Toxicologia - Veterinaria

Conceptos Bsicos de Toxicologa
Toxicocintica
Dra. Mara Claudia Degrossi

2013
ndice
1. Principios generales
1.1.
1.2.
Introduccin
Definiciones y conceptos
2. Factores ligados a la accin txica de una sustancia

2.1.
2.2.
2.3.
Carcter txico de una sustancia qumica

Sistema Biolgico
Exposicin
2.3.1. Ruta y Va de exposicin
2.3.2. Tiempo de interaccin del agente txico
3. Toxicocintica
3.1.
Absorcin
3.1.1. Caractersticas de la membrana
3.1.2. Mecanismos de transporte
3.1.3. Absorcin de xenobiticos en el TGI
3.1.3.1.
Estructura y funcin del TGI
3.2. Distribucin
3.2.1. Barreras de exclusin
3.3. Almacenamiento de txicos en los tejidos
3.4. Biotransformacin
3.5. Excrecin
4. Otras definiciones
5. Referencias
3
3
4
5
6
14
15
15
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29
29
38
41
42
45
51
55
57
Cdigo de colores
Concepto importante
Para recordar
1.1. Introduccin
La toxicologa es el estudio de los venenos o, en una definicin ms precisa:
La Toxicologa es la identificacin y cuantificacin de los efectos adversos asociados a la exposicin a agentes
fsicos, sustancias qumicas y otras situaciones. Por lo tanto, estudia las interacciones nocivas entre las sustancias
qumicas o agentes fsicos y los seres vivos, e intenta establecer las probabilidades de que ellas hayan ocurrido o vayan a
ocurrir.
En ese sentido, la toxicologa es tributaria, en materia de informacin, diseos de la investigacin y mtodos, de la
mayora de las ciencias biolgicas bsicas y disciplinas mdicas, de la epidemiologa y de determinadas esferas de la
qumica y la fsica. La toxicologa abarca desde estudios de investigacin bsica sobre el mecanismo de accin de los
agentes txicos hasta la elaboracin e interpretacin de pruebas normalizadas para determinar las propiedades txicas
de los agentes. Aporta una importante informacin tanto a la medicina como a la epidemiologa de cara a comprender
la etiologa de las enfermedades, as como sobre la plausibilidad de las asociaciones que se observan entre stas y las
exposiciones, incluidas las exposiciones profesionales. Cabe dividir la toxicologa en disciplinas normalizadas, entre las
que se incluyen:
TOXICOLOGIA CLINICA: est vinculada al diagnstico y tratamiento de las intoxicaciones humanas.
TOXICOLOGIA VETERINARIA: estudia los efectos txicos de las sustancias qumicas en los animales,
generalmente de aquellos con algn inters econmico para el hombre.
TOXICOLOGIA ANALITICA: es la que, basndose en procedimientos qumicos, establece la presencia de sustancias
conocidas o su concentracin en distintos medios. Su importancia es tal que, frecuentemente, es el elemento crtico
imprescindible para las acciones o conclusiones que deben tomar todas las restantes reas.
TOXICOLOGIA ALIMENTARIA: estudia los efectos txicos que pueden producirse durante el consumo,
elaboracin o almacenamiento de los alimentos. Ellos pueden provenir del agregado de aditivos y conservantes; de
contaminaciones, de descomposiciones o de procesos inadecuados en su elaboracin.
TOXICOLOGIA BASICA: permite predecir y caracterizar, en condiciones de laboratorio, cual va a ser el riesgo
toxicolgico para el ser vivo en estudio, cuando est expuesto a una sustancia qumica dada en un medio determinado.
TOXICOLOGIA FORENSE O RETROSPECTIVA: trata de establecer la probabilidad de que un hecho toxicolgico
haya ocurrido y de cuenta de un acto delictivo o accidental. Tiene una relacin estrecha con los medios judiciales o
policiales.
TOXICOLOGIA OCUPACIONAL (LABORAL): se centra en los riesgos txicos ocupacionales, que son
generalmente diferentes de los que padece la poblacin general. Necesita de tcnicas analticas para el control de los
trabajadores y el ambiente de trabajo, as como medidas activas para prevenir las enfermedades profesionales.
TOXICOLOGIA INDUSTRIAL: estudia las interacciones de la actividad y procesos industriales con el medio
ambiente humano. El riesgo de la poblacin externa a la misma (ej.: fbrica) es distinto al de la poblacin de
trabajadores.
ECOTOXICOLOGIA: estudia los efectos nocivos de las sustancias txicas sobre los seres vivos presentes en un
ecosistema.
TOXICOLOGIA FARMACOLOGICA: se ocupa de estudiar los efectos indeseables txicos de los frmacos. Esta
rea es de particular relevancia, ya que este tipo de efectos deben ser establecidos antes de la aprobacin de un producto
farmacutico para uso humano. Otro campo de accin es el diseo de drogas quimioterpicas, donde la estrategia
farmacolgica no es ms que la bsqueda de un efecto txico selectivo sobre un blanco (clula cancerosa, parsito, etc.).
Para recordar
En la sociedad moderna, la toxicologa es ya un elemento importante de la salud tanto alimentaria, como
ambiental y de la salud en el trabajo. Ello es as porque muchas organizaciones, tanto gubernamentales como no
gubernamentales, utilizan la informacin toxicolgica para evaluar y regular los peligros presentes tanto en el lugar de
trabajo como en el medio ambiente general. La toxicologa es un componente crucial de las estrategias de prevencin,
pues proporciona informacin sobre peligros potenciales en los casos en que no hay una exposicin humana amplia.
Los mtodos de la toxicologa son asimismo muy utilizados por la industria en el desarrollo de productos, pues
permiten obtener una informacin valiosa para el diseo de determinadas molculas o formulaciones.
1.2. Definiciones y conceptos
TOXICO: Es toda sustancia capaz de producir interacciones nocivas con organismos vivos.
TOXICOS LOCALES: son aquellos que producen el dao en el sitio del primer contacto entre el txico y el sistema
biolgico. En general se produce como consecuencia de la ingestin, inhalacin o contacto con sustancias custicas,
corrosivas o irritantes.
TOXICOS SISTEMICOS: luego de ser absorbidos producirn su efecto en lugares distintos del sitio de absorcin.
XENOBIOTICO: Sustancia extraa a un organismo. En general, se aplica a toda sustancia que ingresa al organismo
desde el medio exterior.
VENENO: el concepto incluye aquellos txicos que son empleados de manera intencional. Por lo tanto, solo se
consideran envenenamientos las intoxicaciones homicidas o suicidas, pero nunca las accidentales.
FRMACO: Es cualquier agente qumico capaz de producir modificaciones en las respuestas de un ser vivo. Una
definicin ms restringida habla de aquellas sustancias capaces de tener aplicaciones teraputicas, diagnsticas o
preventivas.
DROGA: tiene tres acepciones: la primera es aquella que se reserva para denominar frmacos de origen vegetal; la
segunda es aplicada a la denominacin de drogas de abuso; la tercera, como anglicismo, es usada como sinnimo de
frmaco y medicamento.
CONCENTRACIN: es la cantidad de sustancia presente en un medio determinado, donde se encuentra el organismo
blanco de la accin del txico. Muy utilizado en estudios ecotoxicolgicos (por ejemplo en medios acuosos), donde es
difcil establecer una dosis con precisin. Tambin es de uso comn en toxicologa ocupacional (concentraciones de
txicos en atmsferas laborales).
RGANO BLANCO (TARGET): Sitio en el organismo donde el txico ejerce su accin daina. No es necesario que
coincida con el lugar de mxima concentracin (ej.: compuestos organoclorados). Importa entonces la concentracin in
situ, que guardar una relacin con la dosis total recibida.
TOXICIDAD: Capacidad de una sustancia para producir efectos txicos.
INTOXICACIN: Conjunto de trastornos que derivan de la presencia en el organismo de un txico.
En particular, se desarrollan a continuacin algunos de esos factores que estn ntimamente ligados al fenmeno
de la intoxicacin.
2. Factores ligados a la accin txica de una sustancia

La accin de un agente txico sobre un organismo vivo es un proceso relativamente complejo, en el cual estn
involucrados muchos factores, como se muestra en la Figura 1.
Figura 1. Procesos que deben tener lugar para que una sustancia ejerza su accin txica
Sustancia txica
1 .Fase de exposicin
Disponibilidad fsica
2. Fase Toxicocintica
Disponibilidad biolgica
3. Fase Toxicodinmica
Efecto Txico
Fuente: Silvestre
Para recordar
La toxicidad depende de:

Las caractersticas fisicoqumicas de las sustancias
La dosis y la frecuencia de administracin/ exposicin
Ruta de administracin/ ingreso
Del individuo
De las circunstancias: edad, sexo, estado nutricional, temperatura, ciclo circadiano, etapas de la toxicocintica y
de la toxicodinamia.
2.1. Carcter txico de una sustancia qumica

Agente xenobitico
Un trmino muy usado en Toxicologa para definir cualquier sustancia extraa que ingresa al organismo desde el
exterior, es el de agente xenobitico. Esto significa que tanto un medicamento como un plaguicida presente en un
alimento son considerados xenobiticos. A priori, podra pensarse que el primero de estos ejemplos corresponde a una
sustancia beneficiosa para el organismo, no as el segundo, ya que se trata de una sustancia nociva. Es cierto este
planteo?
Hace ya muchos aos, un cientfico conocido como Paracelso mencion: no hay sustancia que no sea venenosa.
Incluso el oxgeno que es esencial para mantener la vida de cualquier organismo aerobio, puede ser daino en ciertas
circunstancias. Se sabe que una atmsfera de oxigeno puro es nociva para cualquier mamfero, ya que se consume
rpidamente el cido aminobutrico, moderador de la transmisin nerviosa cerebral, y como consecuencia, se
producen graves alteraciones nerviosas que llevan a convulsiones y a la muerte.
Figura 2. La dosis hace al veneno
Veneno
La dosis
correcta
diferencia
un veneno
de un
remedio
remedio
Paracelsus
Remedio
Se podran mencionar muchos otros ejemplos que tambin ponen de manifiesto el aforismo de Paracelso, que
indica que el efecto benfico y daino de una sustancia depende de la dosis. Definamos entonces este
concepto tan importante.
La dosis es la cantidad absoluta de sustancia que ingresa al organismo (mg, g, ml).
Existen distintos tipos de dosis:
Dosis de exposicin
Dosis absorbida
Dosis administrada
Dosis Total
Cantidad de xenobitico detectada en el ambiente

La cantidad real de la dosis de exposicin que ingresa en el organismo
La cantidad administrada (puede ser oral o por otras vas)
La suma de las distintas dosis recibidas por un organismo
Como veremos, el tiempo durante el cual se administra el xenobitico o de exposicin es otro factor
fundamental.
Para recordar
Generalmente expresamos la cantidad de xenobitico que recibe un organismo en funcin del peso y del tiempo
(dosaje). Por ejemplo mg/kg de peso corporal/da.
El rango de dosis necesario para producir un dao en un organismo vivo es muy amplio. Un parmetro
toxicolgico utilizado es la Dosis Letal 50 (DL50; Figura 3). Puede definirse como la cantidad de txico por peso de
ser vivo que mata al 50% de la poblacin expuesta. Se relaciona con la toxicidad aguda de una sustancia. Los estudios
de toxicidad aguda tienen por objeto determinar los efectos de una dosis nica y muy elevada de una sustancia (tiempo
corto). Como usualmente, el punto final de estos estudios es la muerte del animal, la toxicidad aguda se expresa por la
dosis letal 50. Es una medida poco precisa, que depende, entre otros factores de la va de administracin del
compuesto as como de la especie animal utilizada en su determinacin. En Tabla 1 se presentan las DL50 de distintas
sustancias qumicas.
Figura 3- Dosis Letal 50
Fuente: US Nacional Library of Medicine. Toxicology Tutorials
Tabla 1- DL50 de algunas sustancias

Sustancia Qumica
Etanol
Cloruro de sodio
DDT
Tetradotoxina
Dioxina (TCDD)
DL50 (calculada en rato macho/ va oral)

mg/ kg de peso
7000
3000
1000
0,2
0,02
Fuente: Cepis/OPS
Otros parmetros utilizados son:

CL50 = cantidad del txico en el medio (agua, aire, alimento, etc.) que mata al 50% de la poblacin expuesta.
DT50 (dosis txica 50): Es la dosis que provoca un efecto txico determinado (no necesariamente letalidad) en el 50%
de la poblacin animal bajo estudio. Otras DT que se utilizan son:
DT
Significado
DT0
Dosis que provoca un efecto determinado en el 0% de la poblacin
DT10
DT90
DE50 (dosis efectiva 50): Es la dosis que causa el efecto buscado (que se supone est ligado con su utilidad)
determinado en el 50% de la poblacin animal bajo estudio. En la Figura 4 se muestra la relacin entre DE y DT
Figura 4. Curva de DE y DT
Fuente: US Nacional Library of Medicine. Toxicology Tutorials
En la Tabla 2 se presentan diferentes categoras de toxicidad en relacin a estos parmetros. Las categoras de
toxicidad se refieren a una calificacin arbitraria de las dosis o niveles de exposicin que causan efectos txicos. Se
habla as de extremadamente txico, moderadamente txico, etc. Lo ms frecuente es que estas expresiones se
apliquen a la toxicidad aguda.
Tabla 2. Categoras de toxicidad
Fuente: Valle Vega y Florentino
Volviendo a la DL50, queda claro que a medida que sta es ms pequea, la sustancia es ms txica con referencia
a otra que tenga un valor mayor.
Actualmente se est manejando el concepto de Potencial de Toxicidad que tambin depende, entre otros
factores, de la especie animal experimentada y va de administracin.
Por definicin, pT es el logaritmo de base 10 del inverso de la dosis de una sustancia expresada en mol/Kg, que
produce un efecto txico dado.
pT = -log T
T = dosis txica molar
Conociendo el peso molecular (PM) del compuesto o agente xenobitico es fcil poder calcular el pT, como se
puede observar en la Tabla 3.
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Tabla 3. pT de diferentes sustancias en base a la DL50 intraperitoneal en ratn

Peligro y riesgo
Si bien el trmino xenobitico es de uso frecuente en el mbito de la toxicologa, para hacer referencia a aquellos
agentes qumicos presentes en los alimentos que pueden provocar un efecto nocivo para la salud se aplica el trmino
peligro qumico.
El Codex Alimentarius define peligro como todo agente biolgico, qumico o fsico presente en el alimento, o una
propiedad de ste, que puede provocar un efecto nocivo para la salud.
En la Figura 4 a. se presenta la clasificacin de los peligros qumicos segn su origen y en la 4 b. se muestran
algunos ejemplos.
Veremos ms adelante cmo las caractersticas fsico qumicas de las diferentes sustancias influyen en la capacidad
de producir un dao.
Es indispensable, en este punto, diferenciar el concepto de peligro del de riesgo. Podramos decir que existe en la
vida un cierto nivel de riesgo en todas las actividades que realizamos: corremos un riesgo al manejar un automvil, al
11
poner dinero en la bolsa de valores o al ingerir un medicamento. Todas estas actividades pueden tener consecuencias
negativas con diferente grado de severidad.
Figura 4. Clasificacin de los txicos (Peligros Qumicos) de los alimentos segn su origen
Componentes propios del
alimento o el alimento mismo
Alcaloides, Glucsidos cianogenticos

Factores antinutricionales,Saponinas
Naturales
Toxinas producidas por
microorganismos
Intencionales
Antropognicos
Accidentales
Micotoxinas, Toxinas bacterianas,

Ciguatoxinas, Saxitoxinas
Tetradotoxina
Aditivos, Hormonas, Antibiticos
Plaguicidas
Metales, Monmeros,
HPAromticos, Aminas
heterocclicas
Fuente: Silvestre
Figura 4.b. Ejemplos de peligros qumicos
Aflatoxina B1
(http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/10/Aflatoxin_b
1.png)
Fuente: http://www.alimentariaonline.com/apadmin/img/upload/Formula%20dioxinas.jpg
12
Nitrosamina
(http://html.rincondelvago.com/files/9/1/3/000249
131.png)
http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neu
robioquimica/libros/neurobioquimica/histamina.gif
Amanitina (toxina de Amanita phalloides)
Paraquat
Paraquat
http://www.unodc.org/images/odccp/bulletin/bulletin_
http://www.unodc.org/images/odccp/bulletin/bulletin_
1978-01-01_4_page006_img001_large.gif
1978-01-01_4_page006_img001_large.gif
http://www.personalweb.unito.it/claudio.medana/cac2a/
amanitina.gif
El concepto de riesgo comprende la exposicin a un peligro, la cual puede ser voluntaria, como por ejemplo, al
esquiar o saltar con un paracadas, donde se lleva a cabo una actividad peligrosa y se decide libremente correr el riesgo
de sufrir un accidente; o puede ser involuntaria, como lo es, por ejemplo, la exposicin a sustancias txicas presentes
en el agua y alimentos que ingerimos.
El riesgo se define como la funcin de la probabilidad de un efecto nocivo para la salud y de la gravedad de dicho
efecto, como consecuencia de un peligro o peligros presentes en los alimentos.
El peligro es la fuente del riesgo, el cual no necesariamente puede manifestarse ya que para ello debe ocurrir
una exposicin y sta debe ser suficiente como para crear consecuencias adversas en el organismo. El trmino
"riesgo" describe la probabilidad de que, en una situacin dada, esa sustancia produzca un dao.
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Se dice que una persona se puso en "riesgo" cuando est "expuesta" a un "peligro" y la magnitud del riesgo es una
funcin de la toxicidad de la sustancia (peligro), de la dosis, del tiempo y frecuencia de la exposicin (Figuras 5 y
6).
Figura 5. Relacin entre peligro y riesgo (a)
Cualquier agente
fsico, qumico o
biolgico que pueda
afectar la salud
Es la fuente de
Peligro
Riesgo
Por exposicin a un
Probabilidad de que se
produzca un dao y la
gravedad del mismo
Figura 6. Relacin entre peligro y riesgo (b)
RIESGO = f (EXPOSICION, PELIGRO)

Fuente: http://www.scienceinthebox.com/en_UK/safety/riskassessment_en.html
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Estos conceptos se desarrollarn en ms profundidad durante el estudio de la Evaluacin de Riesgos Qumicos en

Alimentos.
2.2. Sistema Biolgico
El sistema biolgico es de suma importancia, ya que el efecto variar notablemente segn el organismo sobre el
cual acta el agente txico. Dicho factor debe ser tomado en cuenta, ya que es bien conocido que entre las diferentes
especies de animales y el hombre hay una gran variacin en la sensibilidad hacia los agentes txicos. Precisamente en
toxicologa, hay una rama especfica conocida como Toxicologa Comparativa, la cual indica, con base a estudios
fundamentados, que modelo de animal puede ser usado para extrapolar resultados experimentales al hombre.
Entre los factores ms importantes que contribuyen a la diferente sensibilidad entre las especies animales tenemos
las siguientes:
a) Grado de diferenciacin o complejidad del Sistema Nervioso Central,
b) Nivel de evolucin de los mecanismos reguladores de las funciones corporales como son temperatura, respiracin,
etc. (homeostasis),
c) Estructuracin y diferenciacin del sistema digestivo y respiratorio,
d) Caracterstica y diferenciacin de la piel.
Adems de presentar diferente respuesta a un mismo txico las distintas especies (variacin interespecie), bajo las
mismas condiciones ambientales, se puede presentar una diferente sensibilidad dentro de la misma especie (variacin
intraespecie), la cual est generalmente influenciada a su vez por diversos parmetros, como edad y sexo.
Desarrollaremos ms adelante estos conceptos.
2.3. Exposicin
La exposicin es el contacto de una poblacin o individuo con el xenobitico o peligro qumico
La magnitud de la exposicin se determina midiendo o estimando la cantidad (concentracin) del agente que est
presente en la superficie de contacto (pulmones, intestino, piel, etc.) durante un perodo determinado de tiempo.
2.3.1. Ruta y va de exposicin
Un punto a considerar es la ruta de exposicin, es decir, el camino que sigue un agente qumico en el
ambiente desde el lugar donde se emite hasta que llega a establecer contacto con la poblacin o individuo expuesto. En
nuestro caso, nos interesa la transmisin a travs del agua y los alimentos.
Tambin es importante la va de exposicin ya que es bien conocido que un mismo agente txico puede
producir efectos muy diferentes, dependiendo del mecanismo por medio del cual el txico entra en el organismo.
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Como ejemplo tenemos el caso del disolvente hexano, el cual si una persona adulta inhala sus vapores, en un lapso de 1
a 3 minutos puede perder el conocimiento; sin embargo, esta misma persona puede ser capaz de beber hasta algunas
decenas de mililitros sin que se observe efecto alguno de toxicidad aguda.
Figura 7. Vas de exposicin
Alimento
+ Peligro
Fuente: Pea, Carter y Ayala Fierro
2.3.2. Tiempo de interaccin del agente txico

El efecto de un agente txico sobre un sistema biolgico se traduce en una alteracin del equilibrio fisiolgico
(homestasis), por lo que una intoxicacin es una enfermedad cuya evolucin debe observarse en funcin del tiempo.
Bajo esta consideracin, las intoxicaciones pueden clasificarse como agudas, crnicas o subagudas (o subcrnicas).
La intoxicacin aguda se define como la patologa que sobreviene, por una sola dosis del txico, a las pocas
horas de la administracin. Tambin se aplica al caso de varias dosis administradas en un tiempo no mayor de 24 h. En
muchos de los casos de una intoxicacin aguda, aunque no en todos, se presenta un fenmeno de reversibilidad pero, si
la dosis es suficientemente alta, puede ocasionar la muerte.
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La intoxicacin subaguda se define como la patologa que aparece en un tiempo corto (das o semanas) de una
nica dosis o de subdosis administradas en pocos das. Si bien al inicio no se presentan trastornos visibles, a corto plazo
se pueden obtener evidencias de la intoxicacin.
Finalmente, la intoxicacin crnica es aquella que aparece por absorcin repetida de un txico en dosis que no
producen por s efectos txicos agudos (efectos subclnicos). Puede demorar meses o aos en expresarse. Suelen
presentarse estados patolgicos que, en la mayora de los casos, son de carcter irreversible. Un ejemplo clsico de
intoxicacin crnica, es el efecto de las sustancias carcinognicas, ya que en dosis subletales, este tipo de compuestos
no se evidencian a corto plazo. La intoxicacin requiere de varios meses a uno o varios aos y cuando se manifiesta en
forma clnica, es muy difcil de revertir el dao producido. La informacin se resume en la Figura 7.
Figura 7. Caractersticas de la intoxicacin aguda, subaguda y crnica
CRNICA, Dosis bajas

Exposicin repetida
Aos
AGUDA, Dosis alta

Exposicin nica o
breve
SUBAGUDA
Dosis medianas
Exposicin repetida
Semanas
Generalmente los efectos agudos estn relacionados a exposiciones agudas (de corta duracin), mientras que los
crnicos lo estn a exposiciones crnicas (de larga duracin). Sin embargo, una exposicin aguda a una sustancia txica
no necesariamente se expresa por sntomas agudos. Por ejemplo, una exposicin aguda a nitrosaminas (sustancias
cancergenas) da como resultado una expresin clnica de enfermedad crnica (cncer). Algunas exposiciones crnicas
pueden dar como resultado una intoxicacin aguda, como es el caso de la exposicin al cido cianhdrico.
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Sin embargo, la expresin clnica crnica es generalmente el resultado de una acumulacin del txico, como en el
caso del DDT, plomo o mercurio. Este fenmeno representa una verdadera preocupacin de salud pblica, por las
dificultades existentes para determinar el momento de la exposicin y el momento en que aparecen los sntomas y
signos.
Figura 8. Relacin entre dosis de exposicin y respuesta de un organismo
Fuente: A Textbook of Modern Toxicology
PARA RECORDAR
Para que se verifiquen efectos adversos sobre un sistema biolgico es necesario que el agente txico (o sus
metabolitos) lleguen al rgano blanco (o target), en una concentracin adecuada y durante un tiempo suficiente.
La ocurrencia de una respuesta txica depende de:
Propiedades fsico-qumicas del agente
La situacin de exposicin
Susceptibilidad del sujeto o sistema biolgico
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3. Toxicocintica
La toxicocintica es, esencialmente, cmo una sustancia ingresa al organismo y que le ocurre dentro del mismo.
Abarca los siguientes procesos que se describen en la Tabla 4 y Figura 9.
Tabla 4. Etapas de la toxicocintica
Proceso
Absorcin
Distribucin
Biotransformacin
Excrecin
Descripcin
La sustancia ingresa al organismo.
La sustancia se desplaza desde el sitio de ingreso a otras
regiones del organismo.
El organismo transforma la sustancia absorbida en nuevos
compuestos (metabolitos).
La sustancia o sus metabolitos se eliminan del organismo.
Figura 9. Interaccin entra las distintas etapas de la Toxicocintica
Biotrnasformacin
Fuente: US Nacional Library of medicine. Toxicology Tutorial
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3.1. Absorcin
La absorcin de un txico se define como el proceso por medio del cual ste atraviesa membranas y capas de
clulas hasta llegar al torrente sanguneo.
PARA RECORDAR
La absorcin se ve afectada por los siguientes factores.
Va de exposicin.
Concentracin de la sustancia en el sitio de contacto.
Propiedades qumicas y fsicas de la sustancia.
En la tabla 5 pueden observarse las diferentes velocidades de absorcin segn la va de exposicin. Se comprueba
que resulta bajo el poder de penetracin a travs del tracto gastrointestinal.
Tabla 5. Velocidades de absorcin segn la va de administracin/ exposicin.
Cul es el mecanismo por el cual ingresan al organismo los peligros qumicos? Dado que, normalmente, las
clulas de los tejidos slidos, como las de la mucosa intestinal, estn muy fuertemente compactadas (una junto a la
otra), se constituyen en una barrera eficaz para el pasaje de sustancias al interior del organismo: no pueden pasarentre
ellas. Por lo tanto, deben atravesar membranas celulares. En la Figura 10 puede observarse el movimiento de un
peligro qumico X, que atraviesa sucesivas membranas hasta llegar al ncleo de una clula heptica, sitio en el que, en
este ejemplo particular, produce un dao.
20
Figura 10. Movimiento de un xenobitico para llegar al sitio blanco
3.1.1. Caractersticas de la membrana

La membrana est constituida de lpidos y protenas. La parte lipdica de la membrana est formada por una pelcula
bimolecular que le da estructura y constituye una barrera que impide el paso de substancias hidrosolubles.
Figura 11. Estructura de las membranas celulares
21
Las protenas de la membrana estn suspendidas en forma individual o en grupos dentro de la estructura lipdica,
formando los canales por los cuales entran a las clulas, en forma selectiva, ciertas sustancias.
Las dems funciones de la membrana, como son el reconocimiento y unin de determinadas sustancias en la
superficie celular estn determinadas tambin por la parte proteica de la membrana. A estas protenas se les llaman
receptores celulares. Los receptores estn conectados a sistemas internos que solo actan cuando la sustancia se une a la
superficie de la membrana. Mediante este mecanismo actan muchos de los controles de las clulas, algunos caminos
metablicos no entran en accin a menos que la molcula seal, por ejemplo, una hormona, haya llegado a la
superficie celular.
En la membrana se localizan unas glicoprotenas que identifican a otras clulas como integrantes de un individuo o
como extraas (inmunoreaccin). Las interacciones entre las clulas que conforman un tejido estn basadas en las
protenas de las membranas.
Resumiendo, la estructura de las membranas depende de los lpidos y las funciones dependen de las protenas.
3.1.2. Mecanismos de transporte a travs de la membrana
En el transporte de sustancias, incluidas las txicas, a travs de la membrana intervienen procesos activos y pasivos
que se describen a continuacin.
Procesos pasivos
Difusin a travs de la bicapa lipdica.
Difusin a travs de los poros.
Transporte por un transportador (difusin facilitada).
Procesos activos
Transporte activo por un transportador.
Endocitosis - Exocitosis.
Difusin simple
Es el movimiento de molculas e iones a travs de la bicapa lipdica o de poros desde una zona de alta
concentracin, o de alto potencial elctrico, a otra de escasa concentracin o potencial (a favor de corriente) Figura
12).
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Figura 12. Difusin simple
La diferencia de concentracin o de carga elctrica es la fuerza impulsora que influye en la intensidad del flujo en
ambas direcciones. En el estado de equilibrio, las entradas sern iguales a las salidas. La velocidad de difusin obedece a
la ley de Fick, que dice que es directamente proporcional a la superficie de membrana disponible, a la diferencia en el
gradiente de concentracin (carga) y al coeficiente de difusin caracterstico, e inversamente proporcional al grosor de
la membrana.
Ley de Fick
Vd= K*A*(C1-C2)/d
K: constante de difusin que depende de las propiedades fsico-qumicas
A: superficie de la membrana disponible
d: grosor de la membrana
C1: C2: concentraciones a cada lado de la membrana
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Las molculas lipfilas pequeas atraviesan fcilmente la capa de lpidos de la membrana, segn el coeficiente de
particin de Nernst, K.
K = B/A
B: mg de sustancia X / ml cloroformo)
A: mg de sustancia X / ml de agua
En la tabla 6 se presenta un ejemplo de cuyo anlisis se desprende que, dentro de ciertos lmites, a mayor
coeficiente de particin, mayor ser la absorcin a nivel gastrointestinal. Si una sustancia es extremadamente
liposoluble no es absorbida en el intestino. Tal es el caso de la vaselina que acta como laxante
Tabla 6. Relacin entre el coeficiente de particin y absorcin de barbitricos en el tracto
gastrointestinal.
Barbitrico
Coeficiente de
particin
Porcentaje de
absorcin
Barbital
0.7
12
Fenobarbital
4.8
20
Ciclobarbital
13.9
24
Pentobarbital
28.0
30
Secobarbital
50.7
40
En el caso de las molculas influyen su tamao y su configuracin espacial.

- a menor tamao, mayor facilidad para atravesar la membrana.
- cuanto ms se aproxime a la forma de una esfera, ms fcil es el pasaje.
- en el caso de las molculas ionizables, adems del tamao es decisivo el tipo de carga. Muchos
compuestos qumicos de inters en toxicologa existen en solucin en formas ionizada y no ionizada
(Figura 13). La forma cargada es incapaz de pasar por el ambiente no polar de la bicapa lipdica,
mientras que lo contrario ocurre con la forma neutra. La difusin entonces estar controlada por la
liposolubilidad de la forma no ionizada del compuesto.
24
Figura 13. Forma ionizada y no ionizada del cido benzoico (A) y la anilina (B)
Anilina
cido benzoico
Fuente: Castro, G.
Entonces, una sustancia liposoluble, como por ejemplo el etanol, fcilmente atravesar las membranas celulares
por difusin. Sin embargo, las molculas pequeas, solubles en agua, pueden atravesar las membranas por los poros
acuosos, conjuntamente con el flujo normal de agua al interior de la clula. Estos poros tienen un tamao de
aproximadamente 4 , permitiendo el pasaje de sustancias de PM entre 100 y 200 daltons.
Cuando el agua fluye masivamente a travs de una membrana porosa, todo soluto de tamao comparable al
dimetro de los poros tambin pasar. Este pasaje se llama filtracin, ya que supone el flujo masivo de agua
promovido por fuerza osmtica o hidrosttica. Este mecanismo de transporte es importante en realidad en la
eliminacin de sustancias del organismo por el rin. A diferencia de la mayora de las clulas en las que estos poros o
canales son de 4 , en el glomrulo renal y los capilares estos poros son relativamente grandes (40 ), permitiendo el
paso de molculas con un peso inferior al de la albmina (79.000 dalton).
25
Difusin facilitada
Muchas veces, el movimiento de una sustancia a travs de una membrana no puede explicarse por simple difusin
o filtracin, porque el compuesto es muy poco liposoluble como para disolverse en la bicapa lipdica o muy grande
como para atravesar un poro. En estos casos se postula la existencia de mecanismos especializado de transporte.
Se supone que la sustancia a ser transportada forma un complejo con una molcula transportadora de un lado de la
membrana. Luego difunde por la misma manteniendo la estructura compleja y debe ser capaz de liberarse una vez
dentro de la clula. El transportador podra luego volver a su sitio original y repetir el proceso como se observa en la
Figura 14.
Figura 14. Difusin facilitada
Se trata de un sistema de transporte especializado ya que:

1) El sistema tiene una capacidad mxima (puede saturarse).
2) Es selectivo, o sea que el compuesto transportado debe tener algunas caractersticas estructurales qumicas para ese
sistema de transporte.
3) Puede presentarse el caso de inhibicin competitiva entre sustratos de un mismo sistema.
En el caso de la difusin facilitada, el transporte se produce sin gasto de energa y a favor del gradiente de
concentracin. As ocurre el transporte de glucosa, desde el intestino a la sangre, del plasma a los glbulos rojos y
desde la sangre al SNC.
26
Transporte activo
El transporte activo presenta las caractersticas arriba mencionadas (puntos 1,2 y 3) pero adems requiere de un
gasto de energa ya que la sustancia se mueve contra un gradiente de concentracin (o electroqumico).
Figura 15. Transporte activo
El transporte activo es de mucha relevancia en toxicologa, en la eliminacin de sustancias extraas al organismo.

Por ejemplo, el SNC tiene dos sistemas de transporte, uno para compuestos cidos orgnicos y otro para bases,
localizados en el plexo coroideo y sirven para expulsar sustancias indeseables del fluido cerebroespinal.
El rin tambin tiene dos sistemas de transporte activo y el hgado tiene al menos tres, segn sea la caracterstica
cido-base del compuesto a trasportar.
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Endocitosis- exocitosis
El organismo posee algunos mecanismos especiales de transporte activo para la remocin de materia particulada o
molculas muy grandes. La fagocitosis y la pinocitosis son procesos en los cuales la membrana celular fluye alrededor
de un blanco (una partcula o una macromolcula) y lo engloba junto con algo del medio externo. Este tipo de
transferencia a travs de las membranas es importante en la remocin de partculas de los alvolos por los fagocitos y
en el caso de algunos txicos en sangre, por el sistema retculoendotelial del hgado y el bazo.
Figura 16. Endocitosis
PARA RECORDAR
En las superficies del organismo cuya funcin principal es la absorcin, normalmente se presentan una o ms de las
siguientes condiciones:
alta irrigacin sangunea,
tiempos de residencia prolongados,
superficies expandidas, ejemplo las vellosidades del intestino,
pelculas muy delgadas, ejemplo los alvolos pulmonares,
28
se pueden presentar combinaciones de estas caractersticas, como en el caso de intestino delgado donde se tiene la
superficie expandida y el tiempo de residencia largo.
3.1.3. Absorcin de xenobiticos en el TGI

3.1.3.1. Estructura y funcin del TGI
Cavidad bucal
El epitelio de la boca tiene una gran capacidad proliferativa. Esto hace que exista una tendencia a la proliferacin
celular en inflamaciones o irritaciones crnicas y tambin a un muy rpido sanado, que puede llevar unos pocos das en
lesiones traumticas. El epitelio de la boca tiene una capacidad notable para absorber sustancias qumicas, incluyendo
aquellas que poseen un efecto sistmico.
Muchas sustancias penetran la mucosa por difusin simple, por s mismas o en combinacin con alguna molcula
transportadora ("carrier") secretada en la saliva. Tambin pueden ingresar por difusin facilitada a travs de las clulas
endoteliales, por pinocitosis o fagocitosis. Sustancias como el alcohol pueden facilitar la absorcin de sustancias, por
ejemplo, carcingenos, potenciando sus efectos. Existen numerosos tipos bacterianos en la cavidad bucal que no son
inertes frente a la exposicin a txicos en esta zona.
Esfago
Su funcin es la conduccin del alimento hacia el estmago. El epitelio esofgico tambin tiene una capacidad alta
de regeneracin (por el desgaste mecnico que sufre). Adems hay presentes bacterias sobre su superficie.
Estmago
Es un agrandamiento del tubo digestivo en forma de bolsa, con una musculatura especializada. Los alimentos son
retenidos en el estmago y mezclados con cido, moco y pepsina; y desalojados con una velocidad constante y
controlada hacia el duodeno.
Existen en las paredes del estmago glndulas que poseen clulas que secretan el cido clorhdrico (clulas
parietales), que le da la acidez al jugo gstrico y clulas que secretan pepsingeno (clulas principales) que es activado a
pepsina, iniciando as la degradacin de protenas.
Tambin estn presentes clulas productoras de mucus (clulas de Goblet). El mucus protege a las clulas del
estmago de la accin del clorhdrico y de la pepsina. Las clulas de la mucosa tienen uniones estrechas entre ellas, lo
que junto con el mucus bicarbonatado constituye la proteccin contra el cido clorhdrico.
PARA RECORDAR
En el estmago se producen las siguientes secreciones:
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Mucus: es rico en bicarbonato y cubre el lumen

cido clorhdrico: es secretado por clulas parietales y genera un ambiente muy cido (pH= 3 o menor),
indispensable para la activacin del pepsingeno e inactivacin de microorganismos que ingresan.
Proteasas: su funcin es iniciar la degradacin de protenas de la dieta
Hormona (Gastrina): es un pptido que controla la secrecin de cido y la motilidad gstrica,
Intestino Delgado
Su funcin primaria es la digestin y absorcin de los alimentos. Sin embargo, la absorcin no es especfica para
nutrientes, sino que cualquier otra sustancia, con estructura o propiedades similares a los nutrientes, que llegue, ya sea
por si sola o presente como contaminacin de los alimentos, podr tambin ser absorbida. El intestino delgado es un
tubo delgado y alargado de aproximadamente 6 metros de largo que se inicia en el orificio pilrico en la parte final del
estmago y termina en la unin ileocecal, donde se inicia el intestino grueso. Consiste de tres secciones: el duodeno, el
yeyuno y el leon. La pared de intestino est formada de varias capas como pueden observarse en las Figuras 17 y 18.
Figura 17. Intestino delgado
Fuente: http://arbl.cvmbs.colostate.edu/hbooks/help.html
30
Figura 19. Corte del tubo digestivo
Fuente: Functional foods for gut health: an overview R. Tahvonen and S. Salminen, University of Turku, Finland
La capa ms externa es la tnica serosa; le sigue la tnica muscularis, relacionada con la motilidad intestinal; la
siguiente tnica (submucosa) se caracteriza por la presencia de vasos sanguneos y linfticos; la ltima tnica (mucosa)
se encuentra en el interior o lumen del intestino delgado, es una capa continua de clulas epiteliales (clulas que
forman una superficie).
En las clulas epiteliales del intestino se localiza el vello intestinal que son extensiones de aproximadamente 0.51.5 mm, cuya funcin es incrementar el rea de la superficie de contacto y por lo tanto, aumentar la superficie de
absorcin. Estas vellosidades son ms anchas en el duodeno que en el resto del intestino. La presencia del vello es
primordial para la funcin ptima del intestino delgado. La superficie de absorcin se hace an ms grande por medio
de pequeos cepillos que cubren el vello intestinal y a los cuales se denominan microvellos. Los microvellos estn
cubiertos por el mucus que los protegen contra agentes proteolticos y mucolticos. Cualquier txico que altere la
estructura morfolgica del vello y microvello afectar la absorcin, y por lo tanto ocasionar una posible desnutricin
al disminuir la absorcin de protenas, minerales esenciales y otros nutrientes.
Las clulas de la mucosa del intestino delgado estn unidas por uniones abiertas que permiten el pasaje de molculas
pequeas y de agua, pero no de molculas grandes. El agua se absorbe junto con el alimento. Pasa a travs de los
espacios intercelulares laterales y es dirigida por la diferencia de presin osmtica entre las clulas y los
compartimentos intercelulares.
31
Figura 20- Vellosidades y microvellosidades
Adems de los enterocitos, otras clulas que forman el epitelio intestinal son las clulas de Globet. Se
caracterizan por secretar mucus, un lquido viscoso formado principalmente por protenas altamente glicosiladas,
denominadas mucinas.
Figura 21. Distribucin de las clulas de Globet en el epitelio intestinal
Otro tipo de clulas que conforman el epitelio son las de Paneth las que contribuyen a la funcin de barrera del
intestino, especialmente contra grmenes patgenos. Estas clulas producen alfa- defensinas (criptidinas): son pptidos
cargados positivamente que interactan con fosfolpidos de la membrana bacteriana, causndole un dao letal. Adems
secretan lizosima y otros compuestos que tambin tienen actividad antimicrobiana.Su ubicacin es estratgica, cerca de
32
las clulas precursoras (stem cells). Estas ltimas son las encargadas de dar origen a las clulas epiteliales que cubren el
lumen intestinal.
Figura 22. Clulas de Paneth
Para realizar su funcin de digestin, el intestino delgado requiere de varias enzimas provenientes de glndulas
intestinales, submucosales, del hgado y del pncreas. La superficie del intestino se protege de la accin de estas
enzimas por medio del mucus que proviene de las mismas glndulas y adems de las clulas de Goblet. Tambin
secretan las protenas denominadas trefoil que protegen la mucosa de la accin de sustancias txicas.
Intestino grueso
Est formado por el ciego, apndice, colon, recto y ano. No tiene vellosidades. Las criptas intestinales son
considerablemente ms largas. Las clulas son similares a las del delgado, aunque las criptas contienen ms clulas de
Globet. Como resultado, la absorcin es menor.
o Colon: La funcin principal es la reabsorcin de agua, sodio y otros minerales. Extrae
aproximadamente 90% del lquido del quimo, formando 200-250 ml de heces semislidas.
Tambin se absorben vitaminas, algunas de ellas sintetizadas en gran cantidad por las bacterias del
colon. El sodio es transportado activamente y el agua lo acompaa.
o Ano: Canal corto que forma la transicin entre la mucosa intestinal y la piel normal. Es un epitelio
estratificado escamoso moderadamente queratinizado.
Mecanismos de absorcin por el TGI

El sistema digestivo puede visualizarse como un tubo que recorre todo el cuerpo. Su contenido debe ser
considerado como exterior al organismo: los txicos no produciran dao hasta que no sean absorbidos por las paredes
de algn tramo del tracto gastrointestinal (TGI). Salvo aquellos compuestos que resultan muy corrosivos, como un
33
lcali concentrado, que actan localmente, la mayora de los peligros qumicos necesitan pasar a la sangre para ejercer
su efecto.
La absorcin puede producirse en cualquier sitio a lo largo del TGI, desde la boca hasta el recto. La nitroglicerina
administrada sublingual y un supositorio son claros ejemplos. De todos modos, el intestino delgado y el estmago son
los sitios ms importantes para este proceso.
Una capa acuosa presente en la superficie de los enterocitos puede constituir una barrera inicial para la absorcin
de xenobiticos: puede demorar la entrada de sustancias hidrofbicas y para aquellas que se unan a la mucina. La
membrana apical, las estructuras dentro del citoplasma, la membrana basal y los capilares de los vasos sanguneos y
linfticos son ms permeables a las sustancias lipoflicas (difusin simple).
Los poros acuosos, localizados del lado apical de los enterocitos (entre ellos), permiten la penetracin pasiva
(transporte paracelular). Es el principal mecanismo de entrada de electrolitos y agua. Tambin para xenobiticos de
pequeo tamao molecular (aspirina, por ejemplo) penetran de esta manera.
Los compuestos solubles en agua (incluyendo glucosa, aminocidos, vitaminas y sales biliares) son absorbidos a
travs de la membrana apical. Como son a favor de gradiente no necesitan energa, pero muchas veces necesitan un
transportador.
Algunos iones metlicos txicos utilizan sistemas de transporte especializados para elementos esenciales: el talio,
el cobalto y el manganeso utilizan el sistema del hierro, mientras que el plomo parece que utiliza el sistema del calcio.
Los xenobiticos lipoflicos son absorbidos por el mismo mecanismo con que son absorbidos los lpidos de la dieta
(formacin de micelas con sales biliares, su disociacin y entrada de los lpidos al enterocito, formacin de
quilomicrones). Muchas sustancias liposolubles son transportadas por los vasos linfticos. Ej: DDT, bifenilos
policlorados.
Algunas sustancias de mayor peso molecular, tales como la toxina botulnica, pueden penetrar por endocitosis.
Si bien los distintos xenobiticos pueden utilizar en el TGI los diferentes mecanismos de transporte mencionados,
es importante tener en cuenta que la difusin simple es el mecanismo frecuente para los peligros qumicos. Hay unos
pocos txicos que se absorben de modo activo en el TGI.
Si el txico es un cido o una base dbil, se absorber por difusin en aquella zona del tracto donde el pH asegure
la mxima concentracin de la forma no ionizada, la ms liposoluble. Si tenemos en cuenta que el jugo gstrico es muy
cido y que el contenido intestinal es prcticamente neutro, veremos que la absorcin de un txico puede ser
marcadamente distinta segn qu zona del TGI estemos considerando.
34
Volvamos al ejemplo del cido benzoico y de la anilina: la proporcin de cada uno de ellos que existen en forma
ionizada en el estmago y en el intestino se puede calcular as:
1/200
Fuente: Castro, G.
Las conclusiones son claras: un cido dbil alcanza su mxima proporcin de forma neutra en el
estmago (menor pH) y por lo tanto ser principalmente absorbido all. Contrariamente, una base
dbil se absorber preferentemente en el intestino (mayor pH). Este anlisis es demasiado simple porque no
est contemplando la capacidad del intestino delgado para absorber cidos orgnicos dbiles: debido a su gran rea
absortiva respecto a la del estmago, la cantidad absoluta que finalmente pasa de la sustancia es grande, an cuando la
forma no ionizada es proporcionalmente menor.
35
PARA RECORDAR
Entre los factores que modifican la absorcin gastrointestinal de txicos se encuentran:

Las propiedades fisicoqumicas de los txicos, especialmente el coeficiente de particin de Nernst y la constante de
disociacin; en el caso de las partculas es importante su tamao a menor tamao, mayor solubilidad.
La superficie de absorcin y la capacidad de absorcin del epitelio.
Las secreciones gstricas e intestinales, que transforman los txicos; la bilis es un agente emulsionante que produce
complejos ms solubles. Por ejemplo, un veneno de vbora no es demasiado txico, si es administrado oralmente,
por la degradacin enzimtica que sufre en el TGI.
La motilidad intestinal, pues a mayor tiempo de residencia mayor ser la proporcin absorbida y ms interacciones
adversas con la flora bacteriana pueden producirse.
La cantidad de alimentos presente en el TGI (efecto de dilucin).
La dieta, pues algunos componentes de los alimentos pueden interaccionar o competir con el xenobitico por su
absorcin. Tal es el caso del plomo, que utiliza los mismos mecanismos de transporte que el calcio. Por lo tanto,
una dieta rica en calcio limita las posibilidades de absorcin del plomo.
Tipo de flora intestinal.
Utilizacin de medicamentos. Por ejemplo, el uso de anticidos.
Por otro lado, se debe tener en cuenta que el tracto gastrointestinal presenta la actividad mittica (duplicacin
celular) ms alta de todo el organismo. Este hecho es muy importante en Toxicologa, por cuanto una divisin celular y
reemplazo celular rpidos constituyen un mecanismo de adaptacin del TGI. Cualquier disturbio en este ritmo
mittico de las distintas zonas del TGI puede conducir a patologas diversas. Ciertos txicos interfieren con la actividad
proliferativa.
Hgado
El hgado es el rgano interno ms grande del cuerpo llegando a pesar en un adulto kilo y medio. Est formado de
dos lbulos principales de los cuales el derecho es ms grande que el izquierdo. El color caf rojizo de este rgano se
debe a la cpsula de tejido conectivo que lo cubre.
Al hgado llega la vena portal, la cual transporta los compuestos absorbidos en el intestino y en el estmago,
incluyendo las substancias que podran causar toxicidad. Al hgado tambin llega la arteria heptica, la cual transporta
hasta un 25% del gasto cardiaco y se encarga de oxigenar todos los tejidos del hgado.
Del hgado salen vasos linfticos y dos ductos biliares (uno de cada lbulo). Los dos ductos biliares se unen entre s
para luego unirse al ducto cstico que sale de la vescula biliar, entonces forman un solo conducto que viaja hasta el
duodeno del intestino delgado, donde descarga la bilis producida.
36
Figura 23. Representacin esquemtica del hgado
La unidad funcional del hgado est formada por tres vasos (la vena portal, la arteria heptica y el ducto biliar) y
los hepatocitos que los rodean. Los vasos van del Espacio Periportal (EP) al Area Centrolobular (AC).
Figura 24. Arquitectura del tejido heptico
El hgado ejecuta un gran nmero de funciones y entre las ms importantes estn el almacenamiento y
biotransformacin de las sustancias que recibe por medio del torrente circulatorio y el sistema portal.
Normalmente biotransforma y acumula substancias tiles en el organismo tales como la glucosa, en forma de
glucgeno, aminocidos, grasas y algunas vitaminas.
37
Para realizar sus funciones, el hgado cuenta con una gran cantidad de enzimas con funciones oxidativas y
reductivas, entre las cuales se encuentra el sistema del citocromo de la protena 450 (P-450). Se desarrollar este tema
ms adelante.
PARA RECORDAR
Son varios los factores que predisponen al hgado a sufrir toxicidad, entre ellos los siguientes:
Recibe una gran cantidad de sangre la cual puede ser portadora de txicos, sobre todo la vena portal que transporta
los materiales absorbidos en el tracto gastrointestinal (va de ingreso de los txicos que penetran al organismo por
va oral)
Posee una gran capacidad de biotransformacin que en ocasiones conduce a la formacin de sustancias ms txicas
y muy reactivas.
Tiene una funcin excretora que hace que se concentren txicos dentro de este rgano.
3.2.
Distribucin
Tras ser absorbidos por alguna de esas vas de entrada, los txicos llegan a la sangre, la linfa u otros fluidos
corporales. La sangre es el principal vehculo de transporte de los txicos y sus metabolitos.
La sangre
Comencemos entonces por conocer cmo est constituida la sangre. La sangre es un rgano lquido en circulacin
que lleva a las clulas el oxgeno y las sustancias vitales que necesitan y extrae de ellas los productos de desecho del
metabolismo. Contiene asimismo componentes celulares, hormonas y otras molculas que intervienen en muchas
funciones fisiolgicas. Impulsada por la actividad del corazn, la sangre corre por el interior de un sistema circulatorio
de vasos que es relativamente estanco y que est en condiciones de alta presin. Debido a la alta presin hay una parte
del lquido que se escapa del sistema por filtracin. El sistema linftico realiza la labor de drenaje gracias a su delicada
malla de pequeos capilares linfticos, de finas paredes, que se ramifican por los tejidos y rganos blandos.
La sangre es una mezcla de una fase lquida (plasma, 55 %) y clulas slidas (45 %). El plasma contiene protenas
(albminas, globulinas, fribringeno), cidos orgnicos (lctico, glutmico, ctrico) y muchas otras sustancias (lpidos,
lipoprotenas, glicoprotenas, enzimas, sales, xenobiticos, etc.). Los componentes celulares de la sangre son los
eritrocitos o glbulos rojos, los glbulos blancos (leucocitos, monocitos, etc.) y las plaquetas.
Las sustancias txicas (molculas, iones o coloides) se pueden transportar por la sangre de diversas maneras:
Unindose fsica o qumicamente a clulas de la sangre, como los eritrocitos.
Disolvindose fsicamente en el plasma en estado libre.
Unindose a uno o varios tipos de protenas plasmticas.
38
La distribucin depende de la afinidad de las sustancias txicas por los diferentes componentes. Todas las
fracciones se encuentran en un equilibrio dinmico.
As, por ejemplo, algunos txicos son transportados por los elementos celulares de la sangre, sobre todo por los
eritrocitos, por ejemplo, el plomo.
La mayor parte de los txicos la transportan el plasma o sus protenas. Las protenas plasmticas ofrecen a la
absorcin de txicos una superficie total de entre 600 y 800 km2. En la unin de las txicos con las protenas
plasmticas participan muchos tipos de enlaces: fuerzas de Van der Waals, atraccin de cargas, asociacin entre grupos
polares y apolares, puentes de hidrgeno y enlaces covalentes.
Slo las formas libres de los txicos en el plasma (molculas, iones, coloides) estn disponibles para penetrar por las
paredes de los capilares que participan en la distribucin. Esa fraccin libre est en equilibrio dinmico con la fraccin
unida. La concentracin de los txicos en la sangre est en equilibrio dinmico con su concentracin en los rganos y
tejidos, lo que determina su retencin (acumulacin) o su salida de ellos.
Compartimentos del organismo
El organismo humano puede dividirse en los compartimentos siguientes: 1) rganos internos,2) piel y msculos, 3)
tejidos adiposos, 4) tejidos conectivos y huesos.
Esta clasificacin se basa principalmente en el grado de perfusin vascular (sangunea) en orden de mayor a menor. Por
ejemplo, los rganos internos (incluido el cerebro), que representan slo el 15 % del peso corporal total, reciben
alrededor del 75 % del volumen total de sangre. En cambio, los tejidos conectivos y los huesos (15 % del peso
corporal total) reciben slo un 1 % del volumen total de sangre.
Por lo general, los rganos internos, que estn muy perfundidos, consiguen la concentracin ms alta de txicos
en el tiempo ms corto, as como un equilibrio entre la sangre y ese compartimento. La captacin de txicos por
tejidos menos perfundidos es mucho ms lenta, pero la retencin es superior y el tiempo de permanencia mucho ms
largo (acumulacin) debido a la escasa perfusin.
Hay tres componentes que son de gran importancia para la distribucin intracelular de los txicos: el contenido de
agua, los lpidos y las protenas presentes en las clulas de los diversos tejidos y rganos. El orden de compartimentos
antes sealado se corresponde tambin en gran medida con el orden decreciente de contenido de agua en sus clulas.
Los txicos hidrfilos se distribuyen ms rpidamente a los fluidos y clulas del cuerpo que tienen un alto contenido de
agua, y los txicos lipfilos a las clulas que tienen un mayor contenido de lpidos (tejido graso).La retencin de un
txico en un determinado compartimento es por lo general temporal, y puede redistribuirse a otros tejidos. La
retencin y la acumulacin se basan en la diferencia entre las velocidades de absorcin y eliminacin. La duracin de la
retencin en un compartimento se expresa mediante la vida media biolgica, que es el tiempo que tarda en reducirse al
39
50 % la cantidad de txico presente en el tejido u rgano, por redistribucin, translocacin o eliminacin del
organismo.
Figura 25.Irrigacin de distintos rganos (ml /min / min) y porcentaje de peso corporal
Fuente: Castro, G.
Durante la distribucin y la retencin en diversos rganos y tejidos tienen lugar procesos de biotransformacin.
Esta produce metabolitos ms polares y ms hidrfilos, que se eliminan con ms facilidad. Una velocidad de
biotransformacin baja de un txico lipfilo tiene por lo general como consecuencia su acumulacin en un
compartimento. Desarrollaremos este tema ms adelante.
Caractersticas particulares de la distribucin cuando la va de ingreso es el TGI
Todas las substancias txicas que llegan al intestino delgado y se absorben, pasan al hgado por medio del sistema
portal. Como veremos ms adelante, en el hgado estas sustancias pueden ser transformadas en metabolitos
40
hidrosolubles que pueden ser eliminadas por la orina o por las heces. El hgado tambin puede transformar la sustancia
absorbida en otras ms txicas. El paso inicial por el hgado resulta por lo tanto muy importante para comprender el
comportamiento del xenobitico que ingresan al organismo por el TGI.
Figura 26. Distribucin de un compuesto ingerido en las ltimas etapas de la digestin
3.2.1. Barreras de exclusin

Los compuestos, como ya vimos, se pueden acumular en un sitio pero tambin pueden ser excluidos de otros. La
barrera sangre-cerebro, aunque no es absoluta, protege al Sistema Nervioso Central (SNC) de la exposicin a muchas
substancias qumicas. Lo mismo sucede con la barrera placentaria que protege al feto y en la barrera testicular que
protege a los testculos.
Barrera hemato-enceflica
La barrera hemato-enceflica no es una en el sentido absoluto de la palabra, sino que constituye una frontera
semipermeable que permite una absorcin diferente a la del resto del organismo. Muchos txicos no pueden
atravesarla. Se encuentra localizada entre el plasma y el espacio extracelular del tejido nervioso.
Consiste de tres mecanismos de exclusin:

o las clulas epiteliales de los vasos capilares del SNC estn ntimamente unidas no dejando poros
acuosos entre las clulas. Esto impide la difusin de substancias polares de bajo peso molecular,
o los capilares del SNC estn rodeados de clulas gliales (astrocitos) imponiendo una pelcula adicional
que cruzar,
41
o la concentracin de protenas en el lquido intersticial del SNC es la ms baja de todo el organismo,

haciendo que los lpidos no cuentan con transportadores intercelulares.
La barrera hemato-enceflica no est completamente desarrollada al momento de nacer, y a esto se debe la
susceptibilidad de los nios a muchos neurotxicos. El plomo produce encefalopata en ratas recin nacidas pero no en
adultas, tambin debido a estas diferencias.
Barrera placentaria
La placenta cumple diversas funciones importantsimas para el normal desarrollo del feto: intercambio de
nutrientes y productos de desecho, oxgeno y dixido de carbono, etc. La mayora de estos materiales vitales es
transportada por mecanismos que consumen energa, los llamados sistemas de transporte activo. Vitaminas, azcares
esenciales, aminocidos, calcio y hierro son pasados de la madre al feto contra un gradiente de concentracin. Incluso
el oxgeno atravesara la membrana por un mecanismo que no es difusin simple. Muchos txicos s la atraviesan por
difusin, otros utilizan sistemas de transporte activo. Tambin pueden pasar molculas grandes, virus, y an
eritrocitos.
Desde el punto de vista anatmico, la barrera transplacentaria consiste en un nmero de clulas ubicadas entre las
circulaciones fetal y materna. Este nmero vara con la especie y con el desarrollo fetal, y esto probablemente afecte su
permeabilidad. As como en el caso del pasaje a travs de cualquier membrana, la difusin parece ser el mecanismo ms
comn para los txicos. Por lo tanto el concepto de liposolubilidad vuelve a ser determinante en la absortividad de una
molcula. No es tan seguro que la barrera transplacentaria juegue un rol importante en la proteccin el feto frente a los
txicos que llegan por la circulacin materna, sin embargo debe notarse que la placenta tiene capacidad de
biotransformacin, eventualmente detoxificante y protegiendo al feto.
3.3.
Almacenamiento de txicos en los tejidos
Los txicos a menudo se concentran en algn tejido determinado. Algunos lo hacen en el lugar donde luego ejercen
su accin, como es el caso del monxido de carbono en sangre. Otras veces no ocurre as, como en el caso del plomo,
que se almacena en los huesos por su semejanza con al calcio, pero que produce el mayor dao en tejidos blandos.
Los lugares de depsito del txico pueden pensarse como rganos protectores, ya que el txico almacenado no
acta. Sin embargo los compuestos siempre estn en equilibrio con el txico libre en plasma, reponindolo a medida
que es biotransformado y excretado. Como resultado, la vida media de estas sustancias es muy larga.
Acumulacin en tejidos ricos en lpidos
En el hombre estndar de 70 kg , alrededor del 15 % del peso corporal es tejido adiposo, proporcin que con la
obesidad puede llegar hasta el 50 %. Pero esa fraccin lpidica no est distribuida de manera uniforme. El cerebro
(SNC) es un rgano rico en lpidos, y los nervios perifricos estn rodeados por las clulas de Schwann, ricas en
42
lpidos, que constituyen la llamada vaina de mielina. Todos estos tejidos se prestan a la acumulacin de txicos
lipfilos. En este compartimento se pueden distribuir numerosos txicos no electrlitos y no polares que tengan un
coeficiente de particin de Nernst adecuado, as como numerosos disolventes orgnicos (alcoholes, aldehdos, cetonas,
etc.), hidrocarburos clorados (incluidos insecticidas organoclorados como el DDT), algunos gases inertes (radn), etc.
En el tejido adiposo se acumulan txicos debido a su escasa vascularizacin y a su menor velocidad de
biotransformacin. En este caso la acumulacin de txicos puede ser una especie de neutralizacin temporal, pues no
hay dianas para el efecto txico. No obstante, siempre hay un peligro potencial para el organismo, pues los txicos
presentes en este compartimento pueden volver a la circulacin.
El depsito de txicos en el cerebro (SNC) o en el tejido rico en lpidos de la vaina de mielina del sistema nervioso
perifrico es muy peligroso. Los neurotxicos se depositan aqu directamente junto a sus dianas. Los txicos retenidos
en el tejido rico en lpidos de las glndulas endocrinas pueden producir trastornos hormonales. Pese a la barrera
hematoenceflica, son muchos los neurotxicos de carcter lipfilo que llegan al cerebro (SNC): anestsicos,
disolventes orgnicos, plaguicidas, tetraetilplomo, organomercuriales, etc.
Almacenamiento en las protenas plasmticas
El inters toxicolgico deriva de la modulacin que ejerce este fenmeno sobre la toxicidad. La droga unida es
incapaz de interactuar con tejidos, como ya dijimos. Sin embargo, se presentan a menudo casos de competencia entre
sustancias por los sitios de unin, desplazando una a la primera que se haba unido; generando un efecto txico debido
a esta. Los txicos pueden daar tambin al desplazar componentes fisiolgicos (vitaminas, hormonas, productos de
desecho metablico, metales) que normalmente viajan unidos.
Acumulacin de txicos en el hgado y el rin

Tanto el hgado como el rin tienen una gran capacidad para acumular sustancias extraas.
Esto estara relacionado al hecho que son rganos con un papel clave en la detoxificacin: ambos cumplen
funciones de excrecin y el hgado adems es el principal sitio de biotransformacin del organismo.
Los mecanismos por los cuales los txicos son retirados de la sangre no estn completamente entendidos pero es
probable que participen sistemas de transporte activo. En efecto, se ha sugerido que existen protenas intracelulares
que unen txicos y que jugaran un rol importante en la acumulacin dentro de estos rganos. Se ha demostrado que
hay una protena citoplasmtica con alta afinidad por cidos orgnicos, cuya funcin sera la de transferir aniones desde
el plasma. Esta protena tambin liga colorantes azoicos (muchos de ellos carcinognicos) y corticosteroides. Otras
protenas, las metalotionenas, unen iones metlicos, como cadmio o plomo.
Acumulacin en los huesos
Se han identificado unos 60 elementos que son osteotrpicos, es decir, buscadores de hueso.
43
Los elementos osteotrpicos pueden dividirse en tres grupos:

1. Elementos que representan o sustituyen a componentes fisiolgicos del hueso. De veinte de ellos hay cantidades
considerables, mientras que los dems estn presentes como elementos traza. En condiciones de exposicin
crnica, tambin pueden penetrar en la matriz mineral de las clulas seas metales txicos como el plomo, el
aluminio y el mercurio.
2. Los elementos alcalinotrreos y otros elementos que forman cationes y que tienen un dimetro inico similar al del
calcio son intercambiables con ste en el mineral seo. Asimismo, algunos aniones son intercambiables con aniones
(fosfato, hidroxilo) del mineral seo. Elementos que forman microcoloides (tierras raras) pueden adsorberse en la
superficie del mineral seo.
El esqueleto de un hombre estndar representa del 10 al 15 % del peso corporal total, lo que ofrece grandes
posibilidades para el depsito de txicos osteotrpicos. El hueso es un tejido sumamente especializado que est
integrado por hidroxiapatita (mineral), Ca10(PO4)6(OH)2 , y de una matriz orgnica.
La actividad metablica de los huesos del esqueleto puede dividirse en dos categoras:
el hueso metablico activo, en el que se producen con gran amplitud procesos de resorcin y formacin de
hueso nuevo, o de remodelacin del hueso existente
hueso estable, que tiene una tasa baja de remodelacin o crecimiento.

En el feto, los recin nacidos y los nios de corta edad, el hueso metablico (o esqueleto disponible) representa
casi el 100 % del esqueleto. Con la edad la proporcin de hueso metablico se va reduciendo.
La incorporacin de txicos al hueso se efecta de dos maneras:
1. En el caso de los iones, se produce un intercambio con los cationes de calcio fisiolgicamente presentes, o con los
aniones (fosfato, hidroxilo).
2. En el caso de los txicos que forman partculas coloidales, se produce una adsorcin en la superficie mineral.
El mineral seo, la hidroxiapatita, presenta un complejo sistema de intercambio de iones. Los cationes de
calcio pueden intercambiarse con otros cationes diversos. Los aniones presentes en el hueso tambin se pueden
intercambiar con otros aniones: fosfato con citrato y carbonato, hidroxilo con flor. Los iones que no son
intercambiables pueden adsorberse en la superficie mineral. Cuando se incorporan iones txicos al mineral, la
superficie puede cubrirse con una nueva capa de mineral, integrando el txico en la estructura del hueso. El
intercambio de iones es un proceso reversible, y depende de la concentracin de iones, el pH y el volumen del fluido.
As, por ejemplo, un incremento del calcio en la dieta puede reducir el depsito de iones txicos en la retcula mineral.
Ya se ha sealado que el porcentaje de hueso metablico desciende con la edad, aunque el intercambio de iones
44
contina. Con el paso de los aos se produce una resorcin del mineral seo que resta efectivamente densidad al hueso.
En ese punto pueden liberarse txicos presentes en el hueso (plomo por ejemplo).
3.4.
Biotransformacin
Qu es lo que pasa con los txicos cuando ingresan a un hombre o un animal? Una vez que el txico se absorbe a
travs de una de las vas de absorcin, se distribuir entre los distintos rganos y compartimentos del organismo con
una velocidad caracterstica, que depender de factores como ser: irrigacin sangunea de cada rgano, el pH tisular y
el contenido de lpidos y de agua del mismo; as como de factores propios del compuesto (su carcter cido o bsico y
su liposolubilidad, su capacidad de interaccionar reversiblemente o no con compuestos tisulares, etc.).
Simultneamente, el compuesto sufrir procesos de biotransformacin.
Se denomina biotransformacin a toda modificacin en su estructura qumica producida in vivo
Esa biotransformacin dar lugar a la formacin de productos, ya sea, biolgicamente ms o menos activos o
inactivos. Los activos darn lugar a interacciones con receptores (ej. cidos nucleicos, protenas, lpidos, etc.), que
sern los responsables de los efectos biolgicos que se corresponden con la sintomatologa observada. Ambos
productos de biotransformacin, activos e inactivos, as como el txico tal cual, estn sujetos a procesos de excrecin
por los cuales el organismo se desembaraza de ellos. Es importante comprender que estos sistemas metablicos
convierten los agentes xenobiticos liposolubles en metabolitos hidrosolubles capaces de ser excretados por las vas de
eliminacin (Figura 27).
Figura 27. Proceso de biotransformacin
45
Cmo disminuye la liposolubilidad el proceso de biotransformacin? Lo hace provocando una serie de

transformaciones qumicas catalizadas por enzimas que introducen grupos polares en partes de la molcula de menor
polaridad. Este proceso ocurre en dos etapas. En la primera etapa (etapa o Fase I), se verifican las reacciones que
convierten grupos funcionales determinados en otros nuevos. En la segunda etapa (etapa o Fase II), se verifican las
reacciones denominadas de conjugacin. En estas reacciones, el organismo se vale de un grupo de enzimas distintas de
las que intervienen en la Fase I y que tienen la propiedad de combinar los compuestos extraos al organismo, o los
metabolitos provenientes de ellos durante la etapa I, con otras molculas endgenas de bajo peso molecular, como el
sulfato, el cido glucurnico, la glicina, el agua, grupos metilo, etc. (Figura 28).
Figura 28: Reacciones de Fase I y II
Fuente: http://www2.uah.es/tejedor_bio/bioquimica_ambiental/temario.htm#modulo3
46
Es importante la existencia de estas dos etapas, ya que no siempre la biotransformacin que ocurre en la etapa I,
resulta en la prdida de la actividad biolgica indeseable para el organismo o en la suficiente hidrosolubilidad que
permite la excrecin rpida.
Los productos de estas reacciones de conjugacin, son en general ms polares y menos activos biolgicamente.
Esta reaccin de conjugacin ocurre sobre un grupo funcional de la molcula extraa al organismo o sus metabolitos,
por ejemplo un alcohol, un fenol, un resto carboxilo de un cido, un amino, etc.
Reacciones de la Fase I
Las reacciones que dan lugar a la "funcionalizacin" de la sustancia extraa al organismo son en general
oxidaciones, reducciones o procesos de hidrlisis.
Posiblemente la oxidacin es la reaccin ms importante de las reacciones de fase I; en general estas reacciones
estn mediadas por el sistema de oxidacin microsomal que contiene el citrocromo P-450, tambin conocido como
sistema oxidasa de funcin mixta, el cual requiere del cofactor nicotin-adenin-dinucletido-reducido (NADPH)
como donador inicial de electrones y oxgeno molecular como oxidante.
Figura 29. Actividad enzimtica Citocromo P-450
Fuente: http://www2.uah.es/tejedor_bio/bioquimica_ambiental/citocromoP_450.pdf
47
El sistema de oxidacin microsomal con participacin de la citocromo P-450 es inducible; as, la administracin
de sustancias oxidables incrementa su actividad, como es el caso de la administracin de barbitricos o ciertos
plaguicidas entre otros xenobiticos.
Adems de las monooxigenasas existen otras enzimas catalizadoras de oxidaciones de xenobiticos. Por ejemplo
las alcohol deshidrogenasas (ADH), que catalizan la oxidacin de alcoholes a aldehdos o cetonas.
En el organismo los aldehdos son oxidados a cidos por aldehdo deshidrogenasas. Generalmente los
aldehdos son mas txicos (por su liposolubilidad y difcil excreccin), por lo que su oxidacin a cidos conlleva un
importante efecto detoxicante.
Las amino oxidasas estn implicadas en la oxidacin de aminas bigenas, como por ejemplo la histamina.
Produce la desaminacin oxidativa de aminas primarias llevando a la formacin de un aldehdo que luego puede
oxidarse a cido.
Otras reacciones de Fase I importantes son las de reduccin e hidrlisis. Veremos en el estudio de los diferentes
xenobiticos los diferentes ejemplos.
Reacciones de la Fase II
Las reacciones en esta etapa son de tipo sinttico y conducen a la formacin de glucurnidos, acetamidas, cidos
mercaptricos, cidos hipricos, metil aminas, etc.
Figura 30. Reacciones de Fase II

Reaccin
Glucuronidacin(cido
UDP glucurnico)
Sulfatacin (sulfato)
Cojugacin
con
Aminocidos
Conjugacin
glutation
(gGLU-CYS-GLY)
metilacin
(Sadenosilmetionina)
Acetilacin (acetil Co-A)
Enzima
UDP
glucuronil
transferasa
Sulfo-transferasa
Acil-transferasa
Grupo que reacciona

Excrecin
-OH, -COOH, -NH2, - Bilis y orina
SH,
-NH2, -OH
Orina
-COOH
Orina
Glutation-Stransferasa
metiltransferasas
Epxidos,
perxidos, Bilis
haluros orgnicos,
-OH, -NH2, SH,
Rin
N-acetiltransferasas
-NH2,
OH,
-SO2NH2,
- Rin
48
Localizacin de las reacciones de biotransformacin de sustancias extraas al organismo

El hgado es el rgano con ms capacidad para la biotransformacin de sustancias extraas al organismo y resulta
fcil imaginar por qu, puesto que tiene una posicin estratgica en relacin a la entrada de estas por el tracto
gastrointestinal. Proporciones mucho menores de esta actividad, se encuentran en otros rganos como: intestino,
rin, pulmn, adrenales, testculos, ovarios, placenta, etc.
La capacidad heptica para biotransformar txicos reside fundamentalmente en las clulas epiteliales. A su vez,
intracelularmente, existe una localizacin preferida de cada uno de los procesos de biotransformacin descritos. Por
ejemplo, la mayor parte de las reacciones correspondientes a la etapa I, se verifican en el retculo endoplsmico, tanto
en su componente rugoso como en el liso, pero con cierto predominio en este ltimo. Una fraccin menor de esos
procesos puede verificarse en la membrana externa de la envoltura nuclear. La localizacin intracelular de las enzimas
que catalizan los procesos en la etapa II, es ms heterognea.
Bioactivacin
La bioactivacin es el conjunto de reacciones metablicas que incrementan la toxicidad de los xenobiticos, o sea
que los metabolitos resultantes de la biotransformacin de la sustancia absorbida son ms txicos que el compuesto
original.
La mayora de las bioactivaciones son producidas por las enzimas de la Fase I, aunque algunas de las enzimas de la
Fase II tambin pueden bioactivar algunos xenobiticos. Este efecto lateral indeseable de la biotransformacin ocurre
cuando se producen especies qumicas muy reactivas, normalmente compuestos electroflicos con gran afinidad por los
nuclefilos. El ADN, las protenas y los lpidos son nuclefilos.
La mayora de las reacciones en los que se generan productos de aduccin de ADN y protenas se deben a la
interaccin de estas macromolculas con los productos de las reacciones de bioactivacin.
La aduccin del ADN es un tema de estudio de gran importancia, ya que da por resultado la transformacin de las
clulas normales en cancerosas. El benzo-alfa-pireno es un cancergeno que es bioactivado en el hgado, formando un
epoxidiol altamente electroflico que se liga al ADN.
Existen varios mecanismos por medio de los cuales una substancia puede incrementar la toxicidad de otra:
o Induccin de Enzimas. Un xenobitico puede inducir una enzima que bioactiva a otro xenobitico. Por
ejemplo el etanol induce la sntesis del Citocromo P-450 que bioactiva al tetracloruro de carbono. Esta
interaccin hace que el tetracloruro de carbono sea ms txico cuando se administra junto con alcohol
o Inhibicin de enzimas. La inhibicin tambin puede incrementar la bioactivacin. Por ejemplo, una
substancia que bloquee la sntesis de los Citocromos P-450 har que el organismo se vuelva ms
49
susceptible a los txicos que son destoxificados por los P-450. Las substancias que inhiben la sntesis de
Citocromo P-450 tambin pudieran servir de antdoto si la especie txica es producto de la bioactivacin
del xenobitico por el Citocromo P-450
Las rutas de Bioactivacin son las siguientes:
1. El tejido blanco contiene las enzimas para bioactivar el xenobitico y es el sitio activo para la especie txica. El
ejemplo clsico de esta ruta es la bioactivacin del tetracloruro de carbono va la deshalogenacin por el P-450 del
hgado, produciendo el radical libre triclorometilo, el cual reacciona con protenas y lpidos del hgado.
2. Un tejido no blanco bioactiva al xenobitico, el cual experimenta otra bioactivacin en el
tejido blanco. Ejemplo, el benceno es oxidado a fenol por los P-450 del hgado y este compuesto se transporta hasta
la mdula sea donde se transforma en hidroquinol, un diol que causa dao en la mdula sea.
3. Un tejido no-blanco bioactiva el xenobitico, el cual tiene sus efectos en el tejido blanco.
Ejemplo: el hexano se transforma en 2,5-hexanodiona por la accin del P-450 y la alcohol deshidrogenasa del
hgado. Este metabolito causa dao en nervios perifricos.
Figura 31. Bioactivacin
PARA RECORDAR
La biotranformacin Fase I son reacciones de oxidacin catalizadas por un sistema complejo de enzimas que
convierten los xenobiticos no polares en compuestos solubles en agua. La mayora de los xenobiticos no seran
substrato de las enzimas de la Fase II sin las transformaciones introducidas por las reacciones de la Fase I
50
A bajas concentraciones de oxgeno, los Citocromos P-450 pueden catalizar reducciones de los xenobiticos,
Las reacciones de la Fase I pueden dar lugar a bioactivaciones,
Las reacciones de la Fase II son adiciones de residuos polares en los grupos funcionales del xenobitico,
normalmente producidos en la Fase I, que dan productos mucho ms solubles en agua que los compuestos
absorbidos y los productos de la Fase I,
Algunas reacciones de la Fase II producen compuestos menos solubles en agua. Tambien pueden consucir a
bioactivaciones,
La capacidad de los tejidos para hacer transformaciones Fase II depende de la cantidad disponible de cofactores
en las condiciones fisiolgicas en las que se encuentra el organismo.
Normalmente el organismo tiene las defensas adecuadas para manejar la agresin qumica para lo cual cuenta con
lo siguiente:
o las enzimas de las dos fases de la biotransformacin
o la presencia de antioxidantes que eliminan radicales libres y reducen especies txicas
o las protenas plasmticas que ligan los txicos en el plasma sanguneo impidiendo su difusin hacia los
tejidos
La toxicidad ocurre cuando todas las defensas han sido vencidas. Por ejemplo el fenol, como vimos
anteriormente, se destoxifica primero por sulfatacin y despus por glucuronidacin. Cuando se agotan los dos
cofactores para estas reacciones, el fenol se empieza a acumular y se produce su distribucin hacia su sitio activo, la
mdula sea, donde produce su respuesta txica.
3.5. Excrecin
La concentracin de un txico distribuido se puede disminuir por excrecin. Todas las secreciones corporales
pueden excretar compuestos qumicos, pero las tres principales vas son la orina, las heces y el aire exhalado.
La excrecin de xenobiticos utiliza los mismos mecanismos que tiene el organismo para excretar los desechos
metablicos endgenos.
Orina
Los riones son los rganos ms importantes en la excrecin ya que directamente remueven las substancias txicas
de la sangre.
Los riones tienen forma de poroto, cada uno mide aproximadamente 10 cm. de largo y cerca de 5 cm. de ancho.
Los riones cumplen muchas funciones entre ellas; la excrecin de desechos, la regulacin de la homoestasis total del
cuerpo, la regulacin del volumen de los fluidos extracelulares y la composicin de los electrolitos. Desempean un
papel importante en la sntesis de hormonas que influyen en funciones metablicas sistmicas.
51
El rin est formado por dos reas anatmicas: la corteza y la mdula. La corteza recibe la mayor parte del flujo
sanguneo y por lo tanto, cuando un txico llega al rin ste alcanza primeramente la corteza. La mdula constituye la
parte menor del rin y una porcin menor de sustancias txicas alcanzan esta regin. Sin embargo los txicos que
llegan pueden causar daos considerables, debido a que en esta regin se incrementa grandemente su concentracin
cuando se reabsorbe el agua en que llegan disueltos.
La unidad funcional del rin es el nefrn al que comnmente se le considera formado de tres secciones: el
glomrulo que est formado de un red capilar porosa que acta como un filtro plasmtico, el elemento vascular
(arteriolas aferentes y eferentes, es decir que entran y salen al glomrulo), y el elemento tubular que comprende el
tbulo proximal, el tbulo distal, el asa de Henle, y el tbulo colector.
Figura 32. Representacin esquemtica del rin
Figura 33. Cpsula de Bowman
52
Cada elemento renal cumple con funciones especficas:

o el elemento vascular se encarga de llevar los desechos y otros materiales a los tmulos para su
excrecin, regresar los materiales reabsorbidos por el rin o ah sintetizados a la circulacin sistmica
y de llevar el oxgeno y otros substratos metablicos al nefrn.
o El glomrulo filtra el plasma y la separacin se basa en la estructura molecular (tamao, carga elctrica
neta y la forma).
o El elemento tubular reabsorbe o secreta selectivamente al total del filtrado.
Aproximadamente el 99% de las sales y agua son reabsorbidos, as como todos los azcares y aminocidos. El
tbulo proximal absorbe electrolitos como potasio, bicarbonatos, cloruros, fosfatos, calcio y magnesio. Tambin
secreta material a la orina para regular compuestos orgnicos y algunos iones como el hidrgeno y el potasio.
Algunos txicos afectan la integridad renal produciendo diferentes grados de toxicidad. La respuesta a un insulto
txico vara desde aberraciones bioqumicas imperceptibles, hasta necrosis que llevan a la muerte celular.
Figura 34. Proceso de formacin de la orina
PARA RECORDAR
Existen diferentes razones por las cuales los riones son fcil blanco de ciertos txicos:
debido a la reabsorcin de casi el total del agua (99% es reabsorbida); el txico puede alcanzar en el rin
concentraciones 100 veces mayores que en la sangre.
53
recibe aproximadamente 1160 ml/min de sangre (25% del gasto cardiaco), debido a esta gran perfusin, una
sustancia txica en la sangre llegar fcilmente a los riones.
produce bioactivaciones de varios xenobiticos en los segmentos S2 y S3 del tbulo proximal. El rin tiene gran
importancia como rgano de desintoxicacin debido a que produce cambios en los txicos que los hace inocuos o
menos txicos y facilitan su excrecin va la orina.
Para que una sustancia sea eliminada por la orina es necesario que sea soluble en agua. Por lo tanto, es un proceso
que est fuertemente influenciado por las propiedades fsicoqumicas de compuesto excretar. Al igual que en la
absorcin, el pH vuelve a ser un factor fundamental para la excrecin de sustancias ionizables.
Heces
Las heces son otra ruta importante de excrecin. Consisten de la ingesta no absorbida, secreciones biliares,
secreciones intestinales y microflora. Cualquier dosis oral que no se absorbe se elimina con las heces y no existe la
absorcin 100%. La flora microbiana puede bioacumular compuestos y como parte de ella es eliminada en las heces,
esto contribuye a la excrecin de txicos. Hay tambin una pequea contribucin de la difusin pasiva de algunos
compuestos de la sangre al intestino.
Bilis
La bilis contribuye a la excrecin de los metabolitos formados en el hgado. Las substancias con peso molecular
mayor a 350 se excretan ms fcilmente por esta va. Algunos iones metlicos, cidos orgnicos, bases orgnicas y
compuestos neutros se pueden transferir a la bilis por medio de transporte activo. Una vez formada la bilis pasa al
intestino para ser excretada con las heces. La microflora intestinal biotransforma algunos compuestos que van en la bilis
y los metabolitos resultantes pueden ser reabsorbidos y llevados de nuevo al hgado. Este fenmeno, como se
mencion anteriormente, se conoce como el ciclo enteroheptico y es la causa de que se incremente la permanencia
del txico en el organismo.
54
Figura 35. Recirculacin enetroheptica
mo
Otros mecanismos
Las secreciones corporales, como la leche, el sudor y la saliva constituyen vas menores de excrecin de txicos.
La leche constituye una va importante en el caso de transporte de txicos de la madre lactante al hijo y del ganado
lechero al hombre. El pH ligeramente menor de la leche, con respecto al plasma, facilita la excrecin de algunos
compuestos bsicos pero tambin se pueden excretar algunos compuestos liposolubles y iones similares al calcio.
En el sudor y en la saliva se pueden excretar compuestos liposolubles no disociados que en el caso del sudor, pueden
causar dermatitis y en caso de la saliva se vuelven a deglutir y empieza de nuevo el ciclo de absorcin, distribucin,
metabolismo y excrecin.
PARA RECORDAR
Algunos aspectos son particularmente importantes:

Concentracin del xenobitico en el portal de ingreso y tiempo de exposicin
Cantidad del xenobitico que puede ser absorbido y velocidad del proceso.
Forma en que se distribuye en el organismo y concentracin que alcanza en sitios especficos del mismo.
Eficiencia de la biotransformacin y naturaleza de los metabolitos.
55
Capacidad del xenobitico o de sus metabolitos para atravesar membranas celulares y llegar a determinados sitios
dentro de la clula (por ej. su DNA).
Cantidad y tiempo de almacenamiento de la sustancia o sus metabolitos en el organismo.
Velocidad y sitio de excrecin.
De todos los pasos que existen entre la exposicin de un organismo a una sustancia nociva y el efecto txico final que
ella produce, la variable que ms modula su toxicidad es el proceso de biotransformacin del txico.
4.
Otras definiciones
BIOACUMULACIN: es la acumulacin neta de un contaminante en y sobre un organismo a partir de todas las

fuentes, agua, aire, fases slidas (alimento, suelo, sedimento, partculas en suspensin en aire y agua).
FACTOR DE BIOACUMULACIN: es la relacin entre la concentracin del contaminante en el organismo y la
concentracin del contaminante en la potencial fuente (agua, alimento). La bioacumulacin es el balance resultante de
los procesos de captacin, y eliminacin de un contaminante en un organismo.
BIOCONCENTRACIN: acumulacin neta de un contaminante en y sobre un organismo a partir del agua.
FACTOR DE BIOCONCENTRACIN: es la relacin entre la concentracin del contaminante en el organismo y la
concentracin del contaminante en el agua.
BIOMAGNIFICACIN: aumento en la concentracin de un contaminante en un nivel trfico respecto del nivel
trfico anterior, debido a la acumulacin a travs del alimento. Por ejemplo, desde presa a predador.
CARGA DE CONTAMINANTE EN EL CUERPO (BODY BURDEN): masa de contaminante/individuo, ej,
2.500 g Pb por individuo. Es la cantidad total de contaminante en el cuerpo de un organismo. Para dos organismos
que tengan la misma concentracin de contaminante, la carga ser mayor para el organismo de mayor tamao.
5.
Referencias
12345-
Castro, G. Curso Conceptos Fundamentales de Toxicologa I (UNSAM-CITEFA), 2003.

Castro, G. Curso Ecotoxicologa (UNSAM-CITEFA), 2007
US Nacional Library of medicine. Toxicology Tutorial, 2007.
Silvestre, A. Toxicologa de los Alimentos, Ed. Hemisferio Sur, 1995.
Programa Conjunto FAO/OMS sobre Normas Alimentarias. MANUAL DE PROCEDIMIENTO
(Decimoquinta edicin) ORGANIZACIN MUNDIAL DE LA SALUD, ORGANIZACIN DE LAS
NACIONES UNIDAS PARA LA AGRICULTURA Y LA ALIMENTACIN (Roma, 2005)
56
6- Valle Vega, P. Y Florentino, M. Toxicologa de Alimentos, 2000 Instituto Nacional de Salud Publica Centro
Nacional de Salud Ambiental, Mxico, D.F. Ctedra Virtual
7- Pea, C. Carter, D. Ayala-Fierro, F. Evaluacin de Riesgos y Restauracin Ambiental, 2001, The University of
Arizona.
8- CEPIS/OPS. Curso de Autoinstruccin de Evaluacin de Riesgos. [en lnea] http://www.cepis.opsoms.org/tutorial/bienvenida.html [Consulta: Mayo2005].
9- Repetto, Manuel. Toxicologa Fundamental. 1997, Ed. Diaz de Santos.Madrid, Espaa
10- Repetto, Manuel. Toxicologa Avanzada. 1995, Ed. Diaz de SantosMadrid, Espaa
11- Shibamoto, T. Y L. Bjeldanes. Introduccin a la Toxicologa de Alimentos,1996, Editorial Acribia, Zaragoza,
Espaa.
12- Sience in the box [en lnea] http://www.scienceinthebox.com/en_UK/safety/riskassessment_en.html
[Consulta: Febrero de 2008].
13- Tejedor, M.C. Bioqumica Ambiental. 2007. [en lnea]
http://www2.uah.es/tejedor_bio/bioquimica_ambiental/entrada.htm [Consulta: Mayo2007]
14- Hodgson, E. A Textbook of Modern Toxicology, 2004, JOHN WILEY & SONS, INC., PUBLICATION, 3er.
Edicin.
57
Conceptos bsicos de Toxicologa

Toxicodinamia

2012
58
En la Figura 1 pueden observarse las fases de una intoxicacin. En el mdulo anterior hemos estudiado las posibles vas
de exposicin a xenobiticos y la fase toxicocintica. Desarrollaremos en este captulo la fase toxciodinamia.
Figura 1. Fases de la intoxicacin
Fuente: http://www2.uah.es/tejedor_bio/
1.1.
Toxicodinamia
Una vez que los xenobiticos son absorbidos por las diferentes vas, sufren, como ya hemos visto, un conjunto de
modificaciones cinticas que en ltima instancia determinan la dosis efectiva, es decir, la cantidad de producto que
alcanzar las estructuras diana de la toxicidad (Figura 2). stas pueden ser receptores titulares, enzimas,
protenas transportadoras, lpidos de membranas celulares, ADN, etc.
59
La toxicodinamia estudia los mecanismos por los cuales una sustancia produce dao en su diana, es decir la parte
del cuerpo en la que origina efectos adversos.
Entendemos por mecanismo de accin, la lesin bioqumica inicial responsable de las perturbaciones fisiolgicas
y/o anatomopatolgicas derivadas de la interaccin de un txico con un sistema vivo.
PARA RECORDAR
Los organismos disponen de distintos mecanismos de reparacin (del ADN y protenas) que pueden corregir la mayora
de dichas alteraciones. Tan solo en el caso de que la dosis efectiva sea muy elevada y el grado de alteracin molecular
sobrepase, por razones muy diversas, la capacidad de reparacin natural, resultar una lesin que puede dar lugar,
despus de un tiempo de latencia ms o menos largo, a un efecto clnico. El tipo de efecto que de ello se derive
(neurotoxicidad, hepatotoxidad, nefrotoxicidad, cncer, etc.) depender de la funcin de la diana afectada (un
receptor, un enzima, el ADN) y de su importancia dentro del organigrama fisiolgico.
Figura 2: Esquema general de la generacin de toxicidad por xenobiticos
Fuente: http://www2.uah.es/tejedor_bio/
La toxicodinamia es importante para:
Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicacin.
Estudiar el desarrollo y uso de un antdoto.
Aplicar pruebas diagnsticas.
Comprender las alteraciones producidas a nivel bioqumico.
Establecer lmites reglamentarios
60
Desde el punto de vista de la medicina preventiva es especialmente importante la identificacin precoz de los efectos
adversos, sobre la base del supuesto general de que la prevencin o la limitacin de los primeros efectos pueden
impedir que aparezcan otros efectos ms graves.
1.2.
Definiciones y conceptos
Concentracin celular crtica: la concentracin del xenobitico en la que se producen en la clula cambios
funcionales adversos, sean reversibles o irreversibles.
Concentracin crtica en un rgano: la concentracin media en el rgano en el momento en el que el tipo ms
sensible de clulas del rgano alcanza la concentracin crtica.
rgano crtico: el rgano que primero alcanza la concentracin crtica del xenobitico en determinadas
circunstancias de exposicin y en una poblacin dada.
Efecto crtico: Segn la OMS (1989), el efecto crtico es el primer efecto adverso que aparece cuando se alcanza en
el rgano crtico el umbral de concentracin o dosis (crtica). Los efectos adversos que no tienen un umbral de
concentracin definido suelen considerarse crticos. La decisin de si un efecto es crtico o no es una cuestin de juicio
de experto.
1.3.
Consideraciones sobre los efectos txicos
Existencia o no de umbral
Los efectos crticos pueden ser de dos tipos: los que se estima que tienen un umbral (es decir, existe un nivel de dosis
por debajo del cual no se observa un efecto adverso) y aquellos otros en los que puede haber cierto riesgo a cualquier
nivel de exposicin, como por ejemplo en sustancias carcingenas genotxicas (se unen al material gentico).
Desarrollaremos este tema ms adelante al hablar de la relacin dosis - respuesta.
Carcter reversible o irreversible
Debemos recordar que el efecto txico puede ser:
Reversible: consecuencia de un enlace dbil estructura txica- receptor; depende de la presencia de txico y
desaparece al eliminarlo. Como ejemplo pueden mencionarse los carbamatos, plaguicidas que inhiben
reversiblemente a la enzima acetilcolinestersa. La enzima es imprescindible para el control normal de la
transmisin de los impulsos nerviosos, que van desde las fibras nerviosas hasta las clulas musculares,
glandulares, clulas nerviosas en los ganglios autnomos y sistema nervioso central (SNC) (Figura 3). Cuando
la dosis txica es suficientemente alta, la prdida de la funcin enzimtica permite la acumulacin de
acetilcolina en las uniones colinrgicas.
61
Irreversible: consecuencia de enlace covalente txico-receptor; produce dao persiste an cuando txico
desaparece. Como ejemplo pueden mencionarse los pesticidas organofosforados, que tambin inhiben a la
acetilcolinesterasa, pero, una vez que esta unin envejece, se vuelve irreversible.
Figura 3. Transmisin del impulso nervioso
Fuente: http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0120-00112005000400006&lng=es&nrm=iso
LA EDAD, EL SEXO Y OTROS FACTORES
INTRODUCCION Y CONCEPTOS
2. Posible afectacin adversa de distintos niveles y sistemas

La toxicidad puede describirse a diferentes niveles biolgicos. La lesin puede evaluarse en la totalidad de la persona (o
animal), en los sistemas orgnicos (inmunitario, respiratorio, cardiovascular, renal, endocrino, digestivo,
musculoesqueltico, sanguneo, reproductivo y nervioso central), en las clulas o en las molculas.
Debe comprenderse que el deterioro funcional de un sistema orgnico importante suele deberse a alteraciones
moleculares en determinadas clulas diana de ese rgano, provocadas por la interaccin del txico con ellas, lo cual
conduce a la prdida de homeostasis en otras partes del cuerpo.
2.1. Mecanismos de accin
La clula tiene varios componentes que deben estar en buen estado para su buen funcionamiento. Los componentes de
la clula que en forma selectiva se pueden convertir en blancos son la membrana plasmtica, el citoesqueleto y los
lisosomas. El dao al citoesqueleto a su vez, causar dao a la membrana plasmtica. Los lisosomas contienen enzimas
digestivas y su destruccin causar que estas enzimas se liberen produciendo lesiones graves en el citoplasma.
62
As mismo, la clula necesita tener los siguientes caminos metablicos en buen estado: la produccin de ATP
mitocondrial, el metabolismo de calcio, la sntesis de protenas, la regulacin del ADN, la gliclisis y el ciclo del cido
ctrico o ciclo de Krebs. Estos dos ltimos proporcionan los precursores para sntesis de aminocidos y los equivalentes
reducidos cuya oxidacin genera la mayora de los ATP.
En esencia vamos a tener siempre una alteracin ms o menos profunda del metabolismo celular y, en base a ello,
podemos considerar varios mecanismos de accin, teniendo en cuenta que no existe una clara delimitacin entre ellos y
que algunos txicos pueden utilizar simultneamente ms de uno. Consideramos pues los siguientes mecanismos de
accin:
Alteracin en la composicin o fluidez membranas
La membrana plasmtica es utilizada por la clula para mantener los gradientes inicos que a su vez regulan el volumen
celular. Si se daa la membrana entran iones Na y Ca y salen iones K (responsables de los fenmenos de polarizacin y
despolarizacin de la membrana y, en definitiva, de la transmisin elctrica del impulso nervioso). El agua y los
cloruros se redistribuyen de acuerdo al gradiente electroqumico y hay incremento neto intracelular del agua. El
aumento de agua intracelular es visible al microscopio por el aumento de tamao de la clula que se hincha. Si sto no
se corrige la clula se puede romper.
La fluidez de la membrana viene determinada por:
a) el nmero de dobles enlaces de sus lpidos
b) la cantidad de colesterol (encargado de proporcionar rigidez a la membrana).
Una alteracin en la fluidez se traduce en una dificultad o alteracin en sus funciones. Por ejemplo:
DDT: afecta la zona lipdica de la membrana, lo que provoca un estado de hiperexcitabilidad al favorecer la
entrada de sodio.
Disolventes orgnicos: desorganizan las molculas de fosfolpidos y las reduce, lo cual se traduce en
alteraciones en los movimientos brownianos
Estrgenos: el etinilestradiol incorpora gran cantidad de colesterol, proporcionando as rigidez
Amanita faloides: la faloidina disuelve la membrana
etanol: tiene un efecto bifsico, inicialmente aumenta la fluidez pero de forma crnica produce cambios en
la saturacin de los fosfolpidos con un aumento en la rigidez. Dicho efecto tambin se aprecia a nivel de
las mitocondrias.
Generacin de hipoxia
Puede deberse a mecanismos fsicos o bioqumicos. Uno de los principales agentes que priva a la clula de oxgeno es el
monxido de carbono el cual se liga a la hemoglobina inhibiendo la unin de sta con el oxgeno. La anemia (baja
concentracin de hemoglobina en la sangre) y la isquemia (bajo flujo arterial o del drenaje venoso), reducen la
capacidad de transporte de oxgeno y pueden contribuir a la deficiencia de ATP a nivel celular.
63
Alteracin a nivel de metabolitos esenciales

Se incluyen en este mecanismo aquellos txicos que interfieren el metabolismo intermediario de la clula de dos
formas:
originando una deficiencia en algunos metabolitos esenciales para el funcionamiento celular ("dficit
genuino").
sustitucin de ciertos metabolitos en una cadena metablica originando un bloqueo en un proceso denominado
"sntesis letal".
Como ejemplo dentro de este grupo se encuentra el etanol, ya que como consecuencia de su metabolismo origina una
deficiencia de NAD+. Se eleva por tanto el cociente NADH/NAD+, lo cual tiene numerosas consecuencias clnicas.
Alteracin de actividades enzimticas

Entre los numerosos ejemplos que podemos citar de la inhibicin enzimtica destacan:
inhibicin enzimtica directa: insecticidas organofosforados (inhiben la acetilcolinesterasa) ; plomo
(inhibe la ALA-deshidratasa).
inhibicin indirecta (por bloqueo de cofactores necesarios para la actividad enzimtica): Un ejemplo lo
constituye el arsnico, que inhibe la piruvato-deshidrogenasa por bloqueo de los grupos SH del cido
lipoico.
En cuanto a la estimulacin enzimtica, los casos ms interesantes se refieren a la estimulacin de la sntesis de la
enzima. Como ejemplo tenemos el hexaclorobenceno, insecticida organoclorado que estimula la sntesis del enzima
ALA-sintetasa.
Alteraciones a nivel de material gentico

Los txicos que utilizan este mecanismo producen:
lesin en el propio ncleo (radicales libres, etc.).
alteracin de los mecanismos de replicacin, transcripcin y sntesis proteica.
En definitiva se producen cambios en la estructura gentica que conducen a cambios normalmente de consecuencias
fatales para la viabilidad celular. Los agentes cancergenos actuaran a travs de estos mecanismos.
Algunos ejemplos son:
o Nitrosaminas: potentes carcingenos, que incluso pueden formarse en el tracto digestivo a partir de
nitritos ingeridos. Tambin se encuentran presentes en el humo de tabaco. Estos compuestos se
transforman por hidroxilacin en agentes alquilantes.
o Amanitina: inhibe la RNA polimerasa II con una disminucin del RNA y en consecuencia una alteracin
de la sntesis proteica.
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Generacin de intermediarios reactivos

Uno de los posibles resultados de la interaccin de un agente qumico con un sistema biolgico es la metabolizacin de
aquel compuesto a un intermediario qumicamente reactivo que, por s mismo o a travs de otros productos
secundarios, puede conducir a cambios en la funcin celular y, en definitiva, a lesiones tisulares generalmente
importantes. En esencia la toxicidad de dichos intermediarios se basa en que casi todos son compuestos electrfilos
(Figura 4) con una gran afinidad por zonas ricas en electrones y por ello extraordinariamente reactivos desde el punto
de vista qumico.
La mayora de estos intermediarios reactivos son radicales libres. Un radical libre es cualquier molcula que tiene un
nmero impar de electrones en su rbita externa. Los intermediarios reactivos se pueden generar de forma natural,
como subproductos del metabolismo oxidativo (en la fosforilacin oxidativa a nivel mitocondrial o durante la sntesis
de prostaglandinas). Asimismo, tambin pueden aparecer como productos secundarios en la biotransformacin de
xenobiticos (en las reacciones de oxidacin microsomal catalizadas por la NADPH-CYP450-reductasa). Adems, los
procesos iniciados por los radicales libres son especialmente perjudiciales por ser "conservativos" y "propagativos". Es
decir, la interaccin de un radical libre con los componentes celulares puede producir radicales secundarios y terciarios
derivados de lpidos, aminocidos, etc. Esta cascada amplificadora de efectos desencadenados a partir de un radical
inicial puede provocar la muerte de la clula.
Figura 4. Formacin de intermediarios electroflicos
65
Fuente: http://www.ugr.es/~ajerez/proyecto/popup58.htm
Dado que los radicales libres pueden generarse "in vivo" como subproductos del metabolismo oxidativo celular, la
clula posee una serie de mecanismos bioqumicos capaces que, en condiciones normales, neutralizan los efectos lesivos
de estos agentes sobre su estructura y funcin. Los principales mecanismos de defensa frente a los radicales libres
(Figura 5) son:
defensas no enzimticas: reacciones con pequeas molculas localizadas en el citoplasma o en las

membranas: glutation reducido, alfa-tocoferoles, beta-carotenos, ascorbato.
defensas enzimticas: incluye diversos sistemas enzimticos que actan de forma coordinada. Los ms
importantes son :
o Superxido dismutasa/catalasa.
o Glutatin reductasa/glutation peroxidasa.
Figura 5. Mecanismos de defensa frente a radicales libres
Fuente: http://www.ugr.es/~ajerez/proyecto/popup58.htm
En funcin de los mecanismos arriba presentados podemos clasificar los agentes txicos como aquellos que alteran la
estructura o la funcin celular:
Estructura celular
Destruccin celular total
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Alteracin de la membrana
Alteracin de los rganos subcelulares:
o Retculo endoplasmtico
o Mitocondrias
o Ribosomas
o Lisosomas
Funcin celular
Modificacin de la actividad enzimtica:
o Saturacin
o Inhibicin
o Induccin
Interaccin con receptores endgenos
Reduccin de complejos protectores
Desacoplamiento de protenas transportadoras
Trastorno de los procesos regulatorios de membrana:
o Bombas inicas
o Transporte activo
o Fosforilacin oxidativa
Modificacin de la reproduccin celular:
o Genotoxicidad
o Mutagnesis
o Teratognesis
o Carcinognesis
2.2.
Muerte Celular
El punto al cual la clula no se puede recuperar de las lesiones es difcil de definir. Hay muchos pasos que se consideran
reversibles y muchos que son definitivamente irreversibles. Los dos fenmenos que consistentemente estn asociados a
lesiones irreversibles son la incapacidad de revertir la disfuncin mitocondrial y las distorsiones profundas de la
funciones de la membrana.
Existen dos mecanismos principales de muerte celular: la apoptosis y la necrosis.
Apoptosis
En una definicin muy amplia, la apoptosis se puede considerar como una muerte celular "programada". La apoptosis
es un evento celular natural, el cual tambin puede ser inducido por condiciones patolgicas. Como ejemplo de
funciones fisiolgicas normales de la apoptosis podemos mencionar la regresin del tero despus del parto. Como
dato curioso, mencionaremos que los procesos de apoptosis son los responsables de que los humanos tengamos cinco
dedos en cada extremidad y que su ausencia, por ejemplo, en las aves palmpedas les hace conservar su caracterstica
pata palmeada.
67
No obstante, los procesos apoptticos pueden resultar perjudiciales, siendo responsables de diversas afecciones. As, se
presenta apoptosis excesiva en pacientes con enfermedades neurodegenerativas donde se ha observado una disminucin
en el nmero de clulas en determinadas poblaciones neuronales, por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer,
Parkinson y se piensa que en el SIDA. La apoptosis est implicada en enfermedades y en lesiones inducidas
qumicamente. Como ejemplo de sustancias qumicas que inducen apoptosis se tiene a las dioxinas que provoca la
apoptosis de timocitos causando atrofia tmica. La apoptosis se diferencia de la necrosis por sus caractersticas
morfolgicas.
PARA RECORDAR
La apoptosis es un evento controlado. Las clulas se vuelven ms condensadas consistente con el hecho de que el agua
est siendo removida de la clula (no es un proceso pasivo). Durante todo el proceso la membrana celular y las
organelas permanecen intactas. El contenido celular nunca se derrama hacia el rea que la rodea lo cual hace que no se
produzca reaccin inflamatoria.
Necrosis
En la necrosis el resultado final es la ruptura de la membrana celular y el derrame del contenido celular en el espacio
intersticial. Esto trae como consecuencia una respuesta inflamatoria en el rea que puede ser detrimente para las
clulas que la rodean.
2.2.1. Respuesta de los tejidos a la prdida de clulas
Si la lesin produce que se pierdan clulas por necrosis o apoptosis, el resultado final depende principalmente del tipo
de clulas que se han lesionado. Las clulas vecinas pueden ser capaces de responder con regeneracin produciendo
clulas iguales a las perdidas o bien slo las reemplazan por tejido no funcional.
Las clulas lbiles se estn dividiendo continuamente y en su ciclo celular no existe el estado de reposo. Ejemplo de
ellas son las clulas epiteliales, gastrointestinales y hematopoyticas. Si se pierden clulas se pueden remplazar por
clulas del mismo tipo.
Las clulas estables estn prcticamente en reposo y tienen una velocidad de replicacin muy baja. Su ciclo celular
est normalmente en reposo pero se pueden estimular para que entren en replicacin. Ejemplos de estas clulas son los
hepatocitos y las clulas renales (tbulos). Si ocurre algn dao, las clulas contiguas pueden regenerar la masa
perdida, como sucede con los hepatocitos despus de una ciruga en la que se remueve parte del hgado.
68
Las clulas permanentes no se estn dividiendo y no pueden entrar en ciclo de replicacin. Ejemplo de estas clulas
son las neuronas del sistema nervioso central y los miocitos del corazn. Si estas clulas se pierden la nica respuesta de
remplazo es a travs de la respuesta fibrtica. Las clulas son remplazadas por tejido conectivo.
2.3.
Especificidad por una diana
Algunos xenobiticos tienen especificidad por algn rgano o tejido, es el caso de del monxido de carbono que se une
al grupo hemo de la Hemoglobina en los glbulos rojos desplazando al oxgeno, los pesticidas organofosforados que
afectan la neurotransmisin por inhibicin de la acetilcolinesterasa, o los nitritos que producen metahemoglobinemia.
Otros, como por ejemplo el plomo, pueden afectar a numerosos tipos celulares como las clulas renales, nerviosas o
los glbulos rojos.
Algunos ejemplos de efectos adversos:
Tracto gastrointestinal
Las sustancias muy custicas, como el hidrxido de sodio, al ser ingeridas pueden causar efecto grave en el tracto
gastrointestinal debido a que alteran la constitucin qumica de las clulas de las membranas mucosas. Otro ejemplo lo
constituyen algunas toxinas bacterianas.
Toxicidad drmica
Puede resultar por el contacto directo o la distribucin interna en la piel. El rango de efectos puede ir desde una leve
irritacin a severos cambios, tales como corrosin, hipersensibilidad y cncer de piel. Ejemplos de toxicidad drmica
son:
Irritacin drmica debida a la exposicin de la piel a lavandina o bajas concentraciones de agentes tensioactivos.
Corrosin drmica debido a la exposicin de la piel a hidrxido de sodio.
Hipersensibilidad drmica debido a la exposicin de la piel a la hiedra venenosa (ciertos componentes de la
hiedra se combinan con protenas de la piel, formndose antgenos de los cuales el sistema inmune nos defiende.
Cncer de piel debido a la ingestin de arsnico o la exposicin de la piel a la luz UV.
Inmunotoxicidad
Se ha definido la inmunotoxicologa como la disciplina que estudia los hechos que pueden desembocar en efectos no
deseados como resultado de la interaccin de los xenobiticos con el sistema inmunitario. Esos hechos no deseados
pueden deberse a:
Un efecto directo y/o indirecto del xenobitico (y/o de su producto de biotransformacin) sobre el sistema
inmunitario.
Una respuesta inmunolgica del husped al compuesto y/o su o sus metabolitos, o a antgenos del husped,
modificados por el compuesto o sus metabolitos.
69
Cuando el sistema inmunitario acta como diana pasiva de las agresiones qumicas, el resultado puede ser una
reduccin de la resistencia a las infecciones y a determinadas formas de neoplasia, o una desregulacin/ estimulacin
inmunitaria que puede agravar la alergia o la autoinmunidad. Cuando el sistema inmunitario responde a la especificidad
antignica del xenobiticoo del antgeno del husped modificado por el compuesto, la toxicidad puede ponerse de
manifiesto en forma de alergias o enfermedades autoinmunitarias.
Hepatotoxicidad
Es la toxicidad producida en el hgado, conductos biliares y vescula biliar. Como fue mencionado en el mdulo
anterior, el hgado es particularmente susceptible a los xenobiticos debido al gran flujo de sangre y a su rol en la
biotransformacin. Debido a esto est expuesto a altas dosis de agentes txicos o a sus metabolitos.
Las sustancias hepatotxicas pueden causar diversos efectos nocivos en el hgado. Algunas provocan acumulacin
excesiva de lpidos; otras pueden producir la muerte de las clulas, otras producen colestasis, es decir la disminucin
de la secrecin de bilis, lo que produce ictericia, otras causan cncer heptico y otras cirrosis.
Nefrotoxicidad
Como fuera mencionado, el rin es altamente susceptible a los agentes txicos por dos razones. Un gran volumen de
sangre fluye a travs de l y las sustancias txicas que filtra pueden concentrarse en los tbulos renales. El trmino
nefrotoxicidad refiere justamente es la toxicidad en los riones. sta puede producir toxicidad sistmica por:
Disminucin de la capacidad para excretar los desechos orgnicos
Incapacidad para mantener los fluidos del organismo y el balance electroltico
Disminucin en la sntesis de hormonas esenciales (como la eritropoyetina)

Varias sustancias qumicas pueden producir efectos nocivos en los riones por mecanismos de accin diferentes. Los
metales pesados como mercurio, cadmio, cromo y plomo producen efectos sobre el tbulo renal. Concentraciones
elevadas de metales presentes en el filtrado glomerular pueden daar las funciones de los tbulos y producir la prdida
de grandes cantidades de molculas esenciales para el organismo como glucosa y aminocidos. En el caso de que la
concentracin de metales sea suficientemente alta puede ocurrir la muerte de las clulas y alterar la funcin renal como
un todo.
Neurotoxicidad
Representa el dao txico a las clulas del sistema nervioso central (cerebro y mdula espinal) y al sistema nervioso
perifrico. Los principales tipos de neurotoxicidad son:
Neuropatas (injuria a las neuronas)
Axonopatas (injuria a los axones)
Demielinizacin (prdida del aislamiento del axn)
Interferencia con la neurotransmisin
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Toxicidad reproductiva
Involucra el dao txico del aparato reproductivo femenino o masculino. Los efectos txicos pueden causar:
Disminucin de la lbido e impotencia
Infertilidad
Interrupcin del embarazo (abortos, muerte fetal o parto prematuro)
Morbilidad infantil y muerte del infante
Nacimientos mltiples
Anormalidades cromosmicas y defectos de nacimiento
Cncer infantil
El sistema reproductivo de hombres y de mujeres puede ser daado por determinadas sustancias qumicas. En los
hombres algunas sustancias como el Cadmio, pueden reducir o impedir la produccin de esperma. Las dioxinas, por su
parte, provocan endometriosis en las mujeres.
Teratogenicidad
Efecto txico adverso en el desarrollo del embrin o feto. Esto puede producirse por una exposicin ya sea de los
padres antes de la concepcin o de la madre durante el desarrollo del embrin-feto. Las sustancias qumicas pueden
desarrollar toxicidad por dos mtodos. Pueden actuar directamente sobre las clulas del embrin causante la muerte
celular o dao celular, produciendo un desarrollo anormal de los rganos. Tambin pueden inducir una mutacin en
las clulas germinales de los padres que luego es transmitida al vulo fertilizado. Algunos vulos fertilizados mutados
desarrollan en embriones anormales. Ejemplo talidomida.
Carcinogenicidad
Es un proceso complejo de muchas etapas que implica un crecimiento y diferenciacin celular anormal que puede
conducir a cncer. Es oportuno aqu, aclarar algunos conceptos.
Neoplasia significa literalmente crecimiento nuevo. Los neoplasmas o tumores, independientemente del origen
celular, se deben a la falta de respuesta al control celular normal.
Se dice que las clulas neoplsicas estn transformadas y continan replicndose sin obedecer las seales reguladoras
que controlan el crecimiento celular normal. Las clulas neoplsicas satisfacen sus necesidades metablicas
compitiendo favorablemente con las clulas y tejidos normales, por lo que un neoplasma crecer activamente
independientemente del ambiente local que lo rodee.
Un tumor se dice que es benigno cuando permanece localizado en su sitio de origen y no tiene capacidad de infiltrarse
invadiendo tejidos locales o formar metstasis en sitios distantes. La mayora de los tumores benignos forman una
cpsula fibrosa que lo separa del tejido husped aunque esto no siempre sucede.
71
A los tumores malignos se les llama cncer y es el trmino que se usa para designar al tejido neoplsico capaz de
invadir los tejidos vecinos.
Metstasis es el trmino usado para designar el desarrollo de implantes secundarios que son discontinuos con el
tumor de origen.
Un tumor puede ser maligno sin que forme metstasis, aunque slo los tumores malignos son capaces de formarlas.
Todos los das el cuerpo est rodeado de substancias qumicas potencialmente peligrosas y algunas de ellas estn
relacionadas con el desarrollo de cncer. Un individuo puede quedar expuesto a cancergenos ambientales en su sitio de
trabajo, debido a sus hbitos personales y por los alimentos que ingiere. Algunos riesgos son ubicuos (incremento en el
desarrollo de cncer de piel por exposicin a la luz solar) y otros son especficos para un estilo de vida (incremento de
distintos cnceres asociados al uso del tabaco).
La explicacin, a nivel molecular, del desarrollo del cncer se basa en los siguientes conceptos:
El ADN es el verdadero blanco para los cancergenos
La carcinognesis es un proceso que sucede en mltiples etapas
Los genes reguladores que suprimen la inhibicin del crecimiento de tumores y los que promueven el
crecimiento (oncogenes) son los principales blancos cuyas lesiones producen cncer.
La teora de la mutacin somtica del cncer establece que los daos del genoma que producen mutaciones son la base
para el desarrollo del cncer. Se ha demostrado en el laboratorio que se puede producir una masa tumoral como
resultado de la expansin clonal de una sola clula progenitora que ha sufrido un dao gentico. Esto lleva a la idea de
que el ADN es el blanco para los cancergenos y de que un solo impacto en el ADN, en el sitio adecuado y que no sea
reparado correctamente, puede tener consecuencias severas para la clula.
La evidencia experimental de que esto sea as es la siguiente:
muchos cancergenos o sus productos reaccionan qumicamente con el ADN
muchos cancergenos son mutgenos
individuos que tienen deficiencias en la reparacin del ADN son ms propensos al cncer
la mayora de los cnceres muestran anormalidades cromosomales
la mayora de los cnceres contienen oncogenes activados y/o genes supresores de tumores inactivados.
La formacin de tumores requiere de algo ms que el solo hecho de que ocurra una mutacin. La carcinognesis es un
proceso que tiene lugar en varias fases:
a) al primer paso se le llama iniciacin del dao gentico,
b) el siguiente paso es la promocin de la clula iniciada (reproduccin) y finalmente
72
c) es el paso de progresin hacia otras caractersticas fenotpicas.

Cuando se le infringe un cambio a la molcula de ADN, la clula reacciona tratando de eliminarlo usando alguno de los
mecanismos que tiene para reparar daos del ADN. Si no tiene xito y el dao en el ADN permanece hasta que la
clula se reproduce, se dice que el dao se fij (fenmeno irreversible) y queda incorporado al genoma. As pues, es
posible que una sola molcula del cancergeno produzca la iniciacin de una clula, por lo tanto la iniciacin no tiene
dosis lmite. Esto se conoce como la hiptesis del impacto nico y es la base de muchas de las reglamentaciones que
existen hoy en da. Hay varios compuestos que funcionan como iniciadores, por ejemplo, benzopireno.
Los promotores son normalmente agentes que incrementan la proliferacin (mitgenos), dando la oportunidad a que la
clula iniciada se reproduzca. La promocin es un fenmeno reversible y generalmente se necesitan exposiciones
repetidas y una vez que se remueven los promotores se pierde el estmulo. En el caso de la promocin aparentemente
s hay una dosis lmite de exposicin. No se ha demostrado que el promotor tenga que interaccionar directamente con
el ADN para causar su efecto.
La progresin se caracteriza por una proliferacin de las clulas iniciadas acompaada de cambios genmicos mayores
tales como translocaciones y prdidas de material cromosomal. Los cambios que suceden en esta etapa son irreversibles
y las clulas tumorales se convierten en malignas.
Los blancos en el ADN que producen carcinognesis son muy especficos. No cualquier cambio producido en
cualesquiera de las protenas que codifica el genoma va dar lugar a los cambios tan profundos que experimenta una
clula que se vuelve cancerosa. Este tipo de clula es muy especializada, tiene que perder y ganar un nmero
considerable de caractersticas para que pueda tener la capacidad de reproducirse en la forma que lo hace.
Los oncogenes y los genes represores de tumores: La clula tiene dos grupos de genes que controlan la
reproduccin celular, los oncogenes que estimulan la proliferacin celular y los genes supresores de tumores que
inhiben la reproduccin celular. Los oncogenes son genes altamente conservados que codifican varias protenas
funcionales en el ciclo de la reproduccin celular. Si el cambio en el ADN produce que se incremente el nmero de
copias de alguno de estos genes o, que ste quede permanentemente activado, la clula lo interpreta como una seal de
crecimiento continuo. El incremento en la reproduccin celular aumenta las posibilidades de que se presenten ms
mutaciones que pueden producir adems otros cambios en el fenotipo. Los genes supresores de tumores se consideran
como antioncogenes y sus productos son protenas que actan como inhibidores del crecimiento. Si se inactiva
cualquiera de ellas, no se presenta la inhibicin del crecimiento y la clula puede reproducirse a mayor velocidad. La
mayora de las clulas tumorales tienen activados los oncogenes e inactivados los genes supresores de tumores. Estos
dos cambios le dan a la clula un gran potencial de proliferacin.
2.4.
Biomarcadores
73
Los marcadores biolgicos o biomarcadores son los cambios medibles, ya sean estos bioqumicos, fisiolgicos o
morfolgicos, que se asocian a la exposicin a un txico.
Los biomarcadores pueden emplearse con varios fines. A nivel individual, un biomarcador puede utilizarse para apoyar
o rechazar el diagnstico de un determinado tipo de intoxicacin. En un sujeto sano, un biomarcador puede reflejar
tambin una hipersusceptibilidad individual a determinadas exposiciones qumicas y por consiguiente puede tomarse
como base para la prediccin del riesgo y el asesoramiento. En grupos de trabajadores expuestos pueden aplicarse
algunos biomarcadores de la exposicin para valorar el grado de cumplimiento con las normas de reduccin de la
contaminacin o la eficacia de las medidas preventivas en general.
Los marcadores biolgicos se clasifican por lo general en tres tipos concretos. Aunque algunos de ellos pueden ser
difciles de clasificar, suelen separarse en biomarcadores de la exposicin, biomarcadores del efecto y biomarcadores de
la susceptibilidad.
Biomarcadores de la exposicin
Un biomarcador de la exposicin puede ser un compuesto exgeno (o un metabolito) que se introduce en el cuerpo,
un producto interactivo entre el compuesto (o metabolito) y un componente endgeno, o cualquier otro hecho
relacionado con la exposicin. Lo ms habitual es que los biomarcadores de exposiciones a compuestos estables, como
los metales, comprendan mediciones de las concentraciones del metal en muestras apropiadas, como la sangre, el suero
o la orina. En el caso de las sustancias voltiles puede evaluarse su concentracin en el aire espirado (tras la inhalacin
de aire libre de contaminacin). Si el compuesto se metaboliza en el cuerpo, pueden elegirse uno o varios metabolitos
como biomarcadores de la exposicin; los metabolitos suelen determinarse en muestras de orina.
Los mtodos de anlisis modernos permiten en ocasiones separar los ismeros de los compuestos orgnicos, y
determinar la especiacin de los compuestos metlicos, por ejemplo. Anlisis ms complejos permiten determinar los
cambios que se producen en la estructura del ADN u otras macromolculas por la unin con sustancias qumicas
reactivas.
Se han producido avances especialmente prometedores en los biomarcadores de la exposicin a sustancias qumicas
mutgenas. Se trata de compuestos reactivos que pueden formar aductos con macromolculas, como protenas o el
ADN. Los aductos de ADN pueden detectarse en los leucocitos o en biopsias tisulares, y determinados fragmentos de
ADN pueden excretarse en la orina. Por ejemplo, la exposicin a xido de etileno produce reacciones con bases del
ADN, y, tras la excisin de la base daada, la N-7-(2-hidroxietil) guanina se elimina en la orina. Hay aductos que no se
refieren directamente a una determinada exposicin. Por ejemplo la 8-hidroxi-2-desoxiguanosina indica que el ADN
ha sufrido un dao oxidativo, pero esta reaccin puede haber sido desencadenada por varios compuestos qumicos, la
mayora de los cuales inducen tambin peroxidacin lipdica.
74
Hay otras macromolculas que tambin pueden modificarse por formacin de aductos u oxidacin. De especial inters,
esos compuestos reactivos pueden generar aductos de hemoglobina que pueden utilizarse como biomarcadores de la
exposicin a los compuestos. La ventaja es que de una muestra de sangre pueden obtenerse grandes cantidades de
hemoglobina y, dado que los glbulos rojos tienen una vida de cuatro meses, los aductos formados con los aminocidos
de la protena indican la exposicin total durante ese perodo. Los adictos de esta naturaleza son importantes en el caso
de exposicin a acrilamida.
Los biomarcadores de la exposicin han de evaluarse con respecto a la variacin temporal de la exposicin y a la
relacin de sta con diferentes compartimentos. As, para interpretar el resultado es necesario determinar, a partir de
datos toxicocinticos, el marco o los marcos temporales representados por el biomarcador, es decir, el grado en que la
medida del biomarcador refleja una exposicin o exposiciones pasadas y/o la carga corporal acumulada. Hay que tener
en cuenta en particular el grado en que el biomarcador indica la retencin de la sustancia en determinados rganos
diana.
Biomarcadores del efecto
Los marcadores del efecto pueden ser componentes endgenos o medidas de la capacidad funcional, o cualquier otro
indicador del estado o equilibrio del cuerpo o de un sistema orgnico afectado por la exposicin.
Los biomarcadores del efecto pueden ser especficos o no especficos. Los especficos son tiles porque indican un
efecto biolgico de una exposicin concreta, por lo que aportan datos que pueden ser valiosos de cara a la prevencin.
Los biomarcadores no especficos no indican una causa individual del efecto, pero pueden reflejar el efecto total
integrado debido a una exposicin combinada.
El que se utiliza con ms frecuencia es probablemente la inhibicin de la colinesterasa motivada, como ya hemos
mencionado, por determinados insecticidas (organofosforados y carbamatos).
Algunas exposiciones no producen una inhibicin de la enzima, sino por el contrario un aumento de su actividad. As
ocurre con varias enzimas pertenecientes a la familia P450, que pueden inducirse por la exposicin a determinados
disolventes e hidrocarburos poliaromticos. Como esas enzimas se expresan principalmente en tejidos de los que puede
ser difcil obtener material para biopsia, la actividad enzimtica se determina indirectamente in vivo administrando un
compuesto que es metabolizado por esa enzima concreta, y despus se mide en la orina o el plasma el producto de
descomposicin.
Otro grupo de parmetros de este tipo es el que se refiere a los efectos genotxicos (cambios en la estructura de los
cromosomas). Esos efectos pueden detectarse examinando al microscopio glbulos blancos en divisin celular. El dao
grave a los cromosomas aberraciones cromosmicas o formacin de microncleos puede observarse al
microscopio. Se puede observar asimismo mediante la tincin de las clulas durante la divisin celular. La exposicin a
un agente genotxico puede visualizarse despus como un incremento del intercambio del colorante entre las dos
75
cromtidas de cada cromosoma (intercambio entre cromtidas hermanas). Las aberraciones cromosmicas estn
relacionadas con un aumento del riesgo de cncer, pero no est tan clara la significacin de esa tasa mayor de
intercambio entre cromtidas hermanas.
Otra posibilidad es valorar un determinado producto gnico (por ejemplo, las concentraciones en suero o en tejido de
oncoprotenas codificadas por determinados oncogenes). Evidentemente, esas mutaciones reflejan el dao genotxico
total producido y pueden no indicar nada sobre la exposicin causante.
Biomarcadores de la susceptibilidad
Un marcador de la susceptibilidad, sea heredada o inducida, es un indicador de que el individuo es especialmente
sensible al efecto de un xenobitico o a los efectos de un grupo de xenobiticos. Se ha hecho hincapi sobre todo en la
susceptibilidad gentica, aunque hay otros factores que pueden tener al menos la misma importancia, tales como las
alergias. La hipersusceptibilidad puede deberse a un rasgo heredado, a la constitucin del individuo o a factores
ambientales.
3. Factores que afectan la toxicidad

En este captulo repasaremos y ejemplificaremos los factores que afectan la toxicidad. Como ya sealamos, la magnitud
de la respuesta txica en un organismo determinado depende de la exposicin (dosis, tiempo, ruta y va de exposicin)
y de factores relacionados con las caractersticas del organismo expuesto, del medio ambiente y de la substancia misma.
3.1.
Localizacin geogrfica
Los estudios epidemiolgicos han demostrado la importancia de este factor aunque todava se discute el porqu de las
diferencias observadas. Por ejemplo, la tasa de mortalidad por cncer mamario, despus de corregir por el factor edad,
es varias veces mayor en los Estados Unidos que en Japn y el carcinoma en el estmago es siete veces ms frecuente
en Japn que en Estados Unidos. La evidencia indica que las diferencias no son genticas. Los japoneses de segunda
generacin que viven los Estados Unidos tienen un riesgo de desarrollar cncer del colon similar al resto de los
habitantes de los Estados Unidos y no al de los japoneses que viven en Japn. Se piensa que las diferencias en los hbitos
alimentarios explican lo anterior. Se ha demostrado que la dieta tiene influencia en la incidencia de cncer mamario y
del colon. En Japn se utiliza nitrito en la preservacin de alimentos y stos son cancergenos.
Otro ejemplo es la mayor incidencia de cncer de clulas hepticas en las poblaciones aborgenes africanas comparada
con la observada en los Estados Unidos. Esto se puede deber a la alta incidencia del virus de la hepatitis B y la
exposicin a aflatoxinas a travs de la dieta. El virus de Hepatitis B acta como mitgeno, provocando una
hiperproliferacin que incrementa las posibilidades de mutaciones causadas por las aflatoxinas.
76
Desde ya, la temperatura, presin atmosfrica y otros factores influirn en la presencia de determinados agentes
txicos en el ambiente.
3.2.
Ocupacin.
Un gran nmero de cnceres se asocian a las exposiciones que tienen lugar en el sitio de empleo. De hecho la idea de
que el desarrollo de cncer est ligado a la exposicin a ciertas sustancias se origin estudiando los cnceres
ocupacionales. Al final del siglo XVIII, el mdico ingls Percival Pott observ el incremento de cncer del escroto
entre los limpiadores de chimeneas. Posteriormente se demostraron las propiedades cancergenas del alquitrn de hulla
y eventualmente se identificaron los hidrocarburos aromticos policclicos (benzopireno) como los responsables de este
efecto.
Tabla 2. Ocupaciones que Incrementan el Riesgo de Cncer
Personas Expuestas
Mineros y obreros de la industria quimica
Albailes y mantenimiento de edificios
Obreros de la industria de hule-cemento
Obreros de la industria de hule y colorantes
Obreros de la industria del plstico
Personal de cromadoras
Agente
Arsnico
Asbesto
Benceno
Betanaftalina
Cloruro de vinilo
Cr, Ni
Tipo de Cncer
Piel, pulmn e hgado
Mesotieloma
Leucemia
Vejiga
Hgado
Aparato respiratorio
Fuente: http://superfund.pharmacy.arizona.edu/
3.3.
Edad
Se ha demostrado que los neonatos y los animales muy jvenes, en general, son ms susceptibles a los txicos lo que se
atribuye a deficiencias en varias enzimas de destoxificacin. El cloranfenicol es ms txico para infantes, debido a que
no han desarrollado completamente la capacidad para formar glucurnidos. No todas las sustancias son ms txicas
para esta edad. Ciertas substancias, sobre todo los estimulantes del SNC, son menos txicas para los infantes. Se ha
reportado que el DL50 de DDT es 20 veces mayor en ratas recin nacidas que en adultas. Quiz esto proteja a los
infantes de la contaminacin con DDT de la leche materna.
Aparte de las diferencias en biotransformacin, hay otros factores cinticos que influyen:
Mayor absorcin de ciertos txicos por los organismos jvenes. Por ejemplo, los infantes absorben de cuatro a
cinco veces ms plomo y 20 veces ms cadmio que los adultos.
Acumulacin de txicos y medicamentos en los neonatos debidos al subdesarrollo de mecanismos de
excrecin. Por ejemplo, acumulan penicilina y tetraciclina.
Menor eficiencia de barrera sangre-cerebro en neonatos. Por ejemplo, poseen mayor susceptibilidad a la
morfina y ciertos compuestos mecuriales.
77
El efecto de la senectud sobre la toxicidad se considera que se debe a la disminucin de la capacidad de destoxificacin
y a la diminucin de la excrecin renal. La distribucin de los txicos tambin puede cambiar por el incremento en
grasa y la prdida de agua corporal. La Tabla 3 presenta una lista de los factores fisiolgicos que tienen efecto sobre la
toxicidad en organismo jvenes y tambin enlista algunos cambios fisiolgicos que ocurren con la edad y que afectan la
toxicidad.
Tabla 3. Efecto de la Edad en la Toxicidad.
Caractersticas en los Nios
pH neutro del estmago
Tiempo prolongado de vaciado del estmago
Reduccin en la capacidad renal
Aumento en la absorcin percutnea
Mayor proporcin de agua corporal
Menor glucuronidacin y actividad microsomal heptica
Cambios Fisiolgicos en los Ancianos

Mltiples enfermedades
Deficiencias nutricionales
Alta proporcin de grasas
Mayor vida media de drogas en el plasma
Reduccin en la eliminacin renal
Menor capacidad de formar ligandos con protenas
Disminucin de la absorcin gastrointestinal
Fuente: http://superfund.pharmacy.arizona.edu/toxamb/
3.4.
Factores genticos
La presencia o ausencia de un determinado camino metablico est determinada por la constitucin gentica del
individuo. Estas diferencias genticas pueden resultar en diferencias en la toxicocintica de una sustancia en un
organismo y por ende de la respuesta txica en condiciones determinadas.
El hecho de que organismos de diferente especie puedan presentar relaciones dosis-respuesta similares, es importante
para que se puedan extrapolar a humanos los datos toxicolgicos obtenidos en condiciones experimentales con
animales (ratones, ratas, conejos, perros y monos). Las respuestas sern ms parecidas entre ms semejantes sean los
caminos metablicos que siga el xenobitico en el hombre y en el modelo animal estudiado.
Anteriormente vimos que, el polimorfismo gentico puede afectar la capacidad de un organismo para biotransformar
un compuesto exgeno, lo cual afecta su toxicidad. Por ejemplo, los organismos con niveles bajos de colinesterasa
srica son ms sensibles a ciertos insecticidas organofosforados. Otro ejemplo es el polimorfismo de la paraoxonasa
srica, una enzima que cataliza la hidrlisis de steres organofosfatados, carbamato y steres de cidos carboxlicos
aromticos. La paraoxona es un inhibidor de la colinesterasa srica y es un intermediario en el metabolismo del
paratin. As que, un valor alto de paraoxonasa protege de los efectos txicos del paratin.
78
3.5.
Gnero
Se ha observado que algunos txicos presentan respuestas diferentes, dependiendo del sexo del organismo expuesto y
algunas de estas diferencias se pueden explicar en base a las diferencias hormonales entre los dos sexos, y los efectos
que estas hormonas tienen en los procesos de absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin, especialmente la
presencia o ausencia de testosterona o estrgeno.
Estas diferencias se pueden atribuir a las diferencias en la actividad de enzimas de biotransformacin que estn bajo
control hormonal. En humanos las diferencias en metabolismo de los xenobiticos estn menos influenciadas por el
sexo que en algunas especies de animales experimentales como las ratas.
Las ratas macho adultas tienen tasas metablicas ms altas que las hembras para muchos compuestos y esto las hace ms
susceptibles a ciertas substancias, por ejemplo la aflatoxina B1. Pero tambin hay substancias que causan mayor
toxicidad en hembras. Las ratas hembras tienen mayor susceptibilidad a los insecticidas azinfosfometilo y paratin. Las
ratas hembras bioactivan ms rpidamente el paratin produciendo paraoxn, un inhibidor de la colinesterasa, y por lo
tanto, el paratin es ms txico para las hembras debido a las concentraciones ms altas de paraoxona.
3.6.
Herencia
Hay unos cnceres que definitivamente son hereditarios y otros en los que la predisposicin juega un papel importante
en la gnesis de varios cnceres comunes. Un ejemplo de cncer hereditario es el retinoblastoma infantil. La
predisposicin a este tumor muestra un modo de transmisin autosomal dominante. La inmunodeficiencia y la
deficiencia en la reparacin del ADN son defectos hereditarios que favorecen el desarrollo de cncer.
3.7.
Embarazo
El embarazo es un estado fisiolgico durante el cual hay grandes cambios en las actividades de las hormonas sexuales y
esto tiene una gran influencia sobre los efectos txicos de las substancias en la madre gestante y el feto en desarrollo.
La actividad de varias enzimas de biotransformacin decrece durante el embarazo afectando la toxicidad de algunos
agentes. En humanos la inhibicin del sistema oxidasa mixta heptica puede ser la causa de que se retrase la eliminacin
de cafena al final de la gestacin, cuando los niveles pueden llegar a ser tres veces mayores que la concentracin que
normalmente se alcanza en hembras no gestantes.
La velocidad de filtracin glomerular se incrementa en un 30-50% y el flujo de plasma se incrementa
aproximadamente en un 25%. Estos valores regresan a sus niveles normales despus del parto. As que las exposiciones
a substancias que se eliminan por excrecin renal pueden resultar en toxicidad reducida durante el embarazo y regresar
a valores normales despus del parto.
79
3.8.
Estado Hormonal
El desbalance en hormonas sexuales altera la susceptibilidad a txicos. El hipertiroidismo, hiperinsulinismo,
adrenalotoma, y la estimulacin del eje pituitariaadrenales se ha demostrado en ratas, que modifican el efecto de
ciertos txicos. Los efectos de estas hormonas sobre la toxicidad, estn menos estudiados y entendidos que el de las
hormonas sexuales. Los efectos de los txicos, a menudo muestran un patrn circadiano, que se considera est
relacionado con el ciclo de luz. Se han observado, principalmente en roedores, ciclos circadianos, en la susceptibilidad
a txicos que se pueden deber a cambios bioqumicos que siguen estos ciclos tales como niveles hormonales y niveles
de citocromo P-450. Aunque los cambios, en toxicidad parecen estar relacionado con el ciclo de la luz, probablemente
estn ms relacionados con otros hbitos del animal, tales como la alimentacin que tambin siguen el mismo ciclo.
3.9.
Obesidad
La mayora de los obesos, adems de tener incrementada la cantidad de grasa, tambin tienen incrementada la masa de
tejido magro con respecto a los individuos de peso normal de la misma edad, altura y sexo. La mayora de los estudios
toxicolgicos se han hecho en individuos de peso normal y puede ser peligroso extrapolar los datos a los obesos. Tal
como se ha propuesto el ajuste de dosis de medicamentos para pacientes obesos, se considera que tambin deben de
hacerse ajustes similares en la evaluacin de la toxicidad.
3.10.
La absorcin de txicos y otros xenobiticos parece que no es afectada por la obesidad.

Las biotransformaciones tales como, la oxidacin, reduccin y conjugacin no se afectan con la obesidad.
La modificacin farmacocintica ms obvia que se debe de hacer es en la distribucin de la substancia en los
tejidos. En individuos de peso normal la velocidad de perfusin sangunea en grasa es menor que en tejido
magro. En obesos se ha demostrado que el flujo de sangre por gramo de grasa es significativamente menor que
en individuos delgados. As pues; el flujo sanguneo en tejido adiposo de obesos ser mucho menor que en
tejido magro y los txicos tendrn una mayor tendencia a acumularse en el tejido adiposo.
Los niveles de citocromo P-450, como tendencia general, son mayores en obesos.
Estado de Salud
El hgado es el rgano principal en la biotransformacin de txicos. Los padecimientos hepticos tienen un
gran efecto sobre la destoxificacin. La hepatitis crnica y aguda, la cirrosis heptica y la necrosis heptica
disminuyen la capacidad de biotransformacin, normalmente entorpeciendo la oxidacin, acetilacin,
glucuronidacin e inhibiendo varias estearasas.
Las enfermedades renales tambin afectan la toxicidad de las substancias qumicas debido a que distorsionan el
metabolismo y la funcin de excrecin del rin.
Las enfermedades cardacas incrementan la toxicidad, debido a que entorpecen la circulacin heptica y renal,
afectando las funciones metablicas y excretoras de estos rganos.
Las enfermedades del tracto respiratorio hacen a los sujetos ms susceptibles a los contaminantes del aire.
80
3.11.
El incremento y la disminucin de temperatura corporal incrementan la vida media de los txicos en el

organismo.
Dieta y estado nutricional
Muchos de los constituyentes de los alimentos que consumimos influyen sobre el metabolismo y disposicin de los
compuestos exgenos. Las interacciones directas de algunos nutrientes con txicos antes de la ingestin o dentro del
TGI pueden hacer que se disminuya la toxicidad y las deficiencias nutricionales pueden incrementar la toxicidad de una
sustancia.
Como se mencion antes, una de las rutas ms importante de biotransformacin de txicos es catalizada por el sistema
de Oxidasas de Funcin Mixta (OFM) en los microsomas.
La deficiencia en cidos grasos esenciales reduce la actividad OFM.
La deficiencia de protenas y el exceso de carbohidratos produce los mismos resultados.
La deficiencia de protenas tambin afecta la biotransformaciones Fase II, debido a que limita la disponibilidad
de cisteina que se necesita para la biosntesis de glutatin.
En general, la deficiencia en vitaminas A, C y E deprime la actividad de las monooxigenasas y la deficiencia en
tiamina produce el efecto contrario.
La deficiencia de vitamina A incrementa la susceptibilidad del tracto respiratorio a cancergenos.
La deficiencia de una o varias vitaminas del complejo B disminuye la actividad P-450 (algunas de las
isoenzimas) y la UDP-glucuroniltransferasa. Las deficiencias de riboflavina causan el incremento del nivel de
actividad citocromo P-450 y la reduccin de la NADPH-citocromo P-450 reductasa.
Los alimentos tambin contienen cantidades apreciables de compuestos que son inductores de OFM, tales
como las flavonas, xantinas e indoles. Una dieta rica en indoles produce un incremento de las tasas metablicas
de la oxidacin y salida de xenobiticos del plasma. Es posible que la induccin de estas rutas metablicas
inhiba la carcinognesis.
El DDT y los BPC, en ocasiones presentes en los alimentos como contaminantes, son inductores potentes.
3.12.
Interacciones qumicas
La toxicidad de una substancia se puede incrementar o disminuir por la exposicin simultnea o consecutiva con otra
substancia. Los efectos combinados pueden ser aditivos, sinrgicos, potenciantes o antagnicos.
El incremento a la toxicidad por interaccin qumica se puede deber a varios mecanismos:
una sustancia desplaza a la otra de su sitio de unin con una protena plasmtica, incrementando su
concentracin en estado libre.
una sustancia modifica el pH de la orina, modificando la excrecin renal de cidos y bases dbiles.
81
una sustancia que compita por un mismo sistema de transporte renal puede afectar la excrecin de otra.
Otra interaccin qumica de inters es la que resulta de las alteraciones que puede hacer una substancia a la
biotransformacin de otra:
Algunas sustancias son inductoras de las enzimas que metabolizan los xenobiticos, quiz la mayora de las
veces por sntesis de novo, necesitndose la administracin repetida para que contine la induccin. La
induccin puede disminuir la toxicidad de otra substancia acelerando su destoxificacin o incrementarla
acelerando la formacin de metabolitos txicos.
La inhibicin de la biotransformacin tambin es posible y al igual que la induccin puede incrementar o
disminuir la toxicidad. Si el xenobitico original es ms txico que sus metabolitos, la disminucin de su
biotransformacin y su posterior excrecin incrementa la vida media del compuesto en el organismo
incrementando su toxicidad. Si los metabolitos son ms txicos, el inhibidor reducir la toxicidad inhibiendo la
biotransformacin y bioactivacin.
La exposicin previa a un agente puede alterar las subsiguientes respuestas txicas a ese agente o a otro. Por
ejemplo se puede presentar la sensibilidad qumica mltiple cuando la exposicin a una o ms substancias
sensibiliza al organismo a un gran nmero de substancias, incrementando su toxicidad. En otras ocasiones las
exposiciones a pequeas cantidades de una substancia puede proteger el organismo contra efectos letales de
una sola dosis grande, por ejemplo, la exposicin repetida a dosis pequeas de compuestos de cadmio puede
proteger a la persona contra dosis que pudieran ser letales para un organismo que previamente no hubiera
estado expuesto al cadmio.
Tal como se mencion anteriormente, los efectos de dos txicos administrados simultneamente pueden producir una
simple respuesta aditiva, la cual es la suma de las dos respuestas individuales. Por ejemplo, dos insecticidas
organofosforados producen una inhibicin aditiva de la colinesterasa.
Respuesta Aditiva
1+1= 2
La respuesta puede ser sinrgica cuando es mayor que la esperada por la adicin de las respuestas individuales. Por
ejemplo, el tetracloruro de carbono y el etanol son hepatotxicos que producen una lesin heptica mucho mayor
cuando son administrados juntos que la suma de las respuestas que cada uno produce cuando se administran por
separado.
Respuesta sinrgica 1+1= 5

Una respuesta se potencia cuando una substancia que no es txica en un determinado rgano blanco, pero que
cuando se agrega a otra hace que sta se vuelva mucho ms txica. Por ejemplo, el isopropanol no es txico para el
82
hgado pero cuando se administra junto con tetracloruro de carbono, incrementa la actividad hepatotxica de este
ltimo compuesto.
Potenciacin 0+1= 4
La respuesta es antagnica cuando dos substancias administradas simultneamente se interfieren mutuamente en sus
acciones o una interfiere con la accin de la otra. Las respuestas antagnicas son la base de muchos antdotos.
Respuesta antagnica 1+ 1= 0
El antagonismo puede ser funcional, qumico, disposicional o receptivo.
En el antagonismo funcional cada substancia produce efectos contrarios sobre la misma funcin fisiolgica
contrabalancendose mutuamente. Por ejemplo, la administracin de norepinefrina (vasodepresor) para bajar el alta
presin producida por las intoxicaciones severas con barbitricos.
El antagonismo qumico, que tambin se le llama inactivacin, es simplemente una reaccin qumica entre los dos
compuestos que da lugar a un producto menos txico. Por ejemplo, la quelacin del dimercaptol con iones metlicos.
El antagonismo disposicional es la alteracin de ya sea la absorcin, distribucin, metabolismo o excrecin de un
compuesto para disminuir su concentracin o duracin en el sitio blanco. Por ejemplo, la absorcin de un txico con
carbn.
Finalmente el antagonismo por recepcin est basado en el bloqueo de una substancia por otra, en el mismo
receptor produciendo un efecto menor que cuando se administran por separado. Por ejemplo, el bloqueo del receptor
de la colinesterasa con atropina en el envenenamiento con plaguicidas organofosforados.
4.
Referencias
15- Castro, G. Curso Conceptos Fundamentales de Toxicologa I (UNSAM-CITEFA), 2003.
16- US Nacional Library of medicine. Toxicology Tutorial, 2007.
17- Silvestre, A. Toxicologa de los Alimentos, Ed. Hemisferio Sur, 1995.
18- Programa Conjunto FAO/OMS sobre Normas Alimentarias. MANUAL DE PROCEDIMIENTO
(Decimoquinta edicin) ORGANIZACIN MUNDIAL DE LA SALUD, ORGANIZACIN DE LAS
NACIONES UNIDAS PARA LA AGRICULTURA Y LA ALIMENTACIN (Roma, 2005)
19- Valle Vega, P. Y Florentino, M. Toxicologa de Alimentos, 2000 Instituto Nacional de Salud Publica Centro
Nacional de Salud Ambiental, Mxico, D.F. Ctedra Virtual
20- Pea, C. Carter, D. Ayala-Fierro, F. Evaluacin de Riesgos y Restauracin Ambiental, 2001, The University of
Arizona.
83
21- CEPIS/OPS. Curso de Autoinstruccin de Evaluacin de Riesgos. [en lnea] http://www.cepis.opsoms.org/tutorial/bienvenida.html [Consulta: Mayo2005].
22- Repetto, Manuel. Toxicologa Fundamental. 1997, Ed. Diaz de Santos.Madrid, Espaa
23- Repetto, Manuel. Toxicologa Avanzada. 1995, Ed. Diaz de SantosMadrid, Espaa
24- Shibamoto, T. Y L. Bjeldanes. Introduccin a la Toxicologa de Alimentos,1996, Editorial Acribia, Zaragoza,
Espaa.
25- Sience in the box [en lnea] http://www.scienceinthebox.com/en_UK/safety/riskassessment_en.html
[Consulta: Febrero de 2008].
26- Tejedor, M.C. Bioqumica Ambiental. 2007. [en lnea]
http://www2.uah.es/tejedor_bio/bioquimica_ambiental/entrada.htm [Consulta: Mayo2007]
27- OIT- Enciclopedia de Salud y Seguridad en el Trabajo. [en lnea] http://www.mtas.es/insht/EncOIT/Index.htm
[Consulta: Marzo 2008]
84
Conceptos bsicos de Toxicologa

Dosis Respuesta

2012
85
Principios generales
Ya hemos presentado los conceptos de dosis y de efecto, incluyendo el de efecto adverso. Analizaremos entonces la
relacin entre ambos.
1.1. Relacin dosis - efecto
Como ya mencionamos, en general, una misma sustancia puede producir una variedad de efectos en el organismo, que
pueden presentarse en una amplia gama que van desde sutiles modificaciones bioqumicas o fisiolgicas (a menudo sin
trascendencia patolgica) hasta la muerte, pasando por cuadros clnicos especficos o inespecficos diversos (Tabla 1).
Tabla 1: Efecto del monxido de carbono a diferentes dosis en sangre
86
Si bien el efecto va indefectiblemente ligado a dos variables: dosis y tiempo, con frecuencia se considera slo el
binomio dosis-efecto.
La relacin dosis-efecto se refiere a aquella dosis a la que se observa un efecto en un individuo aislado (un rgano,
una clula, etc.).
La relacin dosis-efecto puede ser de dos tipos:
o Cuntica: Responde a la ley del todo o nada, es decir, ante una dosis el individuo presenta el mximo
efecto posible o no experimenta nada. Un claro ejemplo de esto sera la aparicin de un tumor. Este caso
es radical, o el tumor aparece o no lo hace, pero nunca aparece solo una parte del tumor (no hay trmino
medio). En estos casos la representacin grfica no resulta posible.
o Gradual: Considera que el efecto es funcin de la dosis. Por ejemplo, el aumento de presin sangunea
debido a un medicamento. La representacin grfica de esta relacin se aproxima (porque generalmente es
una nube de puntos) a una hiprbola que muestra como al aumentar la dosis se incrementa el efecto, hasta
llegar a un punto en que se alcanza un efecto mximo (dosis mxima, Dm), y la curva se hace asinttica
(Figura 1).
Figura 1. Curva dosis efecto
Fuente: http://www.ugr.es/~ajerez/proyecto
1.2. Relacin dosis respuesta
87
Para calcular la relacin dosis-efecto conviene recoger datos de muchos individuos (de cuantos ms mejor) ya que en
una poblacin siempre hay elementos ms sensibles y otros ms resistentes.
Se denomina respuesta a la proporcin (%) de esa poblacin que manifiesta el efecto requerido.
La relacin dosis-respuesta se refiere al porcentaje de poblacin que manifiesta un mismo efecto, como ya queda
dicho.
1.2.1. Curvas Dosis-Respuesta
La relacin cuantal (todo o nada) de la dosis-respuesta, se muestra en la Figura 2. Se observa con claridad que slo unos
pocos animales responden a las dosis ms bajas as como a las ms altas. La mayora de los animales responden a dosis
intermedias entre ambos extremos, y la mxima frecuencia corresponde a la porcin media del rango de dosis
utilizadas. La razn de esta distribucin normal (gaussiana, simtrica o no) est en la diferente sensibilidad de los
animales frente al txico, lo que se conoce como variabilidad biolgica.
Figura 2. Curva Dosis - Respuesta Gaussiana
PARA RECORDAR
88
Aquellos animales que responden a las dosis ms bajas son los llamados hipersensibles y los que responde a las ms
altas dosis seran los resistentes. La mayora de los animales responden a dosis intermedias entre ambos extremos y la
mxima frecuencia corresponde a la zona media del rango de dosis utilizadas.
Dado que a una cierta dosis el nmero de individuos afectados es igual a la suma o acumulacin de todos aquellos que
se afectan por dosis menores a la administrada, podemos observar tambin la curva de frecuencias o de
respuestas acumuladas, que es una lnea sigmoidea.
Figura 3. Curva Dosis - Respuesta sigmoidea
Hay compuestos peligrosos que presentan ms de 1 curva dosis- respuesta. Por ejemplo, una curva que representa
efectos benficos, otra los txicos y otra los efectos letales. Cuando se aumenta el nivel de la dosis, se pasa de un rea
de la curva en la que se observan efectos beneficiosos a otra donde se observan efectos txicos crecientes. Cuando se
aumenta an ms la dosis se presentan los efectos letales crecientes que tambin se relacionan con la dosis en la misma
forma que los efectos anteriores. Las dos curvas son paralelas. En la Figura 4 se presentan 2 curvas correspondientes a
efectos txicos y letales, respectivamente.
89
Figura 4. Curvas Dosis-Respuesta.
Dosis
1= curva de dosis-efectos txicos; y 2= curva de dosis-efectos letales.
1.2.2.
Dosis Umbral
Como se observa en las Figuras 3 y 4, la curva sigmoidea se aproxima a una respuesta del 0% a medida que disminuye
la dosis y al 100% cuando aumenta, aunque tericamente nunca pasa por los puntos 0 y 100%.
La dosis mnima efectiva que produce una respuesta del tipo todo o nada se llama dosis umbral y no puede
determinarse experimentalmente.
Desde hace mucho tiempo se sabe que para ciertas sustancias las respuestas txicas agudas o crnicas estn asociadas a
"umbrales". Se trata de sustancias no cancergenas.
Algunas respuestas txicas, como el desarrollo de cncer tras la administracin de productos genotxicos, son
frecuentemente lineales a bajas dosis por lo que no presentan un umbral, como se ver ms adelante. En estos casos el
riesgo de desarrollo de cncer disminuye proporcionalmente con la disminucin de la dosis.
2.
Parmetros de toxicidad
Para referirnos a la toxicidad de una sustancia o comparar entre s dos txicos necesitamos utilizar ciertos criterios o
parmetros de toxicidad que nos den una indicacin de la peligrosidad de dichos txicos sobre los humanos o cualquier
otro organismo. Podemos distinguir tres tipos de parmetros o criterios de toxicidad: ndices de toxicidad, lmites
tolerables de exposicin y concentraciones mximas permisibles.
90
Figura 5: Parmetros de toxicidad

GENERALES ndices de toxicidad
LMITES TOLERABLES DE EXPOSICIN
CONCENTRACIONES MXIMAS PERMISIBLES (AMBIENTALES)
Los ndices de toxicidad se determinan en el proceso de "evaluacin toxicolgica" y a partir de ellos se deriva el resto
de parmetros de toxicidad. Estos ndices son una medida cuantitativa de la toxicidad de una sustancia determinada
experimentalmente en animales de laboratorio.
2.1- ndices de toxicidad aguda.
El ms empleado es la DE50 (Dosis efectiva 50) que expresa la cantidad de sustancia, en mg/Kg, que en determinadas
condiciones experimentales (muy precisas) produce efectos en el 50% de una especie animal determinada. Cuando el
efecto buscado es la muerte se habla de DL50 (Dosis letal media). La DE50 y DL50 se calculan mediante mtodos
grficos o matemticos (estadsticos), a partir de las curvas dosis-respuesta. Hay que destacar el hecho de que los
valores de toxicidad se refieren exclusivamente a la va de entrada (oral, drmica o respiratoria) y a la especie para la
que se han determinado.
Aunque en los ltimos tiempos se ha puesto en entredicho la validez y utilidad de la DL 50, este parmetro ha sido
clsicamente utilizado como criterio de toxicidad a efectos comparativos entre distintos txicos. De hecho, la DL 50 es
un criterio utilizado por la Unin Europea para la clasificacin y etiquetado de productos qumicos como muy txicos,
txicos o peligrosos (Directiva 2001/59/CE).
2.1.1. ndice teraputico (IT) y margen de seguridad (MS)
El ndice teraputico se define como la razn entre la dosis requerida para producir un efecto txico y la dosis
necesaria para producir el efecto teraputico deseado. Este ndice constituye una medida aproximada de la seguridad
relativa de un frmaco.
91
IT = DL50 / DE50
Cuanto mayor sea dicha relacin, mayor es la seguridad relativa del frmaco. Si, por ejemplo, la DE 50 es
aproximadamente 20 y la DL50 alrededor de 200, el IT = 10, nmero indicativo de un frmaco relativamente seguro.
Una desventaja de usar las dosis medias efectiva y letal es que estos parmetros no indican nada sobre las pendientes de
las curvas dosis-respuesta. Para ello se puede usar el margen de seguridad.
El "margen de seguridad" se obtiene dividiendo la DE99 para el efecto deseado y la DL1, para el efecto indeseable.
MS = DL1 / DE99
Figura 5. ndice Teraputico
IT
2.2. ndices de toxicidad para dosis repetidas (toxicidad subcrnica y crnica).

2.2.1. No cancergenos
En el caso de dosis repetidas el parmetro utilizado es el NOAEL (No observed adverse effect level)
92
El NOAEL o "dosis sin efecto adverso" se define como la dosis mxima diaria (expresada en mg/kg de peso
corporal/da) que no produce efectos adversos observables.
El NOAEL se obtiene mediante estudios toxicolgicos en especies animales diversas.
Otro ndice es el LOAEL (Lowest observed adverse effect level).
El LOAEL es la dosis ms baja capaz de producir efectos adversos.
Estos mismos parmetros se pueden determinar para las concentraciones ambientales de txico (p.ej. NOAEC,
LOAEC, etc.) y de igual manera que en los ndices de toxicidad aguda los valores obtenidos dependen de la especie y
las condiciones experimentales utilizadas en el estudio as como de la va de entrada del txico. Evidentemente para
cada "efecto" considerado tendremos unos valores de NOAEL, LOAEL, etc.
Figura 6. NOAEL y LOAEL
Es importante hacer una observacin sobre el clculo del NOAEL. El NOAEL debe ser, por definicin, una de las dosis
experimentales probadas. Es decir, que a diferencia de la DL50, aqu no podemos hacer una extrapolacin a partir de
una serie de datos. El NOAEL/LOAEL debe ser una de las dosis usadas en el estudio. En la prctica se determina
utilizando una serie de concentraciones decrecientes y se elige aquella que "no produce efectos adversos observables".
Por lo tanto, el valor del NOAEL o LOAEL es un valor observado que depende del protocolo y del
diseo de la investigacin.
Se conoce como estudio crtico al experimento o conjunto de experimentos que contienen los mejores
datos de dosis-efecto / dosis - respuesta de una substancia para una va de exposicin determinada.
93
PARA RECORDAR
Para decidir cul es el mejor, se toman en cuenta los siguientes atributos:
o Si existe algn buen estudio hecho en humanos, se selecciona como el estudio crtico.
o Si no se cuenta con buenos estudios en humanos, entonces se utiliza informacin obtenida con animales,
prefirindose la que provienen de modelos en los que el metabolismo de la substancia es similar al que se observa
en el hombre.
o En la ausencia de estudios en especies que sea claramente relevantes, se selecciona como el estudio crtico se la
toma el correspondiente a la especie que muestra un efecto txico con la dosis administrada ms baja.
Teniendo en cuenta que la presencia de sustancias txicas en alimentos, agua y aire es prcticamente inevitable, es
necesario fijar unos lmites que garanticen la salud de los humanos y/o otros organismos vivos.
El lmite tolerable de exposicin representa la dosis de un xenobitico (expresada en mg/kg de peso
corporal/da) que puede penetrar en el organismo humano diariamente, durante toda la vida, sin que resulte
perjudicial para la salud. Se estiman a partir de los valores experimentales de NOAEL y LOAEL, segn corresponda.
Estos lmites tolerables (permisibles) de exposicin varan en su nomenclatura segn el Organismo Internacional que
los fija (OMS, EPA, etc.). As, por ejemplo, en Toxicologa alimentaria el criterio bsico es la DDA (dosis diaria
admisible) conocida tambin como IDA (ingesta diaria admisible).
Estimacin de la cantidad de una sustancia presente en un alimento y/o en el agua potable, expresada en funcin del
peso corporal, que puede ser ingerida diariamente durante toda la vida sin que se aprecie un riesgo sobre la salud del
consumidor y teniendo en cuenta el nivel de conocimiento en el momento de la evaluacin. Generalmente, se expresa
en miligramos de sustancia por kilogramo de peso corporal.
La IDA se calcula a partir del NOAEL, con un amplio margen de seguridad. Como el NOAEL se determina en
animales y no en humanos, se hace imprescindible tener en cuenta las posibles diferencias, y suponer que el hombre es
ms sensible que el ms sensible de los animales sometidos a prueba. Por otro lado, la fiabilidad de las pruebas de
toxicidad se ve limitada por el nmero de animales sometidos a las mismas. Dichas pruebas no pueden representar a la
diversidad de la poblacin humana, en la que algunos grupos podran mostrar diferentes sensibilidades (por ejemplo,
nios, ancianos, y enfermos). Por eso, es prudente tener en cuenta todas estas diferencias, que pueden surgir de:
o Diferencias de susceptibilidades entre especies.
o Diversidad entre los individuos, las diferencias en su estado de salud, nutricin, edad, etc.
94
o Diferencia numrica de los animales sometidos a ensayo y la poblacin humana expuesta al riesgo.
o Dificultad de estimar las cantidades ingeridas por el hombre.
o Posibilidad de una accin sinrgica de los aditivos
Tradicionalmente, la Organizacin Mundial de la Salud y el JECFA han utilizado un factor de seguridad de 100, que se
basa en multiplicar dos factores:
o un factor de 10 que refleja las diferencias entre los animales de experimentacin y la mayora de los humanos
(la especie humana es 10 veces ms sensible que los animales), y
o otro factor de 10 que refleja las diferencias de sensibilidad entre las personas que componen una poblacin
(grupos como mujeres embarazadas, ancianos, etc. que son 10 veces ms sensibles que otros, o dicho de otro
modo que la sensibilidad mnima y mxima de la poblacin humana vara en un factor de 10).
NOAEL
IDA= -------------100
Este factor de seguridad de 100, establecido en base a la experiencia y al sentido comn de los toxiclogos, puede
variar segn las caractersticas del aditivo (por ejemplo), el alcance de los datos toxicolgicos y las condiciones de uso.
En ocasiones se hace mencin al NOEL y LOEL (cmo se observa en la Figura 7) Cul es la diferencia con el NOAEL?
Cul debe usarse para el clculo de IDA de aditivos alimentarios?
El trmino NOEL hace referencia al nivel sin efecto observado, pero no a que ese efecto sea adverso. Algunos
efectos observados en los estudios de toxicidad, pueden ser respuestas adaptativas del animal, que no implican un
efecto sobre su estado de salud y por lo tanto no deberan ser utilizados para determinar la IDA. Por ejemplo, si el
descenso de peso corporal va acompaado de una menor ingesta, y esto es atribuible a una baja aceptacin del
alimento, esto no debe ser considerado como un efecto adverso sobre la salud. Por otro lado si es atribuible al
deterioro en las condiciones generales de salud del animal, se lo debe considerar efecto adverso y en ausencia de otros
sntomas, puede ser utilizado como base para calcular la IDA.
95
Figura 7. NOEL y LOEL
La ingesta diaria tolerable TDI (Tolerable Daily Intake ) es un ndice utilizado por la OMS para los contaminantes en
general tanto en alimentos como en el agua de consumo. Estos valores pueden ser definitivos o provisionales en
funcin de los conocimientos cientficos sobre el txico en cuestin.
En este caso puede utilizarse el NOAEL o el LOAEL. Luego se divide por una serie de Factores de Incertidumbre FI,
constituyendo as un importante margen de seguridad. Cada uno de los FI representa un rea de incertidumbre
inherente a la extrapolacin de los datos disponibles. Las bases para la aplicacin de los FI son las siguientes:
o Se usa un FI de 10 cuando el NOAEL se obtuvo de experimentos con animales y se quiere extrapolar los
resultados para determinar los niveles protectores para el hombre.
o Se usa un FI de 10 para tomar en cuenta la variabilidad en la poblacin general.
o Se usa un FI de 10 cuando el NOAEL se obtuvo de un estudio subcrnico y se desea estimar la DdR crnica.
o Se usa un FI de 10 cuando se usa el LOAEL en lugar del NOAEL. Este factor intenta considerar la
incertidumbre asociada con la estrapolacin de LOAEL a NOAEL
La Ingesta Semanal Tolerable Provisional (ISTP) es el valor toxicolgico de referencia para contaminantes que
pueden acumularse en el organismo como los metales pesados.
Este valor representa la exposicin semanal tolerable para el hombre de aquellos contaminantes inevitablemente
asociados al consumo de alimentos por lo dems sanos y nutritivos. Nuevamente, el trmino provisional se refiere a
96
que la evaluacin no es definitiva, debido a la escasez de datos fiables sobre las consecuencias de la exposicin en el
hombre.
Otros lmites tolerables de exposicin equivalentes a la DDA son la RfD (Dosis de referencia) que emplea la EPA
(Environmental Protection Agency, USA) para contaminantes ambientales.
Tanto las TDI como las dosis de referencia (RfD) se calculan de acuerdo con los principios generales indicados en la
DDA y se expresan tambin en mg/kg de peso/da.
Figura 8. Margen de seguridad
2.2.2 Efectos Cancergenos

Todo lo dicho con anterioridad es vlido para los txicos no cancergenos. Los agentes cancergenos representan un
caso especial, en el que no se pueden aplicar los mismos criterios a la hora de establecer valores de referencia (lmites
tolerables de exposicin y concentraciones mximas permisibles).
En primer lugar hay que distinguir los cancergenos "no genotxicos" y los "genotxicos". A los primeros, es decir,
97
aquellos que no afectan al material gentico, se les puede aplicar todo lo dicho para los agentes no cancergenos, es
decir la DDA como nivel de seguridad para el consumidor. Sin embargo, en los cancergenos genotxicos, llamados as
por actuar directamente sobre el material gentico, se considera que no hay dosis libre de riesgo y por lo tanto
cualquier dosis, por mnima que sea, puede tener consecuencias a largo plazo sobre la salud del consumidor (tolerancia
cero). Resulta evidente que la nica manera de salvaguardar la salud del consumidor sera evitando la presencia de estos
contaminantes en los alimentos, situacin que, en la mayora de los casos, resulta totalmente imposible. En la prctica,
la evaluacin de los agentes cancergenos se hace segn:
o
el "peso de la evidencia" que implica su calificacin como cancergeno segn las clasificaciones de organismos
internacionales como la Agencia Internacional para la Investigacin del Cncer (IARC).
el factor pendiente de cncer (CSF, Cancer Slope Factor) es un ndice de toxicidad que relaciona la dosis con la
respuesta genotxica. Corresponde al riesgo por unidad de dosis (expresada en mg/kg/da).
La mayora de los estudios experimentales para determinar la capacidad de una substancia para inducir cncer, se hace
con animales de laboratorio a concentraciones del cancergeno mucho ms altas de las que se podran presentar en las
exposiciones a txicos ambientales. .Esto se hace porque, a concentraciones bajas se necesitan lotes experimentales
muy grandes en experimentos de larga duracin. Se han hecho experimentos con decenas de miles de roedores con
duracin de varios aos. Para obtener datos a ms corto plazo y con un nmero ms reducido de animales se tienen que
hacer experimentos en los que la concentracin del txico sea varias rdenes de magnitud mayores que las que el
hombre puede encontrar en el medio ambiente.
En los estudios de carcinognesis experimental se utilizan dosis similares a la mxima dosis tolerable, que es la dosis
que el animal de laboratorio puede tolerar sin que presente sntomas de intoxicacin que induzcan estados de
enfermedad diferentes al cncer.
PARARECORDAR
La genotoxicidad es un fenmeno para el cual no se considera apropiado el concepto de tolerancia. Se supone que un
nmero reducido de eventos a nivel molecular puede producir cambios en una clula que pueden conducir a una
proliferacin descontrolada y eventualmente a un estado clnico de enfermedad. Por lo tanto, no existe un nivel de
exposicin en el que un cancergeno no presente una probabilidad, no importa que tan pequea, de originar un cncer.
Esto quiere decir que no hay dosis que se considere libre de riesgo.
Peso de la evidencia
Es una evaluacin de la informacin existente para determinar si un compuesto se puede considerar como cancergeno
para humanos. La informacin se caracteriza en forma separada, la proveniente de estudios humanos y animales, como
98
suficiente, limitada, inadecuada, inexistente o evidencia de no efecto. En base a esta informacin la substancia se asigna
a uno de los grupos que aparecen en la Tabla que sigue:
Tabla 2. Clasificacin de la Cancerogenicidad por Peso de la Evidencia.
GRUPO
A
B
B1
B2
C
D
E
DESCRIPCION
Cancergeno para Humanos
Probable cancergeno para Humanos
Hay informacin limitada con humanos
Hay informacin suficiente en animales pero no con humanos
Posible cancergeno humano
No clasificable como cancergeno para humanos
Evidencia de no-carcinogenicidad para humanos
La clasificacin de peso de la evidencia que se presenta en esta tabla, se basa fundamentalmente en la demostracin
experimental de que la substancia produce tumores.
Clculo del factor de pendiente
A las substancias que se ha demostrado que son cancergenos para el hombre, o que es probable que lo sean (substancias
del los grupos A, B y C), se les determina el ndice de toxicidad que relacione la dosis con la respuesta genotxica.
Para el caso de los cancergenos genotxicos, la curva dosis-respuesta se construye graficando en la ordenada la
probabilidad de que se produzca cncer y en las absisas la dosis suministrada. Se utiliza la dosis diaria vitalicia. Los datos
experimentales normalmente se encuentran en rangos de dosis de una magnitud considerablemente mayor que las que
puede experimentar el hombre por exposicin a txicos ambientales. Lo mismo sucede si los datos fueron obtenidos
con animales de laboratorio o con estudios epidemiolgicos hechos en poblaciones humanas.
Figura 9. Factor de pendiente
99
Por la razn anterior es necesario extrapolar los resultados observados hacia la regin de dosis cercanas a cero. La
extrapolacin se puede hacer usando diferentes modelos matemticos para linearizar los resultados. La pendiente de la
regin linearizada de esta curva, es el ndice de toxicidad que se usa para evaluar riesgos ambientales producidos por
cancergenos y se le denomina Factor de Pendiente. Las unidades son (mg/Kg x da)-1.
Cuando en la linerizacin se usa el modelo que asume que el cncer es un proceso que sucede en varios pasos, al factor
de pendiente se le denomina riesgo por unidad de dosis y se representa por q1*. Es el valor que normalmente se encuentra
publicado.
La curva de Dosis-Respuesta es lineal slo en la regin de las bajas dosis, por lo tanto, la estimacin de la pendiente
slo es vlida en esa regin de la curva. Los Factores de Pendiente van siempre acompaados de la clasificacin por
peso de la evidencia del cancergeno.
2.3. Lmite mximo de residuos (LMR).
Es la cantidad mxima de una sustancia que puede aparecer como residuo en un alimento. Se calcula tomando la IDA,
multiplicndola por el peso medio corporal de una persona y dividiendo esa cifra por la cantidad media ingerida por da
y la contribucin de ese producto al total de la dieta. Siempre debe especificarse en qu tejido deben cuantificarse los
residuos y cules son los compuestos que deben analizarse. El tejido (hgado, msculo, hgado, grasa) se denomina
marcador y siempre es aquel en el que el txico o sus metabolitos permanecen el tiempo ms prolongado. En los
alimentos o bebidas se expresan como mg/kg de producto fresco o por litro de producto lquido.
100
3.
Referencias
1. Benford, D. The Acceptable Daily Intake. A Tool for Ensuring Food Safety. ILSI EUROPE CONCISE
MONOGRAPHS.2000
2. Camean, A.M.; Repetto, M. Toxicologa Alimentaria. 2006. Ed. Diaz de Santos.Madrid, Espaa
3. Cassarett; L.J. M.O. Amdur C.D. Klaaassen, Cassaret and Doull`s Toxicology: The Basic Science of Poisons,1995,
Hardcover 5th Ed, McGraw Hill Text
4. CEPIS/OPS. Curso de Autoinstruccin de Evaluacin de Riesgos.
5. ELIKA. Fundacin Vasca para la seguridad agroalimentaria. Qu es la EVALUACIN DE RIESGOS?. Julio 2005.
6. FAO/INTN. Informe del Taller Nacional sobre Anlisis de Riesgos en el control de alimentos. Paraguay. 2003.
7. Hayes, Principles and Methods of Toxicology, 2001.
8. Lucas Viuela, E. Aplicacin del Anlisis de Riesgos a los aditivos, contaminantes y residuos de plaguicidas y
medicamentos veterinarios en alimentos. FAO.
9. Silvestre, A. (coordinador). Toxicologa de los Alimentos, 1995, Hemisferio Sur, Buenos Aires, Argentina.
10. Shibamoto, T. Y L. Bjeldanes. Introduccin a la Toxicologa de Alimentos,1996, Editorial Acribia, Zaragoza, Espaa.
11. Repetto, Manuel. Toxicologa Fundamental. 1997, Ed. Diaz de Santos.Madrid, Espaa
12. Repetto, Manuel. Toxicologa Avanzada. 1995, Ed. Diaz de SantosMadrid, Espaa
13. Valle Vega, P.; Florentino, M. Toxicologa de Alimentos, 2000 Instituto Nacional de Salud Publica Centro
Nacional de Salud Ambiental, Mxico, D.F. Ctedra Virtual.
14. Watson, D.(Editor) Natural Toxicans in Food, 1998
101
Conceptos Bsicos de Toxicologa

Anlisis de Riesgos
Fuente: www.cartoonstock.com

2012
102
1.
Principios generales
Son muchos los factores, tal como se muestra en la Figura 1, que afectan la inocuidad de los alimentos. Por ejemplo, se
observa por parte de los consumidores, numerosos cambios en sus hbitos alimentarios, especialmente, una demanda
creciente de alimentos inocuos, con menor cantidad o sin aditivos o residuos qumicos, listos para consumir y libres de
microorganismos patgenos. Adems, y en parte por las cusas antes mencionadas, se comprueban cambios en la
produccin primara de alimentos, en las tecnologas empleadas y en el comercio internacional de materias primas y
productos elaborados. Estos cambios y demandas constituyen un desafo para los actores de las diversas reas
relacionadas con la produccin de alimentos inocuos: de los gobiernos, de la industria y de la ciencia. Sin lugar a
dudas, es imposible garantizar el 100 % que los peligros, tanto los conocidos como loe nuevos o emergentes, estarn
ausentes de los alimentos. Por esa causa, representan un riesgo para la salud y un obstculo en el comercio.
Figura 1: Retos en la produccin de alimentos inocuos

Aumento en el volumen
de alimento producido y
comercializado
Cambios en Prcticas
Agrcolas y Clima
Mayor demanda de
alimentos inocuos
ALIMENTOS
INOCUOS
Mejoras en los mtodos de

deteccin de peligros y de
comunicacin
Cambios de hbitos y
cambios en ecologa
103
Fuente: Adaptado de Food Safety Risk Analysis: A Guide for national Food Safety Authorities (2006)
Cmo proceder en este nuevo contexto? En principio, se necesitan normas y reglamentaciones, cientficamente
fundadas, que permitan armonizar los intereses de las distintas naciones, facilitando el comercio y permitiendo el
acceso a alimentos inocuos por parte de toda la poblacin. Por ese motivo, dichas normas y reglamentaciones se
elaboran en el marco de una disciplina sistematizada denominada Anlisis de Riesgos.
1.1. Un nuevo enfoque: el Anlisis de Riesgos
Sobre la base de la preocupacin por los contaminantes qumicos txicos en los alimentos, y actualmente extendido a
otros peligros como los biolgicos, el Anlisis de Riesgo es un enfoque promovido por FAO y OMS, en el nuevo
marco para los sistemas de inocuidad de los alimentos. En l se evala sistemticamente el riesgo de que ciertos agentes
presentes en los alimentos (fsicos, qumicos o biolgicos) ocasionen un efecto adverso a la salud de los consumidores
como resultado de la exposicin a ellos y se identifican las alternativas que pueden emplearse para gestionarlos
(manejarlos), siendo adems una herramienta vlida para la elaboracin de cdigos o normas para el comercio de
alimentos. Estos riesgos deben ser comunicados a travs del intercambio de informacin y opiniones entre, los
evaluadores y asesores que participan en las primeras etapas (evaluacin y gestin) y posteriormente ser trasladados a la
poblacin y otras partes interesadas (industrias, instituciones, etc.). De esta manera, por ejemplo, puede utilizarse el
Anlisis de Riesgos para obtener informacin y evidencia en el nivel de riesgo de un cierto contaminante en la cadena
alimentaria, ayudando de esta manera a los gobiernos cul de las acciones posibles (en caso de existir alguna) debe
tomarse en respuesta a ese riesgo: revisar un lmite mximo existente o establecer un lmite mximo para ese
contaminante, aumentar la frecuencia de controles, revisar el etiquetado proveyendo advertencia al subgrupo
vulnerable, prohibiendo la importacin de ciertas mercaderas, entre otras opciones.
Adems, llevar a cabo el Anlisis de Riesgos permite a las autoridades identificar los puntos, a lo largo de la cadena
alimentaria, en los cuales puedan tomarse medidas de control y determinar las ms efectivas. De esta manera puede
tambin estimarse el impacto que las medidas posibles pueden tener para los actores involucrados (por ejemplo ciertos
sectores de la industria) y contribuirse a una mejor utilizacin de los recursos pblicos, haciendo foco en los mayores
riesgos.
1. Componentes genricos del Anlisis de Riesgos

Tal como se muestra en la Figura 2, el Anlisis de Riesgos posee tres componentes: la evaluacin, la gestin y la
comunicacin del riesgo.
Figura 2. Componentes del Anlisis de Riesgos
104
Fuente: Food Safety Risk Analysis: A Guide for national Food Safety Authorities (2006)
o La Evaluacin de Riesgos consiste en un proceso, que utiliza datos y observaciones cientficas, para estimar
la probabilidad de que ocurra un efecto adverso a la salud por la exposicin a cualquier tipo de peligro
biolgico, qumico o fsico que pudiera estar presente en los alimentos.
En esta etapa se tratan de contestar preguntas como:
- Existe un riesgo por exposicin a una sustancia qumica?
- Qu se sabe de ese riesgo?
- Quin puede verse ms afectado por l?
Para ello recoge informacin de una variedad de disciplinas como son la toxicologa, la epidemiologa, as
como de la qumica, la fsica, las matemticas, la ingeniera, entre otras.
Este componente del Anlisis de Riesgos, como veremos ms adelante, consta de varias etapas, cuyo resultado
final ser una estimacin cualitativa y/o cuantitativa, de la probabilidad de que se produzca un efecto nocivo,
conocido o potencial, y de su gravedad para la salud de una determinada poblacin.
o La Gestin de Riesgos considera las polticas a implementar para controlar los riesgos, incluyendo medidas
reglamentarias, basndolas principalmente en los resultados obtenidos en la evaluacin de riesgos, en las
necesidades de la poblacin, como tambin en el comercio justo. En la gestin del riesgo, estn las personas
que tomarn las decisiones y en ellos recae la responsabilidad de manejar el riesgo, que puede ser mediante su
disminucin o prevencin.
En esta etapa se trata de contestar preguntas como:
105
Debe preocuparnos este riesgo? Si ste es el caso qu debe de hacerse al respecto?

Qu nivel de exposicin es seguro?
Qu controles deben realizarse?
En qu sectores de la economa se debe enfocar la atencin y el control?
Cmo debe hacerse la negociacin entre beneficios y costos?
Qu peligros deben recibir ms atencin?
Claramente, el manejo del riesgo es un proceso que consiste en la toma de decisiones para la asignacin de
recursos de una forma que se optimice la proteccin de la salud, considerando adems de los criterios de salud,
los aspectos sociales, econmicos y polticos ms relevantes.
o Durante el Anlisis de Riesgos, la comunicacin del riesgo es fundamental. Entre los gestores, asesores y
otras partes incolucradas, tendrn lugar discusiones tcnicas. A la hora de decidir qu opcin debe tomarse en
la gestin, ser esencial la comunicacin entre gestores, el pblico y el sector privado, abarcando aspectos
ecomicos, sociales, ticos y morales. Por lo tanto, debe asegurarse una buena comunicacin para que puedan
tomarse las mejores opciones.
A partir de los aos 80 se ha realizado mucha investigacin en este campo, para explicar cmo el pblico
percibe y procesa los riesgos e identificar maneras de mejorar la transferencia de informacin entre los
expertos en riesgos y el pblico (Figura 3).
Figura 3. Percepcin de peligros por el consumidor
106
Fuente: http://www.safefoods.nl
En la Figura 4 se presentan los actores que participan del anlisis de riesgos.

Figura 4. Actores del Anlisis de Riesgos
107
2.1. Llevando adelante el Anlisis de Riesgos

El proceso generalmente comienza con una Gestin del Riesgo al detectarse un problema. Si es necesario podr
realizarse una Evaluacin de Riesgos. La gestin y la evaluacin de riesgos se llevan a cabo en un ambiente transparente
y de fluida comunicacin en el cual las distintas partes interesadas deben participar en las etapas correspondientes. El
proceso de Anlisis de Riesgos generalmente termina con la implementacin de medidas que permitan
reducir el riesgo y el continuo monitoreo de su eficacia por parte del gobierno, empresas privadas y otras partes
interesadas.
PARA RECORDAR
Los gestores de riesgo son los que conducen el Anlisis de Riesgos. Ellos deciden si la Evaluacin de Riesgos es
necesaria para solucionar el problema detectado. Una vez completada la evaluacin, los gestores deciden, con la
informacin generada y cientficamente comprobada, qu hacer con el riesgo detectado.
Frente a varios problemas, debern priorizar los riesgos.
2.2. Anlisis de Riesgos a nivel nacional e internacional
El Anlisis de Riesgos puede ser llevado a cabo por autoridades de la seguridad alimenataria a nivel nacional, regional o
internacional.
A nivel internacional, los comits del Codex Alimentarius, por ejemplo, actan como gestores de riesgo ya que
organizan y dirigen el proceso de toma de decisiones, anlizando los resultados de las evaluaciones de riesgo, las distintas
opciones para su manejo y los intereses de los miembros de Codex. Tambin recomiendan estndares para garantizar la
salud de las personas y las prcticas correctas en el comercio internacional de alimentos. Entre sus actividades pueden
mencionarse el desarrollo de guas, cdigos de prcticas y planes de muestreo, adems de los estndares para los
distintos peligros que pueden ser vehiculizados por los alimentos.
Por su parte, las evaluaciones de riesgo a nivel internacional que permiten el desarrollo de dichos estndares, son
realizadas JECFA (Joint Expert Committee on Food Additives), JMPR (Joint Meeting on Pesticide Residues y JEMRA
(Joint Expert Meeting on Microbiological Risk Assessment).
Algunis gobiernos, pero no todos, tienen sus propios institutos y la infraestructura necesaria para realizar sus propias
evaluaciones y gestiones de riesgo y monitorear, adems de revisar los resultados de las opciones tomadas. Sin
embargo, estos pases, y ms an aquellos sin posibilidades de realizar sus propios anlisis de riesgo, pueden tomar las
catividades realizadas a nivel internacional y aplicarlas en sus respectivos territorios.
108
2.3.
Limitaciones del Anlisis de Riesgos
Entre las limitaciones de esta herramienta se pueden mencionar:

Falta de informacin sobre las condiciones ambientales y de procesamiento que afectan los niveles de
contaminantes en los alimentos (temperaura, pH, etc)
Incertidumbres en la extrapolacin de los datos toxicolgicos obtenidos en distintas especies animales a
humanos
Falta de informacin sobre las interacciones entre los distintos contaminantes presentes en los alimentos
Falata de informacin sobre el mecanismo de accin de ciertos contaminantes
3. Gestin de Riesgos
El Codex Alimentarius define la Gestin de Riesgos como el proceso distinto de la evaluacin de riesgos que consiste
en ponderar las distintas opciones normativas, en consulta con todas las partes interesadas y teniendo en cuenta la
evaluacin de riesgos y otros factores relacionados con la proteccin de la salud de los consumidores y la promocin de
prcticas comerciales equitativas y, si fuera necesario, en seleccionar las posibles medidas de prevencin y control
apropiadas.
El proceso genrico se presenta en la Figura 5. Puede observarse su carcter funcional para las autoridades ligadas a la
seguridad alimentaria tanto en el largo plazo (desarrollo de estndares, cuando existe tiempo suficiente) y en el corto
plazo (por ejemplo frente a un brote de ETA).
Tambin puede observase en la Figura que existen actividades preliminares de la gestin, ante la deteccin de un
problema en la seguridad alimentaria. Se comienza entonces por la bsqueda de informacin cientfica, de modo de
elaborar un perfil de riesgo que pueda guiar acciones futuras.
Perfil del riesgo es la descripcin del problema de inocuidad alimentaria y de su contexto.
A partir de all, los gestores podrn obtener mayor informacin.mediante una evaluacin de riesgos, estudios
epidemiolgicos u otras fuentes de informacin.
La segunda fase consiste en la identificacin y evaluacin de las opciones posibles para manejar o gestionar el riesgo
detectado. Al igual que en la primera fase, la comunicacin resulta un prerrequisito esencial para el xito de esta
segunda fase. Esto se debe a que la informacin y las opiniones de las distintas partes interesadas son in-puts valiosos en
el proceso de generacin de opciones.
109
La poltica de evaluacin de riesgos abarca las directrices documentadas sobre la seleccin de las opciones y los
dictmenes conexos para su aplicacin en los puntos apropiados de adopcin de decisiones en la evaluacin de riesgos,
a fin de que se mantenga la integridad cientfica del proceso.
Cuando las opciones han sido planteadas y seleccionadas, la siguiente etapa corresponde a su implemntacin por el
correspondiente actor de la cadena alimentari. Si bien en la mayora de los casos se trata de estndares que deben ser
alcanzados en la industria alimentaria, puede tratarse de esquemas de aseguramineto de la calidad a aplicarse por los
productores primarios o estrategias de capacitacin sobre determinados tpicos de manejo higinico de alimentos para
los consumidores.
Finalmente se deben monitorear y revisar las actividades llevadas a cabo para verificar si las medidas tmadas son
efectivas o no para manejar el riesgo detectado. Se pueden realizar diferentes acciones tanto a nivel industrial
(controlar el nivel del peligro en los alimentos) como gubernamental (adems de controlar el nivel del peligro en
elimentos pueden reslizar estudis epidemiolgicos para evaluar el nivel de ETA. Si el resultado indica que deben
revisarse las opciones de gestin elegidas, un nuevo ciclo comenzar.
Es importante destacar que sobre las opciones de la gestin del riesgo, incluyendo las acciones tomadas para controlar
el riesgo, es necesario justificar su eleccin, comparar los costes de su reduccin frente a los beneficios sociales de
correr dichos riesgos, comprobar su efectividad, tener en cuenta la percepcin, la capacidad de controlar el riesgo, la
opinin del pblico, los beneficios, costos, viabilidad tecnolgica, la capacidad de llevarlas a cabo y su aplicabilidad.
Figura 5. Proceso genrico de la gestin de riesgos
110
4. Evaluacin de Riesgos
El Codex Alimentarius define la Evaluacin de Riesgos como el poceso basado en conocimientos cientficos, que
consta de las siguientes fases: (i) identificacin o determinacin del peligro, (ii) caracterizacin del peligro, (iii)
evaluacin de la exposicin, y (iv) caracterizacin del riesgo (Figura 6 ).
Figura 6. Evaluacin de Riesgos
111
Identificacin/ determinacin
del Peligro
Es la identificacin de los agentes
fcos, qumicos y biolgicos capaces
de causar efectos adversos y que
pueden estar presentes en un
alimento o grupo de alimentos en
particular
Caracterizacin del peligro:

Evaluacin cualitativa y/o cuantitativa de la
naturaleza de los efectos nocivos para la salud
relacionados con agentes biolgicos, qumicos y
fsicos que pueden estar presentes en los
alimentos. En el caso de los agentes qumicos,
deber realizarse una evaluacin de la relacin
dosis-respuesta. En lo que respecta a los agentes
biolgicos o fsicos, deber realizarse una
evaluacin de la relacin dosis-respuesta, si se
dispone de los datos necesarios.
Evaluacin de la exposicin
Evaluacin cualitativa y/o cuantitativa de
la ingestin probable de agentes
biolgicos, qumicos y fsicos a travs de
los alimentos as como de las exposiciones
que derivan de otras fuentes si procede.
Caracterizacin del riesgo

Estimacin cualitativa y /o cuantitativa,
incluidas las incertidumbres
concomitantes, de la probabilidad de que
se produzca un efecto nocivo, conocido o
potencial, y de su gravedad para la salud
de una determinada poblacin, basada en
la determinacin del peligro, su
caracterizacin y la evaluacin de la
exposicin.
112
Diferentes pases utilizan generalmente distintas metodologas para la evaluacin. Esto tambin pude ocurrir dentro de
un mismo pas segn el problema de seguridad alimentaria detectado. Por ejemplo, segn el tipo de peligro o el
contexto (peligros emergentes o re-emergentes, nuevas tecnologas, etc.), segn el tiempo y, desde ya, los recursos
disponibles.
Estas diferencias en las metodologas son particularmente importantes en el caso de peligros qumicos y no as para los
peligros biolgicos. Esto se debe a las diferencias propias entre ambos tipos de peligros que se muestran en la tabla 1.
En el caso de ciertos peligros qumicos, tales como aditivos, medicamentos veterinarios o pesticidas, puede regularse o
restringirse su utilizacin de modo que el residuo que permanece en los alimentos no representa un riesgo significativo
a la salud de los consumidores.
En contraste, los peligros biolgicos son ubicuos y pueden penetrar en el alimento en cualquier etapa de la cadena
alimentaria y, a pesar de los esfuerzos para su control, pueden llegar al consumidor en niveles que s representan un
riesgo para su salud.
Tabla 1. Diferencias entre peligros qumicos y biolgicos
Fuente: Wood Safety Risk Analysis: A Guide for national Food Safety Authorities (2006)
Los resultados de la evaluacin de riesgos pueden ser cualitativos o cuantitativos como lo seala la Figura 5. En el
primer caso, los resultados de la caracterizacin del riesgo se expresan como alto, medio o moderado, mientras que en
el segundo se expresan numricamente y pueden incluir una descripcin numrica de la incertidumbre.
113
4.1. Identificacin / determinacin del peligro

La correcta determinacin de un peligro es una etapa crucial de la evaluacin de riesgos ya que comienza el proceso de
estimacin del riesgo debido a ese peligro en particular. Esa identificacin pudo haberse completado durante el
desarrollo del perfil de riesgo llevado a cabo en la gestin de riesgos. Si es necesario, pueden hacerse estudios a corto,
mediano o largo plazo en distintas especies animales.
Figura 7. Riesgo y peligro
Fuente: http://www.scienceinthebox.com/es_ES/safety/riskassessment_es.html
4.2. Caracterizacin del peligro

Durante la caracterizacin del peligro los evaluadores del riesgo debern describir la naturaleza de los efectos adversos
conocidos, asociados a la exposicin de un determinado peligro. Siempre que sea posible deber realizarse la
evaluacin de la relacin dosis respuesta para los efectos ms sensibles.
Evaluacin de la relacin dosis-respuesta: es la determinacin de la relacin entre la magnitud de la exposicin
(dosis) a un agente qumico, biolgico o fsico y de la gravedad y/o frecuencia de los efectos nocivos conexos para la
salud (respuesta).
114
Para establecer esta relacin pueden utilizarse diferentes fuentes de informacin, como estudios toxicolgicos en
animales, estudios clnicos en humanos y datos epidemiolgicos de investigaciones de distintas enfermedades. Pero
siempre debe incluir el anlisis del impacto econmico de las ETA luego de la fase aguda.
En este punto es importante recordar la diferencia entre aquellos peligros cuyo mecanismo de accin posee umbral, de
la curva dosis respuesta se podr obtener un nivel seguro de ingesta (el IDA o parmetros relacionados).
Como fue mencionado, los procedimientos elegidos por distintos pases para cancergenos genotxicos pueden ser muy
variados pudiendo llevar a diferencias muy notorias en las estimaciones del riesgo a bajas dosis de exposicin.
4.3. Evaluacin de la exposicin
La evaluacin de la exposicin permite caracterizar la cantidad de peligro (en este caso qumico) consumido por varios
miembros de la poblacin en estudio. Para obtener esta informacin es necesario disponer de:
1- Datos de consumo de alimento: deben ser representativos de la subpoblacin sobre la cual se investiga.
2- Datos sobre el nivel del contaminante en estudio en los alimentos: generalmente pueden obtenerse a travs de
programas de monitoreo que realizan distintos pases para determinar si los niveles mximos permitidos son
superados o no.
3- Otras variables: en ciertos casos es necesario conocer cmo afectan los distintos procesos que se aplican a las
materias primas en el nivel de contaminante. Por ejemplo, el pelado, tratamientos trmicos, etc.
Estos estudios podrn variar segn se coloque el foco sobre exposiciones agudas o crnicas. En el caso de los peligros
qumicos pueden ser ambos aspectos de inters. As, por ejemplo, es necesario realizar evaluaciones de exposicin a
aflatoxinas presentes en pequeas cantidades en los alimentos y que ingerimos durante toda la vida y, adems,
realizarlas para exposiciones agudas a plaguicidas.
En el caso de exposiciones agudas, pueden aplicarse 3 modelos diferentes de evaluacin:
o Estimacin puntual
Se aplica para en el campo regulatorio de pesticidas para determinar LMR en granos. El clculo es el siguiente:
Nivel (alto) de consumo x nivel (alto) de contaminacin/ peso corporal
o Distribucin simple / semiprobabilstico
En el clculo se utiliza la distribucin de consumo. Se fija una concentracin alta del contaminante
en un alimento y se multiplica por el consumo diario del alimento, considerando un rango. En este
tipo de estudios se tienen en cuenta los niveles de consumo diario del alimento de inters,
115
obtenidos estos datos de los estudios de ingestas de alimentos. Se debe tener en cuenta que se va
trabajando de a un alimento.
o Modelo probabilstico
Se utiliza tanto una distribucin de consumo como de nivel de contaminacin para determinar la
exposicin aguda por combinaci n aleatorio de nivel de consumo y de contaminacin (Figura 8).
Figura 8. Modelo probabilstico
En el caso de exposiciones crnicas los modelos a aplicar son los mismos, aunque deben considerarse algunas diferencias.
o Estimacin puntual
Se aplica la misma frmula que en el caso de exposicin aguda pero se utiliza en este caso un nivel medio de consumo y
un nivel medio de contaminacin o el LMR. Se obtiene informacin sobre un nivel de consumo, pero no se sabe cunta
gente est expuesta a l. En el caso de ser consumido a travs de varios alimentos, se hace la suma de los aportes
individuales.
o Aproximacin determinstica
Al igual que en el cao anterior, un nivel de contaminacin (media, mediana o LMR) y la distribucin del nivel de
consumo. En el caso de ser varios alimentos, se hace la suma correspondiente. De esta manera se obtiene una
distribucin de la exposicin media diaria. No se extrapola a exposiciones crnicas.
116
o Modelo probabilstico
Se asemeja al modelo determinstico, ya que se obtiene la distribucin media de exposicin diaria. Pero, para
extrapolar esta distribucin a una exposicin crnica se aplican diversos mtodos estadsticos que permite considerar
las variaciones de consumo entre diferentes individuos. Por lo tanto, se requiere informacin de variacin de consumo
entre individuos, adems de intra- individuo.
o Estudios de dista total
Un estudio de dieta total se define como aquel diseado especficamente para establecer, mediante anlisis
qumico, la ingesta de contaminantes en los alimentos de una persona que consume la dieta tpica. Tambin son
apropiados para evaluar la ingesta de macro y micronutrientes de la poblacin.
4.4.
Caracterizacin del riesgo
Los datos obtenidos de las 3 etapas previas son utilizados para caracterizar el riesgo.
En el caso de los efectos adversos con umbral, se compara el nivel de exposicin obtenido con el parmetro
toxicolgico correspondiente. Por ejemplo, con la IDA.
En el caso de compuestos genotxicos, una aproximacin cualitativa es la utilizacin del principio ALARA. as low as
reasonably achievable. Este principio se aplica por ejemplo al caso de las aflatoxinas y significa que no se determina la
IDA y que su presencia en los alimentos debe reducirse todo lo posible. La desventaja de este procedimiento es que no
distingue entre cancergenos potente o dbil.
La aproximacin cuantitativa combina datos de las curvas dosis respuesta y las estimaciones de exposicin.
5. Comunicacin del Riesgo

El Codex Alimentarius define la Comunicacin de Riesgos como Intercambio interactivo de informacin y opiniones
a lo largo de todo el proceso de anlisis de riesgos sobre los riesgos, los factores relacionados con los riesgos y las
percepciones de los riesgos, entre las personas encargadas de la evaluacin de los riesgos, las encargadas de la gestin
de riesgos, los consumidores, la industria, la comunidad acadmica y otras partes interesadas, comprendida la
explicacin de los resultados de la evaluacin de los riesgos y de los fundamentos de las decisiones relacionadas con la
gestin de los riesgos.
Figura 9. Etapas del modelo genrico de gestin en las que son fundamentales la comunicacin
117
118
6. Referencias
1. Benford, D. The Acceptable Daily Intake. A Tool for Ensuring Food Safety. ILSI EUROPE CONCISE
MONOGRAPHS.2000
2. Camean, A.M.; Repetto, M. Toxicologa Alimentaria. 2006. Ed. Diaz de Santos.Madrid, Espaa
3. Cassarett; L.J. M.O. Amdur C.D. Klaaassen, Cassaret and Doull`s Toxicology: The Basic Science of Poisons,1995,
Hardcover 5th Ed, McGraw Hill Text
4. CEPIS/OPS. Curso de Autoinstruccin de Evaluacin de Riesgos.
5. ELIKA. Fundacin Vasca para la seguridad agroalimentaria. Qu es la EVALUACIN DE RIESGOS?. Julio 2005.
6. FAO/INTN. Informe del Taller Nacional sobre Anlisis de Riesgos en el control de alimentos. Paraguay. 2003.
7. Hayes, Principles and Methods of Toxicology, 2001.
8. Lucas Viuela, E. Aplicacin del Anlisis de Riesgos a los aditivos, contaminantes y residuos de plaguicidas y
medicamentos veterinarios en alimentos. FAO.
9. Silvestre, A. (coordinador). Toxicologa de los Alimentos, 1995, Hemisferio Sur, Buenos Aires, Argentina.
10. Shibamoto, T. Y L. Bjeldanes. Introduccin a la Toxicologa de Alimentos,1996, Editorial Acribia, Zaragoza, Espaa.
11. Repetto, Manuel. Toxicologa Fundamental. 1997, Ed. Diaz de Santos.Madrid, Espaa
12. Repetto, Manuel. Toxicologa Avanzada. 1995, Ed. Diaz de SantosMadrid, Espaa
13. Valle Vega, P.; Florentino, M. Toxicologa de Alimentos, 2000 Instituto Nacional de Salud Publica Centro
Nacional de Salud Ambiental, Mxico, D.F. Ctedra Virtual.
14. Watson, D.(Editor) Natural Toxicans in Food, 1998
15. FAO Food and Nutrition Paper 87. Food Safety Risk Analysis: A Guide for national Food Safety Authorities
(2006)
119

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Conceptos Bsicos de Toxicologa

Dra. Mara Claudia Degrossi

2. Factores ligados a la accin txica de una sustancia

Carcter txico de una sustancia qumica

2. Factores ligados a la accin txica de una sustancia

La toxicidad depende de:

2.1. Carcter txico de una sustancia qumica

Cantidad de xenobitico detectada en el ambiente

Fuente: US Nacional Library of Medicine. Toxicology Tutorials

Tabla 1- DL50 de algunas sustancias

DL50 (calculada en rato macho/ va oral)

Otros parmetros utilizados son:

Dosis que provoca un efecto determinado en el 0% de la poblacin

Dosis que provoca un efecto determinado en el 10% de la poblacin

Dosis que provoca un efecto determinado en el 90% de la poblacin

Fuente: US Nacional Library of Medicine. Toxicology Tutorials

Fuente: Valle Vega y Florentino

Tabla 3. pT de diferentes sustancias en base a la DL50 intraperitoneal en ratn

Fuente: Valle Vega y Florentino

Alcaloides, Glucsidos cianogenticos

Micotoxinas, Toxinas bacterianas,

Figura 4.b. Ejemplos de peligros qumicos

Amanitina (toxina de Amanita phalloides)

Figura 5. Relacin entre peligro y riesgo (a)

Figura 6. Relacin entre peligro y riesgo (b)

RIESGO = f (EXPOSICION, PELIGRO)

Estos conceptos se desarrollarn en ms profundidad durante el estudio de la Evaluacin de Riesgos Qumicos en

Figura 7. Vas de exposicin

Fuente: Pea, Carter y Ayala Fierro

2.3.2. Tiempo de interaccin del agente txico

CRNICA, Dosis bajas

AGUDA, Dosis alta

Fuente: A Textbook of Modern Toxicology

Figura 9. Interaccin entra las distintas etapas de la Toxicocintica

Fuente: US Nacional Library of medicine. Toxicology Tutorial

Fuente: Valle Vega y Florentino

Figura 10. Movimiento de un xenobitico para llegar al sitio blanco

Fuente: US Nacional Library of medicine. Toxicology Tutorial

3.1.1. Caractersticas de la membrana

Fuente: Pea, Carter y Ayala Fierro

Figura 12. Difusin simple

Fuente: US Nacional Library of medicine. Toxicology Tutorial

Fuente: Valle Vega y Florentino

En el caso de las molculas influyen su tamao y su configuracin espacial.

Fuente: US Nacional Library of medicine. Toxicology Tutorial

Se trata de un sistema de transporte especializado ya que:

Figura 15. Transporte activo

Fuente: US Nacional Library of medicine. Toxicology Tutorial

El transporte activo es de mucha relevancia en toxicologa, en la eliminacin de sustancias extraas al organismo.

Figura 16. Endocitosis

Fuente: US Nacional Library of medicine. Toxicology Tutorial

3.1.3. Absorcin de xenobiticos en el TGI

Mucus: es rico en bicarbonato y cubre el lumen

Figura 17. Intestino delgado

Figura 19. Corte del tubo digestivo

Figura 20- Vellosidades y microvellosidades

Mecanismos de absorcin por el TGI

Entre los factores que modifican la absorcin gastrointestinal de txicos se encuentran:

Figura 23. Representacin esquemtica del hgado

Fuente: Valle Vega y Florentino

3.2.1. Barreras de exclusin

Consiste de tres mecanismos de exclusin:

o la concentracin de protenas en el lquido intersticial del SNC es la ms baja de todo el organismo,