, tuvieron una valoracin oftalmolgica
dos veces al ao y campimetra anual; en el
grupo 3, adems, se incluy la realizacin de
parcial de orina.
La estimacin de costos por medicamentos, exmenes de laboratorio y atencin mdica, se
obtuvo mediante el promedio histrico de los
precios en los ltimos seis meses en el Hospital
Militar Central.
Con el nimo de dar validez externa a los datos
arrojados por este estudio, se aplic la misma
matriz de costos a los tres grupos, reemplazando
las tarifas del Hospital Militar Central por tarifas
SOAT 2007 (manual tarifario con el cual se
determinan la nomenclatura y la clasificacin
de los procedimientos mdicos, quirrgicos y
hospitalarios, segn el Decreto 2423 del 31
de diciembre de 1996) para el clculo de los
costos de los exmenes paraclnicos y los costos
mdicos, ya que stas son de amplio uso en
la mayora de las empresas de salud del pas;
tambin, por los precios sugeridos al pblico y
el promedio del mercado de y para las farmacias
46
Biomdica 2009;29:43-50
independientes de la Gua Farmaprecios No. 99

de noviembre-diciembre de 2007 para el costo
por medicamentos.
Todos los costos se calcularon para una duracin
estndar de tratamiento de 12 meses. Los
supuestos del presente modelo incluyen el uso
de productos biolgicos en forma temprana en la
artritis reumatoide en pacientes con enfermedad
grave y que los pacientes permanecan estables y
no requeran hospitalizacin por complicaciones
derivadas de la enfermedad (slo en caso de
practicarse algn procedimiento diagnstico
o la aplicacin de medicamentos). Para el
anlisis de los resultados, los costos obtenidos
en pesos se convirtieron a dlares, segn la tasa
representativa del mercado a 28 de enero de
2008 (Col$ 1.969,95 por dlar).
Resultados
Los costos para cada grupo se detallan en el
cuadro 1. En promedio, la atencin de un paciente
con enfermedad con actividad leve durante el
primer ao cuesta US$ 1.689 ($3325.796),
con actividad moderada cuesta US$ 1.805
($3554.193) y con actividad grave cuesta US$
23.441 ($46155.596).
Del costo total, el 86% se deriva del costo por
medicamentos, el 10%, de laboratorios y slo el
4% se origina en la atencin mdica.
De los costos derivados de los medicamentos,
los frmacos modificadores corresponden al
99% en el primer grupo y, entre 94% y 98%, en el
segundo escenario. El resto corresponde a antiinflamatorios no esteroideos (AINE), cido flico y
prednisona. En el tercer grupo, con la introduccin
de los inhibidores del factor de necrosis tumoral,
el costo total se increment en Col$ 43 millones
y los costos por medicamentos modificadores de
la enfermedad, incluso sumado a los costos de
otros frmacos, no alcanzan el 1% del costo total
por medicamentos. Adems, como se observa en
el cuadro 1, segn el medicamento modificador
de la enfermedad utilizado, hay una variabilidad
importante en el costo, con incremento del 100%
cuando se utiliza leflunomida.
Cuando se utilizaron en la matriz de costos los
precios de venta al pblico de los medicamentos
Biomdica 2009;29:43-50
Discusin
publicados en Farmaprecios y las tarifas SOAT,

los costos totales para el primer grupo oscilaron
entre US$ 1.418 y US$ 4.936 (Col$ 2792.888
a Col$ 9718.904), para el segundo, entre
US$ 1.821 y US$ 7.716 (Col$ 3586.640 a
Col$ 15192.584) y para el tercero, entre US$
31.931 y US$ 123.661 (Col$ 62872.950 a Col$
243489.990). El rango del costo est dado
por la variabilidad del precio del medicamento
segn la casa farmacutica. Estos costos se
detallan en el cuadro 2. Igualmente, el principal
factor determinante del costo es el precio
de los medicamentos, principalmente de los
en los dos primeros grupos y de los inhibidores
del factor de necrosis tumoral en el tercer grupo.
Los estudios sobre costo de la enfermedad informan el gasto en el que incurre la sociedad en una
entidad patolgica en particular y, de esta forma, lo
que se ahorrara si sta se erradicara. Igualmente,
identifican los diferentes componentes del costo y
la forma en que afecta a cada uno de los actores
del sistema de salud. Sin embargo, los estudios
sobre el costo de la enfermedad no permiten
determinar la eficiencia ni la efectividad de las
diferentes tecnologas sanitarias disponibles y no
proporcionan informacin suficiente para realizar
evaluaciones econmicas completas (12).
Los valores disponibles en la literatura sobre
el costo de la atencin de la artritis reumatoide
Cuadro 1. Costos mdicos directos en el primer ao de enfermedad, tarifas del Hospital Militar Central.

Costo total

Costo por
medicamentos
Costo por
atencin mdica
Costo por
laboratorios
Grupo 1

MTX-HCQ
LFL-HCQ
SSZ-HCQ
LFL-SSZ
$ 1'786.380
$ 5'306.829
$ 1'952.826
$ 4'257.149
$ 1'289.934
$ 4'810.383
$ 1'456.380
$ 3'821.703
72,2%
90,6%
74,6%
89,8%
$ 156.000
$ 156.000
$ 156.000
$ 117.000
8,7%
2,9%
8,0%
2,7%
$ 340.446 19,1%
$ 340.446 6,4%
$ 340.446 17,4%
$ 318.446 7,5%
Grupo 2

MTX-HCQ
LFL-HCQ
SSZ-HCQ
LFL-SSZ
$ 2'000.286
$ 5'492.532
$ 2'145.804
$ 4'578.152
$ 1'398.162
$ 4'890.408
$ 1'543.680
$ 4'037.028
69,9%
89,0%
71,9%
88,2%
$ 156.000
$ 156.000
$ 156.000
$ 117.000
7,80%
2,84%
7,27%
2,56%
$ 446.124 22,30%
$ 446.124 8,12%
$ 446.124 20,79%
$ 424.124 9,26%
Grupo 3

Adalimumab
Etanercept
Infliximab
$ 42'509.168
$ 52'457.228
$ 43'500.392
$ 41'874.942 98,5%
$ 51'823.002 98,8%
$ 42'866.166 98,5%
$ 117.000
$ 117.000
$ 117.000
0,3%
0,2%
0,3%
$ 517.226 1,2%
$ 517.226 1,0%
$ 517.226 1,2%
MTX: metotrexato; HCQ: hidroxicloroquina; SSZ: sulfasalazina; LFL: leflunomida;
Cuadro 2. Costos mdicos directos en el primer ao de enfermedad, tarifas SOAT 2007 y gua Farmaprecios.
Rango costo total
Promedio

Grupo 1 MTX-HCQ

LFL-HCQ

SSZ-HCQ

LFL-SSZ
Grupo 2 MTX-HCQ

LFL-HCQ

SSZ-HCQ

LFL-SSZ
Grupo 3 Adalimumab

Etanercept

Infliximab
$ 2'792.888
$ 4'166.168
$ 8'752.460
$ 9'718.904
$ 3'778.544
$ 5'217.464
$ 7'901.304
$ 8'033.784
$ 3'586.640
$ 9'132.800
$ 9'613.820 $ 15'192.584
$ 4'639.904 $ 10'222.424
$ 9'476.184 $ 14'390.184
$ 69'147.750 $ 137'793.318
$ 62'872.950 $ 243'489.990
$ 69'780.450 $ 72'704.130
$ 3'479.528
$ 9'235.682
$ 4'498.004
$ 7'967.544
$ 6'359.720
$ 12'403.202
$ 7'431.164
$ 11'933.184
$ 103'470.534
$ 153'181.470
$ 71'242.290
Costo por
medicamentos
82,8%
94,6%
87,3%
94,5%
85,0%
94,5%
88,5%
94,8%
99,2%
99,1%
99,2%
88,5%
95,1%
90,9%
94,6%
94,2%
96,5%
94,8%
96,6%
99,6%
99,8%
99,2%
Costo por
atencin mdica
5,7%
1,8%
4,2%
1,5%
4,4%
1,6%
3,4%
1,2%
0,2%
0,2%
0,2%
3,8%
1,6%
3,0%
1,5%
1,7%
1,0%
1,5%
0,8%
0,1%
0,0%
0,2%
Costo por
laboratorios
11,5%
3,6%
8,5%
4,0%
10,57%
3,91%
8,15%
3,97%
0,7%
0,7%
0,7%
7,7%
3,3%
6,1%
4,0%
4,1%
2,5%
3,7%
2,6%
0,3%
0,2%
0,6%
MTX: metotrexato; HCQ: hidroxicloroquina; SSZ: sulfasalazina; LFL: leflunomida
47
desde las diferentes perspectivas y componentes

del mismo, son aproximaciones y las variaciones
entre pases o ciudades, entre sistemas de salud
y localizaciones geogrficas hacen difcil su
comparacin.
En la comunidad europea (13) los costos directos
por paciente por ao se han estimado entre
1.812 y 11.792 y, los indirectos, entre 1.260 y
37.994. Se ha calculado que los costos directos
abarcan de un cuarto hasta un poco ms de la
mitad de los costos totales. Los costos asociados
con el cuidado hospitalario contribuyen en 75%
a los costos directos, en comparacin con
slo 20% por medicamentos, aunque pueden
ocurrir variaciones derivadas del monitoreo
del medicamento y por efectos adversos. Las
visitas mdicas constituyen el 20% de los costos
directos. Los costos indirectos contribuyen al
80% del exceso del costo relacionado con la
artritis reumatoide. La discapacidad tiene un
impacto mayor en los costos.
En Estados Unidos para el 2001 (14), el
promedio del costo directo anual total era de US$
9,519, 66% correspondiente a los costos por
medicamentos y 17% a los costos hospitalarios.
Para los pacientes con terapia biolgica, el costo
total fue de US$ 19,016 por ao, frente a US$
6,164 para aqullos con terapia convencional. La
discapacidad increment los costos directos en
US$ 5,022 por ao. Para el 2005 (15), un ao
de terapia para artritris reumatoide con dosis
estndar de etanercept y adalimumab era de
US$ 15,680, aproximadamente, y el de infliximab
oscil entre US$ 10,450 y US$ 18,110 con una
diferencia importante respecto al costo del uso
de metotrexato genrico, en dosis semanal de
17,5 mg, que fue de US$ 500.
En el Reino Unido (16) se public que los costos
totales oscilaron entre US$ 5.720 y US$ 5.822,
los medicamentos contribuyeron con 8% a 24%
de los costos, la atencin mdica con 8% a 21%
y las hospitalizaciones con 17% a 88%.
En el presente estudio los resultados indican
que, en promedio, los costos directos en artritis
reumatoide temprana son de US$ 1.689 a
US$ 1.805 con tratamiento convencional con
48
Biomdica 2009;29:43-50
y de US$ 23.441 dlares al utilizar anti-FNT

durante el primer ao de tratamiento.
En Colombia se realiz un estudio similar en
el 2004 en Medelln (17), y se encontr que
el costo total directo de la artritis reumatoide,
considerando el metotrexato como medicamento
de primera intencin, fue de US$ 938 en el
primer ao, de los cuales, las medicaciones
representan ms del 50%, seguido por los costos
de las intervenciones de laboratorio; mientras
que los costos de atencin mdica representan
el porcentaje ms bajo (5,6%). Cuando al modelo
se le agrega leflunomida, la carga del costo de los
medicamentos se incrementa a 71%. Los datos
aportados por este estudio no son comparables
con el actual, debido a la variabilidad en las
tarifas segn el pagador, la utilizacin de dosis
bajas de metotrexato y la inclusin solamente de
tarifas SOAT en los costos de atencin mdica
especializada y no de tarifas derivadas de la
atencin particular.
Los resultados del estudio actual no son
comparables con los realizados en otras
poblaciones pues, como se mencion, hay una
amplia variabilidad entre las diferentes regiones
geogrficas que limitan la comparacin y,
adems, la mayora de los estudios sobre costos
de la enfermedad en artritis reumatoide incluyen
pacientes cuya enfermedad en promedio
tiene 15 aos de evolucin, en los cuales los
reemplazos articulares, las hospitalizaciones por
actividad de la enfermedad y por el manejo de
las complicaciones crnicas de la enfermedad
corresponden a un porcentaje importante de los
costos totales de atencin al ao.
En el presente estudio es evidente que el
principal elemento del costo total de la atencin
en los pacientes con artritis reumatoide temprana
es el costo por medicamentos y con el uso de
la terapia biolgica se incrementa 40 veces.
Sin embargo, en este estudio slo se tuvieron
en cuenta los costos directos y se desconoce
cul es la contribucin de los costos directos no
derivados de la atencin mdica, de los costos
indirectos y de los intangibles. Aparentemente,
desde la perspectiva del pagador el costo de los
medicamentos modificadores de la enfermedad,
Biomdica 2009;29:43-50
como la leflunomida, o de la introduccin de la

terapia biolgica en el primer ao de enfermedad
no sera justificable, pero con la metodologa
actual no es posible comprender si los costos
derivados de las hospitalizaciones por actividad
de la enfermedad disminuiran o cmo se
modificara el costo por discapacidad o por
compromiso en la calidad de vida con el uso de
estas terapias al alcanzar un mejor control de
la enfermedad. Adems, la construccin de la
matriz de costos se hizo desde la perspectiva del
pagador y los valores se tomaron a partir de un
rgimen especial en salud, como es el sistema
de salud de las Fuerzas Militares, lo que limita
la validez externa de los resultados; el promedio
de los costos de medicamentos por los precios
de venta al pblico puede estar por encima de
los precios de venta a empresas promotoras de
salud (EPS).
Este estudio, adems, excluy variables como
sexo, edad, nivel educativo y enfermedades
concomitantes que, segn estudios previos en
cohortes, pueden aumentar los costos directos.
No se conocen datos certeros de la prevalencia
de la enfermedad en Colombia, pero en Latinoamrica es de 0,5% (18). Si se extrapola esta
cifra a Colombia, 225.000 personas requeriran
atencin por artritis reumatoide. El Sistema
General de Seguridad Social colombiano defini
el monto necesario para cubrir en integridad
los contenidos del Plan Obligatorio de Salud
(POS) para cada usuario como unidad de pago
por capitacin (UPC), cuyo valor actual es de $
386.881,20 anuales para el rgimen contributivo
y de $ 215.712,00 anuales para el rgimen
subsidiado. El costo de la atencin de un paciente
con artritis reumatoide temprana, teniendo en
cuenta nicamente costos directos, es 8 a 119,3
veces superior al valor de la UPC, lo que claramente
resulta en recursos monetarios disponibles
insuficientes. Adems, los medicamentos como
la hidroxicloroquina, la leflunomida y los antiFNT no estn incluidos en el POS.
Teniendo en cuenta la prevalencia de la
enfermedad, la carga que representa para el
sistema de salud y para la sociedad, y la evidencia
de que la diferencia en costos segn la gravedad
de la enfermedad es importante, es imperativo el

desarrollo de estudios de prevalencia, incidencia,
efectividad clnica y de evaluacin econmica en
la artritis reumatoide en Colombia. La evidencia
mundial sugiere que se justifica un tratamiento
agresivo de forma temprana, que busca mantener
la remisin clnica y disminuir la progresin de la
enfermedad y el tratamiento de complicaciones,
mejorar la calidad de vida de los pacientes y,
posiblemente, de forma paralela, disminuir la
carga econmica del sistema de salud.
sta es una aproximacin general en la evaluacin econmica en reumatologa y una invitacin
al diseo de estudios completos de evaluacin
econmica (costo-minimizacin, costo-efectividad,
costo-utilidad, costo-beneficio) que permitan, una
vez reconocida la carga de enfermedad, dirigir la
toma de decisiones en salud y el destino de los
recursos, para garantizar el mximo beneficio
para el paciente con el menor impacto para el
sistema de salud.
Conflictos de intereses
Los autores no declaran ningn conflicto de
inters.
Financiacin
Autofinanciacin.
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Biomdica 2009;29:51-60
Anti-tubercular activity of Colombian medicinal plants
ARTCULO ORIGINAL
Anti-tubercular activity of eleven aromatic and medicinal plants

occurring in Colombia
Juan Gabriel Bueno-Snchez1,2, Jairo Ren Martnez-Morales3, Elena E. Stashenko3,
Wellman Ribn1,2
Grupo de Micobacterias, Instituto Nacional de Salud, Bogot, D.C., Colombia
Centro Colombiano de Investigacin en Tuberculosis-CCITB, Bogot, D.C., Colombia
3
Centro de Investigacin en Biomolculas, CIBIMOL, CENIVAM, Universidad Industrial de Santander,
Bucaramanga, Colombia
Introduction. Human tuberculosis is a contagious-infectious disease mainly caused by

Mycobacterium tuberculosis. Although regimens exist for treating tuberculosis, they are far from
ideal. Development of effective strategies for treatment of human tuberculosis has posed a
challenge, considering the increase in infections associated with the human immunodeficiency
virus and immunocompromised patients. Essential oils -volatile, aromatic oil extracts from plantshave been used in traditional treatment of many diseases; however careful investigation of these
oils has not been undertaken with respect to treatments of tuberculosis.
Objective. The in vitro antitubercular activity of essential oils from 11 medicinal plants grown in
Colombia were assessed for efficacy as new medications (phytomedicines) for treatment of M.
tuberculosis H37Rv.
Material and methods. Essential oil extraction and analysis were performed as described
Stashenko et al. (2004). Minimal inhibitory concentrations were determined by a colorimetric
macrodilution method, following the protocol described by Abate et al. (1998). Isoniazide and
rifampin were used as control treatments. Bactericidal and bacteriostatic activity was measured
using the method developed by the Clinical and Laboratory Standards Institute consigned in the
M26-A protocol.
Results. Essential oils from Achyrocline alata and Swinglea glutinosa were the most active with
minimal inhibitory concentrations of 62.50.1 and 10036 g ml-1, respectively. Carvacrol, thymol,
p-cymene, 1,8-cineole, limonene, and -pinene were the major components ,most often identified
in the 11 plant extracts of essential oils. Time-kill curve assays demonstrated the bacteriostatic
activity of these essential oils.
Conclusions. The essential oils from A. alata and S. glutinosa plants, and the components
identified therein, are candidates as potential phytotherapeutic agents for human tuberculosis
control.
Key words: Mycobacterium tuberculosis, tuberculosis, anti-infective agents; plants, medicinal;
phytotherapy, Colombia
Actividad antituberculosa de plantas colombianas
Introduccin. La tuberculosis es una enfermedad infectocontagiosa causada por Mycobacterium
tuberculosis. Aunque existen protocolos para su tratamiento, no son ideales. Actualmente, el
desarrollo de estrategias teraputicas efectivas ha tomado nuevos rumbos, considerando
el incremento de pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana. Los
medicamentos basados en plantas medicinales se usan ampliamente en la medicina tradicional
para el tratamiento de diversas afecciones. Los aceites esenciales obtenidos de plantas
medicinales presentan amplia actividad antimicrobiana, sin embargo, existen pocos estudios que
reporten la actividad antituberculosa de los mismos.
Objetivo. Evaluar la actividad antituberculosa in vitro de 11 aceites esenciales provenientes de
plantas medicinales que crecen en Colombia, los cuales podran ser candidatos para el desarrollo
de futuros fitofrmacos.
51
Bueno-Snchez JG, Martnez-Morales JR, Stashenko EE, Ribn W
Biomdica 2009;29:51-60
Materiales y mtodos. La extraccin y el anlisis de los aceites esenciales se realiz bajo

la metodologa desarrollada por Stashenko et al.. La obtencin de la concentracin inhibitoria
mnima se llev a cabo por un mtodo colormetrico de macrodilucin en caldo descrito por
Abate y et al.; la isoniacida y la rifampicina se usaron como medicamentos control. La actividad
bactericida y bacteriosttica se determinaron mediante el protocolo M26-A del Clinical and
Laboratory Standards Institute.
Resultados. Los aceites esenciales provenientes de las plantas Achyrocline alata y Swinglea
glutinosa fueron los ms activos con concentraciones inhibitorias mnimas de 62,50,01 y 10036
g ml-1, respectivamente. Carvacrol, timol, p-cymene, 1,8-cineole, limoneno, y -pineno fueron
los componentes mayoritarios identificados en los 11 aceites. Los ensayos de curva de letalidad
evidenciaron que ambos aceites son bacteriostticos.
Conclusiones. Los aceites esenciales obtenidos de las plantas A. alata y S. glutinosa, as
como sus componentes, son candidatos potenciales como fitoteraputicos para el control de la
tuberculosis.
Palabras clave: Mycobacterium tuberculosis, tuberculosis, agentes antiinfecciosos, plantas
medicinales, fitoterapia, Colombia
Human tuberculosis (TB) is a contagious infectious disease mainly caused by Mycobacterium

tuberculosis. It is an aerobic pathogenic bacterium
that usually establishes its infection in the lungs
(1). About one third of the worlds population is
currently infected with M. tuberculosis. Fully 10%
of those infected will develop clinical disease,
particularly those who also have the human
immunodeficiency virus (HIV) infection. TB is
the leading cause of death worldwide from a
single pathogen, claiming more adult lives than
diseases AIDS, malaria, diarrhea, leprosy, and all
other tropical diseases combined (2). The World
Health Organization (WHO) estimates that active
cases of tuberculosis afflict seven to eight million
people annually, and lead up to three million
deaths per year (3).
Although regimens exist for treating tuberculosis,
they are far from ideal. Treatment usually involves
a combination of the drugs isoniazid (INH) and
rifampin (RMP), which must be administered for
at least six months, or a combination of pyrazinamide and ethambutol (EMB) (or streptomycin),
which are used only in the first two months
of treatment (4). Because adherence to this
Correspondence:
Wellman Ribn, Grupo de Micobacterias, Instituto Nacional
de Salud, Avenida calle 26 No.51-20, zona 6, CAN, Bogot,
D.C., Colombia.
Tel. (0571) 220 0926; fax: (0571) 220 0934
wellmanribon@yahoo.es
52
regimen is extremely difficult, WHO recommends

a program of directly observed treatment, shortcourse (DOTS), in which health care workers
watch as each patient ingests the medicine (4).
Approximately 21% of the worlds TB patients
were treated under DOTS in 1998. Therefore,
inconsistent or partial treatment is common and
has led to the development and spread of drugresistant strains. Consequently, shorter, simpler
therapeutic and prophylactic regimens must be
developed to increase adherence. In addition,
new drugs are necessary to combat the increasing
number of multi-drug-resistant TB strains (MDRTB) and extensively drug-resistant (XDR-TB)
strains. A greater understanding of the molecular
mechanisms of drug action and drug resistance
will assist and promote the development of newer
compounds (1,4).
Plant-based drugs have been used worldwide
in traditional medicines for the treatment of a
variety of diseases. Approximately 60% of the
world population relies on medicinal plants for its
primary healthcare. These medicinal plant species
serve as a rich source of many biologically active
compounds, although very few plant species have
been thoroughly investigated for their medicinal
properties (5). Interest in phytomedicine has been
renewed during the last decade and now, many
medicinal plant species are being screened for
pharmacological activities (6). Aromatic plants
have been used since ancient times for their
preservative and medicinal properties, as well as
to impart aroma and flavor to food. Hippocrates,
Biomdica 2009;29:51-60
the father of medicine, prescribed aromatic

fumigations (7).
The pharmaceutical properties of aromatic plants
are partially attributed to essential oils. Essential
oils are natural, complex, multi-component systems
composed mainly of terpenes along with a few nonterpene components (7). The ancient Egyptians
used aromatic plants in embalming to stop
bacterial growth and prevent decay, an effect
largely attributed to their essential oil content.
Strong in vitro evidence indicates that essential
oils can act as antibacterial agents against a wide
spectrum of pathogenic bacterial strains (7). Some
terpenes, such as citronellol, nerol and geraniol
have shown moderate antimycobacterial activity
(8). The aim of the present study is to evaluate the
antimycobacterial activity of essential oils derived
from 11 species of aromatic and medicinal plants,
grown in Colombia. If effective, these substances
pose as potential candidates for the development
of new medication for treatment of TB.
Material and Methods
Plant material
The voucher numbers, the geographic region of
plant collection, vernacular names and botanical
names are listed in Table 1. The taxonomic
identification of the botanical species was
performed by Jos Luis Fernndez at Herbario
Nacional de Colombia, Natural Sciences Institute,
Faculty of Sciences, Universidad Nacional de
Colombia, Bogot; where desiccated samples of
each plant remain as permanent vouchers.
Essential oils extraction
The essential oils were extracted from a 300 g
sample of plant leaves and stems by microwaveassisted hydrodistillation (30 min, 250 mL water),
using a Clevenger-type distillation apparatus
and a Dean-Stark distillation trap in a domestic
microwave oven (Kendo, MO-124, 2.5 GHz,
800 W) (9). Sodium sulfate (Merck, Darmstadt,
Germany) was added as a drying agent to the
decanted essential oil.
Essential oils analysis
An aliquot (50 L) of each essential oil, along
with the internal standard (n-tetradecane, 4 L)
was dissolved in dichloromethane to reach a final

volume of 1.0 mL. For chromatographic analysis,
1.0 L of this solution was injected into an Agilent
Technologies 6890 Plus gas chromatograph
(Agilent Technologies, Palo Alto, CA, USA.),
equipped with an Agilent Technologies 5973N
mass selective detector, a split/splitless injector
(split ratio 1:50), a 7863 automatic injector, and
a MSChemStation G1701-DA data system.
The available spectral libraries included the
WILEY 138K, NIST 2002 and QUADLIB 2004.
A fused-silica capillary column DB-5MS (J&W
Scientific, Folsom, CA, USA) of 60 mm x 0.25
mm I.D. x 0.25 m df, was employed. The oven
temperature was programmed from 45C (5 min)
to 150C (2 min) at 4 C min-1, then to 250C
(5 min) at 5 C min-1, and finally, to 275C (15
min) at 10C min-1. The ionization chamber and
transfer line temperatures were kept at 230C
and 285C, respectively. Compound identification
was based on comparisons with standard terpenic
compounds by (1) chromatographic (Kovts
indices) criteria and (2) spectroscopic data and
their comparison with known standards and with
extant databases.
Antimycobacterial activity
The essential oil antimycobacterial activity was
evaluated according to the macrodilution protocol,
described by Abate et al. (1998) (10). The M.
tuberculosis H37Rv strain (ATCC 27294) was
cultured at 37C in Lowestein-Jensenn medium
until log phase growth; then a cell suspension was
prepared at a concentration of about 2x106 UFC
mL-1 and further diluted 1:20 in Middlebrook 7H9
(Becton Dickinson and Co., Sparks MD, USA)
medium. The later was supplemented with 10%
OADC (oleic acid-albumin-dextrose-catalase)
(Becton Dickinson and Co., Sparks MD, USA)
and 0.001% Tween 80 (Sigma, New Jersey,
USA). One mL of the bacterial suspension was
added to each tube (capped, glass) together
with the diluted essential oils diluted. The final
concentrations of the essential oils ranged from
31.25 to 500 g ml-1 and adjusted to a final 2
mL-volume. After a 7-day incubation, 100 L of
3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium
bromide (MTT) (5 mg mL-1) (Sigma, New Jersey,
USA) with 20% Tween 80 (Sigma, New Jersey,
53
Biomdica 2009;29:51-60
Table 1. Plant information, main compounds and minimum inhibitory concentration (MIC, g ml-1) against M. tuberculosis H37Rv, of the essential
oils studied.
Sample Botanical
Collection
Vernacular namea
N
name
site
and

Voucher number

Part of the plant

used for essential
oil extraction and oil
yield
Essential oil main

compounds
MICb sc, g ml-1

(nd = 3)
1
Lippia origanoides Pedregal,
Organo de monte
Leaves and stems;

(Fam.
Nario
COL.520285,
3.1%

Verbenaceae)
Thymol

chemotype

1. Thymol (54.5%)
2. pCymene (10.0%)
3. Terpinene (5.0%)
4. Thymyl acetate (4.8%)
5. Myrcene (2.8%)
6. transCaryophyllene (2.4%)
7. Methyl thymyl esther (1.9%)
8. Carvacrol (1.7%)
9. Terpinene (1.6%)
10. Humulene (1.5%) (14)
2
Cananga odorata Bucaramanga, Ylang-ylang,
Fresh, fully mature

Fam.
Santander
introduced to
yellow flowers;

Annonaceae)
Colombia,
1.2%

presumably from

Philippines

1. Linalool (20.7%)
2. Benzyl acetate (20.6%)
3. Benzyl benzoate (14.2%)
4. Germacrene D (10.2%)
5. p-Methyl anisole (6.8%)
6. Cinnamyl acetate (5.1%)
300 217
7. Geranyl acetate (2.9%)
8. -Humulene (2.8%)
9. (E,E)-Franesene (2.4%)
10. Benzyl salicylate (2.3%) (15, 16)
3
Swinglea glutinosa Bucaramanga, Limn africano,
Fruit peel;

(Fam. Rutaceae)
Santander
introduced to
0.7%

Colombia,

COL.521530

1. Pinene (49.6%)
2. Pinene (12%)
3. Sabinene (11.0%)
4. Bicyclosesquiphellandrene (8.1%)
5. Limonene (4.4%)
6. 1,8Cineol (3.0%)
100 36
7. Terpinen4ol (2.7%)
9. Terpinene (1.4%)
10. Terpineol (1.2%) (18)
4
Hyptis mutabilis
Villavicencio,
Mastranto
Leaves and stems;

(Fam. Lamiaceae)) Meta
COL.512275
0.3%

1. Fenchone (17.1%)
2. 1,8Cineol (12.6%)
4. Bicyclogermacrene (8.7%)
5. Germacrene D (6.2%)
6. Limonene (4.8%)
7. Pinene (3.8%)
8. Pinene (3.7%)
9. Boubonene (3.4%)
10. Spathulenol (3.0%)
5
Piper auritum
Cali,
Anisillo
Leaves;

(Fam. Piperaceae) Valle del Cauca COL.512209
2.3%

1. Safrol (91.3%)
2. Myristine (4.8%)
3. Methyl eugenol (0.8%)
4. Terpinolene (0.6%)
5. Terpinene (0.5%)
6. pCymene (0.2%)
8. Eugenol (0.2%)
9. Elemicine (0.2%)
10. Spathulenol (0.2%)
6
Lippia origanoides Los Santos, Organo de monte,
Leaves and stems;

(Fam. Verbenaceae) Santander
COL.516294,
1.5%

Caryophyllene

chemotype

1.transCaryophyllene (11.3%)
2. pCymene (11.2%)
3. Phellandrene (9.9%)
4. Limonene (7.2%)
5. 1,8Cineol (6.5%)
6. Humulene (6.0%)
7. Borneol (3.1%)
54
125 0.01
125 0.01
400 220
400 220
Biomdica 2009;29:51-60
8. Camphene (2.6%)
9. Pinene (2.3%)
10. Caryophyllene oxide (2.2%) (15)
7
Achyrocline alata
Nario
Viravira
Leaves and stems;

(Fam. Asteraceae) Potos,
COL.519601
0.3%

1. Thymol (24.0%),
2. transCaryophyllene (13.3%),
3. pCymene (3.2%),
4. Pinene (2.6%),
5. Humulene (2.4%),
6. Thymyl acetate (2.3%),
7. Viridiflorene (2.3%),
8. Caryophyllene oxide (2.2%),
9. Bisabolol (1.7%).
10. Eudesmol (1.6%)
8
Lippia origanoides Piedecuesta, Organo de monte,
Leaves and stems;

COL.516290,
4.4%

Carvacrol

chemotype

1. Carvacrol (46.2%)
2. pCymene (12.0%)
3. Thymol (9.9%)
4. Terpinene (9.5%)
5. Terpinene (2.7%)
6. Myrcene (2.5%)
160 72
8. Thujene (1.5%)
9. Humulene (1.2%)
10. Terpinen4ol (1.1%) (15)
9
Lippia alba
Venadillo,
Pronto alivio,
Leaves and stems;

(Fam. Verbenaceae) Tolima
COL.520287
2.5%

Carvone

chemotype

1. Carvone (50.3%)
2. Limonene (30.2%)
3. Piperitone (6.1%)
4. Bicyclosesquiphellandrene (3.5%)
5. Bourbonene (1%)
6. Piperitone (3.1%)
7. Myrcene (0.8%)
200 72
8. Dihydrocarvone (0.8%)
9. Carveol (0.8%)
10. Cubebol (0.5%) (9)
10
Piper bogotense
Ipiales,
Matico
Leaves;

(Fam. Piperaceae) Nario
COL.519590
0.2%

1. Sesquisabinene hydrate (14.2%)

2. Phellandrene (13.7%)
130 95
3. Pinene (8.7%)
4. Limonene (5.3%)
5. Linalool (4.7%)
6. pCymene (4.4%)
7. phellandrene (3.4%)
8. Cadinene (3.4%)
9. Bisabolol (3.5%)
10.transCaryophyllene (3.1%)
11
Lippia alba
Bucaramanga, Pronto alivio,
Leaves and stems;

COL.512272
1.6%

Citral

Chemotype

INH Isoniazid
--
--
--
RIF Rifampin
--
--
--
1. Geranial (31.5%),
2. Neral (23.8%),
3. Geraniol (7.9%),
4. transCaryophyllene (5.8%),
5. Geranyl acetate (3.6%),
6. Limonene (2.5%),
130 95
7. 6-Methyl-5-hepten-2-one (2.1%),
8. cis-Verbenol (1.9%),
9. trans-Verbenol (1.5%),
10 Humulene (1.4%) (17)
--
0.190.07
--
0.30.21
62.50.01
Vernacular name in Colombia

Minimum Inhibitory Concentration (g ml-1)
c
Standard error of the mean
d
Number of assays
a
b
55
USA) was added to the glass tubes. A violet

color indicated bacterial growth. The tubes were
evaluated for color change on day 8. For standard
tests, the MIC values of rifampin and isoniazid
(Sigma, New Jersey, USA) were determined
each time. The acceptable minimum inhibitory
concentration (MIC) ranges of these drugs were
0.50-0.03 g ml-1, respectively. The MIC of each
oil corresponded to the lowest concentration at
which the bacteria tested did not show growth.
Susceptibility testing was performed 3 times. The
results were expressed as the mean of the three
tests. Results were expressed as geometric
mean (GM) standard error of the mean (s) of
the MICs.
Antimycobacterial time kill curves
Time-kill curves were used to measure the
bactericidal activity of essential oils with lowest
MICs values. Bactericidal activity was measured in
glass tubes, each containing 2 mL of Middlebrook
7H9 (Becton Dickinson and Co., Sparks MD,
USA) medium. The medium was supplemented
with 10% OADC (oleic acid-albumin-dextrosecatalase) (Becton Dickinson and Co., Sparks MD,
USA) and 0.001% Tween 80 (Sigma, New Jersey,
USA) at concentrations 0,1-, 2-, and 5-fold above
the respective MIC. The final concentration of
mycobacteria was approximately 106 CFU mL-1.
Samples were taken every two days until the sixth
day and were serially diluted in sterile distilled
water to avoid significant carryover, and then
plated in Lowestein-Jensenn tubes with screw
caps. The tubes were incubated at 37C in an
Incubator Shaker Model G25 (New Brunswick
Scientific Co, New Jersey, USA). Isoniazid and
rifampin were used as control drugs. The timekill curve assay was done according to the
recommendations of the Clinical and Laboratory
Standards Institute (11).
Data analysis
MICs results are expressed as geometric mean
(GM) standard error of the mean (S.E.M). The
results of kill-kinetic determinations are shown
graphically by plotting log10 CFUs against time
and expressed as mean standard error of the
mean (S.E.M). A bactericidal effect can be seen
56
Biomdica 2009;29:51-60
by a 3 log10 (99.9% killing) decrease in CFU at

the time specified.
Results
The results of the essential oil antimycobacterial
screening and the composition of each oil are
presented in table 1. All essential oils showed
activity against Mycobacterium tuberculosis
H37Rv. Only the Achyrocline alata essential
oil exhibited a pronounced antimycobacterial
activity below 100 g ml-1 (62.5 g ml-1). Other
essential oils presented a moderate activity
(MIC between 100 and 200 g ml-1). The major
components of essential oils evaluated are listed
in table 1. Carvacrol, thymol, p-cymene, 1,8-cineole,
limonene, and -pinene were the most commonly
identified, the major components of A. alata were
thymol, transcaryophyllene, pcymene and
phellandrene. Figure 1 shows the interaction
between essential oils MIC and M. tuberculosis
strain H37Rv. As shown, the A. alata essential oil
possessed the lowest MIC, in comparison with
the others.
The time kill curves of A. alata essential oils,
Swinglea glutinosa essential oils and the control
drugs isoniazid and rifampin are shown in the
figures 2 to 5. In comparison with the bactericidal
activity of isoniazid and rifampin at concentrations
equivalent 0.5-fold above the respective MIC, the
essential oils were bacteriostatic.
Discussion
Historicall, plants have been used worldwide in
traditional medicines for the treatment of diseases.
Today, approximately two-thirds to three-quarters
of the worlds population are estimated to rely
on medicinal plants as their primary source of
medicines (12). The current study represents the
first phase of ongoing research to identify new,
safe and effective agents for the treatment of TB.
Lippia origanoides and Lippia alba plants of the
Verbenaceae family already have many ethnopharmacological applications. Both species
possess several chemotypes (13,14). Cananga
odorata (ylang-ylang) trees are an introduced
species and have been widely distributed as
ornamentals in Colombian cities. Ylang-ylang
essential oil pharmacological effects have
Biomdica 2009;29:51-60

700
MIC (ug mL
-1
600
500
400
300
H37Rv
200
100
0
10
11
INH
RIF
Essential oil
Figure 1. Interaction between essential oils MIC with M. tuberculosis H37Rv. Values are reported as mean S.E.M.
Achyrocline alata (sample 7) and Swinglea glutinosa (sample 3) produced MICs below 100 g/mL. Isoniazide (INH) and
rifampin (RIF) were used as controls.
1.00E+07
Log 10 CFU/mL-1
1.00E+06
1.00E+05
2.0 MIC
1.00E+04
1.0 MIC
0.5 MIC
1.00E+03
Control
1.00E+02
1.00E+01
1.00E+00
Incubation time (days)
Figure 2. Time kill curve of isoniazide against M. tuberculosis H37Rv. Values are reported as mean S.E.M. Concentrations
at 0.5-, 1-, and 2-fold levels of the respective MIC indicate the bactericidal activity in comparison with the control.
1.00E+07
Log 10 CFU/mL-1
1.00E+06
1.00E+05
2.0 MIC
1.00E+04
1.0 MIC
0.5 MIC
1.00E+03
Control
1.00E+02
1.00E+01
1.00E+00
0
Figure 3. Time kill curve of rifampin against M. tuberculosis H37Rv. Values are reported as mean S.E.M. Concentrations at
0.5-, 1-, and 2-fold above the respective MIC present bactericidal activity in comparison with the control.
57
Biomdica 2009;29:51-60
1.00E+07
1.00E+06
Log 10 CFU/-1
1.00E+05
2.0 MIC
1.00E+04
1.0 MIC
0.5 MIC
1.00E+03
Control
1.00E+02
1.00E+01
1.00E+00
Figure 4. Time kill curve of S. glutinosa against M. tuberculosis H37Rv. Values are reported as mean S.E.M. Concentrations
at 0.5-, 1-, and 2-fold levels of the respective MIC indicate the bacteriostatic activity in comparison with the control.
1.00E+010
1.00E+09
1.00E+08
Log 10 CFU/mL-1
1.00E+07
1.00E+06
2.0 MIC
1.00E+05
1.0 MIC
0.5 MIC
1.00E+04
Control
1.00E+03
1.00E+02
1,00E+01
1.00E+00
0
Figure 5. Time kill curve of A. alata against M. tuberculosis H37Rv. Values are reported as mean S.E.M. Concentrations at
0.5-, 1-, and 2-fold levels of the respective MIC indicate the bacteriostatic activity in comparison with the control.
been thoroughly investigated (15-17). Swinglea

glutinosa (Rutaceae family) is a shrub planted
in cities and countryside as a natural fence. Its
extract is used in agriculture in natural preparations of biocides (18,19). Piper auritum and
Piper bogotense of the family Piperaceae are
widely distributed in Colombia and serve a variety
of applications in folk medicine. Hyptis mutabilis
(family Asteraceae) and Achyrocline alata (family
Lamiaceae) play similar roles (20, 21).
58
The activity of essential oil from Achyrocline

alta is probably due to the high concentration
of terpenoids (22), which have been evaluated
for their in vitro antimycobacterial activity (8,23).
More specifically, thymol has an antimycobacterial
activity with a MIC of 100 g mL-1 (24). Other
terpenes as carvacrol and -pinene have shown
a MIC against M. tuberculosis H37Rv of 64 and
128 g mL1 respectively (25). In addition, the
antitubercular activity of citronellol, nerol and
Biomdica 2009;29:51-60
geraniol has been evaluated with MICs between

64-128 g ml-1 (8).
In many essential oils, the antimicrobial activity
is due to the presence of isoprenes such as
monoterpenes, sesquiterpenes or related alcohols
and phenols (26). The lipophilic character of
their hydrocarbon skeleton and the hydrophilic
character of their functional groups are of
main importance in the antimicrobial action
of essential oil components (26) which have
high antimicrobial and antifungal activities (26).
Possibly, the antibacterial activity of terpenes is
due to a perturbation of the microorganism lipid
fraction of the plasma membrane, and results
in alterations of membrane permeability and
in leakage of intracellular materials (27). This
effect may be a consequence of the interaction
between the major and minority components
of essential oil. It was demonstrated that the
physical properties significantly influenced the
actions of the individual components, increasing
or reducing antimicrobial efficacy (26).
The essential oil concentrations decrease
substantially in broth and agar media, when
incubated under open conditions. This decrease
is caused primarily by evaporation and adherence
on plastic surfaces (28). For these reasons, broth
dilution assays must be carried out under sealed
conditions to prevent evaporative loss, and glass
materials must be used in place of plastics to
prevent loss by absorption. In the current study,
the antimycobacterial assays performed by a
macrodilution method in glass tubes corrected
these problems and consequently reproducible
results were obtained. In addition, the screening
method permitted the detection of resistance by
M. tuberculosis to INH, RMP and even for EMB
(10,29).
Some authors use Tween 80 in the broth medium
to enhance oil solubility (30). In the current study,
MIC of Tween 80 against M. tuberculosis H37Rv
determined in the antimycobacterial assay (0.99%)
was much higher than the concentration used for
solubilizing oil (0.001%). Therefore, the addition
of Tween 80 to the culture medium did not alter
the MIC values obtained.
The essential oils and their volatile components

may provide an important source of new antimycobacterial agents. Evaluations in checkerboard assays of the individual components and
their interactions of A. alata and S. glutinosa
essential oils are necessary in order to
determinate the active principles and toxicity of
these complex mixes. Performing the macrodilution
method with capped glass tubes is an alternative
tool for obtaining more reproducible MIC values
by controlling the essential oil high volatility.
Conflict of interest
The authors are in agreement with the results
published in this article and claim no conflicts of
interest with the same.
Financial support
The authors are grateful to the Research Center
of Excellence, CENIVAM (Grant COLCIENCIAS
RC-432), the Colombian Center for Tuberculosis
Research, CCITB (Grant COLCIENCIAS RC431), and Colombian National Institute of Health,
INS, for the support of this project.
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Biomdica 2009;29:61-72
Gentica del cncer de mama
ARTCULO ORIGINAL
Anlisis de las mutaciones ms frecuentes del gen BRCA1

(185delAG y 5382insC) en mujeres con cncer de mama en
Bucaramanga, Colombia
Mara Carolina Sanabria1,2, Gerardo Muoz1,2, Clara Ins Vargas1,3

Departamento de Ciencias Bsicas, Escuela de Medicina, Facultad de Salud, Universidad Industrial de

Santander, Bucaramanga, Colombia
2
Grupo de Investigacin Cncer en Santander, Universidad de Santander, Bucaramanga, Colombia
3
Grupo de Investigacin Gentica Humana, Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga, Colombia
1
Introduccin. El cncer de mama es un problema de salud pblica a nivel mundial y en Santander

es la primera causa de morbimortalidad por cncer en mujeres. Todo cncer se considera una
enfermedad gentica y las mutaciones en los genes BRCA confieren un riesgo de 60% a 80% para
el cncer de mama. Este estudio consisti en buscar las dos mutaciones BRCA1 ms frecuentes
segn la base de datos Breast Cancer Core Information.
Objetivo. Determinar la presencia de mutaciones especficas (185delAG, exn 2, y 5382insC,
exn 20) en el gen BRCA1 en mujeres con cncer de mama heredo-familiar, atendidas en los
diferentes servicios de oncologa de Bucaramanga, Colombia.
Materiales y mtodos. La muestra incluy 30 pacientes, de las cuales se obtuvo un consentimiento
informado, un cuestionario dirigido y sangre venosa para los estudios moleculares. El anlisis
molecular se realiz mediante PCR-mismatch, para introducir o eliminar sitios de restriccin, y
digestin enzimtica (HinfI o DdeI).
Resultados. No se detectaron dos de las mutaciones ms frecuentes en el gen BRCA1 en las 30
pacientes estudiadas.
Conclusin. Se requieren ms estudios en la regin que abarquen la tamizacin de la totalidad
del gen BRCA1, para hacer una mayor contribucin al conocimiento de la epidemiologa molecular
del cncer de mama en Bucaramanga, Santander, Colombia.
Palabras clave: neoplasias de la mama/gentica, genes relacionados con las neoplasias,
genes supresores, genes BRCA1, mutacin de lnea germinal, predisposicin gentica a la
enfermedad.
Mutations in the BRCA1 gene (185delAG and 5382insC) are not present in any of the 30
breast cancer patients analyzed from eastern Colombia
Introduction. Breast cancer is considered a worldwide public health problem, and, in Santander
Province, Colombia, it is the first leading cause of morbidity and mortality by cancer in women. All
cancers are considered genetic diseases, and mutations in BRCA (BReast CAncer) genes raises
the risk for breast cancer by 60%-80%. The current study searched for the two most frequent
BRCA1 mutations reported in the Breast Cancer Core Information database.
Objective. The presence of specific mutations (185delAG, exon 2 and 5382insC, exon 20) was
determined for the BRCA1 gene in women with familial/hereditary breast cancer.
Materials and methods. The sample included 30 female patients using the oncology services in
Bucaramanga, eastern Colombia; an informed consent, a questionnaire and a blood sample were
obtained from each. The molecular analysis was done with PCR-Mismatch, to detect the insertion
or eliminatation of a restriction site, and enzymatic digestion methods (HinfI or DdeI).
Results. Two of the most frequent BRCA1 mutations in the international database were not found
in the 30 patients studied.
Conclusion. Additional mutation screening techniques are necessary involving the entire BRCA1
gene, are necessary in order to better characterize the molecular epidemiology of breast cancer in
Bucaramanga, Santander, Colombia.
61
Sanabria MC, Muoz G, Vargas CI
Biomdica 2009;29:61-72
Key words: Breast neoplasms/genetics; genes, neoplasm; genes, suppressor; genes, BRCA1;
germ-line mutation, genetic predisposition to disease.
El cncer de mama se considera un problema de

salud pblica en el mundo y constituye la primera
causa de morbilidad por cncer, 22% (1), y la
segunda causa de mortalidad, 15%, en mujeres
(2). En Santander, entre el 2000 y el 2004, la
incidencia de cncer de mama fue de 32,6 por
100.000 mujeres y la de cuello uterino fue de
19,8 por 100.000 mujeres (3).
El cncer es una enfermedad multifactorial de
base gentica y para el cncer de mama se ha
identificado una serie de alteraciones genticas
en genes de baja y alta penetrancia. Los genes
de alta penetrancia BRCA1 (4) y BRCA2 (5)
son responsables de la mayora de los cnceres
de mama familiares/hereditarios; estos ltimos
constituyen del 5% al 10% del total de cnceres
de mama (6) y en este grupo de pacientes la
enfermedad se manifiesta en edades tempranas,
de forma bilateral y asociada a cncer de ovario
(7).
La frecuencia de mutaciones BRCA1 en cnceres
de mama hereditarios depende del nmero de
afectados y de la presencia adicional de cncer
de ovario en las familias; Ford et al. determinaron
que 32% de las familias con cuatro afectados de
cncer de mama estaban ligadas al gen BRCA1
y que, cuando se adiciona al menos un caso
de cncer de ovario, este valor aumenta hasta
69% (8). Las mutaciones en los genes BRCA1
y BRCA2, aumentan la probabilidad de sufrir
cncer de mama en 60% a 85% (8).
Se han identificado ms de 600 mutaciones
en cada uno de estos genes, lo que se debe
a su gran tamao; estn conformados por 24
regiones (22 codificantes y 2 no codificantes),
el gen BRCA1, y 27 regiones (26 codificantes
Correspondencia:
Mara Carolina Sanabria, Departamento de Ciencias
Bsicas, Escuela de Medicina, Facultad de Salud,
Universidad Industrial de Santander, Carrera 32 No. 29-31,
Bucaramanga, Santander, Colombia.
Telfax: (577) 645 5693
mariakmd24@yahoo.com
62
y uno no codificante), el gen BRCA2. Segn la

base de datos de mutaciones BRCA en cncer
de mama, Breast Cancer Information Core
(BIC) del National Human Genome Research
Institute/Nacional Institutes of Health (NHGRI/
NIH, Bethesda), en total, las mutaciones ms
reportadas en este gen son la 185delAG, exn
2, con una frecuencia de 16,4% (1,980/12,014)
y la 5382insC, exn 20, con una frecuencia de
8,8% (1,063/12,014); las dems mutaciones que
les siguen en frecuencia se presentan en menos
de 2% cada una (9).
El origen de las mutaciones 185delAG y 5382insC
se ha calculado en 46 y 38 generaciones, respectivamente, en judos ashkenazis, sefarditas y del
Medio Oriente (Irn e Irak) desde antes de la
primera dispersin juda, los cuales comparten un
ancestro comn. En la segunda dispersin juda,
aqullos establecidos en Espaa (sefarditas) que
migraron hacia el continente americano, podran
haber sido ya portadores de estas mutaciones;
es similar el caso de los judos que se asentaron
en Alemania y ms tarde en otros pases de
Europa Oriental (ashkenazis) (10-12).
Las inmigraciones de espaoles a Colombia desde
el descubrimiento de Amrica y de alemanes a
partir del siglo XIX a Santander junto con Geo
von Lengerke, han sido bien documentadas y
podran indicar la presencia de estas mutaciones
en nuestra poblacin. Estas dos mutaciones se
han encontrado como fundadoras en poblacin
juda ashkenazi (13,14) con unas frecuencias de
32,3% (185delAG) y 6,5% (5382insC) en familias
con cncer de mama heredo-familiar (15).
Adems, la mutacin 185delAG se ha hallado en
Estados Unidos (16,17), Espaa (11,18) y Chile
(19,20), mientras que la mutacin 5382insC se
ha encontrado en Alemania (21), Italia (22,23) y
Polonia (24), entre otros pases europeos (es la
mutacin ms frecuente en este continente), y
en poblacin latina en Brasil (25).
En Colombia el nico reporte publicado a la fecha
consisti en el estudio de 53 familias colombianas
con cncer de mama u ovario hereditarios, en las
cuales las mutaciones 3450delCAAG y A1708E
Biomdica 2009;29:61-72
del gen BRCA1 representaron el 100% de las

mutaciones halladas en este gen, pero no se
encontr ninguna de las dos mutaciones ms
frecuentes, segn el BIC (26).
Mediante estudios sobre variabilidad gentica en
poblaciones de los departamentos de Santander
y de Norte de Santander, usando marcadores
haplotpicos, se determin a partir del ADN mitocondrial (mtADN) que la contribucin femenina
est dada principalmente por mujeres nativas
de Santander (92,9%); mientras que, a partir
del cromosoma Y, se determin que el aporte
masculino est representado en su mayora por
linajes europeos (86,6%). En esa contribucin
europea se encontraron marcadores genticos
judos en 12,7%, de los cuales, 7% correspondi
al haplotipo Cohen, perteneciente al apellido judo
ms antiguo, Cohanim, que se encuentra tanto
en judos ashkenazi como en judos sefarditas
(comunicacin personal, Mara Mercedes Torres).
Los orgenes de estas mutaciones y su gran
frecuencia, la historia migratoria de nuestra regin
y los estudios de linajes mediante la tipificacin
haplotpica, motivaron el desarrollo de esta
investigacin.
En este estudio se buscaron las dos mutaciones
reportadas con ms frecuencia en el gen BRCA1
segn la base de datos BIC, en un grupo de
mujeres con cncer de mama de Bucaramanga,
Santander, con antecedentes familiares de
cncer de mama, ovario u otro tipo de cncer
relacionado con mutaciones en el gen BRCA1.
Materiales y mtodos
Pacientes
Se llev a cabo un estudio descriptivo de 30 casos
de cncer de mama en mujeres provenientes
del departamento de Santander, Colombia,
atendidas en cinco centros oncolgicos.
La recoleccin se hizo entre marzo del 2006
y marzo del 2007, con los siguientes criterios
de inclusin: i) mujeres de cualquier edad con
diagnstico clnico e histopatolgico de cncer de
mama; ii) tener, al menos, un antecedente familiar
en primero o segundo grado de cncer de mama,
ovario u otro tipo de cncer relacionado con
este gen como: cncer de estmago, prstata,

colon, tero o va biliar (hgado, vescula biliar,
pncreas) (27-30), y iii) pacientes con cncer
de mama diagnosticado a los 36 aos o antes,
aun sin antecedentes familiares de cncer en
general. El criterio de exclusin fue el parentesco
entre las participantes.
El proyecto fue aprobado por el Comit de tica
de la Universidad Industrial de Santander-Hospital
Universitario de Santander y todas las pacientes
firmaron un consentimiento informado.
Se dise un cuestionario dirigido para recopilar
datos personales relacionados con factores
sociodemogrficos, antecedentes clnicos y
antecedentes familiares.
Anlisis gentico
El anlisis consisti en determinar la presencia o
ausencia de las dos mutaciones ms frecuentes
en el gen BRCA1. El ADN se extrajo por
salting out a partir de 4 ml de sangre perifrica
anticoagulada con EDTA (31).
PCR-mismatch: esta tcnica molecular se ha
usado previamente para la bsqueda de las
mutaciones especficas de inters en este
estudio (15,21), que consiste en usar un cebador
con un cambio de base en su secuencia (cuadro
1) para incluirlo en los amplificados, creando
o eliminando un sitio de restriccin para una
enzima determinada. La amplificacin de ambos
exones se hizo por separado en una mezcla
de reaccin con volumen final de 50 l, que
contena una concentracin final de ADN 50 ng/
l, MgCl2 (1,5 mM), dNTP (0,2 mM cada uno),
cebadores (0,4 M cada uno) y 0,2 U de Tucan
Taq polimerasa (Corporacin Corpogen, Bogot,
Colombia). Los ciclos de amplificacin fueron
para el exn 2: desnaturalizacin inicial a 94 C
durante 3 minutos, 30 ciclos (desnaturalizacin a
94 C durante 30 segundos, hibridacin a 55 C
durante 30 segundos y extensin a 72 C durante
30 segundos), seguido de una extensin final a
72 C durante 10 minutos y temperatura final de
4 C. Las condiciones para el exn 20 fueron
similares a las usadas para el exn 2, pero con
una temperatura de hibridacin de 61 C durante
30 segundos.
63
Biomdica 2009;29:61-72
Cuadro 1. PCR-mismatch y digestin enzimtica para deteccin de las mutaciones 185delAG y 5382insC del gen BRCA1.
Mutacin
Cebadores normal y
T.H.
Amplicn
Enzima

mismatch (27,40)
C
restriccin

185delAG F 5-GAA GTT GTC ATT TTA TAA ACC TTT-3
Exn 2 (15) R 5-TGA CTT ACC AGA TGG GAG AC-3
55
N:170 pb

M:168 pb

5382insC
Exn 20 (21) F 5CCA AAG CGA GCA AGA GAA TCT C-3

R 5GGG AAT CCA AAT TAC ACA GC-3
61
N: 270 pb

M: 271 pb

Fragmentos
digeridos
(pb)
Hinf I
5'G^ANTC
3CTNA^G
N: 150 + 20
M: 168
Ddel
5C^TNAG
3GANT^C
N: 214 + 36 + 20
M: 235 + 36
Cebadores normal y mismatch: las bases en rojo corresponden a las bases mismatch
T.H. C: temperatura de hibridacin de los cebadores para la PCR-mismatch correspondiente
Amplicn: tamaos en pares de bases (pb) de los amplificados normales (N) y mutados (M)
Digestin enzimtica: esta tcnica complementa

la anterior (PCR-mismatch) y consiste en que
los amplificados obtenidos con el mismatch
se someten a un proceso de digestin con
determinadas enzimas para el reconocimiento
del sitio de restriccin, lo que permite diferenciar
un alelo normal de uno mutado. Para la mutacin
185delAG, se us la enzima HinfI (37 C durante
20 horas) y, para la mutacin 5382insC, la enzima
DdeI (37 C durante 16 horas).
Los fragmentos se analizaron en gel de agarosa
de bajo punto de fusin (LMP, low melting point)
al 4%. Para el alelo normal del exn 2, se observ
un fragmento digerido de 150 pb y, para el alelo
mutado, un fragmento de 168 pb (15) (cuadro
1). Para el alelo normal del exn 20 se observ
un fragmento digerido de 214 pb y, para el alelo
mutado, un fragmento de 235 pb (21) (cuadro
1). La actividad de las enzimas se prob con la
digestin del plsmido PUC18 y del ADN directo.
Como controles positivos se usaron muestras
con las respectivas mutaciones, donadas por
el Laboratorio NE Thames, UK. Como control
negativo se us el ADN extrado a partir de la
lnea celular MCF-7 (ATCC N HTB-22TM) (32).
Para confirmar los hallazgos negativos del exn
2, cuatro muestras elegidas al azar se analizaron
mediante secuenciacin directa en el Laboratorio
de la Universidad de Porto, IPATIMUP, Portugal.
La secuenciacin de la totalidad del gen,
incluyendo el exn 20 en esta cohorte, est
pendiente para futuros trabajos.
64
Resultados
Se incluyeron 30 pacientes, con un promedio de
edad al momento del diagnstico de 49,6 aos,
de las cuales, 16,7% (5/30) eran menores de
37 aos (27 a 36 aos). El 43,3% (13/30) de las
pacientes perteneca a estrato socioeconmico
bajo. Tres pacientes refirieron una edad de la
menarquia a los 11 aos o menos. La tercera
parte consumi hormonas exgenas, como
anticonceptivos orales o terapia de reemplazo
hormonal, por un periodo comprendido entre
ocho meses y 18 aos (6,52 aos en promedio).
Un porcentaje significativo de mujeres tuvieron
su primer parto antes de los 20 aos (43,3%). El
nmero de embarazos a trmino ms frecuente
entre las pacientes fue de tres y cuatro (14/30;
46,6%) y dos pacientes de 27 y 59 aos refirieron
ser nulparas.
Con respecto a la historia familiar, cuatro de las
cinco pacientes menores de 37 aos no reportaron
familiares afectados por ningn tipo de cncer. El
86,7% (26/30) de las pacientes tenan, al menos,
un antecedente de cncer de mama, ovario u
otros cnceres relacionados con mutaciones en
el gen BRCA1; de stas, 20% (6/30) tena slo
antecedentes familiares de cncer de mama,
26,7% (8/30) tenan familiares afectadas por
cncer de mama y por otros tipos de cncer
relacionados y 40% (12/30) de las pacientes
refirieron slo familiares afectados por otros tipos
de cncer diferente al de mama, relacionados
con mutaciones en el gen BRCA1, como: cncer
Biomdica 2009;29:61-72
Cuadro 2. Descripcin de las pacientes segn sus antecedentes familiares.

Nmero*

Pacientes
Edad de diagnstico
(aos)
Antecedentes familiares de cncer (aos)Grado

Mama
Ovario
Otro
Cncer de mama <37 aos sin antecedentes familiares (4/30)

1
35
2
27
3
32
4
36
Slo antecedentes familiares de cncer de mama (6/30)
5
46
(35)2
6
35
(26,62)1
7
39
(72)2
8
53
(44)1
9
38
(50)2
10
50
(48)1
Antecedentes familiares de cncer de mama y otros tipos (8/30)
11
40
(40)1
12
46
(46)1

13
67
LM(35,55)2

14
45
(48**,52,64)1
15
55
(?,?)2

16
60
LM (50,56,60)1
17
52
LM (30)2

LP (52,60)2
LP (38)2

18
44
(45)1

LP (46,50)2
Prstata (70)1
Tiroides (40)1;gstric(60)2; no
especificado (60)2
LM: colon (59)1; esfago (60)2; leucemia
(50,60)2; gstrico (50,60)2
LP: esfago-gstrico (83)1
tero (48**)1
Gstrico (60)2; heptico (70,70)2;
no especificado (50)2
LP: tejidos blandos (34)2
LM: gstrico (40)2; tiroides (37)2
LP: gstrico (80)2; pncreas (86)2;
piel (84)2
LP: heptico (70)2
LM: pulmonar (46)2; heptico (53)2
Slo antecedentes familiares de otros tipos de cncer diferente al de mama (12/30)

19
67
Cuello uterino (48,55)1; nasal (80,48)1-2;

prstata (18,65)1-2; gstrico (33)2;

no especificado (40)2
20
70
Prstata (60,70)1
21
59
Vescula biliar (72)1
22
46
Heptico (68)1
23
41
Gstrico (?)2
24
47
Colon (68)2
25
45
tero (83)2
26
61
Prstata (?)1; no especificado (<40)2
27
68
Esfago (70)1; colon (38)2
28
67
Cerebral (56)1; tero (22)2; gstrico (50)2
29
41
tero (50)2
30
75
Colon (50)1
Nmero*: el nmero del paciente en esta lista no corresponde con el sistema de codificacin de pacientes-muestras.
Antecedentes familiares de cncer (aos)Grado: el nmero que est entre parntesis es la edad de diagnstico de los familiares
afectados; el (?) indica que no conoca la edad de los familiares al momento del diagnstico; el superndice corresponde al
grado de parentesco con el probando, primer 1 o segundo 2 grado; LM (lnea materna); LP (lnea paterna); ** corresponde a
una misma paciente con cncer de mama y cncer de tero.
65
Biomdica 2009;29:61-72
de estmago, prstata, colon, tero o va biliar

(hgado, vescula biliar, pncreas), algunos de
los cuales incluyeron, adems, otros cnceres
como leucemias, cncer de nariz, cuello uterino,
sistema nervioso central, tiroides, pulmn, tejidos
blandos-piel, y otros no especificados. Slo una
paciente (nmero 17), de 52 aos al momento
del diagnstico, present un familiar afectado
con cncer de ovario (cuadro 2).
Con respecto a las caractersticas histopatolgicas, el tipo ms reportado fue el carcinoma
ductal infiltrante moderado/poco diferenciado y
slo una paciente fue diagnosticada en estadio
in situ de tipo ductal. El diagnstico definitivo
ms frecuente fue el de carcinoma ductal,
76,7% (23/30), que incluy: i) carcinoma ductal
infiltrante muy diferenciado (tres), ii) carcinoma
ductal infiltrante moderado/poco diferenciado
(19) y iii) carcinoma ductal in situ (uno). El grado
histolgico Bloom-Richardson ms predominante
fue el moderado y el 46,7% de los tumores eran
receptores hormonales negativos, mientras que
el 30% correspondieron a receptores hormonales
positivos (cuadro 3).
En cuanto a las caractersticas clnicas, el reporte

mamogrfico BIRADS IV, indicador de sospecha
para malignidad de la mama, fue el ms frecuente
(66,7%) y en 43,3% de las pacientes el estadio al
momento del diagnstico fue E IIIB.
De acuerdo con los resultados correspondientes al
anlisis molecular del exn 2, no se evidenciaron
mutaciones; en todos los casos se observ una
banda a la altura de 150 pb correspondiente al
alelo normal (figuras 1A y 1B). La negatividad
de la muestra 004 (flecha roja) se corrobor
mediante secuenciacin directa (figura 2). En
el anlisis correspondiente al exn 20, tampoco
se encontr mutacin y en todos los casos se
observ una banda de 214 pb correspondiente
al alelo normal (figuras 3A y 3B).
Discusin
Debido al alto riesgo para cncer de mama y ovario
asociado a mutaciones en los genes BRCA1-2,
su anlisis molecular se ha popularizado,
especialmente en los grupos de alto riesgo para
la enfermedad que son, principalmente, aqullos
con mltiples antecedentes familiares de cncer
Cuadro 3. Descripcin de las caractersticas histopatolgicas del tumor de mama.

Caractersticas histopatolgicas

Biopsia
Carcinoma ductal infiltrante mod/poco diferenciado
Carcinoma ductal infiltrante muy diferenciado
Carcinoma ductal in situ
Carcinoma lobulillar infiltrante mod/poco diferenciado
Carcinoma lobulillar infiltrante muy diferenciado
Carcinoma tbulo-lobulillar
Grado histolgico Bloom-Richardson
Bajo grado
Moderado grado
Alto grado
No dato
Receptores hormonales
ER (-) y PR (-)
ER (-) y PR (+)
ER (+) y PR (-)
ER (+) y PR (+)
Sin dato
Nmero de pacientes
30
Frecuencia
(%)
19
3
1
4
2
1
63,3
10
3,3
13,3
6,7
3,3
5
14
5
6
16,7
46,7
16,7
20,0
14
2
0
9
5
46,7
6,7
0,0
30,0
16,7
eceptores hormonales: receptores de estrgenos (ER)y receptores de progestgenos (PR)

R
Positivos (+)
Negativos (-)
66
Biomdica 2009;29:61-72
Figura 1. Anlisis de restriccin enzimtica del exn 2 del gen BRCA1.

En la figura 1A se observan los amplificados correspondientes al exn 2, con la enzima -digeridos (D)- y sin la enzima -no
digeridos (ND)-, en un gel de agarosa LMP al 4%. La muestra 019 D representa el genotipo homocigoto negativo para la
mutacin 185delAG, con una banda a la altura de 150 pb, que se corresponde con el control negativo (MCF-7). Por otra
parte, el control (+) D se muestra heterocigoto para la mutacin 185delAG, con dos bandas de 170 pb y 150 pb para los alelos
mutado y normal, respectivamente.
Control (+) D: control positivo digerido; Control (+) ND: control positivo no digerido; MCF-7 D: control negativo digerido;
MCF-7 ND: control negativo no digerido.
pUC18: plsmido usado para probar la actividad de la enzima HinfI.
MPM 50 pb: marcador de peso molecular de 50 pb.
En la figura 1B se observan algunas muestras analizadas para la mutacin 185delAG. La negatividad para la mutacin de la
muestra 004 (flecha blanca) fue corroborada mediante secuenciacin directa (figura 2).
de mama u ovario, pero tambin en los casos

de cncer de mama de aparicin temprana,
bilateralidad del tumor primario, y cncer de
mama y ovario en la misma persona (33).
En esta cohorte de pacientes con cncer de
mama, 86,7% tenan, al menos, un familiar en
primero o segundo grado afectado por cncer de
mama, ovario u otro tipo de cncer relacionado
con BRCA1 (27-30) y 13,3% corresponda a
pacientes con cncer de mama diagnosticado
antes de los 37 aos, sin historia familiar; todos
los anteriores se tomaron como indicadores
de una posible susceptibilidad heredo-familiar
(cuadro 2).
En otros estudios se han usado criterios similares,
por ejemplo, Ikeda et al. (34) incluyeron pacientes
con cncer de mama con, al menos, un familiar
en primer grado con cncer de mama o cncer
de ovario, para el anlisis de genes BRCA en
poblacin japonesa, y encontraron mutaciones
BRCA1 en 13,3% (15/113) de las pacientes; en
otros, como el realizado en el Reino Unido por
Peto et al. (35), se analizaron 254 pacientes con
cncer de mama de aparicin temprana, antes de

los 36 aos, y encontraron mutaciones BRCA1
en 3,5% (9/254), de los cuales, la mutacin
5382insC correspondi a 0,4% (1/254). A su vez,
en el estudio realizado por Ruiz-Flrez et al. (36)
se incluy a 32 mujeres mexicanas con cncer
de mama diagnosticado a los 35 aos o antes
y se encontraron mutaciones BRCA1 en 3,13%
(1/32).
En trminos de resultados del anlisis molecular,
en nuestra cohorte de pacientes no se encontr
la mutacin de inters (185delAG) en el exn
2. En otro estudio realizado por Trincado et al.
en Chile (37), en el que incluyeron 15 pacientes
con cncer de mama familiar y 40 de tipo
espordico, tampoco se encontr esta mutacin.
Sin embargo, en estudios ms recientes en
esta misma poblacin, se logr identificar la
mutacin en bajas frecuencias. Jara et al. (20)
analizaron esta mutacin en 382 mujeres sanas
con, al menos, dos familiares afectados por
cncer de mama, y encontraron una frecuencia
de 0,26% (1/382) y, posteriormente, Jara et al.
(19) la encontraron en 3,12% (2/63) de familias
67
seleccionadas por criterios de alto riesgo para la

enfermedad.
La mutacin 5382insC del exn 20, BRCA1,
tampoco se encontr en las 30 pacientes incluidas
en este estudio. En Latinoamrica se han llevado
a cabo algunos estudios en su bsqueda, como
lo hicieron Jara et al. (38) quienes no encontraron
la mutacin en 382 mujeres sanas con, al menos,
dos familiares afectados por cncer de mama.
Por su parte, Dufloth et al. (25), en una muestra
de 31 pacientes de Brasil, con cncer de mama
e historia familiar, encontraron la mutacin en
3,2% (1/31).
En Colombia, el estudio realizado por Torres et
al. evidenci dos mutaciones fundadoras en el
gen BRCA1 en 8/53 familias de alto riesgo para
cncer de mama (segn el anlisis de haplotipos),
previamente reportadas en el BIC en poblaciones
europeas y latinoamericanas; sin embargo, ninguna
Biomdica 2009;29:61-72
de stas corresponden a las ms frecuentes en

esta base de datos. De otra parte, los hallazgos
del presente trabajo muestran que las mutaciones
ms frecuentemente reportadas en el BIC no
se encontraron, lo que apoya la necesidad de
realizar tamizaciones genticas que abarquen la
totalidad del gen BRCA1.
Con respecto a las caractersticas histopatolgicas
y clnicas de esta cohorte, se encontr que
el tipo histopatolgico ms frecuente fue el
carcinoma ductal (76,7%), acorde con el 77,6%
reportado en la literatura (39). El 60% de las
pacientes analizadas fueron diagnosticadas
en E IIIA (16,7%) y IIIB (43,3%), lo cual indica
que, lastimosamente, en nuestro medio se
sigue detectando el cncer de mama en etapas
muy avanzadas, cuando las posibilidades de
supervivencia y curacin estn reducidas; lo
anterior corresponde con el 71,5% reportado en
estudios locales (39).
Figura 2. Secuenciacin directa del exn 2 del gen BRCA1, muestra 004
Secuenciacin directa del exn 2 de la muestra 004, la lnea roja subraya la secuencia normal AG AG y el crculo morado
seala el cambio de base (G por C) generado mediante la tcnica de PCR-mismatch.
68
Biomdica 2009;29:61-72
Figura 3. Anlisis de restriccin enzimtica del exn 20 del gen BRCA1

En la figura 3A se observan los amplificados correspondientes al exn 20 con la enzima -digeridos (D)- y sin la enzima -no
digeridos (ND)-, en un gel de agarosa LMP al 4%. La muestra 018 D representa el genotipo homocigoto negativo para la
mutacin 5382insC, con una banda a la altura de 214 pb, que se corresponde con el control negativo (MCF-7). Por otra
parte, el control (+) D se muestra heterocigoto para la mutacin 5382insC, con dos bandas de 234 pb y 214 pb para los
alelos mutado y normal, respectivamente. Tanto la muestra como los controles ND, es decir sin enzima, se mostraron con un
tamao de 270 pb correspondiente al fragmento del exn 20 amplificado por PCR-mismatch.
Control (+) D: control positivo digerido; Control (+) ND: control positivo no digerido; MCF-7 D: control negativo digerido;
MCF-7 ND: control negativo no digerido.
ADN directo: usado para probar la actividad de la enzima DdeI.
MPM 50 pb: marcador de peso molecular de 50 pb.
En la figura 3B se observan algunas muestras analizadas para la mutacin 5382insC.
Con respecto a los receptores hormonales,

se observ que en 46,7% de los tumores los
receptores de estrgenos y progestgenos
fueron negativos y que en 30% fueron positivos.
Esto habra sido interesante verlo desde la
perspectiva de la presencia de mutaciones en
los genes BRCA1 o BRCA2, ya que estudios
como el llevado a cabo por Palacios et al.
lograron relacionar de forma significativa los
tumores BRCA1 positivos con la negatividad
de los receptores hormonales (receptores de
estrgenos, p=0,001, y progestgenos, p=0,002)
mediante anlisis inmunohistoqumicos de tejidos
de cncer de mama (40); esto corresponde
con las caractersticas fenotpicas de tumores
BRCA1 ya descritas como de tipo epitelial basal
y de alto grado.
Aunque en este estudio en particular el grado
histolgico Bloom-Richardson ms frecuente fue
moderado (46,7%), valdra la pena extender el
anlisis mutacional en esta cohorte de pacientes,
no slo a la totalidad del gen BRCA1 sino
tambin al BRCA2, dadas las caractersticas

inmunohistoqumicas ya referidas.
Teniendo en cuenta que las edades promedio de
diagnstico (49,6 aos) y de la menopausia (49,8
aos) coinciden en esta cohorte, es decir, que el
diagnstico se hizo alrededor de los 50 aos o
antes, y que la mayora de cnceres de mama en
general se desarrollan en la posmenopausia (el
riesgo aumenta con la edad), se puede apoyar
con nuestra muestra que cuando existe una
historia familiar de cncer de mama o de otros
tipos, la edad de presentacin es ms temprana
en los nuevos afectados; esto estara a favor de
una susceptibilidad gentica de tipo hereditaria.
La prevalencia de mutaciones en los genes
BRCA depende de la poblacin estudiada, los
criterios de seleccin de las pacientes y los
mtodos de anlisis moleculares empleados.
Para la realizacin de este estudio, se emple el
mtodo de PCR-mismatch, ya descrito en otras
poblaciones como Chile, Alemania y ashkenazis
69
(15,20,21,38); el mtodo de PCR-mismatch en

este estudio result ser sencillo de realizar y de
analizar, ms aun, fue reproducible y se pudo
validar para el exn 2 mediante secuenciacin
directa. Otros mtodos pueden usarse en el
abordaje de los genes BRCA y su eleccin debe
basarse en el tipo de mutacin que se quiera
buscar y en la sensibilidad que se quiera obtener
en el proceso.
En los estudios realizados hasta la fecha no se
han identificado otros genes de alta penetrancia
diferentes a los BRCA; teniendo en cuenta que
estos genes explican slo una proporcin de los
cnceres de mama heredo-familiar, se propone
que este cncer es polignico y que existiran
muchos loci involucrados en su desarrollo, de los
cuales, cada uno tendra un pequeo efecto en
el riesgo para la enfermedad.
Easton et al. (41) identificaron cinco loci relacionados con el cncer de mama en un estudio de
asociacin mediante polimorfismos de nucletido
nico (single nucleotide polymorphisms, SNP), en
el que se determinaron posibles genes causales,
en su mayora relacionados con mecanismos de
control del crecimiento celular y sealizacin, en
familias con dos o ms casos de cncer de mama
en primer grado; este hallazgo genera nuevas
expectativas con respecto a la investigacin en
gentica del cncer de mama, pues, a diferencia
de este estudio, los anteriores se centraron en
analizar genes de reparacin y sntesis, y del
metabolismo de hormonas sexuales.
Este estudio pretende motivar a la comunidad
cientfica para continuar con la investigacin
de los aspectos moleculares del cncer de
mama, dirigida especialmente a la poblacin
de riesgo para la enfermedad, con el objeto
de ofrecer un abordaje ms integral y brindar
mayores posibilidades de supervivencia y una
mejor calidad de vida e, incluso, de curacin.
Para el desarrollo de prximos estudios, se
recomienda que se tengan en cuenta los criterios
de inclusin de alto riesgo para ser portador de
mutaciones en estos genes, como los manejados
por U.S. Preventive Services Task Force (42)
y por Stoppa-Lyonnet (43); la U.S. Preventive
Services Task Force considera al menos dos
70
Biomdica 2009;29:61-72
familiares en primer grado con cncer de mama

y/o cncer de ovario y, Stoppa-Lyonnet, dos
familiares en primer grado afectados: uno o ms
con cncer de mama antes de los 41 aos o con
cncer de ovario a cualquier edad; tres o ms
familiares en primer o segundo grado con cncer
de mama u ovario.
Asimismo, se sugiriere lo siguiente: i) ampliar
el tamao de la muestra con el objetivo de
obtener resultados con mayor significancia
estadstica; ii) estudiar una mayor proporcin del
gen BRCA1 e incluir el gen BRCA2, con el fin
de lograr la caracterizacin de su perfil gentico
en la poblacin de riesgo, y iii) contemplar, en
los anlisis moleculares en familias de cncer
de mama, el estudio no slo de genes de alta
penetrancia (BRCA, PTEN, ATM, P53), sino de
nuevos genes identificados como asociados a
esta patologa en familias de alto riesgo.
Segn nuestro conocimiento, ste es el primer
estudio sobre cncer de mama heredo/familiar en
Bucaramanga, Santander, que pretende indagar
sobre los aspectos genticos relacionados.
Agradecimientos
Agradecemos a David Cregeen del NE Thames
Regional Molecular Genetics Lab, London, UK,
por su colaboracin en cuanto a las tcnicas de
laboratorio y donacin de controles positivos;
a Adriana Castillo y al personal del Laboratorio
de Gentica de la Universidad Industrial de
Santander, a la Junta Mdica-Oncolgica del
Hospital Universitario de Santander y a todas las
pacientes que participaron en el estudio y a sus
familias.
Los autores declaramos que no existe conflicto
de intereses.
Financiacin
Maestra en Ciencias Bsicas Biomdicas y
Laboratorio de Gentica de la Universidad
Industrial de Santander
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72
Biomdica 2009;29:73-86
Flebtomos (Diptera: Psychodidae) del Guaviare
ARTCULO ORIGINAL
Flebtomos (Diptera: Psychodidae) del departamento

de Guaviare, Colombia, con nuevos registros para el pas
Olga Luca Cabrera1, Laureano Mosquera2, Erika Santamara1, Cristina Ferro1

Grupo de Entomologa, Subdireccin de Investigacin, Instituto Nacional de Salud, Bogot, D.C., Colombia
Secretara de Salud del Guaviare, San Jos del Guaviare, Colombia
Introduccin. El registro de casos de leishmaniasis en el departamento de Guaviare evidenci
la ausencia de estudios entomolgicos dirigidos a identificar las especies de Lutzomyia de esa

regin del pas.
Objetivo. Determinar las especies del gnero Lutzomyia en los cuatro municipios del departamento
del Guaviare y sealar por antecedentes vectoriales las especies con posible compromiso en la
transmisin de la leishmaniasis.
Materiales y mtodos. El muestreo se realiz con trampas CDC colgadas entre 1,5 m y 9 m de
altura. Adems, se recolectaron flebtomos con trampa Shannon y en sitios de reposo.
Resultados. Se recolectaron flebtomos pertenecientes a 37 especies; 35 de ellas se registran
por primera vez para el departamento del Guaviare y cuatro para el pas: L. begonae, L. campbelli,
L. sericea y L. nematoducta. Las especies ms abundantes fueron L. hirsuta 24,3% (148/610), L.
yuilli 15,2% (93/610) y L. davisi 10,3% (63/610), seguidas por L. fartigi, L. carrerai, L. antunesi, L.
flaviscutellata y L. olmeca bicolor.
Conclusin. Se identificaron siete especies de Lutzomyia como posibles vectores de
leishmaniasis.
Palabras clave: Lutzomyia, leishmaniasis cutnea, biodiversidad, ecosistema amaznico,
Colombia.
Sand flies (Diptera: Psychodidae) of Guaviare Province, Colombia, with 4 new records for
the country
Introduction. Although cases of leishmaniasis have been reported in the province of Guaviare,
Colombia, no entomological studies were included to identify the Lutzomyia sand fly vector species
in that area.
Objective. Lutzomyia species were identified from four townships of Guaviare. Probable vectors
were named based on those species involved in transmission in other areas.
Materials and methods. Sampling was undertaken with CDC light traps suspended at heights
between 1.5 m and 9 m. Additional sand flies were collected with Shannon traps and by aspiration
of adult flies from daytime resting sites.
Results. Sand flies belonging to 37 different species were collected. 35 of them were recorded
for the first time in Guaviare Province. Four species were new records for Colombia: Lutzomyia
begonae, L. campbelli, L. sericea and L. nematoducta. The most abundant species were L. hirsuta
24.3% (148/610), L. yuilli 15.2% (93/610), L. davisi 10.3% (63/610), followed by L. fartigi, L. carrerai,
L. antunesi, L. flaviscutellata and L. olmeca bicolor.
Conclusion. Seven of these species of have been associated previously with endemic or epidemic
transmission of leishmaniasis.
Key words: Lutzomyia; leishmaniasis, cutaneous; biodiversity, Amazonian ecosystem, Colombia.
73
Cabrera OL, Mosquera L, Santamara E, Ferro C
Los flebtomos hembras son hematfagos,

conocidos como los nicos vectores de leishmaniasis y de otras enfermedades tpicas de
reas tropicales y subtropicales en el mundo;
su pequeo tamao (2,5 a 3,5 mm) les permite
pasar en algunas ocasiones inadvertidos.
La diversidad de especies es muy grande; se
han descrito ms de 800 especies en el mundo
(1), para las cuales los taxnomos han propuesto
varios esquemas de clasificacin. El ms utilizado
es el de Lewis y colaboradores (2), el cual
reconoce tres gneros: Lutzomyia, Brumptomyia
y Warileya para el Nuevo Mundo (Norteamrica,
Centroamrica y Suramrica), y Phlebotomus y
Sergentomyia para el viejo continente (Europa,
frica y Asia). Las especies con importancia
mdica pertenecen a los gneros Lutzomyia y
Phlebotomus. El mayor aporte al conocimiento
de las especies del gnero Lutzomyia fue
realizado por Young y Duncan (1), quienes en
un volumen reunieron, para las 379 especies
conocidas, toda la informacin relacionada,
mapas de distribucin, dibujos y claves para la
identificacin a nivel de especie (3,4).
En Colombia las primeras especies registradas
fueron L. panamensis y L. squamiventris (error de
identificacin, se trataba de una nueva especie
que correspondi a L. fairtigi) recolectadas en
las veredas de Caibe y Sardinata, municipio
de Restrepo en el departamento del Meta
(Orinoquia), entre diciembre de 1934 y marzo
de 1935, por el entomlogo brasilero P. Antunes
(5). A partir de esa fecha, se han llevado a cabo
muchos estudios en el pas, especialmente,
en las reas ms afectadas por las diferentes
formas de leishmaniasis, ubicadas en la regin
andina y subandina (6-11).
Aunque en la Amazonia y la Orinoquia los estudios
han sido escasos, en relacin con especies del
Correspondencia:
Olga Luca Cabrera, Grupo de Entomologa, Subdireccin
de Investigacin, Instituto Nacional de Salud, Avenida Calle
26 N 51-20, Bogot, D.C., Colombia.
Telfono: (0571) 220 0923
ocabrera@ins.gov.co, olgalucabrera@yahoo.com
74
Biomdica 2009;29:73-86
gnero Lutzomyia se han reportado 88 (64%) de

las 140 especies registradas en Colombia (1,1224, Flrez L, Ferro C. Especies de Lutzomyia
(Diptera: Psychodidae) encontradas en el
municipio de Inrida, departamento de Guaina,
Colombia. Memorias, XIII Congreso Colombiano
de Parasitologa y Medicina Tropical, Ibagu, 1 al
4 de noviembre de 2007), algunas con distribucin
limitada a estas reas. El rea correspondiente al
departamento del Guaviare constituye una zona
de transicin entre la Amazonia y la Orinoquia
(25). Para el departamento del Guaviare, slo
se reporta la presencia de tres especies L. choti
(14), L. yuilli (16) y L. shawi (15), de las cuales,
L. shawi corresponde a un error de identificacin
con L. richardwardi (C. Ferro, comunicacin
personal).
En la regin amaznica la leishmaniasis se
presenta de manera espordica y en su mayora
en ambientes rurales y selvticos, aunque
se han reportado algunos casos en reas
periurbanas de Leticia (Ferro C, Pardo R, Daz
A, Prez L, Munstermann LE. Composicin de
la fauna de flebotomneos, gnero Lutzomyia de
la periferia de la ciudad de Leticia, Amazonas
Colombia. Memorias, Congreso Internacional
Investigacin y Salud, Bogot, 9 al 11 de octubre
de 1997). En el departamento de Guaviare, la
totalidad de los casos proceden del rea rural.
Entre 2003 y 2007, se reportaron 1.286 casos
de leishmaniasis cutnea en la poblacin civil,
de acuerdo con los registros epidemiolgicos
del Sistema de Vigilancia en Salud Pblica
(SIVIGILA, consultado el 04 de abril de 2008),
con un promedio anual de 251,8 casos y el grupo
de edad ms afectado (>80%) corresponde a
personas del sexo masculino entre los 15 y 44
aos.
Ante la aparicin constante de casos de
leishmaniasis en la poblacin residente de los
municipios del departamento de Guaviare y el
poco conocimiento de los flebtomos posibles
vectores de parsitos de Leishmania, el Grupo
de Entomologa del Instituto Nacional de Salud
y la Unidad de Entomologa de la Secretara
de Salud del Guaviare, iniciaron un estudio
entomolgico orientado a determinar las especies
Biomdica 2009;29:73-86
de flebtomos presentes en algunos sectores

de los cuatro municipios del departamento
y seleccionar entre stos, por abundancia y
antecedentes vectoriales en Latinoamrica, los
posibles vectores.
Materiales y mtodos
rea de estudio
El departamento del Guaviare est localizado en
el extremo norte de la Amazonia colombiana y
se extiende desde los 0 32 hasta los 3 09 de
latitud norte y desde los 69 47 hasta los 73 47
longitud occidental. Su extensin es de 42.327
km2 (26), con cuatro municipios: San Jos del
Guaviare, El Retorno, Calamar y Miraflores.
El clima de la regin, de acuerdo con la clasificacin
Koppen reportada por el Instituto Geogrfico
Agustn Codazzi (27), se clasifica como tropical
lluvioso de selva isotermal, sin estacionalidad
muy acentuada de la precipitacin durante todo
el ao, aunque existe un periodo de menor
precipitacin durante los meses de diciembre,
enero y febrero, y uno de mayor precipitacin en
los meses de mayo, junio y julio.
En este estudio la captura de flebtomos se
realiz en agosto de 2005, abril, mayo y junio
de 2006, y agosto y noviembre de 2007, en
siete veredas, distribuidas en los municipios
del departamento como se muestra en la
figura 1: municipio de San Jos del Guaviare,
veredas Capricho, Chuapal, Puerto Cachicamo y
Barrancn, ubicadas a los 2 21 de latitud norte
(LN) y 72 49 longitud occidental (LO), 2 18 de
LN y a los 73 04 LO, 2 18 LN y 73 20 LO y a
los 2 36 de LN y 72 34 LO, respectivamente;
municipio de El Retorno, veredas Cao Barroso
ubicada a los 02 06 de LN y 72 33 de LO,
Cao Azul 2 05 LN y 72 32 LO y Villa Linda
LN 2 06 y LO 72 32; municipio de Calamar,
vereda Candamo a los 1 57 LN y 72 39 LO;
municipio de Miraflores en el rea periurbana
1 20 LN y 71 56 LO. Todos los sitios estn
por debajo de los 300 msnm y se encuentran a
unas tres horas, aproximadamente, de San Jos
del Guaviare por va terrestre, con excepcin del
municipio de Miraflores a donde se llega por va
area.
Muestreos con trampa CDC

En el municipio de San Jos del Guaviare, vereda
Chuapal, en un bosque secundario aledao al
casero sobre el margen izquierdo y derecho de
Cao Flauta, se realizaron 56 muestreos con 14
trampas instaladas en un tramo a una distancia
entre ellas de 15 m y a una altura entre los 1,5 y
9 m durante cuatro noches consecutivas, de las
18:00 a las 06:00 horas. En los otros municipios,
en total, se realizaron 13 muestreos en reas de
bosque secundario.
Tambin se realizaron capturas de manera
simultnea en el intradomicilio y el peridomicilio
en San Jos del Guaviare, vereda Chuapal (10
viviendas), municipio de Miraflores (6 viviendas)
y municipio de El Retorno (6 viviendas). En el
municipio de Calamar se instalaron las trampas
nicamente en el peridomicilio de tres viviendas.
Estos muestreos fueron realizados por dos
noches consecutivas.
Capturas con trampa Shannon
Los muestreos se realizaron a una distancia
aproximada de 800 m de las viviendas en las
veredas Chuapal y Villalinda, entre las 19:00 y
las 21:30, en el bosque que registr el mayor
nmero de flebtomos capturados con las
trampas CDC.
Bsqueda en reposo
En la vereda Chuapal, en los sitios en donde
previamente las trampas CDC detectaron la
presencia de flebtomos, se hizo la bsqueda
en troncos, grietas y races de rboles, entre
las 06:00 y las 07:00 durante cuatro das
consecutivos, con la ayuda de una linterna para
visualizarlos y un aspirador para capturarlos.
Actividad nocturna de picadura
Se determin el comportamiento de picadura
de los flebtomos en el bosque, en dos sitios
separados por una distancia aproximada de 100
m (en los que previamente se haba detectado
abundancia de flebtomos con las trampas CDC),
de las 18:00 a las 06:00, dos grupos, cada uno
constituido por cuatro personas, en dos turnos
(18:00 a 01:00 h y 01:00 a 06:00 h) por cuatro
noches consecutivas, durante los primeros 50
75
Biomdica 2009;29:73-86
Vereda
Chuapal
Vereda
Pto. Cachicamo
Vereda Barrancn
San Jos del Guaviare
Vereda El Capricho
Vereda
Villalinda
Vereda Cao Azul

Vereda Cao
Barroso
El Retorno
Vereda
Candamo
Zona periurbana
Barrio El Progreso
Calamar
Miraflores
300
300
600 miles
100
100
200 miles
Figura 1. Ubicacin de los sitios de muestreo en el departamento del Guaviare.
minutos de cada hora. Los muestreos fueron

realizados por personal entrenado quienes
usaron prendas que protegan su cuerpo.
Conocimiento sobre la leishmaniasis y sus
vectores en los sitios de muestreo
Se aplic una encuesta a la comunidad de la
vereda Chuapal, para determinar el grado de
conocimiento por parte de la poblacin sobre la
leishmaniasis y sus vectores.
Determinacin de las especies
Para la determinacin taxonmica, los insectos
fueron aclarados con KOH al 10% y fenol lquido.
Se utilizaron las claves de Young (28), Young y
Duncan (1), descripciones originales (29-32) y la
comparacin con ejemplares de la coleccin de
referencia del Grupo de Entomologa, Instituto
Nacional de Salud. En montaje permanente
en blsamo de Canad se incluyeron 100
especmenes para fortalecer la coleccin de
referencia del Instituto Nacional de Salud y dar
inicio a la coleccin de referencia de flebtomos
de la Unidad de Entomologa del Guaviare, con
20 lminas.
Las capturas de los flebtomos con atrayente
humano fueron realizadas por personas
76
entrenadas que firmaron un consentimiento con

conocimiento previo de los objetivos y posibles
riesgos de la actividad. De la misma forma, al jefe
del hogar donde se instalaron las trampas CDC
se le inform el propsito del estudio y dio su
consentimiento. Ambos procedimientos fueron
aprobados por el Comit de tica del Instituto
Nacional de Salud.
Resultados
En los 610 ejemplares del gnero Lutzomyia
recolectados se identificaron 37 especies, de las
cuales, cuatro se constituyen en nuevos registros
para el pas (figura 2) y 31 son notificadas por
primera vez para la zona de transicin entre la
Amazonia y la Orinoquia en el departamento del
Guaviare (cuadro 1).
Estas especies estn distribuidas en 11 subgneros y tres grupos. Los subgneros
Psychodopygus, Nyssomyia y Sciopemyia,
representados por 17 especies (siete, seis y
cuatro, respectivamente), agruparon el mayor
nmero de especmenes (504/610; 82,6%).
Las especies ms abundantes fueron L. hirsuta
24,3% (148/610), L. yuilli 15,2% (93/610) y L.
davisi 10,3% (63/610), seguidas por L. fartigi, L.
carrerai (33), L. antunesi, L. flaviscutellata y L.
olmeca bicolor, respectivamente (cuadro 1).
Biomdica 2009;29:73-86
Cuadro 1. Especies de Lutzomyia por municipio y localidad en el departamento del Guaviare.

San Jos del Guaviare El Retorno

Chuapal Capricho

Puerto Barrancn
Cachicamo

Calamar Miraflores Total
Cao Azul Cao Barroso Villa Linda Candamo Progreso

Aragaoi
L. aragaoi*
-
-
-
1
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
L. barrettoi majuscula* -
2
-
1
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
3
L. barretoi barretoi*
-
2
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
L. carpenteri*
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
-
-
-
1
-
-
-
3
Evandromyia
L. begonae**
1
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
11
-
-
- 12
Lutzomyia
L. evangelistai*
2
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
L. gomezi*
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
-
-
-
-
1
Micropygomyia
L. micropyga*
1
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
Migonei
L. sericea**
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
-
-
-
-
-
1
L. walkeri*
-
-
-
-
-
-
-
1
-
-
-
-
-
-
-
- 3
1
5
L. sp. de Baduel*
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
-
-
-
1
Nyssomyia
L. antunesi*
3
3
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
5
- 2
4 17
L. flaviscutellata*
7
2
3
-
-
-
-
-
1
-
-
-
-
-
1
- 1
- 15
L. olmeca bicolor*
13
2
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
- 15
L. pajoti*
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
4
2
-
-
-
-
6
L. richardwardi*
1
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
1
-
-
-
-
3
L. yuilli
86
2
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
-
4
-
-
- 93
Pressatia
L. dysponeta*
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
1
-
1
-
-
-
-
4
Psathyromyia
L. campbelli**
-
-
-
-
-
-
-
-
1
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
L. scaffi*
1
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
L. shannoni*
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
L. sp.*
1
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
Psychodopygus
L. carrerai *
13
4
-
-
-
-
-
-
2
6
-
-
-
-
-
-
-
- 25
L. davisi*
20
12
-
-
-
-
-
-
12
5
-
-
5
1
8
-
-
- 63
L. fairtigi*
3
2
-
1
-
-
-
-
14
6
-
-
12
9
4
-
-
- 51
L. hirsuta *
62
61
-
1
-
2
-
-
5
3
-
-
7
5
2
-
-
- 148
L. panamensis*
3
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
3
L. sp. de Tres Esquinas* -
-
-
-
-
-
-
-
1
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
L. geniculata*
8
3
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
- 7
4 22
L. geniculata guyanensis 2
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
Saulensis
L. saulensis*
-
1
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
-
3
Sciopemyia
L. preclara*
-
3
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
-
-
-
- 2
-
7
L. vattierae*
5
1
-
-
1
-
-
-
2
-
-
-
1
-
1
1 -
- 12
L. sordelli*
1
-
-
-
-
-
-
2
-
-
-
1
-
5
-
-
-
9
L. nematoducta**
10
-
1
-
-
-
-
-
1
-
-
-
-
-
-
-
-
- 12
Trichophoromyia
-
-
-
L. cellulana*
-
23
-
-
-
2
-
-
-
7
-
-
-
1
-
-
-
- 33
L. sp.*
11
-
-
-
-
-
-
-
3
-
-
-
-
-
4
- 2
- 20
Trichopygomyia
-
-
L. witoto*
-
-
-
-
-
-
-
-
1
1
-
-
2
-
-
-
-
-
4
Viannamyia
-
-
-
L. caprina*
2
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
L. tuberculata*
1
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
Brumptomyia*
2
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
Total
259 123
49
32
35
21
49
1 17
9 610
* Nuevos registros para el departamento

** Nuevos registros para el pas
77
Biomdica 2009;29:73-86
b
a
Figura 2. Espermatecas de especies de Lutzomyia, nuevos registros para el pas: a. L. begonae (40X), b. L. campbelli (10X),
c. L. sericea (40X), d. L. nematoducta (4X).
En las trampas CDC instaladas en el interior del

bosque (56 muestreos), a una altura promedio
de 7,3 m, se recolect aproximadamente el 76%
del total de los flebtomos identificados en este
estudio. El hallazgo de un macho de L. witoto y
una hembra del subgnero Trichopygomyia en
la misma localidad, permiti la identificacin del
ejemplar hembra como L. witoto.
recolectaron 26 flebtomos distribuidos en seis

especies: L. walkeri, L. antunesi, L. flaviscutellata,
L. geniculata, L. preclara y L. subgnero
Trichophoromyia.
De los 14 intradomicilios muestreados nicamente

cuatro fueron positivos para Lutzomyia, donde en
total se encontraron tres machos de L. cellulana,
tres hembras del subgnero Trichophoromyia y
una hembra de L. vattierae. El peridomicilio en
las veredas Chuapal y Cao Azul fue positivo
con la captura de dos hembras de L. hirsuta,
mientras que en el municipio de Miraflores se
Con respecto al comportamiento de picadura

realizado dentro del bosque, el total de hembras
del gnero Lutzomyia capturadas con atrayente
humano fue de 43, distribuidas en las siguientes
especies: L. carrerai (24), L. yuilli (8), L. davisi
(7), L. hirsuta (3) y L. scaffi (1). L. carrerai
fue activa en un amplio rango de la noche y la
madrugada, desde las 18:00 a las 04:00, con
78
En sitio de reposo, tronco de rbol, se encontraron

dos especies del subgnero Viannamyia: L.
furcata y L. tuberculata.
Biomdica 2009;29:73-86
una mxima actividad entre las 21:00 y las 22:00

h, con un promedio de 1,4 hembras/persona por
hora. L. yuilli se acerc a picar despus de las
24:00 y fue ms frecuente entre las 01:00 y las
02:00, con un promedio de 0,4 hembras/persona
por hora. L. davisi fue activa especialmente en
la madrugada. En las otras dos especies no se
pudo observar un patrn de actividad porque
el nmero de hembras capturadas fue muy
reducido.
La encuesta se realiz en las 13 viviendas
de la vereda Chuapal, en donde vivan 100
personas, aproximadamente, con un promedio
de permanencia en el sitio de 4,5 aos. Se
pudo establecer que todos los jefes de hogar
entrevistados conocan la enfermedad y la
designaban con el nombre de leishmaniasis.
Slo dos jefes de hogar de los 13 entrevistados
reconocan los flebtomos y los llamaban
capotillo y mantablanca; es importante aclarar
que estas dos personas provenan del rea
rural de los departamentos de Tolima y Huila,
donde tambin es endmica la leishmaniasis.

Finalmente, ningn encuestado asoci a los
flebtomos con la transmisin de la enfermedad;
tampoco se registr molestia causada por la
picadura de estos insectos.
Discusin
Del total de especies identificadas en este
estudio, se registran por primera vez para el
pas: L. begonae, L. campbelli, L. sericea y L.
nematoducta. L. begonae estaba reportada para
Venezuela, L. campbelli para Bolivia, Brasil,
Guyana Francesa y Venezuela, L. sericea para
Brasil, Ecuador, Guyana Francesa y Venezuela,
y L. nematoducta para Brasil (1,34). L. yuilli
y L. richardwardi se haban encontrado en la
zona especfica de este estudio (Guaviare). L.
carpenteri, L. evangelistai, L. pajoti, L. scaffi, L.
davisi, L. witoto y L. furcata slo en la Amazonia
y L. dysponeta y L. vattierae en la Orinoquia. Las
especies restantes han sido registradas tanto en
la Amazonia como en la Orinoquia (cuadro 2).
Cuadro 2. Especies del gnero Lutzomyia (Diptera: Psychodidae) registradas en los departamentos de la Orinoquia y la
Amazonia colombiana
Grupo Aragaoi Theodor, 1965
L. abunaensis Martins Falo & Silva, 1965: Amazonas, Leticia km 17 (16).
L. aragaoi (Costa Lima, 1932): Amazonas; Caquet (15); Casanare, Tauramena (a); Guaina, Inrida (b); Guaviare*, San Jos
del Guaviare Inspeccin Capricho; Putumayo y Vichada (15).
L. barretoi barretoi (Mangabeira, 1942): Caquet (15); Guaviare**, San Jos del Guaviare vereda Chuapal; Meta, vereda La
Reforma Villavicencio (c).
L. barretoi majuscula Young, 1979: Meta, vereda La Reforma Villavicencio (c), Guaviare*, San Jos del Guaviare vereda
Capricho y Chuapal.
L. carpenteri (Fairchild & Hertig. 1953): Guaina, Inrida (b); Guaviare**, Calamar vereda Candamo, El Retorno vereda Cao
Azul.
L. runoides (Fairchild & Hertig. 1953): Amazonas, Leticia km 17 (28,15); Caquet, Araracuara, Puerto Abejas (19).
Grupo Dreisbachi Lewis, 1977
L. dreisbachi (Causey & Damasceno, 1945): Amazonas, Leticia km 17 y Caquet, Araracuara (13).
Subgnero Evandromyia Mangabeira, 1941
L. begonae Ortiz y Torres 1975: Guaviare***, Calamar vereda Candamo, San Jos del Guaviare vereda Chuapal.
L. infraspinosa (Mangabeira, 1941): Amazonas, Leticia km 17 (15,35).
L. monstruosa (Floch & Abonnenc, 1941): Amazonas, Leticia km 17 (15) y Caquet, Araracuara (13).
Subgnero Helcocyrtomyia Barretto, 1962
L. tortura Young & Rogers, 1984: Amazonas, Parque Nacional Amaca-Yac (14); Putumayo, Orito, Puerto Ass, Puerto
Caicedo, Puerto Gzman, Puerto Leguzamo, San Miguel, Valle del Guamuez, Villa Garzn (17).
Subgnero Lutzomyia Frana, 1924
L. araracuarensis Morales & Minter 1981: Amazonas (15) y Caquet, Araracuara (13).
L. evangelistai Martins & Fraiha, 1971: Amazonas (15); Guaviare**, San Jos del Guaviare vereda Chuapal; Putumayo,
Mocoa, Puerto Ass, Puerto Caicedo, Villa Garzn (17).
79
Biomdica 2009;29:73-86
L. falcata Young, Morales & Ferro, 1994: Amazonas (15).

L. gomezi (Nitzulescu, 1931): Amazonas, Leticia km 17 (28); Arauca, Tame (d); Caquet, Araracuara (13), Tres Esquinas
(28), Guaviare**, El Retorno vereda Villa Linda; Meta, Villavicencio veredas San Antonio, Quenane y La Reforma (c,12,36);
Vichada, Cumariana (12).
L. lichyi Floch y Abonnenc 1950: Meta, Macarena y Villavicencio vereda San Antonio (36,37).
L. marinkelli Young, 1979: Amazonas (15), Caquet, Araracuara (13), Tres Esquinas (28).
L. sherlocki Martins, Silva & Falo 1971: Amazonas, Leticia km 17 (28), ribera ro Pupua, afluente del ro Putumayo (18).
Grupo Migonei Theodor, 1965
L. dubitans (Sherlock, 1962): Arauca, Tame (d)
L. migonei (Frana, 1920): Casanare, Tauramena (a).
L. sericea Floch y Abonnenc 1944: Guaviare***, El Retorno vereda Villa Linda.
L. sp. de Baduel (Floch & Abonnenc 1945): Caquet, Solano, Tres Esquinas (28); Guaviare**, Calamar vereda Candamo;
Vichada, Cumariana (12).
L. walkeri (Newstead, 1914): Amazonas (15), Labrea (28), 1 km de Leticia (e); Caquet, Tres Esquinas, Solano vereda La
(28); Casanare, Tauramena (a); Guaviare**, Miraflores El Progreso, San Jos del Guaviare vereda Barrancn; Meta, San
Martn (36), Villavicencio vereda La Reforma (c); Putumayo, Puerto Ass, Puerto Leguzamo, Villagarzn (17) y Vaups (16).
Subgnero Micropygomyia Barretto, 1962
L. micropyga (Mangabeira, 1942): Amazonas (15); Casanare, Tauramena (a), Guaviare**, San Jos del Guaviare vereda
Chuapal; Meta; Putumayo, Puerto Ass (17).
L. venezuelensis (Floch & Abonnenc, 1948): Meta, Acacas, vereda Quebrada Cola de Pato (12); Vaups (15).
Subgnero Nyssomyia Barretto, 1962
L. antunesi (Coutinho, 1939): Amazonas, Leticia km 1 (e); Arauca, Tame (d); Caquet, Araracuara, Florencia vereda Miln,
Solano (12,13); Casanare, Tauramena (a); Guaina, Inrida (b,38); Guaviare**, Calamar vereda Candamo, Miraflores El
Progreso, San Jos del Guaviare vereda Chuapal; Meta, Puerto Gaitn, veredas San Pedro de Arimena y Carimagua, (36),
Puerto Concordia vereda La Cascada (Datos, Grupo de Entomologa, INS, 2007), San Martn (36), Villavicencio veredas La
Reforma (c) y San Antonio (36); Vaups (16) y Vichada, Cumariana (12).
L. flaviscutellata (Mangabeira, 1942): Amazonas (15); Casanare, Tauramena (a), Guaviare**, Calamar vereda Candamo, El
Retorno vereda Cao Azul, Miraflores barrio El Progreso, San Jos del Guaviare Inspeccin Capricho y vereda Chuapal.
L. olmeca bicolor Fairchild & Theodor, 1971: Amazonas (15); Caquet; Casanare, Tauramena (a); Guaina, Inrida (b,38);
Guaviare**, San Jos del Guaviare vereda Chuapal; Meta, Macarena (a), Puerto Gaitn, veredas San Pedro de Arimena y
Carimagua, (36); Putumayo, Puerto Leguzamo (17).
L. pajoti Abonnenc, Leger y Fauran, 1979: Guaviare**, El Retorno vereda Villa Linda; Putumayo, Orito, Puerto Ass, Puerto
Caicedo, Puerto Guzmn, Puerto Leguzamo, Villagarzn (17).
L. reducta Feliciangeli, Ramrez-Prez & Ramrez, 1988: Amazonas, Leticia km 8 (e), Ribera ro Pupua, afluente del ro
Putumayo (18).
L. richardwardi Ready & Fraiha, 1981: Amazonas (15), Ribera ro Pupua, afluente del ro Putumayo (18), Guaviare*, El
Retorno vereda Villa Linda y San Jos del Guaviare vereda Chuapal; Meta, Ro Iteviare (14); Putumayo, Pto. Caicedo, Pto.
Leguzamo, Villagarzn (17), Vaups (15).
L. umbratilis Ward & Fraiha, 1977: Amazonas (15), Leticia km 17 (28), km 1 de Leticia (e), ribera ro Pupua, afluente del
ro Putumayo (18); Caquet, Araracuara (13) y Putumayo, Puerto Caicedo, Puerto Guzmn, Puerto Leguzamo, Villagarzn
(17).
L. yuilli Young & Porter, 1972: Amazonas, Leticia km 1 (e); Caquet, Araracuara, Puerto Abejas (13,19); Guaina, Inrida
(b); Guaviare*, Calamar vereda Candamo, El Retorno vereda Villa Linda, San Jos del Guaviare vereda Chuapal; Meta,
Macarena (37), Mapiripn, Rincn Indio Grupo de Entomologa, San Martn (12,36); Putumayo, Mocoa, Orito, Puerto Ass,
Puerto Caicedo, Puerto Guzmn, San Miguel, Valle del Guamuez, Villagarzn (17).
Grupo Oswaldoi Theodor, 1965
L. rorotaensis (Floch & Abonnenc, 1944): Meta, Puerto Concordia vereda La Cascada (Grupo de Entomologa 2007).
L. sp. 2 de Araracuara Morales y Minter, 1981: Caquet, Araracuara (13).
L. trinidadensis (Newstead, 1922): Meta, Villavicencio, Quenane (36).
Grupo Pilosa Theodor, 1965
L. chassigneti (Floch & Abonnenc, 1944): Amazonas, Leticia km 1 (16); Caquet, Araracuara (13).
L. pilosa (Damasceno & Causey, 1944): Amazonas (15); Caquet, Florencia vereda Miln (12); Putumayo, Villagarzn (17).
Subgnero Pintomyia Costa Lima, 1932
L. christenseni Young & Duncan, 1994: Amazonas; Caquet (15); Casanare, Tauramena (a); Meta (15).
L. damascenoi (Mangabeira, 1941): Caquet, Puerto Abejas (19), Meta (15).
Subgnero Pressatia Mangabeira, 1924
L. choti (Floch & Abonnenc, 1941): Meta, Macarena (a); Guaviare*, San Jos del Guaviare vereda Cao Ovejas (14).
80
Biomdica 2009;29:73-86
L. dysponeta (Fairchild & Hertig, 1953): Guaviare*, El Retorno veredas Cao Azul y Villa Linda y Meta Macarena (a).
L. triacantha (Mangabeira, 1942): Meta, Mapiripn y Puerto Lleras (28).
Subgnero Psathyromyia Barretto, 1962
L. abonnenci (Floch & Chassingnet, 1947): Caquet, Solano vereda La Nevera (12); Meta, Macarena (a).
L. cuzquena Martins, Llanos & Silva, 1975: Amazonas (15), km 8 de Leticia (14).
L. dendrophyla (Mangabeira, 1942): Amazonas, ribera ro Pupua, afluente del ro Putumayo (18); Caquet, Araracuara,
Florencia en Beln y Miln, Solano vereda La Nevera (12,13); Meta, Acacas, veredas Guarupaya y Quebrada Cola de Pato,
Fuente de Oro inspeccin Puerto Limn, Guamal, y en San Martn vereda Sabana de San Martn (12); Putumayo, Puerto
Caicedo, Puerto Leguzamo, Valle del Guamuez, Villagarzn (17) y Vaups (15).
L. lutziana (Costa Lima, 1932): Amazonas, Leticia km 9 (14); Meta (39).
L. punctigeniculata (Floch & Abonnenc, 1944): Casanare, Tauramena (a); Caquet, Solano vereda La Nevera (12); Putumayo,
Puerto Caicedo (17).
L. scaffi Damasceno & Arouk, 1956: Amazonas (15) y Caquet, Araracuara (13).
L. shannoni (Dyar, 1929): Amazonas, ribera ro Pupua, afluente del ro Putumayo (18); Caquet Florencia en Beln y Miln;
Guaviare**, El Retorno veredas Cao Azul y Villa Linda y Meta, Macarena (a).
L. campbelli Damasceno, Causey y Arouck 1945: Guaviare***, El Retorno vereda Cao Azul.
Subgnero Psychodopygus Mangabeira, 1941
L. amazonensis (Root, 1934): Amazonas (15); Caquet, Araracuara (13); Meta, Macarena (15,37); Putumayo, Puerto Ass,
Puerto Caicedo, Puerto Leguzamo, San Miguel (17).
L. ayrozai (Barretto & Coutinho, 1940): Amazonas (15) Guaina, Inrida (b); Meta, Macarena (37).
L. bernalei (Osorno, Morales & de Osorno, 1967): Caquet, Araracuara (13); Guaina Inrida (b).
L. bispinosa (Fairchild & Hertig, 1951): Amazonas (15); Caquet, Araracuara (13); Putumayo, Puerto Caicedo (17) y Vaups
(15).
L. carrerai (Barretto, 1946): Amazonas, ribera ro Pupua, afluente del ro Putumayo (18); Caquet, Puerto Abejas (19);
Guaviare**, El Retorno vereda Cao Azul y San Jos del Guaviare vereda Chuapal; Meta, Macarena (39), Restrepo (12) y
Putumayo, Puerto Ass, Puerto Caicedo, Puerto Leguzamo, Valle del Guamuez (17).
L. chagasi (Costa Lima, 1941): Amazonas, ribera ro Pupua, afluente del ro Putumayo (18,12); Caquet, Araracuara, Puerto
Abeja (a,13); Meta, Villavicencio vereda La Reforma (c); Putumayo, Villagarzn (17); Vaups (15).
L. claustrei Abonnenc, Leger & Fauran, 1979: Guaina, Inrida (b); Meta, ro Iteviare (14); Putumayo, Puerto Ass, Puerto
Caicedo, Puerto Guzmn (17).
L. davisi (Root, 1934): Amazonas, Leticia km 18 (28), ro Pupua (18); Caquet, Araracuara (13), Florencia vereda Miln
(12), Tres Esquinas (28); Guaina, Inrida (b,38); Guaviare**, Calamar vereda Candamo, El Retorno veredas Cao azul y Villa
Linda, San Jos del Guaviare vereda Chuapal; Meta, Macarena (37); Putumayo, Orito, Puerto Ass, Puerto Caicedo, Puerto
Leguzamo, San Miguel, Valle del Guamuez, Villagarzn (17).
L. fairtigi Martins, 1970 (40): Caquet, Tres Esquinas (28); Casanare, Tauramena (a); Guaviare**, El Retorno vereda Cao
Azul, vereda Villa Linda, Calamar vereda Candamo, San Jos del Guaviare Inspeccin Capricho, vereda Chuapal); Meta,
Villavicencio (12), Vista Hermosa, Las TIgres (36); Vaups (15).
L. geniculata (Mangabeira, 1941): Amazonas, ribera ro Pupua (18); Caquet, Tres Esquinas (28), Araracuara (18), Solano,
vereda La Nevera, El Palmar (12), Guaviare**, Miraflores El Progreso y San Jos del Guaviare vereda Chuapal; Meta (15);
Puerto Concordia, vereda. La Cascada (Datos Grupo de Entomologa, INS, 2007), Putumayo, Orito, Puerto Ass, Puerto
Caicedo, Puerto Leguzamo, Valle del Guamuez (17).
L. hirsuta (Mangabeira, 1942): Amazonas, ribera ro Pupua, afluente del ro Putumayo (18), Caquet, Guaviare**, Calamar
vereda Candamo, El Retorno vereda Cao Azul y Villa Linda y San Jos del Guaviare Inspeccin Capricho, veredas Chuapal
y Puerto Cachicamo; Meta, Macarena (a); Meta, Macarena (37); Putumayo, Orito, Puerto Ass, Puerto Caicedo, Puerto
Leguzamo, San Miguel, Valle del Guamuez, Villagarzn (17) y Vaups (15).
L. nocticola Young, 1973: Amazonas, ro Pupua (18); Casanare, Tauramena (a); Putumayo, Puerto Caicedo (17).
L. panamensis (Shannon, 1926): Caquet, Tres Esquinas (28); Casanare, Tauramena (a); Guaviare**, San Jos del Guaviare
vereda Chuapal; Meta, Restrepo, Balcones (36), Villavicencio, vereda Aguas Claras (12), vereda La Reforma (c).
L. paraensis (Costa Lima, 1941): Amazonas, ribera ro Pupua, afluente del ro Putumayo (18); Caquet, Araracuara (13) y
Putumayo, Puerto Caicedo, Puerto Leguzamo (17).
L. sp. de Tres Esquinas Young 1979: Caquet, Tres Esquinas (28), Araracuara (13); Guaviare**, El Retorno, Cao Azul; Meta,
Puerto Concordia, vereda. La Cascada (datos Grupo de Entomologa INS, 2007); Putumayo, Puerto Leguzamo, Villagarzn
(17).
Grupo Saulensis Lewis et al., 1977
L. saulensis (Floch & Abonnenc, 1944): Amazonas (15); Caquet, Solano vereda La Nevera, Puerto Abejas (12, 28, 19),
Guaviare**, Calamar vereda Candamo y en San Jos del Guaviare vereda Chuapal, Meta (15), Restrepo, Balcones (36),
Villavicencio La Reforma (c), Puerto Concordia vereda La Cascada (datos Grupo de Entomologa INS 2007), Putumayo (L.
saulensis sp.) Puerto Caicedo, Puerto Leguzamo (17).
81
Biomdica 2009;29:73-86
Subgnero Sciopemyia Barretto, 1962

L. preclara Young & Arias, 1984: Amazonas (15); Guaviare**, El Retorno vereda Cao Azul, Miraflores Progreso, San Jos del
Guaviare, Chuapal; Meta, ro Iteviare (14), Mapiripn Rincn Indio (datos Grupo de Entomologa INS).
L. sordelli (Shannon & Del Ponte, 1927): Amazonas, Leticia km 17 (28), Caquet, Solano vereda La Nevera (12), Araracuara
(13); Guaviare**, Calamar, vereda Candamo, El Retorno, vereda Cao Azul, vereda Villa Linda, San Jos del Guaviare,
Chuapal; Meta (15); Putumayo, Puerto Leguzamo (17).
L. vattierae Le Pont y Desjeux, 1992: Guaviare**, Calamar vereda Candamo, El Retorno, veredas Cao Azul, Villa Linda, San
Jos del Guaviare veredas Chuapal y Puerto Cachicamo; Meta, La Macarena, Los Andes (37); Villavicencio, La Reforma (c).
L. nematoducta Young & Arias, 1981: Guaviare***, El Retorno, vereda Cao Azul, San Jos del Guaviare vereda Chuapal,
Inspeccin Capricho.
Subgnero Trichophoromyia Barretto, 1962
L. auraensis (Mangabeira, 1942): Caquet, Solano vereda La Nevera (12); Putumayo, Puerto Ass, Puerto Leguzamo, San
Miguel, Valle del Guamuez (17).
L. bettini Feliciangeli, Ramrez Prez y Ramrez, 1988: Guaina, Inrida (b).
L. cellulana Young, 1979: Caquet (15); Meta, Macarena (a), Puerto Concordia vereda La Cascada (datos Grupo de
Entomologa INS 2007); Guaviare**, El Retorno vereda Cao Azul y Villa Linda, San Jos del Guaviare veredas Chuapal y
Puerto Cachicamo; Putumayo, Puerto Leguzamo y Valle del Guamuez (17).
L. howardi Young, 1979: Amazonas Leticia km 1 (16), ribera ro Pupua, afluente del ro Putumayo (18); Putumayo, Puerto
Leguzamo (17).
L. ruii Arias y Young, 1982: Amazonas (16).
L. pabloi Barreto, Burbano y Young, 2002: Putumayo, Puerto Ass veredas Buena Vista y Beln, Villagarzn vereda San
Vicente (20).
L. saltuosa Young, 1979: Amazonas (15).
L. ubiquitalis (Mangabeira, 1942): Caquet, Florencia vereda Miln (12) y Meta (15).
L. sp. N 1 de Araracuara: Caquet, Araracaura (13).
Subgnero Trichopygomyia Barretto, 1962
L. conviti Ramrez, Prez, Martins & Ramrez, 1976: Meta, ro Iteviare (14).
L. longispina (Mangabeira, 1942): Caquet, Araracuara (13); Meta, Macarena (a).
L. martinezi Young & Morales, 1987: Meta, ro Iteviare (14).
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L. witoto Young & Morales, 1987: Amazonas, Leticia km 8 (14); Guaviare**, El Retorno veredas Cao Azul y Villa Linda;
Putumayo, Puerto Caicedo, Puerto Leguzamo, Villagarzn (17).
Grupo Verrucarum Theodor, 1965
L. evansi (Nuez-Tovar, 1924): Meta, Macarena (a).
L. nevesi (Damasceno & Arouck, 1956): Amazonas, Parque Nacional Amaca-Yac (14), ro Pupua (18); Caquet (15); Meta
(15) y Putumayo, Puerto Ass (17).
L. serrana (Damasceno & Arouck, 1949): Meta, Restrepo (36,37).
Subgnero Viannamyia Mangabeira, 1941
L. furcata (Mangabeira, 1941): Amazonas (16); Guaviare**, San Jos del Guaviare vereda Chuapal.
L. tuberculata (Mangabeira, 1941): Caquet, Araracuara (12); Guaviare**, San Jos del Guaviare vereda Chuapal y Meta,
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* Registro para el departamento del Guaviare
** Nuevo registro para el departamento del Guaviare.
*** Nuevo registro para el pas
No se incluye a L. shawi en la lista, porque se considera un error de identificacin que debe ser confirmado.
82
Biomdica 2009;29:73-86
L. hirsuta y L. yuilli, de los subgneros Psychodopygus y Nyssomyia, fueron las dos especies
ms abundantes, lo que coincide con el
comportamiento descrito por Arias y Freitas
(41) para la Amazonia central brasilera, en el cual
las especies de los subgneros Psychodopygus
y Nyssomyia presentaban una distribucin
restringida a reas boscosas o a reas poco
intervenidas.
No obstante, esta observacin se debe manejar
con mucho cuidado teniendo en cuenta que: 1) se
pronostic equivocadamente que la desaparicin
de los bosques tropicales y subtropicales llevara
a la desaparicin de la leishmaniasis cutnea
en Latinoamrica (42), lo cual no ha ocurrido y,
por el contrario, ha venido en aumento (43); 2)
los muestreos se realizaron en poca lluviosa,
cuando las poblaciones de estos insectos
generalmente son ms bajas; 3) el nmero de
muestreos en el intradomicilio fue relativamente
bajo; 4) la encuesta para evaluar el conocimiento
de la enfermedad y del vector se aplic en una
sola vereda.
Adems de lo mencionado, la deforestacin
en el departamento del Guaviare asciende a
6.700 hectreas/ao (informe del convenio
SINCHI y la Gobernacin del Guaviare, agosto
del 2000), circunstancia que en un corto
tiempo podra afectar de manera importante
la biodiversidad de especies de Lutzomyia y,
generar cambios en el comportamiento de
estas especies, especialmente en las de mayor
tendencia antropoflica, como ha sucedido en
otros lugares de Colombia y en algunos pases
de Latinoamrica. La adaptacin a ambientes
humanos donde estos insectos tienen fuente de
alimento sanguneo y posibles sitios de cra han
convertido la vivienda y las reas aledaas en
zonas de alto riesgo para adquirir la enfermedad
(10,11,44).
Desde el punto de vista de salud pblica, las
especies de los subgneros Nyssomyia y
Psychodopygus, L. flaviscutellata, L. olmeca
bicolor, L. antunesi, L. yuilli, y L. panamensis
registradas en el presente trabajo, se reconocen
por su carcter antropoflico y adaptacin al
hbitat domiciliar, y por estar comprometidas con
la transmisin de parsitos del gnero Leishmania

en diferentes reas del pas y de Latinoamrica
(1,11,16,45, Vsquez A, Gonzlez A, Santamara
E, Gngora A, Cabrera OL, Buitrago LE.
Detection of Leishmania spp. in canines and
species of the genus Lutzomyia in a rural area of
Villavicencio, Colombia. XVII American Mosquito
Control Association, Orlando, 1 al 5 de abril de
2007). Tambin es importante resaltar que las
grandes abundancias para L. yuilli registradas en
las recolecciones con trampa Shannon, similares
a las observadas en otros sitios del pas (Grupo
de Entomologa, datos sin publicarse) (17,18),
adems de su antropofilia observada en la
actividad de picadura con atrayente humano, son
comportamientos que favoreceran a corto plazo
la entrada de las hembras de estas especies a la
vivienda, atradas por la luz elctrica (45).
De las especies L hirsuta, L. davisi y L. carrerai,
se conoce su comportamiento antropoflico (1). L.
hirsuta y L. davisi se han encontrado naturalmente
infectadas con Leishmania (Viannia) en Brasil
(47) y, bajo condiciones experimentales, L.
carrerai transmiti Leishmania amazonensis
a hmster (48). Del subgnero Lutzomyia se
registr la presencia de un insecto de L. gomezi,
especie importante en salud pblica por su
compromiso en la transmisin de leishmaniasis
en el pas (6,38,49).
En relacin con la determinacin taxonmica
de algunas especies en ausencia de machos
que no se recolectaron, se aclara que en 20
hembras del subgnero Trichophoromyia y en
una del subgenro Psathyromyia no se defini la
especie. S fue posible hacerlo con L. begonae.
L. campbelli y L. sericea.
L. begonae se separ de L. infraspinosa por
comparacin usando ejemplares de la coleccin
de referencia. Se midieron algunas estructuras
de la genitalia y se encontr una diferencia
notable con respecto al largo y el ancho de las
espermatecas (34). L. campbelli se separ de L.
dasymera, por el cibario: en L. dasymera, segn
Llanos (29), el cibario es ms pigmentado y
presenta un nmero mayor de dientes verticales
(ms de 10), mientras que L. campbelli solamente
presenta 6; no obstante, el nmero de dientes
83
puede variar. En la espermateca de L. campbelli

las estras que decoran los ductos individuales
son ntidas. Estas caractersticas fueron confirmadas con las figuras de Young y Duncan (1) y
dibujos inditos de L. dasymera depositados en
el archivo del Grupo de Entomologa del Instituto
Nacional de Salud. Aunque la clave de Young
y Duncan (1) muestra caractersticas en comn
para L. sericea y L. andersoni, por distribucin
geogrfica se podra descartar que se trate de
esta ltima especie.
Por otro lado, los resultados de la encuesta
aplicada en la vereda Chuapal para determinar
el grado de conocimientos por parte de la
poblacin sobre la leishmaniasis y sus vectores,
indirectamente refuerzan los datos entomolgicos
y sugieren que en el departamento del Guaviare
estos insectos se presentan en densidades
muy bajas en ambientes antrpicos y no
constituyen una molestia por sus picaduras para
la poblacin. Sin embargo, como se mencion,
debido al bajo nmero de encuestas aplicadas
no se puede generalizar este resultado a toda
el rea de transicin Amazonia-Orinoquia, hasta
obtener ms informacin al respecto, es decir,
extendiendo la aplicacin de la encuesta a otras
veredas.
En conclusin, se registraron 37 especies de
Lutzomyia en el departamento del Guaviare,
de las cuales, L. hirsuta, L. yuilli, L. davisi, L.
carrerai, L. antunesi, L. flaviscutellata y L. olmeca
bicolor, por su abundancia en el rea de estudio,
antropofilia y antecedentes vectoriales, podran
estar comprometidas en la transmisin de la
leishmaniasis cutnea.
Agradecimientos
Al Instituto Nacional de Salud y a la Secretara
de Salud del Guaviare, por su apoyo para el
desarrollo del trabajo de campo y de laboratorio.
A Eunice Aparecida Bianchi Galati de la
Universidad So Paulo, Brasil, por su asesora
en la taxonoma del subgnero Sciopemyia.
Los autores manifestamos no tener conflictos de
intereses en esta publicacin.
84
Biomdica 2009;29:73-86
Financiacin
Instituto Nacional de Salud y Secretara de Salud
del Guaviare.
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Biomdica 2009;29:87-97
Efectividad de la vacuna contra influenza
ARTCULO ORIGINAL
Efectividad de la vacuna contra influenza:

metanlisis de literatura
Jos Moreno, Fernando De la Hoz, Alejandro Rico, Karol Cotes, Alexandra Porras
Grupo de Epidemiologa, Subdireccin de Investigaciones, Instituto Nacional de Salud, Bogot D.C.,
Colombia
Introduccin. Las altas tasas de infeccin y los grandes costos, especialmente en poblacin de
alto riesgo, hacen de la influenza estacional una enfermedad de gran inters en salud pblica. Esta
situacin ha motivado el desarrollo de investigaciones relacionadas con las medidas de control
necesarias para mitigar su impacto. Desde esta perspectiva, la inmunizacin constituye una pieza
clave en el entramado de las intervenciones requeridas. Sin embargo, el conocimiento existente
frente a su efectividad como medida de salud pblica en pases tropicales, es relativamente
poco.
Objetivos. Evaluar la efectividad de la vacuna mediante los resultados reportados en la literatura
publicada sobre el tema.
Materiales y mtodos. Mediante tcnicas de metanlisis, se resumieron los resultados de
estudios epidemiolgicos analticos observacionales. Se llev a cabo una evaluacin crtica de
cada uno de los estudios para identificar los potenciales sesgos y limitaciones metodolgicas.
Resultados. Se encontraron 257 estudios, de los cuales se incluyeron 28 en el anlisis final. El
estimativo agregado de efectividad de la vacuna para hospitalizacin fue de 0,74 (IC95% 0,680,81) en adultos mayores en los estudios de casos y controles. Para los estudios de cohortes el
estimativo obtenido fue de 0,80, (IC95% 0,68-0,91). Tambin se analizaron otros desenlaces y, de
manera general, se evidenci un efecto protector en la vacuna.
Conclusiones. Los anlisis sugieren la vacunacin como medida masiva de control para influenza
en adultos mayores de 65 aos. Existe un importante vaco de conocimiento en la efectividad de
la vacuna en nios menores de dos aos y madres gestantes.
Palabras clave: vacuna contra la influenza, efectividad, eficacia, metaanlisis.
Flu vaccine effectiveness: a metaanalysis
Introduction. Seasonal influenza is a disease of great interest in public health due to its high
rates of infection and big costs, especially in high-risk population. This situation has motivated
studies related to development of control measures necessary to mitigate its impact. Immunization
constitutes a key role in providing the necessary interventions; however, little information is
available about its effectiveness as public health measure in tropical countries.
Objective. The vaccine effectiveness was evaluated by means of published results in the scientific
literature.
Materials and methods. Meta-analysis techniques were used to summarize the results of
epidemiological analytical studies. A critical evaluation was undertaken for each study to identify
the potential biases and methodological limitations.
Results. Two hundred and fifty-seven relevant studies were located, of which 28 were included
in the analysis. The pooled estimator of the vaccine effectiveness for hospitalization was 0.74
[95%CI 0.68-0.81] in older adults (65 years and older) in cases-control studies. For cohort studies,
the obtained estimator was 0.80 [95%CI 0.68-0.91].
Conclusion. Other conclusions were analyzed, and in general, a protective effect was
demonstrated in the vaccine. About 1,200,000 were involved, 530,000 of them were vaccinated.
Geographically, the analyzed studies came from developed countries in Europe, America and
Asia.
Key words: influenza vaccines, effectiveness, efficacy, meta-analysis.
87
Moreno J, De la Hoz F, Rico A et al
Los virus de la influenza de tipo A y B son ambos

importantes agentes patgenos respiratorios,
pero son los virus de tipo A la causa de epidemias
extensas con alta mortalidad. La influenza tiene
una distribucin mundial, con una tasa de ataque
anual calculada entre 5% y 10% en adultos, y
20% y 30% en nios. Los brotes epidmicos
ocurren, principalmente, durante la estacin
invernal en los climas templados y, de forma
menos predecible, en las regiones tropicales (1).
En Colombia, se han registrado varios brotes y
epidemias en los ltimos aos. Una de especial
gravedad fue documentada en Ambalema
(departamento del Tolima) en abril de 1994,
cuando de forma repentina se pas de un
promedio normal de 7 a 10 consultas semanales
por problemas respiratorios a 200. De 6.278
personas censadas, la tasa de ataque fue de
40% debido al virus de influenza humana A/
Beijing/32/92 (H3N2). En agosto de 1996 se
inici la mayor epidemia documentada en el
pas conocida como el abrazo del pato. La
tasa de ataque estimada fue superior al 30%
y alrededor de 10 millones de colombianos se
vieron afectados (2).
Las tasas ms altas de infeccin se observan
en los nios de cinco a nueve aos de edad,
pero la morbilidad ms grave y la mortalidad
por influenza ocurren con mayor frecuencia
en los nios menores de dos aos de edad,
las personas de edad (mayores de 65 aos) y
las personas con factores de alto riesgo, como
la enfermedad pulmonar o cardiovascular,
las enfermedades metablicas (incluyendo la
diabetes mellitus), la insuficiencia renal y diversos
tipos de inmunodepresin (3).
En cuanto a la influenza como problema de
salud pblica, sta genera, al menos en los
pases industrializados, una carga econmica
considerable por cuanto se refiere a los costos
de atencin de salud, los das de ausencia
Correspondencia:
Jos Moreno, Calle 53 A N 28-73 sur, Bogot, D.C.,
Colombia,
Telfax: (571) 238 7650
josemorenomontoya@gmail.com
88
Biomdica 2009;29:87-97
laboral o escolar y la perturbacin de la vida

social. Los clculos recientes provenientes de
Francia, Alemania y los Estados Unidos, indican
que el costo anual total de los brotes epidmicos
de influenza vara entre uno y seis millones de
dlares por cada 100.000 habitantes (4).
Esta situacin ha suscitado el inters por el
desarrollo y la implementacin de medidas
masivas de control, entre ellas, la vacunacin. A
la fecha existen dos tipos de vacunas antigripales,
las inactivadas y las constituidas a partir de
cepas vivas atenuadas. De acuerdo con las
recomendaciones actuales de la Organizacin
Mundial de la Salud, OMS (2005), las vacunas
autorizadas en el mercado internacional contienen
los dos subtipos H3N2 y H1N1 del virus de tipo
A y un virus de tipo B (5). El principal objetivo
de la vacunacin antigripal estacional es evitar
las formas graves de la enfermedad y sus
complicaciones.
En la actualidad, cerca de cincuenta pases,
la mayora de ellos industrializados y otros
con un rpido desarrollo econmico, ofrecen
la vacunacin antigripal a los grupos de alto
riesgo definidos segn criterios nacionales. En
Colombia, a partir de 2007, el Ministerio de la
Proteccin Social introdujo en el esquema regular
del Programa Ampliado de Inmunizaciones, la
vacuna contra la influenza para el grupo de nios
entre 6 y 18 meses de edad, el cual se ampli en
2008 hasta los 23 meses (2).
De forma paralela, el Instituto Nacional de Salud
de Colombia desarroll durante 2007 un proyecto
financiado por el Ministerio de la Proteccin
Social tendiente a la evaluacin de la efectividad
de la vacuna. Para tal fin, se realiz una revisin
sistemtica de la literatura tcnica publicada
alrededor del tema y un posterior anlisis de la
efectividad, cuyos resultados se presentan a
continuacin.
Materiales y mtodos
Estrategia de bsqueda y extraccin de
datos
Se realiz un estudio del tipo revisin sistemtica
(6), cuyo objetivo principal fue estimar la
efectividad de la vacuna contra la influenza. Este
Biomdica 2009;29:87-97
proceso se llev a cabo mediante la bsqueda

sistemtica de artculos publicados en la base
de datos electrnica Medline, segn los trminos
de bsqueda presentados en el cuadro 1. Por
razones operativas no se tuvieron en cuenta los
documentos sin publicar.
Todos los artculos potencialmente relevantes
fueron analizados segn los criterios establecidos
por escalas internacionales estandarizadas de
evaluacin de evidencia cientfica, segn el tipo
de diseo del estudio implementado (7-9).
Los estudios escogidos se seleccionaron teniendo
en cuenta que hubiesen sido publicados en
ingls o espaol (en vista de que constituyen
la mayora de los artculos publicados) y que
hubieran definido explcitamente la exposicin a
la vacunacin contra la influenza (10). Todos los
artculos incluidos correspondieron a estudios
analticos con grupo de comparacin donde
estuviera explcita la vacunacin contra influenza
en el grupo de intervencin.
Se excluyeron los estudios que no investigaran la
asociacin entre vacunacin y muerte, hospitalizacin u otra condicin relacionada, mediante el
reporte de medidas como riesgo relativo (RR) o
riesgo relativo indirecto (OR) con sus respectivos
intervalos de confianza, o que no presentaran
datos suficientes para su clculo.
La inclusin o exclusin de los estudios se
determin inicialmente de manera independiente
por dos de investigadores y las discrepancias se
resolvieron mediante consenso. Cada estudio
Cuadro 1. Trminos de bsqueda.

Trminos de bsqueda
Influenza, human [MESH_NOMAP] AND vaccines [MESH]
AND
prevention & control [SH] AND
[hospitalization [MESH] OR pneumonia [MESH] OR mortality
[MESH_NOMAP] OR
referral and consultation [MESH]] AND
(infant[MESH] OR aged [MESH]*)
Los trminos infant y aged indican, respectivamente, los
grupos de edad de 24 o menos meses y los mayores de 65
aos
recibi durante el proceso una calificacin acorde

a las escalas antes mencionadas.
De los estudios que presentaron datos relacionados con otras enfermedades o que estuvieran
indirectamente relacionados con los desenlaces
de inters, se extrajeron nicamente los datos
correspondientes a vacunacin por influenza.
Los datos sobre los artculos y algunas de las
publicaciones utilizadas se obtuvieron mediante
el contacto directo con los autores, en caso de
agotar otras posibilidades de obtencin.
Anlisis de los datos
Se calcularon las medidas de riesgo combinadas
para cada tipo de estudio y de desenlace obtenido,
teniendo en cuenta la presentacin de los datos
en cada publicacin. Se implementaron en el
anlisis bsicamente dos tipos de ponderacin
para la obtencin de los estimativos combinados:
el inverso de la varianza (como medida de
precisin) y el nmero de sujetos (11).
Se calcul el estadstico Q de Cochran para probar
la homogeneidad de los resultados. Los valores
significativamente mayores de 0 (p<0,05) se
consideraron como evidencia de heterogeneidad
(12). En estos casos, se utilizaron modelos de
efectos aleatorios para combinar las medidas de
asociacin.
Se hizo un anlisis de sensibilidad sobre los
resultados en los casos en los que la consolidacin
de cifras cont con ms de cinco estudios y se
excluyeron las publicaciones cuyo valor de la
medida de asociacin fuera ms grande. No se
llevaron a cabo anlisis descriptivos acerca del
sesgo de publicacin, como la construccin de
grficos de embudo, debido a la escasa cantidad
de estudios incluidos en cada caso.
Anlisis de efectividad
Segn las recomendaciones de algunos autores,
las ponderaciones usadas en el clculo de las
medidas combinadas (n: en el caso de ponderacin
por el nmero de sujetos; iv: ponderado por el
inverso de la varianza), no tuvieron en cuenta
las calificaciones de los artculos durante su
proceso de revisin (13). De la misma forma, se
reconoce que la homogeneidad de las medidas
89
Biomdica 2009;29:87-97
de asociacin combinadas depende en gran

medida del adecuado periodo de seguimiento
de la exposicin y el desenlace de inters en los
estudios observacionales (14).
En los casos en que se determin la significativa
existencia de heterogeneidad de los resultados,
se implementaron modelos de efectos aleatorios
para la combinacin de las medidas de
asociacin. Este tipo de modelos asume que los
estudios incluidos son representativos de una
poblacin hipottica y que la heterogeneidad
entre los ensayos se puede representar por una
sola varianza; sin embargo, arrojan estimaciones
ms conservadoras del efecto global (15).
Todos los anlisis se desarrollaron usando los
paquetes estadsticos Review-Manager V 4.2.10
(16) y Stata 9.0 (17).
Resultados
Seleccin de estudios y caractersticas
La bsqueda inicial identific 257 ttulos, 82 de
los cuales fueron excluidos por no indagar acerca
de la efectividad de la vacuna contra la influenza.
De los 175 restantes, 127 no correspondieron a
estudios analticos sino descriptivos, no presentaban de manera explcita la existencia de un
grupo control o correspondan a estudios con
otra orientacin. Finalmente, se incluyeron 28
publicaciones en la consolidacin de las cifras.
De los 20 estudios descartados en la ltima etapa
de revisin, se encontr uno en italiano (18)
y tres artculos correspondientes a estudios
analticos en grupos de edad ms amplios a los
requeridos para la presente bsqueda (19-21).
Bsqueda inicial en
Medline, n=257
En 84 estudios de los encontrados no se evalu el tema
de la efectividad de la vacuna.
Estudios restantes
n=175
Se descartaron 127 estudios por no tener grupo de

comparacin explcitamente definido en el artculo o ser
simplemente estudios descriptivos o de otra ndole.
Estudios restantes,
n= 48
Se descartaron 20 estudios que no cumplieron

con los requisitos metodolgicos mnimos.
Se incluyeron 28
estudios en la
consolidacin de cifras.
Figura 1. Diagrama de flujo del proceso de seleccin de estudios.
90
Biomdica 2009;29:87-97
La figura 1 resume los resultados del proceso de

seleccin de los estudios finalmente incluidos en
el metanlisis.
Los artculos incluidos en la consolidacin de
las cifras, aunque fueron evaluados con escalas
diferentes segn el tipo de diseo utilizado,
obtuvieron en promedio calificaciones superiores
a 70%: 74% en el caso de estudios del tipo de
casos y controles y 87% en el caso de estudios
de cohortes. Dichos estudios se reportaron
entre 1992 y 2007. El tamao de la muestra de
personas analizadas al consolidar fue superior
a un 1200.000, de las cuales cerca de 530.000
fueron vacunadas.
Todos los anlisis corresponden a la administracin de una dosis de vacuna en estudios que
incluyeron, al menos, un periodo de influenza en
su desarrollo. Se desarrollaron anlisis especficos sobre grupos de alto riesgo, sobre algunos
estudios que incluyeron desagregaciones para
personas con enfermedad pulmonar o cardiovascular, enfermedades metablicas (incluyendo
la diabetes mellitus), insuficiencia renal, diversos
tipos de inmunodepresin y cncer (2). No se
incluyeron ensayos clnicos aleatorios sobre
efectividad de la vacuna, por no encontrarse
estudios con caractersticas metodolgicas
adecuadas.
Las principales caractersticas de los estudios
incluidos se presentan en el cuadro 2.
Estimaciones de efectividad
Para los estudios de cohorte, la estimacin
global combinada del riesgo de hospitalizacin
Cuadro 2. Principales caractersticas de los estudios incluidos.

Estudio-autor
Ao
Pas
Amstrong
2004
Inglaterra
Chong-Shan
2004
Taiwn
Christenson
2004
Suecia
Crocetti
2001
Italia
Deguchi
2000
Japn
Fedson
1993
Estados Unidos
Flemming
1995
Inglaterra
Foster
1992
Estados Unidos
Hak
2004
Estados Unidos
Hak
2001
Holanda
Hak
2002
Estados Unidos
Jackson
2005
Estados Unidos
krsitin
1999
Estados Unidos
Landi
2006
Estados Unidos
Landi
2003
Italia
Mangtani
2004
Inglaterra
Megumi
2006
Japn
Monto
2001
Estados Unidos
Nichol
2003
Estados Unidos

Nichol
2007
Estados Unidos
Nichol
1994
Estados Unidos
Nichol
1999
Estados Unidos
Nordin
2001
Estados Unidos
Ohmit
1995
Estados Unidos
Puig-Barbera
2004
Espaa
Snchez
2003
Espaa
Shapiro
2003
Israel
Voordow
2007
Holanda
Desenlaces analizados
Muerte
Hospitalizacin*
Hospitalizacin, muerte
Hospitalizacin
Hospitalizacin
Hospitalizacin
Muerte
Hospitalizacin
Hospitalizacin
Hospitalizacin
Hospitalizacin
Hospitalizacin
Hospitalizacin, consulta, muerte
Hospitalizacin
Hospitalizacin, evento cardiaco o
cardiovascular
Hospitalizacin
Hospitalizacin
Hospitalizacin
Hospitalizacin
Hospitalizacin, consulta
Hospitalizacin
Hospitalizacin
Edad
Diseo
>=65
>=65
>=65
>=65
>=65
>=65
>=55
>=65
>=65
>=65
>=65
>=65
>=65
>=65
>=65
>=64
65 - 79
>=65
Cohorte
Cohorte
Cohorte
Casos-controles
Cohorte
Casos-controles
Cohorte
Casos-controles
Casos-controles
Casos-controles
Cohorte
Cohorte
Cohorte
Cohorte
Cohorte
Cohorte
Cohorte
Cohorte
>=65
>=65
>=65
>=65
>=65
>=65
>=65
>=65
>=65
>=65
Cohorte
Cohorte
Cohorte
Cohorte
Cohorte
Casos-controles
Casos-controles
Casos-controles
Cohorte
Cohorte
*: hospitalizacin por neumona o alguna condicin respiratoria aguda
91

Review:
Comparison:
Outcome:
Biomdica 2009;29:87-97
Efectividad Cohortes
01 Hospitalizacin segn estado de vacunacin mayores de 65
01 Hospitalizacin por neumona o influenza en vacunados vs no vacunados (N)
Study
or sub-category
Vacuna Influenza
n/N
412/1022
136/124702
24/10739
896/71005
92/3169
495/77738
259/71510
226/8911
2816/23233
Landi2006
Christenson2004
Deguchi2000
Hak2002
Hara2006
Nichol2007
Nordin2001
Voordouw2007
Wang2004
No vacunacin
n/N
RR (random)
95% CI
Weight
%
610/1179
201/134045
40/11723
1065/51969
45/1540
581/62137
236/53072
275/8911
6938/44151
392029
Total (95% CI)
Total events: 5356 (Vacuna Influenza), 9991 (No vacunacin)
Test for heterogeneity: Chi = 28.92, df = 8 (P = 0.0003), I = 72.3%
Test for overall effect: Z = 7.14 (P < 0.00001)
368727
0.5
0.7
Favours treatment
1.5
RR (random)
95% CI
15.74
8.22
2.30
16.06
4.24
13.88
10.29
10.43
18.83
0.78 [0.71, 0.85]

0.73 [0.59, 0.90]
0.65 [0.40, 1.09]
0.62 [0.56, 0.67]
0.99 [0.70, 1.41]
0.68 [0.60, 0.77]
0.81 [0.68, 0.97]
0.82 [0.69, 0.98]
0.77 [0.74, 0.80]
100.00
0.74 [0.68, 0.81]
Favours control
Figura 2. Hospitalizacin-estudios de cohorte (n)
Review:
Comparison:
Outcome:
Efectividad Cohortes
01 Hospitalizacin segn estado de vacunacin mayores de 65
02 Hospitalizacin por neumona o influenza segn estado de vacunacin (IV)
Study
or sub-category
Landi2006
Christenson2004
Hara2006
Mangtani2004
Monto2000
Nichol1999(3)
Nichol2007
Nordin2001
Shapiro2003
Voordouw2007
Wang2004
RR (random)
95% CI
RR (SE)
0.6300 (0.0480)
0.7273 (0.1109)
0.9900 (0.1887)
1.1798 (0.0283)
0.6700 (0.0801)
0.7600 (0.0918)
0.6800 (0.0459)
0.8144 (0.0898)
0.7600 (0.0306)
0.8300 (0.0306)
0.7713 (0.0208)
Total (95% CI)

Test for heterogeneity: Chi = 200.08, df = 10 (P < 0.00001), I = 95.0%
-1
-0.5
Favours treatment
0.5
Weight
%
RR (random)
95% CI
9.91
7.73
5.10
10.35
8.88
8.45
9.97
8.52
10.31
10.31
10.47
0.63 [0.54, 0.72]

0.73 [0.51, 0.94]
0.99 [0.62, 1.36]
1.18 [1.12, 1.24]
0.67 [0.51, 0.83]
0.76 [0.58, 0.94]
0.68 [0.59, 0.77]
0.81 [0.64, 0.99]
0.76 [0.70, 0.82]
0.83 [0.77, 0.89]
0.77 [0.73, 0.81]
100.00
0.80 [0.68, 0.91]
Favours control
Figura 3. Hospitalizacin-estudios de cohorte (Iv)
para personas con vacuna fue de 0,74 respecto

a los no vacunados (IC95% 0,68-0,81) (p<0,01),
utilizando la ponderacin por nmero de sujetos,
n (figura 2).
Se obtuvieron resultados similares en la
combinacin de las medidas de asociacin para
mayores de 65 aos en estudios de cohortes, al
ponderar por el inverso de la varianza, donde se
estim un RR combinado de 0,80 (IC95% 0,680,91) (p<0,01) (figura 3).
92
Sobre el evento muerte por alguna complicacin

relacionada con la influenza en mayores de 65
aos, solamente se incluyeron dos estudios,
cuyos valores de RR fueron 3,89 (22) y 0,56 (23).
La combinacin de las medidas de asociacin
condujo a una estimacin global del RR de 1,27
(IC95% (0,19-8,41) (p>0,05). Sin embargo, esta
cifra slo debe utilizarse con fines descriptivos
por incorporar apenas dos estudios en su
consolidacin.
Biomdica 2009;29:87-97
Esta misma comparacin, en funcin del inverso

de la varianza como ponderador, arroja un RR
estimativo de 0,64 (IC95% (0,33-0,94) (p<0,01).
Sin embargo, la heterogeneidad observada es
significativamente alta.
estimacin combinada de RR de 0,64 (IC95%

0,39-1,05) (p>0,05).
Respecto a los estudios de casos y controles, los
resultados arrojados se relacionan principalmente
con la hospitalizacin por neumona o influenza.
En este caso se arroja una estimacin combinada
de OR de0,59 (IC95% 0,49-0,68) (p<0,001) (figura
Respecto a las personas en grupos de alto riesgo,

para el evento hospitalizacin se obtuvo una
Review:
Comparison:
Outcome:
Efectividad Casos y Controles

01 Hospitalizacin segun estado de vacunacin mayores de 65
02 Hospitalizacin por neumonia o influenza segun estado de vacunacin (IV)
Study
or sub-category
Crocetti2001
Foster1992
Hak2001
Hak2004
Ohmit1995
Puig-Barbera2004
Sanchez2003
OR (fixed)
95% CI
OR (SE)
0.5200
0.6400
0.8000
0.5200
0.6900
0.5200
0.4100
(0.1275)
(0.1000)
(0.1610)
(0.1300)
(0.1377)
(0.1400)
(0.1500)
Total (95% CI)

Test for heterogeneity: Chi = 4.75, df = 6 (P = 0.58), I = 0%
-1
-0.5
Favours treatment
0.5
Weight
%
OR (fixed)
95% CI
15.10
24.54
9.47
14.52
12.94
12.52
10.91
0.52 [0.27, 0.77]

0.64 [0.44, 0.84]
0.80 [0.48, 1.12]
0.52 [0.27, 0.77]
0.69 [0.42, 0.96]
0.52 [0.25, 0.79]
0.41 [0.12, 0.70]
100.00
0.59 [0.49, 0.68]
Favours control
Figura 4. Hospitalizacin -estudios de casos y controles
Cuadro 3. Anlisis de sensibilidad

Hospitalizacin en estudios de
cohorte por nmero de sujetos

Hospitalizacin en estudios de
cohorte por el inverso de la varianza
RR combinado inicial

Hospitalizacin en estudios de cohorte
por el inverso de la varianza

Muerte en estudios de cohorte por el
inverso de la varianza

Hospitalizacin en estudios de casos
y controles por el inverso de la varianza

Revisin
RR excluyendo
Hara2006
Resultado
0,74 (0,68-0,81)
Variacin (%)
1,37
0,73 (0,68-0,80)
Revisin
Resultado
0,80 (0,68-0,91)
RR excluyendo Mangtani 2004
0,76 (0,73-0,79)
Variacin (%)
5,26
Revisin
RR excluyendo Mangtani 2004
Resultado
0,80 (0,68-0,91)
0,76 (0,73-0,79)
Variacin (%)
5,26
Revisin
RR excluyendo Hara 2006
Resultado
0,64 (0,33-0,99)
0,42 (0,29-0,35)
Variacin (%)
52,38
Revisin
OR combinado inicial
OR excluyendo Mangtani 2004
Resultado
0.59 (0.46-0.68)
0.57 (0.46-0.68)
Variacin (%)
3,5
93
4). Los valores de la prueba de heterogeneidad

indican homogeneidad en los resultados.
Anlisis de sensibilidad
Segn las recomendaciones publicadas para el
desarrollo de metanlisis, deberan desarrollarse
anlisis de sensibilidad al momento de combinar
las cifras. Mediante este proceso se estudia la
influencia de los estudios en la estimacin global
del efecto y, por lo tanto, la solidez o estabilidad
de la medida final obtenida (24). El cuadro 3
muestra los resultados obtenidos.
Biomdica 2009;29:87-97
aspectos importantes alrededor de la vacuna,

como los factores asociados con cumplimiento,
cobertura y, de manera general, con recomendaciones de salud pblica relacionadas. Durante
el proceso no se encontraron ensayos clnicos
directamente relacionados con la efectividad
de la vacuna y metodolgicamente adecuados
segn los criterios de la revisin.
Discusin
De la misma forma, aunque es recurrente el

abordaje de la vacunacin como un requisito
fundamental en el tratamiento de la influenza
como problema de salud pblica en nios y
mujeres embarazadas, los estudios publicados
en este tipo de poblacin son comparativamente
escasos frente a las publicaciones sobre adultos
mayores. En la consolidacin de cifras del
presente estudio no se incluy ningn estudio
sobre esta poblacin, porque no se encontraron
o admitieron estudios relacionados en el proceso
de bsqueda y evaluacin. Los estudios recientes
muestran que, adems de la vacuna inyectada
usual, se estn explorando otras alternativas para
este tipo de personas, aunque no se aprecian
a la fecha diferencias significativas frente a los
efectos adversos de la vacunacin respecto a la
vacuna inyectada; esta ltima es ms prctiva y
fcil de usar frente a una posible implementacin
masiva (25).
La presente revisin se bas en la bsqueda

sistemtica de los artculos cientficos publicados
desde 1990. Para tal fin, se incluyeron las
referencias de la base de datos indexada
Medline que presentaban temas relacionados
con efectividad de la vacuna (de acuerdo con el
protocolo y acorde a los trminos Medical Subjects
Headings, MeSH, del sistema de consulta). Los
estudios buscados deban incorporar personas
menores de dos aos de edad y mayores de
65, por tratarse de los grupos de edad de mayor
riesgo segn lo reportado. Este proceso condujo
a la identificacin de un amplio nmero de
publicaciones (175) relacionadas que, despus
del proceso de evaluacin metodolgica,
condujeron a un banco menor de publicaciones
incluidas en la combinacin de cifras.
Frente a otros grupos de edad, aunque la revisin

no se enfoc en su anlisis, durante la revisin
se encontr que algunos estudios recientes han
mostrado significativos resultados de efectividad
de la vacuna respecto a condiciones de salud
como el ausentismo laboral por incapacidad y
la notificacin de sntomas. En Colombia, en el
ao 2001, un ensayo clnico aleatorio realizado
en poblacin en edad laboral, estim como
protector el efecto de la vacuna (RR=0,69) (26).
De forma similar, una revisin de la literatura
reciente (2005) desarrollada por la colaboracin
Cochrane, encontr como efectiva la vacuna
en poblacin adulta; sin embargo, mostr que
sus niveles de efectividad dependen de manera
importante de la correspondencia existente entre
la cepa circulante y la vacuna utilizada (27).
Con este proceso se identific un amplio grupo

de estudios observacionales relacionados con
Sobre los adultos mayores, los resultados

son moderadamente consistentes, ya que las
Gran parte de los resultados son similares, esto

es, el efecto tiene la misma direccin, magnitud
y significatividad estadstica, por lo que se
puede notar que los resultados son slidos. En
el caso de la revisin sobre muerte en estudios
de cohorte ponderados por el inverso de la
varianza, el resultado es contrario, por lo que
no se puede afirmar que el valor arrojado por
el proceso corresponda a un estimador slido.
Esta situacin exigira cierta precaucin en la
interpretacin de los resultados y da lugar a la
generacin de nuevas hiptesis. Ninguno de los
anlisis de sensibilidad afect significativamente
la heterogeneidad u homogeneidad de las cifras
combinadas.
94
Biomdica 2009;29:87-97
evaluaciones de heterogeneidad de las medidas

de asociacin de las publicaciones condujeron
en gran parte de los anlisis a la manifestacin
de excesiva variabilidad en los resultados
publicados.
Frente a los valores de las medidas de asociacin,
todos los valores combinados de los resultados
apoyan la hiptesis de que la vacunacin en
adultos mayores favorece la reduccin de
hospitalizaciones y muertes, incluso en grupos
de alto riesgo. Este resultado, sin embargo,
debe ser considerado con precaucin, debido
a la heterogeneidad encontrada, el tamao de
muestra (nmero de estudios) relativamente
pequeo y la posibilidad de sesgo de publicacin.
Sobre este ltimo aspecto, las aproximaciones
grficas presentadas slo sugieren, a manera
de exploracin, la reducida posibilidad de
sesgos en las publicaciones. No obstante,
es imposible garantizar que los resultados
presentados en los estudios no correspondan
nicamente a los resultados favorables de los
procesos de vacunacin; de la misma forma,
tampoco es posible afirmar que el aparente
sesgo de publicacin, a favor de la vacunacin,
no corresponda efectivamente a un resultado
generalizado a favor del tratamiento.
Sobre el origen de las publicaciones, la mayor
parte de las referencias incluidas durante el
proceso de bsqueda corresponden a pases
industrializados. Una sola publicacin declar
haber recibido apoyo econmico para el
desarrollo del estudio (28); las dems ofrecieron
reconocimientos a entidades acadmicas, institucionales o a profesores universitarios.
En cuanto a la consolidacin de las cifras, el
presente estudio finalmente condujo a la realizacin
de un metanlisis de estudios observacionales
publicados.Estosestudiosepidemiolgicosproporcionan evidencia cientfica, pero su interpretacin
no est exenta de las dificultades inherentes a la
falta de control por parte del investigador, razn
por la cual proporcionan evidencia de menor
calidad que los estudios experimentales. Desde
esta perspectiva, las hiptesis de asociacin con
implicaciones en salud pblica pueden resultar
fortalecidas por los resultados de estos estudios,
pero estos pueden tener gran influencia de

sesgos o factores de confusin. Con esto en
mente, el metanlisis juega un importante papel
en la identificacin de asociaciones mediante
estudios observacionales, en la medida que
proporciona un enfoque estadstico formal a la
evaluacin de la consistencia de los estudios y
en la identificacin de estudios heterogneos,
aunque por s slo no es suficiente.
En cuanto a los hallazgos, el proceso sugiere
que en muchos pases en desarrollo se
desconocen, en gran parte, las consecuencias
mdicas y socioeconmicas de la influenza,
especialmente si se tiene en cuenta que la
presencia frecuente de factores predisponentes,
como la desnutricin y las condiciones precarias
de vida en las sociedades pobres, incrementan la
gravedad de un problema de salud pblica como
la influenza. Es, por tanto, necesario y acorde
a las recomendaciones emitidas por OMS, que
pases como Colombia incorporen la ejecucin
de procesos activos de vigilancia epidemiolgica,
evaluaciones constantes y progresivas de carga
de morbilidad y mortalidad, y la realizacin
de proyectos de investigacin para estimar el
impacto de la vacunacin sobre la carga de la
enfermedad.
Si bien la vacunacin antigripal progresa en todo
el mundo, en particular en muchos pases de
ingresos medianos en Amrica Latina y Europa
central y oriental, ningn pas aplica integralmente
sus propias recomendaciones de vacunacin.
Inclusive en los pases ricos industrializados, una
proporcin considerable de individuos con riesgo
de complicaciones de la influenza no recibe la
vacuna (29).
Finalmente, a pesar de contar con evidencias
frente a la utilidad de la vacuna como medida de
prevencin masiva, especialmente en adultos
mayores, existe en nuestro contexto la necesidad
vigente de conocimiento respecto a los efectos
de la vacunacin en los nios menores de 24
meses que da lugar a la realizacin inmediata
de ejercicios de investigacin relacionados.
Eventos como la muerte o la gravedad y las
consecuencias de la enfermedad en grupos de
alto riesgo, tampoco han sido bien estudiados.
95
Desde esta perspectiva, es importante la

necesidad de atencin a nivel preventivo y de
investigacin en pases como Colombia, en vista
de las altas tasas de morbilidad asociadas con
el fenmeno y en procura de reducir, no slo los
costos en vidas humanas, sino los econmicos
y sociales relacionados con el fenmeno de la
influenza.
Agradecimientos
Los autores del presente manuscrito agradecemos
a todas las personas del Instituto Nacional de
Salud y de la Universidad Nacional de Colombia
que, de una u otra forma, se relacionaron con el
desarrollo del proyecto.
Los autores del presente manuscrito manifestamos no tener ningn tipo de nexo con algunos
de los autores, entidades o instituciones relacionadas con el desarrollo del presente estudio,
a excepcin del Instituto Nacional de Salud de
Colombia que coordin el desarrollo del presente
proyecto.
De la misma forma, los autores manifestamos no
tener ningn conflicto de intereses alrededor del
tema trabajado en este proyecto.
Financiacin
La totalidad del proyecto fue financiada por el
Ministerio de Proteccin Social de Colombia y
no se utiliz ningn otro tipo de compensacin
en su desarrollo.
Biomdica 2009;29:87-97
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97
Lurn A, Lpez
Biomdica
2009;29:98-107
E, Pinilla C, Sierra P
Biomdica 2009;29:98-107
ARTCULO ORIGINAL
Situacin de la mortalidad por causas reducibles en menores

de cinco aos, Colombia, 1985-2004
Albenia Lurn1, Elizabeth Lpez1, Consuelo Pinilla1, Pedro Sierra2

Grupo Sociedad y Salud, Subdireccin de Investigacin, Instituto Nacional de Salud, Bogot, D.C.,
Colombia
2
Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogot, D.C., Colombia
1
Introduccin. La tasa de mortalidad de menores de cinco aos es un indicador del estado de

salud de la poblacin en general, que refleja en forma directa el nivel de vida y el grado de
desarrollo de un pas.
Objetivo. Determinar y analizar la tendencia de la mortalidad en menores de cinco aos en
Colombia, entre 1985 y 2004, segn causas reducibles o evitables.
Materiales y mtodos. Es un estudio descriptivo y retrospectivo. Las fuentes de informacin
fueron las bases de datos de las defunciones registradas y las proyecciones de poblacin del
Departamento Administrativo Nacional de Estadstica de 1985 a 2004; el indicador utilizado fue la
tasa de mortalidad por causas reducibles.
Resultados. En nios menores de un ao, la mortalidad reducible por diagnstico y tratamiento
mdico precoz ocup el primer lugar en todos los aos con ms del 50% de las defunciones; y
en los nios de uno a cuatro aos, el subgrupo otras importantes reducibles correspondi a ms
del 40% de las defunciones, debido principalmente a las muertes por enfermedades del aparato
respiratorio.
La tasa de mortalidad por causas reducibles disminuy en 34% en menores de un ao y, en los
nios de uno a cuatro aos, 23%.
Conclusiones. La tasa de mortalidad por causas reducibles en menores de cinco aos ha
disminuido. Sin embargo, entre 77% y 80% se podra reducir; situacin que amerita un anlisis ms
profundo de las estrategias utilizadas en salud pblica, especialmente frente a las enfermedades
prevenibles de la infancia.
Palabras clave: mortalidad infantil, tasa de mortalidad, atencin primaria de salud, diagnstico
precoz, promocin de la salud, desnutricin energtica.
Mortality by avoidable causes in preschool children
Introduction. The infant-mortality rate in children aged less than five is an indicator of the general
state of health of a population and directly reflects the quality of life and the level of socio-economic
development of a country.
Objective. Avoidable mortality was assessed in preschool children as a reflection of Colombia
quality of life and socio-economic development.
Materials and methods. Mortality trends were analyzed in preschool children aged less than five
throughout Colombia during a 20-year period from 1985-2004, and focused on mortality causes that
were considered avoidable.This was a descriptive, retrospective study; the sources of information
were Departamento Administrativo Nacional de Estadstica records of deaths and population
projections 1985-2004. Mortality rate due to avoidable causes was the statistical indicator.
Results. In children aged less than one, the reducible mortality due to early diagnosis and
medical treatment occupied the first place amongst causes for every year of the study period
and accounted for more than 50% of recorded deaths. In children aged 1 to 4, the category other
important reducible causes was associated with 40% of recorded deathsdeaths due mainly to
respiratory diseases. Over the 20-year period, the avoidable mortality rate decreased by 34% in
children aged less than one, in children 1-4, it decreased by 23%.
98
Biomdica 2009;29:98-107
Mortalidad por causas reducibles en menores de cinco aos
Conclusions. Although the infant-mortality rate in preschool children was reduced, the decrease
was small, from 80% to 77%. The situation requires more analysis with respect to strategies in
public health, particularly concerning preventable diseases of the infancy.
Key words: infant mortality, mortality rate, primary health care, early diagnosis, health promotion,
energy malnutrition.
La tasa de mortalidad de menores de cinco aos

es considerada como un indicador relevante del
estado de salud, no slo de los menores de cinco
aos sino de la poblacin en general (1,2). El nivel
de alfabetismo de las madres est relacionado
con dos aspectos importantes para la salud de los
nios: lo preventivo y lo curativo de la mortalidad
infantil; el preventivo, en la medida que ayuda
a fomentar los buenos hbitos de higiene, y el
curativo, porque las madres hacen mejor uso de
los servicios de salud (3).
En Colombia las principales causas de muerte
en menores de cinco aos siguen siendo:
la enfermedad diarreica aguda, la infeccin
respiratoria aguda y la violencia. Es as que para
el 2002, en Bogot, por cada 100.000 nios,
murieron 6 por enfermedad diarreica aguda y 21
por infeccin respiratoria aguda. En lo referente
al hambre y la malnutricin, en los ltimos cinco
aos, 117 menores de cinco aos murieron
por desnutricin y 130.000 (13,4%) menores de
siete aos presentaron desnutricin crnica con
recuperacin prcticamente imposible, que les
produjo daos irreparables. Todas estas causas
son evitables (4).
Segn los factores determinantes de la mortalidad,
en Costa Rica se encontr que las intervenciones
del sector salud, como la atencin primaria
(vacunacin, salud rural y comunitaria, participacin
de la comunidad), en los grupos sociales menos
favorecidos han contribuido en el descenso de la
mortalidad, especialmente la infantil (5). Tambin
se ha encontrado correlacin entre las coberturas
de agua potable, la disposicin adecuada de
Correspondencia:
Albenia Lurn, Grupo Sociedad y Salud, Subdireccin de
Investigacin, Instituto Nacional de Salud, Avenida calle 26
N 51 20, zona 6, CAN, Bogot, D.C., Colombia
Telfono: 220 7700, extensin 303; fax: 220 7700, extensin
255 y 31
aluran@ins.gov.co, albelu125@yahoo.es
excretas y la alfabetizacin, con la tasa de

mortalidad en menores de cinco aos (6).
Este estudio se plante ante la necesidad de
conocer las principales causas de muerte en
menores de cinco aos, especialmente aqullas
que se pueden evitar o reducir, para identificar
la necesidad de la oportunidad de atencin
e intervencin, y de los avances cientficos y
tecnolgicos en salud. La promocin de la
salud y la prevencin de las enfermedades, que
conduzcan a disminuir o evitar la muerte y servir
de base para estudios de intervenciones futuras,
se hacen fundamentales.
El objetivo de este estudio fue determinar y
analizar la tendencia de la mortalidad en menores
de cinco aos en Colombia, entre 1985 y 2004,
segn causas reducibles o evitables.
Materiales y mtodos
Es un estudio descriptivo y retrospectivo. Las
fuentes de informacin fueron las bases de datos
de las defunciones registradas y las proyecciones
de poblacin del Departamento Administrativo
Nacional de Estadstica (DANE) de los aos 1985
a 2004. Adems, se utilizaron los nacimientos
estimados y las defunciones estimadas del
estudio La mortalidad en Colombia en el perodo
1982-1996 (7) que fueron la base para el ajuste
de las defunciones y el clculo de las tasas de
mortalidad.
La agrupacin de causas se realiz con base
en la equivalencia de causas de defuncin de
la Clasificacin Estadstica Internacional de
Enfermedades y Problemas Relacionados con la
Salud, novena revisin, (CIE-9) a la Clasificacin
Estadstica Internacional de Enfermedades y
Problemas Relacionados con la Salud, dcima
revisin, (CIE-10), elaborada por el DANE,
teniendo en cuenta que en los aos 1985 a 1996
la causa bsica estaba codificada con la CIE-9, y
en los aos 1997 a 2004, con la CIE-10.
99
Lurn A, Lpez E, Pinilla C, Sierra P
Biomdica 2009;29:98-107
El procesamiento de la informacin se realiz

con el paquete estadstico SPSS, versin 11.5.
causas para los menores de un ao y para los

nios de uno a cuatro aos.
Los indicadores estadsticos manejados fueron:
Clasificacin de causas
- La tasa de mortalidad infantil: se define segn el

manual de las Naciones Unidas para estadsticas
vitales:
En la clasificacin de causas de la mortalidad

para el estudio, se tuvo en cuenta la clasificacin
de causas reducibles de Erika Taucher (9,10),
cuyo criterio es que la muerte se puede
evitar segn la situacin de la medicina y del
desarrollo tecnolgico en la actualidad. Este
criterio sigue siendo vlido al agrupar las causas
de acuerdo con las posibilidades de combatir
las enfermedades segn distintos tipos de
programas, especialmente en los pases en va
de desarrollo (11). Siguiendo estos lineamientos,
se consideraron los grupos de causas reducibles;
unos quedaron iguales a los propuestos por
Erika Taucher y otros se modificaron teniendo
en cuenta el perfil de salud del pas.
Tasa de mortalidad infantil=
nmero de defunciones de nios menores de 1 ao

nacimientos
- La tasa de mortalidad en nios de uno a cuatro

aos:
Tasa de mortalidad en nios de 1-4 aos=
nmero de defunciones de nios de 1-4 aos

Poblacin de 1-4 aos
- La tasa de mortalidad infantil por causas

reducibles:
Tasa de mortalidad infantil por causas c=
nmero de defunciones de menores de 1 ao por causas c

nacimientos
- La tasa de mortalidad en nios de uno a cuatro

aos por causas reducibles:
Tasa de mortalidad en nios de 1-4 aos por causas c=
nmero de defunciones de nios de 1-4 aos

Poblacin de 1-4 aos
Las defunciones registradas se ajustaron teniendo

en cuenta que los registros de defunciones y de
nacimientos, para la estimacin directa de las
tasas de mortalidad, sufren de baja cobertura, lo
que puede conducir a estimaciones sesgadas,
debido a los errores que se presentan en el
numerador (defunciones registradas) y en el
denominador (nacimientos registrados). En comparacin con otras fuentes, las tasas obtenidas
directamente de los registros son inadecuadas
(7,8).
Las defunciones estimadas se obtuvieron con base
en las estimaciones provenientes de los censos
de poblacin de 1985 y 1993. Una vez obtenidas
las defunciones infantiles, se interporlaron y
proyectaron para tener estimaciones para todo
el perodo. Para la estimacin de las tasas de
mortalidad de uno a cuatro aos, se estimaron
las defunciones como complemento de las
proporciones de defunciones de menores de
un ao en relacin con las de menores de cinco
aos y, adems, las que resultan de la aplicacin
de los mtodos de Greville y de las tablas modelo
de Coale y Demeny (7). Una vez ajustadas las
defunciones registradas, se calcularon las
defunciones estimadas, la distribucin porcentual
y las tasas de mortalidad por subgrupos de
100
Los grupos de causas que se manejaron fueron

los siguientes (cuadro 1).
1. Causas reducibles:
por diagnstico y tratamiento mdico precoz;

para los menores de un ao se incluyen,
adems, las causas reducibles por buen
control del embarazo y por buena atencin
del parto;
por buena alimentacin;
por buenas condiciones de saneamiento, y
otras causas reducibles importantes.
2. Causas no evitables con el conocimiento

cientfico actual.
3. Causas desconocidas o mal definidas.
Resultados
Mortalidad por causas reducibles en nios
menores de un ao
Por diagnstico y tratamiento mdico
precoz. En la distribucin de las defunciones
estimadas en nios menores de un ao por
causas reducibles, se encontr que la mayor
proporcin de muertes corresponde a este
subgrupo, que pas de 44,9% en 1985 a 54,8%
en el 2004, observndose un ligero aumento
Biomdica 2009;29:98-107
Cuadro 1. Agrupacin de las causas de mortalidad en menores de cinco aos segn la posibilidad de evitarlas.
Causas reducibles por diagnstico y tratamiento mdico precoz
Tuberculosis
Zoonosis bacterianas
Otras enfermedades bacterianas
Poliomelitis aguda
Infeccin del sistema nervioso central por virus lento
Varicela
Sarampin
Rubola
Otros exantemas vricos
Fiebre amarilla
Hepatitis vrica
Enfermedades especficas debidas a virus Coxsackie
Otras enfermedades de la conjuntiva debidas a virus y
clamidias
Otras enfermedades debidas a virus citomeglicos
Infecciones vricas en afecciones clasificadas en otra parte
Sfilis y otras enfermedades venreas
Otras enfermedades causadas por espiroquetas
Micosis
Enfermedades de la glndula tiroides
Enfermedades de otras glndulas endocrinas
Enfermedades de la sangre y de los rganos
hematopoyticos
Enfermedades hereditarias y degenerativas del sistema
nervioso central
Otras enfermedades del sistema nervioso central
Trastornos del sistema nervioso perifrico
Trastornos del ojo y sus anexos
Signos, sntomas y estados morbosos mal definidos

Enfermedades del odo y de la apfisis mastoides
Enfermedades del aparato circulatorio
Enfermedades del aparato respiratorio
Enfermedades del aparato digestivo
Nefritis, sndrome nefrtico y nefrosis
Otras enfermedades del aparato urinario
Enfermedades de los rganos genitales masculinos
Trastornos de la mama
Enfermedad inflamatoria de los rganos pelvianos femeninos
Otros trastornos del aparato genital femenino
Feto o recin nacido afectado por enfermedades de la
madre no necesariamente relacionadas con el embarazo
actual
Sndrome de dificultad respiratoria
Otras afecciones respiratorias del feto y del recin nacido
Hemorragia fetal y neonatal
Enfermedad hemoltica del feto o del recin nacido debida
a isosensibilizacin
Otras formas de ictericia perinatal
Trastornos endocrinos y metablicos propios del feto y del
recin nacido
Trastornos hematolgicos del feto y del recin nacido
Trastornos perinatales del aparato digestivo
Afecciones asociadas con la regulacin tegumentaria y de
la temperatura del feto y del recin nacido
Otras afecciones y las mal definidas que se originan en el
perodo perinatal
Reducibles por buen control del embarazo:

Ttanos, Herpes zoster, herpes simple, sida
Sfilis congnita
Feto o recin nacido afectado por complicaciones maternas
del embarazo
Feto o recin nacido afectado por complicaciones maternas
de la placenta, del cordn umbilical o de las membranas
Crecimiento fetal lento y desnutricin fetal
Trastornos relacionados con la duracin corta de la
gestacin y con otra forma de bajo peso al nacer
Trastornos relacionados con la duracin corta de la
gestacin y con el peso elevado al nacer
Infecciones propias del periodo perinatal
Reducibles por buena atencin del parto:

Feto o recin nacido afectado por otras complicaciones del
trabajo y del parto
Traumatismo del nacimiento
Hipoxia intrauterina y asfixia al nacer
Causas reducibles por buena alimentacin

Meningitis debida a enterovirus
Otras enfermedades del sistema nervioso central debidas
a enterovirus
Fiebre urliana
Deficiencias de la nutricin
Otras enfermedades metablicas y trastornos de la
inmunidad
Anemias por deficiencia de hierro
Otras anemias por deficiencia
Enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central
Enfermedades de la piel y del tejido celular subcutneo
Causas reducibles por buenas condiciones de saneamiento

Enfermedades infecciosas intestinales
Otras enfermedades vricas del sistema nervioso central no
transmitidas por artrpodos
Dengue
Otras enfermedades vricas transmitidas por artrpodos, rabia
Rickettsiosis y otras enfermedades transmitidas por
artrpodos
Candidiasis
Helmintiasis
Otras enfermedades infecciosas y parasitarias
Efectos tardos de las enfermedades infecciosas y
parasitarias
Otras causas importantes reducibles

Enfermedades del aparato respiratorio
Accidentes
Envenenamientos
Violencia
No evitables con el conocimiento cientfico actual

Tumores
Parlisis cerebral infantil
Anomalas congnitas
101
Biomdica 2009;29:98-107
(cuadro 2). Las principales causas de muerte en

este subgrupo fueron: el sndrome de dificultad
respiratoria, otras afecciones respiratorias del
feto y del recin nacido, y las infecciones propias
del perodo perinatal, que se incrementaron
durante el perodo estudiado.
La tasa de mortalidad infantil de este subgrupo
de causas, aunque disminuy 6,7% al pasar de
19,17 por 1.000 nacidos vivos en el ao 1985
a 17,89 en el ao 2004, ocup el primer lugar
durante todo el perodo (cuadro 3).
Por buena alimentacin. Este subgrupo de
causas ocup el quinto lugar en la mayora de
los aos estudiados y la proporcin de muertes
infantiles disminuy de 8,7% a 4,8% entre 1985
y 2004. La tasa de mortalidad infantil se redujo a
la mitad pasando de 3,7 por 1.000 nacidos vivos
en 1985 a 1,56 en el 2004.
Por buenas condiciones de saneamiento.

Este subgrupo de causas comenz ocupando
el tercer lugar y termin en el quinto lugar.
La proporcin de defunciones se redujo a la
tercera parte pasando de 15,6% a 4,7% entre
1985 y 2004; la tasa de mortalidad infantil por

este subgrupo de causas muestra un descenso
importante de 6,67 por 1.000 nacidos vivos a
1,55, reducindose a la cuarta parte.
Otras causas importantes reducibles. Este
subgrupo de causas ocup el segundo lugar
en casi todo el perodo; la proporcin de las
defunciones baj de 20,2% a 12,6%. La tasa de
mortalidad infantil por este subgrupo de causas
pas de 8,65 por 1.000 nacidos vivos en 1985 a
4,11 en el 2004, reducindose ms del 50%.
Mortalidad por causas no evitables con el

conocimiento cientfico actual
Este grupo de causas es el que ms cambios
present: del quinto lugar en 1985 pas al
segundo lugar en 2004, aumentando de 8,2% a
20,5%, especialmente por el incremento de las
muertes por anomalas congnitas.
La tasa de mortalidad infantil por este grupo
de causas se increment en un 91% en los 20
aos de estudio: pas de 3,51 a 6,70 por 1.000
nacidos vivos.
Cuadro 2. Distribucin porcentual de las defunciones estimadas en nios menores de un ao por causas reducibles. Colombia
1985-2004.

Ao

1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
102
Causas reducibles
Por diagnstico
Por buena
Por buenas
y tratamiento
alimentacin
condiciones
mdico precoz
de saneamiento
44,9
45,5
44,6
45,2
48,8
49,4
49,5
48,8
50,4
49,9
49,6
51,4
54,7
56,7
59,7
58,6
55,6
55,6
55,6
54,8
8,7
8,4
8,8
8,5
7,4
6,7
6,5
6,5
5,1
4,8
4,8
5,3
4,4
5,2
5,0
5,7
7,4
5,8
5,1
4,8
15,6
14,2
14,1
12,2
11,4
11,4
11,0
12,0
9,4
9,0
8,9
7,9
7,3
8,4
5,2
5,4
4,3
5,6
5,6
4,7
Otras causas
No evitables
Causas
Total
importantes con el conocimiento desconocidas
reducibles
cientfico actual y mal definidas
20,2
19,9
19,5
20,6
18,2
18,1
17,9
16,8
16,8
17,2
18,4
17,5
15,7
14,2
13,7
12,8
13,9
12,3
12,0
12,6
8,2
8,4
8,8
10,0
10,9
11,5
12,0
12,9
14,7
15,7
15,2
15,5
14,1
13,6
14,8
16,0
17,0
18,8
19,3
20,5
2,4
3,6
4,1
3,5
3,2
3,0
3,2
3,0
3,6
3,4
3,2
2,4
3,8
1,8
1,6
1,6
1,8
1,9
2,4
2,5
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
Biomdica 2009;29:98-107
Cuadro 3. Tasas de mortalidad en nios menores de un ao por causas reducibles (tasas por mil nacidos vivos). Colombia
1985-2004.

Ao

1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
Causas reducibles
Por diagnstico
Por buena
Por buenas
y tratamiento
alimentacin
condiciones
mdico precoz
de saneamiento
19,17
19,12
18,44
18,40
19,53
19,46
19,20
18,67
19,00
18,51
18,15
18,55
19,48
19,93
20,70
20,05
18,79
18,57
18,36
17,89
3,70
3,55
3,65
3,44
2,97
2,64
2,51
2,48
1,91
1,78
1,74
1,93
1,56
1,83
1,72
1,94
2,50
1,92
1,67
1,56
6,67
5,95
5,84
4,96
4,57
4,49
4,27
4,60
3,55
3,36
3,25
2,85
2,60
2,94
1,79
1,84
1,46
1,88
1,86
1,55
Mortalidad por causas desconocidas y mal

definidas
Las tasas de mortalidad por estas causas
disminuyeron, siendo ms fuerte? a partir de
1998.
Mortalidad por causas reducibles en nios de
uno a cuatro aos
Por diagnstico y tratamiento mdico
precoz. La variacin en la proporcin de muertes
por este subgrupo de causas es mnima: en 1985
fue de 12,6% y en el 2004 fue de 16,7% (cuadro
4). Las causas que ms muertes aportaron a este
subgrupo fueron las enfermedades del aparato
circulatorio, enfermedades del aparato digestivo
y otras enfermedades bacterianas.
La tasa de mortalidad pas de 57 por 100.000

habitantes en 1985 (cuarto lugar) a 62 en el
2004 (segundo lugar); durante todo el perodo
estudiado ocup el tercero y el segundo lugar
(cuadro 5).
Por buena alimentacin. Este subgrupo de
causas de muerte ocup el cuarto lugar en casi
Otras causas
No evitables
Causas
Total
reducibles
8,65
8,36
8,07
8,39
7,30
7,12
6,93
6,43
6,31
6,37
6,73
6,31
5,59
4,99
4,76
4,39
4,69
4,12
3,95
4,11
3,51
3,54
3,64
4,06
4,36
4,53
4,66
4,92
5,55
5,85
5,57
5,59
5,03
4,79
5,13
5,47
5,74
6,29
6,37
6,70
1,03
1,50
1,69
1,43
1,30
1,17
1,22
1,13
1,34
1,26
1,16
0,86
1,34
0,64
0,55
0,53
0,61
0,62
0,80
0,81
42,73
42,02
41,34
40,67
40,03
39,41
38,81
38,22
37,66
37,12
36,59
36,08
35,59
35,12
34,66
34,22
33,80
33,39
33,00
32,62
todos los aos del estudio; hubo un descenso

leve: de 14,4% en 1985 pas a 11,9% en el
2004. La tasa de mortalidad por este subgrupo
de causas disminuy en 30%, pasando de 63 a
44 por 100.000 habitantes entre 1985 y 2004.
Por buenas condiciones de saneamiento.
La proporcin de muertes por este subgrupo
de causas se redujo ms de la mitad: de 21,0%
en 1985 pas a 9,2% en el 2004. Despus de
ocupar el segundo lugar durante los aos 1985
a 1993, pas al quinto lugar a partir de 1999.
En este subgrupo las enfermedades infecciosas
intestinales son las que producen el mayor
nmero de muertes.
La tasa de mortalidad por este subgrupo de

causas pas de 95 por 100.000 habitantes en
1985 a 34 en el 2004, es decir, se redujo casi a
la tercera parte.
Otras causas importantes reducibles. La
proporcin de muertes por este subgrupo de
causas se increment de 37,2% a 41,9%,
principalmente por las defunciones por enfermedades del aparato respiratorio y por accidentes
103
Biomdica 2009;29:98-107
Cuadro 4. Distribucin porcentual de las defunciones estimadas en nios de uno a cuatro aos por causas reducibles.
Colombia 1985-2004.

Ao

1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
Causas reducibles
Por diagnstico
Por buena
y tratamiento
alimentacin
mdico precoz
12,6
14,8
14,3
14,0
13,6
13,1
13,9
14,3
13,4
12,3
13,1
13,8
15,0
14,2
13,2
15,1
14,9
15,5
15,4
16,7
14,0
13,7
12,7
12,5
11,7
11,2
11,2
10,6
8,6
8,2
8,2
10,0
7,8
9,5
10,5
11,5
14,0
13,2
13,0
11,9
Por buenas
condiciones
de saneamiento
21,0
20,0
18,4
16,5
16,0
17,0
14,7
16,4
14,0
12,1
11,3
10,8
12,8
16,0
9,9
10,6
8,5
10,4
10,9
9,2
Otras causas
No evitables
Causas
Total
reducibles
37,2
37,0
40,0
41,4
42,0
40,5
41,8
42,3
45,2
48,9
46,2
45,4
45,6
45,9
49,2
45,0
44,7
43,1
42,0
41,9
7,0
6,8
7,1
8,8
10,2
11,6
11,3
11,3
13,1
13,7
14,3
13,6
11,9
10,3
13,8
14,1
13,6
14,5
14,8
16,5
8,3
7,6
7,5
6,7
6,5
6,6
7,2
5,1
5,8
4,8
6,9
6,3
6,8
4,0
3,2
3,7
4,3
3,4
3,9
3,8
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
causados por sumersin, sofocacin y cuerpos

extraos.
mismo sucedi en el grupo de menores de un

ao.
La tasa de mortalidad por este subgrupo de

causas se redujo de 168 a 155 por 100.000
habitantes, entre 1985 y 2004; las tasas de
mortalidad ms altas se presentaron en los aos
1994 y 1999 (189 y 182 por 100.000 habitantes,
respectivamente), ocupando siempre el primer
lugar en este grupo de edad.
Cunto podra disminuir la mortalidad infantil

y de uno a cuatro aos, si se eliminaran las
causas reducibles?
Mortalidad por causas no evitables con el

conocimiento cientfico actual
La proporcin de muertes por este subgrupo
de causas se increment de 7,0% a 16,5% y la
tasa de mortalidad se duplic, pasando de 32 a
61 por 100.000 habitantes entre 1985 y 2004,
respectivamente. Este grupo ocup el quinto
lugar en 1985 y en el 2004 pas a ocupar el
tercero. Las muertes por tumores y las anomalas
congnitas fueron las ms frecuentes.
Mortalidad por causas desconocidas y mal
definidas
Las tasas de mortalidad por estas causas
disminuyeron, especialmente a partir de 1998; lo
104
En menores de un ao se encontr que el peso

de estas muertes pas de 89,4% en 1985 a
77,0% en el 2004; estos porcentajes son altos
comparados con el peso de las causas no
evitables con el conocimiento cientfico actual
y las causas desconocidas y mal definidas. En
el grupo de uno a cuatro aos, el peso de las
muertes por causas reducibles fue de 84,7%
en 1985 y de 79,6% en el 2004, situacin muy
similar a a del grupo anterior (cuadros 2 y 4).
Discusin
Al revisar la mortalidad infantil en el continente, se
destaca una reduccin aproximada de un tercio
al pasar de 36,9 defunciones por 1.000 nacidos
vivos en 1980-1985 a 24,8 en 1995-2000 (12).
En Colombia se redujo 23% entre 1985 y 2004,
al pasar de 43 a 33 por 1.000 nacidos vivos. A
pesar de esta reduccin, sigue siendo alta en
relacin con otros pases de Latinoamrica. En
Biomdica 2009;29:98-107
Cuadro 5. Tasas de mortalidad en nios de uno a cuatro aos por causas reducibles (tasas por 100.000 habitantes). Colombia
1985-2004.

Ao

1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
Causas reducibles
Por diagnstico
Por buena
y tratamiento
alimentacin
mdico precoz
57
65
63
60
58
55
57
57
53
47
50
52
56
53
49
55
55
57
57
62
63
61
56
54
49
47
46
43
34
32
31
38
29
35
39
42
51
48
48
44
Por buenas
condiciones
de saneamiento
95
89
81
71
68
71
60
66
55
47
43
41
48
59
37
39
31
38
40
34
el 2003, la tasa estimada de mortalidad infantil

fue de 16,50 por mil nacidos vivos en Argentina,
de 8,25 en Chile y de 7,22 en Cuba; en el 2002,
fue de 27,98 en Brasil y de 18,17 en Venezuela.
Por otro lado, para los nios de uno a cuatro
aos, en Colombia la tasa de mortalidad pas de
451 a 371 por 100.000 habitantes, es decir, se
redujo 17,7% entre 1985 y 2004. Es ms alta que
la de otros pases de Latinoamrica. En el 2003,
la tasa de mortalidad por 100.000 habitantes fue
de 67 en Argentina y de 39,2 en Chile y, en el
2002, de 62,6 en Cuba, de 162,9 en Brasil y de
94,6 en Venezuela (13).
En Colombia las primeras causas de muerte en
los menores de un ao fueron las del subgrupo de
causas reducibles por diagnstico y tratamiento
mdico precoz, debido al incremento de las
muertes por sndrome de dificultad respiratoria,
otras afecciones respiratorias del feto y del
recin nacido y las infecciones propias del
perodo perinatal. En los nios de uno a cuatro
aos, predomin el subgrupo de otras causas
importantes reducibles, por el incremento
de los accidentes causados por sumersin,
Otras causas
No evitables
Causas
Total
reducibles
168
164
175
178
178
170
172
170
178
189
176
170
170
170
182
165
165
159
155
155
32
30
31
38
43
49
46
46
51
53
54
51
44
38
51
52
50
53
55
61
37
34
33
29
28
28
30
20
23
19
26
24
25
15
12
14
16
12
15
14
451
443
438
430
424
420
411
402
394
386
381
376
372
371
370
367
368
368
370
371
sofocacin y cuerpos extraos, y las muertes por

enfermedades del aparato respiratorio.
Segn las experiencias de otros pases, estas
causas de muerte se pueden reducir por la
combinacin de mltiples procesos, como el
avance de la atencin primaria de alto impacto y
bajo-costo, los programas de vacunacin masiva,
la terapia de rehidratacin oral, la lactancia
materna y el control de la salud en los nios
sanos, junto con cambios socioeconmicos y
demogrficos sostenidos, como el aumento de la
cobertura de los servicios bsicos, especialmente
de agua potable y saneamiento, el aumento
de los niveles educativos de la poblacin y el
descenso de la fecundidad (14-16).
Cuba posee la tasa de mortalidad infantil ms
baja en Latinoamrica, asociada al desarrollo
social con prioridad de la salud y la educacin,
la implantacin de un sistema nacional de salud
que da cobertura al total de la poblacin, un gran
desarrollo de la atencin primaria y la participacin
de la poblacin mediante sus organismos en las
tareas sanitarias. En Chile, el descenso de la
mortalidad infantil (1962-1981) est asociado con
105
el mejoramiento de la atencin materno-infantil,

la disminucin de la fecundidad y la mejora en
materia de nutricin (17).
En Brasil se encontr que cerca de un tercio
de las muertes fueron consideradas reducibles
mediante prcticas adecuadas de diagnstico
y tratamiento; tambin se observ una relacin
directa con el perfil socioeconmico, los servicios
de salud, el lugar de residencia y el acceso a la
asistencia mdica (18).
En Colombia el descenso de la mortalidad en
nios menores de cinco aos est asociado a
diversos factores como el mejoramiento del nivel
educativo de las mujeres, el desarrollo de la salud
pblica y un mayor acceso a los servicios de
salud y de saneamiento bsico. Sin embargo, an
existen brechas geogrficas, socioeconmicas
y culturales que ocultan muchos fallecimientos
infantiles, en su mayora evitables, que ocurren
en los departamentos ms apartados, con
poblacin rural, indgena y afrocolombiana (19).
Una de las acciones que han contribuido en la
reduccin de la mortalidad en menores de cinco
aos, son los programas de vacunacin (2,20).
Sin embargo, es esencial que sean reforzadas
continuamente, porque en Colombia todava
existe una alta proporcin de municipios del pas
con coberturas bajas en el suministro de todos
los productos biolgicos (21).
Llama la atencin el incremento de la tasa
de mortalidad por causas no evitables con el
conocimiento cientfico actual, porque se espera
que con los avances cientficos y tecnolgicos
se puedan tomar acciones de salud tempranas,
para evitar las muertes. Sin embargo, esto
puede estar relacionado con el cambio en la
Clasificacin Internacional de Enfermedades de la
novena a la dcima revisin (22,23), que permite
mejorar el registro y clasificar enfermedades
que posiblemente estaban antes en el grupo de
causas desconocidas y mal definidas.
En este estudio, se encontr que la mortalidad
en menores de cinco aos se podra reducir
entre 77% y 80% aproximadamente, situacin
que amerita un anlisis ms profundo de las
estrategias utilizadas en salud pblica, especial106
Biomdica 2009;29:98-107
mente frente a las enfermedades prevenibles de

la infancia.
Todas estas actividades se deben orientar bajo
la promocin de la salud para la comunidad en
general, especialmente en las mujeres en edad
reproductiva, educadores, padres de familia y los
profesionales del rea de la salud.
Se recomienda que estos planteamientos, en
lo posible, sean tenidos en cuenta a nivel local,
departamental y nacional en las decisiones y
en las acciones de salud, especialmente en
educacin para la promocin de la salud y
prevencin de la mortalidad. Por consiguiente, es
fundamental que no solamente se incluya dentro
de las polticas nacionales e internacionales
sobre salud, especialmente la alimentacin y
la problemtica de la mortalidad infantil, sino
que se cumpla con estos compromisos para
garantizar el bienestar de la poblacin infantil;
debe garantizarse la existencia de reservas
presupuestales anuales para el sostenimiento
de los programas sociales.
Agradecimientos
Los autores expresan su agradecimiento a
Myriam Ordez por su valiosa colaboracin en
la revisin de este artculo.
Los autores declaran no tener conflicto de
intereses con el contenido del manuscrito.
Financiacin
Este estudio se realiz con el apoyo financiero
del Instituto Nacional de Salud.
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statements /2005/s03/es/index.html21.
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D.C.: Ministerio de la Proteccin Social; 2007.
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Mundial de la Salud. Clasificacin Estadstica
Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud CIE-10. Dcima revisin. Volumen 3.
Washington, D. C.: OPS; 1995.
107
Franco-Hincapi
Biomdica
2009;29:108-18
L, Duque CE, Parra MV et al
Biomdica 2009;29:108-18
ARTCULO ORIGINAL
Asociacin de variantes en genes de las protenas

desacoplantes con diabetes mellitus tipo 2 en una poblacin
del nordeste colombiano
Liliana Franco-Hincapi1, Constanza Elena Duque1, Mara Victoria Parra1, Natalia Gallego1,
Alberto Villegas2, Andrs Ruiz-Linares1, 3, Gabriel Bedoya1

1
2
Grupo de Gentica Molecular, Universidad de Antioquia, Medelln, Colombia.
Grupo de Endocrinologa y Metabolismo, Hospital Universitario San Vicente de Pal,

Universidad de Antioquia, Medelln, Colombia.
3 The Galton Laboratory, University College London, London, United Kingdom.
Introduccin. Las protenas desacoplantes pertenecen a la familia de protenas transportadoras

de aniones que desacoplan la produccin de ATP de la respiracin mitocondrial, causando prdida
de protones a travs de la membrana mitocondrial interna y disipando la energa en forma de
calor. Aunque su funcin no ha sido bien establecida, algunos polimorfismos en estas protenas
se han asociado con diabetes mellitus tipo 2, obesidad y resistencia a la insulina.
Objetivo. Evaluar la asociacin entre las variantes -3826A/G, ID 45, -2723T/A, -1957G/A, -866G/A,
-55C/T de los genes de las protenas desacoplantes 1, 2 y 3 con diabetes mellitus tipo 2 en una
poblacin del nordeste colombiano.
Materiales y mtodos. Se tipificaron 545 casos y 449 controles para 14 variantes de los genes de
las protenas desacoplantes por medio de PCR y PCR-RFLP. Se hicieron pruebas de asociacin
simples con ji al cuadrado y se corrigieron en un anlisis de regresin logstica bayesiana,
incluyendo los estimados de mezcla individual obtenidos mediante 54 marcadores informativos
de ascendencia europea, africana y amerindia.
Resultados. Las variantes -3826A (OR=0,78; IC95% 0,63-0,97; p=0,02), -55C (OR=1,41; IC95%
1,04-1,92; p=0,03) de las protenas desacoplantes 1 y 3, respectivamente, y el haplotipo D45,
-866G, -1957G, -2723T, -55C (OR=1,26; IC95% 1,02-1,56; p=0,03) se asociaron con diabetes tipo
2. Estas asociaciones se conservaron despus de ajustar por la mezcla gentica individual.
Conclusin. Algunas variantes de las protenas desacoplantes 1, 2 y 3, y sus haplotipos, confieren
riesgo para diabetes mellitus tipo 2 en una poblacin del nordeste colombiano.
Palabras clave: diabetes mellitus/gentica, resistencia a insulina, obesidad, genotipo,
haplotipos.
Association between polymorphism in uncoupling proteins and type 2 diabetes in a
northwestern Colombian population
Introduction. The uncoupling proteins belong to the family of anion transporting proteins which
uncouple the ATP production from the mitochondrial respiration, cause proton leakage through the
inner mitochondrial membrane, and release energy as heat. Although uncoupling protein function
has not been well established, specific polymorphisms in these proteins have been associated with
type 2 diabetes mellitus, obesity and insulin resistance.
Objective. The association was assessed between the polymorphisms in uncoupling protein
genes 1, 2 and 3 genes and type 2 diabetes mellitus.
Materials and methods. In a northwestern Colombian population, 545 diabetes cases and 449
controls were investigated for presence of 14 polymorphisms in uncoupling protein genes (3826A/G,
ID 45, 2723T/A, 1957G/A, 866G/A, and 55C/T) by PCR and PCR-RFLP. Single associations were
evaluated by chi-square test, and bayesian logistic regression analysis was done including as
covariates the individual admixture estimates obtained by 54 informative markers for European,
African and Amerind ancestry.
Results. Association between type 2 diabetes mellitus and the polymorphisms 3826A (OR=0.78;
95%CI=0.63-0.97; p=0.02) and 55C (OR=1.41; 95%CI=1.04-1.92; p=0.03) and the haplotype
108
Biomdica 2009;29:108-18
Polimorfismos en protenas desacoplantes y diabetes mellitus tipo 2
D45, 866G, 1957G, 2723T, and 55C (OR=1.26; 95%CI=1.02-1.56; p=0.03) were found. These
associations remained after adjustment using individual genetic admixture estimates.
Conclusion. Some alleles of uncoupling protein genes 1, 2 and 3, and their haplotypes confer risk
to type 2 diabetes in a northwestern Colombian population.
Key words: Diabetes mellitus/genetics, insulin resistance, obesity, polymorphism, genotype,
haplotypes.
De acuerdo con la edad de inicio, la dependencia

a la insulina y otras caractersticas, la diabetes
mellitus se clasifica en varios tipos, de los cuales,
la diabetes mellitus tipo 2 representa el 90% de los
casos diagnosticados; su incidencia en el mundo
moderno ha alcanzado proporciones epidmicas,
pues se ha estimado que actualmente afecta a
ms de 171 millones de personas y se predice
que afectar a 366 millones para el ao 2025 (1).
La diabetes mellitus tipo 2 est fuertemente
asociada a la obesidad y su fisiopatologa incluye
dos defectos: la resistencia a la insulina en clulas
de msculo esqueltico, adipocito e hgado, y la
compensacin inadecuada de dicha resistencia
por parte de las clulas beta del pncreas,
para mantener la concentracin de glucosa en
sangre dentro del rango fisiolgico normal (4 a
6 mmol/L) (2). En la mayora de los pacientes,
la diabetes mellitus tipo 2 es el resultado de
alteraciones en varios genes, cada uno con un
efecto parcial y aditivo; estos genes pueden
estar involucrados en la accin y la secrecin de
insulina, el desarrollo y la funcin de las clulas
beta, el metabolismo y la obesidad. Adems, los
factores ambientales, como el sedentarismo y
las dietas con alto contenido calrico, tienen un
papel importante al favorecer el desarrollo de la
enfermedad (3).
Los genes de las protenas desacoplantes
pertenecen a la familia de genes de las protenas
transportadoras de aniones; stas pueden
desacoplar la produccin de ATP de la respiracin
mitocondrial y causar la prdida de protones
(4). Los genes de las protenas desacoplantes
Correspondencia:
Liliana Franco-Hincapi, Sede de Investigacin Universitaria,
Universidad de Antioquia, Calle 62 No. 52-59, torre 2,
laboratorio 430, Medelln, Colombia
Telfono: (574) 219 6467; telefax: (574) 219 6469
lifranco@udea.edu.co
se han asociado con varias caractersticas

fenotpicas implicadas en la diabetes mellitus
tipo 2, como son la secrecin de la insulina, la
proteccin contra especies reactivas de oxgeno,
la alteracin en el metabolismo de los lpidos y la
obesidad (5-7). Existe una gran homologa entre
sus secuencias: UCP2 y UCP3 tienen identidad
con UCP1 de 55% y 57%, respectivamente;
y UCP2 y UCP3 son 57% idnticas entre s; el
gen UCP1 est ubicado en la regin 4q28-q31 y,
UCP2 y UCP3, en la 11q13, con una distancia de
7 kb entre ellos (8).
Los genes de las protenas desacoplantes tienen
una expresin diferencial: UCP1 se expresa
principalmente en el tejido adiposo pardo, la
protena UCP2 es ubicua y la UCP3 se encuentra
en mayor cantidad en el tejido adiposo blanco y
en el msculo esqueltico; sin embargo, recientes investigaciones han mostrado la presencia
de UCP1 y UCP3 en clulas beta pancreticas
(5,9). Su funcin desacoplante se ha implicado
con fenotipos asociados con diabetes mellitus
tipo 2 en modelos animales y humanos. Estas
relaciones varan segn la protena particular y
su expresin en diferentes tejidos. En diversos
estudios se han hallado, principalmente, relaciones entre alteraciones en UCP1 y UCP3, con
obesidad y metabolismo de lpidos, en UCP2,
con fallas en la secrecin de insulina, y en UCP2
y UCP3, con proteccin contra especies reactivas
de oxgeno (6,7,10,11). Adems, en el ltimo ao,
UCP1 y UCP3 se han asociado con la secrecin
de insulina estimulada por glucosa (5,9). Estos
hallazgos son apoyados por la asociacin de
variantes en estos genes con las caractersticas
fenotpicas mencionadas (11-13).
La combinacin de ciertas caractersticas
genticas y determinados factores ambientales
se ha asociado con la hiptesis de genotipo
econmico, propuesta por James Neel en 1962,
la cual plantea que existe un conjunto de
109
Franco-Hincapi L, Duque CE, Parra MV et al
variantes genticas que otorgan susceptibilidad

a almacenar energa que, en condiciones de
escasez, son una ventaja adaptativa y, en
condiciones de abundancia, se expresa en forma
de enfermedad, en este caso particular como
diabetes mellitus tipo 2 (14).
Es probable que la poblacin antioquea posea
un genotipo econmico. Se ha demostrado que la
prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 est muy
correlacionada con la ascendencia amerindia
(15), que en poblaciones hispnicas de Estados
Unidos las personas con ascendencia africana
tiene mayor prevalencia de diabetes mellitus tipo
2 que las que poseen ascendencia europea (16) y
que el riesgo para diabetes es significativamente
menor en individuos con alta porcentaje de mezcla
gentica europea en comparacin con la mezcla
amerindia (15,17). Los datos obtenidos a partir
de marcadores clsicos (grupos sanguneos y
protenas) sugieren que el componente gentico
de esta poblacin es principalmente europeo
(70%), con una menor contribucin amerindia y
africana (15% cada una) (18), y los porcentajes de
los linajes del cromosoma Y (94% europeo, 5%
africano y 1% amerindio) y del ADN mitocondrial
(90% amerindio, 8% africano y 2% europeo)
muestran un sesgo en el patrn de cruces en la
poblacin fundadora (19).
Presentamos la hiptesis de que las variantes
que confieren riesgo de desarrollar diabetes
mellitus tipo 2 en la poblacin antioquea son
heredadas de la poblacin nativa de Amrica
y de la afroamericana, las cuales pueden estar
comportndose como un genotipo econmico.
Esto pudo haber sucedido as si se tiene en cuenta
que las poblaciones nativas de Amrica debieron
pasar por periodos de escasez de alimentos
durante el viaje de Asia a este continente, que la
historia de las poblaciones afroamericanas indica
que pasaron por periodos de hambrunas y que,
en este momento, muchas de ellas han cambiado
su estilo de vida, en el cual el sedentarismo y la
disponibilidad de alimentos con alto contenido
energtico se acompaan de un aumento de la
prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 (20).
Con base en esta teora, la mezcla individual
podra confundir los resultados de asociacin
110
Biomdica 2009;29:108-18
entre polimorfismos de genes candidatos

y diabetes mellitus tipo 2, en loci donde las
frecuencias difieran entre europeos, africanos
y amerindios. Para contrarrestar esto, existe
un modelo estadstico que permite ajustar las
pruebas de asociacin allica y haplotpica para
la mezcla individual como factor de confusin
(21,22).
De acuerdo con lo anterior, se quiso evaluar la
asociacin de variantes en los genes UCP con
diabetes mellitus tipo 2 y, por medio de marcadores
informativos de ascendencia, controlar la mezcla
gentica individual como factor de confusin de
la asociacin.
Materiales y mtodos
Muestras
Previo consentimiento informado, se tomaron
muestras de sangre perifrica de 545 individuos
no relacionados (190 hombres/355 mujeres), con
diagnstico de diabetes mellitus tipo 2 (casos)
segn los criterios clnicos descritos por el
comit experto en el diagnstico y la clasificacin
de diabetes mellitus (23), y de 449 individuos
asintomticos (126 hombres/323 mujeres), no
relacionados entre s, mayores de 40 aos, con
un ndice de masa corporal (IMC) menor de 30
y sin antecedentes personales o familiares de
diabetes mellitus tipo 2 en primer grado, segn
la informacin suministrada por cada individuo
(controles) (cuadro 1).
Los individuos que participaron en el estudio
fueron contactados a travs de diferentes
instituciones, como el Hospital Universitario San
Vicente de Pal, el Seguro Social de Antioquia, el
Laboratorio Clnico de la Universidad de Antioquia,
Comfama y Susalud. A todos los participantes se
les hizo una entrevista genealgica, previamente
utilizada, que registra el lugar de nacimiento de
los antecesores hasta los bisabuelos con el fin
de establecer su procedencia (19,24).
Genotipificacin
A cada participante se le tom una muestra
de 10 ml de sangre perifrica, de la cual se
extrajo ADN por el mtodo estndar de fenolcloroformo. Para el anlisis de asociacin se
Biomdica 2009;29:108-18
evaluaron 14 polimorfismos, seis se encuentran

en el gen UCP1, cuatro en UCP2 y cuatro en
UCP3. De estos marcadores, 13 son cambios de
un solo nucletido y su genotipo se estableci
por el mtodo de reaccin en cadena de la
polimerasapolimorfismos de longitud de los
fragmentos de restriccin (PCR-RFLP) y uno
es una insercin/delecin de 45 pares de bases
localizada en la regin 3UTR (exn 8) del gen
UCP2 y su tipificacin se bas en la diferencia
del tamao allico. Los iniciadores y las enzimas
de restriccin utilizadas se encuentran en el
anexo 1. Todos los productos de amplificacin
y los de digestin se resolvieron por medio de
electroforesis en gel de agarosa al 3% teida con
bromuro de etidio.
individual y la correccin con mezcla gentica

de la asociacin allica y haplotpica de los
marcadores polimrficos en los genes UCP.
Adems, se utilizaron 54 marcadores informativos

de ascendencia (Ancestry Informative Marker)
cuyo genotipo se estableci previamente; estos
marcadores se caracterizan por tener una gran
diferencia en las frecuencias allicas entre
poblaciones, por lo que permiten evaluar el grado
de mezcla gentica (25) (anexo 2).
Anlisis estadstico
Se utiliz el programa GENEPOP 3.1 (26) para
calcular las frecuencias allicas y las genotpicas,
para hacer las pruebas de equilibrio de HardyWeinberg y de estructuracin de poblacin; el
programa ARLEQUIN 2000 (27) se utiliz para
generar los loci compuestos (haplotipos ms
probables) y calcular el patrn de desequilibrio
de ligamiento (D`); se utiliz GraphPad InStat 3
(http://www.graphpad.com/instat/instat.htm)
para realizar las pruebas de ji al cuadrado (2) y
calcular las razones de disparidad y, ADMIXMAP
3.8 (21,28), para estimar la proporcin de mezcla
Cuadro 1. Caractersticas de la poblacin de estudio*.

Pacientes
diabticos
Nmero
545
Edad (aos)*
58,0 10,7
Sexo (M/F)
190/355
Edad de diagnstico 59,9 11,5
(aos)*
IMC (kg/m2)*
27,0 4,6
Controles no
diabticos
449
60,6 10,2 <0,001
126/323
0,024
-
25,2 3,8
<0,001
*Los datos estn representados por la media desviacin

estndar
Se tuvieron en cuenta las consideraciones ticas
para los estudios de investigacin en salud,
para la aprobacin por el Comit de tica de
la Corporacin para el Estudio de Patologas
Tropicales adscrita a la Universidad de Antioquia.
Los pacientes fueron informados de los riesgos
y beneficios que implicaban su participacin en
esta investigacin, previa firma del conocimiento
informado.
Resultados
Grado de mezcla gentica
No se hallaron indicios de estructuracin de
poblacin medidos mediante el estadstico Fst
a partir de los 54 marcadores informativos de
ascendencia (0,0091).
Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2
presentaron un promedio de porcentaje de mezcla
individual de 57,80,12% europea, 11,20,08%
africana y 30,90,09% amerindia y, los controles,
de 59,60,11% europea, 9,40,07% africana y
30,90,08% amerindia.
Aunque estas diferencias no fueron significativas
para el porcentaje de mezcla amerindia, el cual
fue igual entre casos y controles (p=0,668), se
encontr un mayor porcentaje de mezcla europea
en los controles (p=0,001) y un mayor porcentaje
de mezcla africana en los casos (p=0,001).
Estos datos pueden indicar que la ascendencia
europea ejerce un efecto protector para diabetes
mellitus tipo 2 y que el genotipo econmico
que est asociado con diabetes mellitus tipo 2
en esta poblacin puede provenir del grado de
mezcla africana. Este planteamiento merece
investigaciones adicionales en el futuro.
Variantes de los genes de las protenas
desacoplantes y su asociacin con diabetes
tipo 2
De los seis marcadores cuyo genotipo se
estableci para el gen UCP1, 5 son monomrficos,
con los alelos Arg40, Ala64, Val137, Met229 y
Lys257 fijos en la poblacin antioquea; los alelos
111
Biomdica 2009;29:108-18
Val202, Arg143 y IVS5+1G de los marcadores

tipificados para el gen UCP3, tambin se
encuentran fijos en esta poblacin.
Todos los polimorfismos evaluados de los genes
UCP se encuentran en equilibrio de HardyWeinberg para casos y controles; adems, no
se encontraron indicios de estructuracin de
poblacin medida a partir del estadstico Fst
con estos marcadores (no se presentan los
resultados).
Se encontraron diferencias significativas en las
distribucin de las frecuencias allicas entre
los casos y los controles para los marcadores
-3826A/G de UCP1 (OR=0,78; IC95% 0,630,97; p=0,02) y -55C/T de UCP3 (OR=1,41; IC
95% 1,04-1,92; p=0,03) evaluadas por medio de
pruebas de 2 (cuadro 2); para verificar que la
asociacin no sea consecuencia de las diferencias
en el porcentaje de mezcla gentica de los casos
y de los controles y, por lo tanto, sean asociadas
al estatus de salud o enfermedad, se realiz
un ajuste teniendo en cuenta la ascendencia
gentica individual como factor de confusin;
ambas asociaciones se conservaron despus
de este ajuste (cuadro 2). De acuerdo con lo
anterior, el alelo -3826A del gen UCP1 presenta
asociacin negativa con diabetes mellitus tipo
2 con una razn de disparidad (OR) de 0,79
(p=0,04), por lo que confiere proteccin para
diabetes mellitus tipo 2, y el alelo -55C de UCP3
confiere riesgo para desarrollar diabetes mellitus
tipo 2 en la poblacin estudiada con un OR de

1,38 (p=0,04).
No se encontraron diferencias significativas, entre
los casos y los controles, para las frecuencias
genotpicas de ninguno de los marcadores
(cuadro 3).
Locus compuesto
El patrn de desequilibrio de ligamiento por
pares difiere entre casos y controles; en
general, se presentaron valores D mayores en
el grupo de casos (cuadro 4). Todos los valores
D entre el polimorfismo -3826A/G de UCP1
y los polimorfismos de los otros dos genes,
son menores de 0,5, lo que es muy coherente
teniendo en cuenta que se encuentra en un
cromosoma diferente. Por lo tanto, ste no se
tuvo en cuenta para el anlisis de haplotipos.
De los 32 haplotipos probables, en los casos
se obtuvieron 20 y en los controles 26; por lo
tanto, estos ltimos tienen mayor diversidad
haplotpica.
Se encontraron siete haplotipos con una
frecuencia mayor de 0,1, presentes en ambos
grupos (cuadro 5); los haplotipos raros se
agruparon en una sola categora y a todos los
haplotipos se les hizo una prueba de asociacin
con diabetes mellitus tipo 2. El haplotipo modal
DGGTC tiene una frecuencia de 0,48 en casos
y 0,42 en controles, por lo que est asociado
de manera significativa a diabetes mellitus tipo
Cuadro 2. Frecuencias allicas en los casos y los controles, y pruebas de asociacin entre diabetes mellitus tipo 2 y las
variantes en los genes que codifican para las protenas desacoplantes.
Gen
Alelo
Frecuencia Frecuencia
Prueba de 2

en casos en controles

Regresin bayesiana
ajustada por mezcla
gentica individual*
Valor p
OR (IC95%)
Valor p
OR**
UCP1
3826 A
0,54
0,60
0,02
0,78 (0,63-0,97)
0,04
0,79

UCP2

D 45
-2723T
-1957G
-866 G
0,73
0,61
0,81
0,62
0,69
0,56
0,81
0,58
0,10
0,07
1,00
0,07
1,22 (0,97-1,54)
1,20 (0,99-1,52)
1,00 (0,76-1,3)
1,23 (0,99-1,92)
0,12
0,10
0,62
0,17
1,21
1,20
0,93
1,17
UCP3
-55 C
0,88
0,84
0,03
1,41 (1,04-1,92)
0,04
1,38
*Resultados segn las covariables edad y sexo.

**OR= e(score/porcentaje de informacin observada). Estos resultados se obtienen del programa ADMIXMAP 3.8.
112
Biomdica 2009;29:108-18
2 (OR=1,26; IC95% 1,02-1,56; p=0,03). Esta

asociacin permanece despus de la correccin
por mezcla gentica y muestra un OR de 1,31
(p=0,01) (cuadro 5).
la enfermedad (OR=0,39; IC95% 0,21-0,71;

p=0,002).
Genotipos multiloci
Se realiz una prueba de asociacin entre los
genotipos multiloci compuestos por los dos
polimorfismos asociados de manera individual
con diabetes mellitus tipo 2 (-3826A/G de UCP1
y -55C/T de UCP3) (cuadro 6). El genotipo
-3826A/A, -55C/T se encontr asociado de
manera significativa con menor riesgo de sufrir
Discusin
En este estudio se encontr una asociacin entre
los polimorfismos -3826A/G de UCP1, -55C/T de
UCP3 y el haplotipo DGGTC con diabetes tipo 2,
controlando el efecto de la mezcla como factor de
confusin. Los estimativos de mezcla gentica
europea y africana son significativamente
diferentes entre casos y controles; la primera
fue mayor en los controles y, la segunda, mayor
en los casos. Despus de hacer un ajuste
Cuadro 3. Frecuencias genotpicas en los casos y los controles.

Gen
Polimorfismo*
Valor p**
UCP1
3826A/G
0,06

UCP2
ID 45
0,13

-2723T/A
-1957G/A
-866G/A
AG
0,49
ID
0,40
AA
0,30
DD
0,53
GG
0,16
II
0,09
AG
0,47
ID
0,44
AA
0,36
DD
0,47
AA
AA
TA
AA
AA
TA
AA
0,15
0,48
0,38
0,19
0,51
0,30
-/A
AA
GA
TT
AA
GA
TT
1,01 (0,94-1,70)
0,03
0,31
0,65
0,03
0,31
0,65
GG
AA
GA
GG
AA
GA
GG
1,34 (0,98-1,82)
CC
0,14
TT
0,46
CT
0,39
CC
0,17
TT
0,51
CT
0,32
CC
0,07

UCP3
-55C/T
0,06
GG
0,22
II
0,07
Controles
1,3 (0,87-1,94)
0,90
Casos
-/G
1,36 (0,99-1,9)
DD
1,30 (0,94-1,7)
0,19
OR (IC95%)***

1,41 (1,00-1,90)
0,02
0,20
0,78
0,03 0,25 0,71

* El alelo resaltado en negrilla en cada polimorfismo es el ms frecuente en los casos.
** Valor p de estimado a partir de la comparacin entre las distribuciones de las frecuencias genotpicas entre casos y
controles
*** El smbolo -/G hace referencia a los genotipos GG y AG de la variante -3826A/G de UCP1; y el smbolo -/A hace referencia
a los genotipos A/A y -/A de la variante -866G/A de UCP2.
Cuadro 4. Desequilibrio de ligamiento en los casos y los controles**.

D controles
UCP1

*

UCP1
-3826A/G

UCP2
-2723T/A

-1957G/A

-866G/A

I/D45

UCP3
-55C/T
-3826A/G
*
0,33
0,24
0,27
0,26
0,01
D casos
UCP2
-2723T/A
0,11
*
0,61
0,92
0,85
0,35
-1957G/A
0,11
0,54
*
0,56
0,60
0,54
-866G/A
0,12
0,94
0,57
*
0,85
0,32
UCP3
I/D45
0,34
0,88
0,44
0,93
*
0,92
-55C/T
0,50
0,44
0,58
0,44
0,95
*
**Desequilibrio de ligamiento estimado como D
113
Biomdica 2009;29:108-18
teniendo en cuenta la mezcla gentica como

factor de confusin, se conserv la asociacin
encontrada entre diabetes mellitus tipo 2 y los
polimorfismos -3826A/G de UCP1, -55C/T de
UCP3 y el haplotipo DGGTC. Estos resultados
indican que existe una relacin certera entre
estas variantes y la diabetes mellitus tipo 2, y no
una falsa interpretacin de asociacin debida a
mezcla gentica.
El alelo -3826A del gen UCP1 puede conferir
un efecto protector para diabetes mellitus tipo 2
en la poblacin estudiada. Estos resultados son
coherentes con investigaciones previas, en las
que el alelo -3826G se asoci con un menor efecto
trmico como respuesta a una alimentacin alta
en grasa en nios con posibles efectos adversos
en la regulacin del peso corporal (29), mayor
ndice de masa corporal (30,31) en adultos

obesos, y mayor porcentaje de grasa corporal
(30,32) y obesidad (13,33).
La UCP1 se expresa de manera simultnea
con la insulina en los islotes pancreticos de
ratn, mono y humano; existe asociacin del
alelo -3826G con la varianza en la respuesta
aguda de insulina inducida por glucosa (9) y
este alelo disminuye la expresin de insulina
en tejido adiposo (34). Adems, los estudios
de aumento de la expresin en clulas de
insulinoma muestran que la regulacin positiva
de UCP1 suprime la secrecin de insulina (35)
y el desacoplamiento respiratorio mediado por
UCP1 en tejido muscular esqueltico tuvo un
efecto inverso sobre la resistencia a la insulina
en ratones obesos y transgnicos para UCP1,
Cuadro 5. Frecuencias haplotpicas en los casos y en los controles, y pruebas de asociacin entre diabetes tipo 2 y los
haplotipos ms frecuentes conformados por las variantes de los genes de las protenas desacoplantes 2 y 3.

Haplotipo*
Frecuencia Frecuencia
Pruebas 2
ID45, -866G/A, -1957G/A, -2723T/A, -55C/T
en casos en controles

Regresin bayesiana
ajustada por mezcla
gentica individual
Valor p OR (IC95%)
IAGAC
DAAAT
DAAAC
DGATC
DGGAC
DGGTT
DGGTC
Otros
0,24
0,08
0,03
0,07
0,03
0,03
0,48
0,04
0,26
0,09
0,03
0,05
0,02
0,04
0,42
0,09
0,36
0,59
1,00
0,14
0,73
0,47
0,03
0,00
0,89 (0,70-1,13)
0,87 (0,59-1,28)
1,02 (0,57-1,83)
1,41 (0,91-2,19
1,17 (0,59-2,32)
0,77 (0,43-1,38)
1,26 (1,02-1,56)
-
Valor p
0,33
0,45
0,74
0,17
0,90
0,35
0,01
0,00
*Haplotipos con frecuencia mayor de 0,01

**OR= e(score/porcentaje de informacin observada). Estos resultados se obtienen del programa ADMIXMAP 3.8.
Cuadro 6. Genotipos multiloci conformados por las variantes asociadas con diabetes mellitus tipo 2.
Genotipo multiloci
-3826A/G, -55C/T*
A/A, C/C
A/A, C/T
A/A, T/T
A/G, C/C
A/G, C/T
A/G, T/T
G/G, C/C
G/G, C/T
G/G, T/T
Valor p
0,86
0,002
0,14
0,88
0,53
0,48
0,06
1,0
0,73
OR (IC95%)
1,03 (0,73-1,46)
0,39 (0,21-0,71)
0,14 (0,01-2,71)
1,03 (0,73-1,40)
1,19 (0,73-1,97)
0,44 (0,09-2,18)
1,56 (1,01-2,41)
1,02 (0,50-2,10)
1,32 (0,33-5,34)
*Polimorfismos asociados a diabetes mellitus tipo 2 de manera individual.
114
Casos
0,25
0,05
0,00
0,37
0,11
0,006
0,16
0,04
0,01
Controles
0,24
0,11
0,01
0,37
0,09
0,01
0,11
0,04
0,01
OR**
0,88
0,86
1,11
1,43
0,95
0,74
1,31
-
Biomdica 2009;29:108-18
en comparacin con los obesos no transgnicos

(36). Todos estos estudios apuntan hacia una
posible relacin del polimorfismo de UCP1, no
slo con obesidad, sino tambin con resistencia
a la insulina.
en un incremento de 1,4 veces la sensibilidad

de insulina estimulada por glucosa en islotes
aislados de humanos (11,34).
La expresin de UCP1 en cerebro, msculo

esqueltico, tero y timo de ratn (37-39), hace
indispensable estudiar ms exhaustivamente
la presencia de su protena en diferentes
tejidos humanos, pues esto podra cambiar
ampliamente el panorama y permitir encontrar
explicaciones a la relacin que parece evidente
dada la concordancia en muchos estudios
diferentes. Adems, es importante tener en
cuenta la relacin de UCP1 con muchas otras
molculas que pueden alterar su expresin,
como es el caso de los receptores activados
del proliferador del peroxisoma alfa y gamma
(PPAR,), receptores de cido retinoico (40),
cuyas interacciones podran dar explicaciones a
los resultados encontrados.
La asociacin entre el alelo -55C de UCP3 y
diabetes mellitus tipo 2 encontrada en este
anlisis, est de acuerdo con estudios en los
que se han descrito las asociaciones del alelo
-55T con menor riesgo de desarrollar diabetes
mellitus tipo 2 (41) y con bajo contenido de
grasa en mujeres que consumen dietas ricas en
caloras (42). El alelo -55C de UCP3 podra tener
un papel funcional, dado que se ha asociado con
una menor cantidad de ARNm y de protena en
msculo esqueltico (43,44).
Se ha encontrado una relacin negativa entre
la expresin de UCP3 y los niveles de glucosa
e insulina en plasma (11,45), resistencia a la
insulina en ratones transgnicos sometidos
a dietas altas en grasa (46) y el ndice de
masa corporal (43). Adems, recientemente
se demostr la presencia de UCP3 en islotes
pancreticos humanos y el papel de esta protena
en la homeostasis de la glucosa. Aunque su
expresin es de slo 10% comparado con la de
UCP2, se hall que una exposicin crnica de
los islotes a concentraciones altas en glucosa
atenan la expresin de UCP3, mientras que la
UCP2 se incrementa y que expresin exagerada
de UCP3 y la baja expresin de UCP2 resultan
El haplotipo modal D45, -866G, -1957G,

-2723T, -55C se encuentra asociado de manera
significativa con la diabetes mellitus tipo 2.
En ningn reporte revisado hasta la fecha, se
ha estudiado de manera conjunta estos cinco
polimorfismos que se encuentran en una regin
de menos de 35 kb en la posicin 11q13, pero s
se han realizado estudios en los que se tienen en
cuenta varios de ellos (12,47,48).
Esterbauer y colaboradores hicieron un estudio
de asociacin entre los polimorfismos -2723T/A,
-1957G/A, -866G/A, I/D13 e I/D45 del gen UCP2
y la obesidad, y encontraron resultados similares
a los nuestros con asociaciones positivas para el
marcador -866G/A. En un anlisis de haplotipos
con tres polimorfismos, el locus compuesto
-1957G, -866G, D45 se encontraba con mayor
frecuencia en individuos obesos comparados
con delgados, sin diferencias significativas entre
los grupos (47). En un estudio prospectivo,
encontraron que el haplotipo -866A, -55T del gen
UCP2 aumenta la probabilidad de sufrir diabetes
mellitus tipo 2 despus de 10 aos, pero se pierde
la significancia estadstica para el anlisis luego
de 15 aos (12). Por ltimo, en una investigacin
reciente encontraron que el haplotipo -866G,
D45, -55T, conformado por dos polimorfismos
de UCP2 y uno de UCP3, respectivamente, se
encuentra asociado a obesidad; sin embargo,
esta asociacin tampoco es significativa (48).
De acuerdo con lo anterior y teniendo en
cuenta que el haplotipo que contiene los alelos
D45, -2723T y -55C se encuentra con mayor
frecuencia en casos que en controles y el alelo
-1957G se encuentra con igual frecuencia en
los dos grupos, es muy coherente que el locus
compuesto DGGTC, se encuentre asociado a
mayor riesgo de sufrir diabetes mellitus tipo 2.
El hecho de que esto no est de acuerdo con
algunos otros trabajos, puede ser el reflejo de las
diferencias en las poblaciones estudiadas.
Este estudio presenta una debilidad en la
seleccin de los controles, puesto que no se
115
realizaron las pruebas de laboratorio estndar

para confirmar el estatus de no diabtico; sin
embargo, slo se incluyeron los individuos que
negaron antecedentes personales y familiares
de diabetes y se verific la ausencia de obesidad
en todos ellos. La probabilidad de haber incluido
casos subclnicos de diabetes en el grupo control
es baja, dado que los criterios de seleccin
(entrevista y medicin de obesidad) filtran un
alto porcentaje de enfermos. Adems, esta
probabilidad disminuye si se tiene en cuenta
que en la poblacin general de Colombia la
prevalencia de diabetes vara entre 5% y 7%
(49,50), y que la presencia de obesidad e historia
familiar de diabetes tipo 2 est muy relacionada
con la enfermedad (51-53).
La informacin recolectada para casos y controles
no es completamente comparable; sin embargo,
consideramos que la asociacin significativa
observada entre la exposicin (genotipo) y la
diabetes es slida, dado que se present a
pesar de este posible sesgo que, en el caso de
que estuviera presente, conducira a una mala
clasificacin de algunos de los controles y a
desviar la asociacin hacia el valor nulo (54).
A pesar de los mltiples estudios con resultados
positivos de asociacin entre diferentes variantes
de los genes UCP y los fenotipos implicados
con diabetes mellitus tipo 2, es importante la
verificacin de estos resultados con estudios
clnicos prospectivos. Al respecto, en un estudio
de cohortes de una poblacin de hombres
caucsicos, se analiz la asociacin de diabetes
mellitus tipo 2 y dos de las variantes incluidas
en este estudio (-866G/A de UCP2 y -55C/T
de UCP3), con resultados positivos (12); en el
trabajo de Cheurfa y colaboradores se encontr
que el alelo -866A de UCP2 tiene una relacin
inversa con el riesgo de desarrollar enfermedad
arterial coronaria en personas caucsicas con
diabetes mellitus tipo 2 (55). Estos resultados
positivos en anlisis prospectivos confirman la
asociacin de los UCP con diabetes mellitus
tipo 2, al menos para algunas poblaciones.
Es necesario, entonces, consolidar nuestros
resultados mediante este tipo de estudios en
nuestra poblacin.
116
Biomdica 2009;29:108-18
Agradecimientos
Este estudio fue posible gracias al apoyo
institucional de la Universidad de Antioquia y
del Hospital Universitario San Vicente de Pal,
Seguro Social de Antioquia, Susalud EPS, IPS
universitaria, Laboratorio Clnico de la Escuela
de Microbiologa de la Universidad de Antioquia,
cajas de compensacin familiar COMFAMA
y COMFENALCO y a todas las personas que
amablemente colaboraron con la donacin de
sus muestras.
Agradecemos a David Reich, del Departamento
de Gentica de la Escuela de Medicina de la
Universidad de Harvard, por suministrar los
genotipos de los AIM y a Candelaria Vergara y
Ana Victoria Valencia por sus valiosos aportes
en la edicin del manuscrito.
Los autores del presente manuscrito certificamos
que no existe ningn tipo de conflicto de inters
en su elaboracin.
Financiacin
Este estudio hace parte de dos proyectos de
investigacin financiados por Colciencias, cdigos
11150416415 y 11150412986.
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Biomdica 2009;29:119-26
Ciclo de vida y produccin de ninfas V de T. dimidiata
ARTCULO ORIGINAL
Ciclo de vida de Triatoma dimidiata Latreille, 1811

(Hemiptera, Reduviidae) en condiciones de laboratorio:
produccin de ninfas para ensayos biolgicos
Marlene Reyes1, Vctor Manuel Angulo2
Escuela de Biologa, Facultad de Ciencias, Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga, Colombia
Centro de Investigaciones en Enfermedades Tropicales, CINTROP, Universidad Industrial de Santander,
Piedecuesta, Colombia
Introduccin. A pesar de la importancia de Triatoma dimidiata como vector de la enfermedad de

Chagas, poco se conoce de su ciclo biolgico y de la produccin eficiente de insectos disponibles
para ensayos biolgicos.
Objetivo. Determinar las caractersticas del ciclo de vida en el laboratorio y establecer las
condiciones del estado nutricional para la produccin eficiente de ninfas de V estadio para ensayos
biolgicos.
Materiales y mtodos. Se determinaron los tiempos de desarrollo de los estadios de ninfa en
condiciones controladas de laboratorio hasta alcanzar la fase adulta. Se llev a cabo una cra
masiva de ninfas de V estadio, alimentadas y pesadas despus de diferentes periodos de ayuno,
distribuidas en rangos de peso para obtener la mayor proporcin de individuos.
Resultados. El tiempo medio de paso de huevo a adulto fue de 269 das, con un amplio rango
de duracin (174 a 598 das) y, para los estadios I, II, II, IV y V, fue de 33, 37, 41, 61 y 69 das,
respectivamente, con una mortalidad de 22%. Se obtuvo una eficiencia de 76% en ninfas de V
estadio, alimentadas despus de 22 das de ayuno, en el rango de 201 a 300 mg de peso.
Conclusin. T. dimidiata present un tiempo de desarrollo intermedio entre los triatominos con
amplio rango para algunos individuos, posiblemente debido a la irregularidad en su alimentacin. La
identificacin de un rango de peso homogneo despus de 22 das de ayuno con gran produccin
de ninfas de V estadio, facilita la aplicacin de protocolos estandarizados para establecer criterios
de seleccin de compuestos insecticidas utilizables en los programas de control.
Palabras clave: Triatominae, triatoma, etapas del ciclo de vida, enfermedad de Chagas,
Colombia.
Life cycle of Triatoma dimidiata Latreille, 1811 (Hemiptera, Reduviidae) under laboratory
conditions: production of nymphs for biological tests
Introduction. Despite the importance of Triatoma dimidiata as a vector of Chagas disease, little
is known of its life cycle and the efficient production of these insects for biological tests.
Objective. Life cycle characteristics in the laboratory were described and optimum nutritional
conditions were established for the efficient production of nymphs V stage for biological tests.
Materials and methods. We determined the time of development of the nymphal stage under
controlled laboratory conditions until reaching the adult stage. In a massive rearing of stage V
nymphs, fed and weighted after varying periods of fasting, distributed in weight ranges to obtain
the largest proportion of individuals.
Results. The time mean from egg to adult was 269 days, with a wide range of duration (174 to
598 days) and the times required for 1st, 2nd, 3rd, 4th and 5th stage development was 33, 37,
41, 61 and 69 days, respectively, with a mortality of 22%. The optimum treatment was 22 days of
fasting, in which 76% of the nymphs reached stage V with a weight range from 201 to 300 mg.
Conclusion. Triatoma dimidiata presented development time with broad range for some
individuals, possibly due to the irregularity in the food availability. A homogenous weight range
was attained with a regime of 22 days of fasting with an optimum production of stage V nymphs.
119
Reyes M, Angulo VM
Biomdica 2009;29:119-26
Production of similarly sized insects facilitate the application of standardized protocols to establish
criteria for selecting compounds insecticides used in control programs.
Key words: Triatominae, triatoma, life cycle stages, Chagas disease, Colombia.
La enfermedad de Chagas causada por Trypanosoma cruzi y transmitida a los humanos por
diferentes especies de insectos triatominos que
ocupan hbitats domiciliarios, afecta entre 16 y
18 millones de personas, y 100 millones estn en
riesgo de infeccin (1).
En Centroamrica y la regin andina, la reduccin
de los niveles de infestacin por Rhodnius prolixus,
debida a la iniciacin de programas estatales de
intervencin, ha hecho que Triatoma dimidiata
emerja como la especie de mayor importancia
en la transmisin en algunas zonas geogrficas
de varios pases como Colombia, donde se ha
visto una amplia y creciente diseminacin en los
ltimos aos (2-4).
Su presencia en diferentes hbitats, dentro y
alrededor de viviendas rurales y urbanas, y su
carcter eurifgico, que incluye al hombre como
husped, lo implican como un vector importante
en la transmisin de la infeccin por T. cruzi (5-8).
Este comportamiento y la menor eficacia de los
insecticidas utilizados, han provocado que los
programas de intervencin no logren los mismos
resultados obtenidos en zonas infestadas con
Triatoma infestans y R. prolixus (9).
A pesar de su importancia en salud pblica, slo
unos pocos estudios sobre su ciclo de vida en
Centroamrica han aportado informacin sobre
las caractersticas de desarrollo de los estados
de ninfa en el laboratorio (10) y no existe
informacin sobre estas caractersticas en cepas
de Suramrica.
La manipulacin de condiciones, como temperatura, humedad, fuentes alimentarias y periodos
de alimentacin, sobre una especie, permiten
Correspondencia:
Marlene Reyes, Laboratorio de Entomologa, Centro de
Investigaciones en Enfermedades Tropicales, Universidad
Industrial de Santander, Sede UIS Guatiguar, km 2
Piedecuesta, Santander, Colombia.
Tel: (576) 634 4000; ext 3526; fax: (576) 655 0808
marejez1@hotmail.com
120
conocer sobre sus ciclos de desarrollo, dinmica

de poblacin y capacidad de colonizacin,
conocimientos necesarios para el mantenimiento
de colonias que sern objeto de estudios de
evaluacin de la actividad insecticida.
Los insecticidas y sus formulaciones, usados
para el control de los vectores de la enfermedad
de Chagas, han sido evaluados directamente
en campo, sin previos ensayos biolgicos de
laboratorio bajo condiciones estandarizadas.
Por esta razn, el Programa de Investigacin
y Adiestramiento en Enfermedades tropicales
(Tropical Disease Research) de la Organizacin
Mundial de la Salud (OMS), adopt un protocolo
estandarizado de ensayos biolgicos para cuantificar, a nivel de laboratorio y de campo, la eficacia
y la efectividad de sus principios activos y sus
formulaciones. La expectativa fallida del uso
en campo del DDT en las campaas iniciales
de control de triatominos, ha demostrado la
importancia de estos ensayos, a fin de prever
y manejar eventuales fracasos futuros de los
tratamientos de control (11).
En trabajos previos se han encontrado importantes
diferencias en la susceptibilidad a insecticidas
entre triatominos de diferente especie, estadio,
edad en el mismo estadio, periodo de ayuno,
proximidad a la muda y estado nutricional (1217); algunas de estas condiciones bsicas se
han determinado para especies vectoras de la
enfermedad de Chagas, como T. infestans y R.
prolixus (18,19).
La mayor susceptibilidad encontrada en ninfas
alimentadas de estadio II de T. infestans y en
ninfas de estadio V de T. dimidiata, que sugieren
una mayor absorcin de los insecticidas en
esta condicin nutricional (14, 20), nos motiva a
desarrollar estrategias que permitan la produccin
eficiente de ninfas alimentadas, con pesos
homogneos para los ensayos biolgicos.
A pesar de que algunos autores consideran que
T. dimidiata es una especie inadecuada para
el uso en laboratorio, por el prolongado tiempo
Biomdica 2009;29:119-26
de desarrollo (21) y de que no hay estudios

sobre la determinacin de las condiciones
requeridas para la produccin eficiente y la
utilizacin de estadios juveniles de T. dimidiata en
la evaluacin de estrategias de control, dada su
importancia epidemiolgica, se hace necesario,
y es el propsito de este estudio, conocer las
caractersticas del ciclo de vida y establecer
las condiciones de produccin eficiente para
obtener ninfas disponibles en nmero suficiente
para los ensayos biolgicos en la evaluacin de
insecticidas.
Materiales y mtodos
Material biolgico
Se utiliz una cepa de T. dimidiata procedente de
una vivienda rural del municipio de San Joaqun,
rea endmica para la enfermedad de Chagas
en el departamento de Santander, colonizada
en el laboratorio tres aos atrs y mantenida
sin aporte de material externo, en condiciones
ambientales constantes de laboratorio a 252 C,
70% a 80% de humedad relativa, fotoperodo de
12:12 y alimentndolas cada 15 das con sangre
de gallina.
Ciclo de vida de T. dimidiata en laboratorio: a partir
de una cohorte de 102 huevos mantenidos en
las condiciones ya sealadas, seguidos hasta su
eclosin, se establecieron el tiempo y la proporcin
de eclosin y se determin el tiempo medio de
incubacin y el porcentaje de viabilidad.
Las ninfas eclosionadas se colocaron en lotes
de 20 individuos en frascos plsticos de 4 x
por 10 cm, de boca ancha cubierta con un tul y
alimentadas cada 15 das con sangre de gallina.
Se registr cada da el nmero de ninfas mudadas
y el nmero de individuos muertos, y el tiempo en
das entre cada muda para cada individuo. Con
estos registros se estableci el tiempo medio de
desarrollo para cada estadio, el tiempo promedio
de huevo a adulto y el porcentaje de mortalidad
por estadio y total.
Produccin y estandarizacin del peso en
diferentes tiempos de ayuno en ninfas de
estadio V de T. dimidiata
Se colocaron diez parejas de hembras y machos
en un recipiente para lograr la cpula y la postura;

los huevos obtenidos diariamente se trasladaron
a otro recipiente hasta su eclosin. Las ninfas
emergidas fueron llevadas a otros recipientes en
lotes de 30 ninfas y alimentadas cada 15 das.
Se llev a cabo una revisin diaria de cada
recipiente para seleccionar las ninfas que
realizaron la muda al siguiente estadio; stas se
transfirieron sucesivamente a otros recipientes,
hasta conseguir ninfas del cuarto estadio; las que
alcanzaron el quinto estadio durante la semana
de revisin, se separaron en frascos rotulados
con la fecha de la semana de muda.
Entre uno y cuatro de estos lotes de ninfas se
sometieron a diferentes tiempos de ayuno (7,
8, 11, 12, 13, 15 y 22 das); fueron alimentados
luego durante una hora y pesados en una balanza
analtica, siete das despus de esta primera
ingestin; tambin se pesaron los lotes de ninfas
sin alimentar, con 10 a 12 das de ayuno.
El peso de cada individuo de cada lote se registr
en una base de datos y, de acuerdo con este
registro, los individuos se clasificaron en ocho
rangos segn su peso, con intervalos de 100 mg.
Este proceso requiri un tiempo aproximado de
15 meses.
Anlisis de los resultados
Ciclo de vida: para el clculo de la duracin promedio del ciclo biolgico, se estableci la media de
duracin en das para cada estadio de desarrollo,
de la siguiente manera: suma del total de das de
duracin en el estadio de ninfa de cada uno de los
individuos (incluyendo los individuos de menor
y de mayor duracin)/nmero de individuos en
el estadio; el ndice de mortalidad se estableci
con la siguiente frmula: nmero de individuos
muertos en cada estadio de ninfa/nmero de
individuos que iniciaron en el estadio x 100.
Produccin y estandarizacin del peso y tiempo
de ayuno en ninfas de estadio V de T. dimidiata:
para determinar los rangos de pesos con mayores
proporciones de ninfas de estadio V en relacin
con los das de ayuno, se estableci el porcentaje
de individuos obtenidos en cada rango de peso
segn los das de ayuno, en las condiciones
nutricionales (alimentadas y sin alimentar).
121
Reyes M, Angulo VM
Biomdica 2009;29:119-26
Resultados
Ciclo de vida de T. dimidiata en laboratorio
Se observ la eclosin de la totalidad de los
huevos y se determin un ndice de viabilidad
del 100%, un periodo medio de incubacin de
27,9 das, con un mnimo y un mximo de 24
a 30 das, respectivamente. En el desarrollo de
los estadios de ninfa de NI a NV, se observ un
amplio rango de duracin: desde un mnimo de
17 das en individuos que pasaron de NI a NII,
hasta un mximo de 142 das en individuos que
pasaron de NIV a NV. Las ninfas de primero y
segundo estadio, en promedio, completaron su
desarrollo en 33 y 38 das, respectivamente; las
ninfas de tercero y cuarto estadio lo completaron
en 41 y 61 das en promedio; el quinto estadio
fue el ms prolongado, con una duracin de 69
das para llegar al estado adulto. Ochenta ninfas
completaron su desarrollo hasta el estado adulto
(48 machos y 32 hembras). El tiempo medio de
desarrollo de huevo a adulto fue de 269 das,
con un mnimo de 174 das y un mximo de 598
(cuadro 1).
El proceso de alimentacin no fue uniforme, ni
obedeci en todos los individuos al cronograma
programado de ofertas alimentarias; algunos no
se alimentaban fcilmente, ni a total replecin,
con continuas interrupciones, ingeran cantidades
variables de sangre y su tiempo de ingestin se
prolongaba hasta ms de una hora; otros nunca
ingirieron sangre aunque trataban de hacerlo.
En el primer estadio el crecimiento fue ms
uniforme en relacin con el resto de los estadios
inmaduros. El ndice de mortalidad global de la
cohorte fue de 22%; en los estadios juveniles fue

bajo, 3% para las N5 y entre 4% y 6% para los
estadios de NI a N4.
Produccin y estandarizacin del peso y
tiempo de ayuno en ninfas de estadio V de T.
dimidiata
Se obtuvieron 1.918 ninfas en 25 lotes conformados segn los das de ayuno. Se observ
una proporcin de ninfas alimentadas obtenidas
en los rangos de peso entre 201 y 300 mg por
encima del 35%, despus de cualquier periodo de
ayuno, que variaron entre 35,7%, a los ocho das
de ayuno, y 76%, despus de 22 das de ayuno,
cuando se obtuvieron 120 ejemplares; sta fue
la ms alta. Aunque algunos lotes sometidos a
siete das de ayuno produjeron el mayor nmero
de ninfas para los rangos de peso de 201 a 300
mg y de 101 a 200 mg, su rendimiento fue menor,
ya que se requiri una gran cantidad de ninfas.
En las ninfas sin alimentar slo se obtuvieron
dos rangos de peso: 0,01 a 100,00 mg, con una
proporcin de 88%, y 101 a 200 mg, con una
proporcin de 12% (cuadro 2).
Discusin
La importancia de T. dimidiata como vector de
T. cruzi en Colombia y en Centroamrica ha
motivado, desde la dcada de los 50, estudios
relacionados con el conocimiento de su biologa
y la caractersticas del ciclo de desarrollo en el
laboratorio.
Ciclo de vida
El tiempo medio de desarrollo bajo las condiciones
de laboratorio (nueve meses) en este estudio,
Cuadro 1. Ciclo de desarrollo de huevo-adulto de Triatoma dimidiata expresado en das. Media y desviacin estndar
(mediaDE).
Estadio

Huevo a NI
NI-NII
NII-NIII
NIII-NIV
NIV-NV
NV-AD
Huevo-adulto
122
Duracin en das
Mnimo
Mximo
%
MediaDE
Mortalidad
102
96
92
87
83
80
24
17
22
30
30
51
30
105
128
104
142
89
27,9 2,0
33,0 15,5
37,6 14,1
41,0 10,6
60,7 21,4
68,5 8,4
0
6
4
5
4
3
80
174
598
268,91
22
Biomdica 2009;29:119-26
Cuadro 2. Proporcin de ninfas de V estadio de Triatoma dimidiata, sin alimentar y alimentadas despus de diferentes das
de ayuno, obtenida por rangos de peso.
Rango
Pesos
N V T. dimidiata

Ninfas V
sin alimentar
10-12 das
n
0,0001 < x <= 100,00

69

101,00 < x <= 200,00
9

201,00 < x <= 300,00
0

301,00 < x <= 400,00
0

401,00 < x <= 500,00
0

501,00 < x <= 600,00
0

601,00 < x <= 700,00
0

701,00 < x <= 1.000,0

TOTAL
78
Das de ayuno prealimentacin

7
n
(%)
8
n
(%)
11
n
(%)
12
n
(%)
13
n
(%)
15
n
(%)
(%)
20
(2,25)
253
(28,5)
350
(39,4)
158
(17,8)
70
(7,8)
31
(3,5)
6
(0,67)
1
(0,11)
4
(3,6)
50
(44,6)
40
(35,7)
14
(12,5)
3
(2,7)
0
(0)
1
(0,9)
0
(0)
0
0(0)
13
(31,7)
20
(48,7)
5
(12,2)
3
3(7,3)
0
(0)
0
(0)
0
(0)
1
(1,7)
1
(1,7)
30
(50,8)
26
(44)
1
(11,8)
0
(0)
0
(0)
0
(0)
7
(1,8)
147
(38,1)
189
(50)
36
(9,3)
6
(1,6)
1
(0,26)
0
(0)
0
(0)
0
(0)
55
(28,2)
91
(46,6)
42
(21,5)
5
(2,5)
2
(1)
0
(0)
0
(0)
1
(0,6)
28
(17,7)
120
(76)
8
(5)
1
(0,6)
0
(0)
0
(0)
0
(0)
888
112
41
59
386
195
158
fue ms largo que el observado por Otlora para

una cepa colombiana (6,5 a 7 meses) (22) y
estuvo dentro del rango descrito por Hernndez
Mora para otra cepa colombiana (23), pero fue
ms corto que el establecido por Zeledn (10
a 11 meses) en una cepa centroamericana en
condiciones de laboratorio y con un tiempo de
colonizacin semejante al utilizado en este
estudio (10).
Fue comparable con el de Triatoma sordida,
Triatoma patagonica y Triatoma pallidipennis (6 a
11 meses) (24,25), pero mayor que el reportado
para otras especies del mismo gnero, como T.
infestans (4,7 meses), Triatoma maculata (4,2 a 6
meses) y Triatoma mazzottii (7 meses) (26-29), de
igual forma que para especies de otros gneros,
como R. prolixus (3 a 5 meses) y R. colombiensis
(4,81 meses) (24,30). Se ha observado que, en
el gnero Triatoma, el ciclo biolgico que ms
tiempo requiere es el de Triatoma lenti (12 meses)
(31). Estas observaciones sobre el desarrollo y
el mantenimiento de una cepa autctona de T.
dimidiata en condiciones de laboratorio, aportan
informacin reciente sobre las caractersticas de
su ciclo biolgico, para Colombia.
22
Hiptesis de variaciones entre ciclos de T.

dimidiata
Las diferencias observadas en los rangos y en
el tiempo medio de duracin del ciclo de vida
de la cepa colombiana utilizada en este estudio
con respecto otras cepas de Centroamrica y
Colombia, pueden deberse a las condiciones
previas al ensayo, como el tiempo de colonizacin
en el laboratorio; a variaciones de las condiciones
del laboratorio en el ensayo, o a diferencias de
taxonoma numrica (phenetics) y genticas de
la poblacin ya demostradas para esta especie
(32-34).
Las dificultades en la alimentacin de un buen
nmero de individuos pueden explicar la prolongacin del tiempo de desarrollo. T. dimidiata ha
sido considerada por varios investigadores una
especie poco agresiva, en comparacin con
otras de gran importancia epidemiolgica, como
T. infestans y R. prolixus, debido a su capacidad
de resistencia al ayuno (35). Esto parece ser
un mecanismo compensatorio. Los sistemas
neurosecretores responden a la seal activadora
de un alimento sanguneo y por ausencia de
123
Reyes M, Angulo VM
este estmulo, ante la falta de total replecin, se

afecta la produccin de la hormona estimuladora
de la ecdisis (ecdicsona) y, por ende, el tiempo
de desarrollo de la ninfa (36,37).
Esta caracterstica, la gran viabilidad de los huevos
y la baja mortalidad reveladas en este estudio,
en comparacin con especies como R. prolixus
y T. infestans, y la gran fecundidad y fertilidad
de las hembras observada en Centroamrica
(35,38,39), pueden representar una importante
ventaja biolgica para la supervivencia de las
colonias y explicar su xito en la competencia en
su ambiente natural.
Su carcter eurfago le permite aprovechar
cualquier tipo de husped (silvestre, domstico)
y prosperar en diferentes hbitats, incluyendo
ectopos artificiales (7-9,40-43); pero, adems,
puede explicar la persistencia de poblaciones
extradomiciliarias como fuente de infestacin
de las viviendas, despus de la utilizacin de
insecticidas (40).
Produccin y estandarizacin del peso y
tiempo de ayuno en ninfas de estadio V de T.
dimidiata
El estudio demuestra que es factible la produccin
masiva de estadios inmaduros de esta especie
en el laboratorio. Sin embargo, es necesario
considerar el prolongado tiempo de desarrollo (6
a 11 meses) que implica el cuidado por parte de
un auxiliar y las condiciones necesarias para su
mantenimiento en el laboratorio.
El hallazgo de un rango de peso homogneo
entre 201 y 300 mg despus de 22 das de
ayuno, con la mayor eficiencia en la produccin
masiva de ninfas de estadio V, disponibles para
su utilizacin en ensayos biolgicos, representa
una buena perspectiva en la determinacin de
parmetros esenciales para la aplicacin de
protocolos estandarizados en el seguimiento de
la susceptibilidad y la resistencia a insecticidas
utilizados comnmente sin evaluacin previa.
Ahora es posible establecer como soporte a
los programas gubernamentales de control
en Latinoamrica, un extensivo programa de
vigilancia de la resistencia a los insecticidas de
esta especie de importancia epidemiolgica.
124
Biomdica 2009;29:119-26
Agradecimientos
Los autores agradecen las sugerencias aportadas
por los dos evaluadores annimos, las cuales
mejoraron el manuscrito original.
No hay conflicto de intereses.
Financiacin
Este estudio fue financiado por UNDP/World
Bank/WHO Special Programme for Research and
Training in Tropical Diseases (TDR), proyecto ID:
990163.
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Biomdica 2009;29:127-32
Coinfeccin de enfermedad de Chagas y cisticercosis
COMUNICACIN BREVE
Anlisis epidemiolgico de pacientes coinfectados

con enfermedad de Chagas y cisticercosis
Ana Carolina Faleiros1, Ruy Lino-Junior2, Virlanea Lima3, Camila Cavellani3,
Rosana Rosa Corra3, Mauricio Llaguno4, Marlene Reis3, Vicente Teixeira3
Disciplina de Biologa Celular, Universidad Federal del Tringulo Mineiro, Uberaba, Minas Gerais, Brasil
Instituto de Patologa Tropical y Salud Pblica, Universidad Federal de Gois, Goinia, Gois, Brasil
3
Disciplina de Patologa General, Universidad Federal del Tringulo Mineiro, Uberaba, Minas Gerais, Brasil
4
Posgraduacin de Medicina Tropical, de la Universidad Federal del Tringulo Mineiro, Uberaba, Minas
Gerais, Brasil
Introduccin. Se ha sugerido que la infeccin por larvas de Taenia solium (cisticercosis)

podra inducir un estado de inmunosupresin en el husped, aumentando el riesgo de adquirir
infecciones mltiples despus de estar expuesto a otros parsitos, entre ellos Trypanosoma
cruzi, particularmente entre habitantes de reas endmicas en pases en desarrollo.
Objetivos. Evaluar un posible aumento en la presentacin endmica de infeccin por T. cruzi
(enfermedad de Chagas) en pacientes con cisticercosis.
Materiales y mtodos. Se estudiaron 1.501 autopsias de individuos mayores de 15 aos de
edad del Hospital Universitario de Uberaba, Minas Gerais, Brasil, 1970-2004. Se dividieron los
casos en cuatro grupos: (1) sin infeccin, (2) con cisticercosis, (3) con enfermedad de Chagas y
(4) coinfectados con cisticercosis y enfermedad de Chagas. Se analizaron las variables de raza,
sexo y edad.
Resultados. Ms de la mitad de todos los casos no presentaban infeccin (848 casos o 56,5%);
611 pacientes (40,7%) tenan enfermedad de Chagas; 72 casos (4,8% de las autopsias) tenan
cisticercosis y 30 (41,7%) presentaron coinfeccin de cisticercosis con enfermedad de Chagas.
La raza blanca y el sexo masculino fueron predominantes en todos los grupos. La mediana de
edad ms joven fue encontrada en el grupo sin infeccin (46 aos), seguido por aqullos que
presentaban enfermedad de Chagas (49 aos) y por aqullos con coinfeccin de cisticercosis y
enfermedad de Chagas (57,5 aos).
Conclusin. En teora, todos los pacientes tuvieron un riesgo similar de exposicin para ambos
parsitos. Sin embargo, este trabajo demuestra que, en la poblacin estudiada, la enfermedad de
Chagas fue, aproximadamente, 10 veces ms frecuente en los casos coinfectados con cisticercosis.
Palabras clave: enfermedad de Chagas/epidemiologa, cisticercosis, infeccin, supervivencia,
autopsia.
Epidemiological analysis of patients coinfected with Chagas disease and cysticercosis
Introduction. Among inhabitants of endemic areas in the developing world, infection with the
larva of Taenia solium (cysticercosis) may possibly induce a state of immunosuppression in the
host, thereby increasing the risk of multiple infections after exposure to other parasites, such as
Trypanosoma cruzi.
Objective. Increase in the epidemiological occurrence of infection was assessed for Trypanosoma
cruzi (Chagas disease) in patients with cysticercosis.
Materials and methods. At the University Hospital in Uberaba, Minas Gerais, Brazil, data were
obtained from autopsies performed between 1970-2004 on 1,501 subjects older than 15 years
of age. Cases were divided into four groups: (1) no infection, (2) cysticercosis only, (3) Chagas
disease only, and (4) cysticercosis coinfected with Chagas disease. Race, gender and age data
were analyzed.
Results. More than half of the cases showed no infection (848 cases or 56.5%); Chagas
disease was found in 611 patients (40.7%); 72 cases (4.8% of the autopsies) had cysticercosis
and 30 of them (41.7%) were co-infected with Chagas disease. White race and male gender
127
Faleiros AC, Lino-Junior R, Lima V et al
Biomdica 2009;29:127-32
were predominant in all groups. The youngest median age was found in the non-infected group
(46 years), followed by those with Chagas disease without cysticercosis (49 years) and those
coinfected with cysticercosis and Chagas disease (57.5 years).
Conclusion. Presumably, all patients had a similar exposure to both parasites. However, in this
study population, Chagas disease was approximately 10 times more frequent in patients coinfected with cysticercosis.
Key words: Chagas disease/epidemiology, cysticercosis, infection, survivorship (Public health),
autopsy.
Gran parte de la poblacin mundial, en especial

en los pases subdesarrollados, est expuesta
a condiciones sanitarias inadecuadas, lo que la
hace ms susceptible a infecciones por dos o
ms patgenos (1).
La infeccin inicial por un parsito extracelular
puede llevar a alteraciones de la susceptibilidad
a parsitos intracelulares. Sin embargo, esas
modificaciones dependen de la evolucin de la
infeccin primaria (2). Eso ocurre, por ejemplo,
en el caso de coinfeccin entre Schistosoma
mansoni y Salmonella typhi (3), S. mansoni y
Plasmodium falciparum (4), Ascaris lumbricoides
y P. falciparum (5), Babesia microti y Fasciola
hepatica (6), Trypanosoma cruzi y cisticerco de
la Taenia crassiceps (2).
Estudios previos en poblaciones humanas
mostraron la asociacin de la neurocisticercosis
con gliomas (7), enfermedades hematolgicas
(8) y encefalitis japonesa (9), y como factor
de riesgo para los procesos isqumicos (10).
Adems, existen algunos informes de casos
de pacientes coinfectados con cisticercosis y
VIH y en un estudio esta coinfeccin se asoci
como principal causa bsica de muerte (11). Sin
embargo, poco se sabe sobre la influencia de
la infeccin por VIH en la frecuencia y el curso
clnico de la neurocisticercosis (12).
En la cisticercosis, las manifestaciones son
inespecficas y varan segn el sitio anatmico
de la infeccin, el nmero y las caractersticas de
Correspondencia:
Ana Carolina Guimares, Departamento de Cincias
Biolgicas, Disciplina de Biologia Celular, Universidade
Federal do Tringulo Mineiro, Rua Frei Paulino #30, CEP:
38025-180, Uberaba, Minas Gerais, Brasil
carolinafaleiros@dcb.uftm.edu.br
128
las lesiones, las fases de desarrollo del parsito y

la intensidad de la respuesta inmune inflamatoria
del husped frente al cisticerco (13).
En la enfermedad de Chagas, mltiples factores
actan directa e indirectamente en la aparicin
de las lesiones que surgen en los diferentes
rganos. Algunos son inherentes a los parsitos
y otros se relacionan con el husped. Entre los
factores determinantes de la enfermedad de
Chagas, debe considerarse el inculo inicial, las
reinfecciones, las caractersticas biolgicas de
las cepas, los clones de T. cruzi y la respuesta
inmune del husped a nivel celular y humoral
(14,15).
Los estudios experimentales han demostrado
que la infeccin primaria por T. crassiceps puede
modificar la susceptibilidad a T. cruzi. Este hecho
podra estar relacionado con una fuerte respuesta
de tipo Th2, la cual producira alteraciones
inmunes induciendo algn tipo de proteccin
asociada a una produccin inespecfica de
interfern gamma (2,16).
Los pacientes sometidos a autopsia en el Hospital
Escuela de la Universidad Federal del Triangulo
Mineiro, Uberaba, Minas Gerais, Brasil, provenan
de un rea endmica tanto para enfermedad
de Chagas como para cisticercosis, y podan
tener una mayor probabilidad de presentar esta
coinfeccin.
El objetivo de este trabajo fue evaluar un posible
aumento en la presentacin epidemiolgica
de infeccin por T. cruzi en pacientes con
cisticercosis.
Materiales y mtodos
Criterios de seleccin
Se revisaron 2.735 protocolos de autopsias
realizadas en el Hospital Escuela de la
Biomdica 2009;29:127-32
Universidad Federal del Tringulo Minero,

Uberaba, Minas Gerais, en el perodo de 1970 a
2004. Se excluyeron los protocolos incompletos
y los de pacientes con edad inferior a 15 aos
(lmite inferior del grupo con cisticercosis).
Se obtuvieron 1.501 protocolos, divididos en
cuatro grupos: coinfectados con cisticercosis
y enfermedad de Chagas; con cisticercosis sin
enfermedad de Chagas; con enfermedad de
Chagas sin cisticercosis, y, sin cisticercosis ni
enfermedad de Chagas.
Datos recolectados
Se registr informacin relativa a la presencia, el
sitio anatmico y la etapa evolutiva del cisticerco:
vesicular, vesicular coloidal, granular nodular y
nodular calcificado.
En relacin con la enfermedad de Chagas se
registraron: serologa positiva para T. cruzi,
manifestaciones clnicas, presentacin de otros
tipos de cardiopatas diferentes de la chagsica
(hipertensiva, reumtica e isqumica) y las
variables edad, raza (blanco o no) y sexo.
Criterios de diagnstico
Los criterios para el diagnstico de cisticercosis
humana se siguieron de acuerdo con mtodos
previamente determinados por otros autores (17).
Se utiliz el criterio absoluto que tiene en cuenta
la demostracin histolgica o la visualizacin
directa del parsito obtenido del material de
autopsia.
Para el diagnstico de enfermedad de Chagas,
se tom en consideracin la existencia de
dos serologas positivas o de manifestaciones
especficas como cardiopata chagsica o
visceromegalias.
Anlisis estadstico
Para el anlisis estadstico se elabor una
planilla electrnica. Se probaron las variables
para verificar si presentaban distribucin normal,
por medio de la prueba de Kolmogorov-Smirnov,
y tambin, la homogeneidad de la muestra.
Como la distribucin no fue normal, se utilizaron
pruebas no paramtricas en la comparacin
entre dos grupos, la prueba de Mann-Whitney,
y en la comparacin entre tres o ms grupos, la
prueba de Kruskal-Wallis, cuando fue necesario,

seguida de la prueba de Dunn. Las proporciones
se compararon por la prueba de ji al cuadrado,
acompaada de la prueba exacta de Fisher.
Se consideraron como estadsticamente
significativos los valores de p menores de 5%
(p<0,05).
Aspectos ticos
Este estudio fue aprobado por el Comit de tica
en Investigacin de la Universidad Federal del
Tringulo Mineiro.
Resultados
De los 1.501 protocolos de autopsias revisados,
se encontraron 848 casos (56,5%) de pacientes
no infectados y 581 casos (40,7%) con enfermedad de Chagas sin cisticercosis. Hubo 72
casos (4,8%) de cisticercosis, de los cuales, 30
(41,7%) estaban coinfectados con enfermedad
de Chagas. Cuarenta y dos casos (58,3%)
presentaron cisticercosis sin enfermedad de
Chagas (2=0,0104; p= 0,919).
De los 30 casos del grupo coinfectado con
cisticercosis y enfermedad de Chagas, 26
(86,7%) presentaron la forma cardiaca de la
enfermedad de Chagas, siete (23,3%) la forma
digestiva (visceromegalias) y dos (6,7%) la forma
indeterminada. De los 72 casos de cisticercosis,
17 (23,6%) tuvieron cisticercosis cardiaca y 8
casos (26,7%) presentaron concomitantemente
enfermedad de Chagas ( 2=0,0550; p=0,815).
Los otros casos de cisticercosis presentaron
localizacin enceflica o msculo-esqueltica.
La raza blanca y el sexo masculino predominaron
en todos los grupos (cuadro 1). Las medianas
de la edad en los grupos de coinfectados con
cisticercosis y enfermedad de Chagas (57,5 aos)
y en el grupo con enfermedad de Chagas sin
cisticercosis (49 aos), fueron significativamente
superiores a la del grupo sin cisticercosis ni
enfermedad de Chagas (46 aos) (H=14,477;
p<0,05).
La etapa vesicular y la nodular calcificada
se presentaron solamente en el grupo con
cisticercosis sin enfermedad de Chagas (25%
para ambos). La etapa vesicular se observ tanto
129
Biomdica 2009;29:127-32
en el grupo de coinfectados con cisticercosis y

enfermedad de Chagas, como en el grupo con
cisticercosis sin enfermedad de Chagas (80%
y 37,5%, respectivamente). La etapa granular
nodular se observ en mayor nmero en el grupo
coinfectado con cisticercosis y enfermedad de
Chagas (20%), comparado con el grupo con
cisticercosis sin enfermedad de Chagas (12,5%)
(2=3,645; p=0,302). Cuando se agruparon las
etapas en estadios iniciales (etapas vesicular
y vesicular coloidal) y estadios finales (etapa
granular nodular y nodular calcificada), se
observ que, tanto en el grupo coinfectado con
cisticercosis y enfermedad de Chagas como en
el de cisticercosis sin enfermedad de Chagas,
prevalecieron los estadios iniciales (83,3% y
57,2%, respectivamente) (p=0,559).
Con respecto a la presencia de otros tipos
de cardiopata en los 35 casos analizados,
se encontr que, en el grupo coinfectado con
cisticercosis y enfermedad de Chagas, 17%
present cardiopata hipertensiva, 33% cardiopata reumtica y 17% cardiopata isqumica.
En el grupo con cisticercosis sin enfermedad de
Chagas, 22% present cardiopata hipertensiva
y 33% cardiopata isqumica. En el grupo con
enfermedad de Chagas sin cisticercosis, 20%
present cardiopata hipertensiva, 20% cardiopata
reumtica y 30% cardiopata isqumica. En
el grupo sin cisticercosis ni enfermedad de
Chagas, 40% present cardiopata hipertensiva,
10% cardiopata reumtica y 40% cardiopata
isqumica.
Discusin
La regin del Tringulo Mineiro es altamente
endmica tanto para enfermedad de Chagas
como para cisticercosis, en comparacin con
otras regiones brasileras (18,19). No encontramos
una mayor frecuencia de enfermedad de Chagas
entre los pacientes con cisticercosis (41,7%).
Sin embargo, ese porcentaje fue superior al de
enfermedad de Chagas en el grupo sin cisticercosis (40,7%). Estos resultados demuestran
que la concomitancia de dos o ms parasitosis
no es un hecho inusual, principalmente cuando
se trata de habitantes de reas endmicas.
En este estudio verificamos una frecuencia de
cisticercosis de 4,7%, mayor a la observada
en otros estudios realizados anteriormente en
material semejante, en los cuales la frecuencia
de cisticercosis vari de 2,4% a 3,3% (18,20).
Se encontr un predominio del sexo masculino
y de la raza blanca, lo que concuerda con otros
autores (18,21). A pesar de que se ha reportado
que la enfermedad de Chagas es ms frecuente
en mujeres, su letalidad es mayor en el sexo
masculino y en personas de razas diferentes a
la blanca (22).
Los pacientes que presentaron coinfeccin con
cisticercosis y enfermedad de Chagas tuvieron
mayor tiempo de supervivencia que los que
presentaron infeccin slo por cisticercosis o
por enfermedad de Chagas y que aqullos sin
infeccin.
Cuadro 1. Distribucin por sexo y raza de 1.501 pacientes sometidos a autopsia, entre los grupos coinfectados con cisticercosis
y enfermedad de Chagas, con cisticercosis sin enfermedad de Chagas, con enfermedad de Chagas sin cisticercosis, sin
cisticercosis ni enfermedad de Chagas.
Sexo*

Con CC y EC
n (%)
Con CC sin EC
n (%)
Con EC sin CC
n (%)
Masculino
22 (73,4%)
24 (57,2%)
397 (68,4%)
Femenino
8 (26,6%)
18 (42,8%)
184 (31,6%)
Raza**
Blanco
16 (53,3%)
29 (69%)
349 (60%)
No blanco
14 (46,7%)
13 (31%)
232 (40%)
Total
30 (100%)
42 (100%)
581 (100%)
*Prueba de ji al cuadrado=5,901; p=0,117
**Prueba de ji al cuadrado=2,207; p=0,531
EC: enfermedad de Chagas; CC: cisticersosis
130
Sin CC ni ECn
n (%)
537 (63,4%)
311 (36,6%)
522 (61,5%)
326 (38,5%)
848 (100%)
Biomdica 2009;29:127-32
Los cisticercos y T. cruzi pueden desencadenar

modulacin del sistema inmune que, por mecanismos
distintos, llevaran a alteraciones en la progresin
de la enfermedad en el husped (23,24).
Las citocinas son los principales factores involucrados en la comunicacin entre las clulas T,
los macrfagos y otras clulas inmunes (25). El
factor del metacstodo induce un descenso en
la regulacin Th1, Th2 y de citocinas proinflamatorias de modo inespecfico. La supresin
en la produccin de FNT-, provocada por
la estimulacin de macrfagos indicara un
mecanismo de inhibicin inflamatoria, ocasionado
por el factor del metacstodo por medio de una
regulacin por disminucin de la produccin de
citocinas proinflamatorias (23).
T. cruzi puede promover alteraciones tanto de la
respuesta inmune humoral como de la celular.
La exposicin de los linfocitos activados por T.
cruzi llevara a una disminucin de la produccin
de IL-2 y expresin de sus receptores, los
cuales estaran directamente relacionados con la
progresin del ciclo celular de linfocitos activados
(26-28).
La induccin del tipo de respuesta inmune
depende de la localizacin del parsito, intracelular
o extracelular, lo cual estimulara diferentes tipos
de respuesta celular que pueden llevar a control
o a progresin de la enfermedad (23,24).
Existen varios informes en la literatura que
indican la coexistencia de dos o ms patgenos
en un mismo individuo. En algunos de esos
casos ocurre un cuadro peculiar en que la
progresin de la enfermedad sigue un desarrollo
favorable al husped (3-6). As, la agresin al
tejido del husped como, por ejemplo, la fibrosis
y la inflamacin, podra ocurrir de forma menos
grave, permitiendo una mayor supervivencia,
como se observ en nuestro material.
Por otro lado, el grupo sin cisticercosis ni
enfermedad de Chagas present otros tipos
de cardiopatas, diferentes de la chagsica, las
cuales estaran actuando de forma decisiva en
el desarrollo de lesiones cardacas graves y,
consecuentemente, determinaran un menor
tiempo de supervivencia.
En teora, todos los pacientes tuvieron riesgo

de exposicin similar para ambos parsitos.
Sin embargo, este trabajo muestra que en la
poblacin estudiada la enfermedad de Chagas
fue, aproximadamente, 10 veces ms frecuente
que la cisticercosis.
Agradecimientos
Los autores agradecen a los funcionarios de la
Disciplina de Patologa General de la Universidad
Federal del Tringulo Mineiro por el apoyo tcnico
en la realizacin de ese trabajo.
Los autores manifiestan no tener conflicto de
inters con respecto a los resultados de esta
investigacin.
Financiacin
Coordenao de Aperfeioamento de Pessoal
de Nvel Superior (CAPES), Conselho Nacional
de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico
(CNPq), Fundao de Amparo Pesquisa do
Estado de Minas Gerais (FAPEMIG).
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Biomdica 2009;29:133-9
Autoanticuerpos en pacientes chagsicos panameos
COMUNICACIN BREVE
Prevalencia de autoanticuerpos contra receptores autonmicos

en pacientes panameos con cardiopata chagsica crnica y
con otras formas de cardiopata
Jos E. Calzada1, Juan Garisto2, Salomn Zebedes2, Franklyn E. Samudio1, Roberto Blandn2,
scar Avils2, Azael Saldaa1
Instituto Conmemorativo Gorgas de Estudios de la Salud, Ciudad de Panam, Panam
Hospital Santo Toms, Ciudad de Panam, Panam
Introduccin. La enfermedad de Chagas es la principal causa de cardiomiopata crnica en

Centroamrica. Existe controversia sobre los mecanismos causantes de la patologa cardiaca
observada durante la fase crnica de esta parasitosis. Varios estudios han detectado la presencia
de autoanticuerpos circulantes dirigidos contra receptores beta-adrenrgicos y colinrgicos
muscarnicos del miocardio en pacientes chagsicos, que pueden desencadenar seales
intracelulares y alterar la funcin cardiaca durante el curso de la enfermedad.
Objetivo. Nuestro objetivo principal fue comparar la frecuencia srica de estos autoanticuerpos
en pacientes chagsicos crnicos con la observada en pacientes con otras formas de cardiopata
y en controles sanos.
Materiales y mtodos. Se determin la prevalencia de autoanticuerpos contra receptores betaadrenrgicos y colinrgicos muscarnicos en cuatro grupos de pacientes panamelos: 53 pacientes
chagsicos, 25 pacientes seronegativos con insuficiencia cardiaca, 25 pacientes con diferentes
tipos de arritmia cardiaca y 25 controles sanos.
Resultados. Los autoanticuerpos contra receptores autonmicos fueron ms frecuentes en el
grupo de pacientes con cardiopata chagsica crnica (24,5%) comparados con el grupo de
insuficiencia cardiaca (20,0%) y con el grupo con arritmias cardiacas (16,0%). Al comparar la
proporcin de autoanticuerpos entre el grupo de pacientes con cardiopata chagsica crnica y
los controles sanos, se detectaron diferencias muy significativas (24,5% versus 0%; p=0,0015).
De los 53 pacientes con infeccin crnica, 48 (90,6%) presentaron algn grado de alteracin
cardiaca.
Conclusiones. En comparacin con el grupo de controles sanos, la frecuencia de los
autoanticuerpos contra receptores autonmicos se encuentra significativamente aumentada en
pacientes con enfermedad de Chagas crnica y con otras formas de cardiopata.
Palabras clave: enfermedad de Chagas, cardiomiopata chagsica, autoanticuerpos, receptores
beta-adrenrgicos, receptores muscarnicos, Panam.
Prevalence of autoantibodies against autonomic receptors in patients with chronic
cardiopathies
Introduction. Chagas disease is the main cause of chronic myocardiopathy in Central
America. The mechanisms proposed for this cardiac pathology during the chronic phase remain
controversial. Several studies have detected the presence of circulating autoantibodies against
-adrenergic and cholinergic muscarinic receptors of the myocardium in patients with Chagas
disease. These autoantibodies can trigger intracellular signals and modify the cardiac function
during the progression of the disease.
Objectives. The serological frequency of these autoantibodies was compared among patients
with chronic Chagas disease, patients with other cardiopathies and healthy controls.
Materials and methods. The prevalence of autoantibodies against -adrenergic and cholinergic
muscarinic receptors was determined in four groups of Panamenian patients: 53 chagasic patients,
25 serologically negative patients with cardiac insufficiency, 25 patients with cardiac arrhythmia
and 25 healthy individuals.
133
Calzada JE, Garisto J, Zebedes S, et al
Biomdica 2009;29:133-9
Results. The antibodies against autonomic receptors were more frequently observed in patients
with chronic chagasic cardiomyopathy (24.5%) compared to the cardiac insufficiency group (20.0%)
and the cardiac arrhythmia group (16.0%). The proportion of autoantibodies was significantly
different between the groups with chronic chagasic cardiomyopathy and healthy controls (24.5%
versus 0%; p=0.015). Of the 53 chronically infected chagasic patients, 48 (90%) showed some
degree of cardiac dysfunction.
Conclusions. The frequency of autoantibodies against autonomic receptors is significantly
increased in patients with chronic Chagas disease and in patients with other cardiopathies.
Key words: Chagas disease, Chagas cardiomyopathy, autoantibodies; receptors, adrenergic,
beta; receptors, muscarinic; Panam.
La enfermedad de Chagas contina siendo un

serio problema de salud pblica en varios pases
de Latinoamrica, principalmente en aquellas
regiones donde las condiciones epidemiolgicas
particulares impiden un control eficiente de los
vectores. Las constantes inmigraciones hacia
Europa y Estados Unidos procedentes de reas
endmicas de Amrica Latina, han posibilitado
que la infeccin sea diagnosticada con relativa
frecuencia en otras latitudes.
cardiaca en algunos pases de esas regiones

(3). Por muchos aos se ha descrito que la
enfermedad de Chagas en Panam presenta
una baja prevalencia y se postula que sus formas
clnicas muestran un curso ms benigno que el
observado en otros pases de Centroamrica
y Suramrica (4,5). Sin embargo, no se han
realizado estudios clnicos recientes dirigidos a
investigar la patogenia de esta enfermedad en
el pas.
La enfermedad se caracteriza por presentar

manifestaciones clnicas que difieren geogrficamente. Estas diferencias se han atribuido
tanto a factores inmunogenticos del husped
como a la variabilidad gentica que presenta
Trypanosoma cruzi, el agente causal de la
enfermedad de Chagas (1). Una vez establecida, la infeccin con T. cruzi es crnica e
incurable. Aproximadamente, un tercio de las
personas afectadas con infeccin crnica desarrollan trastornos cardiacos caractersticos de
la cardiopata chagsica crnica que llevan
progresivamente a insuficiencia cardiaca, bloqueos
de conduccin aurculo-ventriculares o muerte
sbita (2).
Existe controversia sobre los mecanismos causantes de la patologa cardiaca observada

durante la cardiopata chagsica crnica. Se
han propuesto, principalmente, dos hiptesis
que no son mutuamente excluyentes. La
primera sugiere que el origen de los procesos
inflamatorios que desencadenan la patologa es
la accin directa de los parsitos y la respuesta
inmune contra ellos. La segunda se basa
en el desarrollo de un proceso autoinmune,
en el cual los anticuerpos y otras clulas del
sistema inmune del husped terminan causando
dao al miocardio (2,6). Al respecto, se ha
detectado la presencia de anticuerpos circulantes
dirigidos contra los receptores beta-adrenrgicos
y colinrgicos muscarnicos del miocardio en
pacientes chagsicos. Estas molculas pueden
desencadenar seales intracelulares y alterar la
funcin cardiaca durante el curso de la infeccin
(7,8). Se ha planteado que la deteccin de
estos autoanticuerpos podra tener valor clnico
como marcadores tempranos de alteraciones
cardiacas en pacientes chagsicos afectados
crnicamente (9).
Se considera que esta parasitosis es la primera

causa de miocarditis en Centroamrica y Suramrica, y la segunda causa de insuficiencia
Correspondencia:
Azael Saldaa, Instituto Conmemorativo Gorgas de Estudio
de la Salud, Avenida Justo Arosemena y Calle 35, apartado
postal No. 0816-02593, Ciudad de Panam, Repblica de
Panam.
Telfonos: (507) 527 4811, (507) 527 4815
asaldana@gorgas.gob.pa
134
El objetivo de nuestro estudio fue establecer

la prevalencia de anticuerpos anti-receptores
autonmicos en pacientes panameos afectados
Biomdica 2009;29:133-9
crnicamente con la enfermedad de Chagas

y compararla con la observada en pacientes
con otras formas de cardiopata y en controles
sanos.
Materiales y mtodos
Poblacin de estudio
En el estudio se evaluaron 103 pacientes que
asistieron de forma secuencial al Servicio de
Cardiologa del Hospital Santo Toms en Ciudad
de Panam. ste es un hospital pblico de tercer
nivel que brinda servicios clnicos a pacientes
con un nivel socioeconmico bajo. A todos
los participantes se les aplic un cuestionario
epidemiolgico para evaluar los factores de
riesgo asociados con la enfermedad de Chagas.
Como grupo de controles sanos se incluyeron 25
pacientes hospitalizados en la Sala de Ciruga
Ortopdica con electrocardiograma normal y
sin antecedentes o evidencia serolgica de
la enfermedad de Chagas u otra afeccin
cardiaca. Se excluyeron del estudio a los sujetos
que presentaban hipertensin arterial, diabetes
mellitus, historia de tabaquismo o alcoholismo,
dislipidemia, obesidad, cardiopatas congnitas
e isqumicas, valvulopatas, fiebre reumtica,
miocarditis viral, sfilis, infeccin por VIH y otras
enfermedades autoinmunes.
A toda la poblacin incluida se le elabor la
historia clnica y se le practic un examen clnico
con nfasis en el sistema cardiovascular, y se
le tom un electrocardiograma vectorial de
superficie de 12 derivaciones, radiografa de
trax y ecocardiograma bidimensional (EchoCG,
General Electric, Vivid 5, transductor de 5 mHz).
Para detectar la infeccin con T. cruzi, a todos
los sujetos se les extrajeron 15 ml de sangre y
se evaluaron con tres pruebas serolgicas de
diferente metodologa: ELISA (Chagatest, Wiener
Lab., Argentina), ImmunoComb II (Orgenics, Israel)
y Western Blot con antgeno total de epimastigotes
(10,11). Se consideraron chagsicos los sujetos
que resultaron positivos en las tres pruebas.
De acuerdo con los resultados de los anlisis,
los pacientes se clasificaron en tres grupos
clnicos. El grupo I estuvo conformado por
pacientes con cardiopata chagsica en estado
crnico, agrupados de la siguiente forma, segn

la clasificacin propuesta por Puigbo et al. (12):
estadio IA, asintomticos, electrocardiograma
y radiografa de trax normales, fraccin de
eyeccin de ventrculo izquierdo (FEVI) normal con
datos de movilidad parietal normal determinada
por EchoCG; estadio IB, asintomticos, electrocardiograma y radiografa de trax normales,
FEVI normal con anormalidades en movilidad
parietal determinadas por EchoCG; estadio
II, sntomas mnimos, conduccin anormal o
extrasstole ventricular compleja, radiografa de
trax normal o acinesia segmentaria con FEVI
normal determinada por EchoCG; y estadio III,
insuficiencia cardiaca congestiva o arritmias,
conduccin anormal con agrandamiento cardiaco
y FEVI disminuido/disfuncin segmental en
EchoCG.
El grupo II lo conformaron 25 pacientes seronegativos con diagnstico clnico de insuficiencia
cardiaca congestiva basado en los criterios de
Framingham, excluyendo casos por los criterios
previamente mencionados.
El grupo III incluy 25 pacientes seronegativos
con arritmias cardiacas, incluyendo arritmias
supraventriculares y ventriculares, bradiarritmias
o trastornos de la conduccin demostradas por
electrocardiograma o prueba de Holter en 24 horas.
En este grupo se excluyeron los pacientes que
presentaban arritmias secundarias a frmacos,
alteraciones hidroelectrolticas, cardiopata isqumica y sndromes de preexcitacin, as como
tambin, extrasstoles ventriculares clase I y II.
Evaluacin de anticuerpos antirreceptores
autonmicos
La deteccin de autoanticuerpos contra receptores
beta-adrenrgicos y colinrgicos muscarnicos
se realiz en muestras de suero obtenidas a
partir de sangre venosa, empleando un estuche
comercial de ELISA (Chagacor, Laboratorios
Lemos S.R.L., Buenos Aires, Argentina). Este
estuche emplea como antgenos pptidos
sintticos cuya secuencia de aminocidos es
idntica al receptor muscarnico colinrgico y
beta-adrenrgico. Este ensayo, por lo tanto,
detecta los autoanticuerpos IgG dirigidos contra
ambos receptores autonmicos.
135
Biomdica 2009;29:133-9
Todas las muestras se evaluaron en tres ensayos

independientes. Se consideraron muestras reactivas aqullas que dieron resultados positivos en,
al menos, dos ocasiones.
Anlisis estadstico
Los resultados cualitativos fueron comparados
en tablas de contingencia 2x2 empleando la
prueba de ji al cuadrado. En caso de que algn
grupo presentara valores menores de cinco,
se aplic la prueba exacta de Fisher. En todos
los casos se consideraron significativos los
valores de p<0,05. Los datos se analizaron con
los programas EpiInfo, versin 3.2.2, y Open
Epidemiology (http://www.openepi.com).
El estudio cont con las aprobaciones del Comit
Nacional de Biotica de Investigacin en Salud
y del Comit de Biotica del Hospital Santo
Toms. Todos los sujetos que cumplieron con
los criterios de inclusin establecidos dieron su
consentimiento por escrito para participar en el
estudio.
Resultados
Inicialmente se compararon las variables de
sexo y edad en el grupo de pacientes con
cardiomiopata chagsica crnica y los grupos
con arritmia cardiaca, insuficiencia cardiaca

y los controles sanos. La distribucin de estas
variables no present diferencias estadsticamente
significativas en los distintos grupos evaluados
en relacin con el grupo de cardiomiopata
chagsica crnica (cuadro 1). La prevalencia de
autoanticuerpos contra receptores autonmicos
fue ms frecuente en el grupo de pacientes
con cardiomiopata chagsica crnica (24,5%)
comparado con el grupo de insuficiencia cardiaca
(20,0%) y con el grupo con arritmias cardiacas
(16,0%). En los controles sanos no se detectaron
estos autoanticuerpos (cuadro 1).
En el anlisis estadstico, la proporcin de estos
autoanticuerpos result similar entre el grupo de
pacientes con cardiomiopata chagsica crnica
y los grupos con insuficiencia cardiaca (p=0,88)
o arritmia cardiaca (p=0,57). Sin embargo, se
detectaron diferencias muy significativas al
comparar el grupo de cardiomiopata chagsica
crnica con los controles sanos (24,5% versus
0%; p=0,008) (cuadro 1). Se observ una tendencia
similar al comparar los controles sanos con
los pacientes de insuficiencia cardiaca (20,0%
versus 0%; p=0,014) y con el grupo con arritmias
cardiacas (16,0% versus 0%; p=0,03).
De acuerdo con la clasificacin empleada por
Puigb y colaboradores (12), de los 53 pacientes
Cuadro 1. Prevalencia de autoanticuerpos contra receptores autonmicos y caractersticas generales de los pacientes en los
grupos evaluados y en controles sanos.

Grupo 1

Cardiopata chagsica

crnica (n=53)

Edad (aos)
47,86,6
Sexo (M/F)
30/23
Autoanticuerpos contra
receptores autonmicos (%)
24,5
Grupo 2
Insuficiencia
Cardaca (n=25)
Grupo 3
Arritmia
cardaca (n=25)
Controles
Controles
sanos (n=25)
57,86,4(1)
14/11(4)
56,06,9(2)
18/7(5)
39,17,1(3)
16/9(6)
20,0(7)
16,0(8)
0 (9)
Grupo 1 (47,88 6,6) Vs. grupo 2 (57,86,4); p=0,89

Grupo 1 (47,88 6,6) Vs. grupo 3 (56,06,9); p=0,77
(3)
Grupo 1 (47,88 6,6) Vs. grupo controles sanos (39,17,1); p=0,64
(4)
Grupo CCC (57%) Vs. grupo IC (56%); p=0,84
(5)
Grupo CCC (57%) Vs. grupo AC (72%); p=0,29
(6)
Grupo CCC (57%) Vs. grupo CS (64%); p=0,71
(7)
Grupo CCC (24,5%) Vs. grupo IC (20%); p=0,88
(8)
Grupo CCC (24,5%) Vs. grupo AC (16%); p=0,57
(9)
Grupo CCC (57%) Vs. grupo CS (0%); p=0,008***
CCC: cardiomiopata chagsica crnica; IC: insuficiencia cardiaca; AC: arritmia cardiaca; CS: controles sanos
(1)
(2)
136
Biomdica 2009;29:133-9
infectados crnicamente con T. cruzi, 48 (90,6%)

presentaron algn grado de alteracin cardaca.
De cinco pacientes (9,4%) ubicados en la
fase asintomtica IA, dos (15,4%) presentaron
anticuerpos
antirreceptores
autonmicos.
En fase IB (enfermedad miocrdica temprana)
se encontraron 7 (13,2%) pacientes, de los
cuales, cinco presentaron (38,5%) anticuerpos
antirreceptores autonmicos. Se encontraron
26 (49,1%) pacientes en la fase II (enfermedad
miocrdica avanzada), cuatro (30,7%) de
ellos presentaron anticuerpos antirreceptores
autonmicos; y en la fase III (enfermedad miocrdica
grave), se ubicaron 15 (28,3%) pacientes, dos de
ellos (15,4%) con anticuerpos antirreceptores
autonmicos. Estadsticamente no se encontraron
diferencias al comparar la distribucin de los
anticuerpos antirreceptores autonmicos entre
los diferentes estadios arriba sealados.
Discusin
La presencia de autoanticuerpos con accin
agonista sobre receptores beta-adrenrgicos
y colinrgicos muscarnicos del miocardio
ha sido previamente descrita en el suero
de pacientes chagsicos (7,9) y en el de
ratones infectados experimentalmente con T.
cruzi (13). Estos autooanticuerpos tambin
se han observado con diferentes frecuencias
en pacientes con cardiopatas de origen no
chagsico, incluyendo cardiomiopata idioptica
dilatada, cardiomiopatas isqumicas, arritmias y
trastornos de la conduccin (7,14,15).
Nuestro estudio confirma que la frecuencia
de autoanticuerpos contra neurorreceptores
se encuentra significativamente aumentada
en pacientes con cardiomiopata chagsica.
Se postula que estos autoanticuerpos podran
generarse como consecuencia del mimetismo
molecular que ocurre durante la infeccin con
T. cruzi. Al respecto, se ha observado que
las regiones C terminales de las protenas
ribosmica de T. cruzi pueden interactuar con los
eptopos presentes tanto en los receptores betaadrenrgicos como en los muscarnicos (16-18).
Al igual que en otros estudios, nosotros tambin
observamos que la frecuencia de los anticuerpos
antirreceptores autonmicos se encuentra aumen-
tada en los grupos de cardiopatas de origen no

chagsico, con respecto a los controles sanos.
En estos casos se sugiere que la presencia de
autoanticuerpos se da en respuesta a antgenos
propios que normalmente estn secuestrados
y que son liberados por daos en las clulas
cardiacas, los cuales pueden originar alteraciones
cardiacas (19,20).
Los diversos efectos funcionales que pueden
ejercer los anticuerpos contra los receptores
1 adrenrgicos y M2 colinrgicos en el tejido
cardiaco, podran explicar la variedad de
alteraciones cardiacas observadas durante la
enfermedad de Chagas (7,9,18). Sin embargo,
no se han realizado estudios multicntricos bien
diseados en distintas poblaciones endmicas
que permitan establecer con claridad si estos
autoanticuerpos estn implicados directamente
en la etiologa de estas enfermedades o, si
ms bien, son la consecuencia de la propia
enfermedad.
Por otra parte, algunos autores han encontrado
que la frecuencia de anticuerpos antirreceptores
autonmicos es significativamente mayor en
pacientes en la fase crnica de la enfermedad
de Chagas que en pacientes que se encuentran
en la fase asintomtica (9,21). Este hallazgo
ha llevado a sugerir que la deteccin de estos
autoanticuerpos podra tener utilidad como
marcadores tempranos del pronstico y de la
evolucin de la enfermedad. En nuestro estudio
no detectamos diferencias en la frecuencia de
dichos anticuerpos entre los diferentes estados
clnicos de la enfermedad de Chagas. Sin
embargo, el bajo nmero de pacientes evaluados
en las distintas fases clnicas de la enfermedad
no permite descartar esta posibilidad.
Se ha descrito que, entre los anticuerpos antirreceptores autonmicos, la frecuencia de
los anti-beta-adrenrgicos es significativamente
mayor en pacientes con arritmias ventriculares,
mientras que los anti-muscarnicos son ms
prevalentes en pacientes con disfuncin del
nodo sinusal (7). Ambas alteraciones cardiacas
pueden coexistir en pacientes con cardiomiopata
chagsica crnica (2). El no poder discernir con
la metodologa empleada si los autoanticuerpos
137
detectados estn dirigidos especficamente

contra los receptores beta-adrenrgicos o los
muscarnicos, es una limitacin de nuestro estudio
que impide formular hiptesis sobre la posible
utilidad de estos anticuerpos como marcadores
de alteraciones cardiacas particulares en pacientes con la enfermedad de Chagas.
Se ha sugerido que la enfermedad de Chagas
en Panam cursa principalmente de forma
asintomtica y que las formas crnicas son ms
benignas que en muchos de los pases de la regin
(4,5). En este sentido es importante destacar que
90,6% de los pacientes seropositivos incluidos
en esta investigacin presentaron algn grado
de alteracin cardiaca al ser evaluados con los
procedimientos antes descritos. Aunque el diseo
de este estudio y el mtodo de seleccin de la
muestra no permiten generalizar los resultados al
resto de la poblacin con enfermedad de Chagas
en Panam, nuestros hallazgos sugieren que
los trastornos cardiacos son frecuentes en los
pacientes chagsicos y que es necesario evaluar
un nmero mayor y heterogneo de pacientes
seropositivos para poder establecer con certeza
estadstica la mayor frecuencia y seriedad de la
patologa cardiaca en pacientes infectados con
T. cruzi en el pas.
En conclusin, podemos mencionar que los autoanticuerpos contra neurorreceptores autonmicos
estn presentes en 24,5% de los pacientes
panameos con cardiomiopata chagsica crnica
evaluados en este estudio. Sera importante
establecer las implicaciones clnicas que pueden
tener la deteccin y la cuantificacin de estos
autoanticuerpos para el beneficio de los pacientes
afectados.
Agradecimientos
Se agradece a Carlos Justo y a Vanessa Pineda
por su colaboracin en los procedimientos de
laboratorio; a Lisbeth A. Hurtado y a Vicente
Bayard por la colaboracin en los anlisis
estadsticos y su interpretacin.
Los autores manifiestan no tener conflicto de
intereses con respecto a los resultados de esta
investigacin.
138
Biomdica 2009;29:133-9
Financiacin
El presente estudio fue parcialmente financiado
por el Programa I+D (FID-04) de la Secretara
Nacional de Ciencia, Tecnologa e Innovacin
(SENACYT) en Panam y por el Organismo
Internacional de Energa Atmica (PAN 6010).
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139
Caldern-Vlez
Biomdica
2009;29:140-60
JC, Figueroa-Gordon LC
Biomdica 2009;29:140-60
REVISIN DE TEMA
El acoplamiento excitacin-contraccin en el msculo

esqueltico: preguntas por responder a pesar de
50 aos de estudio
Juan Camilo Caldern-Vlez1,2, Lourdes Carolina Figueroa-Gordon2

Departamento de Fisiologa y Bioqumica, Grupo de Fisiologa del Ejercicio, Facultad de Medicina,

Universidad de Antioquia, Medelln, Colombia.
2
Laboratorio de Fisiologa Celular, Centro de Biofsica y Bioqumica, Instituto Venezolano de Investigaciones
Cientficas, Estado Miranda, Venezuela.
1
El mecanismo de acoplamiento excitacin-contraccin fue definido en el msculo esqueltico

como la secuencia de eventos que ocurre desde la generacin del potencial de accin en la fibra
muscular hasta que se inicia la generacin de tensin. La regulacin e interaccin de dichos
eventos entre s ha sido estudiada durante los ltimos 50 aos utilizando diferentes tcnicas, con
las cuales se estableci la importancia y origen del ion calcio como activador contrctil, se conocen
las principales protenas involucradas y se inici el estudio de la base ultraestructural y de la
regulacin farmacolgica; adems, hay evidencias de que el acoplamiento excitacin-contraccin
se altera en diferentes situaciones como en el envejecimiento, en la fatiga muscular y en algunas
enfermedades musculares. Sin embargo, an hay varias preguntas por responder: cmo es el
desarrollo y envejecimiento del mecanismo de acoplamiento excitacin-contraccin?, cul es su
papel en la fatiga muscular y en algunas enfermedades musculares?, cul es la naturaleza de la
interaccin entre diferentes protenas involucradas en el acoplamiento excitacin-contraccin?
La presente revisin describe el acoplamiento excitacin-contraccin en el msculo esqueltico y
las tcnicas utilizadas para su estudio como introduccin para discutir algunas de las preguntas
que an falta por responder al respecto.
Palabras clave: msculo esqueltico, contraccin muscular, relajacin muscular, calcio, canal
liberador de calcio, canales de calcio tipo L, receptor de rianodina, fatiga muscular.
Excitation-contraction coupling in skeletal muscle: questions remaining after 50 years of
research
The excitation-contraction coupling mechanism was defined as the entire sequence of reactions
linking excitation of plasma membrane to activation of contraction in skeletal muscle. By using
different techniques, their regulation and interactions have been studied during the last 50 years,
defining until now the importance and origin of the calcium ion as a contractile activator and the
main proteins involved in the whole mechanism. Furthermore, the study of the ultrastructural basis
and pharmacological regulation of the excitation-contraction coupling phenomenon has begun. The
excitation-contraction coupling is thought to be altered in situations as ageing, muscle fatigue and
some muscle diseases. However, many questions remain to be answered. For example, (1) How
excitation-contraction coupling develops and ages? (2) What role does it play in muscle fatigue
and other diseases? (3) What is the nature of the interaction between the proteins believed to be
involved? The present review describes excitation-contraction coupling in skeletal muscle and
techniques used to better understand it as an introduction for discussing unanswered questions
regarding excitation-contraction coupling.
Key words: muscle, skeletal; muscle contraction, muscle relaxation, calcium, ryanodine receptor
calcium release channel, dihydropyridine receptors, muscle fatigue
140
Biomdica 2009;29:140-60
El fenmeno de acoplamiento excitacin-contraccin fue definido por Alexander Sandow como

la secuencia de eventos que ocurre desde la
generacin del potencial de accin en la fibra
muscular hasta que se inicia la generacin de
tensin (1,2). Desde sus trabajos clsicos en
msculo esqueltico hasta ahora han pasado
ms de 50 aos, durante los cuales las tcnicas
para el estudio de este fenmeno han mejorado
su poder de resolucin y discriminacin a nivel
molecular, y se ha acumulado una gran cantidad
de informacin sobre sus bases morfolgicas,
su importancia fisiolgica y su modulacin
farmacolgica (3), inicialmente en anfibios y
recientemente en mamferos. Ciertos aspectos
se han vuelto a investigar utilizando equipos que
ofrecen mejor resolucin temporal y espacial, y
compuestos como los indicadores fluorescentes
de calcio (Ca2+) rpidos (de baja afinidad), que
permiten evaluar la cintica de los movimientos
de Ca2+ de forma ms cercana a lo que sucede en
la clula. Algunas preguntas interesantes apenas
se han empezado a abordar en la ltima dcada
con el desarrollo de tcnicas ms potentes de
investigacin como la biologa molecular.
Persisten tambin importantes preguntas concernientes al desarrollo y regulacin del mecanismo
de acoplamiento excitacin-contraccin en fibras
de msculo esqueltico, su alteracin y papel en
fenmenos como el de fatiga y envejecimiento
muscular, la naturaleza de la interaccin de
algunas molculas entre s dentro de la secuencia
de eventos de dicho acoplamiento y su posible
modulacin farmacolgica.
El mecanismo de acoplamiento excitacincontraccin en el msculo esqueltico
El ion Ca2+ es un segundo mensajero intracelular
en las clulas eucariotas (4). La homeostasis del
Ca2+ celular y su sealizacin son el resultado de
interacciones dinmicas entre mecanismos que
Correspondencia:
Juan Camilo Caldern-Vlez, Instituto Venezolano de
Investigaciones Cientficas, Carretera Panamericana, km
11, Altos del Pipe, Estado Miranda, Venezuela.
Telfono: (0058) 212-504-1217; fax: (0058) 212-504-1764
jcalderonv00@yahoo.com
Acoplamiento excitacin-contraccin
conllevan a un incremento en la concentracin

intracelular de Ca2+ y mecanismos que tienden
a disminuirla, mediados por una diversidad de
bombas y transportadores que se localizan
en la membrana plasmtica y en organelos
intracelulares, como el retculo sarcoplsmico
y la mitocondria, y por protenas citoslicas
que unen Ca2+. En el caso particular de los
msculos estriados, los mecanismos de
contraccin y relajacin estn regulados por
cambios en la concentracin del Ca2+ libre citoplsmico (o mioplsmico) (5-9). El fenmeno de
acoplamiento excitacin-contraccin representa
una comunicacin rpida entre los eventos
elctricos que ocurren en la membrana plasmtica
o plasmalema y la liberacin de Ca2+ del retculo
sarcoplsmico, la cual lleva a la contraccin
muscular (transduccin de una seal elctrica en
una respuesta mecnica).
La secuencia de eventos del acoplamiento
excitacin-contraccin en el msculo esqueltico
involucra: iniciacin y propagacin de un
potencial de accin a lo largo de la membrana
plasmtica, propagacin del potencial a lo largo
del sistema de tbulos transversos o tbulos
T, deteccin de los cambios en el potencial
de membrana por parte de los receptores
de dihidropiridinas (dihydropyridine receptors,
DHPR), transmisin de la seal a los receptores
de rianodina (ryanodine receptors, RyR) del
retculo sarcoplsmico, liberacin de Ca2+ del
retculo sarcoplsmico, aumento transitorio
de la concentracin de Ca2+ en el citoplasma,
activacin transitoria del sistema amortiguador
de Ca2+ y del aparato contrctil y recaptura del
Ca2+ por el retculo sarcoplsmico (2,10,11).
En las clulas musculares esquelticas de anfibio
la distribucin y conductancia diferencial de
iones a travs de la membrana, principalmente
K+ y Cl-, genera un potencial de reposo de -90
mV; el interior celular es negativo con respecto
al medio externo (12).
El potencial de accin de las fibras musculares
se inicia por la accin del neurotransmisor
acetilcolina liberado en la placa motora por
una neurona motora inferior, lo cual origina
una despolarizacin de la membrana de hasta
141
Caldern-Vlez JC, Figueroa-Gordon LC
100 mV, mediante cambios de conductancia

dependientes de voltaje inicialmente del Na+ y,
luego, con cierto retraso, del K+ (12,13).
El potencial de accin generado en la membrana
plasmtica se propaga longitudinalmente a lo
largo de la fibra y transversalmente a travs de
los tbulos T, mediante un proceso regenerativo
y dependiente de sodio (14,15). Los tbulos T
son invaginaciones de la membrana plasmtica
que se extienden transversalmente en las fibras
musculares y sirven como medio para llevar informacin elctrica desde la superficie hasta el
interior de la fibra muscular, particularmente hacia
la membrana del retculo sarcoplsmico (16).
En los tbulos T, especficamente en los segmentos asociados con el retculo sarcoplsmico,
se encuentran los receptores de dihidropiridinas
o canales de Ca2+ tipo L la estructura
conformada por un tbulo T y los segmentos
de retculo endoplsmico que lo flanquean se
conoce como trada, cuya funcin est regulada
por el potencial de membrana, por lo cual se
conocen tambin como sensores de voltaje, que
induce un cambio en su conformacin an no
completamente aclarado, que se transmite a los
receptores de rianodina (ver adelante) (17-20).
En el msculo esqueltico, los receptores de
dihidropiridinas interactan con los de rianodina
tipo 1, los cuales se encuentran en la cisterna
terminal del retculo sarcoplsmico, formando
las estructuras conocidas como pies. Son
homotetrmeros de alto peso molecular (~560
kDa) con un gran dominio citoplsmico y uno
transmembrana que permite el funcionamiento de
la protena como un canal de Ca2+ que regula la
salida de este in del retculo endoplsmico hacia
el citoplasma (21-24). Su actividad es regulada
por el trifosfato de adenosina (ATP), magnesio
(Mg2+), Ca2+, el estado de oxido-reduccin, el
estado de fosforilacin/desfosforilacin y varias
protenas como la calsecuestrina, la calmodulina,
la S100A1, la FKBP (FK 506 binding protein) y,
posiblemente, por la protena recin caracterizada
SRP-27 (11,21,25-29).
Morfolgicamente, cada una de las protenas de
una ttrada de receptores de dihidropiridinas se
asocia con cada una de las cuatro subunidades
142
Biomdica 2009;29:140-60
de un receptor de rianodina 1; sin embargo,

se reconoce que no a todos los receptores de
rianodina 1 en la cisterna terminal del retculo
sarcoplsmico corresponde una ttrada de
receptores de dihidropiridinas en los tbulos T
(23,24). El acoplamiento estructural entre los
receptores de dihidropiridinas y los de rianodina
constituye las unidades funcionales liberadoras
de Ca2+, las cuales se activan en su mayora de
manera simultnea en respuesta a un potencial de
accin (23,24). La activacin de los receptores de
rianodina 1 genera la salida de Ca2+ al citoplasma.
Se ha propuesto que el Ca2+ en la periferia del
retculo sarcoplsmico activa otros receptores
de rianodina no acoplados directamente con
una ttrada de receptores de dihidropiridinas,
mediante el mecanismo de retroalimentacin
positiva, inicialmente descrito en msculos de
rana, conocido como liberacin de Ca2+ inducida
por Ca2+ (calcium-induced calcium release,
CICR) (8,30); esto genera una liberacin masiva
de Ca2+ que produce un incremento transitorio
de este catin en el citoplasma de las fibras
musculares. La presencia momentnea del Ca2+
en el citoplasma se puede documentar en funcin
del tiempo; el registro que se genera se conoce
como transitorio de Ca2+ (ver ms adelante).
La salida de Ca2+ del retculo sarcoplsmico
puede alcanzar una tasa mayor de 200 moles/
ms en fibras rpidas de mamfero y generar una
concentracin citoplsmica de Ca2+ libre cercana
a 20 M (31,32); sin embargo, los valores
reportados varan segn el fluorforo de Ca2+
utilizado, la tcnica de calibracin y si se utilizan
msculos de anfibio o mamfero (31-36). Una
vez liberado, el Ca2+ se difunde en milisegundos,
llegando a interactuar con la troponina C (31,37).
La interaccin del Ca2+ con la troponina C
suspende la inhibicin que la troponina I y la
tropomiosina ejercen sobre la interaccin actinamiosina, lo que permite el deslizamiento de los
filamentos delgados sobre los gruesos y genera
tensin (37).
La tasa de remocin de Ca2+ citoplsmico es,
aproximadamente, de 50 moles/ms y es amortiguado inicialmente por protenas solubles
citoplsmicas como la parvalbmina y,
finalmente, recapturado por la ATPasa de Ca2+
Biomdica 2009;29:140-60
del retculo sarcoplsmico (sarco-endoplasmic

reticulum calcium ATPase, SERCA) (7). Mientras
que las protenas citoslicas tamponan el Ca2+
de manera transitoria con una cintica rpida,
la SERCA retorna el Ca2+ a su interior con una
cintica ms lenta. La parvalbmina es una
protena monomrica de 12 kDa, que une Ca2+ y
Mg2+ con alta afinidad y tiene un papel importante
en la relajacin de los msculos rpidos (38).
La SERCA es una protena de 110 kDa ubicada
bsicamente en la regin longitudinal del retculo
sarcoplsmico; la regulacin de su expresin y
funcin es bastante compleja, e incluye el Ca2+,
el pH, las hormonas tiroideas y las protenas
fosfolambn y sarcolipina (7,39-44). La protena
tiene tres grandes dominios citoplsmicos
unidos a un dominio que consta de 10 hlices
hidrofbicas que atraviesan la membrana del
retculo sarcoplsmico. Grandes movimientos,
principalmente de los dominios citoplsmicos,
median el paso del Ca2+ del citoplasma al
interior del retculo sarcoplsmico en contra
de su gradiente de concentracin (45), lo cual
disminuye los niveles de Ca2+ citoplsmicos a
valores en el orden nanomolar en milisegundos
(7), asegurando as una rpida relajacin del
msculo esqueltico. De esta forma, el msculo
se encuentra listo para responder ante un nuevo
estmulo.
La descripcin anterior hace un breve recorrido
por gran parte del conocimiento que se ha
acumulado sobre el acoplamiento excitacincontraccin en el msculo esqueltico en las
ltimas cinco dcadas, utilizando una combinacin
de aproximaciones experimentales, varias de las
cuales sern discutidas a continuacin.
Tcnicas de estudio del mecanismo de
acoplamiento excitacin-contraccin
Algunos trabajos experimentales clsicos
Son clsicos los trabajos de Sandow en la dcada
del 50, quien utiliz electrodos para registrar
los potenciales de accin y transductores
para registrar la tensin generada por la fibra
muscular activada (1,2). Paralelamente, FranziniArmstrong y Porter estudiaron la trada y el retculo
sarcoplsmico mediante microscopa electrnica
(16). Ms tarde, otros autores como Weber,

Hasselbach, Endo y Ebashi (5-9), mediante
tcnicas bioqumicas, permitieron reconocer
la importancia del Ca2+ en el acoplamiento
excitacin-contraccin.
En las ltimas dos dcadas el uso de tcnicas
de biologa molecular ha permitido obtener
las secuencias de las protenas involucradas
(receptores de rianodina, receptores de
dihidropiridinas y la SERCA) (22,46), as como
evaluar las modificaciones inducidas en ellas,
por ejemplo, por oxidacin o fosforilacin (47).
Adems, el uso de indicadores fluorescentes
de Ca2+ y de una gran variedad de sustancias
(agonistas o antagonistas), como la cafena, la
rianodina, los nitratos, el cinc y los inhibidores
de la SERCA, ha permitido obtener valiosa
informacin acerca de la cintica del Ca2+
en el fenmeno de acoplamiento excitacincontraccin.
Preparaciones celulares utilizadas para
el estudio del acoplamiento excitacincontraccin
Disociacin enzimtica y aislamiento manual
Se pueden obtener fibras musculares intactas
para experimentacin mediante disociacin
enzimtica o por aislamiento manual. En el
primer caso, se utiliza la tcnica descrita por
Bekoff y Betz (48) y modificada por Caputo y
colaboradores (32, Caldern-Vlez J, Bolaos P,
Caputo C. Functional identification of fiber types in
enzimatically dissociated murine flexor digitorum
brevis (FDB) and soleus muscles. Biophys J.
2009;96(3-S1):233a). En esta tcnica se utilizan
diferentes msculos, como el flexor digitorum
brevis o el soleus de ratones o ratas, los cuales
se someten a una disociacin enzimtica con
colagenasa, para separar las fibras del tejido
conjuntivo circundante y, posteriormente, a una
disociacin mecnica con el uso de pipetas
pulidas de distintos dimetros, para as obtener
finalmente fibras musculares enteras libres
de su tendn. El aislamiento manual apela a
la habilidad del investigador para disecar un
msculo y obtener fascculos de pocas fibras,
usualmente 5 a 20, u obtener una fibra aislada
adherida a sus respectivos tendones. Se verifica
143
la integridad de la fibra visualmente, observando

la respuesta a un estmulo elctrico (49).
Fibras desnudas mecnica y qumicamente
Estas tcnicas permiten acceder directamente
al interior de la fibra muscular, pues en ambas
se remueve mecnicamente el sarcolema (por
microdiseccin) o con glicerol o detergentes
suaves (50). Segn la intensidad del tratamiento,
se puede respetar la funcin del retculo
sarcoplsmico. Se ha demostrado que, en
las fibras desnudadas mecnicamente, los
tbulos T se resellan quedando como un
compartimiento separado y cerrado, mientras
que el compartimiento mioplsmico queda
abierto a la manipulacin experimental (vanse
ejemplos en la referencias 51 y 52). As, se
puede determinar, por ejemplo, el efecto del
cambio de pH o del cambio de concentracin de
algn metabolito, como fosfato o lactato, sobre la
sensibilidad de las miofibrillas al Ca2+ y la fuerza
mxima generada con mximo Ca2+ citoslico.
Tiene la desventaja de remover, adems de las
membranas, compuestos citoslicos como el
glutatin, el ATP y la parvalbmina, lo cual puede
dificultar la interpretacin de algunos resultados.
Cultivos celulares
Los cultivos primarios y las lneas celulares
comerciales bien establecidas, como C2C12
y L6, mioblastos provenientes de ratn y rata,
respectivamente (53,54), poseen un elevado
potencial de diferenciacin que les confiere
caractersticas idneas para estudios de
desarrollo in vitro, diferenciacin y sealizacin,
tanto a nivel funcional como bioqumico y
molecular. En ambos casos, los cultivos se
mantienen en un medio de crecimiento hasta
alcanzar ~60% de confluencia para luego
inducir la diferenciacin (formacin de miotubos),
disminuyendo la cantidad de suero en el
medio de cultivo. Debido principalmente a las
caractersticas estructurales que alcanzan los
miotubos en cultivo, los resultados funcionales
estn limitados a comparaciones in vivo con
etapas de desarrollo muy tempranas; algunos de
los hallazgos con este modelo experimental no
se han podido reproducir en modelos in vivo de
fibras neonatales.
144
Biomdica 2009;29:140-60
Procedimientos experimentales
Mediciones de transitorios de Ca2+
Hace poco ms de cuatro dcadas, Ridgway y
Ashley (55) pudieron registrar por primera vez
los movimientos transitorios de Ca2+, globales
o macroscpicos, dentro de fibras musculares
estimuladas elctricamente. Los autores utilizaron la fotoprotena aequorina, la cual emite luz
en presencia de Ca2+ a diferencia de muchas
otras molculas, posteriormente sintetizadas, que
tienen la propiedad de cambiar su intensidad
de fluorescencia o la longitud de onda a la cual
emiten o absorben luz cuando unen el ion Ca2+,
representando as una herramienta invaluable
para registrar cambios en la concentracin intracelular de Ca2+ luego de diversos estmulos
(56-59).
Por lo general, los registros de transitorios de Ca2+
obtenidos con estas molculas fluorescentes
presentan las siguientes caractersticas cinticas:
i) una fase de ascenso, que refleja la salida de
Ca2+ del retculo sarcoplsmico y su presencia,
en forma libre, en el citoplasma, ii) un pico (o
mximo), cuando se detiene la salida de Ca2+, y
iii) una fase de cada, que representa la activacin
de los mecanismos de remocin del Ca2+ libre en
el citoplasma.
Se pueden medir movimientos transitorios de
Ca2+ en fibras disociadas enzimticamente,
disecadas manualmente y en miotubos. Para
ello se utilizan indicadores fluorescentes (fluorforos) acoplados a un grupo acetoxi-metilster que permite su paso al interior celular; una
vez en el citoplasma, este grupo es separado por
las esterasas celulares, quedando la molcula
del fluorforo en forma activa, es decir, con
capacidad de unir Ca2+ y emitir luz (60). Entre
los compuestos de este tipo ms comnmente
utilizados encontramos: Fura2-AM, Indo1, MagFura2-AM, Fluo3-AM, Fluo4-AM y MagFluo4AM. Las diferencias entre los indicadores radican
principalmente en sus espectros de excitacin y
emisin, y en la constante de disociacin para el
Ca2+ (Kd), por lo que la cintica de los transitorios,
tanto durante la fase de ascenso como durante
la de cada, depende del fluorforo utilizado
(figura 1).
Biomdica 2009;29:140-60
La cintica de los movimientos transitorios de Ca2+

obtenida con algunos indicadores fluorescentes
se ha corregido frente a otros, considerados
mejores. Sin embargo, an permanece sin
aclararse el valor absoluto, por ejemplo, de
la tasa de liberacin de Ca2+ desde el retculo
sarcoplsmico (ver arriba).
Mediciones de tensin
Para las mediciones de tensin se utilizan
fascculos de pocas fibras y fibras aisladas
manualmente, tanto de msculos rpidos
como lentos, de anfibio y de mamfero. De
A
Tiempo de
ascenso del
10% al 90%
de la amplitud
del transitorio:
2,5 ms
esta forma, las fibras musculares permanecen

unidas a sus tendones. Las fibras aisladas o
los fascculos se montan horizontalmente en la
cmara experimental y se fijan, con la ayuda de
pequeos clips de aluminio, por un extremo a un
transductor de tensin y por el otro a un gancho
fijo a la cmara. Las contracciones se producen
por estimulacin de campo supraumbral mediante
electrodos que corren paralelamente a lo largo
de la cmara (49) (figura 2). Es posible obtener
mediciones simultneas de Ca2+ y tensin
(figura 2). Esto permite calcular, por ejemplo, la
sensibilidad de las miofibrillas al Ca2+ en fibras
Ancho en el 50%
de la amplitud del
transitorio: 35 ms
0,2 delta F/F
0,2 delta F/F
Tau: 58,62 ms
200 ms
20 ms
C
Tiempo de
ascenso del
10% al 90%
de la amplitud
del transitorio:
0,95 ms
Ancho en el 50%
de la amplitud del
transitorio: 3,75 ms
0,2 delta F/F
0,2 delta F/F

Tau 1: 1,50 ms
Tau 2: 12,7 ms
20 ms
200 ms
Figura 1. A. Cintica de un transitorio de calcio de una sacudida simple, representativo de las fibras del flexor digitorum brevis
(FDB) de ratn adulto, obtenido con el indicador Fluo4-AM. La lnea gris representa el ajuste realizado en la fase de cada con
una exponencial simple (Tau). Se muestran los valores de los parmetros cinticos caractersticos del transitorio.
B. Transitorio de calcio registrado en un miotubo proveniente de un cultivo primario 4 das despus de inducir la diferenciacin;
obtenido con Fluo4-AM. C. Cintica de un transitorio de calcio de una sacudida simple, representativo de las fibras del FDB
de ratn adulto, obtenido con el indicador MagFluo4-AM. La lnea gris representa el ajuste realizado con dos exponenciales
(Tau 1, Tau 2). Se muestran los valores de los parmetros cinticos caractersticos del transitorio. D. Transitorio de calcio
representativo de un ttanos de 350 ms de duracin a una frecuencia de 100 Hz, en fibras de FDB, obtenido con MagFluo4AM. La amplitud de los registros es expresada como la variacin de la fluorescencia inducida por el estmulo en comparacin
con la fluorescencia en reposo (delta F/F).
145
Biomdica 2009;29:140-60
intactas o seguir los cambios de ambas variables

durante la fatiga muscular.
Electrofisiologa
Las mediciones de corrientes inicas de
membrana (Na+, K+ y Ca2+, principalmente) y de
movimientos de carga intramembrana, mediante
el control del voltaje de membrana, son de gran
inters para el estudio de numerosos aspectos
de la fisiologa y fisiopatologa del msculo
esqueltico. Usualmente, para registros en miotubos y fibras aisladas enzimticamente se
emplea el whole-cell voltage clamp de dos o
tres electrodos, el cual permite obtener registros
de corrientes inicas totales. Sin embargo, en
fibras adultas y debido a su gran longitud, es
necesario aislar zonas de la fibra aplicando grasa
o silicona (vaseline-gap isolation and siliconeclamp technique), para as poder hacer registros
de corrientes totales slo en las regiones no
aisladas del medio extracelular (61).
En los registros obtenidos se analiza principalmente la amplitud de la corriente y su dependencia
del voltaje. Las despolarizaciones se producen
desde un voltaje predeterminado (holding
potential), el cual usualmente se fija entre -80 y
Microscopa confocal de barrido lser

La microscopa confocal de barrido lser y, ms
recientemente, la microscopa multifotnica, han
permitido realizar anlisis precisos temporales y
espaciales de los movimientos de Ca2+ a nivel
subcelular. Las fibras y miotubos pueden ser
cargados con indicadores como di-8-ANEPPS
para marcar el sarcolema y los tbulos T; Rhod-2
y Fluo4-AM para el Ca2+ citoplsmico; ERTG
(endoplasmic reticulum-tracker green) para el
retculo sarcoplsmico y Mitotracker Green-FM y
CalciumOrange-5N para las mitocondrias.
La microscopa confocal tiene las siguientes
ventajas en comparacin con la microscopa
ptica: i) presenta mayor resolucin y mejor
contraste, permite obtener mejor informacin
estructural (por ejemplo, tbulos T, retculo
sarcoplsmico o mitocondria) y funcional (se
registran eventos de inters como movimientos
de Ca2+ o cambios de potencial de membrana);
ii) permite obtener imgenes para su posterior
anlisis (cambios temporales, medidas de
Sacudida simple
Ttanos de 350 ms
A
Registro de
tensin
Ancho en el 50%
de la amplitud del
transitorio: 7,6 ms
Tau: 7,9 ms
20 ms
0,2 U.A.
de tensin
Tiempo de
ascenso del
10% al 90%
de la amplitud
de transitorio:
1,8 ms
-100 mV, hasta un voltaje variable; usualmente

se obtienen registros con despolarizaciones
entre -80 y -10, 0, +10 y +30 mV (62).
100 ms
Figura 2. A. Registro simultneo de calcio (lnea negra) y tensin (lnea gris oscuro) de una sacudida simple de una fibra de
anfibio aislada manualmente y cargada con el indicador fluorescente MagFluo4-AM. La lnea gris claro representa el ajuste
realizado en la fase de cada, del transitorio de calcio, con una exponencial simple (Tau). Se muestran los valores de los
parmetros cinticos caractersticos del transitorio. Las seales estn normalizadas. B. Registro de tensin de una sacudida
simple y un ttanos de 350 ms de duracin a una frecuencia de 100 Hz, obtenidos de un fascculo de aproximadamente15
fibras de flexor digitorum brevis de ratn adulto disecado manualmente. La tensin desarrollada durante el ttanos es
aproximadamente 4 veces ms grande que la desarrollada durante la sacudida simple. U.A.: unidades arbitrarias. (A, cortesa
de Pura Bolaos).
146
Biomdica 2009;29:140-60
intensidad de fluorescencia y morfomtricas

entre otras); iii) permite el registro simultneo
de varias estructuras o eventos y su posterior
anlisis conjunto (vase un ejemplo en la
referencia 63); iv) da la posibilidad de realizar
secciones pticas, lo cual es especialmente
importante cuando se pretende determinar la
localizacin de compuestos fluorescentes, y
hacer reconstrucciones tridimensionales adems
de obtener imgenes multidimensionales en
funcin del tiempo.
La aplicacin de la microscopa confocal de
barrido lser ha permitido registrar y caracterizar
seales microscpicas fluorescentes de Ca2+ muy
localizadas, denominadas sparks, inicialmente
descritas en msculo cardaco y sugeridas como
eventos discretos de liberacin de Ca2+ generados
por la apertura de uno o pocos receptores de
rianodina (64). En el caso del msculo esqueltico,
se han podido identificar sparks en anfibios, en
embriones de mamfero y en miotubos en cultivo
(65). Adems, el empleo de la microscopa
confocal de barrido lser en combinacin con
novedosas tcnicas como la transferencia de
energa por resonancia de fluorescencia (FRET)
y la relacin del desplazamiento del espectro
de emisin/excitacin (SEER) han permitido,
entre otros hallazgos, estudiar el acoplamiento
entre los receptores de dihidropiridinas y los de
rianodina, y lograr imgenes confocales que
permiten cuantificar el Ca2+ dentro del retculo
sarcoplsmico, respectivamente (66,67).
Otros procedimientos
i) La microscopa electrnica (estndar, sombreado
metlico, criomicroscopa y reconstrucciones
tridimensionales) ha producido importante informacin sobre la estructura de la trada, de los
sistemas de membranas (tbulos T y retculo
sarcoplsmico) e incluso sobre los receptores
de dihidropiridinas y los de rianodina. Debido a
que no se cuenta con una imagen proveniente
de la difraccin de rayos X, por las dificultades
para cristalizar las protenas (receptores de
dihidropiridinas y los de rianodina), se ha
utilizado la criomicroscopa de las partculas
aisladas y las reconstrucciones tridimensionales
para la caracterizacin funcional y estructural;
sin embargo, la resolucin que se obtiene no

permite una clara asignacin de una estructura
secundaria en forma no ambigua (ver adelante)
(68).
ii) Diversas tcnicas de biologa molecular
e ingeniera gentica han aportado valiosa
informacin sobre el msculo esqueltico en
condiciones normales y patolgicas, ya que han
permitido la evaluacin funcional de la expresin
(o ausencia) de protenas involucradas en
el acoplamiento excitacin-contraccin, por
ejemplo: a) ratones knock out para algunas
protenas, entre ellos ratones disgnicos,
carentes de la subunidad -1 de los receptores
de dihidropiridinas, y ratones dispdicos, carentes
de receptores de rianodina 1 (vase un ejemplo
en las referencias 29 y 62); (b) silenciamiento de
genes como el gen que codifica para la protena
integral del retculo sarcoplsmico, JP-45,
demostrando su importancia para la expresin
funcional de los receptores de dihidropiridinas
(69); c) la produccin y extraccin de protenas
recombinantes con un alto rendimiento cualitativo
y cuantitativo en fibras esquelticas de mamfero
adulto (70), lo cual ha permitido evaluar el efecto
de la expresin de canales inicos mutados y de
la expresin exagerada de protenas endgenas,
como CSQ1, sobre el acoplamiento excitacincontraccin en fibras adultas (Royer L, Pouvreau
S, Wang Y, Meissner G, Zhou J, Volpe P, et
al. Functional and structural consequences of
transiently increasing calsequestrin concentration by ~700% in mouse skeletal muscle.
Biophys J. 2008a:99-100a).
Preguntas por responder
Estructura y acoplamiento receptor de
dihidropiridinas-receptor de rianodina
Los receptores de dihidropiridinas son heteropentmeros formados por las subunidades 1,
2, , y , se encuentran dispuestos en ttradas
e interactan con los receptores de rianodina
(10,23,71). La funcin de los receptores de
dihidropiridinas en el acoplamiento excitacincontraccin y como canales de Ca2+ tipo L est
regulada por el potencial de membrana; los
dominios transmembrana S4 de la subunidad
1 constituyen probablemente el sensor de
147
voltaje, responsable de generar un cambio en la

conformacin, an no completamente aclarado,
que finalmente lleva a la apertura del receptores
de rianodina (17-21). La interaccin entre los
receptores de dihidropiridinas y los de rianodina
llevara a la apertura o cierre de los receptores
de rianodina de manera cooperativa (72).
El receptor de rianodina es un homotetrmero
de alto peso molecular, cuya forma clsicamente
se ha asociado a la de un champin: una gran
masa que sobresale en el citoplasma y que tiene
los sitios de regulacin, y un tallo que atraviesa
la membrana del retculo sarcoplsmico
(21,22,68,73).
Parece claro que hay un acoplamiento mecnico
y bidireccional de la conformacin entre el
receptor de dihidropiridinas y el de rianodina en
el msculo esqueltico (74-76), el cual estara
mediado por las asas internas que unen los
dominios transmembrana II y III del receptor de
dihidropiridinas y una regin corta especfica del
de rianodina (77-79), aunque algunos estudios
sugieren que son mltiples las regiones de
receptores de rianodina 1 que interactan con el
receptor de dihidropiridinas (80) y mltiples las
subunidades del receptor de dihidropiridinas que
lo hacen con el de rianodina 1 (66).
Los estudios sobre la interaccin entre estos
dos receptores se han basado en su mayora
en mutaciones sitio-dirigidas de aminocidos
localizados en dominios especficos; sin
embargo, los movimientos de los diferentes
dominios involucrados en dicha interaccin
no se han aclarado por completo, debido a la
falta de informacin procedente de estudios
de cristalografa o de resonancia magntica
de ambos canales bajo diferentes condiciones,
principalmente, por el obstculo que ofrece el
gran tamao de las dos protenas. Aunque la
estructura tridimensional del asa II-III aislada
del receptor de dihidropiridinas ya se conoce
(47,79), no se sabe si sta adopta una estructura
diferente cuando se une al receptor de rianodina
o si la estructura determinada es fiel a la presente
en la molcula completa.
Hasta ahora la informacin estructural sobre el
receptor de dihidropiridinas y el de rianodina
148
Biomdica 2009;29:140-60
proviene bsicamente de estudios de criomicroscopa y reconstruccin tridimensional (68,

73,81,82). Aunque varios grupos trabajan
para resolver la estructura terciaria de ambas
protenas (81,82), apenas recientemente se
consigui una resolucin subnanomtrica
(9,6 para el receptor de rianodina) (81). Los
autores han puesto particular nfasis en la
estructura del poro del receptor de rianodina
en su estado cerrado. Ludtke y colaboradores
(81) identificaron 5 hlices por monmero en
la regin transmembrana y sugirieron que las
hlices 1 de cada subunidad forman el poro y
las hlices 2 el filtro de selectividad. Sams y
colaboradores (82) sugirieron la existencia de al
menos 6 hlices transmembrana por monmero
y describieron con algn detalle las estructuras
conocidas como columnas, que unen la porcin
transmembrana con el gran dominio citoslico.
Es posible que la estructura del poro tenga
similitudes con estructuras de canales de K+ ya
publicadas (83,84); sin embargo, los autores no
se ponen de acuerdo sobre si dicha similitud es
con el canal MthK o con el KcsA (81,82).
La resolucin mxima obtenida (9,6 para
el receptor de rianodina 1 y 30 para el de
dihidropiridinas) no es suficiente para dar detalles
como: i) presencia, distribucin y movimiento
de hlices y lminas , que expliquen, por
ejemplo, cmo se transmite la seal desde el
receptor de dihidropiridinas al de rianodina y la
informacin de los reguladores de ste ltimo
desde algn punto de la protena al poro para
permitir la salida de Ca2+; ii) delimitacin de
las diferentes subunidades en cada una de las
protenas; iii) el mecanismo molecular preciso
de interaccin entre los receptores; iv) cuntas
hlices del receptores de rianodina atraviesan la
membrana del retculo sarcoplsmico, el nmero
propuesto de hlices transmembrana ha variado
entre 4 (22) y 10-12 (85).
La respuesta a ste y a los dems interrogantes
sobre el receptor de rianodina no se dar hasta
que se obtenga una imagen de la estructura del
canal de al menos 4-6 de resolucin.
Las imgenes de las protenas aisladas no necesariamente reflejan la estructura de complejos
Biomdica 2009;29:140-60
como el de la trada. Recientemente se obtuvieron

imgenes utilizando criomicroscopa, tomografa
electrnica y tcnicas de reconstruccin tridimensional, de tradas aisladas de conejo (75) con
una resolucin aproximada de 6 nm.
Este estudio confirma algunos hallazgos obtenidos
previamente por otros autores (16,23,24) y
llama la atencin sobre la existencia de algunas
caractersticas estructurales nuevas: i) habra una
estructura de unos 5 nm de ancho que subyace a
la membrana interna del retculo sarcoplsmico,
de naturaleza desconocida; ii) las partculas de
calsequestrina parecen estar interconectadas
entre s dentro del retculo sarcoplsmico;
iii) en la luz de las vesculas de tbulos T
pareceran existir estructuras de naturaleza
molecular desconocida que podran tener un
papel estructural; iv) se observa la presencia
de estructuras que cubren las distancias entre
la regin citoplsmica del receptor de rianodina
y el tbulo T, las cuales no pueden asignarse
a un dominio proteico claro, pero podran ser
asas del receptor de dihidropiridinas. A pesar
de las ventajas de esta tcnica, los resultados
presentados podran afectarse por la induccin
de artefactos durante el procesamiento de la
muestra y por la baja resolucin de las imgenes
obtenidas.
Al margen de lo anterior, sobre la trada an no
se conoce con certeza: i) la distancia exacta
entre las membranas del retculo sarcoplsmico
y del tbulo T (la cual parece estar entre 10 y
20 nm), as como la que existe entre el dominio
citoplsmico del receptor de rianodina y la
membrana del tbulo T; ii) el mecanismo exacto de
la interaccin funcional y estructural directa entre
el receptor de rianodina y el de dihidropiridinas
(movimientos y sitios de interaccin entre las dos
protenas); iii) la organizacin tridimensional del
complejo de la trada incluyendo a las protenas
ya identificadas molecularmente (calsecuestrina,
triadina, junctina, SRP-27) y otras an no
identificadas, como las sugeridas por el estudio
discutido arriba (vase un modelo propuesto
en las referencias 47 y 75); iv) la forma en que
interactan las protenas en el complejo de
la trada (adems de las interacciones entre
receptores ya discutidas) y cul es la implicacin
funcional de estas interacciones; se debe

llegar a conocer cules aminocidos estn
involucrados en las interacciones intraproteicas
e interproteicas.
Mecanismo de acoplamiento
contraccin y fatiga muscular
excitacin-
La fatiga muscular se define como la dificultad

para mantener el rendimiento o trabajo muscular
en trminos de potencia (fuerza y velocidad),
esperado o requerido (86-88).
La falla que impide mantener la fuerza requerida
se podra presentar, en teora, en cualquiera
de los eventos o estructuras a lo largo de la va
entre el sistema nervioso central y la maquinaria
contrctil de las fibras musculares (10,86,89).
El mecanismo fisiolgico que explica el
fenmeno de la fatiga del msculo esqueltico
no est claro y el tema se sigue considerando
controversial; se han propuesto varias hiptesis
para explicarlo (86-88,90), la mayora relacionadas
con alteraciones del mecanismo de acoplamiento
excitacin-contraccin.
Mecanismos central y perifrico de la fatiga
muscular
La fatiga de origen central involucra los eventos
que se dan antes del fenmeno de acoplamiento
excitacin-contraccin y la fatiga de origen
perifrico involucra los eventos que incluyen el
acoplamiento excitacin-contraccin y los dems
que suceden dentro de la fibra muscular como
consecuencia de su activacin.
Es probable que la fatiga de origen central no
sea el principal mecanismo de fatiga muscular
(86,89); segn Kent-Braun (91), contribuye a
explicar solamente el 20% de la fatiga muscular.
Sin embargo, dicho componente central puede
servir como modulador del fenmeno, sobre todo
para proteger al msculo de las consecuencias
de la fatiga extrema.
Est demostrado que la cada del potencial
de accin no es la causa de la fatiga (92-94),
tampoco el agotamiento del ATP o de las reservas
energticas (92,95), aunque se ha planteado
que una cada localizada de ATP cercana a
puntos crticos podra ser importante (88). En lo
149
que respecta a la alteracin del fenmeno del

acoplamiento excitacin-contraccin, la investigacin se ha centrado en los fenmenos de
regulacin de la liberacin y recaptura de Ca2+
(52).
Esta idea es apoyada principalmente por la
observacin de que, despus de la fatiga,
se puede reactivar el desarrollo de tensin
por la adicin de cafena (93), un compuesto
que favorece la salida de Ca2+ del retculo
sarcoplsmico. Posteriormente, se demostr que
las fibras fatigadas tienen transitorios tetnicos
disminuidos (96, Caldern y Caputo, 2008,
resultados sin publicarse).
La fatiga del mecanismo de liberacin y
recaptura de Ca2+ por el retculo sarcoplsmico
(52,86,97) podra ser mediada por alteraciones
metablicas intracelulares (3), entre las cuales
son importantes las alteraciones del pH, lactato,
Mg2+, Ca2+, Pi, y radicales libres, y especies
reactivas de oxgeno.
Desde el trabajo clsico de Hill y Kupalov (98), la
acumulacin de lactato ha sido uno de los factores
ms propuestos para explicar la disminucin del
rendimiento muscular; sin embargo, su papel,
as como el de la acidosis, an es controversial
(99-102).
En varios trabajos se ha reportado una
disminucin del pH (a valores, incluso, menores
de 6,5) y un aumento del lactato que se han
relacionado con la fatiga (91,103-105).
El efecto del pH sobre el mecanismo de
acoplamiento excitacin-contraccin parece
tener que ver con la disminucin de la potencia
mxima de la fibra y con que a mayor acidosis
se requiere mayor concentracin de Ca2+ para
alcanzar una tensin determinada (86,106).
Adems, disminuye la capacidad del retculo
sarcoplsmico para liberar Ca2+ (52,107).
Otro posible mecanismo que involucre el
acoplamiento excitacin-contraccin como sitio
potencial de la fatiga sera que un elevado Ca2+
basal intracelular (Ca2+i) desacople la interaccin
entre el receptor de dihidropiridinas y el de
rianodina (52). Se ha encontrado aumento del
Ca2+i durante el desarrollo de la fatiga (96,108) y
150
Biomdica 2009;29:140-60
este aumento parece asociarse a alteracin por

parte de la fibra para generar tensin a pesar de
que la capacidad del retculo sarcoplsmico para
captar y liberar Ca2+ no se altera (51,109).
La alteracin de la funcin de la SERCA podra
explicar el aumento persistente de Ca2+i que
lleva a la disrupcin del acoplamiento excitacincontraccin y, posteriormente, a disminucin de
la liberacin de Ca2+ con cada estmulo. En la
fatiga se ha observado alteracin de la captacin
mxima de Ca2+ por el retculo sarcoplsmico
(97,110,111). El trabajo reciente de Verburg y
colaboradores (112), sin embargo, sugiere que
no es el aumento del Ca2+i basal, sino el aumento
localizado del Ca2+ cerca a la trada asociado a
cada ttanos, el factor ms importante para que
se produzca el desacoplamiento.
El aumento del Mg2+i que se observa con la
estimulacin repetida (113) se ha relacionado
con fatiga muscular. El Mg2+i es un inhibidor
fisiolgico de la liberacin de Ca2+ desde el
retculo sarcoplsmico (10,25). Sin embargo,
de algunos trabajos (113,114) se concluye que,
aunque el Mg2+ puede ser un factor que favorece
el desarrollo de fatiga, para que su efecto sea
importante se necesitan concentraciones muy
altas, las cuales no se alcanzan en una fibra
muscular fatigada.
Tambin se ha encontrado aumento del fosfato
(Pi) libre durante el desarrollo de la fatiga y esto
parece favorecer el depsito de Ca2+ dentro del
retculo sarcoplsmico en la forma de fosfato de
Ca2+, lo cual disminuye el Ca2+ disponible para
ser liberado (115,116). Adems, el aumento
de Pi causa disminucin de la sensibilidad del
mecanismo contrctil al Ca2+ para generar
tensin (86,100).
Las alteraciones del estado de oxido-reduccin
asociadas a la actividad muscular parecen tener
algn papel en el desarrollo de la fatiga muscular
y en la alteracin del acoplamiento excitacincontraccin (117-120, Caldern & Caputo, 2008,
resultados sin publicarse). Durante el ejercicio,
el msculo y el organismo en general se ven
sometidos a un gran estrs oxidativo, es decir, hay
una prdida del equilibrio entre la produccin de
radicales libres y especies reactivas de oxgeno,
Biomdica 2009;29:140-60
y la capacidad de las clulas para manejarlos

(121-124). El aumento de los radicales libres
parece alterar la liberacin de Ca2+ desde el
retculo sarcoplsmico, aunque el efecto sobre la
fatiga muscular no est claro (125-127), adems
de disminuir la sensibilidad de la miofibrilla al
Ca2+ en mamferos (128,129). Se han obtenido
resultados contradictorios en cuanto al efecto de
los radicales sobre la fuerza mxima de la fibra
muscular y sobre el Ca2+ tetnico (128,139-133).
An no est claro cul es el papel de los radicales
libres y las especies reactivas de oxgeno en
la fatiga; tampoco est claro qu papel juega
la peroxidacin lipdica en la alteracin de las
diferentes bombas que se observan modificadas
en la fatiga. Algunos resultados del laboratorio
de fisiologa celular del Instituto Venezolano de
Investigaciones Cientficas, utilizando fascculos
aislados manualmente de flexor digitorum brevis
de ratn, sugieren que las especies reactivas de
oxgeno podran tener un importante papel en
la fatiga muscular (Caldern & Caputo, 2008,
resultados sin publicarse). An as, no se sabe
cules especies qumicas estn implicadas y
cules son los blancos modificados que median
los fenmenos de fatiga.
En conclusin, el fenmeno de fatiga muscular
es bastante complejo y parece ser multicausal.
Sin embargo, la mayora de los fenmenos
observados parecen alterar el mecanismo de
acoplamiento excitacin-contraccin. Aunque se
ha sugerido que alteraciones del pH, lactato, ATP,
Mg2+, Ca2+, Pi y especies reactivas de oxgeno
mediaran este fenmeno, parece poco probable
que las alteraciones del ATP y Mg2+ estn
involucradas; de la misma forma, las alteraciones
del pH y del lactato, aunque importantes, no
parecen ser el principal mecanismo de fatiga
muscular.
Cmo se modifican los factores arriba mencionados
durante la fatiga de fibras en desarrollo o en
la vejez es desconocido. Igualmente, falta por
aclarar el papel de mltiples reguladores del
acoplamiento excitacin-contraccin, como la
protena S100A1, el fosfolambn, la sarcolipina
y las protenas del complejo de la trada, etc., en
la fatiga muscular.
Acoplamiento excitacin-contraccin en
desarrollo en neonatos
Las fibras musculares esquelticas de roedores
y de otros mamferos estn incompletamente
diferenciadas al nacer. Durante las primeras
semanas posnatales ocurren varios cambios
fisiolgicos, bioqumicos y morfolgicos, antes de
que los msculos alcancen propiedades adultas
caractersticas. Por ejemplo, en ratas y ratones
la diferenciacin en fibras de contraccin rpida y
lenta, los cambios progresivos en las actividades
enzimticas musculares, el desarrollo del sistema
de tbulos T, la reorganizacin del patrn de
inervacin polineural o focal y la maduracin
de la unin neuromuscular, entre otros eventos,
ocurren durante el primer mes despus de nacer
(134).
Siguiendo la secuencia de eventos que ocurren
durante el acoplamiento excitacin-contraccin
en fibras musculares adultas de vertebrados,
tenemos que, durante el desarrollo posnatal
de msculo esqueltico de ratones, ocurren
principalmente las siguientes modificaciones:
i) La desaparicin de la inervacin polineural
entre los das 16 y 18 despus del nacimiento
(135).
ii) El potencial de membrana en reposo de fibras
musculares esquelticas durante el periodo
posnatal se encuentra despolarizado con
respecto a fibras adultas, -41,8 y -76,4 mV a los
4 y 27 das de edad, respectivamente (134).
La concentracin intracelular de K+ se incrementa
(83 y 117 mM a los 8 y 29 das) mientras que la
concentracin intracelular de Na+ disminuye (24
y 10 mM a los 8 y 27 das). Existen evidencias, en
msculo esqueltico de ratas, de la existencia de
un incremento de los sitios de unin a ouabana a
partir del segundo da luego del nacimiento hasta
los 28 das de edad, lo cual indica un aumento en
la expresin de la Na+/K+ ATPasa (136).
Despus del nacimiento, la mayora de las fibras
musculares de rata presentan potenciales de
accin que son insensibles a tetrodotoxina; la
sensibilidad comienza a partir del dcimo da
despus del nacimiento y es despus de los 20
das de edad cuando la generacin del potencial
151
de accin es completamente bloqueada por

tetrodotoxina (137). Los potenciales de accin
de las fibras neonatales presentan una clara
hiperpolarizacin despus de la fase de descenso
que no se observa en fibras adultas y, adems,
las amplitudes de los mismos en fibras adultas
son, aproximadamente, 30% ms grandes que
en fibras jvenes (138).
Los miotubos de msculo esqueltico de
vertebrados crecidos en cultivo muestran
descargas de potenciales de accin espontneas,
producto de una corriente rpida de Na+ sensible a
tetrodotoxina, una corriente lenta despolarizante
insensible a tetrodotoxina transportada tanto
por Na+ como por Ca2+, una corriente de K+
rectificadora retardada dependiente de Ca2+ y
una corriente lenta de Cl- (139).
iii) Al nacer, las fibras musculares esquelticas de
ratones presentan tbulos T, predominantemente
longitudinales, pero con numerosas conexiones
transversales; 4 das despus del nacimiento se
observa un incremento notable en el nmero de
tradas en los sitios de unin entre las bandas
A-I y ya a los 10 das de edad se alcanza una
orientacin transversal de los tbulos T y de las
tradas; aunque no es sino hasta los 20 das
despus del nacimiento cuando se alcanza un
sistema tubular completamente maduro (140).
Los canales de Ca2+ tipo L en miotubos se
localizan en el sarcolema en etapas tempranas
del desarrollo y luego migran hacia el sistema
membranoso tubular T en etapas tardas; su
expresin se incrementa y alcanza un mximo
antes que los receptores de rianodina 1. Estos
ltimos requieren de 3 a 4 semanas para alcanzar
su mxima expresin y luego se mantiene
durante la etapa adulta.
Por el contrario, la isoforma 3 del receptor de
rianodina alcanza un mximo de expresin el
da 15 de la etapa posnatal y, posteriormente,
desaparece a las 3-4 semanas (141). Adems,
durante el perodo posnatal se ha observado una
expresin transitoria de la isoforma cardiaca de
los receptores de dihidropiridinas (142).
Tanto in vivo como in vitro, durante el desarrollo
del msculo esqueltico, adems de una corriente
152
Biomdica 2009;29:140-60
de entrada de Ca2+ dependiente de voltaje tipo L,

sensible a dihidropiridinas y que persiste hasta
el estado adulto, existe una corriente rpida
o transitoria (tipo T) activada a potenciales
de membrana muy por debajo del umbral de
contraccin (prximos al potencial de membrana
en reposo), insensible a dihidropiridinas y que
desaparece entre la tercera y cuarta semanas
luego del nacimiento (143-146).
El msculo esqueltico en desarrollo presenta
un componente de la contraccin dependiente
de Ca2+ externo (138,147, Figueroa LC,
Bolaos P, Caputo C. Ca2+ signaling during
development of muscle fibers and primary
culture myotubes. Biophy J. 2007;311a) que
desaparece paralelamente con la desaparicin
de la corriente tipo T y con el incremento de la
corriente tipo L y del movimiento de carga (145).
A medida que el miotubo madura, los receptores
de dihidropiridinas funcionan preferencialmente
para sensar voltaje ms que para sustentar
una entrada de Ca2+, ya que presentan una
cintica lenta de activacin en respuesta a una
estimulacin por voltaje (148).
iv) En la etapa posnatal de fibras musculares de
rata, la transicin de las isoformas de miosina de
una forma neonatal a una forma adulta (149) y
la expresin de patrones adultos de troponina
(150) y de tropomiosina (151) coinciden con la
aparicin de la parvalbmina, entre la tercera y
cuarta semana despus del nacimiento (152).
Adems, en el msculo esqueltico de ratones
la expresin de la SERCA es apenas detectable
en ratones de dos a cinco das (141).
Recientes trabajos realizados en el Laboratorio
de Fisiologa Celular del Instituto Venezolano
de Investigaciones Cientficas se han enfocado
en dilucidar cmo es el establecimiento gradual
de los mecanismos del acoplamiento excitacincontraccin durante el desarrollo postnatal.
En relacin con las caractersticas cinticas
de los transitorios de Ca2+, se ha encontrado
una disminucin progresiva de los tiempos de
ascenso y de descenso a medida que aumenta la
edad de la fibra (figura 3), debido, principalmente,
a una composicin diferencial de receptores
de rianodina y a una mayor contribucin de la
Biomdica 2009;29:140-60
SERCA en fibras neonatales en comparacin

con las adultas (138).
Adems, se ha observado una contribucin
importante del Ca2+ extracelular en el acoplamiento
excitacin-contraccin en fibras neonatales y
de miotubos en cultivo (138,153). Mediante
comparaciones sistemticas de estudios in vivo
con estudios in vitro de fibras neonatales y fibras
adultas, se ha observado en etapas tempranas
de cultivo (menores de cinco das) un potencial
de diferenciacin disminuido en aquellos cultivos
establecidos a partir de fibras adultas, lo cual
se traduce en un retraso en la maduracin de
los mecanismos de acoplamiento excitacincontraccin con respecto a lo que sucede en
miotubos provenientes de fibras neonatales;
asimismo, resultados ms recientes sugieren
que los miotubos maduros (ms de nueve das en
cultivo) tienen mecanismos de remocin de Ca2+
similares a los observados en fibras neonatales,
independientemente de la edad del msculo
de origen del cultivo (Figueroa LC, Bolaos P,
Caputo C. Ca2+ signaling during development
of muscle fibers and primary culture myotubes.
Biophy J. 2007; 311a).
Actualmente se investigan los posibles mecanismos de regulacin y la importancia fisiolgica

que pudiese tener el Ca2+ extracelular en
el acoplamiento excitacin-contraccin en
fibras esquelticas, que buscan relacionar la
distribucin de los tbulos T y de los receptores
de dihidropiridinas y los de rianodina con los
mecanismos de liberacin y remocin de Ca2+
intracelular observados en distintas etapas del
desarrollo neonatal.
Modulacin farmacolgica
Iones como el cinc y el nitrato aumentan la salida
de Ca2+ del retculo sarcoplsmico al aumentar el
tiempo que la fibra permanece activada durante el
potencial de accin, lo cual potencia la respuesta
durante una sacudida simple (154, Caldern &
Caputo, 2007, resultados sin publicarse; figura
4); dichos compuestos pueden modular las
propiedades de inactivacin de los canales de
Ca2+ (Caputo & Bolaos, 2007, resultados sin
publicarse). A pesar de esto, no parecen cambiar
las propiedades de capacidad de fatiga de las
fibras musculares de ratn (Caldern & Caputo,
2007, resultados sin publicarse).
Fibra de 7 das de edad

Control
Nitrato
5 minutos de lavado
0,2 delta F/F
100 ms
Figura 3. Transitorios de calcio representativos normalizados

de fibras de FDB de ratones a distintas edades postnatales
y adultos; obtenidos con el indicador Fluo4-AM. Obsrvese
cmo a medida que aumenta la edad del ratn ocurre una
disminucin en el ancho medio y en la constante de tiempo
de cada, as como un aumento en la relacin delta F/F y
una disminucin en el tiempo de subida (no se presentan
los datos).
0,2 deltaF/F
20 ms
Figura 4. Cintica del transitorio de calcio de una fibra de

flexor digitorum brevis disociada enzimticamente, bajo
condiciones control (solucin de Ringer) y expuesta a nitrato,
obtenido con MagFluo4-AM. Obsrvese la potenciacin del
transitorio (aumento de la amplitud), el cambio de la Tau 2 y
la reversibilidad del efecto al lavar con solucin de Ringer.
153
Otros iones, como bromuro, yoduro y algunos

cationes divalentes, tambin son potenciadores
de la tensin producida durante una sacudida
simple (3). No se conoce el efecto de estos
moduladores del acoplamiento excitacincontraccin sobre la inactivacin de los canales
de Ca2+ ni sobre la resistencia a la fatiga de las
fibras musculares.
Otras preguntas
Se sabe que la hipertermia maligna es causada
por alteraciones del receptor de rianodina 1; sin
embargo, hay un porcentaje de casos que no
son explicados por las mutaciones conocidas
(47). Podra haber mutaciones en otras protenas
de la unidad liberadora de Ca2+ que se asocien
a enfermedad. Recientemente se ha sugerido
que alteraciones en la regulacin del receptor
de rianodina 2 pueden ser un factor importante
en la fisiopatologa de la falla cardaca (155),
una hiptesis que no ha sido confirmada por
otros grupos (156). Las investigaciones en esta
rea, adems, deben explorar el potencial de las
diferentes protenas del acoplamiento excitacincontraccin como blanco teraputico.
La calsecuestrina es la protena con capacidad
de unir Ca2+ ms abundante en el retculo
sarcoplsmico. Se ha reconocido como una
protena reguladora del receptor de rianodina
al prevenir el vaciamiento del retculo sarcoplsmico, mediante un mecanismo que depende
de cambios en la conformacin de la protena
y de interacciones con el complejo receptor de
rianodina-triadina-junctina (11,27). Esto, sin
embargo, ha sido recientemente cuestionado por
trabajos en los que tanto la expresin exagerada
como el silenciamiento de la calsecuestrina 1 en
msculo esqueltico tienen efectos funcionales
mnimos (Royer L, Pouvreau S, Wang Y,
Meissner G, Zhou J, Volpe P, et al. Functional and
structural consequences of transiently increasing
calsequestrin concentration by ~ 700% in mouse
skeletal muscle. Biophys J. 2008;94:99-100a;
Royer L, Pouvreau S, Wang Y, Meissner G,
Zhou J, Nori A, et al. The effect of severe knockdown of calsequestrin 1 in adult mammalian
muscle. Biophys J. 2008;94:538a). Esta aparente
contradiccin, as como la compleja regulacin del
154
Biomdica 2009;29:140-60
receptor de rianodina por el complejo receptor de

rianodina-triadina-junctina-calsecuestrina y otras
protenas como la recin caracterizada SRP-27
(28), merece ms estudios.
Entre las preguntas que an permanecen sin
responder, varias estn relacionadas con los
mecanismos de remocin del Ca2+ citoplsmico
una vez que ocurre la activacin contrctil. Se ha
aceptado que la relajacin de la fibra muscular
esqueltica es consecuencia de la activacin de
la SERCA del retculo sarcoplsmico y de la unin
del Ca2+ a la parvalbmina. Sin embargo, en los
ltimos aos se ha propuesto la participacin de
las mitocondrias y del intercambiador Na+-Ca2+
en este proceso, ya que ambos se encuentran
involucrados en la regulacin de la homeostasis
de Ca2+ en otros tipos celulares, excitables y no
excitables (157).
En el caso de las mitocondrias, existen diversas
evidencias que sealan su contribucin a largo
plazo en la homeostasis de Ca2+ de fibras
musculares esquelticas (63,158,159); no
obstante, esto no se acepta universalmente.
Por su parte, aunque existen pruebas del
funcionamiento del intercambiador Na+-Ca2+ en el
msculo esqueltico, su papel en el acoplamiento
excitacin-contraccin ha sido poco estudiado
(160-162). Resultados recientes del Laboratorio
de Fisiologa Celular del Instituto Venezolano
de Investigaciones Cientficas le adjudican un
papel importante al intercambiador Na+-Ca2+
cuando la SERCA se encuentra saturada, como
sucede cuando se estimula continuamente con
ttanos una fibra muscular (Manno C, Bolanos
P, Caputo C. Importance of NCX in the regulation
of Ca2+ homeostasis in skeletal muscle. Biophys
J. 2008:305a). La ausencia de resultados o la
discrepancia entre algunos de ellos claramente
indican la necesidad de obtener mayor
informacin al respecto.
Agradecimientos
A Carlo Caputo, Ph.D. y a la licenciada Pura
Bolaos, del Laboratorio de Fisiologa Celular
del Instituto Venezolano de Investigaciones
Cientficas, por la revisin del texto y la facilitacin
de resultados y figuras.
Biomdica 2009;29:140-60
No hay conflictos de intereses.
Financiamiento
El financiamiento proviene de la Universidad
de Antioquia, Medelln, Colombia, (JCCV) y
del Instituto Venezolano de Investigaciones
Cientficas, Venezuela, (LCFG).
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CARTAS AL EDITOR
Bogot, D.C., 13 de febrero de 2008

Seores
Comit Editorial, revista Biomdica
Ciudad
Asunto: editorial del nmero 4 del volumen
28 de 2008
Cordial saludo.
Respecto al editorial "Control del cncer de
cuello uterino en Colombia: triunfos y desafos
de la tamizacin basada en la citologa crvicouterina", nos permitimos informar que con la
implementacin de la poltica en salud sexual
y reproductiva, el pas ha realizado importantes
esfuerzos orientados a la deteccin oportuna
del cncer de cuello uterino, entre los que se
ha destacado el incremento en la cobertura, las
modificaciones a los estndares de habilitacin
para los servicios de toma de muestras, los
laboratorios de citologa y patologa, y la ampliacin
en los planes de beneficio; de igual manera,
el Plan Nacional de Salud Pblica prioriza los
mecanismos de inspeccin, vigilancia y control
de estndares de calidad en las instituciones
prestadoras.
El Instituto Nacional de Salud ha realizado visitas
de asistencia tcnica a los entes territoriales desde
el ao 2005, para conocer el funcionamiento de
los laboratorios con respecto a la prueba de la
citologa de cuello uterino; fundamentalmente, se
encontr dficit en la unidad de criterios para la
toma, el procesamiento y la interpretacin de las
muestras convencionales de citologa, segn la
percepcin de los diferentes actores involucrados
en el proceso productivo a partir de reuniones
tcnicas entre los laboratorios de salud pblica y
las instituciones prestadoras del servicio.
De acuerdo con los hallazgos obtenidos y en
anlisis conjunto con el Ministerio de la Proteccin
Social, se percibi la necesidad de crear una gua
tcnica de laboratorio, que permitiera unificar los
procedimientos en las instituciones prestadoras
de servicios de salud, con lo cual la citologa en

condiciones de calidad pueda cumplir con su
funcin, "la deteccin oportuna del cncer de
cuello uterino". En bsqueda del mejoramiento de
las condiciones encontradas, se elabor la "Gua
de control de calidad para la toma, procesamiento
e interpretacin en muestras de citologa de cuello
uterino". La gua se est distribuyendo de manera
gratuita a todos los laboratorios de patologa y
citologa del pas. Los objetivos de la misma son
dar lineamientos generales de control de calidad a
los procedimientos de laboratorio para identificar,
corregir y reducir la ocurrencia de errores en las
diferentes fases del proceso, y fomentar el uso
de la nomenclatura unificada con los criterios
definidos por el sistema Bethesda 2001. Este
documento est dirigido a las instituciones que
prestan estos servicios de salud, definidos por el
anexo tcnico N 1 de la Resolucin 1043 de 2006.
La gua est diseada para revisiones peridicas
de acuerdo con los avances tecnolgicos, el
conocimiento y las modificaciones del Sistema
General de Seguridad Social en Salud.
Con estos postulados se ha venido organizando
la red nacional de evaluacin externa de calidad
en la citologa de cuello uterino, mediante un
programa de comparacin entre laboratorios,
que nos permitir evaluar la correcta aplicacin
de la gua. De igual manera, se dise un
aplicativo (software) denominado "Cervixsoft"
que le facilitar a los laboratorios de salud
pblica llevar los indicadores de concordancia
kappa, oportunidad del proceso productivo,
errores tcnicos, terminologa empleada en
citologa y errores de interpretacin en lminas
presuntamente negativas (error de deteccin).
El mencionado aplicativo ser distribuido de
manera gratuita nicamente para operar en
los laboratorios de salud pblica, siempre
con el acompaamiento, asistencia tcnica y
capacitacin del Instituto Nacional de Salud.
Asimismo, el Instituto Nacional de Salud dise
y viene desarrollando, un programa nacional
de capacitacin en control de calidad, para
161
Biomdica 2009;29:161-63
homologar los criterios del sistema Bethesda

2001 en la toma de muestras, procesamiento,
interpretacin y reporte de citologas; estas actividades acadmicas son organizadas en conjunto
con las secretaras departamentales de salud.
En el ao 2007 el Instituto Nacional de Salud
realiz el primer encuentro nacional de control
de calidad en citologa de cuello uterino dirigido
a los patlogos y citotecnlogos responsables
del programa en los entes territoriales, que cont
con la participacin de 18 departamentos, y en
el ao 2008, el segundo encuentro nacional con
la participacin de 22 departamentos; paralelo
a este proceso la Agencia Internacional de
Investigacin en Cncer (IARC) facilit el patrn
de oro en citologa que, en conjunto con la
nomenclatura Bethesda 2001, nos permitieron
homologar los criterios citomorfolgicos. Asimismo,
a partir del manual de procedimientos del
laboratorio de citologa de la Organizacin
Panamericana de la Salud, se pudieron obtener
estndares homologables. Es importante anotar
que el Instituto Nacional de Salud ha participado
en las mesas de trabajo para la actualizacin
de la gua tcnica para la deteccin de lesiones
preneoplsicas de cuello uterino (Resolucin
412 de 2000) y se hicieron aportes para la
modificacin de los estndares de habilitacin
(Resolucin 1043 de 2006).
Prximamente, el INS publicar una nota tcnica
sobre lo mencionado.
Atentamente,
LVARO ERNESTO CALVACHE
Director General (e)
Se anexa un ejemplar de la Gua de control
de calidad para la toma, procesamiento e
interpretacin en muestras de citologa de cuello
uterino

Bogot, D.C., 3 de marzo de 2009
Seores
Comit Editorial, revista Biomdica
Bogot, D.C.
162
Asunto: carta al editor

Respetados seores:
Agradezco la respuesta del doctor lvaro Ernesto
Calvache en relacin al editorial titulado Control
del cncer de cuello uterino en Colombia: triunfos
y desafos de la tamizacin basada en la citologa
crvico-uterina. El doctor Calvache hace un
recuento de los esfuerzos que viene adelantando
el gobierno nacional a travs del Instituto
Nacional de Salud, enfocados esencialmente al
control de calidad de la citologa. Considero que
tal descripcin extiende de forma apropiada lo
que en mi editorial denomin, de manera quiz
muy escueta, esfuerzos del Instituto Nacional
de Salud.
Con ello quiero resaltar que no fue mi propsito
desconocer tal trabajo, el que afortunadamente
ha tomado ms realce en los ltimos aos. No
obstante, quisiera aprovechar la ocasin para
extender algunos comentarios sobre el tema
categorizando la respuesta del doctor Calvache
en el desarrollo de estndares de habilitacin,
la generacin de guas y herramientas para el
control de calidad, la capacitacin sobre control
de calidad y la visita a laboratorios de salud
pblica, aspectos todos loables pero, en mi
respetuosa opinin, insuficientes.
Como es sabido, los estndares de habilitacin
se requieren para la puesta en funcionamiento de
un laboratorio o centro de toma de muestras y se
revisan con una periodicidad baja. stos se orientan
a establecer condiciones de infraestructura que
son indiscutiblemente necesarias, pero que
no dan cuenta de los procesos funcionales,
por lo que una vez habilitadas las instituciones,
stas pueden no brindar condiciones de
calidad adecuadas, como se deduce de las
evaluaciones adelantadas por el Instituto Nacional
de Cancerologa.
De la misma forma, el desarrollo de guas y
herramientas es un elemento indispensable para
uniformar el control de calidad en el pas; de
hecho, este ejercicio se ha realizado en mltiples
oportunidades en nuestro medio y existen guas
disponibles sobre el tema de manera amplia en el
escenario internacional, lideradas en gran medida
Biomdica 2009;29:161-63
por la Organizacin Mundial de la Salud y varias

ONG. Como es sabido, la promulgacin de guas
no garantiza su aplicacin en la prctica.
Por su parte, la capacitacin es una herramienta
poderosa en el mantenimiento de estndares de
calidad en la toma y lectura de citologa, y, en
esa medida, el programa del Instituto Nacional
de Salud debera no slo sostenerse sino
tambin fortalecerse de manera permanente.
Infortunadamente, en este aparte la inexistencia
de un programa nacional y, por ende, las
fuerzas del mercado, pueden llevar al traste los
beneficios de tal estrategia. De nuevo, como lo
demuestra la evaluacin del Instituto Nacional
de Cancerologa, las rutas de las actividades
de deteccin temprana siguen la contratacin
y la facturacin, en donde la oferta de los
precios ms bajos, tanto en la lectura como en
el control de calidad de la citologa, son los que
determinan dnde se realizan estas actividades
y no las condiciones de calidad y el nivel de
entrenamiento de los centros. Adems, algunas
actividades de capacitacin normadas como
las relacionadas con la toma de citologa han
sido asumidas por las aseguradoras y por los
prestadores con el fin de reducir costos sin dejar
de cumplir la norma, frente a lo cual es imposible
certificar si estas actividades de capacitacin se
hacen de forma adecuada y cumplen el objetivo
que se persegua al regularlas.
A lo anotado se suman las limitaciones inherentes
a la citologa, una prueba dependiente del
observador, con baja sensibilidad, que ha dejado
ver cuan difcil es organizar adecuadamente un
programa de deteccin temprana basado en
esta tecnologa no slo en Colombia sino en
la mayora de naciones en desarrollo, tal como
lo expres en el editorial inicial. No somos los
primeros en tratar de organizar la calidad de
la citologa; existen mltiples experiencias
nacionales y latinoamericanas, e inclusive algunas

del orden internacional. No obstante, los
resultados son siempre similares: es difcil lograr
un nivel adecuado de calidad de la citologa en
un escenario de bajo desarrollo de los servicios,
pero es ms difcil an mantener ese nivel de
calidad si alguna vez se alcanza. Ello se suma
a los problemas en el seguimiento de mujeres
con resultados positivos; los datos del Instituto
Nacional de Cancerologa muestran que cerca de
40% de las mujeres con lesin de alto grado en la
citologa se pierden sin alcanzar la confirmacin
diagnstica o el tratamiento requerido. Esto,
sumado a una tasa de falsos negativos alrededor
del 50%, explica la falta de impacto sobre la
mortalidad a pesar de las elevadas coberturas.
Termino, entonces, resaltando el esfuerzo loable
del Instituto Nacional de Salud, el cual, tal como lo
expres es un factor necesario pero no suficiente
para reducir con xito la mortalidad por cncer
de cuello uterino en nuestro medio.
Retomo las palabras de cierre del editorial para
decir que la mejor evidencia disponible sugiere
que la reduccin de la mortalidad por cncer de
cuello uterino no ser posible si continuamos
limitados a la definicin de normas para regular el
mercado de la salud (Resolucin 412, Resolucin
1043 y ms de 30 normas relacionadas con el
tema), y sin la organizacin de un programa
nacional que lidere y vigile de forma activa y no
pasiva el sostenimiento de coberturas altas, de
estndares de calidad elevados y de acceso del
100% de las mujeres con hallazgos positivos a
los procedimientos diagnsticos y teraputicos
necesarios.
Ral Murillo, M.D., M.S.P.
Nota: la respuesta expresa una posicin personal
y no compromete ninguna visin institucional.
163
Biomdica 2009;29:164
Biomdica 2009;29:164
Correccin de los autores
Biomdica
2008;28:544-50
Confiabilidad y reproducibilidad de la escala de fototipos

de Fitzpatrick antes y despus de un ejercicio de
estandarizacin clnica
Guillermo Snchez, John Nova, Nilsa Arias, Bibiana Pea
Oficina de Docencia e Investigacin, Centro Dermatolgico Federico Lleras Acosta, Bogot D.C., Colombia.
Nota: por omisin de los autores del artculo no se incluyeron a las siguientes personas: Nilsa Arias y Bibiana Pea.
164
Instrucciones para los autores

Biomdica es la revista del Instituto Nacional
de Salud de Colombia cuyo fin primordial es la
difusin de trabajos originales que contribuyan a
ampliar los conocimientos en biomedicina.
Informacin general
Biomdica publicar trabajos cientficos, escritos
en espaol o en ingls, en las siguientes
categoras:
Artculo original: trabajo indito derivado de una
investigacin biomdica que aporta informacin
nueva sobre aspectos especficos y contribuye
de manera relevante al conocimiento cientfico.
Comunicacin breve: es el informe de resultados
parciales o finales de una investigacin cuya
divulgacin rpida es de gran importancia.
Nota tcnica: describe en detalle una tcnica de
laboratorio novedosa o modificaciones realizadas
a una tcnica ya establecida, enfatizando
las ventajas que tiene el procedimiento o la
innovacin desarrollados.
Ensayo: es un manuscrito filosfico, literario o
cientfico que presenta la opinin sustentada del
autor sobre un tema especfico o de actualidad.
Comentario: manuscrito sobre un artculo
publicado en la revista.
Resea histrica: es un manuscrito que
destaca personajes o sucesos y su contribucin
al desarrollo de las ciencias biomdicas.
Revisin de tema: presenta el estado actual
del conocimiento sobre un tema; incluye dos
categoras:
solicitado directamente por el Comit Editorial
a personas expertas en el tema;
presentado por profesionales interesados en
un tema particular; en este caso, se debe
enviar una propuesta en la que se indique
por qu el tema escogido es pertinente para
los lectores de Biomdica, el cual debe incluir
una breve descripcin del contenido en la que
se deben mencionar las referencias clave, las
publicaciones de los autores sobre el tema,

la probable extensin del documento y el
nmero aproximado de ilustraciones.
La revisin debe incluir un resumen con
nfasis en el significado de los hallazgos
recientes, una introduccin al tema sealando
hitos pasados y desarrollos presentes, y los
encabezamientos del texto con el objeto de
hacer ms provechosa su lectura. La revisin
debe incluir un anlisis crtico de la literatura
y datos propios de los autores. El desarrollo
del tema queda a discrecin del autor pero
se aconseja que incluya tablas, esquemas y
figuras que hagan gil el texto y ofrezcan una
comprensin ms rpida de su contenido.
Imgenes en biomedicina: es un trabajo
ilustrado con fotografas que muestran y explican
de manera didctica un concepto, una estructura,
una enfermedad o un diagnstico biomdico.
Debe incluir un comentario corto que resalte la
importancia del tema ilustrado.
Haga usted el diagnstico: pretende retar la
capacidad diagnstica de los lectores, utilizando
ilustraciones o fotografas de casos clnicos o
de hallazgos microscpicos. Consta de dos
partes, la presentacin clnica y los hallazgos
correspondientes y el diagnstico correcto; este
ltimo aparece en pgina aparte y debe
acompaarse de un comentario actualizado
sobre la entidad que se pretende ilustrar.
Presentacin de casos: son ejemplos de casos
clnicos de enfermedades que destacan alguna
particularidad llamativa o sealan un hallazgo
especial de las mismas, con una revisin breve
de la literatura pertinente.
Cartas al editor: los lectores pueden solicitar
aclaraciones o presentar comentarios sobre
el material publicado en la revista. La decisin
sobre la publicacin de las cartas recibidas
queda a discrecin del Comit Editorial.
Comentarios bibliogrficos: son escritos
crticos breves sobre libros de biomedicina.
165
Informacin general sobre los manuscritos

Todo material propuesto para publicacin en
Biomdica ser revisado por el Comit Editorial
y enviado para evaluacin externa a dos evaluadores o pares cientficos; para facilitar este paso,
los autores deben enviar junto con el manuscrito,
el nombre, afiliacin y correo electrnico de cuatro
posibles evaluadores. Los editores informarn al
autor principal que su trabajo ha sido recibido;
posteriormente, le harn llegar los comentarios
de los evaluadores y le harn conocer la decisin
final sobre la publicacin de su manuscrito.
La revista Biomdica se reserva el derecho de
aceptar o rechazar los artculos y har sugerencias
que tiendan a mejorar su presentacin.
Una vez que el autor reciba los comentarios de
los evaluadores, deber proceder a contestarlos
punto por punto y a incorporar las modificaciones
correspondientes en el texto. Si en el transcurso
de las cuatro semanas siguientes, Biomdica no
ha recibido la respuesta de los autores, el Comit
Editorial retirar el manuscrito.
Una vez aceptado el manuscrito para publicacin
el Comit Editorial no aceptar modificaciones
sobre su contenido, y se solicitar enviar una
declaracin de cesin de los derechos de autor
a la revista, la cual debe ser firmada por todos
los autores.
artculo, las cuales deben ser cuidadosamente

revisadas y devueltas al Editor en un trmino
mximo de 48 horas.
Una vez realizada la publicacin, el autor principal
recibir, libre de costo, cinco ejemplares de la
revista.
El manuscrito debe incluir las siguientes secciones:
Hoja de presentacin: debe incluir ttulo, ttulo
corto para los encabezamientos de las pginas,
ttulo en ingls, nombres completos de los autores
nicamente con el primer apellido, afiliacin
institucional y el nombre de la institucin donde se
llev a cabo el trabajo. Adems, se debe anotar
el nombre del autor responsable de la correspondencia con su direccin completa, nmero
telefnico y de fax y direccin electrnica.
Resmenes y palabras clave: el trabajo debe
presentar un resumen estructurado (introduccin,
objetivo, materiales y mtodos, resultados y
conclusin) en espaol y otro en ingls, cada
uno no debe tener ms de 250 palabras. No se
permite el uso de referencias ni se recomienda la
inclusin de siglas o acrnimos.
Preparacin del manuscrito
Se requieren de 6 a 10 palabras clave en cada

idioma; consulte los Descriptores en Ciencias
de la Salud (DeCS) del ndice de la Literatura
Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de
la Salud (LILACS) en http://decs.bvs.br; para
verificar las de ingls, consulte los Medical
Subject Headings (MeSH) del Index Medicus en
http://www.nlm.nih.gov/mesh/meshhome.htm.
Por favor, case a las indicaciones del Comit

Internacional de Editores de Revistas Mdicas
(International Committee of Medical Journal
Editors ICMJE) que se encuentran publicadas
como Uniform requirements for manuscripts
submitted to biomedical journals en http://www.
icmje.org. La versin en espaol se puede
consultar en la Revista Panamericana de Salud
Pblica (Rev Panam Salud Pblica 2004;15:4157) en http://journal.paho.org/index.php?a_ID=531.
Texto: todo el manuscrito, incluso la pgina del

ttulo, los resmenes, las referencias, los cuadros
y las leyendas de figuras y cuadros, debe estar
escrito a doble espacio, por un solo lado de la
hoja, sin dejar espacios extras entre prrafo y
prrafo; deje un solo espacio despus del punto
y seguido o aparte. Use la fuente Arial de tamao
12 y no justifique el texto. Use letra bastardilla o
cursiva para los trminos cientficos, por favor,
no los subraye.
Despus de realizadas la edicin y la correccin

de estilo, los autores recibirn las galeradas del
Formato electrnico: enve el manuscrito en Word

Perfect o MS Word como procesador de palabra.
Los originales de los artculos aceptados para

publicacin permanecern en los archivos de la
revista hasta por un ao.
166
Las grficas elaboradas en PowerPoint, MS Word

o Word Perfect son de baja resolucin; sirven
para el proceso de impresin nicamente si son
imgenes de lneas, no tienen sombras, ni grises
ni colores y se ha enviado una copia impresa
en lser de alta calidad; por lo tanto, no incluya
en formato electrnico este tipo de imgenes.
Las ilustraciones se imprimen en una columna
(75 mm) o en dos columnas (153 mm); por
consiguiente, se deben enviar las ilustraciones
del tamao en que van a quedar impresas. Si las
ilustraciones son en color y las remite en formato
electrnico, se deben enviar en archivos CMYK
en formato .eps (encapsulated postscript); la
resolucin ptima para los archivos CMYK es de
300 dpi si la imagen no tiene texto incluido; si
incluye texto, la resolucin recomendada es de
600 dpi y si son de blanco y negro, de 1.200 dpi.
La fuente preferida para las grficas es Helvtica.
Si sus archivos son de Macintosh, convirtalos
a uno de los formatos mencionados. No olvide
incluir una lista de los archivos enviados y anotar
el programa en que fueron hechos.
Conflicto de intereses y financiacin: los
autores deben incluir antes de las referencias
del manuscrito un prrafo en el que expresen
si existen conflictos de inters o si no los
hay. Adems, debe presentarse otro prrafo
que incluya la fuente de financiacin de la
investigacin adelantada.
Referencias bibliogrficas: por favor, observe
estrictamente las indicaciones de los requisitos
uniformes para manuscritos del rea biomdica.
Asgnele un nmero a cada referencia citada del
texto, as como a los cuadros y a las figuras en
orden ascendente. Anote los nmeros de las
referencias entre parntesis y no como ndice
(superndice).
Las comunicaciones personales, los datos
sin publicar, los manuscritos en preparacin o
sometidos para publicacin y los resmenes de
trabajos presentados en congresos se deben
citar en el cuerpo del artculo entre parntesis.
Consulte la lista de publicaciones peridicas
del Index Medicus (http://www.nlm.nih.gov/tsd/
serials/lji.html) para la abreviatura exacta de la
revista citada; si la revista no aparece, escriba
el ttulo completo de la revista. Transcriba

nicamente los seis primeros autores del artculo,
seguidos de et al. Se recomienda la inclusin
de referencias nacionales y latinoamericanas
para lo cual puede consultar Lilacs, Latindex,
Sibra, el ndice de Colciencias y otras fuentes
bibliogrficas pertinentes.
Cuadros y figuras: elabore los cuadros usando
el programa del procesador de palabra que
aparece como utilidad de cuadros; abstngase
de preparar archivos en columnas o tabulados
en el texto mismo del manuscrito. Para las
figuras (diagramas, dibujos o ilustraciones) en
blanco y negro, enve el original y dos copias de
la ilustracin correspondiente. Si son fotografas
en blanco y negro, se deben enviar tres copias de
excelente calidad; si son transparencias, enve la
diapositiva original y no una copia, junto con dos
impresiones en papel (fotocopia o por escner)
de la misma imagen para facilitar el envo de este
material a los evaluadores del manuscrito.
En las preparaciones de microscopio, recuerde
que debe mencionar la coloracin y el aumento
segn el objetivo utilizado, pero no incluya el
valor del ocular.
Cuando se incluyan cuadros o figuras que
ya han sido publicados, se requiere enviar la
autorizacin del editor que tiene los derechos de
autor para su reproduccin en Biomdica.
Remisin del manuscrito
El manuscrito debe ser remitido con una carta
firmada por todos los autores en la que conste
que todos conocen y estn de acuerdo con su
contenido. Se debe mencionar, igualmente, que
el manuscrito no ha sido publicado anteriormente
ni se ha sometido a publicacin en otra revista.
El documento original y las dos copias exigidas
deben ser remitidos a los editores a la siguiente
direccin:
Revista Biomdica
Avenida Calle 26 No.51-20, oficina B-245
Bogot, D.C., Zona 6, Colombia, S.A.
o Apartado areo 80334 u 80080
Bogot, D.C., Zona 6, Colombia, S.A.
167
BIOMDICA
Lista de verificacin
Con el fin de comprobar que se han cumplido todas las instrucciones correspondientes a las normas
de publicacin de la revista Biomdica, le solicitamos nos devuelva debidamente diligenciada esta
lista de verificacin junto con su manuscrito.
Categora
Artculo original ______
Comunicacin breve _____
Nota tcnica _____
Revisin de tema _____
Resea histrica _____
Ensayo ______
Comentario _____
Imgenes en biomedicina _____
Presentacin de caso _____
Haga usted el diagnstico _____
Carta al editor _____
Resea bibliogrfica _____
1- Presentacin:
___ Texto escrito a doble espacio en fuente Arial de 12 puntos de tamao, en una sola cara de la
hoja, tamao carta
___
Pginas numeradas consecutivamente en la esquina inferior derecha
___ Se remiten 3 copias impresas del artculo y una en medio magntico y se especifican los
programas utilizados y las versiones, adems de los nombres de archivo.
2- Ttulo:
___
Se incluyen los ttulos en espaol e ingls (mximo 165 caracteres).
___
Se incluye el ttulo abreviado en espaol (mximo 50 caracteres).
___ Los autores aparecen slo con su afiliacin institucional, sin mencionar cargos ni ttulos
acadmicos.
___ El autor de la correspondencia suministr los datos completos: nombre, apellidos, direccin,
telfono, fax y correo electrnico.
3- Resumen:
___
Se incluye el resumen estructurado en espaol e ingls, con una extensin mxima de 250
palabras y con los siguientes subttulos: introduccin, objetivos, materiales y mtodos,
resultados y conclusiones.
El resumen estructurado es slo para artculos originales y comunicaciones breves.
4- Palabras clave:
___
De 6 a 10 por artculo en cada idioma
___ Se incluyen las palabras clave en espaol e ingls (key words), indexadas en los
Descriptores en Ciencias de la Salud (DeCS), http://decs.bvs.br/E/homepagee.html.
5- Estructura del artculo original:

Se incluyen los siguientes apartados:
___ Pgina de presentacin: ttulo en espaol, ttulo en ingls, ttulo abreviado en espaol,
presentacin de los autores y datos completos del autor de correspondencia.
___
Resmenes: en espaol e ingls
___
Materiales y mtodos
168
___
___
___
___
___
___
___
Resultados
Discusin
Agradecimientos
Declaracin de conflicto de intereses
Fuente de financiacin
Referencias
Cuadros y figuras con sus respectivas leyendas
6- Figuras:
___
Se incluye cada una en pgina aparte.
7- Cuadros:
___
Se adjuntan en hoja aparte, elaborados en el modelo ms sencillo de tablas del programa

Word y las copias en impresora lser.
___
Se ordenan secuencialmente.
___
Se incluye el ttulo correspondiente.
8- Fotografas:
___
Se adjuntan tres copias.
___
Se seala la identificacin de la misma y la orientacin al respaldo.
___
Se acompaan del correspondiente pie de foto en hoja aparte.
9- Referencias:
___ Las citas se numeran segn orden de aparicin en el texto.
___ Se ordenan secuencialmente y en el formato adecuado, tal y como lo indican las normas de
Biomdica en las instrucciones a los autores (http://www.icmje.org/index.html).
___ Cuando se citan referencias en los cuadros, stas deben seguir el orden con el que se vena
en el texto.
10- Abreviaturas y siglas:
___ Se anota entre parntesis despus de la primera vez cuando debe aparecer en forma
completa y en el idioma original. Evite el uso y creacin de siglas que no sean universalmente
reconocidas.
11- Nomenclatura:
___ Los nombres de gnero y especie estn escritos en letra cursiva.
___ Los nombres de microorganismos se escriben completos la primera vez que se citan, incluso
en el ttulo y en el resumen, y, luego, se usa solamente la inicial del gnero y permanece el
nombre completo de la especie.
12- Consideraciones generales:
___ Carta firmada por todos los autores
___ Incluye autorizacin del Comit de tica para la experimentacin en humanos.
___ Incluye autorizacin del Comit de tica para la experimentacin en animales.
___ Los autores deben certificarle al Comit Editorial que las personas mencionadas en los
agradecimientos tienen conocimiento y estn de acuerdo con aparecer en ellos.
___ Todos los manuscritos deben incluir declaracin de conflicto de intereses y fuente de
financiacin.
___ Los decimales en espaol deben separarse de los enteros por comas, no por puntos.
___ Se envan los nombres de 4 evaluadores con sus respectivos datos.
169
Instructions to authors
Scope and policy
Biomdica is the quarterly journal of the Instituto
Nacional de Salud of Colombia [Colombias
National Institute of Health]. Its purpose is to
publish the results of original research that
contributes meaningfully to knowledge in health
and biomedical sciences.
General information
Biomdica will publish scientific papers written in
Spanish or English, in the following categories:
Original articles: unpublished manuscripts
resulting from biomedical research which
presents new information about specific aspects
and provides relevant contribution to scientific
knowledge.
Short communication: report of partial or final
results of research whose rapid disclosure is of
great importance.
Technical note: Detailed description of a new
laboratory technique or of modifications done
to an established technique, emphasizing
the advantages that the process has, or the
importance of the innovation developed.
Essay: a philosophical, literary, or scientific
manuscript that presents an authors documented
opinion about a specific topic or a topic of current
interest.
Commentary: a manuscript about an article
published in the Journal.
History: a manuscript that places emphasis
on historical personalities or facts, and their
contributions to the development of biomedical
sciences or health policies.
Topic review: the current state of the art on a
specific topic; includes two categories:
(1) requested by the Editorial Board
(2) presented by professionals interested in a
particular topic. For this option, authors must
send a proposal indicating why the topic selected
is relevant to the readers of Biomedica. It must
170
include a brief description, some key references,

its probable size and the approximate number of
illustrations.
In both categories, the review must include an
abstract with emphasis on the significance of
recent findings, a pointed introduction to the
topic showing past landmarks and present
developments, and appropriate subtitles with the
purpose of facilitating reading of the paper. The
review must include a critical review of published
literature, as well as unpublished data by the
authors. The development of the topic is left to
the discretion of the authors, but the authors are
advised to include tables, graphics and figures to
provide a clearer understanding of the text.
Images in biomedicine: an illustrated paper
(including photographs) which demonstrates
via images a concept, a structure, a disease or
a biomedical diagnosis. It must include a short
commentary emphasizing the importance of the
illustrated topic.
Make your own diagnosis: The purpose of
papers presented in this category is to challenge
the diagnostic ability of readers, using illustrations
or photographs of clinical data, or microscopic
findings. It has two parts, the clinical presentation
and the corresponding findings in the first part,
and the correct diagnosis in the second part. The
latter appears in a separate page and must be
accompanied by an updated comment on the
disease entity it highlights.
Case presentation: examples of diseases
from clinical cases that have peculiar features
of presentation or point to special features of
diagnostic value along with a brief review of the
pertinent literature.
Letters to the editor: readers can request
explanations or present comments about the
papers published in the journal. The decision
concerning the publication of these letters is
made at the discretion of the Editorial Board.
Book review: brief critical writings of books
about health and biomedicine.
All manuscripts submitted for publication in
Biomdica will be reviewed by the Editorial
Manuscript general information

Board and sent for peer review to at least two
experts. To facilitate this process, the authors
must send the names and e-mail addresses of
four suggested reviewers. The editors will inform
the principal author that the paper has been
received. Later, the Editorial Board will send him
the reviewers comments and inform him of the
final decision concerning publication. Authors
must include statements in the paper declaring
potential conflicts of interest and indicating the
financial sources for the research work.
Biomedica reserves the right to accept or reject
the papers, and will make recommendations for
improving their presentation.
Once the authors receive the reviewers
comments, they must address each comment,
in addition to incorporating the corresponding
modifications in the text. The authors must
reply to the reviewer comments within the four
weeks following the date sent; if Biomdica has
not received the authors reply by this date, the
paper will be withdrawn.
Once the paper has been accepted for publication,
the Editorial Board will not accept modifications
in its content, and it will request copyright transfer
to be signed by all authors.
The original manuscripts of articles accepted to
be published will remain in the journal files for a
minimum of one year after publication.
Once the paper has been accepted for publication
and after editing and style correction, authors will
receive the galley proofs, which must be carefully
reviewed and returned to the editors within 48
hours after receipt by the authors. Once the
paper has been published, the principal author
will receive 5 free copies of the corresponding
journal issue.
Preparation of the manuscript
Please follow the guidelines of the International
Committee of Medical Journal Editors that
are published as Uniform requirements for
manuscripts submitted to biomedical journals
in http://www.icmje.org/index.html. A Spanish
version is available in the website of the Revista

Panamericana de Salud Publica (Rev Panam
Salud Pblica 2004;15: 41-57), http://journal.
paho.org/index.php?a_ID=531
The manuscript must include the following
sections:
Presentation page: In addition to the manuscript
title and the running title for the page headlines,
this section must include the complete names of
authors, the institutional affiliation of each author,
and the name of the institution in which the
research was undertaken. It must also include
the name of the corresponding author, along with
postal address, telephone and fax numbers and
e-mail address.
Abstracts: the manuscript must include a
structured abstract (introduction, objective,
materials and methods, results and conclusions)
in both Spanish and English, not longer than
250 words. Use complete sentences. The use of
references is not allowed in the abstract, and the
inclusion of abbreviations and acronyms is not
recommended.
Key words: No more than ten key words in each
language are permitted. Authors are advised to
verify the English keywords in the Medical Subject
Headings (MeSH) of the Index Medicus in http://
www.nlm.nih.gov/mesh7meshhome.htm, and the
Spanish keywords in Descriptores en Ciencias
de la Salud (DeCS) of the Latin American and
Caribbean Health Sciences index, in http://decs.
bvs.br
Text: All manuscripts including the presentation
page, abstracts, references, tables and the
headlines of figures and tables, must be written in
double space by just one side of the page, without
extra spaces between paragraphs. Leave only a
single space after the end of each paragraph. Use
Arial font size 12 and do not justify the text (left
justified). Use italic letters for species names or
scientific terms; do not underline for italicization.
Electronic format: The manuscript must be
received as an MS Wordfile. Graphics made
171
with the Power Pointor MS Word programs are

not acceptable because of low resolution. They
may be usable only if the images are composed
of lines, without shadows, grays, or color. A
printed copy from a high quality laser printer is an
acceptable substitute. Do not include electronic
images that do not fulfill these conditions.
Illustrations are printed in a single column (75
mm) or in two columns (153 mm); therefore,
illustrations must be sent in one of these two print
sizes. If illustrations are in color and are mailed
in electronic format, they must be sent in CMYK
files in .eps (Encapsulated Postscript) format.
The best resolution for CMYK files is 300 dpi
if the image does not include text. If the image
includes text, the recommended resolution is
600 dpi; if it is black and white, the recommended
resolution is 1200 dpi. The recommended font for
graphics is Helvetic. If your files are Macintosh,
please convert them to one of the above formats.
A complete list of the files must be included in
the submission along with the names of the
programs in which they were formatted.
Conflicts of interests and financial support
statements: Authors must place these statements
before the bibliographic references as one
paragraph that includes the conflict of interest
declaration and a second paragraph with the
financial support statement.
Bibliographic references: Strict adherence
is required to the guidelines of the Uniform
requirements for manuscripts submitted to
biomedical journals available at www.icmje.org A
number is assigned to each reference in the order
as it occurs in the manuscript, tables and figures
in ascending order. The reference numbers
are placed within parenthesis (not as indices
or superscripts). Personal communications,
unpublished data, manuscripts in preparation or
submitted for publication and abstracts presented
at congresses or other scientific meetings must
not be numbered but rather referenced in the
172
text within parenthesis. Consult the periodical

publications list of Index Medicus (http://www.nlm.
nih.gov/tsd7serials7lij.html) for exact abbreviations
of the journals referenced. If the journal is not
listed, write the complete title of the journal.
Include only the first six authors of the article,
followed by et al. The inclusion of national and
Latin-American references is recommended. For
this purpose, please consult Lilacs, Latindex,
Sibra, or Colciencias indices, and other pertinent
bibliographic sources.
Tables and figures: The tables must be
formatted using the word processing tool for this
purpose. Do not include columns or tabulations
within the text of the manuscript. Include a
separate page with the names of electronic files.
For black and white figures (diagrams, drawings
or illustrations), send an original and two copies.
For black and white photographs, three copies
of excellent quality must be sent. If they are
transparencies, send the original plus two paper
prints (photocopy or scanner), of the same image
to facilitate mailing of the material. In microscopy
preparations, indicate the stain used and the
magnification according to the objective used; do
not include the ocular magnification value.
Sending the manuscript
The manuscript has to be sent together with a
letter signed by all authors in which each certifies
knowledge of the manuscript content and agrees
to its submission for publication to Biomdica.
The cover letter must also indicate explicitly
that the manuscript has neither been published
previously, nor submitted for publication to any
other journal. The original document and the two
copies requested must be sent to the editors to
the following address:
Revista Biomdica
Avenida Calle 26 No. 51-20
Bogot D.C., Zona 6, Colombia
Checklist for submitted manuscripts

For the purpose of verifying that authors have complied with the publication guidelines of
Biomdica, to the corresponding author is requested to include this checklist along with your paper.
Category
Original article ______
Short communication ______
Technical note _____
Topic review ______
Historical paper ______
Essay ______
Commentary ______
Images in biomedicine ______
Case presentation______
Make your own diagnosis ______
Letter to the editor______
Book review ______
1. Presentation
___ Text written in double space, in Arial font size 12 point, on one side of the page, 8 x 11 inch
letter size.
___ Pages numbered consecutively
___ Mail three printed copies of the manuscript and an electronic file on 3.5 disk; please specify
the programs and versions used; include page of the file names.
2. Title

Title in Spanish and English (maximum 165 characters)
___ Running title in the same language used in the text of your paper (Spanish or English
(maximum 50 characters)
___ Include the authors names with institutional affiliations; do not include current positions or
academic titles.
___ The corresponding author must have provided correspondence information: name, postal
adress, phone number, fax number, e-mail address
3. Abstracts
___ Include a structured abstract both in Spanish and English, with a maximum length of 250
words and the following subtitles: Introduction, Objective, Materials and methods, Results,
Conclusions. The inclusion of a structured abstract applies only for original articles and short
communications.
4. Keywords (6 to 10 per manuscript in each language)
___ Include only keywords in Spanish and English which have been verified previously in the Medical
Subject Headings (MeSH) of the Index Medicus in http://www.nlm.nih.gov/mesh7meshhome.
htm, and, for the Spanish keywords, in Descriptores en Ciencias de la Salud (DeCS) of the
Latin American and Caribbean Health Sciences index, in http://decs.bvs.br
5. Structure of an original article

Include the following parts:
___ Introduction
___ Materials and methods
___ Results
___ Discussion
___ Acknowledgements
___ Declaration of conflict of interests
___ Financial support
___ References
173
6. Figures
___
Include each one in a separate page.
7. Tables
___ Each table must be included in a separate page.
___ Tables must be made in the simplest table format of MS Word and printed by laser printer.
___ Number the tables consecutively in their order of appearance in the text.
___ Include the corresponding title for each table.
8. Photographs
___ Include three printed copies
___ On the back of each printed photograph, write its identification (figure number) and
orientation.
___ The corresponding legend must be included in a separate page.
9. References
___ The references must be numbered consecutively according to the order of citation in the text.
___ Biomedicas guidelines for citing references must be followed strictly.
10. Use of abbreviations
___ The first time an abbreviated term appears in the text, the complete term must be written in its
original language with the corresponding abbreviation in parenthesis.
11. Nomenclature
___ The names of genus and species are written in italics.
___ The scientific names of microorganisms names are written complete the first time they appear
in the text, as well as in the title and in the abstracts; afterwards just use the first letter of the
genus followed by a dot and the complete name of the species. Note that a genus name must
be written in full if it forms the first word in a sentence.
12. General considerations:
___ Include a letter signed by all the authors.
___ If a paper presents results of research on human subjects or animals, an explicit statement
that ethical clearance for conduct of the study was requested and obtained from an institutional
Review Board. This statement must be included at the end of the Materials and methods
section.
___ Authors must certify to the Editorial Board of Biomdica that the persons whose names have
been identified in the Acknowledgements section are fully aware of this and agree to their
inclusion.
___ All papers must include a Declaration of Conflicts of Interest and a statement of the financial
sources.
___ In the Spanish version, decimal figures are separated with a comma (not with a dot) from the
whole numbers.
___ Authors must include the names of four potential reviewers in the cover letter.
174
175
176

2009 Biomedica

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2009 Biomedica

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Biomdica Instituto Nacional de Salud

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Carlos Arturo Hernndez

Patricia del Portillo

John Mario Gonzlez

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Luis Fernando Garca

Luis Gabriel Cuervo

Juan Miguel Villalobos

Gioconda San Blas

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