Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
GANESHA
Publish or Perish
Cuando la realidad exigente
termina en el fraude
Bases Inmunolgicas
del Rechazo del Injerto
Tolerancia adquirida en
transplante
1960
Tolerancia/teora seleccin
clonal
1980
MHC ratn
1980
MHC humanos
1980
1990
1990
1996
1996
INJERTO
PIEL
RECHAZO
INJERTO
DIA 3
RECHAZO
INJERTO
DIA 10
ACEPTADO!!!!
RECHAZO!!!!
Que es Inmunotolerancia?
Tolerancia Inmunolgica
Estado de no respuesta especifica inducido por
exposicion a epitopes antigenicos.
Tolerancia a lo propio es inicialmente inducida
durante la vida embrionaria, y es mantenida por
el antigeno
Tolerancia occure en celulas T y B.
Existen multiples mecanismos de tolerancia.
Mecanismos de Tolerancia
Inmunolgica
Tolerancia Central a traves de la Deleccin Clonal
Clonas de celulas que tienen receptores para antigenos propios
son delectados durante el desarrollo.
Tolerancia Periferica
Anergia Clonal falla de la APC para enviar una segunda seal
durante la presentacion antigenica. (ej: interaccion B7-CD28)
Supresion de las respuestas puede occurrir por produccion de
celulas T regulatorias que inhiben la respuesta inmune a antigenos
propios. (ej: TGF- , IL10 y citocinas Th1, Th2 vs Tr)
Tolerancia Central
TCR
y correceptor
CD4
CD3
d e ge
fuera
- -+ +-
dentro
Seal de
transduccion
(con ITAMs)
Fyn
Lck
CD3 z
TCR
a
CD4
CD3
d e ge
- -+ +ZAP70
ACTIVACION!
CD3 z
Lck
T Cell Receptor
activation (cont)
CD4
CD3
ge
d e
Ca++
LAT
CRAC
-
-+
+-
PIP2
ZAP70
Plcg
PKC
GTP
Lck
Ca++
Ca++ ++
Ca
++
Ca
++
Ca
CD3 z
GDP
IP3
ACTIVATION!
Raf-1
[Ca++]i
calcineurin
IP3
receptor
Ca++
NFAT
NFAT
MEK
Endoplasmic reticulum
PO4
nucleus
NFAT
Fos/Jun
IL-2 gene
MAPK
Immediate early genes
Jun/Fos
CD22
Reconocimiento
Antigenico
BCR
Ig
a b
fuera
+
dentro
Seal de
transduccin
(con ITAMs)
syk
Lyn
Blk
Hck
Fyn
Lck
ACTIVACION!
Clula
Dendrtica
Madura
APC B7
TCR
Clula
TH T
Activada
cell
CD28
Seal 2
Clula B en
Reposo
APC
Celula T
TH0 cell
Tolerante
CD28
CD11a/18
(LFA-1)
(ICAM-1)
CD40
CD70
CEL B
CD54
CD79b
sIgM
CD79a
CD22
CD72
MHC II
CD58
CD59
CD80
B70/B7-2
CD54
CD106
(VCAM)
CD26
CD40L
(gp39)
CD27
CD45RO
CD5
CD4
CD3/TCR
CD2
CD28
CTLA-4
CD43
CD11a/18
CD49d/29
(VLA-4)
CEL T
APC
APC
MHC/peptide
CD28
TCR
+
B7
CD28
Ag signal +
costimulation
CTLA4
sequestered
T cell
downregulation
late in
response
T cell activation
nucleus
CTLA4
on surface
CTLA4 signaling
turns response off
nucleus
IL-12
(+) IFN-g
Linfocitos CD4+
TCR a/b
Precursor
CD4+
Thp
Th1
IL-2,IL-4
IFN-g
Thp
(-) IL-4
Th0
(+) IL-4
IL-2
IL-2
LT
IFN-
IL-2
Th2
(-) IFN-g
IL-4*
IL-5*
IL-6
IL-9
IL-10
IL-13*
Balance Inmune
TH-1
TH-2
IL-12
(+) IFN-g
Linfocitos CD4+
TCR a/b
IL-2,IL-4
IFN-g
Precursor
CD4+
Thp
Th1
(-) IL-4
TGF-b
Th0
Thp
Th3
IL-2
Tr1
Tr
IL-10
TGF-b
CD4+
CD25+
Th17
Auto
Inmunidad
Suprimer Th1
y Th2
IL-4*
IL-5*
Th2
IL-6
(-) IFN-g IL-9
IL-10
IL-13*
Th9
IL-25
Hipers.
IL-31
Alergica
(+) IL-4
IL-2
IL-2
LT
IFN-g
Treg
Celulas T
Regulatorias
Produccin de
IL-10 o TGF-beta
Clula Treg
Clula T
No respuesta
Funcional
(Anergia)
Th17
El Embarazo y las
Neoplasias
El feto semi-alogenico
HLA-A10
HLA-B12
HLA-Cw5
HLA-A3
HLA-B5
HLA-Cw7
HLA-A23
HLA-B12
HLA-Cw1
HLA-A11
HLA-B16
HLA-Cw8
HLA-A25
HLA-B40
HLA-Cw2
HLA-A26
HLA-B8
HLA-Cw5
HLA-A2
HLA-B27
HLA-Cw6
HLA-A28
HLA-B17
HLA-Cw5
HLA-A19
HLA-B14
HLA-Cw8
HLA-A19
HLA-B15
HLA-Cw2
HLA-A25
HLA-B12
HLA-Cw1
HLA-A24
HLA-B8
HLA-Cw4
HLA-G
HLA-E
HLA-F
HLA-G
HLA-E
HLA-F
HLA-G
HLA-E
HLA-F
HLA-G
HLA-E
HLA-F
HLA-G
HLA-E
HLA-F
HLA-G
HLA-E
HLA-F
HLA-G
HLA-E
HLA-F
HLA-G
HLA-E
HLA-F
HLA-G
HLA-E
HLA-F
HLA-G
HLA-E
HLA-F
HLA-G
HLA-E
HLA-F
HLA-G
HLA-E
HLA-F
HLA en el Embarazo
Placenta HLA clase Ib
HLA-Gm, -Em, -Fm, -Cm
HLA-Gp, -Ep, -Fp, -Cp
DP
DQ DR
class II
B C
class III
A G F
class I
Cromosoma 6
58
Agentes Biolgicos en
Ensayos Clnicos
Belatacept: bloqueador de la Coestimulacin
(CD80-86).
Alefacept: anti-CD2
Seal 1
Antgeno activa al
receptor de la
celula T
*Existen otras vias de coestimulatorias que tambien cumplen este papel
Produccin de
Citocinas
Proliferacin
de las clulas T
Solamente Seal 1
No produccin
de Citocinas
No divisin
celular.
Se convierte en
anrgica
Sufre apoptosis
62
64
No divisin
celular
No produccin
de Citocinas.
Anergia
Apoptosis
Percentage FOXP3/CD3
Tasa de FOXP3+ en celulas CD3+ en biopsias renales en
pacientes con rechazo
67
Alefacept
Alefacept es una
fusion dimerica de
la proteina receptor
LFA3 unida a la
porcion Fc de la
IgG1 humana.
Disponible en
formulacion IV e IM.
Aprobada para uso
en psoriasis.
68
Alefacept: la Molcula
LFA-3-IgG1humana, protena de fusin.
LFA-3 se une a la porcin de CD2 sobre los
linfocitos T, bloquea la interaccin entre LFA-3 y
CD2, interfiriendo con la activacin de clulas T.
70
Conclusin
Un regimen ideal de inmunosupresin
no existe an.
Muchos agentes, molculas pequeas
y agentes biolgicos que tienen
blancos en nuevas vas estan en
ensayo clnico.
Terapias mas efectivas estan
emergiendo contra clulas B/clulas
plasmticas y anticuerpos HLA.
72