Sunteți pe pagina 1din 42

Neurotransmitatori

Tipuri/Clasific
ari
Functii
Boli asociate
Medicamente
Neurotoxine
Drd. Liviu G. Crisan
Laboratorul de Neurostiinte
Cognitive
www.cognitive-neuroscience.ro

Sinapsele chimice:
neurotransmitatori

RECEPTORI
IONOTROPICI

RECEPTORI
METABOTROP
ICI

Acetilcolina primul neurotransmitator identificat


- denumit vagusstoff (substanta eliberata de
nervul vag, nervul cranian X)

O zi din viata unui


neurotransmitator tipic
Sinteza din precursor
Impachetarea in vezicula presinaptica
Potential de actiune -> deschiderea canalelor de
calciu din terminalul presinaptic-> declansarea
exocitozei
Eliberarea in fanta sinaptica
Legarea de receptor -> excitarea/inhibarea
membranei postsinaptice (receptori ionotropici)
sau activarea unor proteine efectoare (receptori
metabotropici)
Inactivare: recaptarea prin actiunea unor
transportori sau degradarea prin actiunea unor
enzime

Exemplu:
Acetilcolina
Neurotranmitatorul de la nivelul
jonctiunilor neuromusculare
=> toti neuronii motori din
maduva si trunchiul cerebral
elibereaza Ach
ACh este sintetizata in terminalul
presinaptic de o enzima ChAT,
din colina si acetil CoA
Dupa exocitoza si actiunea
asupra receptorilor, o alta enzima
AChE degradeaza acetilcolina din
fanta sinaptica inapoi in colina si
acid acetic
Colina rezultata este transportata
inapoi in terminalul presinaptic si
refolosita in sinteza de ACh

Jonctiune neuromusculara

Tipuri de
neurotransmitatori
I)
Neurotransmitator
i cu molecule mici
dopamina

noradrenalin
MONOAMINE a
adrenalina
serotonina
glutamat
histamina

glicina
AMINOACIZI
GABA (acid
gammaaminobutiric)
acetilcolina
ALTELE gaze: NO,
CO
ATP

II)
Neurotransmitat
ori cu molecule
MARI

oxitocina
vasopresina

neuropeptida
PEPTIDE
Y
substanta P
endorfine

Exista peste 50 de
compusi chimici
cu rol de
neurotransmitator

Neuronii pot elibera mai multe tipuri


de neurotransmitatori, in acelasi timp
sau in functie de stimulare
Cotransmisie - ex:
(eliberare simultana)
- Acetilcolina - glutamat
- GABAglycina
- dopaminaglutamat

Acelasi
neurotransmitator poate
avea mai multi
receptori, iar un receptor
mai multe subtipuri
Receptorii pot fi larg
distribuiti in creier, pot fi
atat excitatori cat si
inhibitori, ionotropici cat
si metabotropici
=> Stimularea receptorilor
pot produce efecte
foarte variate
Exemplu: SEROTONINA (5-HT) ->>
Activare 5-HT1A (metabotropic) ->
hipotermie, cresterea apetitului, reducerea
anxietatii
activare 5-HT3 (ionotropic) -> stimularea
eliberarii altor neurotransmitatori:

Glutamat principalul
neurotransmitator
excitator prezent in
peste 90% din
sinapsele creierului
4 tipuri de receptori
(cu mai multe
subtipuri): ionotropici
(NMDA, kainate, AMPA)
si metabotropici
(mGluR)
Rol cheie in invatare si
memorie (receptorii
NMDA)

GABA acidul amino butiric


principalul
neurotransmitator
inhibitor din SNC
(sintetizat din
glutamat)
reduce excitabilitatea
neuronilor
2 tipuri de receptori:
GABAA (ionotropici) si
GABAB (metabotropici)

Sisteme neuromodulatorii
Un grup restrans de neuroni modifica activitatea a
unei populatii exinse de neuroni:
Sistemul noradrenergic
Sistemul dopaminergic
Sistemul serotoninergic

Ex. un singur neuron din sistemul serotoninergic


(nucleii Raphe) poate avea zeci de mii de sinapse in
regiuni extinse din creier
-> activitatea intregului creier si a numeroase
functii cognitive si afective este modulata de acesti
neuroni

Sistemul
dopaminergic
NT: dopamina (sintetizat din
tirozina)
Sinteza in: substanta neagra
si tegmentumul ventral
5 subtipuri de receptori
3 circuite cheie:
mezocorticolimbic, nigrostriat,
tuberoinfundibular
Rol cheie in procesarea
recompenselor (tegmentumul
ventral) si in coordonarea
motorie (substanta neagra)
Dereglarea semnalizarii:
euforie, dependenta, halucinatii

Sistemul
noradrenergic
NT: noradrenalina
(sintetizat din dopamina)
Sinteza in: locus coeruleus
si nucleii raphe caudali
Receptori in: cortex,
sistemul limbic, maduva
spinarii si organe interne
SNC: Rol cheie in atentie,
vigilenta, starea de alerta
SNP: neurotransmitatorul
ramurei simpatice a SNV
(fibre postganglinare) ->
raspunsul de lupta-sau-fugi
Dereglarea semnalizarii:
anxietate, agitatie <metamfetaminele

Sistemul
serotoninergi
c

NT: serotonina (sintetizat din


triptofan)
Sinteza in: nucleii raphe
rostrali si caudali
7 tipuri de receptori
90% din serotonina se gaseste
in SNP, sistemul gastrointestinal
Receptori SNC in: cortex,
talamus, hipotalamus,
hipocamp, amigdala, nucleul
accumbens, maduva spinarii

Rol cheie in reglarea


dispozitiei afective, a
apetitului, somnului,
temperaturii, comportamentului

Dereglarea semnalizarii:
depresie, anxietate, agresivitate

Dereglarile neurotransmisiei pot produce


(pot contribui la -) o mare varietate de
boli somatice sau psihice:

Boala Parkinson (dopamina)


Boala Alzheimer (acetilcolina)
Fibromialgia (dopamina, serotonina)
Schizofrenia (dopamina, serotonina,
glutamat)
ADHD (noradrenalina, dopamina)
Depresia majora (serotonina, noradrenalina,
dopamina)
Tulburarea obsesiv-compulsiva (dopamina,
serotonina)
Anxietatea generalizata (serotonina)
Dependenta de droguri (dopamina)

Boala
Parkinson

Boala neurodegenerativa 1-4%


persoane de varsta a treia caracterizata prin tremor, rigiditate,
durere musculara, bradikinezie,
dificultati in deplasare
Degenerarea
neuronilor din
substanta neagra,
pars compacta: neuroni
care sintetizeaza
dopamina =>
depletia de dopamina
=> perturbarea
circuitelor implicate in

Boala
Parkinson
La nivel motor:
depletia de dopamina
produce o dereglare in
balanta cortex motor
(rol excitator) <->
ganglioni bazali (rol
inhibitor)
=> inhibarea excesiva
activitatii cortexului
motor -> supresia
generarii miscarilor
voluntare

Principiul de functionare al neurotoxinelor, drogurilor,


medicamentelor psihotrope: substante exogene se
leaga de receptorii din membrana neuronala (liganzi)
si mimeaza activitatea neurotransmitatorilor
(agonisti) sau blocheaza activitatea acestora
(antagonisti)

Medicatia psihotropa
Substante chimice care pot altera functionarea
cognitiva sau emotionala actionand la nivelul
anumitor circuite cerebrale
Important: substantele pot traversa bariera
hemato-encefalica
Substantele interactioneaza cu procesele
implicate in neurotransmisie - ex:

stimuleaza sinteza unui anumit NT


sunt agonisti pentru anumiti receptori
sunt antagonisti pentru anumiti receptori
blocheaza recaptarea sau degradarea unei
anumit NT

=> intensifica sau inhiba activitatea unor NT excitatori


sau inhibitori

Benzodiaze
pine
Categorie de tranchilizante actioneaza rapid si
produc putine efecte secundare => cel mai mare abuz
Prescrise pentru anxietate: diazepam, lorazepam,
clonazepam, alprazolam etc.
Benzodiazepinele
sporesc activitatea
receptorului GABA-A
=> GABA
(neurotransmitator
inhibitor) stimuleaza
mai usor receptorii
(afinitate crescuta) =>
scade excitabilitatea
neuronilor din SNC
=> efect sedativ,

Inhibitori selectivi ai
recaptarii serotoninei
(engl: SSRIs)
Clasa de antidepresive
larg utilizate in
tratamentul depresiei
majore si a multor
forme de anxietate
(GAD, OCD), precum si
alte psihopatologii (ex.
tulburari alimentare)
Efect lent 2-4, pana
la 8 saptamani

Efecte secundare:
greata, diaree,
ameteala, cefalee,
insomnie, luarea in
greutate, disfunctii
sexuale
Intreruperea brusca
poate produce
simptome de sevraj:
ameteala,
transpiratie, greata,

Inhibitori selectivi ai
recaptarii serotoninei
(engl: SSRIs)
SSRI blocheaza
recaptarea
serotoninei din
fanta sinaptica ->
stimulare
prelungita
Efectul este lent: exista
mecanisme de control a
neurotransmisiei:
autoreceptori 5-HT
(cand detecteaza un
surplus in fanta ->
inhiba sinteza 5-HT) ->
in timp autoreceptorii se
devin mai putin sensibili

Neurotoxinele
pot fi agonisti - mimeaza activitatea unor
neurotrasmitatori la nivelul unor receptori
pot fi antagonisti actioneaza opus
neurotrasmitatorilor, inhiband activitatea
anumitor receptori (sau pur si simplu
impiedica neurotrasmitatorii sa se lege de ei)
pot bloca eliberarea neurotrasmitatorilor prin
alterarea proteinelor implicate in exocitoza
pot bloca recaptarea neurotrasmitatorilor prin
alterarea trasportorilor
pot interfera cu procese moleculare cheie
pentru metabolismul celular (ex. sinteza ATP)

Tetrodotoxina
(TTX)
Printre cele mai toxice substante prezente in natura 100x mai toxica decat cianura -- Intoxicare prin
ingestie, contact cu pielea, inhalare
TETRADONTIFO
RME

Blocarea canalelor voltajdependente de Na+ (Na+ nu


traverseaza membrana neuronala)
Oprirea contractiilor musculare
voluntare si a respiratiei
Simptomele apar dupa 30 min ->
parestezii, slabiciune, dispnee,
paralizie, coma, moarte

Pestele Balon o
delicatesa pentru ultima
cina!

P.S. Ati vazut: Simpsons - One Fish, Two Fish, Blowfish, Blue
Fish - S.2 Ep.11?

TT
X

Prezenta la o
mare varietate
de specii

Blocarea canalelor
voltaj-dependente
de Na+
Semnalizarea
neuronala este
perturbata ->
pierderea senzatiilor si
blocarea contractiilor
musculare

Element chimic foarte toxic, larg folosit in


industria metalurgica si productia otravurilor
(pesticide, ierbicide)
Regele otravurilor folosit inca din
Antichitate in asasinate inodor, incolor,
insipid foarte popular

Doze mari (marimea unui bob de mazare):


Primele simptome sunt tipice oricarei
intoxicatii alimentare -> crampe abdominale,
diaree voma -> apoi moarte subita
Doze mici: slabiciune musculara, confuzie,
instalarea paraliziei
Perturba reactiile chimice implicate in
producerea de ATP (principala resursa
energetica a mecanismelor intracelulare) ->
moarte celulara masiva -> organele vitale
cedeaza -> moarte
Recomandare istoria Arsenicului:
http://www.dartmouth.edu/~toxmetal/arsenic/hist
ory.html

Lucius Cornelius Su

General si dictator rom

Mai, m-am saturat


cu atatea crime!
(traducere
aproximativa din
Prima lege
latina)
impotriva crimelor
prin otravire:

Chiar si in doze foarte mici,


As afecteaza sistemul
nervos:
axonopatie , demielinizarea
si chiar degenerarea axonilor
-> neuropatie periferica
-> amorteala, furnicaturi,
pierderea sensibilitatii tactile,
slabiciune, crampe
Interfereaza cu semnalizarea
colinergica, dopaminergica si
noradrenergica ->
dificultate de
concentrare, invatare,
pierderi de memorie

1924 Martha Wise


otraveste cu arsenic
(turnat in apa si cafea)
17 membri din familia ei
- 3 au murit, 4 au ramas
paralizati altfel,
cafeaua in sine nu a fost
asa de rea
Mai multe: The effects of
arsenic exposure on the
nervous system Rodriguez et al. (2003) Toxicology Letters 145, 118

Toxina
Botulinica
Proteina sintetizata de anumite bacterii ->
foarte toxica pentru sistemul nervos ->
intoxicare: Botulism

Blocheaza eliberarea veziculelor


cu Acetilcolina la nivelul
jonctiunilor neuro-musculare =>
oprirea contractiilor musculare
-> moarte prin asfixiere (oprirea
functionarii diafragmei)
Botulism: slabiciune musculara,
lipsa expresiilor faciale,
dificultati in vorbire, dispnee ->
functiile cognitive sunt intacte
1 g/kg corp = fatal

Clostridium botulinum

Intoxicare prin
inhalare, contact cu
ochii sau plagi
deschise, dar cel mai
des:
ingerarea alimentelor
conservate sau
preparate
necorespunzator (se
gaseste chiar si in
miere -> periculos
doar pentru copii <12

Toxina
Botulinica
Toxina distruge
proteinele SNARE
-> necesare
pentru
exocitoza
(acetilcolina nu
se mai elibereaza
in fanta
sinaptica)
Lipsa acetilcolinei
-> absenta
contractiilor
musculare

Toxina Botulinica: nu sunt doar


vesti rele
In doze mici: una din cele mai
utilizate substante in medicina
inca din 1950
Spasme, distonie ->
administrarea toxinei in doze
mice/injectii locale poate
reduce contractiile (pana la 3
luni)
si desigur, chirurgia estetica:
reducerea ridurilor, paralizarea
muschilor faciali (nu exista
miscare, nu exista riduri)
daca este facuta cum trebuie...
Partea buna e ca nimeni nu se uita la
ridurile mele (traducere aproximativa din
engleza)

Tetanospasmi
na de bacteria C. tetani ->
Proteina sintetizata
foarte toxica pentru sistemul nervos -> boala
Tetanus
Boala infectioasa -> bacteria intra in contact
cu plaga deschisa

Simptomele tetanusului (perioada de


incubatie 24h -> cateva luni):
trismus (blocarea deschiderii gurii datorita
contractiei spastice a mandibulei), risus
sardonicus, rigiditate, dureri abdominale,
spasme musculare violente, dureroase (pot
produce ruptura muschilor sau a oaselor si chiar
oprirea respiratiei), opistotonus functiile
cognitive sunt intacte

blocheaza eliberarea neurotransmitatorilor


inhibitori GABA si glicina ->
hiperexcitabilitate a maduvei spinarii si a
trunchilui cerebral

Dupa botulina,
tetanospasmina
este cea mai
toxica substanta
cunoscuta

Spasmele
musculare
prelungite
caracterizeaza

Tetanospasmi
na

blocheaza eliberarea
neurotransmitatorilor inhibitori
GABA si glicina prin distrugerea
unor proteine SNARE, implicate in
exocitoza (Sinaptobrevina 2)

Tetanospasmi
na

La nivelul plagii, toxina intra in


contact cu terminatiile nervoase
periferice -> transportata retrograd
prin axoni -> pana in sistemul
nervos central

Toxina se
instaleaza in
neuronii
inhibitori din
SNC ->
blocheaza
eliberarea GABA
si glicina ->
hiperexcitabilita
te

opistotonu
s

Anatoxina-a
Proteina sintetizata de anumite
cianobacterii
Foarte toxica cunoscuta ca Very fast
death factor
Letala la doze foarte mici (<5mg)
descoperita in 1960, cand turme de vaci
care s-au adapat din acelasi lac au murit
subit la oameni si caini: inotatul in
balti/lacuri cu apa contaminata
Simptome: spasme musculare, pierderea
coordinarii motorii, cianoza, crampe
abdominale, convulsii, asfixiere
Proteina este similara dpdv structural cu
acetilcolina -> mimeaza activitatea
neurotransmitatorului -> contractii
musculare exagerate -> dar nu poate fi
eliminat prin degradare dupa ce actioneaza
pe receptori

Anabaena flos-aquae

Anatoxina-a
Anabaena flos-aquae
Anatoxina-a: agonist al
receptorilor nicotinici ai
acetilcolinei -> mimeaza
activitatea Ach
In mod normal, dupa
stimularea receptorului, Ach
este degradata de o enzima:
acetilcolinesteraza
(AChE)-> stimularea se
opreste
Anatoxin-a nu este
recunoscuta de AChE => nu
se degradeaza, canalele de
+

Curare

Nume colectiv dat unor toxine folosite in America de


Sud de populatia indigena pentru confectionarea
sagetilor otravitoare

Proteina toxica, d-tubocurarine, se


gaseste in scoarta mai multor specii de
plante: Strychnos toxifera,
Chondrodendron tomentosum

Toxina este un antagonist competitiv Ach


opusul anatoxinei-a -> se leaga de aceeasi receptori
nicotinici ai ACh, dar nu ii excita, ci ii ocupa => ACh
nu mai are loc de contact cu receptorii -> contractiile
musculare sunt blocate -> paralizie, asfixiere, moarte
Antidot: inhibitori AChE ->
De ce?

SAGETILE CURARE

Motto: Sufla, nu
aspira! (traducere

Cocaina
(benzoylmethylecgonine)

Printre cele mai puternice


droguri stimulant SNC
Altereaza semnalizarea a trei
neurotrasmitatori: serotonina,
noradrenalina si dopamina
=> efecte majore: euforie,
atentie sporita, agitatie,
dispozitie crescuta, incredere in
sine, motivatie sporita,
capacitate sporita de efort

Cocaina
Efect 30min -> ore
Cel mai bine documentat
mecanism: blocarea
trasportorului dopaminei
-> dopamina eliberata in
fata sinaptica nu este
recaptata si nu se
degradeaza in terminalul
presinaptic =>
suprastimulare
dopaminergica
Activare prelungita a
circuitului
mesocorticolimbic: circuitul
recompensei => euforie,
dar si cresterea dependentei

Dupa heroina, cocaina este


drogul cel mai periculos:
dependenta foarte ridicata si
probleme medicale si
psihologice severe

Cocaina
-> circuitul dopaminergic
mezocorticolimbic:
- nucleus accumbens
- tegmentumul ventral
- cortexul prefrontal

-> blocarea
trasportorului
dopaminei
->
semnalizare
dopaminergic
a exagerata