Du bon usage du mdicament

Pharmacologie
de la douleur
1 Voies, centres et mdiateurs
hysiologiquement, la
douleur apparat comme
une raction psychique une ou plusieurs perturbations dclenches par des
stimulations nociceptives, c'est-dire considres par lorganisme comme potentiellement
dangereuses. Mais il sagit bien
dun phnomne normal,
puisque cest un signal
dalarme utile lorganisme.

BSIP/ABELES

La douleur est, dit-on, la plus vieille ennemie du mdecin .

Ce que confirme cette ancienne annonce signe Vasarely,
o il sagit de lutter contre les douleurs en rhumatologie.

Cet article est le septime de la srie

PHARMACOLOGIE
ET PRATIQUE
QUOTIDIENNE
Parus :

Pharmacologie de la fatigue
(AIM 76)
Chronopharmacologie
1) Est-il temps de passer
la pratique ? (AIM 77)
2) Cur, cerveau :
soigner la bonne heure (AIM 78)
3) Cancer, asthme, infections :
les horaires de lefficacit
et de la tolrance (AIM 79)
4) Chronobiologie et nutrition
(AIM 80)
Pharmacologie des vertiges
(AIM 82)
A paratre :

Analgsiques centraux
et priphriques

2002 - A.I.M. 84

La douleur est lun

des symptmes dun grand
nombre de maladies et lun
des effets indsirables de trop
nombreux traitements (chirurgie notamment). Sa prise en
charge fut longtemps nglige, en raison de croyances
religieuses (la douleur serait
rdemptrice) ou de thories
dinspiration darwinienne (la
douleur favoriserait la slection naturelle). Ces temps sont
heureusement rvolus.
Si le traitement de la douleur a longtemps repos sur
des bases empiriques (sans que
cela nuise lefficacit des molcules utilises), des dcouvertes biologiques capitales
ralises ces trois dernires dcennies nous permettent aujourdhui de mieux prescrire les
anciens mdicaments et de
concevoir de nouveaux traitements.
Lune de ces dcouvertes
est la mise en vidence des
rcepteurs aux opiodes et
de leurs ligands. Lide de dpart tait que laction des morphiniques exognes (drogues
ou mdicaments) passait par
lintermdiaire de rcepteurs
spcifiques capables de reconnatre la morphine. Mais
une fois dmontre lexistence
de tels rcepteurs, il fallut bien
admettre celle de neuromdiateurs physiologiques spcifiques : ce fut la dcouverte de
la bta-endorphine et des enkphalines. Comme tous les

mdiateurs, ces substances sont

synthtises, stockes, libres
lors dune stimulation, actives
sur diffrents types de rcepteurs et dtruites sous laction
denzymes spcifiques.
Autre dcouverte cl,
dailleurs labore avant celle
des rcepteurs opiodergiques :
le mcanisme du contrle de
la transmission des influx
douloureux, en fonction de
la thorie du gate control
(contrle de porte). On considre quil nexiste pas rellement de fibre nerveuse
spcifique de la conduction
de la douleur. Celle-ci emprunte les fibres des voies sensitives. Les nerfs priphriques
conducteurs des influx nerveux comportent des fibres
mylinises, de gros diamtre
conduction rapide, et des
fibres faiblement mylinises
ou amyliniques, de petit diamtre conduction lente.
La stimulation priphrique
active en premier lieu les fibres
conduction rapide et cette stimulation augmente le potentiel dinhibition mdullaire, qui
ferme la porte aux influx vhiculs par les fibres lentes
lorsquils sont trop faibles.
Les antalgiques et anal-

gsiques agissent diffrents

niveaux des voies de la douleur.
A la priphrie ou au
niveau des structures profondes lses, ils bloquent ou
diminuent la libration des
facteurs algognes. Celle-ci est
lie une raction de type inflammatoire, avec production
de prostaglandines de type E.
Les anti-inflammatoires, le paractamol et les salicyls agissent (en partie au moins) ce
niveau.
Au niveau central, lactivit analgsique peut porter sur
les voies de conduction mdullaire, les centres dintgration thalamique ou le traitement

cortical des informations. Outre

la morphine et les drivs
morphiniques, des substances
activit antidpressive, antipileptique ou neuroleptique
possdent des proprits analgsiques de ce type.
Cependant, cette classification classique des analgsiques en deux groupes :
analgsiques antipyrtiques, sans action morphinique toxicomanogne, mais
pouvant possder des proprits anti-inflammatoires ;
analgsiques centraux de
type morphinique, ayant des
proprits toxicomanognes ;
est actuellement dpasse. En effet, certaines
molcules prsentent la
fois des proprits priphriques et centrales.
Larsenal thrapeutique

est dj bien fourni, mais lun

des problmes qui se pose aujourdhui est de savoir si lon
a besoin de thrapeutiques
slectives de certaines douleurs ou si, linverse, il faut
dvelopper des molcules daction polyvalente.
Autre problme : il est
ncessaire de poursuivre des
recherches en pdiatrie, o
la plupart des antalgiques majeurs sont actuellement interdits, alors mme que lon a
heureusement renonc prtendre que les tout jeunes enfants ne percevaient pas la
douleur.
Enfin, il faut progresser
dans le domaine des grilles
dvaluation de la douleur,
dautant que leffet des antalgiques sur la composante affective de la douleur ne peut
tre objectivement valu.

Pr Jean-Robert Rapin
(pharmacologue, Dijon)

25

Les chemins de la douleur et les sites daction des analgsiques

Lensemble du dispositif de transmission des influx douloureux montre bien quil
nexiste pas de voies propres la douleur, mais que celle-ci emprunte le cheminement
des perceptions extro- ou proprioceptives. De ce fait, de nombreux mdicaments
non catalogus a priori comme antalgiques se sont rvls comme dexcellents
traitements de certaines douleurs !

Sensation
douloureuse

La rgulation thalamique et corticale

Neurone
bta endorphine
CORTEX
(msencphale)

Cyclooxygnase

Cyclooxygnase

Autres
prostaglandines

PG E2

Histamine

Srotonine Bradykinine
Neurone
nociceptif

Bradykinine, histamine, srotonine, excitent les rcepteurs

nociceptifs, que les prostaglandines sensibilisent.
De plus, bradykinine, histamine et srotonine altrent la
permabilit vasculaire et contractent les muscles lisses.

Dans la corne postrieure,

la transmission de linflux douloureux
est freine par les neurones
srotonine, directement ou par
lintermdiaire de neurones opiodes.
Dans le bulbe, les neurones opiodes
empchent linhibition des neurones srotonine
par des neurones noradrnergiques.
De mme, dans le msencphale, des neurones
endorphiniques empchent le freinage des neurones
antalgiques srotoninergiques.
Les + indiquent une stimulation neuronale, les une
inhibition. Les signes sur fond rouge indiquent une
action favorisant la transmission de la douleur, ceux
sur fond bleu une action de contrle de la douleur.

THALAMUS
(msencphale)

RAPH (bulbe)

Voie ascendante
de la douleur (faisceau
spinothalamique)

Neurone
noradrnaline
Neurone
opiodes
Neurone
srotonine

Les inhibiteurs de la synthse des

prostaglandines sont actifs sur cette raction primaire inflammatoire. Il sagit des antiinflammatoires non strodiens et strodiens, des salicyls et du paractamol.
* Avec un grand R, car cest dans ce domaine
que le mot fut employ pour la premire fois, en
physiologie, avant mme la naissance de cette
notion en neurologie.

26

pondante. Durant son sommeil, le sujet atteint peut se gratter au sang la recherche
de la zone anesthsie (lanimal va jusqu
samputer).
A partir du thalamus, des projections
de neurones de troisime ordre partent
vers le cortex somesthsique.
Lors de lintgration corticale, interviennent aussi tous les neurones du systme
limbique, qui entranent une interprtation
affective et motionnelle de la douleur.
Un contrle descendant, partant de la
substance grise priaqueducale, des noyaux
du raph et de lhypothalamus, permet dliminer certains influx. Ce contrle analgsique met en uvre des opiodes naturels.
A ce niveau thalamique et suprathalamique, les morphiniques agissent sur les
diffrents rcepteurs des enkphalines. Les
neuroleptiques bloquent les rcepteurs dopaminergiques et interviennent indirectement sur la bta-endorphine et les composantes affectives de la douleur.

Faisceau de Goll
et Burdach

CORNE
POSTERIEURE
(moelle pinire)

Neurone
srotonine
Neurone
opiodes

Stimulation
douloureuse

Lutilisation des antalgiques ncessite une stratgie qui peut

tre base sur une classification des douleurs. On distingue actuellement les douleurs non spcifiques et les spcifiques.
Les douleurs non spcifiques sont classes en trois catgories (nociceptive, neurogne et psychogne).
Les douleurs dclenches par un excs de nociception.
Elles sont secondaires des lsions priphriques sans dommage pour le systme nerveux. Font parties de ce groupe tous les
maux secondaires une agression locale (traumatologie), mais galement les ulcres, les rages de dent et les douleurs post-opratoires.
Les douleurs neurognes.
Elles sont secondaires des lsions du systme nerveux priphrique ou central. Ces douleurs sont continues ou sous forme
de dcharges. Dans tous les cas, elles sont trs invalidantes et
malheureusement, les thrapeutiques actuelles sont souvent insuffisantes.
Les douleurs psychognes.
Les douleurs cancreuses peuvent se retrouver dans les
trois catgories.
Les douleurs spcifiques ncessitent un traitement adapt.
Par exemple :
les neuropathies, traites par des antidpresseurs et des
antipileptiques ;
les nvralgies, traites par les antipileptiques ;
les spasmes, traits par les antispasmodiques ;
les coliques hpatiques et nphrtiques ;
les rhumatismes, inflammatoires ou dgnratifs
Bien sr, une addition dantalgiques non spcifiques au traitement spcifique est toujours possible, voire souhaitable. Par ailleurs,
un antalgique peut tre la fois spcifique dans certaines pathologies et non spcifiques dans dautres (AINS par exemple).

A lorigine de la douleur
Suivre la douleur, cest suivre linformation somesthsique recueillie la priphrie (aux niveaux cutan, musculaire, articulaire, viscral) par des structures
spcialises, les Rcepteurs*. Les sensations douloureuses cliniques rsultent de
lactivation des mcano- et des chimiorcepteurs.
Les mcanorcepteurs (au niveau cutan, les disques de Merkel et les corpuscules de Meissner, de Pacini et de Ruffini)
sont sensibles la pression.
Les chimiorcepteurs sont activs par
les nombreuses substances endognes (histamine, noradrnaline, srotonine, bradykinine) librs par les lsions tissulaires de
type inflammatoire, qui entranent par
ailleurs une modification de la microcirculation. De plus, ces lsions provoquent une
activation des phospholipases, qui dclenche la cascade des prostaglandines
et la formation de PgE. Les prostaglandines
potentialisent les mdiateurs inflammatoires
et sensibilisent les rcepteurs nociceptifs.

La douleur est enfin intgre et perue aux niveaux thalamique et cortical.

Les informations mdullaires parviennent au thalamus, o un grand nombre
de contrles sont mis en uvre.
Le faisceau spinothalamique se projette
sur la plupart des noyaux thalamiques, avec
des modulations par les enkphalines et
la bta-endorphine. Il existe ce niveau
une organisation somatotopique avec prsence de champs locaux inhibiteurs ou excitateurs. Une modulation par le cycle
veille-sommeil supprime les sensations
douloureuses pendant le sommeil.
De nombreuses relations existent avec
lhypothalamus, les rgions nigrostries et
le systme limbique. Dans tous les cas, des
opiodes naturels (dynorphine, enkphaline et surtout bta-endorphine) assurent
linhibition analgsique des influx. Ces endomorphines modulent galement la libration de dopamine.
Une lsion dun noyau du thalamus supprime les sensations dans la zone corres-

Les douleurs aussi

ont une classification

Enfin, cette classification ne tient pas compte du type de

douleur (localisation, intensit, dure, conditions dapparition).

Affrence sensorielle du systme

lemniscal (fibres A et A).

Affrence sensorielle primaire

du systme extralemniscal
(neurone substance P,
fibres A et C)

Au niveau mdullaire
Linformation gnre au niveau des rcepteurs est
ensuite transmise sous forme de potentiel daction par
des neurones de premier ordre issus des ganglions
rachidiens. On distingue le systme lemniscal et le systme extralemniscal.
Le systme extralemniscal est le principal vhicule de la douleur. Il comporte des protoneurones seuil
dexcitabilit lev donnant des fibres fines, faiblement
mylinises ou sans myline (fibres A, mylinises, et C,
sans myline). Ces fibres transportent les influx algognes
faible vitesse.
Ces influx provoquent une libration de substance P. Ce polypeptide active le second neurone
(neurone T), dans la substance grise mdullaire, qui
constitue le faisceau spinothalamique. Ce neurone
reoit galement des influx dautres rgions viscrales.
Il y a donc ce niveau une convergence viscro-somatique qui explique, par exemple, que les douleurs
coronariennes puissent tre ressenties comme provenant du bras gauche.
Par ailleurs, des inter-neurones mdullaires enkphaline peuvent moduler les influx de ce systme.

Enfin, un neurone de contrle dorigine centrale

(noyaux du raph) peut rduire la conduction nerveuse
par lintermdiaire dune libration de srotonine. Cette
dernire agit directement, ou en activant les inter-neurones enkphaline ou des inter-neurones GABA.
Le systme lemniscal reprsente le systme spcifique des voies somesthsiques, mais participe aussi
la modulation des sensations douloureuses. Le premier neurone lemniscal est de gros calibre et mylinis
(fibres A et A). Il peut monter directement vers le thalamus (faisceaux de Goll et Burdach) ou faire relais dans
la corne postrieure de la moelle avec un neurone de
deuxime ordre, donnant le faisceau nospinothalamique.
Lors dune stimulation priphrique, les fibres de ces faisceaux ascendants activent les inter-neurones de la substance glatineuse de Rolando et en augmentent le potentiel dinhibition, ce qui ferme la porte aux autres influx
sils sont trop faibles.
Les inhibiteurs de la recapture de la srotonine
(antidpresseurs) et bien sr les drivs morphiniques
favorisent le contrle de la transmission douloureuse.

A.I.M. 84 - 2002

Une prise en charge encore insuffisante

Analgsiques : la classification OMS

Malgr les campagnes de presse, tout est faire en matire dorganisation de la prise
en charge de la douleur.
Le besoin dune valuation plus rigoureuse de la douleur, en particulier, est criant.
Certes, les chelles dvaluation sont imparfaites mais elles existent et elles ne sont pas
utilises. En milieu hospitalier surtout, les mdecins (plus que les infirmires) sous-estiment
trop souvent la douleur de leur patient. Selon les enqutes, cette constatation est encore
plus vraie chez les enfants en bas ge.
Les schmas thrapeutiques en fonction de cette valuation devront tre codifis
(la simple classification donne ci-contre est insuffisante). On change gnralement de niveau dantalgique en fonction de la plainte plus ou moins bruyante du patient, et non dune
valuation de qualit.
Il existe des centres spcialiss dvaluation et de traitement de la douleur (CETD).
Mais ils se trouvent gnralement en milieu hospitalier. Il serait souhaitable que des rseaux unissant les mdecins de ces centres et les mdecins de ville se mettent en place.
Enfin, du point de vue pharmacologique, la recherche doit porter sur les douleurs
intermdiaires , contre lesquelles les antalgiques des niveaux I et II sont inefficaces,
mais pour lesquelles on hsite (souvent injustement) donner des morphiniques.

Les antalgiques sont gnralement classs en fonction de la

force antalgique des molcules, selon une chelle inspire de
celle de lOMS (ci-dessous, chelle du 6e Congrs mondial de la
Douleur daprs Dorosz, 2002).

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Niveau I

Anti-inflammatoires non strodiens (AINS),

Floctafnine, Noramidopyrine, Nfopam,
Paractamol, Salicyls.

Niveau IIa

Opiacs dactivit faible (Codine, Dihydrocodine,

Dextropropoxyphne, extrait dOpium, Tramadol).

Niveau IIb

Opiacs agonistes/antagonistes (Buprnorphine,

Nalbuphine).

Niveau IIIa

Morphiniques par voie orale.

Niveau IIIb

Morphiniques par voie sous-cutane ou IV.

Niveau IIIc

Morphiniques par voie pridurale, intrathcale,

ou intracrbroventriculaire.

Remarquons que certains mdicaments utiliss comme analgsiques (antidpresseurs par exemple) ou des mdicaments spcifiques de certaines douleurs (antimigraineux) ne figurent pas dans
cette classification ce qui ne signifie pas quil faille les oublier !

Prochain article :
Le traitement
des douleurs priphriques
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