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Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

Allergologie

Limmunothrapie spcifique
a fait ses preuves
Dr Patrick Rufin *
Toute une srie dtudes affirment lintrt de
limmunothrapie spcifique, qui modifie
lhistoire naturelle de la maladie allergique en
rduisant les risques dapparition de
polysensibilisations et les risques de passage de
la rhinite vers lasthme.

J C RVY/Lab. de Palynologie/MNHM PARIS - ISM

N 81 2002 A.I.M.

J C RVY/Lab. de Palynologie/MNHM PARIS - ISM

tus avant le dbut de ltude puis


chaque anne, pendant et en dehors
de la saison pollinique. Lapparition
dun asthme a t constate en fonction des critres du GINA (Global Initiative for Asthma), critres cliniques
Lintrt dmontr de
retenus par lOMS.
Les auteurs ont observ :
limmunothrapie
quune hyperractivit bronspcifique
chique existait chez 48 % des enfants
sensibles au pollen de bouleau et chez
37 % des enfants sensibles au pollen
En 2002, il nest plus contestable
de gramines, alors quils navaient
que limmunothrapie spcifique
pas dasthme (plusieurs tudes avaient
modifie lhistoire naturelle de la madj montr lexistence dune hyperladie allergique.
ractivit bronchique chez les sujets
prsentant une rhinite pollinique) ;
Elle prvient lapparition de
que lhyperractivit bronpolysensibilisations, comme lont dchique diminuait de faon signifimontr deux tudes italiennes rcentes,
cative dans le groupe immunothpublies fin 2001 dans Clinical and
rapie au cours des trois annes,
Experimental Allergy.
paralllement la diminution des
Dans ltude prospective de Pasymptmes de rhino-conjonctivite,
jno, 138 enfants asthmatiques mono quau terme des trois annes de
sensibiliss aux acariens sans rhinite
traitement, les enfants ayant bnfiassocie ont t randomiss en deux
ci dune immunothrapie prsenbras : 75 enfants ont reu pendant trois
taient significativement moins de
ans une immunothrapie et 63 un traisymptmes dasthme que ceux du
tement mdicamenteux (groupe tLes enfants ayant une rhinite allergique au pollen (de gramine, gauche, dans nos
groupe tmoin (rapport de 2,52).
moin). Au terme de ltude, trois ans
pays, ou de bouleau, droite, dans les zones nordiques) peuvent tre prservs de
Outre lefficacit sur les signes cliaprs larrt de la dsensibilisation,
lapparition dun asthme par limmunothrapie spcifique.
niques de rhino-conjonctivite, cette
le statut allergique a pu tre tudi chez
tude montre donc que limmunoth123 enfants sur 138. Dix-sept cas de
rapie peut modifier lhistoire naturelle de la maladie allergique et prvenir
nouvelles sensibilisations (24,6 %) ont t observs dans le groupe immunolapparition dun asthme.
thrapie (69 enfants) contre 66,7 % dans le groupe tmoin (54 enfants).
Ltude rtrospective de Puello dAmbrosio a regroup 8 396 dossiers
de patients monosensibiliss. Parmi ceux-ci, 7 182 avaient reu une immu Limmunothrapie spcifique parat rester efficace mme aprs son arnothrapie dune dure moyenne de quatre ans et 1 214 un traitement mdirt. Ltude dEng et coll., publie trs rcemment dans Allergy, sest efforcamenteux (groupe tmoin). Un bilan allergologique a t effectu 4 ans (
ce de rpondre au problme dnomm carry over par les anglophones :
la fin de limmunothrapie) et 7 ans (trois ans plus tard). A 4 ans, une pola dsensibilisation continue-t-elle de protger lindividu aprs son arrt ?
lysensibilisation a t constate chez 24 % des patients du groupe immunoVingt-trois enfants monosensibiliss aux pollens de gramines, qui avaient
thrapie et chez 68 % des patients du groupe tmoin. A 7 ans, ces pourcenparticip une tude antrieure sur limmunothrapie, ont t revus six ans
tages taient respectivement de 27 % et de 77 %.
plus tard (13 sur 14 enfants du groupe immunothrapie et 10 sur 14 enfants
Les rsultats de ces deux tudes rigoureuses, sensiblement comparables,
du groupe tmoin). Lefficacit long terme de cette immunothrapie a t
dmontrent bien que limmunothrapie spcifique diminue, chez les pavalue sur les 13 semaines de la saison pollinique. Les critres retenus taient
tients monosensibiliss (aux acariens par exemple), le risque de voir apla positivit des tests cutans aux pollens de gramines et dautres pneuparatre une autre sensibilisation (aux pollens de gramines, aux animaux,
mallergnes, la rponse un test de provocation conjonctivale et les scores cliaux moisissures, par exemple). Constatation qui va lencontre dune ide
niques recueillis pendant toute la priode de surveillance. Par rapport au groupe
reue ancienne : Si on dsensibilise, on va crer une autre allergie .
tmoin, une diminution significative du score global des symptmes de pollinose et de la symptomatologie oculaire nasale et respiratoire a t constate dans le groupe immunothrapie. Des symptmes de type asthmatique
Limmunothrapie spcifique diminue le risque dapparition dun
ont t retrouvs chez 23 % des enfants traits par immunothrapie et chez
asthme chez les enfants allergiques au pollen, comme vient de le dmon70 % des enfants du groupe tmoin. Par ailleurs, la rponse aux tests cutans
trer ltude PAT.
a t significativement plus faible dans le groupe trait. Enfin, huit ans aprs
Dans cette tude internationale, ralise par Mller et coll. (Journal of Alle dbut de limmunothrapie, de nouvelles sensibilisations ont t retrouves
lergy and Clinical Immunology, avril 2002), 205 enfants gs de 6 14 ans,
chez 61 % des enfants traits et chez tous les enfants non traits.
issus de six centres europens de pdiatrie, ont t inclus. Tous prsentaient
Cet essai conclut (certes, partir dun faible effectif) lefficacit long
une rhinite allergique avec sensibilit aux pollens de gramines (ou au polterme de limmunothrapie aux pollens de gramines. Les auteurs soulignent
len de bouleau pour ceux originaires de Scandinavie). Cette sensibilit a t
que ce traitement diminue le risque de voir apparatre de nouvelles sensibiliconfirme par des tests cutans, des tests de provocation conjonctivale et des
sations.
dosages sriques dIgE. Aprs tirage au sort dans chaque centre, les enfants
ont t inclus soit dans le groupe immunothrapie (poursuivie trois ans), soit
dans le groupe traitement symptomatique. Des mesures dhyperractivit bron Limmunothrapie spcifique est efficace par voie sub-linguale, prochique et un test de provocation bronchique la mtacholine ont t effectocole dadministration valid par lOMS, lEuropean Academy of Allergy
i les acquis de lanne ont souvent t des confirmations, ils
nen sont pas moins importants
pour la pratique quotidienne.

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

Dermatologie

and Clinical Immunology, et le nouveau consensus ARIA (Allergic Rhinitis


and its Impact on Asthma), publi cette anne sur la rhinite allergique.
Malling (Danemark), comparant limmunothrapie sub-linguale limmunothrapie injectable dans la rhinoconjonctivite au pollen de bouleau, dmontre que limmunothrapie injectable est plus active quun placebo sur les
symptmes et sur la consommation de mdicaments. Il en est de mme de
limmunothrapie sub-linguale. Enfin, la comparaison entre les deux immunothrapies ne montre pas de diffrence significative dans ces rsultats.
Il faut cependant rappeler que limmunothrapie ne peut tre envisage
que paralllement lviction de lallergne (lorsquelle est possible) et aprs
stabilisation de la maladie par traitement mdicamenteux : il nest pas possible de mettre en route une immunothrapie sur un asthme non stabilis ou
mme en priode aigu de rhinite. Lducation du patient est indispensable.

Le consensus ARIA renouvelle


la rhinite allergique
Les recommandations sur la rhinite allergique, formules sous lgide
de lOMS et du NIH, ont t publies dans Allergy en novembre 2001. En
2002, on ne parle plus de rhinite saisonnire ou per annuelle , mais de
rhinite intermittente (le patient prsente des symptmes moins de 4 jours
par semaine ou moins de 4 semaines par an) ou persistante (plus de 4
jours par semaine et plus de 4 semaines par an). Intermittente ou persistante,
la rhinite peut tre lgre ou modre svre . Lgre, elle na pas
de rpercussions sur le sommeil, les activits socio-professionnelles ne sont
pas perturbes, les symptmes restent peu gnants. Modre svre, elle
perturbe le sommeil et/ou les activits sociales ou professionnelles : les symptmes sont gnants (voir AIM 80).
Ce nouveau consensus a le mrite de faire le tour de la rhinite allergique : prvalence, impact sur la qualit de vie, impact sur les performances
scolaires ou professionnelles, cot de la prise en charge, liens avec lasthme,
avec la sinusite ou avec dautres comorbidits comme la conjonctivite. La
prise en charge de la rhinite allergique inclut lviction de lallergne quand
elle est possible, le traitement pharmacologique, limmunothrapie spcifique,
lducation du patient. La chirurgie nest recommande titre dappoint que
chez quelques patients hautement slectionns.
Quels mdicaments dans la rhinite allergique ?

Les traitements mdicamenteux nont pas deffet rmanent aprs leur


arrt. Ainsi, lorsque la maladie est persistante, il faut maintenir le traitement
(heureusement, ce maintien nentrane gnralement pas de tachyphylaxie).
Parmi les mdicaments utiliss pour la rhinite, par voie orale ou intranasale, les corticodes par voie nasale sont les plus efficaces. Cependant, le
choix dun traitement dpend aussi de nombreux autres critres et les antihistaminiques H1 gardent leur place.
Les injections intramusculaires de corticodes ne sont en gnral pas recommandes, du fait de leurs effets secondaires possibles.
Les patients recourent de plus en plus souvent des mdecines alternatives (homopathie, phytothrapie, acupuncture) pour traiter leur rhinite. De larges tudes randomises et contrles seraient ncessaires pour valuer ces traitements, car les preuves scientifiques manquent.
Comment traiter une rhinite concomitante dun asthme ?

Le traitement de lasthme doit suivre les guides du GINA. Mais une prise
en charge optimale de la rhinite peut amliorer lasthme.

Pr Grard Lorette *
2001-2002 a t un bon cru pour la
dermatologie. En effet, beaucoup de progrs
sont noter, rarement spectaculaires, mais non
moins intressants.

Lacte mdical ducatif reconnu


Les recommandations de lANAES sur lducation thrapeutique du patient
asthmatique (adulte et adolescent) sont parues en avril 2002 dans la Revue des
Maladies Respiratoires. Lacte ducatif est donc enfin reconnu par les instances
officielles. Il suivra son cours paralllement au Plan Asthme instaur par Bernard Kouchner. Quatre tapes encadrent cette dmarche ducative :
Le diagnostic ducatif consiste mettre en vidence les connaissances du patient, tant sur le plan de sa culture gnrale que sur celui de sa
maladie, et prendre en compte ses desiderata.
Les comptences acqurir sont ensuite dfinies et un contrat dducation est propos.
La mise en uvre du programme ducatif soulve le problme
de lorganisation : o et comment effectuer lapprentissage (milieu hospitalier ou extra-hospitalier, participation familiale).
Au terme de cette ducation, les comptences du patient face la prise
en charge de sa maladie sont values.
Loriginalit de ce programme ducatif repose essentiellement sur le fait
que pour la premire fois, des publications officielles dpassent le cadre de
la consultation et des conseils en tte tte mdecin/malade. Les associations
de patients, telle lassociation Asthme et Allergies, font partie intgrante du
programme, au mme titre que les professionnels de sant.

Asthme : les mdicaments deux en un


et la synergie corticodes/bta-2 stimulants
2001 a vu la mise sur le march du Srtide (Glaxo SmithKline), puis
celle du Symbicort (AstraZeneca). Il sagit dans les deux cas dassociations
dun corticode inhal et dun broncho-dilatateur btamimtique de longue
dure daction : respectivement fluticasone/salmtrol et budsonide/formotrol. Ladministration de cette nouvelle forme galnique deux en un
est indique chez lasthmatique ds le stade dasthme persistant modr, en
deux prises quotidiennes, matin et soir.
Lintrt de cette association a t soulign par Philippe Devillier dans
la Revue Franaise dAllergologie (dcembre 2001). Des tudes trs rcentes
montrent en effet quil existe non seulement une complmentarit daction
mais surtout une synergie entre les bta-2 mimtiques de longue dure
daction et les corticodes inhals (voir aussi AIM 66).
Les bta-2 stimulants entranent une bronchodilatation du muscle bronchique et une bronchoprotection vis--vis de stimuli indirects tels que lexercice ou linhalation dun allergne. Or la prise rgulire dun bta-2 stimulant
peut induire une baisse progressive de ces deux effets, par dsensibilisation
des rcepteurs bta-adrnergiques, au niveau du muscle lisse bronchique et des
cellules inflammatoires situes au niveau de ce muscle. La prise simultane
dun corticode diminue ce risque de dsensibilisation, car le corticode induit
la synthse de nouveaux rcepteurs bta-adrnergiques au niveau du muscle
lisse et des cellules inflammatoires. Le corticode peut aussi restaurer leffet
inhibiteur des bta-2 stimulants sur les cellules inflammatoires en agissant sur
la fonctionnalit des rcepteurs bta-phosphoryls, ce qui resensibilise les diffrentes cellules inflammatoires laction des bta-2 stimulants.
Rciproquement, les bta-2 stimulants savrent capables de potentialiser
leffet anti-inflammatoire des corticodes en induisant lactivation et en facilitant la translocation nuclaire des rcepteurs des corticodes, translocation
indispensable laction anti-inflammatoire des corticodes.
En clinique, il a t dmontr que laddition dun bta-2 stimulant de
longue dure daction un corticode inhal permettait dobtenir un
meilleur contrle de lasthme que le doublement de la dose de corticodes
inhals.
* Attach consultant dans le service du Pr P. Scheinmann (Hpital Necker, Paris).

A.I.M. 2002 N 81

ne srie de nouveauts ont t


releves en clinique dermatologique, dans des domaines trs
diffrents.

De lacn tabagique au
pemphigus du Maghreb

Bientt plusieurs
nouveaux mdicaments

Une tude publie dans le British


Journal of Dermatology (BJD, 2001,
145 : 100-4) attire lattention sur un
nouveau mfait du tabac, jusqualors
insouponn. Ralise sur 896 sujets,
elle montre que lincidence de lacn
est de 40,8 % chez les fumeurs,
contre 25,2 % chez les non-fumeurs !
La vogue des tatouages au
henn noir a favoris lapparition de
nouvelles allergies. Ce produit contient
en effet des allergnes puissants qui dclenchent des ractions cutanes inflammatoires trs violentes, avec formation de vsicules sur le tatouage.
Elles laissent ensuite la place des lsions pigmentes dont la disparition
demande plusieurs mois.

La transmission congnitale de lherps (ici, son


virus en MEB) pourrait tre vite par un traitement
par voie gnrale de la femme enceinte risque.

La conduite tenir face un nvus gant nest pas toujours facile

dterminer. Son ablation systmatique nest pas toujours ncessaire : lintervention nest facile que lorsquil est relativement petit et que la chirurgie ne
laissera pas de squelles importantes.
On sait que le risque de cancrisation est faible lorsque la lsion est peu
tendue et relativement homogne. A linverse, lorsque son diamtre est gal
ou suprieur 50 centimtres, quelle comporte des zones infiltres, des nodules et que sa couleur nest pas homogne, le risque de transformation maligne est rel. Or, les mtastases, lorsquelles se produisent, ont souvent une
origine extra-cutane, crbrale notamment. Cela montre bien que ces nvus gants sont une maladie gnrale et non pas localise, comme on le
croyait auparavant. Leur ablation ne reprsente donc pas forcment la
meilleure solution.
Une tude publie dans les Archives of Dermatology (2001, 137 : 55970) apporte un clairage nouveau sur lhmangiome du nourrisson, qui disparat spontanment pendant lenfance. Un marqueur a t mis en vidence,
le GLUT 1. Dorigine vasculaire placentaire, il nest prsent que dans les cellules endothliales de ce type dangiome. Ce travail est intressant car il nous
fait rflchir sur la physiopathologie de ces lsions : lhmangiome du nourrisson est-il dorigine placentaire, ou sagit-il de la prolifration dun clone
de cellules dont les caractristiques seraient identiques celles dune cellule
placentaire ? De plus, en cas de doute devant une lsion atypique, la recherche
de ce marqueur peut dsormais aider en prciser la nature.
Enfin, un article paru cette anne dans lAmerican Journal of Epidemiology attire lattention sur le pemphigus, qui entrane de grands dcollements bulleux et une grave atteinte de ltat gnral. Il est rare en France, o
il touche surtout les personnes ges.
Il est par contre vritablement pidmique dans le Maghreb, tout particulirement chez les femmes jeunes, en Tunisie, o cette pathologie a connu
une explosion relativement rcente. Les lsions de cette forme sont beaucoup

N 81 2002 A.I.M.

plus superficielles quen France. On se


demande si les cosmtiques traditionnels ne sont pas impliqus. Leurs
formules, leurs techniques de fabrication se sont-elles modifies ? Cest une
hypothse, mais la preuve formelle na
pas encore t apporte.

Une confrence de consensus de


lANAES a fait le point sur lherps.
Laciclovir et le valaciclovir sont des
traitements bien tolrs et avec peu
deffets secondaires. On se demande
ds lors sil ne serait pas lgitime de
les prescrire en fin de grossesse chez
les femmes risque, en particulier s'il
y a eu une primo-infection herptique
pendant la grossesse : cela permettrait
peut-tre de prvenir la survenue dune
pousse, donc de ne pas tre amen
pratiquer une csarienne dont le but est
dviter la contamination de lenfant
la naissance.

Lalefacept est une protine recombinante qui inhibe certains lymphocytes impliqus dans le psoriasis. Il est destin la prise en charge des
psoriasis graves qui rpondent mal aux autres traitements. Il sadministre par
voie I.V. une fois par semaine pendant 12 semaines. Les travaux dont nous
disposons lheure actuelle montrent une bonne efficacit et des rechutes
semble-t-il moins rapides.
La toxine botulique est dsormais utilise avec succs dans lhyperhidrose axillaire. Son effet perdure quelques mois.
Le tacrolimus par voie orale dans la dermatite atopique de lenfant et de ladulte pourrait reprsenter une alternative aux corticodes
locaux. Une tude de phase IV est en cours.
Enfin, un travail publi dans le JAMA et
prsent lors des dernires Journes Dermatologiques de Paris semblait montrer que lallaitement maternel prvenait la survenue dune
dermatite atopique. Mais en ralit, cette tude
ne permettait absolument pas de conclure dans
ce sens. Il sagissait plus de proslytisme que
dautre chose, car la dfinition employe ne
correspondait absolument pas la dermatite
est peu probable que la deratopique Je vois souvent en consultation des Ilmatite
atopique soit prvenue
mres qui allaitent et dont lenfant souffre par lallaitement maternel.
dune dermatite atopique !
Les mdecins doivent se montrer critiques lorsquils lisent et commentent
un article, cest la meilleure faon de se perfectionner. Il est heureux que le
concours de linternat comporte bientt une preuve de lecture ! Cela devrait
faire progresser la maturit des tudiants.
* Service de Dermatologie du CHU de Tours.

ISM

Les avantages de limmunothrapie sub-linguale sont nombreux :


facilit dadministration, progrs considrable en pdiatrie : on ne peut
plus proposer aujourdhui, de faon systmatique, des injections itratives
aux enfants, mmes si elles sont peu douloureuses ;
allgement des contraintes : elle vite le dplacement au cabinet du
mdecin, lattente de la consultation, le stress de la piqre.
suppression des risques deffets secondaires graves de limmunothrapie injectable (choc anaphylactique).
Ses contre-indications sont peu diffrentes de celles de limmunothrapie classique.
Absolues : asthme svre, maladies immunitaires et noplasiques,
auxquelles il faut ajouter les lsions buccales chroniques.
Relatives : traitement par btabloquants, grossesse.

Peau :
des progrs au quotidien

Quelques traitements sont efficaces la fois dans la rhinite et dans lasthme


(par exemple les glucocorticodes et les anti-leucotrines). Les mdicaments
administrs par voie orale peuvent tre efficaces la fois sur les symptmes
nasaux et bronchiques. Cependant, certains ne sont actifs que dans la rhinite
ou lasthme (comme les agonistes et -adrnergiques, respectivement) ;
dautres sont plus efficaces dans la rhinite que dans lasthme (par exemple,
les anti-histaminiques H1).
La scurit des glucocorticodes intranasaux est bien tablie. Cependant,
de fortes doses de glucocorticodes inhals peuvent tre responsables deffets
secondaires. Lun des problmes de la double administration nasale et bronchique est la possibilit deffets secondaires additionns.

Pr M. AYMARD - ISM

Immunothrapie sublinguale ou injectable ?

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

Cancrologie

De nouvelles cibles
Pr Michel Marty *

n 2002, il nest plus concevable


de se contenter de la visualisation dune tumeur, par imagerie ou examen anatomopathologique.

La biologie molculaire,
un alli incontournable

Les progrs de la biologie molculaire,


lvolution de la prise en charge du cancer du
sein, la poursuite des essais de vaccination
anticancreuse et les nouvelles cibles
thrapeutiques ont marqu cette anne
lactualit en cancrologie.

On se doit aujourdhui de complter un bilan tumoral par, au minimum,


la dtection immunohistochimique de structures caractristiques de la
cellule cancreuse (notamment pour les cancers du rein ou des ovaires et les
cancers pidermodes) ou, si possible, la recherche danomalies molculaires caractristiques dun cancer donn. Ce dernier point est fondamental pour les leucmies aigus, certains lymphomes, les nphroblastomes et les
neuroblastomes.
Les analyses biologiques tudient notamment :
la cellule tumorale elle-mme (existence de cibles pharmacologiques :
rcepteurs hormonaux pour le cancer du sein ; facteurs de croissance cellulaire pour les cancers du sein, les cancers pithliaux, les lymphomes) ;
les mcanismes de rparation des lsions induites par les chimiothrapies (cancers colorectaux) ;
les enzymes dinvasion qui confrent la tumeur la capacit denvahir
les tissus voisins, en dgradant la membrane basale puis le tissu conjonctif
(cancer du sein notamment) ;
le cycle cellulaire (vitesse de reproduction de la cellule, enzymes impliques), dont la connaissance permet de slectionner les agents thrapeutiques dont lactivit est dpendante du cycle cellulaire, ou de choisir le fractionnement des sances de radiothrapie.
Ainsi, dans le cancer du sein, neuf catgories biologiques peuvent tre dfinies partir de trois types de marqueurs : expression de rcepteurs hormonaux, expression de rcepteurs des facteurs de croissance, taux denzymes
dinvasion lev. Ces donnes seront de plus en plus utilises pour prciser
la stratification et le pronostic et pour dterminer la thrapeutique.

Cancer du sein : les jeunes femmes aussi


Le cancer du sein de la femme jeune, de moins de 35 ans, reprsente 2
5 % de lensemble des cancers du sein. Il touche donc 1 000 1 500 Franaises chaque anne.
Frquemment li des anomalies gntiques, il survient le plus souvent
chez des femmes prsentant des antcdents familiaux de cancer du sein ou
de lovaire.
Son diagnostic est plus difficile, car la mammographie de seins denses est
moins performante. Pour dterminer si la tumeur est bnigne ou cancreuse,
il faut recourir lchographie et quasi systmatiquement la cytoponction.

Son pronostic est globalement


un peu moins bon. Lors du diagnostic, on dcouvre plus de cancers de
grade III que chez les femmes plus
ges (60 % au lieu de 30 %). Selon
le registre du cancer du Connecticut
(Etats-Unis), le nombre de femmes
ayant survcu dix ans aprs le traitement dun cancer du sein est de 71
84 % chez les plus de 40 ans et de

69 % chez les moins de 40 ans.


Il faut tre aussi rigoureux dans la prise en charge thrapeutique de ces
patientes jeunes que dans celle de leurs anes. En particulier, il ne faut pas
prfrer la chirurgie conservatrice sous prtexte que la femme est jeune.
Pour la radiothrapie, la stratgie thrapeutique est identique celle des femmes
de plus de 40 ans. Pour la chimiothrapie, les mdicaments utiliss sont les
mmes et leurs indications aussi. Aprs un traitement locorgional par chirurgie et radiothrapie, une chimiothrapie adjuvante est systmatiquement
indique titre prventif lorsque la tumeur mesure plus de 1 cm et que les
ganglions axillaires sont envahis. Une lgre diffrence porte sur le recours
moins frquent lhormonothrapie, les cancers du sein de la femme jeune
prsentant moins souvent de rcepteurs hormonaux.
La survenue dune grossesse reste possible chez les jeunes femmes
traites et son droulement clinique nest pas modifi par la maladie. Rciproquement, la survenue dune grossesse ne change pas le pronostic du
cancer. Il est cependant conseill dattendre 2 3 ans aprs le traitement afin
que cette grossesse se droule dans les meilleures conditions.

Un vaccin anticancer pour demain ?


Lobjectif de la vaccination contre le cancer est de crer une rponse de
lorganisme contre la tumeur. Il peut sagir, soit daccentuer une rponse immunitaire existante mais insuffisante, soit de crer cette rponse.
La prparation du vaccin peut cibler les antignes de la tumeur dun patient donn, ou des antignes identifis et associs certaines tumeurs. Les
cellules immunitaires du patient sont prleves puis traites en laboratoire ;
elles peuvent tre multiplies sous leffet de facteurs de croissance et/ou modifies par le contact avec certains antignes. Ces cellules sont ensuite r-injectes au patient.
Historiquement, la recherche a port sur les mlanomes, car cest pour
ce type de cancer que la comprhension des relations entre le systme immunitaire et le cancer tait la plus avance. Aujourdhui, le champ dinvestigation a explos et les recherches sur la vaccination concernent de trs nombreux cancers : hmopathies malignes, cancers du sein, des poumons, des
ovaires et de la prostate.
Dans la plupart de ces pathologies, les recherches en sont au stade clinique. Plusieurs centaines de patients ont t inclus dans des essais multicentriques ces trois dernires annes. Les travaux les plus avancs (tudes de phase
III) portent dune part sur le mlanome (tude lance en Allemagne en 2002),
dautre part sur le cancer du rein (tude en cours aux Etats-Unis depuis envi-

Dpistage prcoce du cancer du sein :


pour qui, comment

BSIP/Laurent/Emma

Le dpistage prcoce se justifie chez les femmes qui prsentent :

Les femmes jeunes ne sont pas pargnes par le cancer du sein : 1 000 1 500
Franaises de moins de 35 ans sont atteintes chaque anne.

N 81 2002 A.I.M.

soit 3 antcdents de cancer du sein chez leurs ascendantes en ligne


directe ;
soit 2 antcdents de cancer du sein, dont un cancer bilatral, chez
les ascendantes directes.
Chez ces femmes, on doit rechercher une tumeur par palpation tous
les 6 mois et par chographie mammaire tous les ans, ds lge de 35 ans,
ou, plus prcisment, cinq ans avant quelles natteignent lge de lascendante la plus prcocement atteinte.

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

ron un an). Les rsultats intermdiaires de ltude amricaine, prsents dans


le cadre dEurocancer 2002, Paris, ont montr quune rponse immunologique tait frquemment obtenue et que les amliorations cliniques observes ltaient chez des malades prsentant cette rponse immunologique.
En 2002, cette vaccination ne saurait tre que curative et non prventive. Il parat sans doute tentant de vacciner prventivement les patients trs haut
risque de tel ou tel cancer, mais peut-on par exemple proposer des femmes
haut risque de cancer du sein un traitement vie, dont on ne connat pas les ventuels effets dltres long terme ? En revanche, grce au traitement des patients
qui en ont rellement besoin, ces effets long terme pourront tre mieux cerns.
Le cot de ces vaccins est aujourdhui trs lev, essentiellement parce
quils utilisent des prparations cellulaires. Cependant, leur fabrication grande
chelle devrait terme les rendre accessibles au plus grand nombre. Par ailleurs,
le cadre rglementaire nest pas encore adapt ces recherches dun type nouveau. Les discussions se font au cas par cas, ce qui peut retarder de quelques
mois, voire annes, la mise en uvre dun protocole de recherche clinique.

Anticancreux :
lre des bloqueurs de signalisation
Rcemment encore, larsenal thrapeutique anticancreux comptait principalement deux grands types de mdicaments :
ceux qui interagissent avec lADN, soit directement en sattaquant lui,
soit indirectement en empchant sa synthse ou sa rplication ;
ceux qui sopposent au bon droulement de la division cellulaire en inhibant une protine essentielle, la tubuline.
Mais les cellules tumorales sont capables de sadapter et de rsister ces
traitements, en rparant leur ADN, par exemple. Il tait donc indispensable
de mettre au point de nouvelles mthodes thrapeutiques, en sattaquant de
nouvelles cibles. Lune dentre elles consiste bloquer les voies de signalisation cellulaire.

2001-2002 : Les principaux progrs contre le cancer


Une imagerie de plus en plus fine

Les progrs raliss dans le domaine de limagerie sont remarquables.


Le scanner haute dfinition, le scanner fonctionnel, lIRM haute dfinition,
lIRM fonctionnelle, le PET-scan, lchodoppler puls Autant de techniques qui permettent une meilleure prcision dans ltablissement du diagnostic, les bilans dextension, lvaluation de lefficacit thrapeutique ou
la dtection de rechutes. Ces technologies de pointe contribuent dterminer la stratgie thrapeutique optimale.
Un arsenal thrapeutique enrichi
La cliochirurgie se dveloppe. Elle permet, pour certaines petites
tumeurs prostatiques ou digestives par exemple, deffectuer une intervention chirurgicale en vitant lhospitalisation post-opratoire.
Lassociation chirurgie/chimiothrapie rgionale, la chirurgie reconstructrice et la chirurgie seconde (aprs traitement local par chimio
ou radiothrapie) progressent.
La radiothrapie se perfectionne. La radiothrapie conformationnelle permet de dlivrer une dose dirradiation optimale dans le volume de
la tumeur, pargnant mieux les tissus sains de voisinage. La radiothrapie
avec modulation dintensit amliore encore ces performances en permettant la dlivrance de rayons dune intensit adapte la configuration
de chaque partie de la tumeur.
Le nombre de mdicaments disponibles augmente, tant dans le domaine de la chimiothrapie traditionnelle (les cytotoxiques) que dans celui des thrapeutiques de nouvelle gnration (agents non cytotoxiques et
inhibiteurs des rcepteurs des facteurs de croissance cellulaire, par exemple).

CNRI

CNRI

La leucmie mylode chronique (ci-contre,


cellules de LMC dans le sang, gauche, et
dans la moelle, droite) est la premire
indication de limatinib, lun des premiers
bloqueurs de la signalisation cellulaire
sajouter larsenal anticancreux.

Les rcepteurs membranaires prsents la surface des cellules sont


capables de se lier spcifiquement avec des facteurs de croissance cellulaire.
Cette liaison est lorigine dun signal dactivation, dont dcoule une srie
de ractions biochimiques intracellulaires, qui amplifient le message et provoquent dans le noyau lactivation des gnes de prolifration. Ces rseaux
de signalisation fonctionnent dans les cellules normales pour assurer leur renouvellement physiologique, mais aussi dans les cellules tumorales, o ils
sont mis en jeu dans leur multiplication pathologique.
Des mdicaments rcemment mis au point sont capables de reconnatre
les rcepteurs membranaires et de sy fixer, mais sans provoquer la cascade dactivation. Ils prennent la place des facteurs de croissance et les empchent de dlivrer leur signal de prolifration.
Certaines de ces molcules sont dores et dj commercialises, dautres
sont encore lessai. A lInstitut Gustave-Roussy, plus de cent essais cliniques
sont en cours, impliquant quelques milliers de patients. La plupart dentre eux
sont de phase III.
Limatinib (Glivec), inhibiteur de la tyrosine kinase, bloque les rcepteurs du facteur de croissance PDGF (Platelet Derived Growth Factor), c-kit
(facteur de croissance des cellules souches) et abl. Il est efficace pour le traitement des leucmies mylodes chroniques, indication dans laquelle il a reu
une autorisation europenne. Il rduit galement de faon spectaculaire le volume de certains sarcomes du tube digestif.
Le rituximab (Mabthera), anticorps anti-rcepteur, bloque les rcepteurs du facteur de croissance EGF (Epidermic Growth Factor) de type
c-erb B2. Il est commercialis pour le traitement des lymphomes folliculaires
de stade III-IV.
Le trastuzumab (Herceptin), anticorps anti-rcepteur, bloque galement les rcepteurs de lEGF de type c-erb B2. Il est commercialis pour le
traitement du cancer du sein.
Le cetuximab, anticorps anti-rcepteur, bloque les rcepteurs de lEGF
de type R1. Efficace en monothrapie, il augmente la rponse la chimiothrapie. Un dossier de demande dautorisation de mise sur le march va tre
dpos auprs de lAgence Europenne du Mdicament pour le traitement
des cancers du colon (en association la chimiothrapie).
Liressa, inhibiteur TK, bloque la partie intracellulaire de ces deux types
de rcepteurs. Elle est efficace dans les cancers bronchiques.
Citons galement les anticorps antiligand, les ligands toxine-suicide, les
anticorps toxine-suicide
Concernant leur tolrance, ces mdicaments provoquent moins deffets
secondaires que les chimiothrapies traditionnelles, probablement du fait
dune plus grande spcificit de leur mcanisme daction.
Il ny a pas ou peu de nauses et vomissements, de chutes de cheveux ou
de diminution du nombre des cellules sanguines. Les inhibiteurs du rcepteur
de lEGF occasionnent des ruptions bnignes sans autres symptmes ; en
cas de surdosage, des troubles digestifs (diarrhe) peuvent survenir. Les inhibiteurs du PDGF peuvent entraner une diminution des plaquettes mais sans
consquence clinique.
Un autre avantage notable de ces traitements est quils peuvent tre administrs par voie orale, ce qui vite perfusions et hospitalisations.
Les modalits daction de ces nouveaux traitements conduisent dfinir diffremment lapproche thrapeutique du cancer. Tous les cancers sont
concerns. La stratgie est dtermine en fonction du type de rcepteurs
prsents par la tumeur (c-erb B-2, c-erb B-1) et non selon sa localisation primitive. En effet, un rcepteur peut tre prsent dans diffrentes sortes
de tumeurs, situes dans diffrents organes et tissus.
Ces progrs aboutiront-ils une classification "trans-organe" des tumeurs,
fonde sur leurs caractristiques biologiques et pharmacologiques et non plus
sur leur localisation ? A suivre

* Directeur de la Recherche Thrapeutique, Institut Gustave-Roussy, Villejuif.

A.I.M. 2002 N 81

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

Cardiologie

HPS, LIFE, CURE, RAVEL :


de grands tournants
Pr Jean-Paul Bounhoure *
Quelques grandes tudes modifient en profondeur
Trois traitements ont t
haque anne, la Cardiologie
notre faon de voir la prise en charge
valus contre placebo : la simbnficie dinnovations techdes sujets haut risque cardiovasculaire.
vastatine posologie fixe de
niques et de progrs phar40 mg/jour, un cocktail dantioxymacologiques qui en font une disdants (vitamines E et C et bta- cacipline privilgie. Les douze
rotne) et lassociation des deux traitements. Au bout de 5 ans de suivi, on a
derniers mois montrent un certain ralentissement dans limpressionnante marche
constat sous simvastatine une diminution de 12 % la mortalit totale (crien avant de ces dernires annes, au profit dune meilleure valuation de traitetre primaire), une diminution de 17 % de la mortalit cardiovasculaire et une
ments dj connus. Peut-tre serait-il salutaire que les cardiologues, conscients
baisse de 24 % en moyenne de tous les vnements cardiovasculaires madu poids conomique de leurs dcisions et des toutes dernires avances technojeurs (AVC, accidents coronariens, angioplasties, amputations), avec une dislogiques, en profitent pour une rflexion critique lgard de leurs dmarches
sociation des courbes apparaissant ds le 4e mois. Fait majeur : ces rsultats
diagnostiques et thrapeutiques ! Certaines tudes mettent en vidence des prosont indpendants du sexe, de lge et des taux de cholestrol total et LDL
grs intressants, mais soulvent des problmes conomiques majeurs, insolubles
linclusion. La tolrance de la simvastatine a t bonne, sans augmentation sidans la conjoncture actuelle. Lanne coule a vu la publication de recommangnificative des enzymes hpatiques et musculaires circulantes. On a en revanche
dations des Socits savantes fixant les stratgies les plus raisonnables lgard
constat labsence defficacit du traitement antioxydant.
des syndromes coronariens aigus et de linsuffisance cardiaque, problmes carLe fait essentiel, soulign par tous les spcialistes, est que le bnfice du
diologiques les plus rpandus. Leur lecture est trs fructueuse, les schmas dcitraitement est inchang quel que soit le profil lipidique linclusion dans
sionnels clairs et tout mdecin gagnera beaucoup les consulter.
lessai (cholestrol total, LDL, HDL et triglycrides). La prise en compte
des antcdents parat plus importante que le taux du cholestrol. A la
HPS : prescrire la simvastatine selon le risque
notion de niveau des paramtres lipidiques devrait se substituer la notion de
risque cardiovasculaire : ainsi, les patients diabtiques, mme sans antcplutt que selon le cholestrol
dent vasculaire ou coronarien, bnficient dune prvention par la simvasta LIFE : le losartan fait mieux quun btabloquant
tine quel que soit le niveau de leur cholestrol LDL.
Lessai HPS apparat comme donc un tournant dcisif dans la prvention
dans lHTA svre
chez les patients haut risque et laisse penser que la prescription dune statine devrait finalement tre fonde davantage sur le risque absolu que
sur le niveau du cholestrol.
Les cardiologues sont aujourdhui convaincus de la ncessit de grandes
tudes de prvention primaire ou secondaire et ils accordent un intrt primordial aux rsultats des grands essais contrls effectus dans cet objectif.
Autre fait marquant, les rsultats de ltude LIFE (voir AIM 79) ont
Deux essais exceptionnels ont marqu par leur ampleur et leur porte pratique
bien prcis lefficacit sur la morbimortalit du losartan, antagoniste des
ces derniers mois : HPS et LIFE.
rcepteurs AT1 de langiotensine II, dans le traitement de lhypertension
artrielle svre. A la diffrence des essais antrieurs comparant un IEC ou
un inhibiteur calcique un btabloquant ou un diurtique, cest la premire
Lessai HPS (voir AIM 76), vaste tude multicentrique portant sur une
tude qui dmontre la supriorit dun nouvel antihypertenseur par rapcohorte impressionnante de 20 000 patients, semble un tournant dcisif dans
port un antihypertenseur de rfrence tel quun btabloquant.
la prise en charge des patients haut risque vasculaire (atteints de diabte, de
Chez des hypertendus risque lev, le losartan, compar latnolol,
cardiopathie ischmique, dartriopathie des membres infrieurs, dhyperrduit la morbimortalit de 13 % et le risque daccident vasculaire ctension, ou ayant des antcdents daccident vasculaire crbral), avec ou sans
rbral de 24, 9 %. De plus, il rduit de 25 % le risque dapparition dun diahypercholestrolmie (le cholestrol total devait simplement tre suprieur
bte. Cette supriorit est manifeste alors que la rduction des chiffres ten1,35 g/l). Cette tude, la plus grande jamais ralise dans lvaluation dune
sionnels a t la mme avec les deux mdicaments.
statine, dmontre lefficacit de la simvastatine sur la morbimortalit chez
LIFE confirme le rle cl jou par langiotensine II et lactivation du sysles patients haut risque vasculaire, indpendamment des paramtres
tme rnine-angiotensine-aldostrone dans le remodelage cardiaque et vislipidiques relevs linclusion de lessai.

RR : 12 %
Simvastatine

Proportion de patients prsentant un des lments du critre principal (%)

Placebo

RR : 17 %
RR : 5,5 %

12,9
7,7

14,6

9,2
5,2

Mortalit vasculaire

5,5

Mortalit
non vasculaire

Rduction du risque : non ajuste, 14,6 % (p = 0,009) ;


ajuste, 13,0 % (p = 0,021)
Mortalit
toutes causes

Dans ltude HPS, La baisse de 12 % (2p < 0,01) de la mortalit observe sous
simvastatine est pour lessentiel due la baisse de la mortalit cardiovasculaire
(17 %, 2p < 0,0002), sans surmortalit dautre cause.

N 81 2002 A.I.M.

Mois dtude
Dans LIFE, le losartan et latnolol entranent une mme baisse de la pression artrielle. Cependant, le losartan rduit le risque de morbimortalit lie lHTA (dcs, AVC
et infarctus du myocarde non fatals) davantage que latnolol (daprs Dahlf et coll.).

cral des hypertendus. Il montre que la rduction des chiffres tensionnels nest
pas le seul critre defficacit du traitement dune HTA.

CURE : lajout du clopidogrel laspirine


amliore le traitement de langor instable
RAVEL : succs dune endoprothse active
Dans le domaine de la maladie coronaire, les grands problmes pratiques
demeurent : prise en charge des syndromes coronariens aigus, traitement de
linfarctus du myocarde et prvention de la restnose. Les recommandations
amricaines et europennes proposent de stratifier les patients selon les niveaux de risque, ce qui guide les choix thrapeutiques, entre une stratgie
invasive ou conservatrice notamment.
Revenons sur ltude CURE, brivement voque ici lan dernier. Elle
a valu chez sur plus de 12 000 patients la prescription systmatique de clopidogrel en plus de laspirine et du traitement optimal dans les syndromes coronariens (angor instable et infarctus sans lvation persistante du segment
ST). Ses conclusions sont probantes : dans langor instable, le clopidogrel
diminue le risque de dcs cardiovasculaire, dinfarctus du myocarde et
daccident vasculaire crbral de 20 % (p < 0,001). Il existe une augmentation modre mais significative des hmorragies majeures (3,6 % contre
2,7 %), sans augmentation significative des hmorragies pouvant mettre en
jeu le pronostic vital. Ce risque nest toutefois pas ngligeable et lassociation clopidogrel-aspirine implique donc lvaluation du risque ischmique
mais aussi celle du danger hmorragique, en tenant compte de lge, du pass,
des antcdents digestifs et neurologiques et du niveau tensionnel.
Pour un infarctus du myocarde, deux mthodes de recanalisation sont
disponibles, et leurs indications respectives ont souvent inspir des controverses animes. Vaut-il mieux une thrombolyse quune angioplastie, lorsque
celle-ci risque dtre trop tardive, ou dtre faite en urgence par un cardiologue dont les qualits dangioplasticien ne sont pas dmontres ? En fait, le
choix est fonction du tableau clinique et surtout de lenvironnement mdical.
La fibrinolyse est un moyen largement valid et sa mise en route pr-hospitalire par le Samu acclre la prise en charge et amliore les rsultats, surtout avec le rTPA. Toutefois, la recanalisation nest pas constante et ne survient que dans 70-75 % des cas. Le risque hmorragique doit aussi tre pris
en compte et les contre-indications absolument respectes.
Langioplastie de premire intention est efficace et valide, surtout depuis les rsultats de ltude PAMI, dj un peu ancienne. Ltude CAPTIM,
inspire par nos collgues lyonnais, a t mene dans des villes disposant dun
Samu pratiquant la fibrinolyse pr-hospitalire et des quipes de cardiologues
interventionnels, experts en matire dangioplastie. La dure du transport jusqu la salle dangiographie devait tre infrieure une heure. Aucune diffrence na t note en ce qui concerne les principales complications ischmiques ou hmorragiques un mois, la seule diffrence concernant les
angioplasties pour rcidive ischmique : 33 % dans le groupe fibrinolyse, 4 %
aprs angioplastie primaire. En fait, le nombre de patients inclus sest avr
infrieur aux prvisions, montrant la difficult des essais randomiss en France
(840 patients tout de mme).
En pratique, cest le bon sens clinique qui dicte la conduite tenir. Si les
dlais dintervention sont courts et lquipe entrane (lorsque lon est proximit dun centre de Cardiologie Interventionnelle), langioplastie simpose.
De plus, certains cas sont des indications majeures : choc cardiognique, rcidive ischmique, complications mcaniques, contre-indication des fibrinolytiques.
La meilleure attitude parat combiner les deux mthodes : une fibrinolyse
pr-hospitalire par le Samu, suivie dune angioplastie immdiate avec
quelquefois pose dune endoprothse, parat la solution optimale.
La gnralisation de limplantation dune endoprothse la phase

aigu est encore discute, malgr sa pratique courante. Les tudes Stentim
et Ami-stent ont montr un bnfice sur le risque de restnose court terme,
mais pas deffet positif sur la mortalit un an.
La place des anti-GP IIb/IIIa a aussi t tudie dans des tudes randomises (Admiral et Cadillac), mais les rsultats sont discutables et discordants entre les deux essais Le caractre rcent de locclusion, lintensit de
lactivation plaquettaire et la masse thrombotique peuvent expliquer ces divergences. Toutes ces approches sont encore en valuation.
Dans le cadre si volutif de la cardiologie interventionnelle et la prvention des restnoses, o en est-on aprs le succs de ltude RAVEL,
montrant labsence de restnose aprs pose dun stent librant du siro-

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

Les stents librant un immunosuppresseur


paraissent reprsenter la solution aux
problmes de restnose intrastent (ici,
stent (3,5x30 mm) en place dans lartre
circonflexe coronarographie interventionnelle, OAD).

SOVEREIGN - ISM

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

limus ? La place des endoprothses actives , librant des drogues antiprolifratives et immunosuppressives, est encore en valuation, mais des
tudes brves, sur des effectifs limits, laissent penser que cet axe de recherche
est un progrs essentiel. La restnose, particulirement intrastent, est un phnomne trs complexe, rsultant de lintrication de plusieurs processus et sa
prvention devra se faire plusieurs niveaux. Diverses drogues, seulement
actives sur un facteur, nont pas obtenu les rsultats escompts. Par contre,
compltant les rsultats de RAVEL (dont les critres dinclusion taient des
lsions simples, courtes, non calcifies), deux tudes se sont attaques des
lsions intrastent plus longues, quelquefois pr-occlusives, avec des rsultats
trs favorables moyen terme.
Comme le sirolimus, le tacrolimus, autre substance antiprolifrative dote de proprits immunosuppressives et anti-inflammatoires, donne des rsultats court terme favorables.

Une autre solution du problme est aux mains de lindustrie : llargissement des indications pourrait permettre dabaisser les prix de cette technologie, comme on la vu pour les pace-makers.
Pour les formes svres dinsuffisance cardiaque, lintrt de la resynchronisation par stimulation multisite se confirme. Ltude InSync,
comme les analyses complmentaires de ltude MIRACLE, dmontre lamlioration de la qualit de la vie, lamlioration de la fonction ventriculaire et
de laptitude leffort pour les patients implants et soumis ce type de stimulation. Moins de rhospitalisations, moins de pousses dinsuffisance cardiaque, diminution de la dilatation cardiaque sont des faits trs positifs porter au crdit dune technique qui tend se diffuser. Cest un fait important
devant la masse de patients en insuffisance cardiaque svre, bloc de branche
gauche et dsynchronisation intraventriculaire.
Mais les indications doivent tre discutes car les rsultats varient avec
le degr de la dsynchronisation et la qualit de la stimulation multisite, qui
requiert une technique affirme de recherche du meilleur site de stimulation.
De plus, ce progrs technologique est encore trs coteux. Si les indications doivent se multiplier, les critiques lgard des thrapeutiques onreuses prconises par les cardiologues ne vont pas manquer !

Insuffisance cardiaque : des succs


pour llectronique, mais quel cot ?
Les progrs nont pas t majeurs dans linsuffisance cardiaque, o lon
assiste une pause dans linhibition de lactivation neuro-hormonale.
Lomapatrilat avait suscit beaucoup despoir vu loriginalit de son
action mixte (sur lenzyme de conversion de langiotensine II et sur les endopeptidases neutres, enzymes lysant les facteurs natriurtiques). Hlas, lessai OVERTURE est venu temprer notre enthousiasme. Comparant en double
aveugle les effets de 20 40 mg dnalapril et de 40 mg domapatrilat, cette
tude a montr les limites de cette molcule, qui ne fait pas mieux que lnalapril avec plus deffets secondaires, plus dhypotension et de lipothymies, et
pas de bnfice sur laltration de la fonction rnale. En revanche, les angiodmes (dmes de Quincke), si redouts, ne semblent pas avoir t frquents. La place de lomapatrilat nest pas encore dtermine : dans lhypertension artrielle, au cours de lessai OCTAVE, la comparaison lnalapril
sest avre favorable, avec toutefois un pourcentage prohibitif dans cette indication dangio-dmes, particulirement chez les sujets de race noire.
Les travaux prsents ont t aussi dcevants pour le bosentan, antagoniste mixte des rcepteurs de lendothline (peptide vasoconstricteur, facteur dhypertrophie et de fibrose, largement impliqu dans lvolution de linsuffisance cardiaque). L essai ENABLE, effectu sur plus de 1 600 patients,
na montr aucun bnfice en terme de morbi-mortalit par rapport au placebo. Les effets secondaires, encore mal expliqus, ont t nombreux : prise
de poids, rtention hydrosode, baisse de lhmoglobine Cette classe mrite une nouvelle valuation, peut-tre avec des molcules plus slectives.
Les faits encourageants concernent ltude MADIT II et les rsultats favorables de la resynchronisation ventriculaire sur la gne fonctionnelle et
ltat clinique des patients.
MADIT II a montr que lutilisation prophylactique dun dfibrillateur automatique implantable amliorait la survie des patients atteints
de dysfonction ventriculaire gauche svre aprs infarctus. Ce rsultat a
suscit beaucoup dattention et un certain moi. En effet, si les chiffres sont
probants en matire de survie, ils sont alarmants sur le plan conomique !
Les critres dinclusion taient trs simples : dysfonction ventriculaire
avec antcdent dinfarctus et fraction djection gale ou infrieure 30 %.
On nexigeait ni trouble du rythme document, ni exploration lectrophysiologique, ni arythmie ventriculaire inductible ou spontane. Au terme de 21 mois
de suivi, lessai fut interrompu, vu la nette rduction de mortalit : 14,2 %
versus 19,8 % pour le groupe sous traitement mdical (70 % des patients prenaient des IEC, 70 % des btabloquants, 12 % de lamiodarone et 57 % de la
digoxine). Aux Etats-Unis, prs de 100 000 patients par an pourraient reprsenter une indication et les implications sur le systme de sant, vu le cot
actuel des dfibrillateurs, pourraient tre normes.
Il semble plus rationnel de baser les indications sur une dtection plus
affine du risque arythmique. Tous les patients avec dysfonction ventriculaire gauche ischmique ne sont certainement pas concerns. De plus, le dfibrillateur ne doit pas tre implant chez les patients en classe IV, ou atteints
de dfaillance polyviscrale svre ou dune comorbidit.

A.I.M. 2002 N 81

Enfin, la fibrillation auriculaire, arythmie extrmement rpandue, ne


cesse de poser des problmes, vu ses risques emboliques, la frquence des rcidives aprs lectroconversion, et les nombreux alas des mdicaments antiarythmiques. Cest un problme de pratique mdicale courante quont abord
deux grands essais publis cette anne : faut-il rduire ou vaut-il mieux ralentir ? Deux essais (ltude AFFIRM, chez plus de 4 000 patients, et ltude
RACE, chez 500, avec des suivis de plusieurs annes) mriteront une analyse
attentive lors de la publication crite des rsultats. Mais ils laissent penser que
le simple contrle de la frquence cardiaque, associ un traitement anticoagulant efficace pour prvenir les accidents emboliques, nest pas une
mauvaise stratgie pour traiter les fibrillations auriculaires lors de lchec
de la rduction ou en cas de rcidive de larythmie.

Ce bref panorama des faits cardiologiques survenus dans lanne coule


a d laisser de ct beaucoup dtudes, beaucoup de travaux originaux
consulter et analyser. Cest un des intrts de notre mtier de remettre en
question et dactualiser en permanence nos connaissances.
* Toulouse.

Diabtologie

Une priorit de sant publique enfin reconnue


Pr Patrick Vexiau *

i lanne coule na pas


connu de grandes rvolutions
scientifiques en diabtologie,
elle a vu la confirmation dtudes
et de travaux antrieurs.

La politique de sant publique donne enfin sa place


la lutte contre le diabte. Sur le plan thrapeutique, la
gamme des traitements oraux du diabte de type 2 est
complte par les glitazones.

Une politique antidiabtique


Dans le domaine de la sant publique, il apparat aujourdhui clairement
que le diabte est enfin reconnu comme une pathologie chronique quil faut
absolument prendre en compte. Les recommandations de lANAES, qui portent notamment sur le diagnostic, le suivi, lducation des patients, les objectifs thrapeutiques vont dans ce sens. Force est davouer quil y a encore fort faire en France dans ce domaine !
Prsent la fin de lanne dernire loccasion du Salon du diabte ,
le plan Kouchner montre que les autorits de tutelle ont pris conscience du
problme. Il insiste notamment sur la ncessit de prvenir lobsit, donc le
diabte, par le dveloppement d'une politique nutritionnelle ; de renforcer
le dpistage de la maladie et son suivi pidmiologique (il y aurait 500 000
diabtiques non diagnostiqus en France) ; de mettre en place une vritable
ducation du diabtique de type 2 ; damliorer les soins podologiques et
la surveillance infirmire en ambulatoire, de standardiser le dosage de
lHbA1c, de constituer des rseaux diabte locaux et de promouvoir les
recommandations de bonne pratique.

Confirmations et nouvelles molcules


Sur le plan thrapeutique, ltude metformine et hygine de vie (voir
AIM 79) a confirm ce dont nous tions tous persuads, mais dont nous navions
pas la preuve : une modification nergique du mode de vie centre sur lactivit physique et une alimentation quilibre afin dobtenir une perte de poids
de 7 % peut permettre de prvenir la survenue dun diabte de type 2
(58 % par rapport au placebo au bout de trois ans). Ce travail va dans le
mme sens que les donnes de ltude publie en 1999 dans le JAMA et qui
avait port sur prs de 70 000 infirmires. Il a galement dmontr lefficacit prventive de la metformine sur la survenue dun diabte, moindre que
celle de la modification du mode de vie, mais significative par rapport au placebo (31 %).

N 81 2002 A.I.M.

Toujours dans le diabte de


type 2, il faut se fliciter de la mise
sur le march dune nouvelle
classe thrapeutique : les glitazones. Il sagit de la pioglitazone
(Actos) et de la rosiglitazone
(Avandia). Ces molcules accroissent la sensibilit linsuline des tissus adipeux et musculaires par lintermdiaire dune action sur les rcepteurs PPAR .
On doit les prescrire avec la metformine ou avec un sulfamide hypoglycmiant. Cette association entrane une baisse de lHbA1c de 1 1,5 % et peut
donc permettre un meilleur contrle du diabte de type 2 (voir notre article
sur les glitazones dans ce numro).
Ltude DCCT a confirm lintrt dun traitement intensif du diabte
de type 1 (pompe insuline, multi-injections quotidiennes, suivi trs troit) par
rapport au traitement conventionnel : il diminue lincidence des micro- et macro-angiopathies. Ce travail a t publi il y a plusieurs annes mais les patients
ont continu tre priodiquement suivis aprs le terme de ltude. Ils ont cependant peu peu relch leurs efforts et se traitent dune manire beaucoup
plus conventionnelle. Ils continuent nanmoins bnficier des bnfices du
traitement intensif, mme aprs son abandon. Il est donc clair que celui-ci diminue les risques de complications et amliore le pronostic.

Des crdits pour les greffes dlots !


Les greffes dlots de Langerhans demeurent trs confidentielles en
France, puisquon en a pratiqu une vingtaine seulement. Il sagit encore de
recherches qui ncessitent des crdits (chaque greffe cote environ 4 600 Euros, rien que pour lisolement et la prparation des lots). Les rsultats en
sont pourtant bons (70 % de russites un an) depuis ladoption du protocole immunosuppresseur mis au point par les Canadiens. Mais les greffes de
pancras demeurent encore la rgle : on en a pratiqu 50 en 2001 en France.
Enfin, le pancras artificiel continue susciter des espoirs mais les travaux actuels sont encore trs prliminaires. Ils montrent que limplantation dun
capteur associ une pompe permet effectivement un bon quilibre mtabolique.
Mais ils sont trs ponctuels et le suivi nest que de deux trois jours !
* Hpital Saint-Louis, Paris.

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

Gastro-Entrologie

Il ny a pas quHelicobacter
Pr Marc-Andr Bigard *

ous commencerons donc cette


revue annuelle par le bas appareil digestif.

Des RPC pour la


pathologie hmorrodaire

RGO, Hp, Crohn Les annes se suivent et les


avances concernent toujours les mmes
domaines. On nen apprciera que davantage
lattention porte cette anne au traitement des
hmorrodes, maladie combien frquente mais
longtemps dlaisse par la recherche.

le rsultat dfinitif est bon, avec trs


peu de rcidives. Cependant, cette intervention prsente linconvnient
dtre trs douloureuse dans les jours
voire les semaines qui suivent.
Plus rcemment a t mise au
point lintervention de Longo, ou
mucosectomie circulaire sus-anale
Elle utilise une pince automatique qui
effectue une section-anastomose de
la muqueuse du bas rectum, soit
lquivalent dun lifting du rectum, qui remonte les hmorrodes. La
ligne dagrafes est pose au niveau de
la muqueuse rectale, donc en zone non
sensible. Son avantage est quil sagit
dun geste trs peu douloureux. La
dure dhospitalisation sen trouve rduite (24 48 heures) et la reprise du
travail et des activits est plus prcoce. Son principal inconvnient est
quelle nest pas toujours efficace :
les hmorrodes externes ne doivent
pas tre trop importantes, et le recul
est encore insuffisant pour prjuger
du risque de rcidive long terme.

Dr Dennis KUNKEL - PHOTOTAKE - ISM

Les hmorrodes sont des formations veineuses physiologiques, indisNon content dtre responsable de la plupart des ulcres gastroduodnaux,
Helicobacter pylori est maintenant impliqu dans les cancers de lestomac.
pensables la continence fine, notamment des gaz. Si elles deviennent trop
grosses, elles peuvent tre gnantes
(douleurs, extriorisation, saignement
ou suintement). La Socit Nationale
Franaise de Colo-Proctologie a runi
un groupe de travail selon les rgles de
lANAES, afin ddicter des RPC (Recommandations pour la Pratique Clinique) sur leur prise en charge. Une revue exhaustive de la littrature a montr
que celle-ci tait assez pauvre. Les essais contrls, randomiss et raliss en
double insu sont moins frquents et les
protocoles en gnral moins prcis que
pour dautres pathologies, comme la
maladie de Crohn ou linfection HeCrohn :
licobacter pylori.
Les recommandations mises par
problmes et progrs
le groupe de travail concernent essentiellement le traitement. La place respective des traitements mdicaux, instrumentaux et chirurgicaux a t bien
codifie.
Linfliximab, anticorps anti-TNF alpha, est une molcule trs active
qui a boulevers le traitement de la maladie de Crohn : rmission rapide et
frquente (75 % des patients traits), cicatrisation des lsions mme fistuli Chez les patients peu gns, le traitement mdical se rsume rguses. On vient malheureusement de constater que sa prescription pouvait saclariser le transit et prescrire des topiques type crme anti-hmorrodaire.
compagner dune complication redoutable : le rveil dune tuberculose latente, non diagnostique avant la mise en route du traitement. Deux cents
Chez les patients plus gns, qui saignent juste aprs les selles ou prnouveaux cas de tuberculose, dont certains gravissimes voire mortels, sont
sentent une petite procidence localise dune hmorrode, le traitement insapparus dans les jours ou semaines qui suivaient les premires perfusions.
trumental est indiqu. Il seffectue en ambulatoire, sans anesthsie, car il
Les indications de cet immunomodulateur ont donc t restreintes aux paconsiste crer une lsion rtractile de la muqueuse du bas rectum, ce qui
tients rsistants ou intolrants aux corticodes et aux immunosuppresseurs.
nest pas douloureux.
De surcrot, des mesures de dpistage de linfection tuberculeuse doivent tre
Le traitement instrumental le plus efficace est la ligature lastique de la
prises avant prescription : radio de thorax et IDR la tuberculine.
muqueuse, qui permet de faire remonter lhmorrode dans le canal anal. Cependant, si cette mthode donne de meilleurs rsultats que les autres pratiques
instrumentales (sclrose, infrarouges), elle est aussi un peu plus douloureuse :
De nombreuses molcules actuellement en dveloppement dans la macertains patients peuvent souffrir dans les heures qui suivent, voire plusieurs
ladie de Crohn exploitent les rcepteurs et les mdiateurs de linflammation,
jours (1 ou 2 patients sur 100).
selon dautres voies que celle du TNF alpha.
Par ailleurs, quelle que soit la mthode instrumentale pratique, il est recommand aux patients de ne pas sloigner dun centre hospitalier aprs lin La recherche gntique avance, et les Franais y tiennent une place trs
tervention, du fait dun certain risque de complications (hmorragie post-opactive. On connaissait dj lexistence dun gne (dit Nod 2 ou Card 15) frratoire, exceptionnellement sepsis).
quemment associ la maladie de Crohn, notamment aux 15 % de formes familiales. Il vient dtre mis en vidence que les maladies de Crohn avec mutation de Nod 2 sont plus frquemment ilales ou ilo-coliques, et plutt
Le traitement chirurgical peut savrer ncessaire. Il nest pas quesstnosantes que perforantes. Cette mutation est surtout retrouve en Europe
tion dliminer totalement les hmorrodes (lhmorrodectomie circulaire a
ou aux Etats-Unis, trs peu au Japon, en Australie et chez les Afro-Amrit abandonne car elle entranait ectropion et stnose anale). Les RPC recains.
commandent lexrse classique (intervention de Milligan et Morgan), qui a
t tudie sur de grandes sries. Cependant, la mucosectomie circulaire
sus-anale (intervention de Longo), plus rcente, reprsente une voie intresHelicobacter pylori : danger de cancer gastrique
sante explorer dans les prochaines annes (voir AIM 80).
La chirurgie traditionnelle dexrse des hmorrodes (intervention
de Milligan et Morgan) se pratique depuis 1935. Elle est donc bien connue,
La responsabilit dHelicobacter pylori dans le dveloppement du
sre et efficace, condition dtre bien mene. Elle consiste raliser une hcancer gastrique se prcise. Elle serait de lordre de 50 60 %, le reste tant
morrodectomie pdiculaire en trois paquets : avec trois jeux de pinces, les
li des facteurs nutritionnels ou gntiques. Un article japonais, publi en
hmorrodes sont dissques de la peau jusque dans la muqueuse rectale et
septembre 2001 dans le New England Journal of Medicine par Uemura et
les pdicules sont ligaturs. Aprs un dlai de cicatrisation de 4 6 semaines,
coll., semble le confirmer.
N 81 2002 A.I.M.

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

Le test respiratoire de dtection dHp

Les sujets les plus risque de cancer gastrique peuvent tre identifis, maintenant que se prcisent les dterminants de lapparition dun cancer. Cest lassociation dune gastrite diffuse et dune infection Hp qui
prsente le plus de risque de dgnrer, tandis que linfection Hp nest
pas cancrigne lorsque la gastrite reste localise lantre et quil existe une
hyperscrtion acide et un ulcre duodnal. En effet, la gastrite diffuse provoque une hyposcrtion acide et se transforme en gastrite atrophiante, sur
laquelle se dveloppe une mtaplasie qui dgnre en dysplasie. La dysplasie svre fait le lit du cancer.
De nouvelles questions se posent aux spcialistes :

Doit-on systmatiquement radiquer Hp, voire mme le dpister, et


jusqu quel ge cette radication sera-t-elle bnfique, sachant que le dveloppement dun cancer demande plusieurs annes ?
Existe-t-il de bons Hp et de mauvais Hp ? Peut-on les caractriser selon leur pathognicit ?
Dans ce brouillard, merge une seule certitude : limportance des interactions entre la bactrie et lhte.

Hp : le test respiratoire rembours


La Scurit sociale a accept de rembourser le test respiratoire de dtection dHp. Le patient achte son test respiratoire la pharmacie et va dans un
laboratoire danalyse mdicale o il souffle dans deux tubes, qui sont envoys
pour lecture dans un centre spcialis (voir encadr). Pour environ 60 tout
compris (beaucoup moins cher quune gastroscopie avec biopsies), on sait si
le patient est infect par Hp.
Ce test indirect est trs prcis, plus performant quune biopsie, qui ne
contrle pas tout lestomac. Il est aussi plus performant que le test srologique : Hp ntant pas une bactrie intracellulaire, il ne produit que peu danticorps (risque de faux ngatifs) ; linverse, chez certains sujets gs qui ont
spontanment limin Hp, des anticorps peuvent persister (risque de faux positifs).
Une tude publie dans le British Medical Journal par McColl (Glasgow)
vient de montrer que le test respiratoire permet dviter lendoscopie aux
patients dyspeptiques, condition quils ne prsentent pas de signes de
gravit (amaigrissement, dysphagie, hmorragie). Cet essai a randomis en
deux bras les 586 patients inclus et compar lendoscopie au test respiratoire.
Aprs un an, les rsultats des deux mthodes se sont avrs comparables dans
les deux groupes.
N 81 2002 A.I.M.

vitant aujourdhui la constitution dune sophagite de


stade IV avec brachy-sophage
( droite).

RGO : un IPP plus performant


En matire de reflux gastro-sophagien (RGO), les rsultats cliniques
dun mdicament peuvent tre corrls aux mesures pH-mtriques, cest-dire linhibition scrtoire obtenue. Jusqu prsent, les IPP (inhibiteurs de la pompe protons) disponibles (omprazole, commercialis en
1989, puis lansoprazole, pantoprazole, rabprazole) ne maintenaient le pH
gastrique au-dessus de 4 quenviron 12 heures sur 24. Pour augmenter le
taux de cicatrisation des sophagites, qui est tout de mme de 85 % avec
ces molcules, il fallait maintenir plus longtemps le pH gastrique audessus de 4.
Astra Zeneca a mis au point un nouveau mdicament, lsomprazole,
isomre optique S de lomprazole (mlange racmique disomres R et S)
et qui prsente de meilleures performances pharmacocintiques : laire sous
la courbe de concentration est multiplie par 5. Sous somprazole (40 mg
par jour), le temps pendant lequel le pH gastrique reste suprieur 4 passe

RGO : le traitement endoscopique reste trs discut


De nombreux travaux sur le traitement endoscopique du RGO ont t
prsents au dernier Congrs de lAGA (American Gastro-enterology Association), en mai 2002. Diffrentes mthodes sont utilises :
la suture endoscopique, pour rtrcir un peu le cardia grce deux
points mis en place par endoscopie ;
linjection de polymres dans le muscle, pour le renforcer ;
la fibrose du sphincter infrieur de lsophage, obtenue par limplantation de petites lectrodes dlivrant des courants de radiofrquence.
Les rsultats communiqus nont pas convaincu.
Il semblerait que certains patients traits par endoscopie puissent interrompre leur traitement mdicamenteux tout en prsentant le mme
taux dacidit dans lsophage (observ par pHmtrie). Il est difficile
de comprendre leur soulagement malgr la persistance de lexposition
acide. Ne pas percevoir cette acidit gastrique pourrait mme savrer
dangereux !
De surcrot, ces interventions endoscopiques sont coteuses (elles
utilisent un matriel usage unique cotant plus de 2 000 par malade), et
ne sont pas dnues de risques (perforation, voire dcs, alors que le RGO
est une pathologie bnigne).
Au total, ces mthodes nont pas encore trouv leur place face
aux traitements mdicaux et chirurgicaux qui sont maintenant bien
au point.

CAMAL - ISM

Mille cinq cents Japonais ont t suivis prs de huit ans, parmi lesquels
1 200 taient infects par Hp et prsentaient soit un ulcre duodnal, soit un
ulcre gastrique, soit une gastrite. Au terme de ltude, un cancer gastrique a
t diagnostiqu chez 3 % des individus infects par Hp, contre 0 % dans le
groupe des individus non infects. Aucun cancer ne sest dvelopp chez les
sujets infects qui prsentaient un ulcre duodnal linclusion.

Les inhibiteurs de la pompe protons ont boulevers le traitement de


lsophagite peptique. ils permettent dinterrompre son volution au
stade 1 ( gauche)

CAMAL - ISM

Ce test recherche une enzyme, lurase, qui nest normalement pas prsente dans lestomac. Elle reprsente en revanche 6 7 % des protines
totales dHelicobacter pylori.
Le protocole est simple :
1. On fait boire au patient du jus dorange ou de lacide citrique, afin de
retarder la vidange gastrique
2. On lui fait absorber de lure marque au carbone 13, isotope stable
non radioactif.
3. On le fait souffler dans un tube avant le test, puis dans un autre 20
30 minutes aprs.
4. On compare les deux tubes en tudiant par spectromtrie de masse
le taux de carbone 13 recueilli dans les deux chantillons.
5. Rsultats :
Lorsque le patient nest pas infect par Hp, lure marque, non
mtabolise, est rapidement limine dans les selles.
Lorsque le patient est infect par Hp, lure marque est transforme en ammoniaque et en CO2. Le CO2 marqu au carbone 13 franchit la
muqueuse gastrique, passe dans le sang et se retrouve dans lair expir.
Aprs comparaison, si le delta de CO2 marqu est suprieur 3 pour 1 000,
lestomac du patient contient de lurase, dorigine forcment bactrienne,
et forcment venue dHp.

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

de 12 16 heures, ce qui devait amliorer les rsultats cliniques en traitement dattaque. Il restait cependant prouver sur de grands nombres de patients que ce bnfice en terme de pH permettait effectivement de gagner environ 10 % de cicatrisations.
Une tude amricaine effectue sur un important collectif dsophagites
ulcres a dmontr que lsomprazole amliorait les rsultats de 8 10 %
en terme de cicatrisation aprs deux mois de traitement, par rapport
lomprazole. Ces rsultats ont t obtenus avec la posologie de 40 mg par
jour (traitement dattaque de 4 8 semaines), mais la dose de 20 mg est suffisante pour la prvention des rcidives.
Il pouvait paratre intressant de prescrire deux comprims par jour domprazole 20 mg (un le matin, un le soir) plutt quun comprim dsomprazole 40 mg. En fait, il ny a pas dquivalence. Avec 2 x 20 mg domprazole, laire sous la courbe de concentration ne serait multiplie que par

deux et non par cinq, et le traitement coterait deux fois plus cher, car le
nouveau mdicament cote le mme prix que lancien. De plus, lobservance
thrapeutique est meilleure en une prise quotidienne quen deux
Lsomprazole prsente dautres avantages. Le comprim dsomprazole peut tre dissous dans leau (ce qui peut tre un avantage chez le sujet
g), alors que les autres IPP se prsentent en glule.
Enfin, en cas de reflux gastro-sophagien non compliqu, le traitement
peut tre administr la demande, au moment des pisodes douloureux :
dans ce cas, sur une priode de six mois, les essais ont montr que les patients
prenaient leurs comprims un jour sur trois, ce qui reprsente une relle conomie. LAMM a t obtenue dans ce cadre pour lsomprazole, mais pas
pour lomprazole ou les autres IPP.
* CHU de Brabois, Nancy.

Hpatologie

Hpatite C : un traitement plus actif


et mieux cibl
Pr Jean-Pierre Bronowicki *

es hpatites virales, VHC notamment, restent au premier rang


de lactualit en hpatologie.

Hpatite C :
des possibilits dviter
la biopsie

Lintrt de lassociation PEG-interfron et


ribavirine se confirme dans lhpatite C. Un test
sera bientt disponible pour apprcier le degr
de fibrose hpatique sans passer par la biopsie.
Et les cirrhoses rcentes pourraient tre
rversibles, condition den supprimer la cause.

Le traitement a t le sujet essentiel de la runion de consensus 2002 sur


lhpatite C.
Le jury a largi les indications du traitement par interfron alpha pgyl (ou PEG-interfron) + ribavirine, qui devient sans conteste le traitement de choix de lhpatite C. Il innove par rapport aux autres runions de
consensus de 1997 et 2000 en envisageant la possibilit, dans certaines circonstances, dintroduire cette association sans biopsie hpatique pralable.
Ces circonstances sont actuellement au nombre de quatre :
si lobjectif du traitement est une radication virale indpendamment de
latteinte hpatique, notamment chez les patients infects par un virus de gnotype 2 ou 3, car les taux de rponse sont excellents.

Les degrs de fibrose hpatique


Histologiquement, le degr de fibrose varie de F0 F4.
F0 : absence de fibrose,
F1 : fibrose minime,
F2 : fibrose avec septa,
F3 : des ponts de fibrose se forment,
F4 : fibrose annulaire qui modifie larchitecture du foie : cirrhose.
Une fibrose extensive est une fibrose suprieure ou gale F2.

chez les femmes qui envisagent


une grossesse et craignent la contamination de leur futur bb, mme si
ce risque est faible quel que soit le gnotype viral.
chez les patients qui prsentent
des symptmes extra-hpatiques lis
au virus de lhpatite C, cryoglobulinmie ou vascularite par exemple.
Dans ce cas, lobjectif du traitement nest pas tant damliorer les lsions hpatiques que de traiter les symptmes extra-hpatiques.
chez les patients co-infects par le VHC et le VIH qui ne ncessitent pas
de traitement antirtroviral dans limmdiat.
Cette nouveaut, qui nest encore quune proposition, prsente des avantages certains. Dune part, viter les effets secondaires indsirables dun
geste mdical invasif (hmatome hpatique). Dautre part, encourager les
patients qui redoutent de subir une biopsie hpatique commencer leur
traitement.
Le jury voque par ailleurs la ncessit de dvelopper des marqueurs
sriques de fibrose hpatique. Ceux-ci permettraient destimer le degr datteinte histologique sans imposer de biopsie hpatique aux patients.
Une premire approche a fait lobjet dune publication rcente de Thierry
Poynard et de son quipe (Piti-Salptrire). Le test mis au point, baptis Fibrotest , exploite deux caractristiques cliniques : le sexe et lge, et cinq
caractristiques biologiques : les taux sriques dalpha-2 macroglobuline,
dhaptoglobine, dapolipoprotine A1, de gamma GT et de bilirubine. Le brevet de cette formule a t dpos. Lanalyse de ces donnes sur le site internet <fibrotest.com> permet dobtenir un score capable de prdire limportance de la fibrose dans 90 % des cas :
un score entre 0 0,10 signifie 90 % de chances de ne pas avoir de fibrose extensive, et un traitement nest donc pas forcment ncessaire.
un score entre 0,1 et 0,6 ne permet pas de conclure et impose donc la
biopsie.
un score entre 0,6 et 1 signifie 90 % de risques que la fibrose soit extensive ( F2, voir encadr) : il y a donc l une indication de traitement.

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

A. de CHASTENET - ISM

Modlisation
du virus de l'hpatite C.

Ce test est une premire approche que lon peut encore amliorer, mais il
reprsente un progrs certain pour traiter plus facilement les patients sans
leur imposer de biopsie hpatique. Essentiellement valid dans lhpatite
chronique C et chez les co-infects VIH/VHC, il fait actuellement lobjet de
travaux dans les autres hpatopathies chroniques (alcoolisme, hpatite B).
A lavenir, ses indications pourraient donc slargir toutes les hpatopathies chroniques, quel que soit lagent responsable.

Les modalits de traitement par lassociation


PEG-interfron et ribavirine se prcisent
Dimportantes publications rcentes confirment que linterfron pgyl
associ la ribavirine est le traitement de choix actuel de lhpatite C. Les
modalits thrapeutiques se prcisent grce la mise en vidence dune possibilit de prvoir la rponse virologique.
Jusqu prsent en effet, cette association devait tre administre six mois
pour conclure son efficacit, ou linverse son inefficacit, dcrte sur
labsence de rponse virologique ce moment. Or une tude prsente lan
dernier lAGA par Fried (srie de 453 malades traits de la mme faon, par
la mme dose dinterfron et de ribavirine) a montr que labsence de rduction importante de la charge virale aprs 12 semaines de traitement
avait une excellente valeur prdictive de non-rponse virologique prolonge. En dautres termes, si la charge virale dun patient trait na pas diminu de 2 log dcimaux 12 semaines, si lARN viral ne sest pas ngativ, il
sagit dune absence de rponse dans 97 % des cas. Ce point est surtout vrai
chez les patients infects par un gnotype 1.
Aujourdhui, en pratique, quand un patient est infect par un gnotype 1,
il suffit dvaluer sa charge virale avant traitement, puis aprs douze semaines
de traitement. Si cette charge virale na pas diminu de 2 log S 12 et si lobjectif du traitement tait llimination du virus, on peut arrter ce traitement.
Ce phnomne a t dmontr dans un premier temps avec linterfron
PEG -2a (rsultats prsents en avril 2002 au congrs de lEuropean Association for Study of Liver Diseases, EASLD), puis confirm avec lautre forme
dinterfron retard, linterfron PEG -2b (analyse a posteriori de ltude publie en 2001 dans le Lancet).
Dautres travaux prsents lEASLD cette anne ont tudi la ques-

tion de la dure du traitement.


Jusqu prsent, les tudes publies avec lassociation interfron PEG et
ribavirine ont toutes dur 48 semaines. Cependant, des tudes antrieures ralises avec linterfron classique (trois injections par semaine) + ribavirine
dmontraient quun traitement de 24 semaines permettait dobtenir les mmes
taux de rponse virologique chez les patients infects par les virus C de gnotypes 2 et 3. Do lune des grandes questions de la runion de consensus
de 2002 : peut-on extrapoler ces rsultats linterfron retard ?

La rponse a t obtenue quelques semaines plus tard, grce une tude


ralise par Produits Roche sur 1 284 patients randomiss en quatre bras :
A : Pegasys 180 mg + ribavirine 800 mg pendant 24 semaines ;
B : Pegasys 180 mg + ribavirine adapte au poids (1 000 mg si poids
< 75 kg, 1 200 mg si poids > 75 kg) pendant 24 semaines ;
C : Pegasys 180 mg + ribavirine 800 mg pendant 48 semaines ;
D : Pegasys 180 mg + ribavirine 1 000 ou 1 200 mg selon le poids pendant 48 semaines.
Chez les patients infects par un virus de gnotype 1, le taux de rponse
virologique prolonge a t significativement plus lev dans le bras D que
dans les trois autres bras : 51 % contre 40 % dans le bras C, 41 % dans le bras
B, 29 % dans le bras A. Les essais raliss antrieurement avec linterfron
classique suggraient que six mois de traitement pouvaient suffire chez les
patients infects par un virus C de gnotype 1 avec charge virale basse. Cet
essai avec linterfron PEG ne confirme pas cette impression. Pour rsumer,
chez les patients infects par un virus de gnotype 1, la dure de traitement doit tre de 48 semaines quelle que soit la charge virale, et la dose
de ribavirine doit tre adapte au poids.
Chez les patients infects par un virus de gnotype 2 ou 3, les mmes
taux de rponse virologique prolonge sont obtenus, quelles que soient la dure de traitement ou la dose de ribavirine : de lordre de 78 % aprs 24 semaines de traitement avec la dose faible de ribavirine. Il est donc aujourdhui
prconis de ne traiter les patients infects par un VHC de gnotype 2 ou
3 que 24 semaines et avec de faibles doses de ribavirine (800 mg), ce qui
peut amliorer la tolrance du traitement, donc lobservance thrapeutique.
Enfin, de nouvelles notions apparaissent concernant lhistoire naturelle de la maladie hpatique.
Jusqu prsent, on avait toujours considr que si la fibrose pouvait rgresser larrt de lexposition lagent responsable (alcool ou virus), la cirrhose tait un tat irrversible. Or les rsultats dune tude rcente publie
par Thierry Poynard et son quipe paraissent beaucoup plus optimistes.
Parmi prs de 3 500 patients issus de diffrents essais, atteints dhpatite
chronique C et traits par linterfron seul ou associ la ribavirine, 153 prsentaient une cirrhose post-hpatitique. Lobservation des biopsies hpatiques en pr- et post-thrapeutique a mis en vidence une rgression de
la cirrhose dans 49 % des cas. Vingt-trois patients sont passs du stade F4
au stade F3, 26 du stade F4 au stade F2, 23 du stade F4 au stade F1 et 3 du
stade F4 au stade F0 (rgnration hpatique complte). Ces 153 patients
taient pratiquement tous rpondeurs au traitement et plutt jeunes (gs de
moins de 50 ans).
On peut donc suggrer partir de ces rsultats que certaines cirrhoses
deviennent rversibles lorsquon en limine la cause, et ce dautant plus
volontiers quelles sont dinstallation rcente.

Hpatite B : un nouvel antiviral


Ladfovir (Laboratoire Gilead) est disponible en ATU depuis juillet 2001,
en traitement de seconde intention de lhpatite B. De nombreuses tudes prsentes au congrs de lEASLD, ralises sur un total denviron 600 patients,
ont confirm la bonne rponse virologique de ceux-ci, avec une ngativation
de lADN pour prs de 50 % dentre eux. Le plus intressant est que ladfovir permet dobtenir une rponse virologique chez des patients traits au
pralable et sans succs par lamivudine (rsistance ou chappement au traitement). De surcrot, aprs deux ans de recul, on na pas encore vu apparatre
de mutants rsistants.
Ladfovir devrait donc obtenir lAMM la fin de cette anne ou au dbut de lanne prochaine. Il nest pas impossible que cette AMM slargisse
rapidement vers un traitement de premire intention.
* CHU de Brabois, Nancy.

VHC : limportance du gnotype viral


Lhpatite C concerne 500 000 individus en France.
Sa transmission nest pas sexuelle mais se fait uniquement par voie
sanguine.
Le gnotype 1 est le plus frquent dans les pays occidentaux : 60 %
en Europe, 70 % aux Etats-Unis. Les gnotypes 2 et 3 se partagent les 30 %
restants.
Les diffrences entre les gnotypes 1, 2 et 3 du virus C (VHC) ne dterminent pas limportance des lsions histologiques hpatiques, mais influencent normment le taux de rponse thrapeutique.

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

Gyncologie

Des espoirs qui se concrtisent


Dr Louis Jeffry *

es anti-aromatases sopposent la formation des


estrognes lchelon priphrique, en inhibant la transformation en estrognes des andrognes
synthtiss au niveau du tissu graisseux et du tissu tumoral.

Les innovations en matire dhormonothrapie


continuent damliorer la prise en charge de
lensemble de la vie gnitale de la femme.
En cancrologie gyncologique, de nouvelles
techniques dimagerie vont permettre dintervenir
encore mieux et plus prcocement.

Anti-aromatases :
cancer du sein et endomtriose
Lintrt des anti-aromatases dans les cancers du sein hormono-dpendants de la femme mnopause est largement reconnu. Ils rduisent significativement le risque de rcidives et seraient bien capables de prendre la
place du tamoxifne, molcule utilise depuis trente ans dans cette indication.
En traitement no-adjuvant, les anti-aromatases peuvent permettre de diminuer le volume tumoral chez les patientes RH +.
Dans un tout autre domaine, celui de lendomtriose, les qualits hypoestrogniques des anti-aromatases semblent pouvoir tre galement intressantes, par le fait que le tissu endomtriosique possde une affinit aux estrognes suprieure la normale et est lui-mme producteur daromatases.

Imagerie : le boom
de la scintigraphie
au FDG

Nous en parlions au conditionnel lan dernier ; cette anne,


les rsultats de cette nouvelle
technique de scintigraphie, qui
permet de mettre en vidence des donnes mtaboliques grce du glucose
marqu restant pig dans la cellule, semblent rpondre ce que lon en attendait (voir la rubrique Mdecine nuclaire du Pr Talbot dans ce numro).
Trois domaines sont particulirement concerns en gyncologie : les cancers
de lovaire, du col utrin et de lendomtre.
Dans le cancer de lovaire, la scintigraphie au FDG permet de caractriser une masse ovarienne (bnigne ou maligne), par une technique non invasive dont les rsultats peuvent tre corrls avec les donnes anatomopathologiques, et de raliser un bilan dextension. De plus, au cours du suivi des
patientes, cette technique permet de rechercher une rcidive suspecte et, en
cas de rcidive occulte (augmentation du taux des marqueurs de lovaire
CA125 sans anomalie radiologiquement dcelable), elle visualise la tumeur
dans plus de 90 % des cas. Enfin, en cas de rechute, elle peut aider juger de
la rponse une chimiothrapie.

Contraception, mnopause :
une observance facilite
Le strilet hormonal au lvonorgestrel (Mirena) permet dautoriser
ce mode de contraception aux femmes ayant une endomtriose, des rgles
abondantes, ou encore prsentant certaines malformations utrines qui contreindiquaient le strilet en cuivre.
De nombreux efforts sont faits pour faciliter le traitement hormonal substitutif de la mnopause et assurer lobservance.
Les patchs combins estrognes + progestrone, tels que Femseptcombi, facilitent le suivi dun THS en permettant un traitement continu avec
un patch par semaine.
Un strilet de la mnopause , dlivrant de petites doses de progestrone pour prvenir le cancer de lendomtre, est ltude. Il assure lobservance de la patiente pour plusieurs annes !
Avec le raloxifne, modulateur slectif de lactivation de rcepteurs
aux estrognes (SERM), les femmes mnopauses prsentant une contre-indication aux estrognes peuvent elles aussi bnficier dun traitement prventif de lostoporose post-mnopausique (voir AIM 77). Lindication actuelle du raloxifne est le traitement et la prvention de lostoporose. On
sest cependant rendu compte que la molcule diminuait lincidence du cancer du sein chez la femme mnopause. Cette constatation pose la question
de lopportunit dun traitement par raloxifne en dehors du risque dostoporose.

Incontinence :
des bandelettes qui tiennent toutes seules !
Le dveloppement du matriel prothtique est en train de transformer les
mentalits concernant la chirurgie du prolapsus, avec larrive de prothses
sans tension qui se fixent naturellement, en quelques heures, grce la fibrose dveloppe localement, faisant office de colle. Ces prothses provoquent
une fibrose du tissu environnant, tout en tant parfaitement tolres. Elles sont
utilises dans les cystocles, pour assurer le soutnement vsical ; dans les rectocles, avec des prothses dinterposition recto-vaginale qui supplent la cloison dficiente ; ou encore pour tendre le tissu vaginal et donner de la profondeur
au vagin, dans lespoir de remplacer la spinofixation du fond vaginal (intervention dite de Richter).
N 81 2002 A.I.M.

Doc. Dr Kerrou

Images de fusion TDM et scintigraphie au 18-FDG ralise sur une gamma-camra en


dtection de concidence.
Ces coupes frontales montrent un foyer de rechute de cancer de l'ovaire dj opr, mais
non retrouv par le chirurgien lors d'une prcdente intervention juge complte. L'ascension du CA-125 et la ngativit de la TDM ont fait raliser cet examen en fusion qui
met nettement en vidence un foyer de captation intense du traceur (en orange) accol
la face infrieure de la rate (partiellement rsque du fait d'un foyer noplasique qui lui
tait accol). L'autre foyer de captation visible au niveau du pylon du rein gauche correspond llimination urinaire physiologique du 18-FDG.
On peut distinguer sur certaines coupes les repres externes de radioactivit servant
faire concorder les images pour leur fusion (les examens tant raliss sur deux machines spares). Des machines comportant les deux appareils intgrs et ralisant la
fusion en temps rel existent et devraient faire bientt leur apparition en France.
Dr Khaldoun Kerrou (service de Mdecine Nuclaire de lHpital Tenon, AP-HP, Paris)
Dans les formes avances de cancer du col de lutrus et de cancer
de lendomtre, la scintigraphie au FDG prend une place grandissante dans
le bilan dextension, en permettant de savoir sil existe ou non un envahissement ganglionnaire, ce qui est dune importance majeure au plan pronostique
et thrapeutique. La dcouverte dun envahissement lombo-aortique va orienter le traitement vers une radiothrapie. De mme, dans le cancer du col, face
une lvation des marqueurs (marqueur Scc des tumeurs pidermodes) sans
images radiologiques, la FDG peut dceler la localisation de la rcidive.
Lutilisation dune camra mixte (images fusionnes du FDG et dun tomographe mission de positons, TEP) sest fortement dveloppe au cours
de lanne. Avec des images couplant les donnes mtaboliques et anatomiques, cette technique, qui permet la localisation topographique des foyers
nergtiques anormaux, aide en particulier dfinir prcisment les volumes
dirradiation en radiothrapie.
Enfin, lintrt de la recherche dun ganglion sentinelle en gyncologie
ne concerne pas que le cancer du sein. Dans le cancer du col, le ganglion sentinelle fait lobjet dun reprage per-opratoire isotopique et colorimtrique (preuve
au bleu). Son intrt dans le cancer de lendomtre est en cours dvaluation.
* Service du Pr Taurelle. Hpital Europen Georges-Pompidou, Paris.

Les Innovations de lAnne Mdicale 2000-2001

Infectiologie

Savoir prendre conseil


Pr Franois Raffi *

anne 2002 a vu larrive de


nouvelles molcules pour le
traitement de certaines bactries rsistantes, du VIH, des levures
et du paludisme ; mais aussi lamlioration de la prise en charge globale des
patients, du diagnostic au traitement anti-infectieux.

Pr David FERGUSON - ISM

Antibactriens :
faire plus souvent appel
aux infectiologues
Le linzolide (Zyvoxid, Laboratoire Pharmacia) est un nouvel
antibiotique intressant dans des indications bien cibles : les infections
graves bactries Gram positif sensibles, mticilline-rsistantes notamment. Il a obtenu lAMM dans
les pneumonies nosocomiales et les
infections compliques de la peau
et des tissus mous, mais ces indications devraient slargir aux septicmies et aux bactrimies staphylocoque dor Mti-R.
Les cphalosporines peuvent encore tre efficaces
Le linzolide appartient une
sur Staphylococcus aureus (comme ci-cessus : lyse
nouvelle
famille dantibiotiques, dont
bactrienne et prsence de fantmes de stale
mcanisme
daction original vite
phylocoques). Mais les rsistances se multiplient
lapparition
de
rsistances croises
et larrive du linzolide tait trs attendue.
avec les autres antibiotiques.
Deuxime avantage : ladministration per os apparat aussi efficace que ladministration intraveineuse.
La tolrance est plutt bonne, mme si quelques effets secondaires hmatologiques (diminution transitoire et rversible des plaquettes et/ou des
globules blancs) peuvent sobserver chez certains patients. Ils restent acceptables et grables dans le contexte du traitement dune infection svre.
Le traitement nest commenc quen milieu hospitalier et aprs avis
dun spcialiste, dautant plus que les consquences de lutilisation grande
chelle du linzolide ne sont pas encore connues et quil sagit dun produit coteux.
Mais ces prcautions concernant ladministration du linzolide (avis
dexpert et encadrement de la prescription) sont aujourdhui prconises avant
toute antibiothrapie lourde. Une circulaire ministrielle publie en mai
2002 recommande la mise en place, dans chaque centre hospitalier, de rfrents en infectiologie . Les comptences de ces spcialistes en maladies
infectieuses doivent non seulement tre diagnostiques, mais galement thrapeutiques. Leur dmarche consiste apprcier lensemble des paramtres
du patient : cliniques, biologiques, examens dimagerie (radio de poumon,
chographie, scanner) et investigations plus invasives (fibroscopie, lavage
broncho-alvolaire) pour aboutir aux meilleures dcisions : quel antibiotique ? quel relais ? quelle dure ? quelle surveillance ?

Antifongiques : deux anti-aspergillaires


Le traitement des aspergilloses est rvolutionn par lapparition de deux
nouvelles molcule : la caspofungine (dadministration intraveineuse Laboratoires MSD) et le voriconazole (per os ou IV Laboratoires Pfizer). Ces
deux produits entrent en concurrence avec lamphotricine B et les nouvelles
formulations damphotricine liposomale dont nous disposions jusqualors.
Le voriconazole, qui appartient la famille des azols, semble dj extrmement prometteur malgr le faible recul, et en passe de devenir le traitement de rfrence des aspergilloses. Ses indications devraient slargir
dautres pathologies fungiques, compte tenu de son large spectre. Il en est de

N 81 2001 A.I.M.

mme pour la caspofungine.

L encore, et pour les mmes


raisons (produits chers, trs nouveaux, exprience encore insuffisante large chelle), les rfrents infectiologues encadreront la prescription hospitalire.

Antiviraux : un anti-VIH en un comprim par jour


Une nouvelle molcule est apparue dans le traitement du VIH : le tnofovir (Viread, Laboratoire Gilead). Cet analogue nuclotidique devrait permettre de diversifier les schmas thrapeutiques des patients VIH+. Ses deux
principaux avantages sont sa facilit dadministration (1 comprim par jour)
et sa bonne tolrance. Il sagit dune alternative possible certains analogues
nuclosidiques (zidovudine, stavudine)

Anti-parasitaires : des associations contre le palu


La Malarone (Laboratoire GSK) est une association datovaquone (hydroxy-naphtoquinone) et de proguanil. Elle est propose dans le traitement et
surtout dans la prophylaxie du paludisme. Cette prophylaxie savre efficace
dans les zones gographiques o la rsistance du Plasmodium est leve, selon un schma dadministration trs simple : 1 comprim par jour, ds la veille
du dpart, le temps du sjour et une semaine aprs le retour,
Le Riamet (Laboratoire Novartis) est une association dartmther,
principe actif du gingao, et de lumfantrine, analogue de lhalofantrine, antipaluden dont les indications curatives ont t rduites cause de problmes
de tolrance. Le Riamet est destin au traitement curatif du paludisme. Administrable per os, il permet de traiter les accs palustres mme en cas de
Plasmodium rsistant.

Toujours des rsistances


Le problme des pneumocoques rsistants reste entier, puisque la prvalence de ces rsistances reste leve. Les molcules actuellement disponibles sont nanmoins actives sur les pneumocoques rsistants, condition
de les utiliser des doses suffisamment leves (amoxicilline forte dose,
ceftriaxone injectable). Lalternative repose sur les nouvelles fluoroquinolones efficaces sur le pneumocoque (lvofloxacine et moxifloxacine, bientt
disponible), en sachant toutefois quelles semblent induire la slection de rsistances plus rapidement que les bta-lactamines.
Lpidmiologie des infections nosocomiales germes multirsistants
(bacilles pyocyaniques, staphylocoques) fluctue dun hpital lautre mais reste
globalement proccupante.
La mise au point de nouvelles molcules ne doit donc pas nous conduire
oublier de tout faire pour
viter lapparition de nouPlasmodium falciparum est
velles rsistances. Ceci passe
la cible de nouvelles assopar un renforcement des disciations, ne pas gaspiller
positifs dhygine et de pr(ici, corps en rosace :
vention et un meilleur usage
hmatie infecte par
des anti-infectieux, autour de
un mrozote
entoure de trois
lexpertise infectiologique.
* Infectiologue, Htel-Dieu,
CHU de Nantes.

hmaties
non infectes).

Pr David FERGUSON - ISM

Larrive de nouvelles molcules, efficaces mais


de maniement dlicat, doit conduire consulter
plus souvent des rfrents .

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

Neurologie

Une neurologie qui soigne


Dr Christian Gny *
Le neurologue est heureux. Aprs une longue priode
contemplative, la thrapeutique est en train
denvahir tous les champs de la neurologie.
Et quelle thrapeutique

a neurologie recueille le
fruit de linvestissement
important dans la recherche
en neurosciences, qui a t fortement stimule par le programme
amricain des annes 1990 2000 (The Decade
of the Brain), mais aussi par les programmes de
dveloppement de nouvelles molcules vise
neurologique lancs par les laboratoires pharmaceutiques, car ces derniers avaient bien prjug de lenjeu de sant publique reprsent par
les pathologies neurologiques.

Le Tlthon puis la crise de la vache folle ont


mdiatis des maladies neurologiques orphelines.
Les progrs de limagerie
Mais la neurologie est aussi implique dans des
permettent de suivre ceux
domaines majeurs de sant publique comme la
des thrapeutiques (ici,
maladie dAlzheimer, la douleur et les AVC. Les
cerveau normal vu en IRM).
organismes de tutelle ont dbloqu au cours de
cette dernire anne des fonds importants pour
les deux premiers thmes et prvoient damliorer la prise en charge nationale des AVC en crant des Stroke centers .
Afin de proposer une offre de soins de qualit, les neurologues sont sortis avec facilit dun certain isolationnisme, en dveloppant des structures
de prise en charge et en travaillant en relation troite avec certaines spcialits. Il semble dailleurs que ce soit un des plus importants aspects de lvolution de la discipline ces dernires annes. Ainsi voit-on se dvelopper des
cliniques de la sclrose en plaques dans les CHU autour dun couple neurologue-rducateur, qui optimisent la prise en charge habituellement dlaisse par les gnrations antrieures. Les consultations multidisciplinaires de
la douleur vont aussi simplanter dans tous les secteurs sanitaires grce au
plan Douleur Chronique. Les consultations Mmoire sorganisent autour du
couple neurologue-griatre et vont tre renforces grce des dotations spcifiques.
On voit apparatre une organisation gnrale de soins trois niveaux :
mdecine de proximit, centre de comptences, centre de rfrence hospitalouniversitaire (tableau 1).

Des habitudes thrapeutiques


adapter en temps rel
Cette organisation est dautant plus ncessaire quil devient difficile pour
le praticien isol dappliquer en temps rel toutes les innovations thrapeutiques valides par des tudes de grande envergure. Au cours de cette anne,
plusieurs tudes ont profondment modifi nos habitudes thrapeutiques.

Tableau 1 Organisation de la prise en charge


trois niveaux : quatre exemples
Niveau de
prise en charge

II

III

Troubles
de la mmoire

Neurologue de proximit

Consultation mmoire

Centre de mmoire

S.E.P.

Neurologue de proximit

Centre de comptence

Clinique de la SEP

S.L.A.

Structure de proximit

Centre de comptence

Centre de rfrence

Douleur

Consultation de la douleur

Unit anti-douleur

Centre anti-douleur

N 81 2002 A.I.M.

SOVEREIGN - ISM

Une nouvelle organisation


des soins

Dans le domaine des AVC, il


y a du nouveau, aussi bien en prvention secondaire quen traitement
la phase aigu et en imagerie.
Ltude Progress nous incite
prescrire du perindopril et de lindapamide
tous les patients ayant fait un AVC, mme avec
une PA normale !
Les indications des AVK sont limites et domines par la fibrillation auriculaire emboligne.
Laspirine devient le mdicament de choix
la phase aigu de lAVC, rtrcissant le champ
de lutilisation de lhparine.
Les fibrinolytiques vont tre disponibles en
France (enfin !) mais seront malheureusement
demploi difficile (leur efficacit dpend de la
prcocit de leur utilisation, et les critres dexclusion sont nombreux). Ils ne pourront tre proposs que dans 3 7 % des AVC.
Limagerie de diffusion permet de faire le
diagnostic ultra-prcoce de lischmie et fournit des lments guidant lutilisation des fibrinolytiques. Cette technique sera bientt disponible dans la majorit des centres dimagerie.

Dans la SEP, linterfron est devenu le gold standard du traitement


des formes rmittentes. Il semble devoir tre utilis plus tt, afin dviter la
perte neuronale dans cette affection o le concept de forme bnigne est largement revu la baisse. Les pratiques mdicales sont devenues plus standardises, facilitant la prise en charge.
La recherche fondamentale est de plus en plus couple la recherche
clinique.
Le Parkinson dmontre particulirement bien lintrt de cette complicit. Ainsi, la gntique inverse applique ltude dexceptionnelles familles de Parkinson a permis didentifier deux protines : la parkine et lalpha synucline, et de dvelopper un modle physiopathologique original de
la maladie de Parkinson, attribuant cette affection laccumulation de protines dans les cellules nerveuses comme cest le cas dans la maladie
dAlzheimer, avec la bta-amylode, et dans le Creutzfeldt-Jakob, avec le
prion.
Dans le Creutzfeldt-Jakob, les travaux de biologie fondamentale du
prion ont dj dbouch sur un essai thrapeutique avec un antipaluden la
mpacrine. Laugmentation du nombre de cas franais est tout fait modeste
et ne justifie pas de donner un cho aux rsultats de lquipe de Prusiner sur
la mise en vidence de la protine prion de la scrapie dans le muscle de la
souris, ni la publication de lexistence dune possibilit de transmission du
prion par voie sanguine chez lanimal.
La recherche clinique sur le sommeil a aussi fait des progrs importants.
Ainsi, les tudes sur la maladie de Gelineau (narcolepsie-cataplexie)
ont permis de dcouvrir un nouveau neuropeptide, lhypocrtine, qui serait
impliqu dans diffrents troubles du sommeil.
Le syndrome dapnes du sommeil, trs frquent chez le sujet g et
chez le parkinsonien, est associ un risque lev dAVC. De plus, il ne doit
pas tre sous-valu chez le conducteur, en raison du risque daccident dautomobile.
Le devoir dinformation du patient au sujet des risques lis aux mdicaments et aux pathologies doit faire partie de notre pratique mdicale. Le
neurologue est particulirement concern, et cet lment sest intgr dans
notre temps de consultation.
Des consensus dans la SEP et le Parkinson ont t publis par lANAES
et des guidelines amricaines prcisent les attitudes thrapeutiques dans les
dmences et lpilepsie. Mais les neurologues font aussi preuve daudace
thrapeutique.

Des greffes cellulaires intracrbrales ont t tentes avec succs dans


la maladie de Parkinson et lanne dernire dans la maladie de Huntington
(Peschanski. Crteil). Bjrklund (Sude), le pre fondateur de cette approche,
vient rcemment de publier des rsultats favorables de greffe de cellules
souches chez des animaux parkinsoniens, offrant ainsi des perspectives intressantes.
La stimulation intracrbrale chronique anti-parkinson mise au point
par les Pr Benabid et Pollak (Grenoble) est devenue une chirurgie effectue
en routine dans plus de dix centres franais et offre dexcellents rsultats :
50 % des patients nont plus de traitement antiparkinsonien. Elle est utilise avec succs dans certaines dystonies de lenfant (Dr Coubes, Montpellier) et est teste dans certaines pilepsies.

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

Limagination des thrapeutes est sans limites. Ainsi, la thrombolyse I.V.


serait amliore par lutilisation conjointe des ultrasons. La pose de stent
comme alternative la chirurgie carotidienne est en cours de validation.
La stimulation magntique remplace avantageusement llectrochoc dans
le traitement de la dpression.
Toutes ces approches exprimentales laissent esprer de nouveaux espoirs
thrapeutiques en pratique quotidienne. Ces innovations, associes une amlioration des procdures et au dveloppement de structures spcialises, vont
modifier le paysage neurologique et certainement amliorer la prise en charge
de beaucoup de nos patients.

Daprs une tude de Mayberg, la mesure du mtabolisme crbral


du glucose par TEP chez des hommes dge mr, hospitaliss pour dpression unipolaire et traits durant six semaines par fluoxtine ou placebo a montr une corrlation entre les mesures mtaboliques et les symptmes dpressifs. Lamlioration clinique tait concomitante dune modification
mtabolique des rgions corticales et paralimbiques.
Les effets significatifs du placebo dj connus en mdecine, et leur association lactivation spcifique de lactivit crbrale, intriguent les auteurs,
de mme que leffet de la fluoxtine. Nul doute que de futures tudes TEP
permettront dlucider ces surprenantes dcouvertes.
Des travaux de Mentis utilisant galement la TEP ont mis en vidence
une comorbidit entre la maladie de Parkinson et la dpression.

* Centre Hospitalier de Pau.

Les travaux dAlexander ont tendu lutilisation de la TEP aux affections

Psychiatrie

Neurosciences, neurologie, psychiatrie :


un ensemble cohrent
Pr Charles-Siegfried Peretti *

Lopposition persistante entre neurologues


et psychiatres est au cur de nombreuses rflexions.
Ce nest hlas pas toujours le cas, mais des disciplines
telles que les neurosciences, la neurologie et
la psychiatrie devraient pouvoir sassocier en
un ensemble cohrent, dans une dmarche
plus humaniste.

utilisation en neurologie et
en psychiatrie des techniques de neuro-imagerie
(tomographie par mission de positons, spectroscopie par rsonance
magntique au fluor) et des techniques dlectro-stimulation des
fins de recherche clinique, de diagnostic ou de thrapeutique, corrobore pleinement lide dune adquation relle et ncessaire entre ces spcialits.
Price a analys lopposition qui persiste entre
les neurologues et les psychiatres, alors que ces
deux disciplines devraient embrasser les neurosciences de base : la gntique neuropathologique, la neuro-anatomie, la neuro-imagerie, la
neuropsychologie, les neurosciences cognitives,
la phnomnologie comportementale, la neuropsychopharmacologie et les techniques interventionnelles en psychologie. Les neurologues
devraient apprendre davantage des malades souffrant de pathologies neuropsychiatriques, les psychiatres et les psychologues devraient, quant
eux, sintresser un peu plus aux malades souffrant de symptmes neurologiques, notamment
ceux qui prsentent des symptmes psychiatriques associs.

ninergique (IRS). La spectroscopie par rsonance magntique au


fluor (SRMF) et la tomographie
par mission de positons (TEP),
utilise dans certaines tudes pour
mesurer le mtabolisme crbral du
glucose et les affinits pour les rcepteurs dopaminergiques D1, font
lobjet dun intrt particulier ces
dernires annes.

neurodgnratives, chez des patients souffrant de la maladie dAlzheimer,


avec une cartographie crbrale algorithmique. Ils ont dmontr une chute du
mtabolisme glucidique dans de nombreuses rgions crbrales par rapport
des sujets sains. Les diminutions les plus marques taient observes dans les
rgions frontales associatives. La sensibilit des techniques TEP jusqu un an
avant la survenue des troubles est bien suprieure celle des mesures cognitives. Les futurs travaux devraient tirer profit de ces progrs. Les tudes en TEP
pourraient tre un lment fort utile au pronostic thrapeutique.
Les liens unissant la cognition et lmotion chez les sujets sains et les
malades psychiatriques ont reu ces dernires annes une attention croissante.
Deux profils de mtabolisme glucidique crbral ont t dcouverts : une activit parito-occipito-temporale corrle avec le fonctionnement mnsique
et visuo-spatial, et une activit latro-frontale et limbique antrieure corrle
une dysphorie.
Limagerie fonctionnelle appliquant des mthodes statistiques avances
est capable dlucider des processus neuronaux physiopathologiques qui aboutissent des effets spcifiques. De telles approches sont prometteuses. Elles
pourraient tre appliques au modle du continuum des troubles schizo-affectifs et dautres troubles psychotiques ou manifestations cognitives et affectives et aboutir des dichotomies diagnostiques.
Globalement, les avances dans lapplication limagerie de la mthodologie statistique, la sophistication des valuations cliniques et leur combinaison des approches neuro-comportementales dans des tudes intgratives
permettront, dans un avenir proche, des progrs dans lvaluation et le traitement de patients psychiatriques.

Llectrostimulation comme traitement des TOCS

La spectroscopie par rsonance ma-

gntique au fluor (SRMF) est non invasive,


non irradiante et intressante utiliser chez les
enfants. Elle a ainsi permis de calculer une
chelle des doses de mdicament ncessaires
en rapport avec la masse corporelle de ces jeunes
patients.

CEA-Orsay-CNRI

Dans la schizophrnie, les tudes dimagerie ont permis de mieux cerner la nature neurodveloppementale de cette pathologie. Les
mesures ralises chez des patients nafs de tout
traitement neuroleptique ont montr que des anomalies des structures crbrales et de leur fonctionnement ds la premire manifestation clinique, avant mme lintroduction des
neuroleptiques. La valeur heuristique de lexploration du premier pisode chez ces patients
Neuro-imagerie fonctionnelle :
nafs de tout traitement est particulirement lece sujet schizophrne, la TEP de la synthse protique
ve pour valuer ds ce stade la fonction rcepdes techniques prometteuses en Chez
montre deux lsions parito-occipitales gauches hypomtabotorielle.
liques.
La
synthse
protique
y
est
abaisse
de
50
%
et
la
demipsychiatrie
Les tudes cliniques utilisant la TEP et des
vie des acides amins libres y est double. La barrire hmatotudes post-mortem ont montr une affinit des
encphalique est en bon tat.
rcepteurs dopaminergiques pour leur ligand
Les avances dans le domaine de la neuroplus faible que la normale chez des sujets souffrant de schizophrnie. Les traimagerie permettent de rpondre des questions cliniques importantes, dont la
vaux dOkubo ont soulign le rle de ces rcepteurs dopaminergiques dans
pertinence thrapeutique est avre. La sophistication mthodologique (acquisila mmoire de travail (forme de mmoire particulirement dficitaire chez les
tion, traitement et analyse statistique des donnes), couple la rigueur du diaschizophrnes). Cependant, ces rsultats nont pu tre reproduits par Karlsgnostique clinique, la prise en charge efficace des patients et aux progrs dans
son, soulignant la variabilit des groupes dinclusion et des mthodologies
lthique de la recherche ont permis des avances intressantes. Par exemple,
utilises. Les ligands pour le PET doivent samliorer pour augmenter la qualtude des enfants prsentant des troubles du dveloppement a fourni des repres
lit du signal mis.
pour un traitement psychopharmacologique par inhibiteurs du recaptage sroto-

A.I.M. 2002 N 81

Dans des formes particulirement graves et invalidantes de troubles


obsessionnels compulsifs (TOCS), llectro-stimulation est susceptible de
soulager le patient, dont la souffrance est majeure. Son utilisation a reu laval
du Comit dEthique. Elle doit tre cependant rserve des cas o tous les
autres moyens thrapeutiques (antidpresseurs, stimulation magntique transcrnienne rptitive (SMTr)...) ont chou.
Les TOCS sont accessibles la SMTr (application dun champ magntique de haute densit au niveau de certaines rgions crbrales), seule ou associe aux antidpresseurs ou encore, llectro-convulsivo-thrapie (ECT).
Des travaux sont en cours pour valuer lefficience de ces traitements sur les
formes graves des TOCS.

La mutation du gnome humain :


facteur de risque de la schizophrnie ?
Des pathologies gntiquement complexes, comme par exemple la schizophrnie et les troubles primaires de lhumeur, seraient associes des groupes
(clusters) de facteurs soumis des mutations ainsi qu des anomalies des
protines crbrales.
La COMT (Catchol-O-Mthyl-Transfrase) est une enzyme qui mtabolise la dopamine en acide homovanillique. Son activit au niveau du striatum nest pas indispensable, car des protines de recaptage de la dopamine
existent ce niveau. En revanche, lactivit de la COMT est importante au
niveau du cortex frontal, o les protines de recaptage dopaminergique sont
peu rpandues. La COMT entranerait une diminution de laction dopaminergique au niveau synaptique. Or, la dopamine dans le cortex frontal facilite la mmoire court terme : une forte activit de la COMT serait
donc susceptible dinhiber cette fonction cognitive essentielle.
N 81 2002 A.I.M.

CNRI

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

Cette TEP de la synthse protique chez un schizophrne non trait montre un


hypomtabolisme frontal moyen (baisse de 20 % de la synthse protique).

Le gne de la COMT se situe sur le chromosome 22 et deux formes gntiques de lenzyme existent chez lhomme : lune porte lacide amin valine (val), lautre la mthionine (met). Par consquent, trois phnotypes sont
possibles : val-val, val-met et met-met.
La COMT des sujets met-met est thermosensible et peu active la temprature du corps, tandis que la COMT des sujets val-val est pleinement active la temprature normale du corps. Elle maintient une activit leve de
la COMT, donc de faibles niveaux dopaminergiques dans le cortex frontal.
Weinberger et son quipe ont montr chez lhomme que les sujets porteurs de la COMT val-val prsentent un dficit de la mmoire court
terme par rapport aux porteurs de la COMT met-met ou val-met.
LIRM fonctionnelle (IRMf) montre que le flux sanguin crbral lors dune
tche frontale (tche de rsolution de problmes par exemple) dpend du gnotype. En effet, on observe un flux sanguin crbral frontal plus faible chez
les individus porteurs de la COMT met-met, qui ont une meilleure mmoire
court terme.
Ces tudes illustrent comment une mutation du gnome humain peut
se traduire par une modification fonctionnelle de la physiologie crbrale
et de la performance cognitive. Une telle mutation pourrait-elle jouer un
rle de facteur de risque de schizophrnie en compromettant le fonctionnement du cortex frontal ? Des tudes en IRMf appliques aux rgions
prfrontales semblent tre indispensables dans un proche avenir.

Schizophrnie et hippocampe
Une diminution du volume de lhippocampe est observe chez les patients
souffrant de schizophrnie, ds les premiers pisodes psychotiques. Mais cette
structure nest pas la seule touche.
Une tude en IRM ralise chez 218 patients (46 patients souffrant de
schizophrnie, 32 prsentant un premier pisode psychotique et 140 sujets tmoins) a montr une diminution du volume de lhippocampe gauche chez
les patients souffrant de schizophrnie, ainsi que chez les patients ayant
dvelopp un premier pisode psychotique par rapport aux tmoins. Une
diminution du volume de lhippocampe droit tait, elle, associe lge ainsi
qu la dure de la maladie chez les schizophrnes.
La diminution du volume hippocampique apparatrait ds le dbut de la
maladie, ce qui confirmerait lhypothse neurodveloppementale de la schizophrnie selon laquelle des lsions crbrales prnatales seraient lorigine
de cette pathologie mentale.
Cela tant, la dcouverte de la diminution du volume de lhippocampe
gauche chez des patients prsentant une psychose affective montre que laltration de lhippocampe nest pas spcifique de la schizophrnie.
En revanche, les travaux de Walker sur le volume de lhippocampe et
la population des neurones de cette structure ont montr que la schizophrnie ne saccompagne pas dune altration de la structure primaire hippocampique. Des tudes neuropathologiques ont montr des asymtries de la surface corticale, des anomalies de la taille du lobe temporal, du volume du gyrus
fusiforme et parahippocampique, de la taille du corps calleux et des commissures antrieures, de la densit des fibres et de leur nombre. Selon ces
tudes, bien dautres structures que lhippocampe sembleraient donc affectes dans la schizophrnie.
Propos recueillis
par Sophie Harrois
* Service de Psychiatrie adultes, CHU Robert-Debr, Reims.

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

Mdecine Nuclaire

Une implantation grandissante


Pr Jean-Nol Talbot *

a France est en train damliorer son quipement en matire


de mdecine nuclaire.

La TEP accessible tous

Les machines TEP, dont un nombre important


sont en cours dinstallation en France,
voient leurs performances samliorer.
La radiothrapie interne a galement
des indications en pdiatrie.
La dtection isotopique du ganglion sentinelle
devient une rfrence.

Le nombre dautorisations dinstallation de machines TEP (Tomographes Emission de Positons) a


beaucoup augment cette anne, ce qui
souligne la relle volont des pouvoirs publics de dvelopper cette technique
en France. De nouveaux appareils plus performants, qui associent TEP et
TDM (tomodensitomtrie scanner X), vont aussi tre installs. Lun de ces
modles fonctionne dj Monaco mais dautres sont attendus avant la fin
de lanne dans diffrentes villes de lHexagone : Besanon, Nancy, Villejuif
(Institut Gustave-Roussy), Paris (Hpital Tenon) Rappelons cependant quil
faut compter au moins un an avant quune machine TEP, autorise par le ministre sur une carte nationale, soit rellement fonctionnelle, du fait des dlais dacquisition et dinstallation de la machine et dune phase obligatoire de
prise en mains.
La TEP/TDM combine les avantages de la TEP et de la TDM. Lapproche mtabolique de la TEP permet de localiser les tissus hyperconsommateurs de glucose, suspects dtre cancreux. La TDM ajoute une approche
anatomique qui prcise sil existe une lsion en regard.
La spcificit de lexamen sen trouve amliore, puisque lassociation
de deux images pathologiques augmente la probabilit quil sagisse dune
tumeur maligne. A linverse, lanomalie dun seul de ces rsultats permet
dliminer dans un certain nombre de cas, avec une forte probabilit,
lhypothse dune lsion maligne. Par exemple, si un incidentalome surrnalien dcouvert lors du bilan dextension dun cancer broncho-pulmonaire
ne fixe pas le [18F]-FDG, on peut considrer quil ny a pas de mtastase surrnalienne. Lassociation TEP/TDM devrait aussi permettre daffirmer le diagnostic quand la projection anatomique de lanomalie mtabolique repre
en TEP seule est incertaine.
Autre intrt : certains scanners tant utiliss comme simulateur de radiothrapie, il est probable quon puisse terme faire dun examen trois coups,
en optimisant la prcision balistique de la radiothrapie grce aux images
TEP/TDM. Lobjectif est de concentrer les rayonnements sur les cibles, notamment dans le thorax, o sigent des organes particulirement fragiles
(moelle pinire par exemple). Les applications actuelles concernent surtout
le cancer du poumon et ventuellement le cancer de lsophage, mais elles
devraient bientt slargir.
Lune des faiblesses des examens de mdecine nuclaire en gnral

Doc. Pr Talbot

TEP incluse est leur longue dure (une heure environ pour un bon examen
TEP du tronc). Mme si les patients sont installs sur une table incurve, plus
confortable que dans la plupart des modalits dimagerie, ils finissent par

TEP A gauche, bilan dextension dun lymphome de lenfant. A droite, disparition du


tissu lymphomateux mtaboliquement actif aprs deux cycles de chimiothrapie.

N 81 2002 A.I.M.

sankyloser, par bouger et la qualit


des images sen ressent. Or de nouveaux cristaux de dtection des photons utiliss en TEP (Philips, Siemens) sont depuis peu disponibles
pour le diagnostic clinique. Ils fournissent des images TEP de qualit
au moins conserve dans un dlai
diminu de moiti. Deux avantages :
lexamen tant plus court, davantage de patients peuvent en bnficier, et dans de meilleures conditions ;
le cristal permettant une dtection plus fine, les images ont une meilleure
rsolution (mise en vidence de plus petites lsions, infracentimtriques).

Radiothrapie interne :
des espoirs, notamment chez lenfant
Un anticorps anti-CD-20 marqu lyttrium-90 (Zevalin) est en phase
finale dobtention de lAMM europenne dans le lymphome non hodgkinien. On peut, grce cette molcule, esprer rattraper chez ladulte certains LNH devenus agressifs.
Le [90-Y]-DOTA-TOC, un peptide analogue de la somatostatine
marqu par un radionuclide, est ltude dans les tumeurs neuro-endocrines mtastatiques. Le laboratoire qui la mis au point analyse actuellement les tudes de phase III avant de soumettre son dossier. Dans cette indication, des essais de thrapie palliative avec de fortes activits de
[111-In]-penttrotide (jusque-l rserve limagerie diagnostique de ces
tumeurs) sont en cours, en particulier en France.
La [131-I]-MIBG, un analogue de ladrnaline, est toujours un traitement palliatif efficace dans le phochromocytome malin mtastatique,
o elle permet en particulier de rduire les symptmes lis la scrtion des
catcholamines. Ce mdicament radiopharmaceutique est galement efficace
dans le neuroblastome, tumeur frquente chez lenfant. Certaines tumeurs
neuro-endocrines peuvent la fois concentrer la MIBG et possder des rcepteurs de la somatostatine, do lintrt, dans les formes volues o lon
envisage la radiothrapie interne, de raliser des scintigraphies pr-thrapeutiques tant la MIBG quau penttrotide.
La mdecine nuclaire a aussi des indications en pdiatrie.

Les rsultats obtenus dans le neuroblastome sont intressants mais restent malheureusement palliatifs (rduction des masses abdominales et de lactivit cellulaire).
Une tude vient de confirmer lintrt diagnostique du [18F]-FDG
dans le lymphome de lenfant (Hodgkin ou lymphome non hodgkinien),
pour le bilan de stadification et le suivi thrapeutique. Lquipe Tenon/Trousseau va bientt publier une srie importante de rsultats (prs dune centaine de cas inclus), dans un domaine ou lutilit clinique tait dmontre
depuis plusieurs annes chez ladulte mais o lon manquait de rsultats
pdiatriques.

Dtection isotopique du ganglion sentinelle :


lintrt se confirme
La dtection isotopique du ganglion sentinelle consiste mettre en vidence les ganglions de drainage dune tumeur maligne et rechercher
linvasion mtastatique au niveau du premier de ces ganglions.
Si ce premier ganglion de drainage nest pas envahi (ganglion sentinelle
ngatif), il nest pas ncessaire de mutiler davantage le patient et de poursuivre le curage au-del. En revanche, si le ganglion sentinelle est positif, le
curage doit stendre au reste de la chane lymphatique.

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

Pour suivre le trajet lymphatique de la tumeur jusqu ces ganglions de


drainage et reprer le ganglion sentinelle, certaines quipes utilisent un produit radioactif, dautres un colorant bleu, dautres lassociation des deux.
Cette technique, jusqu prsent lapanage de quelques centres trs
spcialiss, devient une rfrence et sera bientt accessible tous les
centres anticancreux et aux principaux CHU de France. Elle ncessite
cependant la formation rigoureuse dune quipe runissant trois disciplines : le chirurgien et le mdecin nuclaire doivent apprendre dtecter les signaux significatifs tandis que lanatomopathologiste doit savoir
rapidement statuer, en extemporan, sur la bnignit ou la malignit (mme
en cas dembole microscopique) du ou des deux ganglions prlevs. Il ne
sagit donc pas dune technique qui peut simplanter en routine du
jour au lendemain.

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

Ses principales indications sont actuellement le cancer du sein et le


mlanome. Certaines quipes la proposent galement dans les cancers du col
utrin, de la vulve, de la verge et dans les cancers ORL.
Dans le cancer du sein, elle permet, lorsque le ganglion sentinelle est indemne, dviter des curages souvent trs mutilants.
Dans le mlanome, la problmatique est un peu diffrente car le ganglion
sentinelle est parfois retrouv trs distance de la tumeur primitive. Dans ce
cas, il est plus judicieux dexploiter la dtection externe que permet la radioactivit et pas le colorant. En effet, suivre le parcours du colorant suppose de
le reprer le long de tout le trajet lymphatique, jusquau premier relais ganglionnaire qui doit tre color, tandis que la radioactivit permet une dtection de lextrieur et un abord plus direct.
* Hpital Tenon, Paris

Phlbologie

Quel avenir pour la chirurgie des varices ?


Dr Frdric Vin *
La topographie des varices a
e traitement chirurgical des
Le stripping des saphnes a un demi-sicle. Il a connu
galement t mieux identifie.
varices des membres infde nombreux perfectionnements, mais voici quil
Cest ainsi que lon doit distinguer
rieurs a t standardis au
semble menac par de nouvelles techniques, telles que
les veines saphnes, situes dans
milieu du XXe sicle par Mayo,
le compartiment saphnien constiqui a dvelopp aux Etats-Unis la
le laser endoveineux. Un futur peut-tre tout proche
tu par laponvrose en dedans et
technique du stripping, ou veile fascia en dehors, des branches
nage, des veines saphnes. Ds les
collatrales accessoires sus-fasciales, plus superfiannes suivantes, ce traitement a t appliqu dans
cielles, situes dans lhypoderme. Les perforantes font
tous les pays du monde.
communiquer les rseaux veineux profond et superficiel en traversant laponvrose musculaire.
La rfrence : le vieux stripping
A la diffrence du systme artriel, lanatomie du
rseau veineux superficiel est variable dun sujet
lautre. Cest pourquoi une exploration cho-doppler
Le principe de lveinage est de raliser une crosavec cartographie est indispensable avant tout traisectomie avec ligature de la veine saphne au ras de
tement chirurgical. Il apparat illogique de traiter les
la veine fmorale commune ou de la veine poplite,
varices de faon standard alors quelles revtent toutes
associe une ligature de diffrentes branches collaune topographie diffrente dans les sources de reflux et
trales affrentes. Dans le mme temps, on introduit
leurs trajets au niveau du membre. Les veines grande et
un stripper, tige mtallique ou plastique lextrmit
de laquelle est fixe une olive, de faon arracher Une intervention sur des varices ne se conoit plus petite saphnes peuvent tre incontinentes et il existe
frquemment des connexions entre ces deux rseaux.
la veine par traction sur le dispositif endoluminal. sans exploration chodoppler dtaille.
Quil soit ralis de bas en haut ou de haut en bas, cet
veinage est toujours lorigine dun important hmatome, par dchirure des
Pourquoi tant de rcidives post-opratoires ?
branches collatrales et/ou perforantes.
J. Van Der Stricht dveloppa le stripping par invagination en retournant
la veine comme une chaussette , au lieu de lextirper par tlescopage dans
Il a fallu attendre la fin du XXe sicle pour que de nombreuses tudes, anla mthode traditionnelle. Dans le mme temps, une excision des diffrentes
glo-saxonnes et franaises, mettent en vidence une frquence leve de rbranches collatrales est ralise par un certain nombre dincisions au niveau
cidives variqueuses post-opratoires. Selon les auteurs, elles seraient de 30
du membre.
50 % 5 ans, selon quil sagit du territoire de la grande saphne, de celui
Sous ses diverses modalits, la crossectomie avec stripping correspond
de la petite saphne ou des deux territoires.
encore aujourdhui au gold standard du traitement des varices dindication
Une confrence internationale de consensus sur les rcidives variqueuses
chirurgicale, quelle que soit leur topographie.
post-opratoires (REVAS) a prcis les trois causes possibles de rapparition
des varices sur un segment de membre opr. Il peut sagir dun traitement
incorrect, dun traitement incomplet ou dune volution de la maladie.
Lexploration cho-doppler pr-opratoire simpose
Dans un grand nombre de cas, on a constat lexistence dun rseau dystrophique au niveau de la lame lymphoganglionnaire qui serait responsable
dun grand nombre de rcidive post-opratoire dans le territoire de la grande
Dans les annes 1970, Robert Muller, un dermatologue de Neuchtel,
veine saphne.
a dvelopp la technique de phlbectomie des varices sous anesthsie locale en ambulatoire. Il ralise de multiples incisions de 1 2 mm par laquelle
la veine est attrape laide dun crochet et arrache de proche en proche. On
Des traitements high tech :
lui a beaucoup reproch de laisser en place les crosses de saphne. Son mradiofrquence et laser endoveineux
rite a t de raliser une chirurgie superficielle trs esthtique avec des rsultats satisfaisants.
En 1997, lors du congrs de lAmerican College of Phlebology ( Palm
Spring), a t prsent pour la premire fois un protocole de traitement de
Dans les annes 1980, les progrs de lexploration cho-doppler ont
la veine saphne par voie endoluminale grce lutilisation de radiofrpermis de mieux comprendre lhmodynamique du rseau veineux proquence : le systme CLOSURE.
fond et superficiel des membres infrieurs.

Autre technique de pointe : lutilisation du laser endoveineux sest dveloppe la fois aux Etats-Unis et en Europe.
Une fibre optique est monte par cathtrisme sous contrle chographique.
Une fois la sonde localise au niveau de la jonction saphno-fmorale, des
tirs laser, de puissance variable en fonction du calibre de la veine, sont raliss tous les 2 3 mm jusquau tiers infrieur de la cuisse. Les rsultats sont
encourageants : la saphne est occluse dans 96 % des cas dans ltude de
S. Zimmet, avec diminution progressive du calibre et fibrose.
Procd CLOSURE et laser endoveineux ne doivent tre utiliss que
pour les insuffisances saphniennes. Ces techniques doivent toujours tre
compltes par une phlbotomie et/ou une sclrothrapie des branches collatrales accessoires de cuisse ou de jambe. Une compression lastique par
bas ou par bande est applique ensuite durant une semaine.
Ces nouvelles techniques ont pour avantage de pouvoir tre ralise en
ambulatoire (au cabinet mdical pour les Amricains) et parfois sous simple
anesthsie locale. En outre, les suites sont plus simples dans la mesure o il
ny a pas dveinage, et la reprise des activits sociales et professionnelles est
rapide.
Des tudes plus long terme restent ncessaires pour confirmer locclusion de la saphne et labsence de rcidive au niveau de la jonction saphno-fmorale. Nanmoins, nous restons confiants quant lavenir de ces
techniques, mme si la crosse est laisse en place. En effet, dans une tude
personnelle de la technique 3S (ligature, section, injection de la terminaison
de la saphne), nous constatons 96 % de bons rsultats 5 ans au niveau de
la jonction saphno-fmorale laisse en place avec ses diffrentes branches
collatrales.

A.I.M. 2002 N 81

Maladie veineuse : les hommes aussi


Linsuffisance veineuse nest pas une maladie rserve aux femmes.
Certes, les hommes sont en minorit (20 % environ) dans les cabinets de
phlbologie. Ce phnomne est d en partie au fait que les veines masculines ne subissent pas leffet nocif des estrognes. Mais troubles fonctionnels veineux et varices existent aussi chez lhomme. Jusqu ces dernires
annes, le port du pantalon rduisait nanmoins les motivations esthtiques
de la consultation et les hommes qui consultaient le faisaient un stade
avanc.
Cependant, lvolution sociale aidant, les hommes se soucient de plus
en plus de leurs veines et nhsitent plus se plaindre, quils souffrent de
varices visibles ou de simples troubles fonctionnels. Ces derniers sont les
mmes que chez leurs compagnes : jambes lourdes, douloureuses, parfois
dmaties
La thrapeutique sera elle aussi similaire : phlbotropes et contention
veineuse. Il existe en effet des bas de contention destins aux hommes, satisfaisants la fois du point de vue thrapeutique et esthtique.

Rendez-vous vers 2010


C. Gillot, chirurgien anatomiste, avait proclam en 1998 que le stripping ne passerait pas le sicle . Alors, lveinage et la crossectomie restentils indispensables pour traiter les varices au XXIe sicle ? Nous ne pourrons
apporter de rponse ferme cette question que dans dix ans, compte tenu de
la lente volution de la maladie veineuse chronique.

* Hpital Amricain de Paris.

Urologie

Cancer de la prostate : amliorer le dpistage


Dr Richard Fourcade *

crdit photo

La sonde, monte par cathtrisme depuis le tiers suprieur de la jambe


jusqu la jonction saphno-fmorale, est chauffe 85C et tire progressivement sur tout le trajet saphnien jusqu son point dintroduction. Elle entrane ainsi une occlusion complte de la veine sur tout son trajet.

Peu de grandes nouveauts en 2001-2002 dans


le domaine de lurologie. Plusieurs points
mritent toutefois dtre signals, en
particulier en cancrologie.

e cancer de la prostate demeure


bien entendu au premier rang des
proccupations des urologues. Il
faut nouveau insister sur limportance de son dpistage prcoce : des articles amricains montrent en effet que le taux de survie des patients oprs
un stade non-mtastatique est de 97 % dix ans.
Des progrs en ce sens ont dj t accomplis en France : il y a dix ans,
un nouveau cas de cancer de la prostate sur deux tait diagnostiqu au stade
mtastatique, ce chiffre est actuellement tomb 20 %. Nous sommes donc
sur la bonne voie. On recommande un dpistage annuel entre 50 et 75 ans,
voire partir de 40 ans lorsquil existe des antcdents familiaux de cancer de la prostate. Ce dpistage repose sur le toucher rectal et le dosage du
PSA total. En cas danomalie, il faut adresser le patient un urologue.

Cancer de la prostate toujours avec ltude comparant un anti-androgne, le bicalutamide (Casodex) un placebo, chez 8 113 patients. Cette
tude montre que ladministration du bicalutamide rduit la frquence
des mtastases : 9 % 3 ans dans le groupe trait, contre 13,8 % dans le
groupe placebo.
Toujours en cancrologie, lquipe du Professeur Jacqmin, Strasbourg, a mis au point un test de dpistage du cancer de la vessie partir des urines.

N 81 2002 A.I.M.

Les indications de la chirurgie par


laparoscopie en urologie tendent se
prciser. La prostatectomie en fait partie, bien que lintervention soit difficile et ncessite un bon apprentissage. La
laparoscopie est de plus en plus utilise pour la nphrectomie, notamment
lorsquil sagit de prlever un rein sur un donneur vivant.
Autre nouveaut dans un domaine dont on parle peu : le phimosis. Lorsquil sagit dun phimosis vrai chez un petit enfant, avec un anneau fibreux,
on peut tenter un traitement local avec un corticode. Ce traitement ncessite une bonne ducation de la mre, qui doit appliquer le produit tous les
jours, sans chercher dcalotter et en massant durant 5 minutes, pendant 4
6 semaines. Dans ces conditions, lanneau se desserre bien souvent. Mais ce
traitement na aucun effet sur les adhrences.

Dans le domaine des troubles de lrection enfin, de nouveaux mdicaments sont en cours dAMM. Ils appartiennent la mme classe thrapeutique que le sildnafil, celle des inhibiteurs de la PDE5 (phosphodiestrase5). Il sagit notamment du vardnafil, dont la demi-vie est trs courte. Il est
trs efficace dose faible (20 mg). Citons aussi le tadalafil dont la demi-vie,
au contraire trs longue, autorisera peut-tre une prise quotidienne.
* Chef du service dUrologie, Centre Hospitalier dAuxerre.

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

Pdiatrie

Vaccins plus srs,


insulines plus rapides
Dr Jean-Louis Salomon *

intrt des vaccins apparus il


y a un an se confirme, tandis
que les vaccins annoncs lan
dernier sont maintenant notre disposition.

Tout-petit : du bon usage


de deux vaccins

Dans le domaine de la vaccination du tout-petit,


2002 a confirm les espoirs de lan dernier.
Linsulinothrapie senrichit dune nouvelle
forme. Et lintrt des antileucotrines
se confirme dans lasthme, voire
dans la bronchiolite.

Le mningocoque C (ci-dessus, Neisseria meningitidis)


est maintenant la cible dun vaccin efficace

Dr Dennis KUNKEL - PHOTOTAKE - ISM

Le Prevenar (Wyeth-Lederle), vaccin antipneumococcique, polysaccharidique heptavalent (sept valences conjugues une anatoxine de
type diphtrique), rpond aux esprances des praticiens. Commercialis depuis lan dernier, il nest
pas encore rembours par la Scurit sociale
(chaque dose cote environ 60 ), mais son intrt vient dtre confirm par une grande tude amricaine. Le principe de la conjugaison rend ce vaccin immunogne chez le nourrisson partir de lge
de 2 mois, or cette tude a dmontr que la vaccination prcoce fait rgresser lincidence des
pneumococcies svres, notamment invasives
(pneumonies, septicmies et mningites) dune faon trs significative. En corollaire (objectif secondaire de ltude), elle exerce galement un impact bnfique sur les infections plus banales et
bnignes que sont les otites pneumocoques. Rappelons que le vaccin classique dont nous disposions
auparavant, polysaccharidique non conjugu, ntait
efficace que chez lenfant de plus de 3 ans et noffrait donc pas une couverture suffisante malgr ses
23 valences.
Il faut raisonnablement le proposer aux familles.
Ce vaccin est capable de mettre un terme aux inquitudes justifies quveillait le pneumocoque,
du fait de la gravit des formes invasives et des rsistances galopantes aux antibiotiques.

Dr Dennis KUNKEL - PHOTOTAKE - ISM

Contre le pneumocoque.

comme le pneumocoque (ici,


Streptococcus pneumoniae). Cependant, en France, ce second vaccin
devrait tre plus largement utilis.

Contre le mningocoque C.

Le vaccin antimningococcique C sous forme conjugue que nous avions


voqu lanne dernire vient dtre commercialis en France, sous le nom de
Meningitec (Wyeth-Lederle). On ne disposait jusqualors que dun vaccin antimningococcique A et C non conjugu, donc non immunogne avant lge de
3 ans. Le Mningitec sadministre en 3 doses 2, 3 et 4 mois jusqu lge de
1 an, puis en une dose unique partir de 1 an (il peut galement tre utilis chez
ladulte). En raison de donnes limites, la ncessit dune injection de rappel

Schma de vaccination antipneumococcique


chez lenfant en 2002
Vaccination entreprise avant six mois : trois injections du vaccin heptavalent 2, 3 et 4 mois de vie, avec rappel 18 mois.
Vaccination entreprise entre lge de six mois et un an : deux injections du vaccin heptavalent, avec rappel lanne suivante.
Vaccination entreprise entre 1 et 2 ans : deux injections du vaccin
heptavalent, sans rappel.
Au-del de 3 ans, on utilise le vaccin antipneumococcique classique
23 valences, qui couvre davantage de germes.

N 81 2002 A.I.M.

na pas t tablie. Il nest pas encore


rembours par la Scurit Sociale.
Si le mningocoque C svit plus
particulirement en Angleterre et en
Espagne (do la large diffusion de ce
vaccin dans ces pays), il nest responsable que denviron 30 % des infections mningocoque en France
(contre 70 % dinfections mningocoque B). On ne dispose pas encore
de vaccin antimningocoque B, mais des travaux
sont en cours.
Le mningocoque C reprsente un problme de
sant publique dlicat. Si lon pense la mortalit
annuelle par mningococcie grave, on peut considrer que cette vaccination est intressante : les mningites Neisseria meningitidis sont mortelles
dans plus de 10 % des cas, ou entranent souvent
de lourdes squelles. Mais sachant que le mningocoque C nest pas le seul responsable, loin de l,
on peut choisir de rserver le Meningitec aux cas
o il est rellement ncessaire, par exemple lorsquun contact avec le mningocoque C est dmontr chez un enfant de moins de 3 ans (au
del, autant prfrer le vaccin classique anti-A et
C). Autre indication possible : de mme quil est
aujourdhui conseill aux adolescents en partance
pour lAngleterre de se soumettre au vaccin antimningocoque A et C classique, on peut conseiller
de vacciner par Meningitec les enfants de moins
de 3 ans que leurs parents promnent en Espagne et en Angleterre.
Pour conclure, les praticiens disposent en
2002 de deux nouveaux vaccins efficaces chez le
trs jeune enfant contre des infections redoutables,
mais aucune dcision rglementaire de modalit
dadministration nencadre leur prescription.

Diabte : les insulines lispro


sont plus physiologiques
La Novorapide (Novo), analogue de lHumalog (Lilly), est maintenant disponible en France. Il sagit dans un cas comme dans lautre dinsulines ultrarapides ( lispro ), dont le principal avantage est dexercer une action plus rapide et plus brve, donc plus physiologique, que les insulines dites rapides .
Administres au moment du repas voire mme juste sa fin, elles permettent
dviter les risques dhypoglycmie et les collations de fin de dose (11 heures,
16 heures), quasi systmatiques aprs injection dinsuline rapide, daction certes
rapide mais trop durable. Lobjectif est bien videmment doptimiser le contrle
glycmique (administrations plus cibles, moindre consommation dinsuline),
tout en amliorant la qualit de vie des insulinodpendants.
Trs proche de lHumalog, la Novorapide prsente des caractristiques lgrement diffrentes : son effet, un peu moins rapide, persiste un peu plus
longtemps. Les praticiens disposent ainsi de deux gammes compltes dinsuline (Novo et Lilly) : en effet, des mlanges pr-tablis sont disponibles
dans les deux gammes (mlanges dinsuline ultrarapide et dinsuline lente),
des dosages conditionns variables. Les mdecins peuvent ainsi viter de
jongler dune gamme lautre.
Le schma le plus logique dadministration de ces insulines lispro est dassocier quotidiennement 3 lispro (matin, midi et soir, au moment des repas)

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

2 semi-lentes. Des travaux sont en cours afin de mettre au point une insuline ultralente, qui remplacerait par une seule injection quotidienne les
deux injections dinsuline semi-lentes.
Dautres travaux cherchent mettre au point ladministration nasale
dinsuline, qui permettrait dviter les injections sous-cutanes pluriquotidiennes. Certes, il ne faut pas vendre la peau de lours : mme si certaines hormones (antidiurtique, par exemple) sont aujourdhui disponibles en spray nasal, leur administration nest pas rpte plusieurs fois par jour, comme cest
une ncessit avec linsuline. Cependant, ces travaux semblent prometteurs,
sous rserve que la sollicitation rpte de la muqueuse nasale nentrane pas
de phnomnes locaux capables dinterfrer avec lefficacit du produit.

Pneumologie : les antileucotrines


confirment leur place dans lasthme,
la bronchiolite pourrait bnficier des corticodes
En 2002, les antileucotrines, grce leur action diffrente de celle des
corticodes sur linflammation, ont confirm leur intrt dans le traitement
de lasthme. Leurs indications sont relativement codifies. En monothrapie
la principale est la prvention de lasthme deffort, qui nest pas la plus intressante chez lenfant, dautres produits plus anciens pouvant les remplacer.
Ils peuvent en revanche tre trs utiles titre dpargne de la corticothrapie inhale, en association cette corticothrapie. Celle-ci est dans un
premier temps commence seule et doses fortes, avant de revenir des doses
plus modestes. En cas de mauvais contrle de lasthme sous corticothrapie
faibles doses, le praticien dispose aujourdhui de trois solutions :
raugmenter les doses de corticodes,
ajouter un bta 2-mimtique de longue action,
ajouter des antileucotrines.
Il semble plus utile aujourdhui dessayer les antileucotrines en premire
intention avant daugmenter les corticodes, voire mme avant dajouter un
bta 2-mimtique de longue action.
Si lantileucotrine de rfrence, le montlukast (Singulair, MSD), na
lAMM dans lasthme qu partir de lge de 6 ans, des essais chez lasthmatique plus jeune sont en cours avec cette molcule ; leurs rsultats ne sont
pas encore publis mais paraissent probants. Une extension dutilisation aux
enfants de moins de 6 ans est donc envisageable.
Par ailleurs, les Amricains commencent prescrire le montlukast en
premire intention dans les asthmes minimes, lorsque se discute lintroduction dune corticothrapie inhale petites doses. Les premiers rsultats
semblent intressants, dautant que le maniement des antileucotrines est plus
facile que celui des corticodes (administration par la bouche, prise unique
quotidienne) et que leurs effets secondaires sont nettement moindres.
En ce qui concerne la prise en charge des asthmes svres sous traitements
multiples, les antileucotrines nont pas lAMM et les travaux en cours ne
semblent pas donner de rsultats bien dcisifs.
La bronchiolite, pathologie particulirement frquente chez le jeune
enfant, est un vritable casse-tte pour les praticiens : les tudes scientifiques
publies jusquici semblent dmontrer linefficacit des corticodes, alors que
les mdecins de ville persistent les prescrire. En effet, linfection bronchiolaire dorigine virale saccompagne forcment de phnomnes inflammatoires, a priori accessibles aux anti-inflammatoires.
Une tude ralise sur plusieurs dizaines denfants par une spcialiste
canadienne, Suzanne Schuh, vient de dmontrer que dans les bronchiolites
modres ( ne pas hospitaliser doffice), des doses importantes de dexamthasone (suprieures aux 2 mg/kg de prednisone habituels), permettaient
dobtenir moins dhospitalisations secondaires et une amlioration du
score clinique de dtresse respiratoire.
Ces rsultats paraissent donc en dsaccord avec ceux de la littrature, obtenus avec de plus faibles doses de corticodes administres aux bronchiolites
svres et hospitalises. A fortes doses, la corticothrapie pourrait finalement
savrer utile dans les bronchiolites modres.
Une autre tude (prsente au dernier Congrs International de Pneumologie Pdiatrique, au cours dun symposium MSD), fait tat de premiers
rsultats encourageants avec les antileucotrines dans les suites de bronchiolites tranantes.

Drpanocytose :
lhydroxyure accessible aux plus jeunes ?
On sait depuis longtemps que les complications de la drpanocytose (crises
douloureuses aigus intenses, rptition de syndromes thoraciques aigus, AVC)

sont inversement proportionnelles au rapport


entre la quantit dhmoglobine ftale circulante et la quantit dhmoglobine S. Lhydroxyure (Hydra), antimitotique qui prsente
la particularit daugmenter le taux dhmoglobine S, ntait pour linstant utilis (puisquil na pas obtenu dAMM dans cette indication) que dans un essai de cohorte gr par
le Pr Marianne de Montalembert lhpital
Necker (Paris). Les enfants traits pour crises
douloureuses intenses et rptes taient relativement grands.
Or dautres rsultats soulvent la possibilit dun bnfice de lhydroxyure chez les
enfants plus jeunes (gs de moins de 6 ans). La tolrance parat relativement
acceptable (comparable celle observe chez les plus grands), et ladministration aise, sous forme dun sirop non encore commercialis. Mais ces rsultats
doivent tre confirms, puisquil sagit pour linstant dtudes de faisabilit et
de tolrance. Si tout va bien, ce traitement pourra tre tendu aux enfants drpanocytaires gs de moins de 6 ans qui prsentent des complications.

Lpilepsie : une affaire de spcialistes


Certains produits rcents comme loxcarbazpine (Trileptal) bnficient
dune AMM en premire intention chez lenfant ( partir de 6 ans), mais lutilisation de ces traitements doit rester sous la responsabilit du neuropdiatre.
Seules les pilepsies simples relvent ventuellement dune prise en charge
par le pdiatre gnraliste. Elles rpondent lacide valproque (Dpakine),
ou la bithrapie acide valproque + clobazam (Urbanyl).

Obsit de lenfant : une pathologie la mode ?


Les Amricains ne parlent plus que de a : lavenir des jeunes semble compromis par une propension grave lobsit, avec son corollaire : une esprance de vie rduite.
En France, les constats sont moins svres, mais les symposiums se multiplient et la recherche sactive. De nombreux travaux fondamentaux sacharnent comprendre la physiopathologie de lobsit, tudient linfluence de
diffrentes hormones, ciblent certains gnes Dautres travaux, plus pragmatiques, organisent des rgimes alimentaires drastiques. Mais si lon sait,
en 2002, faire maigrir les enfants, que deviennent-ils adultes, une fois sortis
du cadre surprotecteur dune famille dvoue et de praticiens attentifs ?
Applaudissons cet acharnement consensuel, puisquil sagit surtout de prvention, mais dans ltat actuel des lieux, parce quil ne sagit que de prvention, reconnaissons quen 2002, les enfants obses ou risque dobsit
ne bnficient que temporairement dune meilleure prise en charge.
* C.H. Franois-Quesnay, Mantes-la-Jolie.

Kreutzfeldt-Jakob et infections : des chiffres rassurants


En France, aucun nouveau cas de variante de la maladie de Kreutzfeldt-Jakob na t signal en 2002.
La nouvelle rglementation impose cependant des rgles dhygine scrupuleuses aux hpitaux, en vue dviter la transmission nosocomiale de
prions. Rappelons que la maladie de KJ classique ne se transmet que par
lintermdiaire de lil et du systme nerveux central, tandis que sa variante
se transmet par lintermdiaire du systme lymphode, prsent dans tout
lorganisme La moindre endoscopie digestive, le moindre prlvement
uro-gnital devient alors potentiellement contaminant.
En 2002, les infections virus et bactries ne se sont pas trop dchanes sur nos enfants.
Lpidmie annuelle de bronchiolite VRS est reste relativement modre.
Lpidmie annuelle de gastro-entrite rotavirus na pas dfray la
chronique.
Aucune pidmie dramatique (type mningite entrovirus de lan
2000) ne sest manifeste.
En revanche, des pathologies classiquement automnales ont t observes au mois de mai et des pisodes dinfections ORL se sont rpts
anormalement longtemps, du fait sans doute des conditions climatiques
extrmement fluctuantes qui ont caractris lanne.

A.I.M. 2002 N 81

Dr Dennis KUNKEL - PHOTOTAKE - ISM

Drpanocyte (en brun)


et hmaties normales.

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

Pneumologie

Corticodes inhals dans lasthme :


ni trop, ni trop peu
Pr Grard Huchon *

es pouvoirs publics franais ont,


semble-t-il, pris conscience de
lintrt dune large information de la population sur la maladie
asthmatique et ses dangers.

Un Plan Asthme
lchelle nationale

Le ministre de la Sant se mobilise pour


une meilleure prise en charge de lasthme
et pour le dpistage prcoce du cancer
bronchopulmonaire. Les BPCO et
les pneumopathies communautaires ont fait
lobjet de nouvelles recommandations.

encore normal. Site Internet :


<www.goldcopd.com/guidelines/
intro.html>.

Un nouveau bronchodilatateur, le tiotropium, anticholinergique


longue dure daction, a fait lobjet
de plusieurs publications cette anne,
en particulier dans lEuropean Respiratory Journal. Selon les premiers rsultats, son administration au long
cours en une inhalation quotidienne diminue la dyspne et la frquence des
exacerbations, et amliore la qualit de vie. De surcrot, le tiotropium est remarquablement bien tolr, comme tous les anticholinergiques. LAMM dans
la BPCO a t obtenue partout en Europe, sauf en France.

Lasthme est actuellement la cible dune campagne nationale, le Plan


Asthme, mis en uvre par le ministre de la Sant en vue de lutter contre les facteurs responsables de la maladie asthmatique et dassurer une dtection et un
traitement de meilleure qualit. Dans ce but, lasthme doit tre mieux connu du
grand public, do cette campagne qui concerne directement ce dernier : Quest
ce que lasthme ? , Comment lviter ? , Comment le traiter au mieux ?

Une tude publie en 2001 dans lAmerican Journal of Respiratory and


Critical Care Medicine a montr quen cas de BPCO, la prise systmatique
de bronchodilatateurs bta 2-adrnergiques de courte dure daction napportait pas de bnfice supplmentaire par rapport la prise la demande.

Une tude confirme que chez lasthmatique, la prescription isole de


bta 2-mimtiques longue dure daction (sans corticothrapie associe) provoque une dgradation de la fonction respiratoire et un moindre contrle de
lasthme. Il est donc aujourdhui parfaitement dmontr que lasthme est une
maladie inflammatoire qui ne saurait tre traite uniquement par les bta 2adrnergiques longue dure daction : la corticothrapie inhale est ncessaire en cas dinhalation de bta 2-adrnergiques.

Une grande tude randomise multicentrique, ralise aux Etats-Unis


et intitule NETT (National Emphysema Treatment Trial), tend restreindre
les indications de la chirurgie de rduction volumtrique dans lemphysme. En effet, une surmortalit post-opratoire a t mise en vidence chez
certains malades trs gravement atteints. Les facteurs de risque ont t prciss : VEMS infrieur 20 % de la valeur thorique et, soit un emphysme
diffus homogne sur lexamen tomodensitomtrique, soit une diffusion de
loxyde de carbone infrieure 20 % de la valeur prdite. Chez ces patients,
la chirurgie est donc contre-indique.

Cependant, une tude publie fin 2001 dans lAmerican Journal of Respiratory and Critical Care Medicine confirme de prcdents travaux : chez
les malades asthmatiques qui restent symptomatiques sous corticothrapie inhale seule au long cours, pour un meilleur contrle de lasthme, il vaut mieux
ajouter un bta 2-adrnergique longue dure daction quaugmenter
la dose de corticothrapie inhale.

Cancer bronchopulmonaire : un effort de dpistage

Enfin, une tude rcemment publie dans le NEJM montre que chez la
femme en prmnopause (38 45 ans), les corticostrodes inhals au long
cours peuvent tre responsables dune dminralisation osseuse. Sa conclusion : il ne faut pas dlivrer larga manu des corticodes inhals lorsquils
ne sont pas ncessaires.

Le dpistage du cancer broncho-pulmonaire reste problmatique.


Son bnfice, partir dtudes cytologiques ou radiologiques, na jusqu prsent jamais t dmontr : les quelques mois de survie gagns correspondaient

Par ailleurs, une tude publie en 2001 dans Allergy and Clinical Immunology fait lapologie de lomalizumab, anti-Ig E humanis recombinant. Remarquablement bien tolr, lomalizumab, en addition au traitement classique
de lasthme, diminuerait le nombre dexacerbations par rapport au placebo et permettrait de restreindre la quantit de corticostrodes inhals et lutilisation de mdicaments bronchodilatateurs la demande. Affaire suivre.

Des recommandations pour la BPCO

En 2001 ont t publies les recommandations GOLD (Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease). Ce document international, principalement labor par le
NHLBI amricain avec la participation de lOMS, tche de dterminer les
meilleures conditions de prise en charge de la BPCO. Ces recommandations,
bases sur une analyse srieuse de la littrature, semblent dans leur ensemble
relativement pertinentes, tant sur le maniement de la corticothrapie inhale
que sur un certain nombre de points thrapeutiques parfois un peu discuts.
Elles proposent par ailleurs une nouvelle classification de la svrit des
BPCO, et prsentent la particularit dy inclure les malades ayant une bronchite chronique ou des facteurs de risque de BC, tout en ayant un VEMS

N 81 2002 A.I.M.

ISM

Le traitement de la bronchopneumopathie obstructive chronique (BPCO)


reste difficile, mais diffrents travaux permettent daffiner sa prise en charge.

Le scanner X (TDM) pourrait amliorer le dpistage du cancer primitif du poumon.

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

Lutilisation de nouvelles quinolones est envisage


dans les pneumonies pneumocoques (ici, pneumonie du poumon droit radiographie de face).

Le pet-scan peut aider rsoudre de tels problmes. Cet examen de mdecine nuclaire utilise le FDG, analogue du glucose, qui est normalement
consomm partout o le glucose est consomm (ce qui rend lexamen inutilisable chez le diabtique). En cas de tumeur maligne, le FDG, qui ne peut
tre mtabolis, se fixe sur les rcepteurs du glucose, ce qui fait apparatre
des images suspectes. En France, laccs cet examen reste encore rserv
aux protocoles dvaluation, mais son intrt a t prcis :
pour distinguer les tumeurs bnignes des tumeurs malignes, notamment
sil est ngatif (le nombre de faux positifs est tout de mme de 20 %). La probabilit quun nodule pulmonaire soit de nature maligne lorsquil ne fixe pas au
pet-scan est quasiment nulle (sauf sil sagit dun carcinome bronchiolo-alvolaire, qui peut tre faussement ngatif, ou si le nodule mesure moins dun cm).
pour contribuer au staging (dtermination du stade volutif) du cancer, comme la dmontr une mta-analyse rcente : la moindre fixation anormale rvle par le pet-scan mrite quon sy attarde.
Selon une publication rcemment parue dans le New England Journal
of Medicine, la survie des patients atteints de cancer broncho-pulmonaire dpendrait de lendroit o ils sont oprs. Pour rsumer, plus un centre opre
de malades, plus longue est leur survie.
Selon un grand essai thrapeutique publi cette anne dans le mme
journal, les diffrents rgimes de chimiothrapie semblent defficacit
identique dans le cancer bronchopulmonaire non petites cellules. Les
1 207 patients inclus ont t rpartis en quatre bras :
cis-platine et paclitaxel,
cis-platine et gemcitabine,
cis-platine et doctaxel,
carboplatine et paclitaxel.
Aucune diffrence na t constate entre les quatre bras : 19 % de rponse
moyenne, 7,9 mois de survie mdiane, 33 % de survie 1 an, 11 % de survie
2 ans.
Dans cette tude, le principal facteur pronostique mis en vidence a t le
performance status : tat gnral cot de 0 (bon) 5 (critique). La survie tait
infrieure chez les patients qui prsentaient un score de PS de 2 ou plus par
rapport ceux dont le PS tait de 0 ou 1.
Toujours dans le cancer non petites cellules de stades IIIb et IV, dautres
essais ont tudi le nombre de cycles de chimiothrapie quil fallait recommander : 3 ou 6 ? Sur 308 patients, trois cycles de mitomycine, vinblastine
et cis-platine se sont avrs aussi efficaces que six cycles des mmes produits.

Pneumopathies communautaires :
de nouvelles recommandations
Une nouvelle srie de guidelines pour le traitement des pneumopathies
communautaires a t publie en 2001, lune par lAmerican Thoracic Society dans lAmerican Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,
lautre par la British Thoracic Society dans Thorax. Ces deux publications
prcisent les stratgies utilises, avec des modalits de prise en charge un peu
diffrentes selon les systmes de soins, mais rpondant toutefois aux mmes
grands principes thrapeutiques.

N 81 2002 A.I.M.

SOVEREIGN - ISM

aux quelques mois gagns sur le diagnostic. Nanmoins, dautres mthodes


de dtection des opacits pulmonaires, plus efficaces que la radio standard ou la cytologie, pourraient peut-tre permettre dacclrer utilement ce
diagnostic Dautant quon dispose aujourdhui de scanners qui dlivrent
peu de radiations, donc utilisables grande chelle moindre risque. Plusieurs tudes ont t mises en uvre, dont une franaise, sponsorise par le
ministre de la Sant. En 2002, le gain global de ce dpistage nest pas encore estim. Un des problmes est que ce dpistage met parfois en vidence
des petits nodules pulmonaires dinterprtation dlicate.

Les Amricains insistent sur deux points particuliers quant la prescription empirique des traitements antibiotiques : la svrit de la maladie dune
part, et lexistence de facteurs de risque pour certains micro-organismes dautre
part. Lantibiothrapie initiale doit en effet prendre en compte selon les facteurs de risque inhrents au patient les pneumocoques rsistants, les bacilles
Gram ngatif et les pyocyaniques, identifis une fois sur deux lhpital et
jamais en ville.
Ces recommandations envisagent pour la premire fois lutilisation
des nouvelles quinolones actives sur les pneumocoques, en monothrapie ou en combinaison avec dautres antibiotiques. Rappelons que la premire quinolone efficace contre le pneumocoque a t la sparfloxacine, retire du march du fait de ses effets secondaires. Plus rcemment a t
commercialise la lvofloxacine (driv lvogyre de lofloxacine) (voir
AIM 73). Lutilisation de ces antibiotiques est surtout licite lorsquexistent
des facteurs de risque dinfection par un pneumocoque rsistant la pnicilline.
Les Amricains prennent particulirement en considration la svrit
de la maladie et les facteurs de risque vis--vis de certains micro-organismes (pneumocoques rsistants, pyocyaniques, gram ngatif). Ils introduisent les quinolones dans leur traitement, mme en monothrapie, notamment en cas de risque de rsistance du pneumocoque la pnicilline.
Les Britanniques ont dautres faons de regrouper leurs malades, selon
quils sont traits domicile ou hospitaliss, quils prsentent des critres
de svrit ou pas. Ils introduisent aussi les nouvelles fluroquinolones dans
leur traitement, notamment la lvofloxacine.
Dans les deux cas, ces recommandations mritent dtre valides de faon prospective. Mais une tude importante, publie dans lAmerican Journal of Medicine, montre dj une diminution significative de la mortalit
lorsque sont scrupuleusement suivies les guidelines : de 13 11 %, ce qui reprsente un bnfice important compte tenu de la grande frquence des pneumopathies communautaires.
En contrepartie, un article paru en 2001 dans Clinical Infectious Disease
a montr que la rsistance du pneumocoque vis--vis des quinolones augmentait. Trois facteurs de risque ont t identifis : lorigine nosocomiale de
la bactrie, lhbergement en maison de retraite, la prise antrieure de fluoroquinolones.
* Htel-Dieu de Paris.

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

Rhumatologie

P. R. : une bithrapie
de nouveaux anti-inflammatoires
Pr Jean-Marie Le Parc *

anne rhumatologique a t
marque par larrive en Europe, dans le traitement des
rhumatismes inflammatoires, des associations anti-TNF et IL1-Ra, apparues aux Etats-Unis il y a cinq ans.

Les anti-TNF confirment leur efficacit dans


le traitement des rhumatismes inflammatoires.
Leur association aux inhibiteurs de lIL1-Ra est
particulirement efficace. Lostoporose existe
aussi chez lhomme, il faut y penser !

Rhumatismes
inflammatoires : anti-TNF et IL1-Ra
Le diagnostic prcoce dune arthropathie
inflammatoire peut difficilement reposer sur la
radiographie, peu sensible et peu spcifique.
Lchographie devient comme elle lest dj
dans dautres pays dEurope loutil prfrentiel
du rhumatologue pour lidentification et la quantification des synovites et des rosions articulaires,
bien avant la radiographie. Elle devient galement
loutil dvaluation optimal des enthsopathies inflammatoires (inflammation des insertions tendineuses). Cette imagerie plus pertinente pourrait
orienter les choix thrapeutiques.

Athenais - ISM

Pour valuer de faon prcoce lagressivit dune polyarthrite rhumatode, les quipes
franaises de Brest, Montpellier et Rouen ont chacune entrepris la tache difficile de suivre des cohortes inceptives (patients inclus ds le dbut de
la maladie) de rhumatismes inflammatoires dbutants. Ils dcrivent, pour le clinicien, des signes de
Le traitement de la polyarthrite rhu- diagnostic plus spcifiques ainsi que les marqueurs
matode bnficie de nouveaux types srologiques qui pourraient permettre de prvoir
danti-inflammatoires.
lagressivit dune arthrite inflammatoire.
Les anti-TNF alpha confirment leur efficacit clinique et leur effet po-

tentiel de freination de la progression radiologique dans la polyarthrite


rhumatode (PR). Ce dernier critre, fondamental, est malheureusement toujours valu sur des articulations dj trs atteintes. Les essais de prvention
primaire de lsions radiologiques ou de rgression-cicatrisation de lsions rcentes restent venir.
La prise en charge des patients atteints de PR svre est trs notablement modifie par les bithrapies associant un anti-TNF alpha et un antiIL1, lIL1-Ra (IL1 Receptor antagonist, cytokine naturellement scrte par
les macrophages et bloquant les rcepteurs de lIL1, interleukine pro-inflammatoire). Les indications ont t dfinies lchelon europen. Malgr
cela, la France reste en retard par rapport de nombreux pays europens o
ces mdicaments sont dj la disposition des spcialistes.
Chez les patients qui ne ragissent pas aux bithrapies, le lflunomide devient une alternative au mthotrexate ds le dbut des PR actives. Les
options restantes sont minces. Si lon regarde attentivement les rsultats des
quelques centres qui se sont engags dans des essais de greffes de moelle autologues contre des polyarthrites rhumatodes, des maladies lupiques ou des
sclrodermies rfractaires, le rapport bnfice/risque reste discutable.
Les spondylarthropathies inflammatoires rfractaires voient elles
aussi leur cours totalement modifi par les anti-TNF alpha. Il reste mieux
dfinir le rythme dadministration des traitements, affiner les critres de slection et de suivi.
Le recul est maintenant suffisant pour redoubler de vigilance dans la slection et la surveillance des patients vis--vis du risque infectieux, qui doit res-

ter une proccupation premire du clinicien avant et durant tout le traitement.

Ostoporose :
les bisphosphonates
confirment

Lostodensitomtrie reste la rfrence du diagnostic dostoporose.


Les ultrasons napportent pour linstant pas de gain rel en terme de diagnostic
et surtout de suivi. LIRM permettant de quantifier les index de rsistivit biomcanique reste du domaine de la recherche, avec des avances toutefois trs
prometteuses, laissant esprer une valuation tridimensionnelle et fonctionnelle.
Les bisphosphonates de deuxime gnration ont confirm leur effet sur la prvention des fractures, dans lostoporose post-mnopausique (y
compris pour les tranches dges les plus avances) comme dans lostoporose cortisonique. Le gain est net en prvention des tassements vertbraux, il
est plus rduit en prvention des fractures du col fmoral.
La parathormone ouvre une possibilit thrapeutique nouvelle en reprenant (aprs la disparition du fluor) la voie de la stimulation de la formation osseuse. Elle possde une activit clinique anti-fracturaire et devrait
prendre place lavenir dans des schmas de traitements squentiels.
Lostoporose masculine est mieux prise en compte et ses facteurs tiologiques sont mieux cerns. Le vieillissement de la population masculine, les
traitements ostopniants utiliss chez lhomme g (agonistes de la LH-RH
pour le cancer de la prostate) imposent damliorer le dpistage et denvisager les possibilits de traitement par bisphosphonates.

Lombosciatique : la chirurgie conserve sa place


Dans la lombosciatique commune par hernie discale rfractaire aux
traitements mdicaux, le traitement chirurgical reste la mthode de choix.
Le dveloppement dautres techniques percutanes utilisant soit le laser, soit
lhyperthermie, ne semble pas susceptible de se substituer aux techniques chirurgicales prouves.
Le modle bio-psychosocial de la lombalgie chronique rsiste
lpreuve du temps avec lidentification de facteurs psychologiques, de traits
de personnalit, et du rle de lenvironnement professionnel dans la perptuation des douleurs. Il reste que les programmes de restauration multidimensionnelle, mme sils sont transitoirement efficaces, ont du mal trouver
leur place dans le systme de sant hexagonal.

Arthrose : gntique et IRM


Lexploration de familles prsentant des localisations prcoces et
multiples darthrose, avec des lsions par ailleurs classiques, permet de commencer le dcryptage de nombreuses mutations, portant principalement sur
les gnes du collagne de type II.
LIRM haute rsolution laisse entrevoir des possibilits trs intressantes dtude du cartilage snescent, du cartilage arthrosique et des
structures osseuses sous-chondrales. Les corrlations biochimiques entre
les principaux composants de la matrice cartilagineuse permettront de diffrencier le vieillissement physiologique des processus pathologiques impliquant la synoviale et conduisant aux premiers stades de larthrose.
* Hpital Ambroise-Par, Boulogne.

A.I.M. 2002 N 81

Les Innovations de lAnne Mdicale 2001-2002

Pharmacologie

Une anne bien trouble


Pr Jean-Robert Rapin *
2001-2002 na pas t une bonne anne

liter la prvention cardiovasculaire par


e pensais lan dernier que nous
pour la communication sur les mdicaments,
les statines (certes, on obtient une ditions la veille dune rvoluet gure meilleure concernant
minution encore suprieure du risque
tion avec larrive de la gnocardiovasculaire avec le rgime crmique et la prise en compte de la prles innovations thrapeutiques
tois , mais peut-on changer aussi radivention. En fait, cette anne a surtout
Heureusement quil y a limatinib !
calement les habitudes alimentaires de
t marque par le grand bruit fait aulensemble des Franais ?).
tour des risques de ngligence dans
les dclarations deffets secondaires,
voire de manipulation des rsultats des tudes cliniques
Epidmiologie : un retard qui se comble
Quant aux dcouvertes importantes sur le plan du mdicament lui-mme,
elles sont rares. Peu de nouvelles classes thrapeutiques et de mdicaments
vraiment novateurs. Davantage damliorations dans lusage des produits exisLa France avait en pidmiologie un retard certain par rapport aux autres
tants et surtout des associations.
pays dEurope et de lAmrique du Nord. Ce retard est partiellement combl
par la publication de nombreuses tudes rcentes, mais leurs rsultats sont
difficilement exploitables, do un risque de les dnaturer quand ils sont rapCancers : larrive des traitements non cytotoxiques
ports au grand public.
Par ailleurs, la mode est aujourdhui des tudes menes sur un grand
nombre de patients, certes ncessaires en prvention ou pour la recherche
Les rsultats obtenus chez les sidens avec les trithrapies et les quadrideffets secondaires, mais il devient difficile de raliser une nouvelle tude
thrapies sont un exemple pour dautres pathologies comme lhpatite C et
clinique, tous les patients, lhpital en particulier, tant dj inclus dans une
surtout les cancers. Les molcules cytotoxiques utilises depuis plus de quatude ! De plus, il serait utile que les autorits de Sant rclament pour les
rante ans sont maintenant administres selon des protocoles prcis vitant
mdicaments nouveaux des tudes contre produits de rfrence et non des esau maximum les effets secondaires. Elles sont souvent vectorises et on tient
sais contre placebo, qui deviennent mme douteux du point de vue thique.
compte, si possible, de lheure dadministration (chronothrapeutique).
Cependant, ces protocoles nvitent pas lapparition de rsistances par
suite dune adaptation de la cellule cancreuse qui chappe ainsi au traiteEt les gnriques ?
ment. On place donc beaucoup despoir dans les anticancreux non cytotoxiques, qui ont fait leur apparition cette anne. Ces molcules agissent au
niveau du mtabolisme de la cellule cancreuse ou sur les signaux de comIls sont encore plus nombreux cette anne. La multiplication des gnmunication entre les cellules. On peut ainsi, par exemple, bloquer les rcepriques dune mme molcule (on devrait parler de gnriques du principe acteurs des facteurs de croissance de la tumeur, comme le PGDF, ce qui potentif) reprsente-t-elle un bnfice pour la Scurit sociale ? Cest peu probable.
tialise les effets cytotoxiques des anticancreux classiques. On peut aussi
Et pour les patients ? Assurment non. Pourtant, les gnriques nous sont prbrouiller les signaux intra- et intercellulaires des cellules malignes. Limatisents comme la panace pour les problmes de financement de la sant.
nib (Glivec) inhibe la tyrosine kinase BCR-ABL, signal de transduction proEn fait, en France, les prix des mdicaments sont les plus bas du monde
voquant la prolifration des cellules chromosome Philadelphie dans la leudvelopp. Il est difficile dimaginer un gnrique au quart du prix du mdicmie mylode chronique (LMC). Dj utilis avec un grand succs dans le
cament original (ce qui est le cas, par exemple, aux Etats-Unis). Les gains
traitement de cette maladie, il mrite largement le prix Galien quil a obtenu.
pour les Caisses sont donc faibles et souvent compenss par une plus large
Lanalyse des systmes trs complexes des signaux de communication
prescription des produits, chaque laboratoire de gnrique mobilisant sa force
entre les cellules permet aussi (ou du moins permettra) de prciser le prode vente pour surpasser la concurrence : il nest pas rare de voir une forte augnostic et de prvoir le risque deffets secondaires des diffrents traitements.
mentation du volume de produit vendu, nombre de patients recevant peut-tre
Ainsi, on dsignera les cancers par leur signature biologique et on adapdes traitements superflus. Pourquoi ne pas limiter le nombre de gnriques
tera en consquence une multithrapie. Certains prvoient 80 % de gurisons
dune molcule deux ou trois et leur donner systmatiquement pour nom la
totales dans les dix ans Attendons !
DCI (1) ? Cela viterait lencombrement de la mmoire du mdecin, avec en
corollaire un risque derreurs.
En conclusion, on attend avec impatience une vraie rvolution thrapeuStatines : un bnfice indiscutable
tique et on espre une information plus fiable de la part de tous les partenaires
du systme de Sant commencer par la tutelle.
Parmi les points noirs de lanne coule figure le scandale provoqu par
(1) Je lai dj dit, mais il faut sans doute se rpter pour finir par tre entendu.
la dcouverte des effets secondaires de la crivastatine et son retrait en
aot 2001. On sait que le risque deffets secondaires musculaires est commun
* Pharmacologue, Dijon.
lensemble de la classe des statines, mais ces effets sont le plus souvent mineurs et rapidement rgressifs larrt du traitement (cependant, tout symptme musculaire apparaissant sous traitement doit entraner un dosage des
CPK et larrt du traitement si leur taux dpasse de cinq fois la normale). La
suspicion a donc plan sur les statines pendant des mois
Cependant, un communiqu rcent de lAfssaps (dont on peut se demander pourquoi il a t publi si tard) prcise que comparativement au
risque de rhabdomyolyse qui est exceptionnel, le bnfice attendu avec les
statines reste indiscutable . Il est pour cinq ans de traitement de lordre de
41 vnements coronaires vits pour 1 000 patients traits en prvention secondaire et de 17 pour 1 000 patients en prvention primaire. A comparer
0,12 cas (ou moins) de rhabdomyolyse fatale par million de prescriptions pour
toutes les statines en dehors de la crivastatine (pour laquelle ce chiffre tait
de 3,16). Sans surprise, on notera que ce communiqu a eu beaucoup moins
de retentissement dans la presse grand public que lannonce des effets secondaires de la crivastatine
Reste que cette prise de position officielle (avec lettre personnalise destine aux mdecins et documents dinformation pour les patients) devrait faciN 81 2002 A.I.M.