FARMACOLOGIA

CLINICA DE DROGAS
PARA LA
ENFERMEDAD DE
CHAGAS

Facundo Garcia Bournissen, MD PhD

Investigador Adjunto, CONICET
Servicio de Parasitologia, Hospital de Nios R Gutierrez, Buenos Aires

Enfermedad de chagas
Causada por el parasito Trypanosoma
cruzi
Transmision vectorial (vinchucas),
transfusiones y congenita
>10 millones de infectados en
Latinoamerica
50,000 muertes por ao por
complicaciones
Perdidas economicas estimadas en los
$6000 millones de dolares anuales en
Latinoamerica

Enfermedad de chagas

Fase aguda:
Asintomatica o cuadro febril inespecifico
Comunmente en nios
Fase cronica:
Infeccion asintomatica por decadas
~30% infectados desarrollan a largo plazo:

Complicaciones cardiacas: insuficiencia

cardiaca, cardiomiopatia dilatada, arritmias,
muerte subita
Complicaciones digestivas: megaesofago,
megacolon

Chagas flujo migratorio

El Chagas no es un
problema exclusivamente

Schmunis G. Mem Inst Oswaldo Cruz 2007. 102(Suppl. I):75

El tratamiento de
los nios es
efectivo
y previene la
muerte y
discapacidad por

Enfermedad de chagas tratamiento

Drogas actualmente en uso clinico:
Benznidazol y Nifurtimox
Effectivas en la fase aguda
Curacion en >80% de los pacientes
pediatricos
Reducen riesgo complicaciones en fase
cronica?
Eventos adversos: frecuentes (y severos)
en adultos; leves y raros en nios

Enfermedad de chagas tratamiento

Benznidazol (Roche, Lafepe, Elea) y
Nifurtimox (Bayer) dificiles de conseguir
Poca informacion farmacologica, y muy
desactualizada
No hay informacion en nios (hasta que
llegamos nosotros)
No existe formulacion pediatrica disponible
(pronto!)
Cuanto mas joven se recibe el tratamiento,
mejor

Enfermedad de chagas tratamiento

Ambas drogas: buena absorcion
Metabolizadas en higado (creemos)
Contraindicaciones:
hipersensibilidad
insuficiencia hepatica
insuficiencia renal (?)
embarazo (?)
lactancia (??)
Muy poca informacion farmacocinetica

Benznidazol
Absorcion rapida y completa
Alta liposolubilidad, baja hidrosolubilidad
Metabolismo de primer paso, y circulacion
entero-hepatica (?)
Buena distribucion a los tejidos,
incluyendo cerebro (brain/plasma ratio
69%)
V/F = 0.56 L/kg
Union a proteinas plasmaticas 44%
Cruza la placenta (en animales)

Benznidazol

Eliminacion (>80%) por biotransformacion

Vida media (T) = 13.2 2.2 h
Metabolismo probablemente por un CYP450
BNZ inhibe el metabolismo hepatico de
lomustina (CCNU), posiblemente por
competicion por un CYP pero nadie parece
saber cual!
CYP1A2, CYP2E1, CYP2A6 son sospechosos
Metabolitos activos?

{Roberts et al Int J Radiol Oncol Phys 1984} / {Lee et al. Bioch

Benznidazol
Eventos adversos
Rash (9o dia)
Artralgias; mialgia
Neurotoxicidad
Hepatitis
Agranulocitosis
Sindrome de hipersensibilidad severa a
drogas (DRESS / SJS / TEN / DILIN)

ADRs Benznidazol en nios

Eventos adversos en una cohorte de 107 nios tratados con benznidazol. Altcheh J, Moscatelli
G, Moroni S, Garcia-Bournissen F, Freilij H. Pediatrics. 2011 Jan;127(1):e212-8.

Css Benznidazol en nios y adultos

Altcheh et al. Population

pharmacokinetics of benznidazole
in children with Chagas disease.
Clinicaltrials.gov registry #
NCT00699387

AGE (ys)

Nifurtimox
Alta liposolubilidad, baja hidrosolubilidad
>80% absorcion del tubo digestivo
(animales)
Circulacion enterohepatica
Muy alto primer paso (hepatico? Tubo
digestivo??)
Buena distribucion a tejidos, incluyendo
SNC
V/F = 755L (~13 L/kg 5.5)
Union a proteinas ~60%

Nifurtimox

Eliminacion 99% biotransformacion

Muy alto primer paso
T = 2.9 hs 1.2 (Ke = 0.26)
Metabolismo muy rapido en experimentos
con higado aislado (perro), con produccion
de metabolitos activos
Metabolismo probablemente por CYP450
Transportadores de drogas? (BCRP?)

Nifurtimox
Eventos adversos
Anorexia
Perdida de peso
Nausea
Neurotoxicidad (irritabilidad; insomnio;
cambios de personalidad; convulsiones)
Neuropatia periferica
Hepatitis
Rash

Nifurtimox
Otros usos:
Tratamiento de cancer pediatrico
(neuroblastoma y meduloblastoma, en
fase II actualmente en combinacion con
ciclofosfamida, topotecan y acido
zoledronico en 10 centros pediatricos en
USA)
Enfermedad del sueo (tripanosomiasis
africana): primera opcion oral, segura y
efectiva (en combinacion con eflornitina)

Nuevas drogas contra el

Chagas
Son necesarias?
Son posibles?

Nuevas drogas - Problemas

Obviamente son necesarias drogas
nuevas, menos toxicas y mas efectivas,
pero...
Desarrollo de drogas nuevas lleva >10
aos
y cantidades de dinero (que nadie va a
poner)
Pacientes con Chagas necesitan
tratamientos ahora
Los nios tendrian que esperar aun mas
tiempo para acceder a nuevas drogas, que

Posibles soluciones

Combinaciones de drogas

Reposicionamiento de drogas en
uso clinico en otras
enfermedades, con potencial
actividad contra T cruzi

Combinaciones de drogas - ejemplos

NFX / BNZ deplecionan la tripanotiona y
causan dao oxidativo
Tripanotiona es regenerada por
Tripanotiona-disulfito reductasa (TryR),
esencial para la sobrevida del parasito
Inhibidores de TryR potenciarian el efecto
de NFX / BNZ sin incrementar la toxicidad
humana
Inhibidores de TryR: Azul de metileno,
Clorpromazina (y otras fenotiacinas)
Azul de metileno: en re-evaluacion como

Reposicionamiento de drogas ejemplos

Datos in vivo
(animales en gral)

Alopurinol

Nitazoxanida

Fluconazol

Pirimetamina

Clorpromazina

Azul de metileno

Posaconazol

Ravuconazol

Drogas con
potencial
(in vitro / en teoria)

Trimetrexate

Cloroquina

Bifosfonatos

Voriconazol

Artemisininas

Tetraciclinas

Tamoxifeno

Paromomicina

Conclusion
El Chagas en nios es curable con
tratamiento adecuado
Sabemos muy poco sobre benznidazol y
nifurtimox, salvo que funcionan (y bien) en
los nios
Las unicas dos drogas disponibles para el
Chagas son dificiles de conseguir y no hay
practicamente ninguna droga nueva en
estado avanzado de desarrollo
Mientras que no hay fondos para
investigacion clinica en Chagas, se gastan

Muchas
gracias
!

Facundo Garcia Bournissen

FACUGB1@GMAIL.COM