Sunteți pe pagina 1din 41

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE

CRAIOVA
FACULTATEA DE MEDICIN

TEZ DE DOCTORAT
CONTRIBUII LA STUDIUL
CARCINOMULULUI BAZOCELULAR.
STUDIU HISTOLOGIC I
IMUNOHISTOCHIMIC

Conductor tiinific:

Prof. Univ. Dr. Laureniu MOGOANT

Doctorand:

Constantina Claudia MATEOIU


CRAIOVA
2011

CUPRINS
Introducere............................................................................................................... 1

PARTEA GENERAL
CAPITOLUL I: Morfofiziologia organul cutanat ............................................. 6
1.1. Morfologie macroscopic.................................................................................. 6
1.2. Morfologie microscopic..................................................................................

1.2.1. Morfologia microscopic a epidermului...................................................... 7


1.2.2. Morfologia microscopic a dermului........................................................... 16
1.2.3. Morfologia microscopic a hipodermului.................................................... 21
1.3. Anexele pielii..................................................................................................... 22
1.4. Vascularizaia pielii........................................................................................... 25
1.5. Inervaia pielii.................................................................................................... 26
1.6. Funciile pielii.................................................................................................... 26
1.7. Ontogenia organului cutanat.............................................................................. 27
CAPITOLUL II: Carcinogeneza cutanat.......................................................... 30
2.1. Factori etiologici implicai n carcinogeneza cutanat...................................... 30
2.1.1. Radiaiile ultraviolete (UV)............................................................... 30
2.1.2. Culoarea pielii................................................................................... 32
2.1.3. Predispoziia la arsuri solare i abilitatea de a se bronza................. 33
2.1.4. Factori constituionali i leziuni cutanate benigne............................ 33
2.1.5 Riscul ereditar al tumorilor cutanate maligne ................................... 33
2.1.6. Ali factori de risc.............................................................................. 35
2.2. Alterri eseniale ale fiziologiei celulare cu rol n carcinogenez.................... 36
2.2.1. Auto-suficiena semnalelor de cretere............................................... 37
2.2.2. Insensibilitatea la semnalele care inhib creterea........................... 38
2.2.3. Evitarea apoptozei............................................................................. 39
2.2.4. Potenial replicativ nelimitat............................................................. 41
2.2.5. Angiogeneza susinut........................................................................ 42
2.2.6. Invazia esuturilor i metastazarea.................................................... 44
2.3. Clasificarea tumorilor cutanate......................................................................... 46

CAPITOLUL III: Carcinomul bazoceluar........................................................... 48


3.1. Epidemiologie.................................................................................................... 48
3.2. Patogenie............................................................................................................ 49
3.3. Diagnostic pozitiv i diferenial......................................................................... 52
3.3.1. Diagnostic pozitiv............................................................................... 52
3.3.1.1. Aspecte morfoclinice............................................................. 52
3.3.1.2. Aspecte microscopice........................................................... 54
3.3.1.3. Aspectul la microscopia electronic..................................... 61
3.3.1.4. Caracteristici imunohistochimice........................................ 62
3.4. Evoluie i prognostic......................................................................................... 65
3.5. Tratament............................................................................................................ 66

PARTEA SPECIAL
CAPITOLUL IV: Studiul clinic........................................................................... 69
4.1. Material i metode............................................................................................. 69
4.2. Rezultate............................................................................................................ 71
4.2.1. Distribuia cazurilor de CBC raportat la vrsta, sexul i
mediul de provenien al pacienilor............................................................ 71
4.2.2. Distribuia cazurilor de CBC raportat la aspectul leziunilor........... 74
4.3. Discuii............................................................................................................... 81
CAPITOLUL V: Studiul histologic...................................................................... 88
5.1. Material i metode............................................................................................. 88
5.2. Rezultate........................................................................................................... 101
5.2.1. Carcinomul bazocelular solid............................................................ 105
5.2.2. Carcinomul bazocelular adenoid (pseudoglandular)........................ 107
5.2.3. Carcinomul bazocelular keratinizat.................................................. 108
5.2.4. Carcinomul bazocelular pigmentat.................................................... 110
5.2.5. Carcinomul bazocelular metatipic (bazoscuamos)............................ 111
5.2.6. Carcinomul bazocelular superficial.................................................. 112
5.2.7. Carcinomul bazocelular chistic......................................................... 113
5.2.8. Carcinomul bazocelular infiltrativ.................................................... 114
5.2.9. Carcinomul bazocelular sclerodermiform......................................... 116
5.3. Discuii.............................................................................................................. 118

CAPITOLUL VI: Studiul imunohistochimic...................................................... 125


6.1. Material i metode............................................................................................. 125

6.2. Rezultate........................................................................................................... 145

6.2.1. Rezultatele analizei expresiei citokeratinelor prin evaluarea


expresiei Ber-EP4, 34E12, AE1/AE3 i EMA............................................ 146

6.2.2. Rezultatele analizei factorilor de proliferare................................... 151


6.2.2.1. Analiza factorilor de agresivitate n CBC superficial......... 152
6.2.2.2. Analiza factorilor de agresivitate n CBC nodular............. 154
6.2.2.3. Analiza factorilor de agresivitate n CBC sclerodermiform.... 156
6.2.2.4. Analiza factorilor de agresivitate n CBC infiltrativ........... 158

6.2.3. Rezultatele analizei elementelor stromale peri- i intratumorale........ 160


6.2.3.1. Analiza imunohistochimic a elementelor stromale
peri- i intratumorale prin evaluarea expresiei vimentinei............. 160
6.2.3.2. Analiza imunohistochimic a elementelor stromale
peri- i intratumorale prin evaluarea expresiei SMA.................... 162
6.2.3.3. Analiza imunohistochimic a elementelor stromale
peri- i intratumorale prin evaluarea expresiei colagenului IV...... 164
6.2.3.4. Analiza imunohistochimic a elementelor stromale
peri- i intratumorale prin evaluarea expresiei CD34.................... 167
6.2.3.5. Analiza imunohistochimic a elementelor stromale
peri- i intratumorale prin evaluarea expresiei CD105................. 168
6.2.3.6. Analiza imunohistochimic a elementelor stromale
peri- i intratumorale prin evaluarea expresiei CD44.................... 169

6.2.4. Rezultatele analizei elementelor inflamatorii.................................. 171

6.2.4.1. Analiza imunohistochimic a infiltratului inflamator


prin evaluarea limfocitelor T........................................................... 172
6.2.4.1.1. Analiza imunohistochimic a infiltratului inflamator
prin evaluarea limfocitelor T cu ajutorul FoxP3.................. 172
6.2.4.1.2. Analiza imunohistochimic a infiltratului inflamator
prin evaluarea limfocitelor T cu ajutorul IL 17..................... 173
6.2.4.1.3. Analiza imunohistochimic a infiltratului inflamator
prin evaluarea limfocitelor T cu ajutorul UCHL1................ 174
6.2.4.1.4. Analiza imunohistochimic a infiltratului inflamator
prin evaluarea limfocitelor T cu ajutorul CD4...................... 177
6.2.4.1.5. Analiza imunohistochimic a infiltratului inflamator
prin evaluarea limfocitelor T cu ajutorul CD8...................... 179

6.2.4.2. Analiza imunohistochimic a infiltratului inflamator


prin evaluarea limfocitelor B cu ajutorul L26................................... 181

6.2.4.3. Analiza imunohistochimic a infiltratului inflamator


prin evaluarea celulelor dendritice cu ajutorul S100........................ 182

6.2.4.4. Analiza imunohistochimic a infiltratului inflamator


prin evaluarea mastocitelor cu ajutorul CD117............................... 184

6.3. Discuii................................................................................................................ 186


CAPITOLUL VII: Discuii generale..................................................................... 200
CAPITOLUL VIII: Concluzii................................................................................ 206
BIBLIOGRAFIE..................................................................................................... 210

INTRODUCERE
Studiile clinice efectuate de-a lungul anilor, au acreditat ideea conform creia tumorile
keratinocitare sunt agresive, infiltrante, distructive i metastazante, trsturi similare cu cele
ale oricrei neopazii maligne.
Obiectivul prezentei lucrri a fost s contribuie la nelegerea comportamentului clinic
i histopatologic al carcinomului bazocelular, bazndu-se n special pe cazurile ntlnite n
Seciile de Dermatovenerologie i Chirurgie Plastic i Reparatorie din Spitalul Clinic
Judeean de Urgen din Craiova.
Am fost motivai de constatarea creterii incidenei carcinomului bazocelular n ultimii
ani i ajutai de faptul c am beneficiat pentru studiul histologic i imunohistochimic de
materialul biologic existent n Laboratorul de Anatomie Patologic i Citologie din acelai
spital.
Studiul a subliniat importana patologiei tumorale maligne dermatologice att prin
numrul mare de cazuri studiate ct i prin incidena n cretere a carcinoamelor bazocelulare.
Aceast lucrare contribuie la rentregirea referinelor bibliografice, cel puin regionale
referitoare la subiectul abordat.
Datele statistice au fost utilizate pentru a verifica existena sau nonexistena
diferenelor semnificative i asocierilor ntre diferitele tipuri de CBC.
Cercetarea realizat are pe lng aspectul teoretic i unul practic, de diagnostic i
prognostic, ce permite evaluarea precis a gravitii stadiale a fiecrui caz n parte.
n prezenta lucrare am ncercat s evaluez corelaiile morfofuncionale reciproce
existente n tegumentul normal i epiteliomatos din zona oromaxilofacial cu unele aspecte
clinice i de prognostic n scopul unei mai bune nelegeri a dezvoltrii i evoluiei
carcinoamelor bazocelulare.
Urmrirea caracteristicilor procesului neoplazic s-a realizat printr-un studiu clinic,
unul histologic i unul imunohistochimic.
Studiul imunohistochimic a evaluat caracteristicile patologiei luate n studiu prin
evaluarea citokinelor, n vederea stabilirii originii tumorale, a factorilor de proliferare i a
elementelor stromale

peri- i

intratumorale,

n vederea stabilirii

caracteristicilor

patofiziologice i evolutive ale tumorii, dar i a infiltratului inflamator, care deine


promisiunea unor noi metode terapeutice sau preventive.

PARTEA GENERAL
CAPITOLUL I
MORFOFIZIOLOGIA ORGANULUI CUTANAT
Pielea reprezint cel mai mare organ al corpului uman. mpreun cu celelalte organe i
sisteme ale corpului tegumentul este implicat n meninerea sntii i a unei stri de echilibru
intern ale organismului n prezena unor factori constant variabili.

1.1. Morfologie macroscopic


Organul cutanat constituie o structur de nveli a organismului uman care are
particulariti morfologice topografice, adaptate funciei. n structura lui intr i anumite
derivate specializate cum sunt fanerele (prul i unghiile) i unele tipuri de glande. La un
subiect de statura mijlocie, suprafaa pielii este de cca. 1,5-2m2 reprezentnd aproximativ 16%
din greutatea total a corpului (ntre 11-18 kg). Culoarea sa, condiionat de mai muli factori,
depinde n primul rnd, de caracteristicile proprii ale organului cutanat. Grosimea tegumentului
variaz ntre 0,2-4 mm n funcie de aria topografic, sex i vrst. Cele mai groase tegumente
le prezint palmele i plantele (2-4 mm) i cele mai subiri pleoapele (0,2 mm). Suprafaa
tegumentului nu este neted; ea prezint macroscopic orificii reprezentate de porii glandelor
cutanate i ostiumurile foliculare i depresiuni care pot fii adnci constituind pliuri superficiale
ce formeaz aa zisele anturi papilare.

1.2. Morfologie microscopic


n structura organului cutanat intr att esuturile epiteliale ale epidermului, glandelor,
fanerelor i sistemului melanoformator, ct i esuturile conjunctive ale dermului i
hipodermului. Exist i autori care susin c, pielea este constituit numai din epiderm i derm,
hipodermul fiind un esut conjunctivo-adipos care leag pielea de organele subiacente.

1.2.1. Morfologia microscopic a epidermului


Epidermul este un epiteliu pavimentos, stratificat cu keratinizare, ondulat i n continu
regenerare, de origine ectodermic. Se apreciaz c 90-95% din celule componente ale
epidermului sunt keratinocite, aezate stratificat, din profunzimea epidermului pn la
suprafaa sa descriindu-se, dup aspectul microscopic, proprietile structurale i afinitile
tinctoriale 6 straturi: bazal, spinos, granulos, lucios, cornos conjunct i cornos disjunct.

1.2.2. Morfologia microscopic a dermului


Dermul prezint dou componente: dermul papilar sau superficial, situat imediat sub
membrana bazal i reprezentnd aproximativ 1/5 din grosimea total a dermului; i dermul
2

profund, denumit i dermul propriu-zis sau dermul reticular care cuprinde 4/5 din grosimea
total a dermului.

1.2.3. Morfologia microscopic a hipodermului


Hipodermul reprezint esutul fibro-grsos subdermic specializat n sinteza i
depozitarea

intracelular

a grsimilor, cu rol de protecie mecanic i termic pentru

organism, i n acelai timp un suport pentru formaiunile glandulare, foliculare, vasculare i


nervoase.

1.3. Anexele pielii


Anexele organului cutanat sunt reprezentate de glandele sudoripare, glandele sebacee,
prul i unghiile.

1.4. Vascularizaia tegumentului


Pielea este un organ cu vascularizatie de tip terminal. Epidermul nu contine vase de
snge, sistemul vascular fiind situat la nivelul dermului i constituit din dou plexuri. La
grania dermohipodermic se afl plexul vascular profund din care se desprind vertical vasele
comunicante care ajung in plexul vascular superficial situat in dermul papilar.

1.5. Inervaia pielii


Este asigurat de ramurile cutanate ale nervilor periferici care conin att fascicule
somatosenzitive ct i fascicule ce aparin sistemului neurovegetativ, ce se dispun n plexuri:
profund situat la grania dermo-hipodermic, superficial la nivelul dermului papilar, altul
alctuit din fibre amielinice situat la nivelul jonciunii dermo-epidermice i, n profunzime,
plexul hipodermic.

1.6. Funciile pielii


Prin legturile funcionale pe care le are cu esuturile i organele interne i prin
componentele care intr n structura ei complex, pielea ndeplinete funcii importante de:
nveli protector, aprare, neutralizare a substanelor chimice nocive, excreie, reglare a
temperaturii corpului, sensibilitate (conine receptori pentru durere, presiune, termoreceptorii
(corpusculii Krause), receptorii la ntindere (corpusculii Ruffini), receptorii tactili (corpusculii
Meissner i celulele Merkel), funcia imunologic, este un rezervor de celule embrionare,
funcie de comunicare.

1.7. Ontogenia a organului cutanat


Organul cutanat ia natere de timpuriu n cursul embriogenezei, astfel: din ectoblast sau
ectoderm se dezvolt epidermul i anexele acestuia; din mezoblast sau mezoderm se dezvolt
dermul i hipodermul; din crestele neurale sau neuroectoderm iau natere locul de origine
melanoblastele.
3

CAPITOLUL II
CARCINOGENEZA CUTANAT
Carcinoamele cutanate nonmelanomatoase reprezint o patologie cutanat frecvent
ntlnit n practica medical, cu largi implicaii socio-economice, a crei etiopatogenie nu a
fost nc pe deplin lmurit.

2.1. Factori etiologici implicai n carcinogeneza cutanat


Prevalena pe scar larg a cancerului de piele se datoreaz unei varieti de factori
etiologici, ce includ predispoziia genetic, alte boli i afeciuni, ageni cancerigeni chimici i
de mediu. Expunerea natural i artificial la radiaii UV este una dintre cauzele principale.

2.1.1. Radiaiile ultraviolete (UV)


O potenial explicaie privind creterea cancerului de piele este creterea expunerii la
radiaii UV, provenite att de la soare ct i de la dispozitivele de bronzat artificial. Astzi este
bine cunoscut, i exist dovezi tiinifice substaniale, pentru a susine acest punct de vedere,
faptul c radiaiile UV sunt un factor etiologic important n inducerea melanomului malign
cutanat, a carcinomului bazocelular i a celui scuamos.
Fotochemoterapia PUVA este un tip de tratament cu radiaii ultraviolete utilizate pentru
boli severe ale pielii. PUVA poate induce cancer de piele prin: fotomutagenicitate,
imunosupresie fotoindus, utilizarea altor ageni imunosupresori impreun cu PUVA, i o
posibil infecie cu virusul papillomului uman (HPV).

2.1.2. Culoarea pielii


Riscul de cancer cutanat variaz la persoanele cu piele foarte pigmentat i la cei cu
pigmentarea redus a pielii. Cea mai puternic dovad pentru un risc crescut asociat cu
pigmentarea redus a fost gsit pentru melanom i cea mai slab pentru carcinomul
bazocelular. Au fost gsite, de asemenea, diferene, n ceea ce privete riscul de a dezvolta
cancer de piele i originea etnic.

2.1.3. Predispoziia la arsuri solare i abilitatea de a se bronza


Sensibilitatea pielii la expunerea solar este adesea definit ca fiind capacitatea pielii de
a se bronza i de a determina arsuri solare atunci cnd este expus la soare. Sensibilitatea pielii
este un factor de risc independent pentru toate tipurile de cancer de piele.

2.1.4. Factori constituionali i leziuni cutanate benigne


Culoarea deschis a prului, culoarea albastr a ochilor i efelidele au fost asociate cu
un risc crescut de a dezvolta cancer de piele. Numrul de nevi pigmentari benigni este, de
asemenea, asociat cu un risc crescut de melanom.
4

2.1.5 Riscul ereditar al tumorilor cutanate maligne


Analiz genetic a cazurilor sporadice de carcinom bazocelular a fost propulsat de
identificarea de mutaii n PTCH1 (cromozomul 9q22.3), considerat drept cauz a
sindromului nevului bazocelular, o tulburare rar, autosomal dominant. Aceti pacieni
dezvolt carcinoame bazocelular multiple care pot s apar n copilrie.

2.1.6. Ali factori de risc


Un risc crescut de cancer cutanat a fost observat a fi legat de unele ocupaii.
Carcinomul scuamos este mai frecvent n rndul lucrtorilor n aer liber. Un risc crescut pentru
melanom a fost constatat printre chimiti, lucrtori cu substane chimice, ingineri, mineri, la cei
care lucreaz cu pesticide, i angajailor din telecomunicai. De asemenea, un risc crescut de
melanom, a fost observat la piloi. Cu toate acestea, nu este clar dac riscul este un rezultat al
expunerii la radiaii cosmice sau se datoreaz unor factori implicai n stilul de via asociat cu
ocupaia.
Ali ageni cancerigeni exogeni frecveni asociai carcinogenezei cutanate includ:
fumatul, virusul papilomului uman, arsenicul, produsele chimice industriale, cum ar fi clorur
de vinil, hidrocarburile aromatice policiclice, MNNG (N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina, un
agent de alchilare i expunerea la benzin sau vapori de benzin.

2.2. Alterri eseniale ale fiziologiei celulare cu rol n carcinogenez


Conform lui Douglas Hanahan i Robert Weinberg [1], carcinogeneza uman este un
proces, care cuprinde ase alterri eseniale ale fiziologiei celulare care mpreun dicteaz
creterea malign:
2.2.1. Auto-suficiena semnalelor de cretere
2.2.2. Insensibilitatea la semnalele care inhib creterea
2.2.3. Evitarea apoptozei
2.2.4. Potenialul replicativ nelimitat
2.2.5. Angiogeneza susinut
2.2.6. Invazia esuturilor i metastazarea

2.3. Clasificarea tumorilor cutanate


Pentru clasificarea tumorilor epidermului de suprafa s-a folosit clasificarea dat de
ctre Organizaia Mondial a Sntii (WHO) [2].

CAPITOLUL III
CARCINOMUL BAZOCELULAR
Carcinomul bazocelular (sinonim: epiteliom bazocelular, bazaliom, carcinomul
trichoblastic) este o tumor cutanat de origine keratinocitar, cu malignitate local,
excepional metastazant derivnd din stratul bazal (germinativ) al epidermului i anexelor
sale; ea este constituit din celule asemntoare celulelor imature ale acestor structuri, dispuse
sub forma de lobuli, coloane, benzi sau cordoane, nconjurat de o strom caracteristic.

3.1. Epidemiologie
Tumorile keratinocitare sunt o important problem de sntate public, n ciuda ratei
lor de mortalitate relativ sczut; riscul pentru dezvoltarea de cancer de piele n SUA este
acum de 1:5 i mult mai mare n Australia subtropical. Aceste tumori nsumeaz aproximativ
90% sau mai mult din tumorile maligne ale pielii, iar din acestea aproximativ 70% sunt
carcinoame bazocelulare, a cror inciden este evaluat la 150/100.000 locuitori per an n
Europa i are valori mai mari n SUA (300/100.000) i Australia (2.000/100.000). Incidena
acestuia s-a dublat n ultimii 15 ani.

3.2. Patogenie
Este larg acceptat ipoteza c ntreruperea cii hedgehog-patched este un evenimentcheie n dezvoltarea carcinomului bazocelular. n plus, fa de modificrile genelor patch,
mutaiile genei p53 sunt, de asemenea, n mod frecvent prezente [3].

3.3. Diagnostic pozitiv i diferenial


3.3.1. Diagnostic pozitiv
Este, n general, facil i se bazeaz pe: datele anamnestice (vrsta, profesia, factorii
favorizani, leziunile preexistente, evoluia ndelungat); localizare (de regul pe prile expuse
la soare i cu predilecie pe cele dou treimi superioare ale feei); aspectul clinic (evidenierea
perlelor translucide tipice) i examenul histopatologic caracteristic.
3.3.1.1. Aspecte morfoclinice
CBC are un aspect sidefiu-perlat cu telangiectazii i poate aprea ca papule sau noduli,
erodate sau ulcerate. Formele superficiale care apar ca nite plci eritematoase asemntoare
unei dermatite. Leziunile mai pot s apar ca nite cicatrici albiciose sau pot masca un
melanom, n CBC pigmentate, de care se pot deosebi prin prezena unei componente perlate.

Forme clinice
Lever descrie cinci aspecte clinice de CBC: noduloulcerativ (include ulcus-rodens, cel
mai frecvent tip), pigmentat, morfeiform (sau fibros), superficial i fibroepitheliomul. n plus,
exist trei sindroame clinice, n care CBC joac un rol important: sindromul nevilor
bazocelulari, nevul bazocelular linear unilateral i sindromul Bazex. Din punct de vedere
clinic este mai relevant s clasificm CBC n cele cu risc sczut de recuren (CBC
noduloulcerativ, fibroepiteliom Pinkus) i cele cu risc crescut de recuren local (superficial,
infiltrativ, morfeiform).
3.3.1.2. Aspecte microscopice
CBC tind s aib caracteristicile unui tip predominant celular bazal, cu palisadarea
periferic a nucleilor celulelor lezionale, o strom specializat i arii de retracie ntre epiteliu
i strom. n plus, exist grade variabile de atipie citologic i activitate mitotic, modificri
aproape mereu prezente n diferite grade.
Tipuri histopatologice
Din punct de vedere histologic, Lever [4] mparte CBC n dou grupuri: nedifereniate
(solid, superficial, pigmentat, fibros, fibroepiteliomul) i difereniate (nodulo-ulcerativ,
sindromul nevilor bazocelulari, nevii bazocelulari lineari unilaterali, sindromul Bazex). Cele
din ultimul grup arat un uor grad de difereniere fa de anexele cutanate. Cele dou categorii
nu pot fi net demarcate pentru c unele CBC nedifereniate arat difereniere n unele zone, iar
unele CBC difereniate prezint arii lipsite de difereniere i nu exist diferen ntre ele n ceea
ce privete rata de cretere. n plus, paternul mixt este destul de frecvent ntlnit.
Variante rare de carcinom bazocelular
nsumeaz mai puin de 10% din toate carcinoamele bazocelulare. Multe dintre ele nu
au aspecte clinice distinctive, sunt ntlnite n cazuri izolate, incluznd tipurile cu celule clare,
cu celule n inel cu pecete [5], cu celule granulare i cu celule gigante (monstruoase). Au
fost, de asemenea, descrise i variantele: adamantanoid, neuroendocrin i schwannoid.
3.3.1.3. Aspectul la microscopia electronic
Celulele tumorale din CBC nedifereniat, spre deosebire de celulele bazale normale ale
epidermului prezint nucleu mare, desmozomi slab dezvoltai i rare tonofilamente. n plus, n
multe celule keratinizate sunt prezeni desmozomi bine dezvoltai, multe fascicule de
tonofilamente groase i aglomerri dense de material diskeratotic omogen. Adesea este vzut
un numr mic de granule keratohialine. Unele CBC prezint zone de difereniere adenoid, n
care celulele sunt grupate n jurul unor lumene asemntoare celor glandulare. Aceste celule
pot s prezinte o ndoire pronunat marginilor laterale ale membranei plasmatice, aa cum se
observ n mod normal n celulele ductale eccrine.
7

3.3.1.4. Caracteristici imunohistochimice


CBC prezint reactivitate pentru filamentele intermediare citokeratin (CK), dar nu
orice variant de CBC pur prezint pozitivitate pentru EMA. CBC este rareori imunopozitiv
pentru peptide endocrine asociate, inclusiv CD56, sinaptofizin i chromogranin A, iar
reactivitatea sa aparent pentru markeri specializai, precum -actina [6], a fost folosit pentru
a sprijini premisa c celulele acestei leziuni prezint proprietile celulelor stem epidermice.
Un alt marker glicoproteic, care este prezent n cele mai multe CBC este BerEP4. Lectina
specific L-fucozei, Ulex Europaeus I, care nu are afinitate pentru CBC [90]. Membrana
bazal din jurul insulelor tumorale prezint imunocolorare pentru colagen IV sau V, laminin
i antigenul pemfigoidului bulos. Supraexpresia proteinei p53 este exprimat de peste 80%
dintre CBC i sunt de asemenea pozitive pentru oncoproteina Bcl-2. CBC este rareori
imunopozitiv pentru HMB45. CK20, a fost folosit pentru a diferenia CBC de unele cazuri de
tricoblastom, tricoepitheliom sau fibroepiteliom [7].

3.3.2. Diagnostic diferenial


CBC are caractere citologice i arhitecturale destul de tipice, dar, n anumite situaii
ridic probleme de diagnostic diferenial cu: carcinomul scuamos, trichoepiteliomul
(epiteliomul benign chistic multiplu Brooke), trichoepiteliomul desmoplastic, tricoblastom,
keratoza actinic, tumorile sebacee, sebaceomul, carcinomul sebaceu.

3.4. Evoluie i prognostic


Recurenele CBC sunt mai frecvente n leziunile cu localizare la nivelul nasului i
nasolabial. CBC sunt tumori invazive la nivel local, iar metastazele apar la mai puin de
1:10000 de tumori [96]. Morbiditatea crete cu profunzimea invaziei tumorale. Invazia
perineural este vzut foarte rar n CBC infiltrativ primitiv de la nivelul feei. n CBC
metastatic rspndirea hematogen i limfatic sunt distribuite n egal msur [8].
Riscul de apariie al altor CBC primare este crescut la persoanele de sex masculin, cu
vrsta de peste 60 de ani i localizare la nivelul trunchiului. O alt cauz frecvent de
morbiditate o reprezint infeciile.

3.5. Tratament
Tipul de terapie ales depinde de: caracteristicile tumorii (localizare, forma clinic, etapa
evolutiv), vrsta bolnavului, starea medical i preferinele acestuia, alte tratamentele aplicate
anterior. Se folosesc urmtoarele metode terapeutice: diatermocoagularea, excizia chirurgical,
radioterapia local de contact (Chaoul) sau mixt (de contact i semiprofund), chimioterapia
local, interferonul intralezional, criochirurgia, fotocauterizarea cu laser CO2, chiuretarea, chirurgia
micrografic Mohs (chemochirurgia), terapia fotodinamic, retinouizii (tigasonul).

PARTEA SPECIAL
CAPITOLUL IV
STUDIUL CLINIC AL CARCINOMULUI BAZOCELULAR

4.1. Material i metod


Materialul prelucrat n prezenta tez de doctorat a fost reprezentat de 1072 piese de
exerez chirurgical i mici fragmente bioptice, prelevate de la 978 de pacieni, care au suferit
intervenii chirurgicale pentru ablaia acestor formaiunilor tumorale.
Datele referitoare la pacieni au fost colecionate din foile de observaie aflate n
arhiva Clinicilor de Dermato-venerologie a Spitalului Clinic Judeean de Urgen Craiova i
Chirurgie Plastic i Reparatorie din acelai spital. Au fost selectate numai cazurile
confirmate histologic n Laboratorul de Anatomie Patologic i Citologie din acest spital pe
parcursul a 7 ani (2003-2009), a cror eviden se regsete n registrele de diagnostic
histopatologic.
Numrul leziunilor tumorale este mai mare dect cel al pacienilor datorit faptului c
unii dintre acetia au prezentat tumori multiple, fiecare dintre ele avnd un diagnostic
histopatologic diferit. Studiul a fost de tip retrospectiv pe material reprezentat de leziuni
cutanate ce au avut diagnosticul clinic generic de neoplazie cutanat i diagnostic
histopatologic ulterior de carcinom bazocelular.
Studiul clinic a avut n vedere urmtoarele obiective: stabilirea distribuiei dup sex,
vrst i profesie; precizarea mediului de provenien a bolnavilor; modul de debut; stabilirea
formei clinice; urmrirea evoluiei CBC; aspecte particulare legate de evoluie, form clinic i
timpul scurs de la debut.
Dintre numeroasele clasificri existente, am ales s folosim clasificarea dat de Lever
carcinoamelor bazocelulare, att din punct de vedere clinic ct i histopatologic, cu meniunea
c nu toate subtipurile descrise de Lever au fost ntlnite n cazuistica studiat, cteva dintre
ele fiind, aa cu el nsui a afirmat foarte rare.
Datele referitoare la parametrii clinici evaluai au fost introduse n tabele de baze de
date din modulul Microsoft Access din pachetul de programe Microsoft Office 97
Professional. Prelucrarea datelor rezultate a fost efectuat cu ajutorul modulului Microsoft
Excel din pachetul de programe Microsoft Office 97 Professional.

4.2. Rezultatele studiului clinic


4.2.1. Distribuia cazurilor de CBC raportat la vrsta, sexul i mediul de provenien al
pacienilor
a. Distribuia pacienilor pe anii de studiu i n funcie de sex este prezentat n Tabelul 1.

ANUL

NR. CAZURI

2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
TOTAL

SEX

122
124
144
143
173
169
197

M
53
61
69
58
67
81
108

F
69
63
75
85
106
88
89

1072

497

575

Tabel 1.
Repartiia cazurilor de CBC pe durata studiului
n tabelul prezentat mai sus, se observ c frecvena apariiei CBC, de-a lungul anilor
este neregulat i numrul cazurilor diagnosticate a crescut n ultimii ani (de la 122 n 2003, la
197 n 2009). Din 1072 de cazuri studiate, 497 (46,36%) sunt pacieni de sex masculin, iar
575 (53,64%) de sex feminin. Raportul ntre sexe este 1,15 n favoarea femeilor. Se observ,
aadar o uoar predomine la sexul feminin, fr ca aceasta s fie semnificativ.
b. Distribuia pacienilor cu CBC n funcie de grupa de vrst
n studiul efectuat, s-a constat apariia CBC ntre 17 ani i 94 ani, cu o prevalen ntre
55-73 ani (55,4%), iar media de vrst a fost de 55,5 ani.
GRUPA DE VRST

NR. CAZURI

17-35 ani
36-54 ani
55-73 ani
74-94 ani

14
83
594
381

TOTAL

1072

Tabel 2.
Repartiia cazurilor de CBC pe grupe de vrst
Repartia pacienilor cu CBC din lotul de studiu, n funcie de grupele de vrst, arat
c CBC are un maximum de frecven la grupa de vrst 55-73 ani, unde afecteaz 594 de
pacieni (55,4%), urmat de grupa de vrst 74-94 de ani (381 cazuri 35,5%). Grupa de
vrst 36-54 de ani a nregistrat 83 de cazuri (7,7%), iar n grupa de vrst 17-35 de ani,
numrul pacienilor este foarte redus (14 pacieni - 1,3%).
10

La grupele de vrst 17-35 ani, 36-54 ani, 55-73 ani se observ preponderena
cazurilor de carcinom bazocelular la brbai fa de femei cu diferene mici ntre acestea.
Grupa de vrst 74-94 ani prezint o preponderen a cazurilor de carcinom bazocelular la
femei fa de brbai 239 femei (62,73%) i 142 brbai (37,27%).
Maximum de diferen ntre sexe este ntlnit la grupa de vrst 55-73 ani, unde CBC
a fost ntlnit la 357 brbai (60,1%) i 237 femei (39,89%), aceasta fiind grupa la care CBC
este ntlnit cel mai frecvent, n cazuistica studiat.
c. Distribuia pacienilor cu CBC n funcie de mediul de provenien
Distribuia n funcie de mediul de provenien a artat c din mediul urban au
provenit 398 cazuri (37,13%), iar din mediul rural 674 cazuri 62.87%, o explicaie posibil
fiind faptul c majoritatea pacienilor din mediul rural aveau ocupaii ce implicau expunerea
mai intens i de durat mai lung a la radiaiile ultraviolete agricultori, grdinari,
mecanizatori.
4.2.2. Distribuia cazurilor de CBC raportat la aspectul leziunilor
a. Distribuia cazurilor de CBC n funcie de localizare
n urma ablaiei chirurgicale de la 978 pacieni au provenit 1072 tumori, deoarece unii
dintre acetia prezentau multiple leziuni tumorale cu localizri diferite. Rezultatele studiului
arat c din cele 1072 cazuri de CBC, 974 cazuri (90,85%) sunt localizate la nivelul capului
i gtului, 85 cazuri (7,93%) la nivelul trunchiului i membrelor, iar n 13 cazuri (1,21%)
localizarea nu a fost specificat.
Tabelul de mai jos (Tabel 3.) prezint rezultatele studiului localizrii CBC n funcie
de cele 4 grupe de vrst luate n consideraie. Pentru fiecare grup de vrst situaia este
prezentat n raport cu sexul pacienilor inclui n studiu. La grupa de vrst cu frecvena cea
mai crescut (55-73 ani) am observat c la nivelul trunchiului i membrelor CBC a
predominat la brbai (29 cazuri), situaia inversndu-se la grupa de vrst urmtoare (74-94
ani).
GRUPA DE DE VRST 17-35 ani

36-54 ani

55-73 ani

74-94 ani

LOCALIZARE

CAP & GT

42

34

324 216

129 217

974

TRUNCHI & MEMBRE

29

19

11

18

85

NESPECIFICAT

13

TOTAL

14

83

594

381

TOTAL

1072

Tabel 3.
Repartiia pacienilor cu CBC n funcie de localizare, vrst i sex
11

La nivelul capului s-a constatat prezena a 961 de cazuri (89,64%), iar la nivelul
gtului 13 cazuri (1,21%). Cele mai multe cazuri de CBC au fost constate la nivelul nasului
(337 cazuri) i cele mai puine la nivelul regiunii occipitale (7 cazuri). 34,60% din cazurile de
CBC sunt ntlnite la nivelul regiunii nazale, creia i urmeaz regiunea genian (15,40%) i
regiunea orbital cu 11,60%. Regiunile auricular, frontal, infraorbital i temporal sunt
zone n care frecvena de apariie prezint variaii destul de reduse, respectiv ntre 8,52% n
regiunea auricular i 6,06% n regiunea temporal.
b. Distribuia cazurilor de CBC n funcie de forma clinic
n Tabelul 4 este prezentat repartiia cazurilor studiate n funcie de aspectul
macroscopic i numrul cazurilor cu diagnostic clinic neconcordant cu cel histologic.
FORMA CLINIC

NUMR CAZURI

CBC nodular
CBC ulcerat
CBC pigmentat
CBC plan-cicatricial
CBC perlat
Epiteliomatoza feei
CBC chistic
CBC pagetoid
CBC superficial
CBC vegetant
CBC terebrant
Alt diagnostic
TOTAL

524
182
67
59
43
29
23
18
13
9
7
98
1072

Tabel 4.
Distribuia cazurilor de CBC n funcie de forma clinic
Am constat c proporia cea mai mare a fost deinut de CBC nodular 524 cazuri
(48,88%), urmat de forma ulcerat 118 cazuri (16,98%). Pe ultimele locuri se situeaz
formele vegetant i terebrant (cu 9, respectiv 6 cazuri, adic, 0,86% i 0,65% din totalul
cazurilor studiate).

4.3. Discuii
Woodhead et al. [9] n 1996 a raportat creterea semnificativ a cancerelor de piele
non-melanomatoase la americanii din Hawaii expui la radiaii UV de intensitate crescut.
Incidena lor n Danemarca (1978-1982) a artat o cretere exponenial cu vrsta pentru
ambele sexe [10]. n Suedia, sunt diagnosticate anual aproximativ 30.000 de cazuri noi de
cancer de piele, dintre care 25.000 sunt CBC, cauz ce determin moartea a 400 de pacieni/an.
Rezultatele celor 1072 tumori analizate n acest studiu, coincid cu cele din literatura
naional i internaional n ce privete factorii favorizani, creterea incidenei n ultimii ani,
12

repartiia pe sexe a pacienilor, medii de provenien i pe grupe de vrst a acestora n


momentul diagnosticului. Aa cum a fost menionat mai sus, exist i pacieni care au prezentat
tumori multiple, dar la cei mai muli s-a identificat o singur leziune. Aceste observaii sunt
similare cu cele ale lui Kikuchi and col. [11], care a luat n studiu 243 pacieni japonezi cu
CBC i a raportat leziuni multiple numai la 4 dintre acetia. n ciuda faptului c, majoritatea
pacienilor au fost de sex feminin, diferena ntre sexe nu a fost semnificativ, comparativ cu
rezultatele obinute la alte populaii (asiatici, africani, mexicani i spanioli). n literatur au mai
fost descrise i alte studii n care s-a constat apariia CBC predominant la persoanele de sex
feminin, dar exist i studii n care CBC a fost mai frecvent la brbai.
Tumora este mai frecvent ntlnit la grupa de vrst 55-72 ani, cel mai tnr pacient
avnd vrsta de 17 ani, iar cel mai n vrst 94 de ani, similar cu ceea ce este raportat n alte
lucrri [12]. Dup unii autori vrstele extreme sunt mai puin frecvente. De asemennea, s-au
constatat diferene ntre brbai i femei la fiecare grup de vrst, cea mai evident fiind ntre
55 i 74 de ani (357 brbai i 237 femei); pacieii de sex masculin sunt majoritari i la grupele
de vrst 17-35 ani (8 brbai i 6 femei) i 36-54 (46 brbai i 37 femei), numai la grupa de
vrst 74-94 ani predomin persoanele de sex feminin (142 brbai i 239 femei), o posibil
explicaie fiind sperana de via mai mic a brbailor dect a femeilor, datorit mortalitii
crescute prin boli cardiovasculare. Au existat i studii n care nu s-au ntlnit diferene
semnificative ntre sexe pe diferite grupe de vrst.
Nikpour HA [13], ntr-un studiu efectuat pe 287 pacieni care au suferit ablaia
leziunilor de CBC, a observat c acesta a afectat preponderent pacienii peste 45 ani (192
cazuri - 66,90%). Repartiia pe genuri a fost de 151 brbai (52,61%) i 136 femei (47,39%). n
ceea ce privete localizarea, CBC s-a situat n special pe cap i gt, n procent de 77,70%. n
studiul de fa principala localizare a tumorilor a fost la nivelul capului i gtului (91,23%), iar
la nivelul trunchiului i membrelor (7,74%). La cap ele au fost localizate n special la nivelul
nasului (34,6%), al regiunii geniene (15,4%), orbitale (11,6%), auriculare (8,52%), frontale
(6,57%), infraorbitale (6,47%), temporale (6,06%), parietale (3,14%), zigomatice (2,26%),
mandibulare (2,05%), orale (1,64%), mentoniere (0,92%) i occipitale (0,72%). Aceste
rezultate sunt similare cu cele raportate de Grosshans [14].
Astfel, stabilirea unor corelaii ntre aspectul histopatologic, componenta stromal,
localizarea tumorii, datele clinice despre pacieni i evoluia lor ulterior ar trebui s conduc
la identificarea unor elemente noi cu rol prognostic pentru CBC i implicit la scderea
numrului de recidive.

13

CAPITOLUL V
STUDIUL HISTOPATOLOGIC AL CARCINOMULUI BAZOCELULAR

5.1. Material i metod


Pentru studiul histologic am analizat att din punct de vedere macroscopic ct i
microscopic toate cele 1072 cazuri de CBC provenind de la 978 pacieni care au suferit
intervenii chirurgicale pentru ablaia formaiunilor tumorale n cadrul Seciei de Dermatovenerologie a Spitalului Clinic Judeean de Urgen Craiova i Chirurgie Plastic i
Reparatorie din acelai spital. Datele privitoare la aspectul macroscopic (aspectul, culoarea i
dimensiunile) au fost extrase din foile de obsevaie clinic precum i din registrele de anatomie
patologic. Au fost selectate numai cazurile confirmate microscopic n Laboratorul de
Anatomie Patologic i Citologie din acest spital. Au fost studiate microscopic aspectele
epidermului i parenchimului tumoral, alterrile stromale i gradul de extensie tumoral. La un
mare numr de cazuri s-au efectuat seciuni histologice multiple pentru formarea unei imagini
asupra tumorii n ntregime.

Seciunile seriate sunt importante pentru descoperirea

carcinoamelor mixte i pentru studierea structurilor peritumorale, per Studiul histopatologic a


urmrit analiza parametrilor de evaluare morfologici ai tumorilor studiate, parametrii care au
fost reprezentai de: parametrii de evaluare macroscopic (dimensiunea tumorii i aspectul
macroscopic) i parametrii de evaluare microscopic (tipul histopatologic, modificrile
morfologice la nivelul stromei tumorale, modificrile morfologice la nivelul elementelor
epiteliale i aspectul microscopic al marginilor tumorale si relaia acestora cu esutul sntos
adiacent).
Realizarea iconografiei
Pentru analiza microscopic a acestor parametrii am utilizat microscopul Nikon Eclipse
E800, folosindu-se ocularul cu grosisment de 4 i obiective corectate optic planapocromate cu
grosismente de X2,5, X4, X10, X20 i X65. Cele mai semnificative imagini au fost preluate cu
ajutorul unei camere video-digitale Nikon DN 100 i achiziionate direct n calculator cu
ajutorul programului LUCIA NET versiunea 1.16.5. Prelucrarea imaginilor microscopice a fost
efectuat cu ajutorul modulului Contrast Enhancement din programul de analiz a imaginii
Olympus Micro Image 3.0 - 32 bit.
Au fost examinate seciuni fine (5 microni), unele fiind colorate prin mai multe metode:
metoda uzual cu Hematoxilin-Eozin; metoda tricromic Masson, PAS i orcein, altele
fiind prelucrate prin metoda imunohistochimic clasic pentru punerea n eviden a unor
antigene specifice celulelor tumorale proliferate.

14

Dintre cazurile descrise n literatura de specialitate, n studiul nostru, am ntlnit


urmtoarele tipuri histopatologice de CBC:
TIPUL HISTOPATOLOGIC
solid
adenoid
keratinizat
pigmentat
metatipic
superficial
chistic
infiltrativ
sclerodermiform
TOTAL

NR. CAZURI
471
213
97
89
73
56
32
23
18
1072

Tabel 5.
Repartiia CBC studiate n funcie de subtipul histopatologic
Aa cum reiese i din graficul de mai jos, cel mai frecvent ntlnit a fost CBC solid
471 cazuri (43,94%), urmat de CBC adenoid 213 cazuri (19,87%), iar CBC sclerodermiform
a avut frecvena cea mai redus - 18 cazuri (1,68%). CBC keratinizat i pigmentat au avut o
frecven apropiat 97, respectiv 89 de cazuri (9,05%, respectiv 8,39%), la fel i CBC
metatipic i superficial, ca i cel infiltrativ i sclerodermiform care au fost cele mai rare.
De menionat este faptul c oricare dintre tipurile histopatologice descrise pot s
prezinte un grad de invazie, cu excepia CBC superficial. n studiul de fa au prezentat
invazie 66/1072 cazuri, adic 5,83% din totalitatea leziunilor tumorale analizate. Dintre
subtipurile histopatologice incluse n studiul de fa cel mai frecvent au prezentat invazie CBC
infiltrativ: 19/23 cazuri 82,60%, urmat de CBC sclerodermiform: 11/18 cazuri 61,11%,
CBC solid: 13/471 cazuri 2,76%, CBC adenoid: 3/213 cazuri 1,40%, CBC metatipic: 8/73
cazuri 1,09%, CBC keratinizat: 9/97 cazuri 0,93%, CBC chistic: 1/32 cazuri 0,31%, iar
cel mai rar CBC pigmentat: 2/89 cazuri 0,22%.
TIPUL HISTOPATOLOGIC
solid
adenoid
keratinizat
pigmentat
metatipic
superficial
chistic
infiltrativ
sclerodermiform
TOTAL

CBC INVAZIV
13
3
9
2
8
1
19
11
66

Tabel 6.
Repartiia CBC invazive n funcie de subtipul histopatologic
15

Gradul invaziei n profunzime a nsemnat invazia dermului, a anexelor cutanate,


hipodermului, fibrelor musculare striate, esutului adipos, esutului cartilaginos i invazia
perineural, dup cum se poate remarca n tabelul de mai jos.
GRADUL DE INVAZIE
invazia dermului
invazia anexelor cutanate
invazia hipodermului
invazia fibrelor musculare striate
invazia esutului adipos
invazia esutului cartilaginos
invazia perineural
TOTAL

NR. CAZURI
4
3
31
17
4
5
2
66

Tabel 7.
Repartiia CBC invazive n funcie de gradul de invazie
Distribuia CBC invazive n funcie de gradul de invazie, prezentat n graficul de mai
jos, arat c cele mai multe CBC invazive au invadat n profunzime pn la nivelul
hipodermului (31/66 cazuri, adic 46, 97%), urmate de cele care au invadat pn la nivelul
fibrelor musculare striate (17/66 cazuri, adic 25,76%) i numai 6,06% (4/66 cazuri) au invadat
numai pn n derm. Din cele 1072 cazuri de BCC, doar 37 au fost recidive (3, 41%), iar la 93
cazuri (8,68%) diagnosticul la internare a fost neconcordant cu diagnosticul histologic.
n cele ce urmeaz, sunt prezentate subtipurile histopatologice incluse n studiul
efectuat, prin analiza celor 1072 leziuni tumorale ce au provenit de la cei 978 pacieni pe
coloraiile standard hematoxilin-eozin, tricromic Masson, Van Gieson i coloraiile
speciale: PAS i orcein.
5.2.1. Carcinomul bazocelular solid a fost ntlnit la 471/1072 cazuri, adic la 43,94%
din tumorile studiate. Dintre acestea, 13 cazuri au fost invazive. Histopatologic, acest subtip a
prezentat un strat celular extern la nivelul cruia celulele erau aranjate n palisad, adic
perpendicular pe membrana bazal i cu axele longitudinale orientate paralel, spre deosebire de
celulele din interior, care erau dispuse dezordonat.
Din cele 471 de CBC solide studiate, 237 au fost forme pur solide, restul de 234 cazuri
au avut ntinse zone adenoide 113 cazuri, zone cu keratinizare 72 cazuri, zone chistice 23
cazuri, zone cu pigmentare - 15 cazuri, iar zone sclerodermiforme - 11 cazuri.
De asemenea, am constat c 323 de cazuri au prezentat ulceraie la nivelul epidermului
supraiacent, la restul cazurilor acesta fiind atrofic. Infiltratul inflamator care nsoea ulceraia a
fost localizat att tumoral ct i peritumoral, n marea majoritate a cazurilor fiind abundent, de
natur limfoplasmocitar.

16

5.2.2. Carcinomul bazocelular adenoid (pseudoglandular) a ocupat locul al doilea ca


frecven n studiul nostru, fiind observat la 213/1072 cazuri, adic la 19,87% din totalitatea
leziunilor studiate. Histologic a fost constituit din formaiuni ale cror celule erau dispuse n
cordoane subiri ramificate i anastomozate, alctuite din 1-2 rnduri de celule, realiznd un
aspect dantelat.
Dintre CBC adenoide ntlnite n studiul efectuat 159 au fost pur adenoide, restul
prezentnd zone de difereniere diverse: chistice, cu keratinizare, solide, cu pigmentare sau
sclerodermiforme. Epidermul supraiacent a fost ulcerat n 67 de cazuri. Numai 3 cazuri din
cele 213 au prezentat invazie la nivelul hipodermului.
5.2.3. Carcinomul bazocelular keratinizat a reprezentat 9,05% din totalitatea cazurior
studiate. Microscopic s-a constatat existena, n centrul unora dintre insulele tumorale, de
chisturi cornoase tipice constituite din celule keratinizate anucleate. Au existat i cazuri n care
keratinizarea s-a prezentat sub form de celule parakeratozice, ce au nuclei alungii i
citoplasm uor eozinofil. Unele cazuri au prezentat ulceraia epidermului, iar 9 cazuri au
invadat structuri subiacente. Procesul de keratinizare s-a instalat mai frecvent la subtipurile
solid i superficial, la celelalte subtipuri fiind ntlnit cu o frecven mult mai redus.
5.2.4. Carcinomul bazocelular pigmentat a fost ntlnit n procent de 8,39% din
numrul leziunilor incluse n studiu, adic n 89 cazuri, dei multe dintre carcinoamele
bazocelulare studiate au prezentat n masa tumoral mici cantiti de pigment melanic.
Din punct de vedere histopatologic, au fost incluse n aceast categorie cazuri care au
prezentat incluzii de pigment melanic att n celulele neoplazice, ct i n melanofagele din
stroma tumoral. n studiul de fa am constat c cel mai frecvent prezint pigmentare tipurile
superficial, adenoid, chistic i, mai rar solid.
Am costatat c numrul cazurilor care au invadat esuturile subiacente este redus
numai 2 cazuri din cele 89 luate n studiu, dar la multe dintre ele prezena melaninei a
declanat o reacie inflamatorie gigantocelular de intensitate variat.
5.2.5. Carcinomul metatipic (bazoscuamos) a prezentat o frecven de 6,81%, adic a
fost observat n 73 cazuri, dintre care 8 cazuri au fost invazive. Histopatologic, acest subtip a
avut caracteristici care au provenit att de la carcinomul bazocelular tipic, ct i de la
carcinomul spinocelular. El s-a prezintat sub form de proliferri tumorale bazocelulare i
insule tumorale spinocelulare, pe alocuri cu keratinizare.
Componenta scuamoas a carcinomului spinocelular a fost bine difereniat n 37
cazuri, moderat difereniat n 29 i slab difereniat n 7 cazuri. Au existat de asemenea i

17

cazuri care au recidivat n mod repetat, i la care aspectul microscopic iniial de carcinom
bazocelular a fost nlocuit de carcinom metatipic.
5.2.6. Carcinomul bazocelular superficial a fost ntlnit n 5,22% din cazurile studiate
(56/1072). Este subtipul histopatologic n care proliferrile tumorale rmn n epiderm, sau
invadeaz dermul superficial.
Microscopic s-a caracterizat prin prezena de muguri epiteliomatoi mici i proliferri
neregulate de esut tumoral, care atrn de epiderm ca nite picturi de ap, dar i similar
unui CBC nodular avnd aspectul unei insule tumorale conectate n mai multe puncte. Aceste
proliferri se ntindeau mult n suprafa n unele cazuri.
5.2.7. Carcinomul bazocelular chistic a fost constat la 32 din cazuri (2,99%) i a fost
subtipul la care gradul de invazie a fost cel mai redus 0,31% (1 caz).
Histopatologic, el a pstrat n general, arhitectonica carcinomului bazocelular solid,
ns, unele mase tumorale au coninut caviti umplute cu material necrotic, rezultat al
dezintegrrii celulelor neoplazice sau al degenerescenei stromei cuprinse n masa tumoral sau
ca rezultat al unor diferenieri sebacee, fapt nedemonstrat nc, dar sugerat de aspectul
vezicular al celulelor din centrul insulelor tumorale, ce aveau tendina de a se diferenia n
celule sebacee.
5.2.8. Carcinomul bazocelular infiltrativ a fost ntlnit la 23 de cazuri, 2,15% din
totalitatea cazurilor studiate. A fost subtipul cu gradul de invazie cel mai ridicat 82,60%,
adic 19/23

cazuri care au prezentat invazie n structurile subiacente, ajungnd pn la

muchi, cartilaj sau esutul adipos, cu infiltrare perivascular i perineural. De multe ori nu s-a
putut vorbi de un subtip histopatologic particular, ci mai degrab de poriuni cu caracter
infiltrativ ale celorlalte subtipuri. Zonele cu caracter infiltrativ sunt reprezentate de insule sau
cordoane nguste, alungite, ramificate, fiind alctuite din puine rnduri de celule bazofile, nu
de puine ori nedifereniate. Delimitarea dintre masele tumorale este imprecis, iar stroma este
mai abundent dect n CBC nodulare.
5.2.9. Carcinomul bazocelular sclerodermiform a avut cea mai sczut frecven,
fiind observat la numai 18/1072 cazuri (1,68%), dar 11/18 cazuri au fost invazive, adic
61,11%. Microscopic, el a fost constituit din cordoane tumorale subiri, nguste (alctuite din
1-2 rnduri de celule) sau grupuri de celule bazaloide, sau de cordoane celulare ramificate,
nconjurate de o strom conjunctiv dens, fibroas. De fapt, acest aspect al stromei, evideniat
prin abundena i predominena esutului conjunctiv comparativ cu insulele de celule tumorale
este una dintre caracteristicile sale de baz

18

5.3. Discuii
Tipul histologic majoritar n caziustica noastr, ca de altfel i n numeroase lucrri
publicate n literatura de specialitate, a fost reprezentat de CBC solid, care a nsumat mai mult
de 1/3 din totalul cazurilor.
Scrivener Y et al. [15], n Frana, a observat o frecven mai mare tot a CBC nodular,
care a nregistrat un procent de 78,7%, CBC superficial 15,1%, iar CBC morfeiform 6,2%;
formele nodulare i morfeiforme predominnd la nivelul extremitii cefalice (89,6%, respectiv
94,8%).
Comparaia cu alte studii a artat c, la fel ca i n alte pri ale lumii CBC nodular are
frecvena cea mai mare, iar CBC sclerodermiform este cel mai rar ntlnit.
Pattern-ul lor de cretere caracteristic ne conduce la ipoteza c CBC trebuie s-i
pstreze contactul cu epidermul sau foliculii piloi pentru a putea s prolifereze. Hundeiker M
et al. [16] a studiat la 400 de cazuri de CBC legtura dintre masele tumorale i
epiderm/foliculii piloi i a observat c este prezent n mai mult de 90% dintre cazuri. Dei
ideea este nalt speculativ, ea este compatibil cu raritatea metastazelor i evidenta lips de
autonomie a creterii tumorale.
Patternul superficial expus a prezentat o vast arhitectur, aranjamente de la compact,
adenoid, reticulat i tricoepitelioid, cu una sau mai multe conexiuni cu epidermul. Variaiile
celulare au fost grupate n cinci tipuri, ele fiind vzute ntr-un aranjament complex n fiecare
tumor i rar n form pur.
CBC adenoid a prezentat formaiuni care sugereaz structuri tubulare sau glandulare,
iar celulele sunt aranjate n cordoane care se ntreptrund cu un pattern dantelat. Coloraiile
imunohistochimice pentru diferenierea eccrin sau apocrin au fost cel mai adesea negative,
iar celulele care alctuiesc structura glandular sau tubular a CBC adenoid produc n general
mucopolizaharide sulfatate, i nu sialomucin. Au fost descrise n literatur i cazuri de CBC
cu celule clare care au secretat sialomucine nu i/sau mucopolizaharide sulfatate.
n ceea ce privete palisadarea, exist concordan cu literatura, ea fiind o caracteristic
constant a CBC. Pe de alt parte, absena sa i variaia intensitii ntlnite n patternul
reticular (23,5%) nu au fost descrise n literatura consultat.
Spaiile de retracie parenchim-strom au fost ntotdeauna foarte mult evideniate,
prnd a corobora observaiile lui Miller [17]. Aceasta pare s indice faptul c, ele rezult din
alterrile desmozomilor i o scdere a colagenului datorat sintezei colagenazei.
Unele tumori au prezentat mai multe celule scuamoase, indicnd o difereniere
epidermoid, care este un factor de care trebuie s inem seama, pentru c indic un
comportament agresiv i o mare tendin de invazie n profunzime.
19

De cele mai multe ori (31,4%), ele nu invadeaz mai mult de 1 mm n profunzime, n
ciuda faptului c tumorile prezint fibroplazie mai intens, dac penetreaz mai profund
esuturile subiacente.
Infiltratul inflamator cronic este ntlnit aproape n toate CBC, dar cu precdere n tipul
superficial. Acesta este concentrat la interfaa tumorii cu epidermul. El poate avea o mare
importan n producerea unui mecanism eficient de rejecie a tumorii de ctre gazd, tiinduse c CBC necesit pstrarea contactului cu epidermul n vederea creterii tumorale. De fapt,
infiltratele n CBC sunt compuse din limfocite T i celule care mediaz imunitatea celular,
care reprezint mecanismul major de aprare al gazdei. Deoarece n poriunea central a unui
CBC superficial exist numai cteva focare tumorale, putem concluziona c rspunsul imun
din partea gazdei poate induce regresia tumoral. Creterea foarte lent a CBC poate fi
explicat pe de o parte printr-o reacie imun de succes din partea gazdei.
Studiul angiogenezei tumorale a evideniat dilatri marcate sau chiar ectazii ale
capilarelor locale, care nu intrau n contact direct cu proliferrile celulare neoplazice, iar pereii
vasului rmneau intaci, spre deosebire de melanomul malign unde celulele neoplazice intr
n contact cu peretele vascular, l perforeaz i dau natere embolilor tumorali productori de
metastaze.
ntr-adevr, dac examinm stroma carcinoamelor bazocelulare cu mai mult atenie,
gsim un numr de aspecte care susin inducia unei structuri specifice a stromei de ctre un
epiteliu cu un nalt grad de imaturitate. Cele mai multe CBC au zone ale membranei bazale
PAS pozitive. Aceste aspecte sunt prezente att la CBC superficiale de pe trunchi, ct i la cele
invazive ale feei. Aa cum rdcina firului de pr antreneaz i teaca rdcinii fibroase atunci
cnd invadeaz esutul adipos subcutanat, tot astfel, la carcinoamele bazocelulare care ajung
n profunzime se poate vedea existena unor nveliuri stromale subiri, care rmn asociate de
strom, fiind probabil stromal-dependente.
S-au gsit corelaii semnificative ntre subtipurile de CBC i alterrile stromale i
imune: CBC superficial s-a corelat cu recurena tardiv i infiltrate inflamator limfocitic
moderat spre dens; subtipurile cu risc crescut s-au corelat cu recurena activ; variantele
infiltrativ i morfeiform cu stroma fibroas dens. Evalund modelul teoretic de
standardizare a progresiei CBC (de la superficial ctre nodular i micronodular, sau de la
superficial spre nodular, apoi infiltrativ i n final morfeiform) s-au gsit corelaii liniare
semnificative cu rspunsul imun i alterrile stromei tumorale. Aceste rezultate demonstreaz
evoluia CBC de la formele cu risc sczut de recidiv, la cele cu risc crescut i reflect
dinamica interaciunii continue dintre esutul gazd i leziunea tumoral.
20

CAPITOLUL VI
STUDIUL IMUNOHISTOCHIMIC AL CARCINOMULUI BAZOCELULAR

6.1. Material i metod


Pentru analiza imunohistochimic am selectat un numr de 57 carcinoame
bazocelulare incluse n blocuri de parafin, din arhiva Laboratorului de Anatomie Patologic
i Citologie din Spitalul Judeean de Urgen Craiova. Tumorile provin din regiunea capului i
gtului, precum i a trunchiului i a membrelor de la 54 pacieni care au suferit intervenii
chirurgicale pentru ablaia formaiunilor tumorale n cadrul Clinicilor de Dermato-venerologie
i Chirurgie Plastic i Reparatorie din acelai spital. O parte din cazuri au fost analizate din
punct de vedere imunohistochimic la Institutul Naional de Patologie Victor Babe din
Bucureti.
Media de vrst a cazurilor incluse n studiul imunohistochimic efectuat este de 55,5
ani. Subtipurile histopatologice din lotul studiat sunt prezentate n Tabelul 8. Unele CBC
nodulare conineau zone de degenerare chistic, depozite de melanin i zone de difereniere
adenoid i keratozic. Din cele 57 cazuri , 8 au fost recidive. Cazurile neconcludente, la care
colorarea a fost incert, sau zona de tumor necesar examinrii a fost insuficient, au fost
eliminate.
Subtipul histopatologic

Nr. Cazuri (%)

Nodular

21 (36,84%)

Superficial

13 (22,80%)

Sclerodermiform

12 (21,05%)

Infiltrativ

11 (19,29%)

Tabel 8.
Subtipurile histopatologice de CBC din lotul studiat
Metoda de rutin folosit pentru evidenierea antigenelor tisulare a fost tehnica
indirect tristadial ABC (avidin-biotin complex).

6.2. Rezultate
Studiul imunohistochimic a avut ca obiectiv investigarea caracteristicilor celulelor
tumorale, trsturile i componena stromei, precum i relaia dintre acestea. Aspectele pe
care le-am cercetat au avut urmtoarele obiective:
1. Analiza imunohistochimic a expresiei citokeratinelor cu ajutorul markerilor
Ber-EP4, 34E12, AE1/AE3 i EMA.
2. Analiza imunohistochimic a markerilor de proliferare prin evaluarea
expresiei PCNA, Ki67, p53 i Bcl-2.
21

3. Analiza imunohistochimic a elementelor stromale peritumorale i interrelaia


tumor-strom, prin evaluarea expresiei vimentinei, actinei muchiului neted (SMA),
colagenului IV, CD34, CD10 i CD44.
4. Analiza
limfocitelor:

imunohistochimic

infiltratului

inflamator

prin

evaluarea:

limfocitelor T cu ajutorul FoxP3, IL 17, UCHL1, CD4 i CD8 i a

limfocitelor B cu ajutorul L26; celulelor dendritice cu ajutorul S100; mastocitelor cu ajutorul


CD117.
Studiul imunohistochimic a fost efectuat pe 57 de leziuni, ce au provenit de la 54 de
pacieni, toate fiind tumori ce s-au ncadrat subtipurilor histopatologice de CBC neagresiv
(CBC nodular i superficial) i CBC agresiv (CBC infiltrativ i sclerodermiform). Media de
vrst a pacienilor luai n studiu a fost de 45 de ani. Dintre acetia 32 au fost brbai i 22
femei. La 39 dintre acetia leziunile au fost localizate la nivelul capului i gtului, iar la cei
rmai CBC a fost localizat la nivelul trunchiului, membrelor sau a avut alte localizri. Au fost
luate n studiu 25 de tumori neagresive i 29 tumori agresive, dar numrul subtipurilor
histopatologice din cele dou categorii a fost diferit de la o analiz imunohistochimic la alta.
Pentru majoritatea cazurilor CBC incluse n studiul imunohistochimic au fost folosii toi
anticorpii luai n studiu. Cazurile neconcludente la care colorarea a fost incert sau zona de
tumor necesar examinrii a fost insuficient au fost eliminate.

6.2.1. Analiza imunohistochimic a expresiei citokeratinelor


Expresia citokeratinelor a fost studiat pe un numr de 51 de cazuri de CBC
(subtipurile nodular, superficial, infiltrativ i sclerodermiform), fiind determinat cu ajutorul
anticorpilor policlonali Ber-EP4 (17 cazuri), 34E12 (21 cazuri), AE1/AE3 (13 cazuri) i EMA
(32 cazuri). n majoritatea situaiilor s-au folosit cte doi sau trei anticorpi diferii pentru
acelai caz.
Pozitivitatea la BerEP4 a fost testat pe 17 cazuri de CBC. Cinci cazuri au fost intens
pozitive (29,41%), 7 cazuri moderat pozitive (41,17%), 4 cazuri slab pozitive (23,59%) i un
caz a fost negativ (5,88%). Epidermul supraiacent tumorii a nregistrat o reacie negativ la
Ber-EP4.
Expresia CK 1, 5, 10 i 14 n CBC a fost testat cu ajutorul unui cocktail de anticorpi la
aceste citokeratine, i anume 34BetaE12. Din cele 21 cazuri studiate, 11 au fost intens pozitive
(52,38%), 6 cazuri au fost moderat pozitive (28,57%) iar 4 cazuri au fost negative (19,04%).
Dei sensibilitatea 34BetaE12 este mai mare dect a BerEP4, totui specificitatea pentru
diagnosticarea CBC este redus, deoarece i alte tumori cutanate cu origine epidermic sunt
pozitive la acest marker (de exemplu tricoepiteliomul, keratoza seboreic i carcinomul
scuamos).
22

Pozitivitatea la AE1/AE3 a fost testat pe 13 cazuri de CBC, dintre care 6 cazuri


(46,15%) au prezentat pozitivitate accentuat, 5 cazuri (38,46%) au fost moderat pozitive i 1
caz (7,69%) a fost slab pozitiv. n cazurile puternic i moderat pozitive imunocolorarea a fost
difuz, iar n cazul slab pozitiv a fost focal.
Pozitivitatea la EMA a fost studiat pe 32 de cazuri de CBC, cte 8 cazuri din fiecare
subtip histopatologic inclus n studiu. Numai la 2/32 cazuri de s-a constatat prezena unui
imunomarcaj pozitiv. Aceste cazuri, care au aparinut grupei de CBC agresive (unul a fost de
tip sclerodermiform, iar cellalt infiltrativ), cu numeroase mitoze, iar cel infiltrativ a prezentat
zone de invazie n glandele sebacee, la nivelul crora imunocolorarea a fost mai intens.

6.2.2. Analiza factorilor de agresivitate prin evaluarea expresiei PCNA,


Ki67, p53 i Bcl-2.
Dei toate tipurile de CBC au cteva aspecte histopatologice comune, exist i trsturi
considerate definitorii pentru fiecare variant. n studiul de fa au fost incluse 41 cazuri de
CBC. Coloraiile imunohistochimice pentru caracterizarea proliferrii celulare au fost efectuate
pentru PCNA, p53, Ki67 i Bcl-2, iar subtipurile histopatologice incluse n studiu, clasificate
dup pattern-ul histologic predominant au fost: CBC superficial (8 cazuri), nodular (13 cazuri),
infiltrativ (9 cazuri) i sclerozant (11 cazuri).
6.2.2.1. Analiza factorilor de agresivitate n CBC superficial
Cinci din cele opt cazuri de CBC superficial au prezentat coloraie nuclear cu p53.
Patru din cele cinci cazuri de CBC superficial pozitive la p53 (80%), au prezentat o coloraie
mai accentuat pentru Ki-67 dect pentru PCNA. n cazurile rmase de CBC superficial,
coloraiile pentru Ki-67 i PCNA au fost aproximativ echivalente.
6.2.2.2. Analiza factorilor de agresivitate n CBC nodular
CBC nodular a prezentat o coloraie de intensitate moderat la p53, PCNA i Ki-67.
Procentul celulelor pozitive la PCNA a fost la mare dect la Ki-67; cu toate acestea, procentul
celulelor tumorale pozitive a fost ntotdeauna mai mic de 10%. Cteva arii de accentuare
periferic au fost vzute la p53 i PCNA n majoritatea CBC nodulare. CBC superficiale i
nodulare sunt tumori indolente, cu cretere redus i cu afinitate intens pentru Bcl-2.
6.2.2.3. Analiza factorilor de agresivitate n CBC sclerodermiform
CBC sclerozant a fost mai intens colorat att pentru p53 ct i pentru PCNA. n CBC
sclerodermiform s-a constatat o accentuare periferic att pentru p53 ct i pentru PCNA n
majoritatea tumorilor. n CBC sclerodermiform PCNA a fost mai intens exprimat dect Ki-67.
CBC sclerozante sunt tumori agresive, infiltrative, desmoplazice cu expresie sczut a
proteinei reglatoare Bcl-2.
23

6.2.2.4. Analiza factorilor de agresivitate n CBC infiltrativ


CBC infiltrativ, la fel ca i CBC sclerozant a fost mai intens colorat att pentru p53 ct
i pentru PCNA, dect subtipurile neagresive, iar PCNA a fost mai intens exprimat dect Ki67. Pozitivitatea pentru Bcl-2 a fost i n acest caz sczut, n comparaie cu CBC nodular si
superficial. Pe lng toate acestea, n subtipul sclerodermiform i infiltrativ, coloraia a fost
mai intens i mai muli nuclei din tumor au prezentat reacie pozitiv la p53, dect n cazul
CBC nodular i superficial.
Coloraia a fost mai intens pentru PCNA, dect pentru Ki-67 n subtipurile sclerozant,
infiltrativ i nodular. n CBC sclerozant i nodular a existat i o accentuare periferic a P53 i
PCNA n majoritatea tumorilor. CBC superficial a prezentat o variabilitate mai mare a
coloraiei dect celelalte tipuri de CBC studiate. n plus, n cteva cazuri de CBC superficial,
coloraia a fost mai intens pentru Ki-67 dect pentru PCNA.

6.2.3. Analiza imunohistochimic a elementelor stromale peritumorale i a


interrelaiei tumor-strom
Acest studiu a presupus evaluarea rspunsului imun a celulelor stromale i tumorale n
urma imunocolorrii cu vimentin, actina muchiului neted (SMA), colagen IV, CD34,
CD105 i CD44. Toi acetia sunt de fapt, anticopi utilizai n mod curent pentru controlul
multiplicrii i diferenierii elementelor mezenchimale.

6.2.3.1. Analiza imunohistochimic a elementelor stromale peri- i intratumorale prin


evaluarea expresiei vimentinei
Imunoreactivitatea la vimentin a fost ntlnit n toate cele patru tipuri de CBC
studiate i a fost mai puternic exprimat dect pozitivitatea la anticorpi anti-keratin. Celulele
pozitive la vimentin au fost distribuite aleatoriu, i deci imposibil de difereniat de omologii
lor nonreactivi. Aa cum a fost observat i n alte tipuri de tumori pozitivitatea la vimentin
crete odat cu creterea gradului de agresivitate tumoral. Dei a fost prezent la toate cele 57
de leziuni luate n studiu, vimentina a fost mai puternic exprimat n formele agresive de CBC
(sclerodermiforme i infiltrative).

6.2.3.2. Analiza imunohistochimic a elementelor stromale peri- i intratumorale prin


evaluarea expresiei actinei muchiului neted (SMA)
Am evaluat distribuia pozitivitii actinei muchiului neted att n celulele tumorale
ct i n stroma peritumoral. Cazurile neconcludente au fost eliminate din studiu. Din totalul
de 57 cazuri luate n studiu, actina a fost pozitiv n 47 de cazuri (82,45%) la nivelul tumorii,
cu distribuie n celule izolate (7 cazuri, scor de intensitate +1), zonal (23 cazuri, scor de
intensitate +2) sau difuz n ntreaga mas tumoral (17 cazuri, scor de intensitate +3).
24

Subtipurile CBC mai agresive, infiltrativ i morfeiform au prezentat pozitivitate zonal sau
difuz la actina muchiului neted.
Pozitivitatea la nivelul stromei a fost observat n citoplasma unor celule fuziforme, cu
nuclei ovalari, situai central, asemntoare morfologic miofibroblastelor, n 21 cazuri
(36,84%), indicnd posibilitatea induciei de transformri stromale miofibroblastice n
esuturile nvecinate, de ctre citokinele secretate de celulele epiteliomatoase.

6.2.3.3. Analiza imunohistochimic a elementelor stromale peri- i intratumorale prin


evaluarea expresiei colagenului IV
n 20/23 cazuri (86,96%), pozitivitatea s-a nregistrat la nivelul vaselor sangvine,
urmat de membrana bazal a epidermului (14 cazuri), cea din jurul agregatelor tumorale (5
cazuri) i la nivelul ductelor glandulare (7 cazuri). La nivelul vaselor, expresia colagenului IV
a fost continu, ns la nivelul membranei bazale epidermice i peritumorale a fost discontinu.
La nivelul epidermului, lipsa de continuitate a membranei bazale denot ntreruperea acesteia
de ctre leziunea tumoral n procesul de invazie tumoral.
La nivel peritumoral, ntreruperile membranei bazale (n cele cinci cazuri), dar mai ales
absena pozitivrii colagenului IV n restul de 18 cazuri pot reflecta o alterare a interaciunii
dintre epiteliul neoplazic i stroma conjunctiv, i sugereaz un caracter mai agresiv al acelor
variante de CBC. Membrana bazal din jurul insulelor tumorale a fost observat la 3 cazuri de
CBC nodular i un caz de CBC superficial. Cele 14 cazuri unde a fost remarcat pozitivitate a
membranei bazale epidermice la colagen IV au fost reprezentate de 9 cazuri de CBC nodular, 3
cazuri de CBC superficial, 2 cazuri de CBC sclerodermiform.

6.2.3.4. Analiza imunohistochimic a elementelor stromale peri- i intratumorale prin


evaluarea expresiei CD34
Au fost analizate toate cele 57 de CBC incluse n studiu i s-a observat c au prezentat
pozitivitate la CD34: 2/13 (15,38%) dintre cazurile de CBC superficial, 5/21 (23,08%) dintre
cazurile de CBC nodular, 7/12 (58,34%) dintre cazurile de CBC sclerodermiform i 8/11
(72,72%) dintre cazurile de CBC infiltrativ.

6.2.3.5. Analiza imunohistochimic a elementelor stromale peri- i intratumorale prin


evaluarea expresiei CD105
Au fost analizate din punct de vedere imunohistochimic numai cazurile pozitive la
CD34, respectiv: 2 cazuri de CBC superficial, 5 cazuri de CBC nodular, 7 cazuri de CBC
sclerodermiform i 8 cazuri de CBC infiltrativ. Toate cazurile studiate au fost pozitive i la
CD105, cu deosebirea c, prin folosirea CD105 au fost recunoscute mai puine vase dect cu
CD34. Nu am remarcat corelaii semnificative ntre densitatea vascular, evideniat prin
25

CD34 sau CD105 i vrsta sau sexul pacientului, dar subtipurile histopatologice agresive au
fost mai bine reprezentate.
De asemenea, n 6 cazuri (27,27%) dintre cazurile studiate a fost constatat o
pozitivitate a celulelor tumorale i stromale la CD105. Celulele tumorale imunopozitive la
CD105 au fost localizate fie n centrul insulelor tumorale, fie la periferia acestora. Acestea au
fost reprezentate de subtipuri histopatologice agresive, respectiv: 3 cazuri de CBC
sclerodemiform si tot 3 cazuri de CBC infiltrativ.
6.2.3.6. Analiza imunohistochimic a elementelor stromale peri- i intratumorale prin
evaluarea expresiei CD44
Studiul rspunsului imun la CD44 a fost realizat pe 18 cazuri de CBC: 4 cazuri de CBC
superficial, 5 cazuri de CBC nodular, 6 cazuri de CBC sclerodermiform i 3 cazuri de CBC
infiltrativ. Pozitivitatea la CD44 fost relativ slab n toate formele de CBC studiate i a fost
prezent att la nivelulul celulelor tumorale ct i al celor stromale. Celulele tumorale de la
nivelul cordoanelor i insulelor mici aflate la periferia tumorii au prezentat un rspuns imun
mai puternic dect cele de la nivelul insulelor tumorale centrale.

6.2.4. Analiza imunohistochimic a infiltratului inflamator


Carcinoamele bazocelulare, similar altor neoplasme, se nsoesc de prezena unui
infiltrat inflamator, dovada reaciei de aprare a organismului. Un rol deosebit n rspunsul
imun al gazdei l au limfocitele, mastocitele i celulele dendritice, ale cror implicaii i aciuni
au fost studiate n acest capitol.
6.2.4.1.

Analiza

imunohistochimic

infiltratului

inflamator

prin

evaluarea

limfocitelor T cu ajutorul FoxP3, IL 17, UCHL1, CD4 i CD8.


Am studiat expresia limfocitelor T pe un numr de 32 de cazuri de CBC, cte 8 cazuri
din fiecare subtip inclus n studiu, folosind anticorpi anti-: FoxP3, IL 17, UCHL1, CD4 i
CD8.
6.2.4.1.1. Analiza

imunohistochimic

infiltratului

inflamator

prin

evaluarea

limfocitelor T cu ajutorul FoxP3


FoxP3 (forkhead box P3) este un membru al familiei de proteine Fox care acioneaz ca
un reglator n dezvoltarea i funcia celulelor T reglatoare. Pozitivitatea la anticorpul anti
FoxP3 a fost studiat la 32 de cazuri de CBC (cte 8 cazuri din fiecare subtip histopatologic
inclus n studiul imunohistochimic). A fost observat o cretere progresiv, semnificativ a
numrului de celule T n dermul juxtatumoral comparativ cu cel papilar normal la 23/32
(71,86%) din cazurile studiate. Cazurile negative au aparinut grupului de CBC neagresive
(nodular i superficial). Celule T FoxP3+ au fost observate att n pseudocapsula stromal ce
nconjoar insulele tumorale, ct i n nodulii tumorali.
26

FoxP3 a fost exprimat nu numai n celulele T reglatoare, ci i n celulele tumorale ale


CBC studiate, acestea fiind FoxP3+ n 18/32 cazuri (56,35%) din cazuri. Pozitivitatea la acest
anticorp a fost evident mai puternic n CBC agresive fa de cele neagresive.
6.2.4.1.2. Analiza

imunohistochimic

infiltratului

inflamator

prin

evaluarea

limfocitelor T cu ajutorul IL 17
Pozitivitatea la IL17 a fost studiat la aceleai 32 de cazuri de CBC (cte 8 cazuri din
fiecare subtip histopatologic inclus n studiul imunohistochimic) la care a fost studiat i
rspunsul imun la FoxP3. A fost observat o cretere progresiv, semnificativ a numrului de
celule T n dermul juxtatumoral comparativ cu cel normal la 25/32 (78,12%) din cazurile
studiate. Cazurile negative au aparinut grupului de CBC neagresive (nodular i superficial).
Am constatat c IL17 a fost semnificativ corelat cu Foxp3.
6.2.4.1.3. Analiza

imunohistochimic

infiltratului

inflamator

prin

evaluarea

limfocitelor T cu ajutorul UCHL1


Evaluarea pozitivitii limfocitelor T la markerul UCHL1 s-a realizat pe 32 cazuri de
CBC, trei dintre acestea fiind neconcludente. Infiltratul inflamator a avut o dispoziie variat,
constatndu-se existena a 3 pattern-uri: difuz (limfocitele sunt dispuse n band la jonciunea
tumor-strom), focal (limfocitele sunt dispuse grupat) sau nodular (limfocitele sunt dispuse
sub form de noduli cu tendin la formare de foliculi limfoizi). Cele 29 de cazuri pozitive la
UCHL1 (CD45RO) au prezentat o dispoziie predominant difuz, dar i focal a
imunomarcajului pentru limfocite T. Nu am ntlnit nici un caz de distribuie nodular. La
cazurile agresive, ulcerate sau invazive infiltratul inflamator a fost abundent, i evident
pozitivitatea la CD45RO mai accentuat.
6.2.4.1.4.Analiza imunohistochimic a infiltratului inflamator prin evaluarea limfocitelor
T cu ajutorul CD4
Pozitivitatea limfocitelor Th la CD4 a fost n majoritatea cazurilor redus, ceea ce
denot o prezen mai sczut a acestor celule n cadrul infiltratului inflamator limfocitic.
Scorurile de intensitate au fost moderate (9 cazuri) i slabe (13 cazuri), chiar negative (10
cazuri). Nu am nregistrat niciun caz intens pozitiv.
Modul de distribuie al celulelor pozitive in infiltratul inflamator a fost predominant
difuz, ele fiind localizate n principal la nivelul frontului de invazie n toate cazurile, existnd
uneori tendina acestora de a ptrunde n insulele de celule tumorale.
6.2.4.1.5. Analiza

imunohistochimic

infiltratului

inflamator

prin

evaluarea

limfocitelor T cu ajutorul CD8


Situaia limfocitelor Tc este total diferit de a Th. Astfel, din cele 32 cazuri studiate,
majoritatea au fost pozitive la CD8. Am nregistrat un scor intens pozitiv n 8 cazuri (25%), un
27

scor moderat pozitiv n 11 cazuri (34,37%) i un scor slab pozitiv n 12 cazuri (37,5%). Un caz
au fost negativ (3,12%).
Distribuia celulelor imunocompetente este marcat neregulat. Celulele CD8 pozitive
au fost prezente nu numai n dermul juxtatumoral, ci i n contact direct cu marginile tumorale
formnd o pseudocapsul n jurul CBC. n unele cazuri, n special agresive, limfocitele
CD8+ au avut tendina de a ptrunde n insulele de celule tumorale.
6.2.4.2.

Analiza

imunohistochimic

infiltratului

inflamator

prin

evaluarea

limfocitelor B cu ajutorul L26


Evaluarea imunohistochimic a limfocitelor B s-a realizat pe un numr de 32 cazuri,
dintre care 27 au fost concludente, iar dintre acestea numai 19 au fost pozitive. n 7 cazuri din
cele 19 pozitive dispoziia a avut un caracter nodular, iar n restul de 12 a fost dispersat,
difuz. Reacia la L26 a avut preponderent o intensitate moderat (4 cazuri) i redus (13
cazuri) i doar 4 cazuri intens pozitive.
6.2.4.3. Analiza imunohistochimic a infiltratului inflamator prin evaluarea celulelor
dendritice cu ajutorul S100
Evaluarea celulelor dendritice din EBC s-a realizat pe un numr de 27 cazuri
concludente. Am observat c acestea s-au situat att n dermul juxtatumoral, dar mai ales n
imediata apropiere a celulelor epiteliomatose, penetrnd frecvent chiar masele tumorale.
Distribuia celulelor dendritice n EBC a fost investigat cu ajutorul markerului S100.
Intensitatea reaciei a fost slab pozitiv n 11 cazuri (40,74%) i moderat pozitiv n 8 cazuri
(29,62%). Cinci cazuri au fost negative la S100 i trei cazuri a fost intens pozitive.
6.2.4.3. Analiza

imunohistochimic

infiltratului

inflamator

prin

evaluarea

mastocitelor cu ajutorul CD117


Investigarea mastocitelor prezente n cadrul infiltratului inflamator din CBC s-a realizat pe 33
cazuri concludente, cu ajutorul markerului imunohistochimic CD117. Acest marker identific i
melanocitele i celulele Cajal ns cea mai intens reacie la CD117 o dau mastocitele. Am remarcat
prezena lor n toat stroma tumoral, att la periferia insulelor neoplazice, ct i ntre acestea. n unele
cazuri mastocitele s-au situat n imediata vecintate a celulelor epiteliomatoase, penetrnd chiar
marginea maselor tumorale.

Intensitatea reaciei la CD117 a fost moderat n 13 cazuri i slab n 16 cazuri. Trei


cazuri au avut o reacie intens pozitiv, iar un caz a fost negativ. Cazurile agresive incluse n
studiu (infiltrative i sclerodermiforme) au fost cele care prezentat reacie intens pozitiv i o
parte din reaciile moderat pozitive. Cazurile neagresive (superficiale i nodulare) au prezentat
reacii moderat sau slab pozitive, tot din acest grup fcnd parte i cazul negativ.

28

6.3. Discuii
n general CBC este srac n pattern-uri ale expresiei antigenice. Pentru a studia
expresia citokeratinelor au fost folosii anticorpi anti-: AE1/AE3, BerEP4, 34E12 i EMA.
Studiul citokeratinelor a fost motivat de cunoaterea faptului c originea CBC este nc
neclar. Nu s-au gsit diferene semnificative n expresia citokeratinelor din cele patru tipuri
histopatologice studiate.
Colorarea

cu

anticorpul

AE1/AE3,

unul

dintre

cei

mai

folosii

markeri

imunohistochimici pentru detectarea keratinocitelor cu greutate molecular mic i


intermediar, este afectat de mascarea acestor antigene prin procesul de fixare cu
formaldehid, acestui fapt datornd-se probabil rspunsul slab pozitiv al CBC la
imunocolorarea cu acest anticorp, dar utilitatea sa se regsete n cazurile rare de rspuns slab
sau negativ la ceilali markeri specifici din CBC primar sau metastazele acestuia.
La nivelul pielii imunoreactivitatea BerEP4 a fost localizat la structurile compuse din
celule epiteliale bazaloide, celulele germinale epiteliale fetale, carcinoame bazocelulare i
tricoepitelioame ct i n ductele eccrine i apocrine. BerEP4 coloreaz epiteliul glandelor
anexe, dar nu i keratinocitele.
Tellechea et al [18] au artat c BerEP4 are aplicaii diagnostice n toate malignitile
pielii i difereniaz CBC de carcinomul scuamos, astfel nct se poate considera c acesta
poate servi ca un marker definitoriu pentru CBC. BerEP4 este de mare ajutor n identificarea
CBC rmase la limitele de rezecie ale biopsiilor sau n cazul biopsiilor cu artefacte marcate,
dar i n recunoterea CBC in statu nascendi.
n ceea ce privete EMA, n studiul de fa am constatat prezena a 2/32 cazuri pozitive,
contrar datelor din literatura de specialitate, unde lipsa rspunsului la acest anticorp este
considerat un element diagnostic pentru CBC. Se pare totui c numai variantele de CBC pur
sunt negative la EMA, cu toate acestea Deba P. Sarma et al [19] a descris un caz de CBC cu
celule clare EMA pozitiv.
n concordan cu parametrii testului Mann-Whitney, am observat c markerii Bcl-2 i
p53 prezint o tendin puternic de a indica severitatea CBC. n contrast, Ki67 datorit
comportamentului su variabil, nu poate fi considerat un marker al severitii. De asemenea,
nici PCNA nu a fost un bun marker al proliferrii celulare.
Analiza elementelor stromale n cadrul acestui studiu a fost realizat cu ajutorul
anticorpilor anti-: vimentin, SMA, colagenIV, CD34, CD105 i CD44.
Imunoreactivitatea la vimentin a fost observat n stratul bazal al foliculilor piloi.
Dac celulele tumorale bazale analizate au avut originea n aceste structuri s-ar putea spune c
imunofenotipul lor este similar cu omologii lor benigni.
29

n ceea ce privete rspunsul la actin, rezultatele noastre sunt asemntoare cu cele


ale lui Law et al. [20], care au demonstrat c actina era prezent n 28% din cazuri n
componenta nodular a EBC pur nodulare i n 85% din cazuri n componenta nodular a EBC
nodular-infiltrative. n ceea ce privete prezena actinei n stroma peritumoral, rezultatele
noastre sunt similare cu cele ale lui Tsukamoto et al. [21], care au gsit o pozitivitate de 36%.
O caracteristic esenial a creterii tumorale o reprezint angiogeneza. Acest fapt a
fost postulat deja de Rudolf Virchow n 1863 [22], and by Folkman n 1971 [23]. Densitatea
vascular se coreleaz cu agresivitatea tumoral i prognosticul ntr-o varietate de tumori
maligne i este de mare ajutor pentru descoprirea de noi metode terapeutice oncologice.
Scopul studiului de fa a fost s evalueze dac densitatea vascular poate reflecta
comportamentul biologic al CBC, n studiu fiind incluse 57 de cazuri de CBC grupate n
agresive i neagresive. n stroma peritumoral a CBC a fost gsit o variaie semnificativ a
densitii vasculare, aceasta indicnd posibilitatea utilizrii ei n eventualitatea unui diagnostic
diferenial, dar n acelai timp izbitor de sczut, mai ales la nivelul insulelor tumorale, ceea ce
este n concordan cu alte rezultate raportate. Densitatea peritumoral vascular a fost
atribuit agresivitii locale.
Teoriile curente ale carcinogenezei ncearc s explice modul n care evolueaz
cancerul n ciuda controlului imun. Dei nu este ntotodeauna pe deplin eficient, sistemul
imun este capabil s recunoasc i s distrug celulele canceroase. Celulele T, celulele
dendritice i produiilor par s fie implicai n acest rspuns antitumoral din partea
organismului gazd.
Expresia limfocitelor T a fost studiat pe un numr de 32 de cazuri de CBC, cte 8
cazuri din fiecare subtip histopatologic inclus n studiu, folosind anticorpi anti-: FoxP3, IL 17,
UCHL1, CD4 i CD8. Evaluarea imunohistochimic a limfocitelor B s-a realizat pe un numr
de 32 cazuri, dintre care 27 au fost concludente, iar dintre acestea numai 19 au fost pozitive
folosind reacia la L26. Evaluarea celulelor dendritice din CBC s-a realizat pe un numr de 27
cazuri concludente utiliznd anticorpi anti-S100. Investigarea mastocitelor prezente n cadrul
infiltratului inflamator din CBC s-a realizat pe 33 cazuri concludente, cu ajutorul markerului
imunohistochimic CD117.

n concluzie, imunizarea cu proteine specific activate prin calea de semnalizare


hedgehog poate deine promisiunea unei opiuni preventive pentru pacieni cu sindromul
nevului bazocelular care sunt predispui la dezvoltarea unui mare numr de CBC. Pentru aceti
pacieni i alii care dezvolt multiple CBC, chiar i o reducere parial a tumorilor ar putea s
le mbunteasc substanial calitatea vieii.

30

CAPITOLUL VIII
DISCUII GENERALE
Carcinomul bazocelular este cea mai comun form de cancer cutanat, nsumnd
aproximativ 80% din tumorile maligne cutanate nonmelanomatoase. Se pare c incidena sa
crete cu aproximativ 10% pe an. S-a estimat c unu din trei caucazieni nscui dupa 1994
dezvolt CBC de-a lungul vieii. n SUA incidena acestuia s-a dublat n ultimii 14 ani, iar
acum se estimeaz c apar anual aproximativ un milion de cazuri noi.
Patogeneza CBC implic liberalizarea cii de semnalizare hedgehog (Shh), ceea ce
conduce la activarea factorilor de transcripie asociai gliomului (Gli), acest fapt datorndu-se
inactivrii mutaiilor n antagonistul i receptorul hedgehog, PCTH1. Se crede c CBC i are
originea n celulele pluripotente din stratul bazal al epidermului care au capacitatea de a se
diferenia n foliculi piloi, glande sebacee sau sudoripare. Probabil ca o consecin a originii
sale, exist variaie histopatologic considerabil printre CBC, care a permis descrierea mai
multor subtipuri. Cele mai frecvent ntlnite subtipuri histopatologice sunt nodular i
superficial. Pe lng acestea exist i cteva variante rare, care includ carcinomul bazoscuamos,
morfeiform, keratozic, cu celule granulare, adamantoid, i cu celule clare.
Factorii de risc pentru dezvoltarea CBC includ expunerea la radiaii ultraviolete, alte
afeciuni ale pielii i imunosupresia. De obicei apare pe zonele de tegument expuse la soare, cel
mai adesea la nivelul capului i gtului (80%), urmat de trunchi (15%) i extremiti. n
literatura de specialitate sunt descrise i CBC cu localizri mai puin obinuite, pe lng cele
din regiunea urogenital prezentate mai sus, Aftab M et al. [24], a prezentat un caz cu localizare
conjunctival.
Dei metastazeaz foarte rar, CBC poate fi cauza unei morbiditi semnificative datorit
agresivitii i recurenei. Aproximativ 20% dintre ele sunt urmate de o regresie spontan. CBC
metastatic este extrem de neobinuit, cu mai puin de 300 de cazuri raportate n literatura de
specialitate i o rat de metastazare cuprins ntre 0,0028-0,5%. Criteriile de diagnostic pentru
CBC metastatic au fost definite de Lattes i Kessler n 1951 [25], i includ urmtoarele condiii:
leziunea primar trebuie s aib originea n epiderm sau n pielea acoperit de pr i nu n esut
mucinos; rspndirea s se fac la distan de locul de origine i s nu reprezinte o simpl
extensie; leziunile primare i metastatice trebuie s aib acelai aspect histopatologic; s nu fie
prezente celule cu aspect de celule scuamose.
Aspectul clinic este destul de variabil, dar uzual leziunile sunt descrise sub form de
papule sau noduli perlai, strlucitori cu o limit de demarcaie ce poate fi reprezentat de
crust, ulceraie sau sngerare.
31

Timpul scurs de la debut prezint o mare variaie, de la o lun la 40 de ani. Studii


genetice justific aceast perioad de timp, prin replicarea ADN-ului cu prelungirea fazei de
sintez. Clinic, tumora i dubleaz mrimea n civa ani, datorit faptului c celulele tumorale
proliferative active sunt n procent mic.
Astfel, stabilirea unor corelaii ntre aspectul histopatologic, localizarea tumorii, datele
clinice despre pacieni i evoluia lor ulterior vor conduce la identificarea unor elemente noi
cu rol prognostic pentru CBC i implicit la scderea numrului de recidive.
S-au gsit corelaii semnificative ntre subtipurile de CBC i alterrile stromale i
imune: CBC superficial s-a corelat cu recurena tardiv i infiltrat inflamator limfocitic
moderat spre dens; subtipurile cu risc crescut s-au corelat cu recurena activ; variantele
infiltrativ i morfeiform cu stroma fibroas dens. Evalund modelul teoretic de
standardizare a progresiei CBC (de la superficial ctre nodular i micronodular, sau de la
superficial spre nodular, apoi infiltrativ i n final morfeiform) s-au gsit corelaii liniare
semnificative cu rspunsul imun i alterrile stromei tumorale. Aceste rezultate demonstreaz
evoluia CBC de la formele cu risc sczut de recidiv, la cele cu risc crescut i reflect
dinamica interaciunii continue dintre esutul gazd i leziunea tumoral.
Exist cteva indicii referitoare la controlul asupra CBC de ctre sistemul imun.
Curson i Weedon, au fost primii care au descris infiltrarea CBC de ctre celule ce aparin
sistemului imun cu posibile semne de regresie (disrupia arhitecturii celulelor tumorale situate
n palisad la periferia tumorii, apariia celulelor apoptotice i depozitele dermale de colagen).
Pe baza acestor criterii ei au descoperit c 81 din 400 tumori examinate au evideniat regresie
anterioar sau continu [26].
Aa cum a fost relevat recent de ctre Finn i Forni, raiunea imunizrii preventive
mpotriva tumorilor maligne este puternic [27]. Cnd administrarea vaccinului a avut loc
naintea dezvoltrii cancerului, sistemul imun al gazdei nu a fost afectat de supresia indus de
tumor, i acesta poate elimina tumorile mute clinic mult mai efectiv dect pe cele
observabile macroscopic. ntr-adevr, studii recente pe animale, au artat c vaccinurile
mpotriva cancerului nu numai c sunt capabile s protejeze mpotriva dezvoltrii tumorale,
dar pot s i reduc apariia tumorilor n animalele predispuse genetic.
Exist tumori care reuesc s scape rspunsului imun, aspect ce rmne de clarificat.
Dar, rejecia tumoral mediat imun este numai un aspect al distruciei tumorale specifice, care
urmeaz o cale imunologic predefinit creia i se altur alte imunoterapii anticanceroase,
rejecii allogrefe acute, boli autoimune i distruciile tisulare din timpul infeciilor cronice
patogene.
32

CAPITOLUL VII
CONCLUZII
1. Carcinomul bazocelular apare cu o frecven mai mare n ultimii ani. Incidena sa este
uor crescut la femei. Grupul de vrst care prezint cel mai mare numr de cazuri este
de la 55 la 72 ani fapt ce ne ndreptete s-l considerm apanajul senescenei organului
cutanat, dar este demn de notat creterea frecvenei apariiei sale la populaia tnr.
2. Din lotul studiat, care a nsumat 1106 pacieni, purttori a 1072 tumori, 398 (37,13%) au
provenit din mediul urban i 674 (62,87%) din mediul rural; 978 (91,23 %) cazuri au fost
localizate pe zonele expuse luminii solare (cap i gt), la nivelul nasului i regiunii
geniene, i mai rar la nivelul trunchiului i membrelor. Aceste date sunt menite s
sublinieze interrelaia cauzal dintre expunerea ndelungat la lumina solar i apariia
carcinoamelor bazocelulare.
3. Aceste carcinoame sunt tumori cu cretere lent n primii doi ani, iar dimensiunile lor nu
depind de durata bolii. Din cele 1072 cazuri de BCC, doar 37 au fost recidive (3,41%), iar
la 93 cazuri (8,68%) diagnosticul la internare a fost neconcordant cu diagnosticul
histologic.
4. Analiza histopatologic a leziunilor de CBC a relevat un polimorfism extrem de variat,
fiind prezente att forme nedifereniate, precum i forme cu difereniere. Majoritatea
leziunilor ns au prezentat una sau mai multe zone de difereniere. A predominat aspectul
histologic de BCC solid (44.95%), urmat de BCC adenoid (20.91%), cel mai rar ntlnit
fiind BCC sclerodermiform (1.56%).
5. n studiul de fa au prezentat invazie 66/1072 cazuri, adic 5,83% din totalitatea
leziunilor tumorale analizate. Dintre subtipurile histopatologice incluse n studiul de fa
cel mai frecvent au prezentat invazie CBC infiltrativ - 19/23 cazuri (82,60%), iar cel mai
rar CBC pigmentat: 2/89 cazuri 0,22%.
6. Cele mai multe CBC invazive au invadat n profunzime pn la nivelul hipodermului
(31/66 cazuri, adic 46, 97%), urmate de cele care au invadat pn la nivelul fibrelor
musculare striate (17/66 cazuri, adic 25,76%) i numai 6,06% (4/66 cazuri) au invadat
numai pn n derm.
7. Comportamantul histologic al tumorilor a fost similar indiferent de localizare sau de
modul de prelevare (excizie chirurgical sau biopsie tumoral).
8. Studiul a subliniat importana patologiei tumorale maligne dermatologice studiate att prin
numrul mare de cazuri studiate ct i prin incidena n cretere a carcinoamelor
bazocelulare.
9. Studiul imunohistochimic al citokeratinelor a confirmat originea epidermic a celulor
implicate n apariia CBC. Hetrogenitatea expresiei citokeratinelor n CBC este
demonstrat de variabilitatea imunofenotipic a acestora. BerEP4 rmne un marker
folositor si sigur pentru CBC fiind confirmat n toate cele 17 cazuri studiate cu excepia
unuia singur, iar EMA unul dintre markerii deosebit de utili n diagnosticul diferenial cu
carcinomul scuamos i bazoscuamos fiind negativ n 30/32 de cazuri luate n studiu.
10. Analiza factorilor de proliferare a evideniat c Bcl-2 i p53 au prezentat o tendin
puternic de a indica severitatea CBC, fapt ce ar putea sugera c, n cazul CBC, evoluia lent,
relativ benign, s-ar datora mai mult unei apoptoze crescute, iar Ki67 datorit
comportamentului su variabil, nu poate fi considerat un marker al severitii; de
asemenea, nici PCNA nu a fost un bun marker al proliferrii celulare.
11. Pozitivitatea la vimentin poate fi de asemenea un indicator al originii epidermice al CBC,
mai precis al celulelor stratului bazal din foliculul pilos, dar pe de alt parte, prin peptidele
comune care intr n componena filamentelor intermediare, poate fi vorba de o reacie
ncruciat ntre vimentin i keratin.
33

12. La nivelul celulelor tumorale pozitivitatea la -actin n evaluarea caracterului agresiv si


invaziv al CBC. -actina a avut majoritar o distribuie n masa tumoral difuz sau zonal
n cazurile agresive sau n celule izolate, mai rar zonal n cele neagresive.
13. La nivelul stromei tumorale pozitivitatea la -actin sugereaz posibilitatea existenei
unei transformri stromale miofibroblastice, datorit prezenei unor celule fuziforme, cu
nuclei ovalari, situai central, asemntoare morfologic miofibroblastelor.
14. Expresia colagenului IV a fost continu la nivelul vaselor, dar la nivelul membranei
bazale epidermice i peritumorale a fost discontinu. La nivelul epidermului, lipsa de
continuitate a membranei bazale denot ntreruperea acesteia de ctre leziunea tumoral,
n procesul de invazie tumoral, iar la nivel peritumoral reflect o alterare a interaciunii
epiteliului neoplazic cu stroma conjunctiv i sugereaz un caracter mai agresiv al acelor
variante de CBC.
15. CD34, un anticorp pan-celul endotelial, a reacionat nu numai cu vasele nou-formate
ci i cu vasele normale care traversau esutul tumoral, iar CD105, un anticorp mult mai
specific dect precedentul a reacionat numai cu celulele endoteliale activate;
intensitatea rspunsului la acetia fiind de asemenea asociat cu agresivitatea tumoral.
16.Expresia CD44 a fost sczut n toate subtipurile histopatologice studiate, acest aspect
fiind considerat unul dintre factorii care blocheaz formarea metastazelor n CBC, iar
diferenele dintre subtipurile histopatologice studiate au fost nesemnificative. Pattern-urile
de cretere diferite, chiar din cadrul aceleiai tumori, localizate unele lng altele au
prezentat diferene ale nivelului expresiei CD44. Deci, expresia CD44 nu este o
caracteristic tumoral static, ci poate fi corelat cu arhitectura tumoral i interaciunea
tumor strom i ne permite s apreciem gradul de invazie al leziunilor studiate.
17.Evaluarea imunohistochimic a inflamaiei din CBC a demonstrat existena unui bogat
infiltrat celular, alctuit din limfocite, celule dendritice i mastocite
18.Prezena expresiei FoxP3 s-a constatat att n celulele T din infiltratul inflamator, mai
puternic exprimate n CBC agresive, ct i n celulele tumorale. Aceste rezultate sunt de
importan deosebit, deoarece evideniaz implicarea Tregs n carcinogenez i
direcioneaz eforturile ctre dezvoltarea unei abordri a cancerului din prisma inhibrii
expresiei i/sau funciei FoxP3 de ctre celulele Tregs asociate tumorii.
19.n studiul de fa expresia IL17 a fost corelat semnificativ cu FoxP3, ceea ce susine
ipoteza c celulele proinflamatorii Th17 sunt nsoite de celulele Tregs (celulele FoxP3)
mainria inhibitorie a inflamaiei din esutul gazd, pentru a menine balana ntre
dezvoltarea i inhibarea rspunsului imun.
20. Localizarea limfocitelor a fost variat. Ele s-au situat att n stroma tumoral, ct i n
imediata vecintate a maselor tumorale, n unele cazuri penetrnd chiar insulele
neoplazice. Dispoziia lor a fost n general difuz, n toat stroma tumoral, iar n peste un
sfert din cazuri pentru limfocitele T i o treime pentru limfocitele B, dispozia a fost sub
form de foliculi.
21. Predominena unui rspuns imun mediat celular, i n mai mic masur umoral a fost
sugerat de constatarea c infiltratul cu limfocite T, evideniat cu ajutorul UCHL1 a fost
semnificativ mai abundent dect cel cu limfocite B, marcat cu L26.
22. ntre limfocitele Th/CD4+ i limfocitele Tc/CD8+ am gsit o relaie de invers
proporionalitate, cu predominena limfocitelor Tc fa de limfocitele Th, ceea ce
sugereaz c mecanismul imun predominant n CBC este cel de tip citotoxic.
23. Rolul celulelor dendritice de a lua contact cu antigenul, pe care s l
prezinte ulterior limfocitelor explic localizarea acestora att n strom,
ct mai ales n masele tumorale, ajungnd pn n centrul acestora.
24. CBC prezint rspuns inflamator n care predomin celulele T citotoxice i celule
dendritice, iar incapacitatea de a eradica complet tumora, sugereaz un status dinamic,
unde forele imune stimulatorii i supresive coexist i competiioneaz.
34

25. Populaia de celule dendritice, identificate cu ajutorul S100 n lucrarea de fa, nu se


coreleaz statistic cu cea a limfocitelor B. Comparnd infiltratul cu limfocite T cu
proliferarea celulelor dendritice, am constatat o diferen semnificativ, fiind mai
important urmrirea infiltratului cu limfocite T dect populaia de celule dendritice.
26. Mastocitele, evideniate cu ajutorul CD117, au prezentat o reacie imunohistochimic
intens i moderat n CBC infiltrative i sclerodermiforme, variante histologice cu risc
crescut de invazie i recidiv, datorit componenei infiltrative. n schimb, pentru formele
nodulare i superficiale, care sunt mai puin agresive, am observat o reacie slab pozitiv
sau negativ.
27. Densitatea mastocitelor a fost mai mare la periferia insulelor de CBC i a fost
independent de prezena unui infiltrat inflamator, aceste celule fiind un vast arsenal de
mediatori, care pot s joace roluri opuse n biologia tumoral att cu efecte de promovare
ct i cu efecte inhibitorii. Expresia lor fenotipic i pattern-ul lor secretor se schimb n
funcie de mediu.
28. Studiul infiltratului inflamator i gsete utilitatea n imunizarea cu proteine specific
activate prin calea de semnalizare hedgehog poate deine promisiunea unei opiuni
preventive pentru pacieni cu sindromul nevului bazocelular, predispui la dezvoltarea
unui numr mare de CBC. Pentru aceti pacieni i alii care dezvolt CBC multiple, chiar
i o reducere parial a tumorilor ar putea s le mbunteasc substanial calitatea vieii.
29. Creterea incidenei cancerului cutanat non-melanomatos, i implicit a costurilor
economice pentru societate, alturi de mbtrnirea populaiei subliniaz nevoia preveniei
i a tratamentelor mai puin costisitoare.
30. Noile metode terapeutice sunt necesare datorit recurenei, tumorilor multiple, metodelor
complicate de tratament, rezultatelor cosmetice i reaciilor adverse locale. Blocarea cii
de semnalizare hedgehog cu compui GANT pare a fi o strategie promitoare, dei nu au
fost nc evaluai clinic.
31. Cu toate acestea, cel mai eficient mod de scdere a epidemiei de tumori maligne cutanate
non-melanomatoase este prevenia sub diferite forme, care intete att reducerea
expunerii la radiaii ultraviolete ct i detecia timpurie.

BIBLIOGRAFIE
1.
2.
3.
4.

5.

6.

7.

(40) Hanahan D, Weinberg RA The hallmarks of cancer, Cel Jan 7, 100(1):57-70,


2000
(39) Kossard S., Epstein E.H., Cerio Jr. R., Yu L.L., Weedon D. - Basa cell carcinoma,
Pathology and Genetics of Tumours of the Skin, WHO clasification, vol 6, IARC, 2005
(67) Chiba M, Jimbow K. Expression of gamma-glutamyl transpeptidase in normal and
neoplastic epithelial cells of human skin. Br J Dermatol;114:459, 1986
(65) David E Elder, ChB Rosalie Elenitsas, Bernett L Johnson Jr., George F
Murphy, Xiaowei Xu - Lever's Histopathology of the Skin, Lippincott Williams &
Wilkins , 2008
(81) Kim YC, Vandersteen DP, Chung YJ, Myong NH. - Signet ring cell basal cell
carcinoma: a basal cell carcinoma with myoepithelial differentiation. Am J Dermatopathol
2001; 23: 525-529.
(84) Grando SA, Schofield OM, Skubitz AP, et al. - Nodular basal cell carcinoma in
vivo vs. in vitro. Establishment of pure cell cultures, cytomorphologic characteristics,
ultrastructure, immunophenotype, biosynthetic activities, and generation of antisera. Arch
Dermatol. 1996;132:1185-1193.
(92) Schirren CG, Rutten A, Kaudewitz P, Diaz C, McClain S, Burgdorf WH. Trichoblastoma and basal cell carcinoma are neoplasms with follicular differentiation
sharing the same profile of cytokeratin intermediate filaments. Am J Dermatopathol 1997;
19: 341-350.
35

8.
9.
10.

11.

12.

13.

14.
15.

16.
17.
18.

19.

20.

21.

22.
23.
24.
25.
26.

27.

(97) Von Domarus H, Stevens PJ. - Metastatic basal cell carcinoma. Report of five cases
and review of 170 cases in the literature. J Am Acad Dermatol 10: 1043- 1060, 1984
(101) Woodhead Ad, Setlow Rb, T Anaka M. - Environmental factors in non melanoma
and melanoma skin cancer . J. Epidemiol 1999;9:102-14
(102) Osterlind A, Hou- Jensen K, Moller Jensen O. - Incidence of cutaneous
malignant melanoma in Denmark 1978-l982. Anatomic site distribution, histologic types
and comparation with non melanoma skin cancer . Br J Cancer 1988;58:385-91
(104) Kikuchi A, Shimizu H, Nishikawa T. - Clinical and histopathological
characteristics of basal cell carcinoma in Japanese patients. Arch. Dermatol.,
1996:132;320-4
(107) Majda Vui, Sanda Roankovi, Vesna Vuceli, Mladen Belicza and Mirna Non-melanoma skin cancers and precancerous skin lesions in the 1996 - 2002 period
Acta Clin Croat 2003; 42:157-159
(110) Nikpour H. A. - Does basal cell carcinoma arising in younger patients have a more
invasive behavior than that arising in older population?, Acta Medica Iranica, Vol. 43,
No. 1, 2005
(117) Grosshans, E. - Les epithliomas cutans. In:_. Encyclopdie medico-chirurgicale.
Comit Cientfico J. F. Bach [e outros]. Paris: Ed. Techniques, 1989:3
(132) Scrivener Y, Grosshans E, Cribier B. - Variations of basal cell carcinoma
according to gender, age, location and histopathological subtype. Br J Dermatol. 2002 Jul;
147(1):41-47
(137) Hundeiker M, Berger H - Zur morphogenese der basaliome. Arch Klin Exp
Dermatol 1968, 231:161-169
(139) Miller S J. - Biology of basal cell carcinoma (part I ). J. Am.Acad. Dermatol. Jan.
1991:24(1);1-13
(80) Kagen MH, Hirsch RJ, Chu P, McCormack PC, Weinberg JM. - Multiple
infundibulocystic basal cell carcinomas in association with human immunodeficiency
virus. J Cutan Pathol 2000;27: 316- 318.
(167) Deba P. Sarma, Daniel Olson, Jennifer Olivella, Tracey Harbert, BoWang,
and Stephanie Ortman - Clear Cell Basal Cell Carcinoma Case report, Pathology
Research International, Volume 2011, Article ID 386921, 4 pages,
doi:10.4061/2011/386921
(175) Law AM, Oliveri CV, Pacheco-Quinto X, Horenstein MG. - Actin
expression in purely nodular versus nodular-infihrative basal cell
carcinoma. J Cutan Pathol. 2003 Apr; 30(4): 232-236
(83) Tsukamoto H, Hayashibe K, Mishima Y, et al. - The altered expression of alphasmooth muscle actin in basal cell epithelioma and its surrounding stroma, with special
reference to proliferating cell nuclear antigen expression and adenoid differentiation. Br J
Dermatol. 1994;130:189-194.
(177) Balkwill F. and Mantovani A. - Inflammation and cancer: back to
Virchow? Lancet, vol. 357, no. 9255, pp. 539545, 2001
(178) Folkman J. - Tumor angiogenesis: therapeutic implications, The New England
Journal of Medicine, vol. 285, no. 21, pp. 11821186, 1971
(123) Aftab M, Percival SPB. - Basal cell carcinoma of the conjunctiva. Br J
Ophthalmol. 1973;57:836-837
(199) Lattes, R, Kessler, R. W. - Metastasizing basal-cell epithelioma of the skin; report
of two cases. Cancer. 1951;4:866-78
(142) Curson Catherine, Weedon David - Spontaneous Regression in Basal Cell
Carcinomas, Journal of Cutaneous Pathology, Volume 6, Issue 5, pages 432437, October
1979
(197) Finn OJ, Forni G - Prophylactic cancer vaccines, Curr Opin Immunol. 2002
Apr;14(2):172-7
36