DENGUE y

Fiebre chikungunya
Dra. Teresa Uribarren Berrueta
Departamento de Microbiologa y Parasitologa, Facultad de Medicina, UNAM.
berrueta@unam.mx
El dengue/dengue hemorrgico es una enfermedad infecciosa emergente de gran
importancia en salud pblica a nivel mundial, principalmente en zonas tropicales y
subtropicales. En la actualidad, se estima que se encuentran en riesgo de adquirir la
infeccin dos quintas partes de la poblacin mundial, es endmica en ms de 100 pases y
se contempla una proyeccin anual de unos 50 - 100 millones de casos nuevos/ao (Murell,
2011, WHO, 2011). En Mxico, el aumento de casos de dengue ha sido importante en los
ltimos 14 aos.
El virus del dengue se encuentra dentro de la familia Flaviviridae. Se contempla como un
arbovirus (Arthropod-Borne-Virus - virus transmitidos por artrpodos), ya que el
mecanismo de transmisin es a travs de la picadura de un mosquito del gnero Aedes,
siendo el vector principal Aedes aegypti, aunque tambin ha sido encontrado en otras
especies, como Aedes albopictus, Aedes poliniensis y Aedes mediovitattus.
Cabe mencionar que los arbovirus son un grupo taxonmicamente heterogneo, con ms de
500 virus que tienen en comn el mecanismo mediante el cual se transmiten.

Distribucin global del dengue, 2010. Modificado de: WHO, International Travel and Health
http://www.who.int/ith/en
Clasificacin y estructura.
Existen 4 serotipos: DEN-1, DEN-2, DEN-3 and DEN-4. El virion cuenta con 10 protenas:
Central (core), membranal (M), glucoprotena de envoltura (E) y 7 protenas no
estructurales (NS).

El virus tiene forma esfrica, con un dimetro aproximado de 50 nm. El genoma viral
consiste en una cadena sencilla de RNA de polaridad positiva.
La protena de la nucleocpside (V2/C, 14 kd) es un polipptido bsico, no glicosilado,
asociado con el RNA viral, que da lugar a la nucleocpside, la cual est rodeada por una
bicapa de lpidos con la que interacciona una protena glicosilada transmembranal
denominada (V3/E, 53-59 kd), en la que residen las principales actividades biolgicas del
virus como son: hemaglutinacin, neutralizacin, unin a receptores celulares. La protena
V1/M (8 kd) es un polipptido no glicosilado, su localizacin dentro del virin no es clara,
pero se postula que es una protena integral de membrana que puede interaccionar con la
protena V3/E as como con el complejo RNA - protena V2/C.

Modelo de la organizacin de los componentes del virus del dengue.

A. Viriones con envoltura, contienen 3 protenas estructurales; las
protenas de envoltura (E) y membrana (M) - azul oscuro y claro,
respectivamente estn ancladas a la membrana viral (verde), y la
protena de la cpside (C) (naranja) cubre el genoma viral (rojo)
(cortesa del Dr. R.J. Kuhn). B. El genoma es de una hebra, el RNA
con polaridad positiva,con un marco nico de lectura 5 y 3- regiones
no traducidas (UTR). Codifica para 3 protenas estructurales y 7 no
estructurales, representadas por las cajas de color. En: Angel RMd,
Valle JR-d. Dengue Vaccines: Strongly Sought but Not a Reality Just
Yet. PLoS Pathog. 2013;9(10): e1003551.
Replicacin.
El virus entra en la clula por endocitosis mediada por receptores. La cubierta se funde con
la membrana del endosoma. Al acidificarse el medio de la vescula se libera la
nucleocpside en el citoplasma. Los ribosomas se unen al genoma viral, fabricndose las
poliprotenas tempranas
p230 y p270. Las poliprotenas se fraccionan para dar lugar a las protenas no estructurales,
entre las que se incluyen una polimerasa que transcribe el genoma, formando una plantilla
de RNA negativo.
La protena C (cpside) se traduce primero exponiendo el lugar de escisin sobre el que
actuar una proteasa, y luego un pptido sealizador para la asociacin con el retculo
endoplsmico. Las glucoprotenas E se sintetizan ms adelante, se glucosilan, se procesan
en el aparato de Golgi y se transfieren a la membrana plasmtica. Las protenas de la

cpside se ensamblan sobre el genoma de 42S y se asocian a regiones de las membranas

plasmtica y citoplsmica que contiene las protenas E1-3 y el virus se libera por lisis
celular.
Interaccin hospedero-virus.
Las hembras del mosquito Aedes adquieren el virus del dengue al picar a un hospedero
vertebrado virmico. El virus infecta las clulas epiteliales del intestino medio del
mosquito, se disemina a travs de la lmina basal hacia la circulacin e infecta las glndulas
salivales; en este sitio se establece una infeccin persistente con replicacin importante en
estas clulas. Tras picar al hospedero, la hembra del mosquito regurgita saliva llena de virus
hacia la sangre de la vctima. El virus circula en forma libre por el plasma y entra en
contacto con clulas susceptibles, tales como clulas endoteliales de capilares, macrfagos,
monocitos y otras clulas del sistema fagoctico mononuclear.

Aedes aegypti hembra. Picadura.

WHO/TDR/Stammers

El riesgo de dengue hemorrgico (DH) es mayor en el caso del serotipo DEN-2, seguido de
DEN-3, DEN-4 y DEN-1. Los individuos infectados con un serotipo mantienen una
memoria inmunolgica prolongada que evita que sean infectados por el mismo serotipo y
hay un corto periodo de proteccin cruzada contra los serotipos heterlogos que oscila entre
2 - 3 meses, despus del cual son completamente susceptibles a la infeccin con los otros 3
serotipos. Desde luego, manifestacin de la enfermedad depender tambin de otros
factores, tales como el serotipo que ha infectado al paciente, la raza, la respuesta inmune,
etctera.
Los anticuerpos de infecciones primarias son en su mayor parte de la clase IgM y estn
dirigidos principalmente contra los determinantes antigenicos especficos del virus dengue.
Las infecciones secundarias inducen anticuerpos IgG dirigidos contra los antgenos del
grupo flavivirus. Los complejos antgeno-anticuerpo que se forman durante una infeccin
secundaria facilitan la infeccin de nuevas clulas mononucleares. Los monocitos
infectados se vuelven blanco de los mecanismos inmunes y al ser atacados liberan los
mediadores qumicos que aumentan la permeabilidad capilar, activan al complemento,

liberan tromboplastina y en conjunto provocan los cambios fisiopatolgicos propios de la

fiebre hemorrgica del dengue.
El virus del dengue se replica en clulas de la mdula sea, hgado, tejido linfoide, bazo y
en los histiocitos de la piel. A mayor nmero de clulas infectadas mayor severidad en las
manifestaciones clnicas de la enfermedad.

Corte histolgico heptico. Cuerpo de inclusin en membrana nuclear.

WHO /TDR/Wellcome Trust

Las principales anormalidades fisiopatolgicas son causadas por la activacin de los

fagocitos mononucleares. La nutricin, el sexo y algunos factores genticos pueden ser
importantes en la modulacin de infecciones individuales mediante el efecto regulador de
los linfocitos T o de la funcin de los fagocitos mononucleares.
Manifestaciones clnicas.
Fiebre elevada, de inicio agudo, con una duracin promedio de 6-7 das, cefalea frontal,
dolor retroorbital, mialgias y artralgias muy intensas ("fiebre quebrantahuesos"), nusea,
vmito, diarrea, exantema maculopapular, escarlatiniforme, con petequias de color rojo
brillante.
En los nios se caracteriza por cuadro febril, enrojecimiento de orofaringe, rinitis
moderada,
tos, molestias gastrointestinales leves, y exantema. Es importante realizar el diagnstico
diferencial con sarampin y otras infecciones de vas respiratorias altas. Un porcentaje
elevado de casos de FDH ocurre en este grupo etario.
El dengue hemorrgico es una forma severa de la enfermedad. Se caracteriza por:
Fiebre elevada de instalacin sbita y que persiste aproximadamente por una semana,
trombocitopenia, trastornos hemorrgicos que traducen como petequias, prpura,
hematomas, equimosis, prueba del torniquete positiva, sangrado gingival, epistaxis,
hematemesis, melena, hematoquecia, hematoria, ascitis, derrame pleural, hematuria
microscpica.
Pueden presentarse convulsiones, hepatomegalia. Sin tratamiento, puede aparecer un
sndrome de choque.
Prueba del torniquete:
Se infla el manguito de presin sangunea hasta un punto intermedio entre la presin

sistlica y diastlica durante 5 minutos

Prueba positiva: 20 o ms petequias por pulgada cuadrada (6.25 cm2)

Petequias. Imagen:
Dengue, CDC.
La extravasacin de plasma es la diferencia crtica entre el dengue hemorrgico y la fiebre
de dengue. Se debe a aumento de la permeabilidad vascular y se manifiesta por hematocrito
elevado (20% o ms por encima del promedio), disminucin plaquetaria (<100 000/mm3 ),
disminucin de la albmina, derrame pleural (u otro tipo de derrame), insuficiencia
circulatoria, que se aprecia con pulso rpido y dbil, tensin diferencial disminuida o
hipotensin, con piel fra y agitacin.
Las plaquetas son clulas anucleadas de 2 - 4 micras de dimetro; en condiciones normales
circulan 150 000 - 450 000/ mm3, tienen una vida media de 7 - 10 das, y su funcin
principal es la formacin del cogulo hemosttico.
Grado 1
Fiebre y sntomas constitucionales no especficos
La prueba del torniquete positiva es la nica manifestacin hemorrgica
Grado 2
Manifestaciones del grado 1 + sangrado espontneo
Grado 3
Seales de insuficiencia circulatoria (aceleracin/ debilitamiento del pulso, estrechamiento
de la tensin diferencial, hipotensin, piel fra/ hmeda)

Grado 4
Choque profundo (pulso y presin arterial no detectables)

Hemorragia
Erupcin en paciente.
subcutnea. Dengue
WHO/TDR/Wellcom
hemorrgico.
e Trust
WHO/TDR/STI/Hatz
Diagnstico de laboratorio de dengue.
La confirmacin de laboratorio se realiza mediante pruebas que para detectar la presencia
del virus, como es el aislamiento viral y pruebas moleculares o la determinacin de
anticuerpos a travs de pruebas serolgicas.
Entre las pruebas serolgicas, se utilizan, con sus respectivas ventajas y desventajas: Prueba
de Neutralizacin en Placa (NT), ELISA IgM e IgG, Inmunocromatografia Rpida (ICR o
PanBio-test).
La determinacin de anticuerpos IgM e IgG son de utilidad para determinar si se trata de
una infecin primaria o secundaria; adems, los estudios de IgG por Panbio pueden
determinar si a pesar de tratarse de una infeccin secundaria, tambin hay una infeccin
reciente (Dra. Ma. Eugenia Orozco Algarra, 2012).
Algunos de los mtodos moleculares que se emplean en algunos centros de investigacin
son: RT-PCR, electroforesis en gel de agarosa y secuenciacin Automtica.

Procedimiento para la aplicacin del nuevo algortimo para diagnstico de laboratorio de

fiebre por dengue y fiebre hemorrgica por dengue. De: CENAVECE, InDRE, RNLSP,
2008.
Tratamiento.
No existen medicamentos antivirales de accin efectiva contra este virus. Se ha demostrado
que el interferon alfa administrado durante el comienzo de la enfermedad es capaz de evitar
la evolucin hacia las complicaciones, pero este producto biolgico no es aplicable (por
razones de costo y disponibilidad) en forma masiva como requerira una epidemia.
Nota: La vacuna tetravalente se encuentra en etapa de ensayo clnico II en Latinoamrica
(Laboratorios Sanofi Pasteur).
Durante la etapa febril se utilizan analgsicos (no aspirina por su accin antiagregante
plaquetaria) e ingestin de abundantes lquidos.
Si hay sangrado discreto y las plaquetas > 100 000 mm3 se aplica tratamiento compresivo
local. Si los sangrados son abundantes y las plaquetas estn francamente por debajo de
100 000 mm3, se debe considerar transfusin de plaquetas. Pudiera utilizarse sangre fresca
en el caso raro que las hemorragias hubieran sido tan intensas como para hacer descender
las cifras de hemoglobina y hematocrito.
Ante signos de alarma es necesario canalizar una vena e iniciar la administracin de
lquidos por va intravenosa; si se presenta choque hipovolmico se debe mantener la
diuresis en 30ml/m2/hora y una ventilacin adecuada.
Epidemiologa.
En la actualidad el dengue representa un problema importante de salud pblica en nuestro

pas. Con el control de Aedes aegypti en la dcada de los aos 60, Mxico estuvo libre de
dengue hasta 1978 cuando fue invadido nuevamente por este vector. Desde entonces la
enfermedad presenta un patrn anual, con picos en los meses de lluvia. La incidencia del
dengue ha aumentado de manera constante en Mxico, de 1.7 casos por 100 000 habitantes
en al ao 2000 a 43.03 casos por 100 000 habitantes en el 2012, debido a la urbanizacin
creciente, sin controles adecuados, a la migracin humana, a factores asociados al cambio
climtico con modificaciones en el mbito ecolgico, que han redundado en una expansin
de los vectores, Aedes aegypti y A. albopictus. Este ltimo, tambin un vector eficiente de
este y otros virus, se introdujo en el continente americano a travs del estado de Texas
(1985) y se dispers hasta Tamaulipas, Coahuila y Nuevo Len; cabe mencionar que se
tienen registros documentados en Quintana Roo y Morelos.

Fuente: Mapa de Distribucin de Casos y Vector en Mxico 2012. CENAPRECE. De la

actualizacin de ese sitio web el 9 de Septiembre de 2013, en:

cenaprece.salud.gob.mx Solo se considera la

distribucin de A. aegypti.
En la actualidad, ocurren brotes de importancia ocurren en prcticamente todo el territorio
nacional, tanto en poblaciones urbanas como en rurales.
Situacin actual.

Casos de dengue por entidad federativa. Mxico. Semana 19, 2014. FUENTE:
SINAVE/DGE/Salud 2014
A nivel mundial: DengueMap. Mapa global interactivo, colaboracin de CDC y
HealthMap. Con los reportes recientes, obtenidos de diferentes medios. Los sistemas de
vigilancia epidemiolgica en salud pblica tienen como objetivo determinar la frecuencia y
distribucin de la enfermedad en la poblacin, conocer su magnitud e impacto, establecer
los grupos y reas de mayor riesgo, y realizar las acciones necesarias para la prevencin y
control.
Prevencin y control.
Es necesario fortalecer los programas para la prevencin del dengue y la vigilancia de las
poblaciones de vectores y casos en humanos para reducir la densidad de vectores y la
transmisin de la enfermedad, incrementar la capacidad de diagnstico y la vigilancia
clnica y epidemiolgica, organizar suministros de agua seguros y confiables, incrementar
el personal entrenado y fortalecer la investigacin sobre la fisiopatologa de las infecciones
de dengue, as como mejorar la educacin comunitaria en materia de salud, promover
prcticas de higiene e incrementar la conciencia y capacidad de accin de la comunidad.
Se encuentra en evaluacin la programacin de vacunacin en 8 pases endmicos, en Asia
(India, Sri Lanka, Thailand, Vietnam) y Latinoamrica (Brasil, Colombia, Mexico,
Nicaragua). (Douglas et al. 2013).
Uno de los productos con mayor avance es la vacuna tetravalente ChimeriVax Dengue
(CVD1-4) de Sanofi Pasteur. La evaluacin del ensayo clnico Fase II solo demostr un 30

% de efectividad (promedio) y eficacia ante los serotipos DENV1, 3 y 4 y se considera que

se requieren mas pruebas, modificaciones y/o ensayos clnicos en pases endmicos de
dengue. La seguridad de esta vacuna solamente podr constatarse despus de un
seguimiento a largo plazo. (Halstead. 2012; Sabchareon et al., 2012; Douglas et al., 2013;
Swaminathan et al., 2013).
Otras vacunas quimricas corresponden, entre otras, a la desarrollada por los U.S. National
Institutes of Health y la elaborada por Inviragen, ambas con diversos efectos secundarios y
una pobre respuesta serolgica. (Douglas et al., 2013; Beaumier et al., 2013; Swaminathan
et al., 2013).
Por otra parte, gracias a los modelos utilizados y a trabajos de campo, existe la posibilidad
de que un uso prudente de la bacteria endosimbitica Wolbachia, pueda reducir la
transmisin de manera significativa, al incidir en la reproduccin de los insectos
transmisores. Este iniciativa forma parte de un programa conducido por el instituto de
investigacin Fiocruz, Brasil. (Maciel-de-Freitas et al., 2012; Swaminathan et al., 2013).
En Mxico, el Mexican Dengue Expert Group, ha llevado a cabo una estrategia basada en
la evidencia que representa el primer paso hacia la adopcin temprana de una vacuna contra
el dengue en Mxico.
Los especialistas de la Universidad Nacional Autnoma de Mxico realizan estudios para
verificar si se justifica la aplicacin de la vacuna contra el dengue dentro del Esquema
Nacional de Vacunacin, mediante la evaluacin de los resultados clnicos y los costos
econmicos.

Composicin del Mexican Dengue Expert

Group. Betancourt-Cravioto M, (...), the
Mexican Dengue Expert Group.
Introducing a Dengue Vaccine to Mexico:
Development of a System for Evidence-

Based Public Policy Recommendations.

PLoS Negl Trop Dis, 2014; 8(7): e3009.
Los resultados de la ltima fase de investigacin clnica, dados a conocer el 3 de septiembre
del 2014, indican que la vacuna presenta una efectividad del 60 % en la prevencin y
reduce en un 80 % el riesgo de hospitalizacin por formas graves del dengue. Este estudio
cont con la participacin de 8 mil nios a los que se les aplic la vacuna con el fin de
darles seguimiento.
En su caso, la Comisin Federal para la Proteccin contra Riesgos Sanitarios (Cofepris) es
la institucin que debe autorizar el registro, lo cual podra darse a partir del 2016.
(Informacin de: Fundacin Carlos Slim. Salud. [internet]. Septiembre 2014).
En el hogar:

Informacin general, medidas de

prevencin. Para el pblico.
De: promocion.salud.gob.mx
Vnculos.
- Dengue. Informacin bsica para el paciente. CDC.
- Betancourt-Cravioto M, Kuri-Morales P, Gonzlez-Roldn JF, Tapia-Conyer R, the
Mexican Dengue Expert Group. Introducing a Dengue Vaccine to Mexico: Development of
a System for Evidence-Based Public Policy Recommendations. PLoS Negl Trop Dis, 2014;
8(7): e3009. doi:10.1371/journal.pntd.0003009
- Roberts CH, Mongkolsapaya J, Screaton G. New opportunities for control of dengue
virus. Curr Opin Infect Dis. 2013 Dec; 26(6):567-74. doi:
10.1097/QCO.0000000000000016.
- Beaumier CM, Gillespie PM, Hotez PJ, Bottazzi ME. New vaccines for neglected
parasitic diseases and dengue. Transl Res. 2013 Sep;162(3):144-55. doi:
10.1016/j.trsl.2013.03.006.
- Douglas DL, DeRoeck DA, Mahoney RT, Wichmann O. Will dengue vaccines be used in
the public sector and if so, how? Findings from an 8-country survey of policymakers and
opinion leaders. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7(3):e2127.
doi: 10.1371/journal.pntd.0002127.
- Wan SW, Lin CF, Wang S, Chen YH, Yeh TM, Liu HS, Anderson R, Lin YS. Current
progress in dengue vaccines. J Biomed Sci. 2013 Jun 13;20:37. doi: 10.1186/1423-0127-2037.

- Swaminathan S, Khanna N, Herring B, Mahalingam S. Dengue vaccine efficacy trial:

does interference cause failure? Lancet Infect Dis 2013; 13:191192
- TDR/WHO. Handbook for Clinical Management of Dengue. 2012. ISBN: 978 92 4
150471 3 Reporte disponible en ingls.
- Sabchareon A, Wallace D, Sirivichayakul C, Limkittikul K, Chanthavanich P,
Suvannadabba S, Jiwariyavej V, Dulyachai W, Pengsaa K, Wartel TA, Moureau A, Saville
M, Bouckenooghe A, Viviani S, Tornieporth NG, Lang J. Protective efficacy of the
recombinant, live-attenuated, CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren: a
randomised, controlled phase 2b trial. Lancet. 2012 Nov 3;380(9853):1559-67. doi:
10.1016/S0140-6736(12)61428-7.
- Maciel-de-Freitas R, Aguiar R, Bruno RV, Guimares MC, Loureno-de-Oliveira R,
Sorgine MH, Struchiner CJ, Valle D, O'Neill SL, Moreira LA. Why do we need alternative
tools to control mosquito-borne diseases in Latin America? Mem Inst Oswaldo Cruz. 2012
Sep;107(6):828-9.
- Halstead SB. Dengue vaccine development: a 75% solution? Lancet. 2012 Nov
3;380(9853):1535-6. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61510-4.
- Hoyos Rivera A, Prez Rodrguez A, Hernndez Melndrez E. Espectro clnico del
dengue. Revista Cubana de Medicina. 2012;51(1):61-68
- Dengue 2012. Herramientas (educativas) y documentos clave. Secretara de Salud,
Mxico.
- Elia Axinia Machado-Machado. Empirical mapping of suitability to dengue fever in
Mexico using species distribution modeling. Applied Geography, April 2012;33: 8293
doi:10.1016/j.apgeog.2011.06.011
- Schmitz J, Roehrig J, Barrett A, Hombach J. Next generation dengue vaccines: A review
of candidates in preclinical development. Vaccine, 23 September 2011;29(42): 7276-7284
- Rivera-Osorio P, Vaughan G, Ramrez-Gonzlez JE, Fonseca-Coronado S, Ruz-Tovar K,
Cruz-Rivera MY, Ruz-Pacheco JA, (...), Escobar-Gutirrez A. Molecular epidemiology of
autochthonous dengue virus strains circulating in Mexico. J Clin Microbiol 2011;49
(9):3370-3374.
- Coln-Gonzlez FJ, Lake IR, Bentham G. Climate variability and dengue fever in warm
and humid Mexico. Am J Trop Med Hyg. 2011 May;84(5):757-63. doi:
10.4269/ajtmh.2011.10-0609
- Soares CN, Cabral-Castro MJ, Peralta JM, De Freitas MRG, Zalis M, Puccioni-Sohler M.
Review of the etiologies of viral meningitis and encephalitis in a dengue endemic region. J
Neurol Sci, 15 April 2011;303(1-2):75-79.
- Ng LC. Challenges in dengue surveillance and control. Western Pacific Surveillance and
Response Journal. 2011, 2(2). doi:10.5365/wpsar.2011.2.2.001
- Jansen CC, Beebe NW. The dengue vector Aedes aegypti: what comes next. Microbes and
Infection, April 2010;12(4):272-279. doi:10.1016/j.micinf.2009.12.011
- Bernadette Murgue. Severe dengue: questioning the paradigm. Microbes and Infection,
Feb 2010;12(2):113-118 doi:10.1016/j.micinf.2009.11.006
- De la Mora-Covarrubias A, Jimnez-Vega F, Trevio-Aguila. Distribucin geoespacial y
deteccin del virus del dengue en mosquitos Aedes (Stegomyia) aegypti de Ciudad Jurez,
Chihuahua, Mxico. Salud Pblica de Mxico, 2010;52(2):127-133.
- Ron- Guerrero CS, Lpez-Flores F, Ron-Magaa AL. Manifestaciones clnicas y de
laboratorio relacionadas con la recuperacin de las plaquetas en el dengue hemorrgico.

Medicina Universitaria. 2010;12:11-7.

- Santamaria R, Martin