V-25

MACROLIDES

Macrolides et apparents : groupe MLS

(Macrolides Lincosamines Synergistines)

Ce sont des ATB rpartis en 4 groupes :
-
-
-
-

macrolides vrais
synergistines
lincosamides
ktolides.

4 classes diffrentes mais ont les mme mcanismes daction et de rsistance ainsi que la mme
pharmacocintique.

Ce sont des antibiotiques trs rpandus en officine qui sont utiliss dans les infections courantes. Ils
sont relativement bien tolrs.
Ils prsentent un inconvnient : ils font de nombreuses interactions mdicamenteuses

Pharmaetudes

Macrolides vrais

Cest une famille homogne dont le nombre de reprsentants est limit.
Ils sont trs utiliss en mdecine de ville car ils sont peu toxiques et actifs sur les principaux germes
de la sphre O.R.L.

Ce sont des antibiotiques naturels et hmisynthtiques obtenus par fermentation de Streptomyces ;
l'rythromycine est la molcule de rfrence, extraite de Streptomyces erythreus.

4 molcules principales :
o Erythromycine ERYTHROCINE
o Spiramycine ROVAMYCINE
o Josamycine JOSACINE
o Midcamycine MOSIL

Molcules plus rcentes synthtises partir de lrythromycine :

o Clarithromycine NAXI , ZECLAR
o Roxithromycine RULID
o Dirithromycine DYNABAC
o Azithromycine ZITHROMAX

Ils existent principalement sous forme orale
Seules lrythromycine, la spiramycine et la clarithromycine existent sous formes injectables IV,
rserves lusage hospitalier.

1. Relation structure activit / Classification :

1.1 Structure commune :

ATB de nature htrosidique et de haut poids molculaire.
Tous les macrolides dous d'une activit bactrienne significative prsentent une structure
chimique commune constitue de :

1 partie non sucre : Aglycone ou gnine

- Macrocycle ferm par une fonction lactone (macrocycle lactonique), o sont fixs 1
ou plusieurs sucres


- Cycle de 14, 15 ou 16 atomes (lactonique) permet classification
1 partie sucre :
- Cycle substitu par un sucre amin d'une part et part un sucre neutre d'autre part
(sauf pour les ktolides)

Tous les macrolides utiliss actuellement en clinique, l'exception de l'rythromycine, ont

t obtenus par modification chimique rationnelle et dirige partir de l'rythromycine ou d'autres
produits naturels de la classe des macrolides.

V-25 MACROLIDES

Classification des macrolides suivant la taille du macrocycle

14 atomes
Drivs naturels

- Erythromycine
- Olandomycine
- Sporamycine

Drivs semi-
synthtiques

15 atomes
Azalides

- Roxithromycine
- Azithromycine
- Dirithromycine
- Clarithromycine
- Ktolides :
Tlithromycine KETEC

16 atomes
Drivs naturels

- Leucomycine
- Josamycine
- Spiramycine
- Midcamycine

Drivs semi-synthtiques

- Rokitamycine
- Miocamycine

1.2

Macrolides 14 ou 15 atomes dans le cycle macrolactonique :

Chef de file = rythromycine

Sucre amin attach en position 5 du macrocyle, appel dsosamine
Sucre neutre attach en position 3, appel cladinose (sauf pour les ktolides)
L'rythromycine :
o possde une fonction ctone en position 9 du macrocycle, qui lui confre une instabilit
en milieu acide.
o Les autres molcules de la famille, l'exception de la clarithromycine, ne possdent plus
cette fonction.
o Activit la + importante mais dgradation en PO :
Formation dun actal.
Hydrolyse de sucres et ouverture du cycle lactone

Tous les produits dhmisynthse drivent de lrythromycine (2me gnration) :
o Cycle 14 atomes :
produits lipophiles + stables ERY 500.
Roxithromycine RULID, CLARAMID
Clarithromycine, CLARAMID
Dirythromycine DYNABAC
o Cycle 15 atomes :
Azithromycine ZYTHROMAX :
- Sous-groupe des azalides.
- Introduction dun N en 10.
- Stable, efficacit trs intressante.
- T1/2 trs augmente.

Pharmaetudes

1.3

Macrolides 16 atomes dans le cycle macrolactonique :

Chef de file = spiramycine

Pas de fonction ctone dans le cycle
Sucre amin attach en position 5 du macrocycle (dsosamine)
Le sucre correspondant au cladinose n'est pas attach directement au macrocycle mais est li
la dsosamine.

V-25 MACROLIDES

2. Mcanisme daction :

2.1 Activit intrabactrienne :
Les macrolides inhibent la synthse des protines ARN-dpendantes. Ils se lient de faon
rversible la sous-unit 50 S des ribosomes, au niveau du site P. Ils empchent ainsi le transfert du
complexe peptidyl-ARNtr depuis le site P vers le site A, ce qui entrane une inhibition de l'longation
de la chane peptidique.
inhibition comptitve

L'rythromycine se fixe sur le domaine V, alors que les ktolides (tlithromycine) effectuent un
double ancrage : ils se lient la fois au domaine V et au domaine II, par l'intermdiaire de la chane
carbamate. Ceci explique leur activit sur des souches rsistantes aux autres macrolides.

Activit :
o bactriostatique faible concentration
o bactricide forte dose sur certaines espces (variable selon les molcules)

2.2 Caractristiques de l'activit antibiotique :

Les macrolides sont bactriostatiques ou bactricides, selon leur concentration, l'espce
bactrienne en cause, la densit de l'inoculum et la phase de croissance des bactries.
En raison de leur site de liaison commun aux ribosomes, les macrolides, lincosamides et phnicols
sont antagonistes et subissent galement une rsistance croise.

3. Rsistance bactrienne :

3.1 Mcanismes de rsistance :

3.1.1 Rsistance intrinsque ou naturelle :
Les germes Gram ngatif, en particulier les entrobactries, les Pseudomonas sp. et les
Acinetobacter sp. sont intrinsquement rsistants aux macrolides. En effet, leur membrane cellulaire
externe est impermable aux composs hydrophobes que sont les macrolides, et il existe un
phnomne d'efflux physiolosique des Gram (-). Toutefois, les ribosomes des germes Gram ngatif
demeurent sensibles. A hautes concentrations, les macrolides pntrent les parois bactriennes et
exercent leur effet inhibiteur.

- sous unit 50 S du ribosome

Pharmaetudes

impermabilit (Entrobactries)
NB. Lazithromycine et certains AB 16 chanons sont actifs sur les Enterobactries

3.1.2 Rsistance acquise :

Il existe 3 mcanismes de rsistance acquise aux macrolides : la modification de la cible, l'inactivation

et l'efflux.

Rsistance acquise chromosomique = rare
- Modification de la cible de lantibiotique par mutation dune protine de la fraction 50 S
du ribosome
Rsistance acquise plasmidique = la plus frquente
- Ce sont des rsistances croises aux diffrents groupes de la famille, notamment aux :
macrolides vrais (mais parfois les composs 16 chanons sont pargns)
lincosanides
composs B des synergistines

a) Rsistance par modification de la cible (gnes erm) :
Le mcanisme le plus frquent ce niveau est une mthylation de l'adnine au niveau l'ARN
23 S de la sous-unit ribosomale 50 S. La production de l'enzyme responsable de cette mthylation
(mthylase) se fait sous le contrle des gnes erm (erythromycin ribosome methylation). Cette
mthylation confre une rsistance croise vis--vis non seulement de tous les macrolides mais aussi
de 2 autres classes d'antibiotiques qui agissent en se liant en partie ce mme site, savoir les
lincosamides (clindamycine et lincomycine) et la streptogramine de type B, d'o le nom de rsistance
MLSB.

Plus de 40 gnes erm ont t identifis ce jour. Une certaine confusion rgne quant leur
nomenclature. Les 4 classes de gnes majoritairement reprsents chez les micro-organismes
pathognes sont : erm(A), erm(B), erm(C) et erm(F). Les gnes ermA et ermC sont essentiellement
retrouvs chez les staphylocoques; les gnes ermB chez les streptocoques entrocoques; et enfin les
gnes ermF chez les Bacteroides sp. et autres bactries anarobies.

La rsistance est transmise par des plasmides. Son expression phnotypique peut tre de 2 types :
Phnotype constitutif : elle s'exprime de faon permanente, rendant alors la bactrie d'emble
insensible aux macrolides, lincosamides et streptogramines.
Phnotype inductible : elle requiert la prsence de l'antibiotique pour s'exprimer. Chez les
staphylocoques, les gnes erm(A) et erm(C) confrent la rsistance aux macrolides 14 ou 15
atomes, mais pas aux macrolides 16 atomes en raison de leurs diffrences de structure et de
conformation.
Addenda : rsistance par mutation des ARNr et protines ribosomiales
Ce type de rsistance a t rcemment dcrit. Cette rsistance est le rsultat d'une mutation de
gnes chromosomiques qui codent pour des protines ribosomiales ou ARNr ribosomiales, et
s'accompagne d'une rduction de l'affinit du macrolide pour sa cible. Elle s'applique
l'rythromycine, parfois d'autres macrolides, la lincomycine et la clindamycine. Ce mcanisme est
notamment responsable de la rsistance de certaines espces comme Mycobacterium avium et
Helicobacter pylori la clarithromycine. Enfin, dans des souches de S. pneumoniae, des mutations au
niveau de 2 protines ribosomales et confrant une rsistance l'rythromycine ont t dcrites.

V-25 MACROLIDES

b) Rsistance par inactivation de l'antibiotique :

Ce mcanisme, assez rare (dcrit chez les entrobactries, P. aeruginosa et
exceptionnellement chez S. aureus), implique la production d'enzymes (estrases et
phosphotransfrases) modifiant les macrolides au point de rduire fortement leur affinit pour le
ribosome. Ce type de rsistance est galement transmis par des plasmides.

c) Rsistance par efflux de l'antibiotique (gnes mef(A) et msr(A)) :
La rsistance par efflux est le mcanisme le plus frquent de rsistance chez Streptococcus
pyogenes en Belgique, mais il est galement prsent chez S. pneumoniae (frquemment au USA et
au Canada, rarement en Belgique). Ce mcanisme confre la rsistance aux macrolides 14 et 15
atomes et repose sur l'acquisition d'un gne mef(A) port par un transposon. Les macrolides 16
atomes et les lincosamides restent donc actifs sur les souches possdant un mcanisme d'efflux actif.
Chez les staphylocoques, c'est le gne plasmidique msr(A) qui, en association avec d'autres
gnes chromosomiques, code pour le systme de pompe efflux. Cette pompe confre la rsistance
aux macrolides 14 et 15 atomes dans le macrocycle ainsi qu'aux streptogramines de type B
(phnotype MSB). Les macrolides 16 atomes restent actifs.

3.2 Donnes pidmiologiques :

S. pneumoniae :

Une proportion leve des S. pneumoniae sont actuellement rsistants et ceci de faon constitutive
(seuls environ 10% de ces souches, soit environ 3% du total des S. pneumoniae, prsentent le
mcanisme inductible)
Streptocoques du groupe A (S. pyogenes) :
La rsistance des streptocoques du groupe A est de 5% aux Etats-Unis mais atteint 10% en Belgique,
ce qui pourrait devenir un problme inquitant. Les deux mcanismes de rsistance les plus
frquents en Belgique sont la rsistance par efflux de l'antibiotique (gnes mef(A)) et la rsistance
par modification de la cible (gnes erm(B)).

Staphylocoques :
La rsistance de S. aureus l'rythromycine est trs variable. En milieu non hospitalier, 70 90% des
isolats sont sensibles l'rythromycine. Par contre, en milieu hospitalier, moins de 25% des SARM
restent sensibles. De faon similaire, plus de 75% des S. epidermidis rsistants la mthicilline sont
rsistants aux macrolides.

Cas particulier: rsistance aux ktolides
Les ktolides ont t dvelopps dans le but de rpondre au problme de l'mergence de rsistance
des pneumocoques l'rythromycine et aux nomacrolides.
Pour le moment, il n'existe pas encore d'information pertinente concernant la rsistance clinique,
puisque les ktolides ne sont pas encore utiliss large chelle.

Pharmaetudes

En bref, face aux macrolides vrais :

Rsistance MLSB inductible :
- Staphylocoque : rsistance aux composs 14 et 15 chanons
sensibilit aux composs 16 chanons
- Streptocoque du groupe A : rsistance
- Pneumocoque : rsistance
Rsistance MLSB constitutive :
- Staphylocoque : rsistance
- Streptocoque du groupe A : rsistance
- Pneumocoque : rsistance
Efflux :
- concerne Staphylocoques, Streptocoques
- rsistance aux composs 14 et 15 chanons (sensibilit conserve aux composs 16
chanons)
Inactivation de l'antibiotique = rare
- dcrit chez les entrobactries, P. aeruginosa et exceptionnellement chez S. aureus
production d'enzymes (estrases et phosphotransfrases) modifiant les macrolides au
point de rduire fortement leur affinit pour le ribosome.

4. Spectre dactivit :

4.1 Spectre global d'activit intrinsque :
D'une faon gnrale, tous les macrolides ont un spectre d'action orient principalement vers les
Gram (+). En effet, ils pntrent mal au travers de la membrane externe des Gram (-) quelques
exceptions notables mais d'un grand intrt mdical (Neisseria spp, Haemophilus influenzae,
Helicobacter pylori, Campylobacter, Legionella pneumophila, Chlamydia spp).

Les macrolides sont aussi actifs vis--vis de Mycoplasma spp et de divers germes atypiques
(Rickettsia, Borrelia, Mycobactries).

Efficacit contre :
o GRAM + arobies mais rsistance des
SARM
Entrocoques (50 70 % des cas)
Pneumocoques (50 70 % des cas)
o GRAM + anarobies (Clostridium)
o certains BGN (Legionella, Bordetella, Campylobacter)
o bactries dveloppement intracellulaire (chlamydiae)
o bactries atypiques (Mycoplasmes, Spirochtes)
o Mycobactries
o Toxoplasma gondii
o efficacit modre contre les cocci GRAM -
o Rsistance de certains BGN notamment Entrobactries

V-25 MACROLIDES

4.2 Variations de spectre entre les diffrents macrolides :

Tous les macrolides prsentent le mme spectre d'activit. Toutefois, ils diffrent quant leur
activit intrinsque: les macrolides 16 atomes dans le cycle lactonique sont gnralement moins
actifs, tandis que la tlithromycine est plus active.
Comme expliqu dans le paragraphe concernant la rsistance aux macrolides :
- Les bactries prsentant le phnotype ermB sont rsistantes tous les macrolides;
- Les bactries prsentant les phnotypes ermA et mef (phnotype inductible) sont rsistantes aux
macrolides contenant 14 ou 15 atomes dans le cycle lactonique. Les macrolides contenant 16 atomes
dans le cycle restent actifs.

Spectre antibactrien des macrolides

A. Organismes envers lesquels les macrolides sont intrinsquement actifs (par ordre alphabtique)
Bacillus anthracis, Bartonella spp., Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Campylobacter spp., Chlamydia spp.,
Corynebacteria diphteriae, Helicobacter pylori (clarithromycine), Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes,
Moraxella catarrhalis, Mycobacterium aium complex, Mycobacterium pneumoniae, Neisseria spp., Rhodococcus equi,
Staphyococci, Streptococci, Toxoplasma gondii, Ureaplasma urealyticum
B. Organismes pour lesquels l'usage des macrolides peut tre problmatique
1 Problmes avec les souches vierges:
Enterococcus spp., Helicobacter pylori, Haemophilus influenzae (peu sensible tous les macrolides)
2 Probmes suite l'acquisition de rsistances (gnes erm ou mef):
- Staphylococcus aureus (tous les MRSA sont gnralement rsistants tous les macrolides)
- Stahylococci coagulase ngatifs (les MRSE sont gnralement rsistants tous les macrolides)
- Streptococcus pyogenes (tous les macrolides inactifs si phnotype ermB prsent; macrolides 14 et 15 atomes
inactifs si phnotype ermA ou mef prsents)
- Streptococcus pneumoniae (tous les macrolides inactifs si phnotype ermB prsent; macrolides 14 et 15 atomes
inactifs si phnotype ermA ou mef prsents)
3 Problmes suite l'acquisition de rsistances par mutation ribosomiale:
Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Mycobacterium avium

5. Pharmacocintique :
Tous utiliss PO lofficine (sauf Erythromycine et Spiramycine qui peuvent tre utiliss par voie
parentrale)

Absorption :
o Trs variable , biodispo denviron 40% :
rythromycine : instabilit en milieu acide biodisponibilit mdiocre et
surtout trs variable en fonction du niveau de l'acidit gastrique ( dgradation du
macrocycle dans le milieu acide de l'estomac cyclisation intramolculaire
entre la ctone en C9 et l'hydroxyle en C6, conduisant la formation de produits
microbiologiquement inactifs)
o La comprhension de ce phnomne a permis la synthse rationnelle de drivs plus
stables obtenus :
soit en supprimant la fonction ctone en C9 (rythromycylamine,
roxithromycine, azithromycine)
soit en mthylant la fonction hydroxyle en C6 (clarithromycine).

Pharmaetudes

N'ayant pas de fonction ctone dans le cycle, les macrolides 16 atomes sont
intrinsquement plus stables.
donc meilleure rsorption PO des autres macrolides

Distribution :
o Trs bonne diffusion dans l'organisme.
o Ils diffusent dans les tissus : sphre ORL, peau, prostate, scrtions bronchiques
o Se concentrent dans les mieux vasculariss : poumons, foie, rein, os.
o Accumulation tissulaire importante car molcules liposolubles et basiques
o Passent mal la BHM (grosses molcules) non utiliss dans les synd mnings
o Mais concentrations plasmatiques relativement faibles
o Diffusion cellulaire +++ : dans les macrophages (azithromycine +++)
ttt des infections intracellulaires

Mtabolisme :
o Hpatique
o Par le CYP 450 3A4 et 2D6
o Les drivs-N-dmthyls peuvent interagir avec le fer des cytochromes INHIBITEURS
ENZYMATIQUES (sauf spiramycine)
IAM !!!

Elimination :
o Par voie biliaire, aprs mtabolisation hpatique
o Mtabolites retrouvs dans les selles (donc pas ut pour les IU)
o Il existe aussi une limination salivaire (RODOGYL contre les infections dentaires)
o Demi-vie :
Produits naturels : 2-4 h au moins 3 prises/24h
Drivs hmi-synthtiques : Clarithro = 6h ; Roxithro = 10-12 h ; Dirythro = 30h ;
Azithro = 50h (en raison de leur rtention dans les tissus)

6. Indications thrapeutiques :
Principalement en ville et souvent en 1 intention ou en 2 intention aprs les lactamines lorsque le
germe est rsistant ou quil y a CI.

Infections gnitales :
o possibilit d'une administration unique ( la dose de 1g) azithromycine .
o Chancre : rythromycine et azithromycine actives.
o Urthrite/cervicite gonocoque
o Urthrite/cervicite Chlamydia et non-spcifique : azithromycine seulement
o Granuloma inguinale: rythromycine et azithromycine actives.
o Les macrolides ne sont pas indiqus dans le traitement de la syphilis.

Infections ORL +++ :

o Aprs antibiogramme
o Angine Streptocoque : Azithro 2250 mg/j pdt 3j (2me intention aprs B-L)
o Otites, sinusites (attention car pneumocoque rsistant et Haemophilus
moyennement sensible)

10

V-25 MACROLIDES

Infections broncho-pulmonaires :
o Bonne diffusion, dans les scrtions bronchiques notamment
o Surinfection de bronchite chronique
o Pharyngite streptocoque (alternative aux pnicillines, surtout chez des patients
allergiques aux beta-lactames)
o Pneumonie communautaire, chez des patients ne prsentant pas de signe de
svrit
o Pneumopathies atypiques (Lgionelle, Chlamydia, Mycoplasme)
o Coqueluche et diphtrie
Infections chez des patients atteints de SIDA :
o Traitement et prvention des infections Mycobacterium avium complex chez des
patients immunodprims, majoritairement des patients atteints de SIDA.

Infections du tractus gastro-intestinal :
o Infections H. pylori : clarithromycine macrolide de choix
o Entrite Campylobacter

Infections de la peau et des tissus mous :

o pas antibio de premier choix dans ce genre d'infections, sauf quand la prsence de
streptocoques est suspecte ou documente, ainsi qu'en cas d'allergie aux beta-
lactames (car efficacit limite envers les staphylocoques)
o Imptigo (alternative aux pnicillines)
o Erysiple (alternative aux pnicillines)
o Furonculose
o Borrelia burgdorferi = Maladie de Lyme

Autres indications :
o Infections oculaires : conjonctivite (en utilisation systmique)
o Infections dentaires : priodontite RODOGYL : Spiramycine + Mtronidazole
o Prvention du RAA et de lendocardite chez les sujets risque
o Prophylaxie de mningites Mningocoque quand la rifampicine est CI.

Indications spcifiques :
o Clarithromycine :
+ Amoxicilline : radication de Helicobacter pilori.
+ antituberculeux : traitement curatif dune Mycobactrie atypique opportuniste
chez VIH.
o Spiramycine :
Traitement toxoplasmose chez femme enceinte (mais que parasitostatique).
Traitement prophylactique de mningites Mningocoque (entourage).
o Tlithromycine KETEC :
Pneumonies communautaires de gravit lgre ou moyenne
Accs aigus de bronchite chronique
Sinusites
Angines
quand suspicion dun germe rsistant aux B-L ou aux macrolides classiques ou
si B-L ne peuvent tre donns

Pharmaetudes

11

Place des
macrolides
Premier choix

Alternative

Indication

Germe(s) en cause

Molcule(s) de choix

* Infections gnitales

- Neisseria gonorrheae
- Chlamydia trachomatis
- Ureaplasma urealyticum

- azithromycine
- azithromycine

* Pneumopathies atypiques

- Legionella pneumophila
- Chlamydia pneumoniae
- Mycoplasma

- clarithromycine
- clarithromycine

* Infections MAC chez

l'immunodprim

Mycobacterium avium
complex

azithromycine,
clarithromycine

* Ulcre gastrique

Helicobacter pylori

clarithromycine

* Infections respiratoires
pdiatriques
- Diphtrie
- Coqueluche

C. diphteriae
B. pertussis

rythromycine
rythromycine (roxithromycine,
azithromycine)

* Infections de la peau et des - Propionibacterium acnes

tissus mous
- Staphylococcus aureus

clarithromycine (attention aux

rsistances!)

* Infections respiratoires et ORL

- Pharyngite

virus, S. pyogenes,
Mycoplasma pneumoniae

- (beta-lactame)

- Otite

virus, S. pneumoniae, M.
catarrhalis, H. influenzae

- (beta-lactame ou macrolide)

- Sinusite

virus, S. pneumoniae, M.
catarrhalis, H. influenzae

- (beta-lactame ou macrolide)

- Bronchite

virus, S. pneumoniae, M.
catarrhalis, H. influenzae

- (beta-lactame ou macrolide)

- Pneumonie communautaire S. pneumoniae, (H. influenzae, beta-lactame + macrolide si germes

S. aureus), C. pneumoniae
atypiques
(enfants)

7. Effets indsirables :
Bonne tolrance et faible toxicit (KETEC part)

Intolrance digestive ++ :
o Nauses, vomissements, diarrhe
o Douleurs, inconfort abdominal
o Car troubles de la motricit effet gastrocintique (dose-dpendant) = activit
agoniste aux rcepteurs de la motiline acclre la vidange gastrique.
o Erythromycine ++ (environ 30% d'intolrance digestive, et 5% d'arrt du traitement)

Troubles hpatiques :
o Augmentation des PAL et des transaminases
o Parfois ictre
o Hpatite cholestatique immuno-allergique

12

V-25 MACROLIDES
Rversible

Allergie : possible avec tous les macrolides
Irritation veineuse
Erythromycine IV : peut donner des torsades de pointe si administration trop rapide
Troubles transitoires de l'audition :
o Peu frquents (surtout lors de l'utilisation de doses leves)
o Dus une toxicit de l'rythromycine sur les nerfs crniens, favorise par des
troubles rnaux ou hpatiques prexistants, surtout chez les femmes ges.
o Ototoxicit rversible viter assoc avec dautres ototoxiques
o

KETEC : moins bien tolr :

o Augmentation de lespace QT : attention chez patients avec troubles cardiaques
o Diarrhes importantes
o Action au niveau du SN : peut aggraver une myasthnie
o Hpatites svres jusqu lIH qui peut tre fatale : chez personnes prdisposes ou ttt
hpatotoxique concomittant

8. Contre-indications :
-

Hypersensibilit aux macrolides

Insuffisance hpatique grave : les macrolides sont en gnral dconseills chez ces patients
tant donn leurs effets sur la fonction hpatique.
Les macrolides suivants ncessitent un ajustement de la dose en cas d'insuffisance rnale :
- clarithromycine: rduction de la dose de 50% si clearance la cratinine < 30ml/min)
- azithromycine: contre-indiqu si clearance la cratinine < 40ml/min, en raison du
manque d'information
- dirithromycine: rduction de la dose de 50% si clearance la cratinine < 5ml/min
- L'rythromycine thylsuccinate, la josamycine, la roxithromycine et la spiramycine ne
requirent pas d'ajustement de la dose en cas d'insuffisance rnale.

9. Interactions mdicamenteuses :
Par inhibition des CYP augmentation des concentrations sanguines des mdics associs


risque surdosage, toxicit

CI absolues :
o Drivs de lergot de seigle :
Tous les macrolides sauf Spiramycine
Taux sanguins augments vasoconstriction +++ et risque de ncrose
(mains/pieds)
o Produits entrainant des TdP :
Cisapride PREPULSID
Pimozide ORAP
Bpridil UNICORDIUM
o Pour le KETEC : Statines risque de myopathie
Associations dconseilles :
o Agonistes dopaminergiques :
Bromocriptine PARLODEL
Carbamazpine TEGRETOL
o Autres : BZD, Thophylline, Ciclosporine,

Pharmaetudes

13

Remarques:
- Les interactions d'intrt clinique avec les anti-HIV ne sont pas reprises dans ce tableau
- De nombreuses autres interactions ont t dcrites avec les macrolides (ou certains d'entre eux), mais dont
l'importance clinique reste controverse ou peu documente. Parmi celles-ci on retrouve des interactions avec
les anti-coagulants oraux, la phnytoine, l'amiodarone, la clozapine, la cimtidine.

Avantages et inconvnients des diffrents macrolides
Macrolide

Avantages

Inconvnients

Erythromycine

- Longue exprience clinique

- Bonne documentation de son efficacit
- Faible cot

Roxithromycine

- Meilleure biodisponibilit par rapport

l'rythromycine
- Moins d'effets secondaires par rapport
l'rythromycine
- Accumulation cellulaire suprieure celle de
l'rythromycine
- Demi-vie prolonge (administration
biquotidienne)

14

- Mauvaise biodisponibilit (trs variable)

- Mauvaise tolrance
- Courte demi-vie (4 administrations par jour)
- Interactions mdicamenteuses

V-25 MACROLIDES

- Rduction des interactions mdicamenteuses

Clarithromycine

- Bonne biodisponibilit
- Accumulation cellulaire suprieure celle de
l'rythromycine
- CMI plus basses que celles de l'rythromycine
- Intrt particulier vis--vis de Legionella
pneumophila, Helicobacter pylori,
Mycobacterium avium intracellulare
- Rduction des interactions mdicamenteuses

- Schma d'administration (2x/jour) devrait

tre revu la hausse
- Interactions procdant d'autres
mcanismes que celui de l'inhibition du
cytochrome P450

Azithromycine

- Gain d'activit sur Haemophilus influenzae,

Moraxella catarrhalis, Chlamydia
- Accumulation intracellulaire trs leve
- Interactions mdicamenteuses limites (voire
nulles)
- Administration 1x/jour
- Courte dure de traitement
- Dose unique dans les infections Chlamydia
trachomatis

- Faibles concentrations extracellulaires, et

donc pas appropri chez des patients pour
lesquels un caractre invasif de l'infection
peut tre craint (par exemple pneumonie
pneumocoques svre)

Dirithromycine
- Administration uniquotidienne
(Erythromycylamine) - Trs peu d'interactions mdicamenteuses

- Plus faible activit antibactrienne gnrale

- Peu active sur Chlamydia trachomatis

Miocamycine

- Meilleure activit sur Mycoplasma homini

- Pas de rsistance par efflux (intrt dans
infections causes par S. pyogenes) ni chez les
souches prsentant le phnotype de rsistance
indictible aux macrolides
- Interactions mdicamenteuses ngligeables

- Courte demi-vie
- Profil de rsistance pas plus favorable pour
S. pneumoniae (cf rsistance
majoritairement constitutive)
- Intrt galement limit chez les S. aureus
rsistants aux autres macrolides

Tlithromycine

voir paragraphe sur les ktolides

Pharmaetudes

15

Macrolides apparents :

du point de vue structure.
Mode daction, spectre ATB et PK voisins.

Lincosamides

Peu utiliss en officine ; en 2me intention en MH.
2 produits

- Clindamycine DALACINE (produit naturel, par Streptomyces lincolnensis) le plus utilis car le
plus actif
- Lincomycine LINCOCINE (produit dhmi-synthse)

Ils sont utiliss per os ou par voie parentrale (IV ou IM), cette dernire voie tant rserve lusage
hospitalier.
Les lincosamides sont des AB bactricides

La diffusion dans les os et les abcs crbraux est trs bonne mais elle est mauvaise au niveau
mning (LCR).
La mtabolisation hpatique est forte avec une limination surtout biliaire et fcale sous forme
active
DALACINE peut galement tre utilise en voie locale comme antiacnen

1 Relation structure activit :

Les lincosamides, reprsents l'heure actuelle par la lincomycine et son driv 7-chloro-7-
doxy-, la clindamycine, sont constitus d'un acide hygrique alkyl en position 4 et substitu via une
fonction amide par un groupement 6-amino-thio-octopyrannoside.

Lincomycine LINCOCINE :
- Produit naturel (Streptomyces)
- 1 aa propylproline : Pro avec chaine propyl en 3 et azote mthyle.
- PropylPro : li par liaison amide un sucre COOH amidifie lamine
du sucre.
- Sucre : driv du Gal, amin et soufr (en 1) mhylthio.
- Chaine latrale : reste hydroxythyl.


Clindamycine DALACINE :
-

Produit dhmisynthse
Substitution du OH en 7 (chaine latrale) par un Cl.
Inversion de la configuration : 7R 7S.
Activit ATB maintenue et lgre lipophilie.
PK diffrente.

16

V-25 MACROLIDES

2 Mcanisme daction :
Les lincosamides sont des inhibiteurs de la synthse protique qui se lient la sous-unit 50 S
des ribosomes bactriens et inhibent l'tape de transpeptidation des chanes en croissance.
En raison de leur site de fixation commun sur les ribosomes, les lincosamides sont des
antagonistes des macrolides et des phnicols

3 Rsistance bactrienne :
La principale rsistance d'intrt clinique est celle de type crois avec les macrolides et
streptogramines (rsistance MLSB; voir chapitre consacr aux macrolide )

4 Spectre d'activit et indications :

Les lincosamides couvrent principalement les Gram (+) et les anarobies. Ils se lient mal aux
ribosomes des Gram (-), l'exception des Neisseria et des Haemophilus. Ces derniers prsentent
toutefois une sensibilit variable.
La lincomycine peut tre est utilise pour le traitement des infections Gram (+) de l'os, de la
peau et des tissus mous.

La clindamycine, plus active sur les anarobies, est prfre pour traiter les abcs (car le
potentiel d'oxydorduction trs bas favorise la multiplication de tels germes). Il faudra cependant lui
associer un antibiotique actif sur les Gram (-) si l'on redoute la prsence de ce type de germe.
La clindamycine peut aussi tre utilise comme alternative aux -lactames chez les patients
allergiques.
Il convient cependant d'tre prudent dans l'usage de la clindamycine car le taux de rsistance
(rsistance plasmidique de type MLSB) est en nette augmentation chez les anarobies depuis une
quinzaine d'anne (en particulier chez l'espce Bacteroides fragilis et chez les Clostridium).

Action sur :
o les germes GRAM + arobies, notamment
Staphylocoques (mme producteurs de pnicillinases)
Streptocoques
o nombreux germes anarobies notamment Clostridium
o Mycoplasma homini
o Chlamydia trachomatis
o Certains parasites :
Toxoplasma gondii
Pneumocystis carinii
Plasmodium

5 Pharmacocintique :

Absorption :
o Lincomycine : 25-30%, rduite par la prise de nourriture.
o Clindamycine : 90% traitements ambulatoires ++.
o Les formes d'utilisation courante sont :
des esters, hydrolyss dans le tube digestif, pour l'administration orale;
le phosphate, rapidement hydrolys dans le sang pour librer l'antibiotique
actif, par administration intraveineuse. Cette dernire voie d'administration

Pharmaetudes

17

est adopte lorsque l'on souhaite limiter au maximum une perturbation de la

flore intestinale anarobie.

Distribution : large
o Diffusent mal dans le LCR non pour syndrome mning.
o Concentration dans les phagocytes ttt des abcs ++ (mais attention non efficaces
contre germes intracellulaires)
o Bonne distribution tissulaire et dans les fluides.
o Tropisme pour le tissu osseux +++.
Mtabolisation hpatique :
o Clindamycine : mtabolites actifs (drivs N-dmthyls).
o Oxydation du S en 1 du sucre : sulfoxides, sulfones beaucoup actifs.
Elimination biliaire +++ ( + accessoirement par voie rnale et fcale)
T1/2 = 4 6h 2 3 prises/j.

6 Indications :
Posologie adulte : 600 2400 mg/j en 3 4 prises.

Infections bactriennes svres germes appartenant au spectre et de localisation autre que
mninge, rnale et urinaire.
Ce sont des ATB de choix contre les infections Staphylocoques et germes anarobies.

TTT CURATIF :
o Infections graves GRAM+
o Infections germes anarobies : abcs du poumon, du foie, suppuration intra-
abdominale,
o Infections broncho-pulmonaires, ORL et stomatologiques : patients allergiques aux -
lactames +++.
o Infections osto-articulaires
o Infections cutanes :
DALACINE-T: crme pour acn inflammatoire.

o

Indications du milieu hospitalier: Clindamycine

- + pirimthamine MALOCIDE : Toxoplasmoses viscrales, + crbrales chez VIH ou ID
- + quinine : Paludisme P. falciparum chloroquinorsistant.

TTT PROPHYLACTIQUE (milieu hospi) :

o De lendocardite infectieuse :
o

Patients devant subir des soins dentaires.

Patients cardiaques devant subir chirurgie des voies ariennes.
Patients allergiques aux -lactames.

Des infections post-op : neurochirurgie, chirurgie digestive, gyncologique,

7 Effets indsirables :

Troubles digestifs :
o Nauses, vomissements
o Diarrhes

18

V-25 MACROLIDES

Colite pseudomembraneuse +++ (frquent) : agissent sur germes anarobies, sauf C.

difficile prolifre toxines A et B:
Arrt ATB + utiliser ATB spcifique C. difficile : mtronidazole, vancomycine.
A prendre pendant les repas
Troubles hmatologiques : moindres : neutropnie, agranulocytose
Allergies cutanes :
o Clindamycine +++
o Urticaire, prurit, jusquau choc anaphylactique.
Troubles hpatiques : qlq ictres signals
o

8 Contre-indications :
-

Allergie, hypersensibilit
Allaitement
Grossesse (pas CI absolue)

RMQ : macrolides et synergistines ont des actions antagonistes
La clindamycine peut augmenter le risque de blocage neuro-musculaire lorsqu'elle est injecte
simultanment un aminoglycoside, la polymyxine ou la colistine

Synergistines

Famille des Streptogramines.
Avant : rserv pour infections Staphylocoques mtiR + mtiS.
Uniquement 2 composs : 1 utilis lofficine et lautre lhopital

Chaque produit est compos dune association de 2 molcules (compos B : macrolide + compos A
: cyclopeptide) agissant en synergie dou leur ancienne appellation : synergistines.
Ce sont des ATB bactriostatiques mais lassociation des 2 composs est bactricide.

1 Relation structure activit :

On a deux produits principaux : PYOSTACINE et SYNERCID

Pristinamycine PYOSTACINE :
- Produit naturel (Streptomyces pristinae).
- Macrocycle + fonction lactone mais pas de sucre.
- Renferme 2 constituants qui agissent en synergie (do le
nom) au
niveau des ribosomes bactriens.
o Pristinamycine I : peptide de 5 aa avec une fonction lactone (peptolide)
o Pristinamycine II : macrocycle avec une fonction lactone aussi (mais pas de sucre :
diffrence avec macrolides)

- On ne peut lutiliser que par voie orale cause de sa faible hydrosolubilit greffage de chaines
latrales sur la pristinamycine II produits dhmisynthse (+ hydrosolubles : perfusion
veineuse OK) : groupement dithylamino thyl sulfone = Dalfopristine

Pharmaetudes

19

En salifiant la pristinamycine I par CH3SO3H au niveau de la pseudo-proline, obtient un driv :

Quinupristine
SYNERCID :
-

Association de 2 composs : Dalfopristine + Quinupristine

Pristinamycine I Quinupristine : ajout dun msylate (acide mthane sulfonique).
Pristinamycine II Dalfopristine : ajout dune chaine dithylaminosulfone.
Utilis lhpital, possible si urgence, perfusion veineuse.

2 Pharmacocintique :

PYOSTACINE :
o voie orale
o t1/2 de 6 h
o poso adulte : 2 3g/j en 2-3 prises
o bonne rsorption digestive
o mtabolisme non connu

SYNERCID :
o Voie parentrale : perfu veineuse trs lente (60 min)
o t1/2 de 1h
o Bonne diffusion tissulaire et cellulaire poumons, foie, muscles, os,
o Passent mal la BHM (grosses molcules).
o Mtabolisation hpatique en drivs-N-dmthyls actifs : inhibiteurs du CYP450
dont le 3A4 ++
o Elimination biliaire +++

3 Indications :

PYOSTACINE :
Anti-staphylococcique de choix +++ : actif sur les staph mti-R
-

Infections bronchopulmonaires :
o Pneumocoque, Streptocoques, H. influenzae.
o Germes atypiques : Mycoplasmes, Chlamydia, Legionella
Infections ORL : angines, sinusites aigues +++
Infections stomatologiques
Infections cutanes, osseuses, articulaires (o souvent Staphylocoques).
Urtrites: gonococciques, Mycoplasme ou Chlamydia
Prostatite

SYNERCID :
Uniquement infections documentes (aprs ATBG si germes rsistants aux autres ATB) car beaucoup
dEI.
-

Infections GRAM+ :
o Pneumonies nosocomiales.
o Infections de la peau et des tissus mous.
o Infections Entrocoques (Enterococcus faecium)
o Quand rsistance la Vancomycine ++

20

V-25 MACROLIDES

4 Effets indsirables :
PYOSTACINE : assez bien tolr :
- Troubles immunoallergiques (rare) : urticaire jusquau choc anaphylactique.
- N, V, D, colite pseudomembraneuse
- Pesanteur gastrique + tat nauseux prendre la fin des repas
- Atteinte cutane : pustulose pustules sur tout le corps (rcent, rare), rversible

SYNERCID : nombreux :
- Eruptions cutanes, dmangeaisons
- N, V, D
- Asthnie
- Cphales importantes
- Troubles hmatologiques : leuco et thrombopnies hmorragies
- Troubles musculaires (myalgies)
- Intolrance veineuse au point dinjection = effet caustique : douleur, dme (50% des cas !)
Rincer le tissu veineux avec du srum glucos la fin de la perf dATB

5 Contre-indications :
PYOSTACINE :
-

Allaitement
Femme enceinte
HS
Antcdents druptions pustuleuses

Prcautions demploi (pas de CI absolue) :

Colchicine COLCHIMAX : inhibition de son mtabolisme taux sanguins trs importants
EI : N, V, troubles hydrolectrolytiques puis CV volution fatale en 2 3 jours
SYNERCID :
-

HS
IH grave
Mdicaments mtaboliss par le 3A4 :
o Ergot de seigle
o Mdicaments entrainant des TdP (cisapride).

Pharmaetudes

21

Les ktolides

1 seul reprsentant : Tlithromycine KETEK
-

produit qui drive des macrolides vrais 14 chanons

baisse de lencombrement strique (remplacement dun des
macrocycles : Cladinose, par une fonction ctone)
inhibiteur du CYP 3A4
bnfice thrapeutique sur les cocci GRAM + surtout sur le
Pneumocoque
intert: une seule posologie pour toutes les indications et
pour tous les patients 800 mg par jour (2 cp) en 1 prise

1. Mcanisme daction et spectre :

Mcanisme d'action : il fait intervenir une liaison la sous-unit 50S du ribosome bactrien
comme les macrolides conventionnels. Il existe galement un deuxime site d'interaction avec
cette mme sous-unit 50S. De plus, les ktolides interfrent avec l'assemblage des deux sous-
unit ribosomiales.

Spectre et rsistances : les ktolides prsentent une activit gale voire suprieure
l'rythromycine vis--vis des germes sensibles. De plus, les ktolides montrent une activit
raisonnable vis--vis des souches de S. pneumoniae prsentant tant le mcanisme de rsistance
inductible que constitutif. Certaines donnes in vitro ont suggr que son efficacit envers
Haemophilus influenzae tait variable, mais ces rsultats doivent tre confirms.

2. Indications :
-

Pneumopathies communautaires sans signe de gravit (car seule la voie orale existe) et si germe
atypique suspect
Exacerbation de BPCO
Sinusite maxillaire aigu (en 2 intention aprs Augmentin)

Globalement, on peut penser que les ktolides sont susceptibles de rendre aux macrolides une
possibilit d'action importante dans les infections respiratoires condition que n'apparaissent pas
des rsistances dont certaines ont dj t dcrites de faon ponctuelle.

3. Cintique :
-

Accumulation tissulaire importante en raison de la prsence d'un groupe basique sur la chane
latrale
l'efficacit de la tlithromycine est concentration-dpendante plutt que temps-dpendante.
Les rapports ASC/CMI et Cmax/CMI sont donc des meilleurs prdicteurs d'efficacit que le
facteur temps au-del de la CMI.

4. Effets indsirables :
-

Troubles gastro-intestinaux : diarrhe, douleurs gastro-intestinales, flatulence, nauses,

vomissements
Atteintes hpatobiliaires : lvation des enzymes hpatiques (ALAT, ASAT, phosphatases
alcalines)

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V-25 MACROLIDES
-

Troubles du systme nerveux : vertiges, cphales

Troubles du got
Candidose vaginale
La possibilit de prolongation de l'espace Q-T est relle, comme pour les autres macrolides. Les
personnes ges avec des pathologies prdisposantes, ou l'administration concomitante de
mdicaments interagissant avec le cytochrome P450, augmentent ce risque

5. Contre indications :
-

Hypersensibilit (croise avec les macrolides)

Drivs de lergot de seigle
Mdicaments mtaboliss par le CYP3A4 et :
o ayant une faible marge thrapeutique
o pouvant allonger lespace QT (torsades de pointes)
Grossesse (dconseill) et allaitement

Pharmaetudes

23