Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Le diabte insulinodpendant,
maladie du pancras, maladie auto-immune
Dr Nathalie Cartier
Inserm U. 342 (Hpital Saint-Vincent-de-Paul, Paris)
Le diabte de type I rsulte de la destruction auto-immune des cellules bta des lots de Langerhans.
Cette destruction respecte, au contraire, les autres cellules endocrines plus priphriques,
cellules glucagon, somatostatine, polypeptide pancratique.
La destruction
des cellules bta est mdie
par les lymphocytes T
Linteraction entre lymphocytes T CD4+ et
cellules prsentant lantigne est centrale dans le
dclenchement de la raction auto-immune (2).
Elle est lorigine de la cascade dactivations cellulaires qui conduit la destruction des cellules bta.
Elle met en jeu le rcepteur antignique la surface
du lymphocyte T et un peptide, fragment de dgradation dun auto-antigne, insr dans la poche forme par la molcule de classe II du complexe ma-
jeur dhistocompatibilit, porte par une cellule prsentant lantigne. Cette activation initiale induite
par la prsentation dun ou plusieurs auto-antignes
insulaires se fait directement dans llot de Langerhans.
Les lymphocytes T CD4+ ne reconnaissent
lauto-antigne que sil est port par des cellules prsentant lantigne dites professionnelles , comme
les macrophages, mais pas sil est port par la cellule bta. La reconnaissance par ces cellules implique
donc que lantigne ait t libr par une lsion
pralable de la cellule bta. Les cellules CD4+ peuvent alors exercer leur rle damplification de la rponse immunitaire.
Les lymphocytes T CD8+, au contraire, peuvent reconnatre lantigne directement sur la cellule bta (4). Ce sont ces lymphocytes cytotoxiques
qui seront responsables de la destruction de la cellule bta, mais leur mise en jeu suppose lintervention rgulatrice des CD4+ auxiliaires (3).
La rupture
de la tolrance du soi
Deux conditions sont ncessaires au dveloppement dune maladie auto-immune : la prsence de
lymphocytes T dits autoractifs, capables de ragir contre des auto-antignes, et de cellules capables de prsenter lauto-antigne ces cellules
autoractives et dactiver la raction immune.
Prdisposition
gntique
Les mcanismes capables de dclencher la raction auto-immune anti-lots sont encore mal
connus, mais peuvent concerner une anomalie extrinsque, modifiant la prsentation des auto-antignes, ou une anomalie de lorgane cible, la cellule
bta, anomalie gntique ou lie lenvironnement.
Un des mcanismes possibles de cette rupture
de tolrance est le phnomne dit de mimtisme
molculaire. Lintroduction dun agent tranger
dans lorganisme, par exemple un virus prsentant
des pitopes communs avec un auto-antigne de la
cellule bta, est susceptible dactiver la rponse im-
DVELOPPEMENT DU DID
ET MASSE CELLULAIRE BETA
Facteur dclenchant
Raction
immunologique
Apparition
danticorps
anticellules
dlot
Scrtion
dinsuline
normale
Perte
progressive de la
scrtion
dinsuline
Glycmie
normale
Prsence
de peptide C
Pas de
peptide C
Source :
Extrait de lAtlas de Diabtologie.
A.I.M. et Laboratoires Servier.
N 87 2003 A.I.M.
Diabte
clinique
ge (annes)
29
TISSU
Quels sont
les antignes cibles
de la raction autoimmune?
Plusieurs auto-antignes, reconnus par des
auto-anticorps et des lymphocytes T prsents
dans le sang de patients porteurs dun diabte
de type I, sont la cible de la raction immunitaire anti-lots. Certains de ces anticorps
sont dtects un stade infraclinique et
pourraient tre utiliss comme test diagnostique prcoce.
Les anticorps anti-lots (ICA, Islet Cell
Antibodies) sont retrouvs chez 60 80 % des
diabtiques de type I au moment dudiagnostic. Leur prvalence chez les apparents du
premier degr est de 2 10 % (5 10 % chez
les frres et surs). Plus le titre des ICA est
lev la premire dtection, plus le risque de
dvelopper un DID est grand.
Les anticorps anti-insuline (IAA) sont
dtects avant toute insulinothrapie. A eux
seuls, leur valeur prdictive est faible, mais
leur prsence chez les sujets ICA positifs augmente significativement le risque de survenue dun diabte.
Citons galement les auto-anticorps antiGAD 65 (la GAD est une protine catalysant
la formation du GABA) et les auto-anticorps
anti-IA2 (un composant de lactivit ICA).
Cependant, il reste aujourdhui impossible
de distinguer avec certitude les auto-antignes
impliqus dans lactivation initiale de ceux
qui sont secondairement librs par la destruction des cellules bta.
La rgion du CMH
Lintervention prdominante de la rgion
du complexe majeur dhistocompatibilit
(CMH) dans le diabte de type I est connue
depuis les annes 70. Cest la rgion qui prescrit la liaison la plus forte avec la maladie. Le
CMH (galement appel HLA) est un ensemble de gnes codant des protines qui,
la surface des cellules, prsentent les antignes
aux lymphocytes et mettent en route la rponse immunitaire.
Cest une trs grande rgion o sont localiss en particulier les gnes HLA-A, -B, C, -DR, -DQ et -DP. Il existe de multiples
formes allliques de chaque type de gne (cest
--dire des variations particulires de ces gnes
dun individu lautre). Ce polymorphisme
dtermine pour chaque individu la spcificit
et laffinit de la liaison dun antigne. Il explique que les individus rpondent de faon
diffrente aux antignes quils rencontrent.
30
Virus
Cellule infecte
Macrophage
1
PHAGOCYTOSE
CD8
CMH 1
CMH II
Antigne
2
PRSENTATION
DE LANTIGENE
ACTIVATION DES
LYMPHOCYTES T CD4
AUXILIAIRES
PANCRAS
Cellule de Langerhans
CD8
4 RECONNAISSANCE DE
LAUTOANTIGENE PORT
PAR LA CELLULE
PRSENTATION PAR
LE MACROPHAGE
Le poids de
lenvironnement
Le rle des facteurs environnementaux sur
un terrain de susceptibilit gntique apparat
clairement dans le dveloppement de la maladie. Ainsi, la concordance pour la maladie de deux jumeaux monozygotes nest que
de 30 40 %, malgr la similitude de leur patrimoine gntique. Lenvironnement joue un
rle cl dans la survenue de la maladie. De
nombreuses donnes pidmiologiques rapprochent, en particulier, la survenue du
diabte dpidmies virales.
Il est en fait difficile de faire la part du rle
des facteurs environnementaux dans le dclenchement de la maladie et la modulation
de lauto-immunit.
ACTIVATION DU
LYMPHOCYTE T CD4
ET AMPLIFICATION DE LA
RACTION
LYSE DE LA CELLULE
ET LIBRATION DAUTRES
AUTOANTIGENES