El

papel
del
cido
hialur
nico
en el
desar
rollo
de la
artriti
s
reuma
toidea

Trabajo Final

Autor: Sebastin Zermeo Briones

Tema principal: Artritis reumatoides

Centro de Bachillerato Tecnolgico industrial y de servicios nmero 168

Bioqumica
6 I
Profesor: Vctor Domnguez Aguilar

Objetivo:

Que con la realizacin del presente trabajo se conozca ms a fondo las

muchas aplicaciones que tiene la bioqumica en el mbito mdico y tambin se
d mayor importancia de la que se le ha dado a lo largo del semestre en curso
a la bioqumica como materia y como ciencia que nos proporciona bienestar y
comodidades como cualquier otra. Se debe de agregar que el objetivo de este
trabajo tambin es el enlazar a la bioqumica con otras ramas de estudio por
las cuales pasamos a lo largo de nuestra estada en esta institucin y por
ltimo; es objetivo del presente trabajo conjuntar diversos aprendizajes y
habilidades adquiridas en esta institucin, en la institucin que nos solicita este
trabajo, el CBTis 168.

Resumen:

Hemos escuchado hablar de la artritis reumatoide seguramente en ms de

una ocasin, en caso contrario no estara mal tomar un libro de cuando en vez;
se caracteriza claramente por el abultamiento de las articulaciones pero,
realmente solo es un abultamiento?. Bueno en este documento me he
propuesto analizar y exponer los fundamentos de la enfermedad y de alguna
forma relacionarlo, un poco ms de lo ya de por si relacionado, con nuestra
materia de estudio que es la bioqumica. De esta enfermedad abordaremos
temas desde las distintas formas en que se presenta y tambin la frecuencia
relativa en la poblacin mundial, hasta las bases bioqumicas que rigen el
estado de no-equilibrio que rige nuestras articulaciones cuando transitamos
por ese estado. Es menester de este trabajo tambin aclarar cules son las
posibles causas pero dejando en cierto que bien no se sabe cul es la causa a
priori de esta enfermedad crnico-degenerativa. Y al final se aborda un tema
interesante sobre lo que es la influencia que tienen los radicales libres, esos

La artritis reumatoide bioqumicamente hablando

pequeos corredores que van de molcula en molcula causando daos
irreparables en la organizacin de los seres vivos.

Introduccin:
Padecimientos crnico-degenerativos
Los padecimientos crnico degenerativos afectan prcticamente a cualquier
rgano o tejido del cuerpo humano, sin embargo, algunos de ellos destacan por
su alta frecuencia y por los graves daos que producen a quienes lo padecen;
entre ellos se encuentran la
obesidad, la enfermedad cardiovascular y
cerebrovascular, hipertensin arterial y diabetes mellitus; cncer pulmonar,
cncer crvico-uterino, cncer de mama y cncer de prstata; lcera gstrica y
duodenal, insuficiencia renal, vrices, cirrosis heptica, trastornos oculares
como el glaucoma o prdida de la visin, as como los problemas articulares y
de los tejidos blandos; depresin, trastornos de la personalidad, demencias e
incluso caries y enfermedad parodontal.
Al analizar las principales causas de enfermedad y muerte en Mxico durante
los ltimos 70 aos, se observa que ha habido cambios y tendencias
interesantes, a veces contradictorias, las cuales reflejan a un tiempo el
adelanto socioeconmico del pas y la cuota de patologa de la pobreza que le
corresponde como nacin que no alcanza todava el desarrollo pleno.
La cada de la mortalidad infantil y de las enfermedades infecciosas,
combinadas con la proliferacin de hbitos como el consumo de alimentos ricos
en carbohidratos y grasas saturadas, tabaquismo, alcoholismo, sedentarismo y
otros cambios del modo de vida relacionados con la urbanizacin y la
industrializacin aceleradas, as como la mayor esperanza de vida de nuestra
poblacin, han dado lugar al aumento progresivo de las enfermedades crnico
degenerativas que se han convertido, con mucho, en las principales causas de
dao a la salud pblica de Mxico y de la poblacin derechohabiente.
Sobre la Artritis reumatoidea
La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistmica crnica,
de causa desconocida, que afecta de modo principal las membranas sinoviales
de mltiples articulaciones. Esta enfermedad tiene una gran cantidad de
manifestaciones tanto articulares como extraarticulares. Suele iniciarse entre
los 20 y 40 aos, aunque puede comenzar a cualquier edad, la susceptibilidad
a la artritis reumatoide est determinada de manera gentica.
Esta enfermedad est ampliamente distribuida en el mundo. La prevalencia de
la AR es aproximadamente del 1% de la poblacin (oscila entre el 0.3 y el
2.1%); las mujeres se afectan aproximadamente con una frecuencia tres veces
mayor a la de los varones. La prevalencia aumenta con la edad,
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La artritis reumatoide bioqumicamente hablando

manifestndose una incidencia de la AR en las mujeres de 60 a 64 aos es ms
de seis veces mayor que en las de 18 a 29.
Los estudios familiares indican una predisposicin gentica. Los factores de
riesgo no explican, en su totalidad, la incidencia de AR, lo que sugiere la
participacin de los factores ambientales en la etiologa. El clima y la
urbanizacin poseen un gran impacto en la incidencia y gravedad de AR en
grupos con una base gentica similar.
La terapia farmacolgica empleada para la AR es en gran medida paliativa, y
est destinada tanto al alivio del dolor como a la disminucin de la inflamacin
de la articulacin o articulaciones implicadas, sin embargo hasta el momento
no hay ninguna medicacin curativa.

Desarrollo:
Generalidades sobre la artritis reumatoidea:
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crnica y multisistmica de
etiologa desconocida. Aunque existe una amplia gama de manifestaciones, la
alteracin caracterstica de la AR es una sinovitis inflamatoria persistente que
afecta habitualmente a las articulaciones perifricas con una distribucin
simtrica. El signo clave de la enfermedad es el potencial de la inflamacin
sinovial para producir una destruccin del cartlago con erosiones seas y
deformidades articulares en fases posteriores. A pesar de su potencial
destructor, la evolucin de la AR puede ser muy variable.
La AR presenta una distribucin universal, estimndose una prevalencia
mundial en torno al 1% y una incidencia aproximada de 0.5 casos anuales por
1000 habitantes. Esta enfermedad conlleva adems un importante costo
econmico, estimndose que supera los 1.2 millones de euros anuales, de los
cuales unos 400 millones corresponderan al gasto sanitario. Las tasas ms
elevadas de prevalencia estn entre los 40-60 aos y es ms frecuente en
mujeres, aunque esta proporcin no es tan acusada en la AR del anciano.
Se asocia a diversos factores de riesgo, entre los que cabe destacar: la edad
avanzada (>65 aos), la obesidad y los traumatismos y sobrecarga
continuados de las articulaciones (por ejercicio fsico intenso, determinados
trabajos, etc.). Se manifiesta principalmente por la presencia de un dolor
sordo en las articulaciones afectadas, que inicialmente puede ser leve e
intermitente, pero que puede llegar a ser muy intenso y persistente; el dolor se
asocia a otros sntomas como inflamacin, rigidez y reduccin de la movilidad y
la funcionalidad de los pacientes.

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La artritis reumatoide bioqumicamente hablando

El proceso inflamatorio pone en peligro tendones, ligamentos, aponeurosis,
msculos y huesos. Los mediadores de la inflamacin pueden trasladar el
trastorno a diferentes estructuras orgnicas.
Algunos pacientes pueden presentar nicamente un proceso inflamatorio en
articulaciones pequeas, de breve duracin y con lesiones articulares mnimas,
mientras que otros presentan una poliartritis progresiva e imparable que
evoluciona hacia la aparicin de deformidades articulares importantes.
Ninguno de los signos o sntomas son privativos de la AR; dado que ningn
hallazgo es especfico, su diagnstico no se efecta slo por la presencia de
datos positivos de la AR, sino por la caracterizacin y suma de diferentes datos.
Los criterios actuales del ACR (escala desarrollada por el American College of
Rheumatology para la clasificacin de la AR) reducidos a siete en la forma
clsica, aportan una sensibilidad del 91% y una especificidad del 89%.

Rigidez matutina.
Dolor al moverse o sensibilidad dolorosa a la presin por lo menos en
una articulacin.
Hinchazn por lo menos en una articulacin.
Hinchazn en una segunda articulacin (cualquier intervalo libre de
sntomas articulares entre dos ataques articulares que no suele ser
superior a tres meses).
Afeccin simultnea de la misma articulacin en ambos lados del
cuerpo.
Ndulos subcutneos sobre prominencias seas, o superficies
extensoras, o en regiones yuxtaarticulares.
Signos radiogrficos tpicos de artritis.
La prueba de aglutinacin resulta positiva para el factor reumatoide.
Se obtiene un precitado deficiente de mucina (cogulo deshilachado en
solucin turbia) al aadir lquido sinovial a cido actico diluido.
Cambios histolgicos caractersticos en la sinovial.
Cambios histolgicos caractersticos en ndulos subcutneos.

Entre estos criterios, nicamente el signo de rigidez matutina puede basarse

en el informe del paciente. Los primeros cinco criterios deben estar presentes
de manera constante durante por lo menos seis semanas. La forma clsica
requiere de la presencia de siete de los once criterios, y la forma definida
requiere de cinco de los once criterios.
Etiologa
La causa de la AR se desconoce. Se ha sugerido que la AR es una
manifestacin de la respuesta del husped con susceptibilidad gentica a un

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La artritis reumatoide bioqumicamente hablando

agente infeccioso. Algunos autores sugieren que tambin podran involucrarse
factores ambientales y hormonales, interrelacionados en forma compleja.
Dada la amplia distribucin de la AR en todo el mundo, se piensa que el
microorganismo infeccioso debe ser ubicuo. Entre los diferentes
microorganismos propuestos se encuentran Mycoplasma, virus de Epstein-Barr,
citomegalovirus, parvovirus y virus de la rubola, aunque no existe ninguna
prueba concluyente de que estos u otros agentes infecciosos produzcan la AR.
El proceso por el que el agente infeccioso podra desencadenar la artritis
inflamatoria crnica es tambin tema de controversia.
Una de las posibilidades es la infeccin persistente de las estructuras
articulares o la retencin de los productos microbianos en los tejidos sinoviales,
que genera una respuesta inflamatoria crnica. Otra alternativa sera que los
microorganismos o la respuesta a ellos indujera una reaccin inmunitaria
contra los componentes de la articulacin, alterando su integridad.
Manifestacin clnica:
El cuadro clnico clsico de la AR usualmente se manifiesta despus de varios
meses del establecimiento de la enfermedad. Por lo general se afectan las
muecas y las articulaciones metacarpofalngicas y las interfalngicas de
ambas manos.
El curso natural de la enfermedad en la mayora de los pacientes involucra la
inflamacin crnica de varias articulaciones, con perodos de mayor intensidad.
Si no se trata agresivamente a estos pacientes, se puede terminar en
discapacidad y deformidad en ellos.
Tpicamente, la AR es una poliartritis crnica. Aproximadamente en las dos
terceras partes de los pacientes, comienza de forma insidiosa con fatiga,
anorexia, debilidad generalizada y sintomatologa musculoesqueltica vaga,
hasta que se hace evidente la sinovitis.
Algunos pacientes con artritis reumatoide tienen un comienzo brusco en el
inicio de la enfermedad, seguido de un perodo largo de remisin clnica; otros
pacientes desarrollan la forma extraarticular de la enfermedad, con
manifestaciones como ndulos inflamatorios subcutneos o afectacin
pulmonar.
El inicio de los signos de inflamacin articular suele ser insidioso, con sntomas
prodrmicos de malestar, prdida de peso, alteraciones vasomotoras y dolor
periarticular vago o rigidez. Con menor frecuencia el inicio es agudo y al
parecer estimulado por una situacin agresora, como infeccin, ciruga,
traumatismo, tensin emocional o posparto.

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La artritis reumatoide bioqumicamente hablando

Este perodo prodrmico puede persistir durante semanas o meses, y no
permite la realizacin del diagnstico. La sintomatologa especfica aparece
habitualmente de forma gradual con una afectacin poliarticular, en especial
de manos, muecas, rodillas y pies, y por lo general en forma simtrica.
Aproximadamente slo el 10% de los pacientes tienen un inicio agudo y con la
aparicin rpida de una poliartritis que se suele acompaar de sintomatologa
general que consiste en fiebre, linfadenopata, y esplenomegalia.
Aproximadamente en la tercera parte de los pacientes, los sntomas pueden
estar limitados inicialmente a una o varias articulaciones; aunque en pocos
casos la afectacin articular puede permanecer asimtrica.
De manera tpica existe tumefaccin articular simtrica con rigidez, calor,
hipersensibilidad y dolor. La rigidez es notable por la maana y remite durante
el da; su duracin es un indicador til de la actividad de la enfermedad. Puede
reincidir despus de inactividad durante el da y ser mucho ms grave despus
de una actividad agotadora.
Signos y sntomas de la afectacin articular:

Inicialmente el dolor, la tumefaccin y la sensibilidad pueden no estar

especficamente localizados en las articulaciones. La manifestacin ms
frecuente de la AR establecida es el dolor en las articulaciones
afectadas, que se agrava con el movimiento.
Este dolor tiene un patrn correspondiente a la afectacin articular,
aunque no siempre se correlaciona con el grado de inflamacin.
La rigidez generalizada es habitualmente mayor tras los perodos de
inactividad. La rigidez matutina superior a una hora de duracin es una
caracterstica casi invariable de artritis inflamatoria y sirve para
distinguir esta afectacin de los diferentes trastornos articulares de
carcter no inflamatorio.
La duracin e intensidad de la rigidez.

Manifestaciones extraarticulares de la artritis reumatoidea:

Ndulos reumatoides: aparecen en el 20 al 30% de los pacientes con AR.

Habitualmente surgen sobre estructuras periarticulares, superficies
extensoras u otras zonas sujetas a presin mecnica. Casi de forma
invariable aparecen en pacientes con factor reumatoide circulante.
Vasculitis reumatoide: puede afectar a casi cualquier rgano o sistema,
se observa en pacientes con AR grave y ttulos elevados de factor
reumatoide circulante. Es su forma ms agresiva, la vasculitis
reumatoide puede causar polineuropata o mononeuritis mltiple,
ulceracin cutnea con necrosis drmica.

Pruebas para su diagnstico:

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La artritis reumatoide bioqumicamente hablando

No existe ninguna prueba especfica
para el diagnstico de AR. No
obstante, los factores reumatoides,
que son anticuerpos que reaccionan
con la porcin Fc de la IgG, estn
presentes en ms de las dos terceras
partes de los pacientes adultos con
esta enfermedad. Las pruebas ms
utilizadas detectan principalmente
factores reumatoides IgM. La presencia
del factor reumatoide no es especfica para la AR, ya que los factores
reumatoides se pueden detectar en el 5% de las personas sanas. La frecuencia
del factor reumatoide en la poblacin general aumenta con la edad, y el 10 al
20% de las personas mayores de 65 aos presentan una prueba positiva para
el factor reumatoide.
Aparte de la AR, existen diferentes trastornos que se asocian con positividad
para el factor reumatoide. Entre ellos cabe citar el lupus eritematoso sistmico,
el sndrome de Sjgren, las hepatopatas crnicas, la sarcoidosis, la fibrosis
pulmonar intersticial, la mononucleosis infecciosa, la hepatitis B, la
tuberculosis, la lepra, la sfilis, la endocarditis bacteriana subaguda, la
leishmaniasis visceral, la esquistosomiasis y el paludismo. El factor reumatoide
puede aparecer de forma transitoria en personas normales tras una vacunacin
o una transfusin, y tambin se puede detectar en familiares de pacientes con
AR.
Tambin estn elevadas otras reactantes de fase aguda, como la
ceruloplasmina y la protena C reactiva (PCR), y habitualmente estas
elevaciones se correlacionan con la actividad de la enfermedad y con la
probabilidad de lesin articular progresiva.
Evolucin:
La evolucin de la AR es muy variable y difcil de predecir en cada paciente. La
mayora de los pacientes presentan una actividad mantenida aunque de
carcter fluctuante, acompaada por un grado variable de deformidad
articular. Al cabo de 10 a 12 aos, ms del 20% de los pacientes presentan
signos de incapacidad o deformidad articular.
El patrn de inicio de la enfermedad no predice el desarrollo de las
discapacidades posteriores. Aproximadamente, el 15% de los pacientes con AR
presentan un proceso inflamatorio de corta duracin que remite sin causar
deformidades importantes.
Por regla, se observan perodos repetidos de remisin de diferentes grados. Un
comit de la American Rheumatism Association (ARA) elabor y propuso
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criterios para la remisin clnica de la AR. Al menos cinco de los siguientes
requisitos debern cumplirse durante por lo menos dos meses consecutivos:
1. La duracin de la rigidez matutina no debe ser superior a quince
minutos.
2. No debe presentarse sensacin de fatiga.
3. No hay dolor articular (en la historia clnica).
4. No se observa sensibilidad dolorosa o dolor en la articulacin durante el
movimiento.
5. No se descubre hinchazn en tejidos blandos, articulaciones o
aponeurosis de los tendones.
6. La velocidad de eritrosedimentacin medida con el mtodo de
Westergreen debe ser inferior a 30 mm por hora para las mujeres a 20
mm por hora para los varones.
Existen tambin varias caractersticas en los pacientes con AR que parecen
tener importancia pronstica:

Las remisiones en la actividad de la enfermedad son ms probables

durante el primer ao.
Las personas que presentan ttulos elevados de factor reumatoide, y de
PCR tienen un pronstico peor, al igual que los pacientes con ndulos
subcutneos o signos radiolgicos de erosiones en el momento de la
valoracin inicial.
La actividad mantenida durante ms de un ao implica una mala
evolucin, la tasa de progresin de las alteraciones articulares no es
constante; la progresin ms rpida tiene lugar durante los primeros
seis aos de la enfermedad, y posteriormente el proceso evoluciona de
forma mucho ms lenta.

La esperanza de vida de los pacientes con AR parece acortarse en 3 a 18 aos.

El aumento en la tasa de mortalidad parece estar limitado a los pacientes con
una afectacin articular ms grave, y puede atribuirse bsicamente a la
infeccin y a la hemorragia gastrointestinal.
Clasificacin de AR segn su capacidad funcional:

Clase I. Ninguna limitacin de la capacidad para realizar actividades

normales.
Clase II. Restriccin moderada, aunque todava suficiente para permitir
actividades normales.
Clase III. Restriccin considerable, incapacidad de realizar la mayor
parte de las tareas de la profesin o del autodesempeo del paciente.
Clase IV. Paciente incapacitado o confinado a la cama o a la silla de
ruedas.

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Patognesis de la artritis reumatoidea en relacin directa con la bioqumica
aplicada
Las manifestaciones clnicas de la artritis reumatoide se inician con la
localizacin de los leucocitos en el lquido sinovial, que cuando son activados
producen el dolor y la inflamacin. Estos linfocitos producen mediadores
proteicos (citoquinas) que inician la inflamacin, atraen otras clulas
inmunolgicas al sitio, activan clulas residentes, y causan un exceso en la
produccin del lquido sinovial.
Las clulas T llegan a la articulacin por un
proceso complejo que media el paso de las
clulas a travs del endotelio vascular hasta el
tejido sinovial. En este proceso, las clulas T
se adhieren al lumen del vaso capilar por
medio de molculas de adhesin expresadas
en las clulas endoteliales. Esto resulta en la
traslocacin de las clulas T hacia el lquido
sinovial. Despus que estas clulas han
llegado al sinovio, pueden interactuar con los
macrfagos tipo A de los sinoviocitos; como
consecuencia de esta interaccin, se activan otras clulas T y se producen
varias citoquinas.
Estas alteraciones inmunolgicas pueden llevar a la produccin del factor
reumatoideo. Este factor es una inmunoglobulina M (IgM) que funciona como
un autoanticuerpo contra la IgG, formando complejos inmunitarios. Estos
complejos aparecen en el suero de los pacientes generalmente al inicio de la
enfermedad. Altos niveles del factor reumatoide se correlacionan con una
mayor severidad de la enfermedad, lo que puede resultar en un aumento de la
inflamacin, al depositarse estos complejos en la articulacin y activarse el
complemento. Tambin podra ser una respuesta autoinmune ms acentuada.
El recubrimiento sinovial es un tejido bien vascularizado que sella la
articulacin, manteniendo una presin negativa y asegurando la presencia de
fluidos lubricantes en el espacio articular. Las capas externas de la cpsula
articular estn formadas por una coleccin densa de fibras de colgeno. Hacia
el espacio articular, se ven algunas clulas grasas, y finalmente, recubriendo el
espacio articular, existe una membrana sinovial. Esta membrana consisten en
sinoviocitos de tipo A y B. Estas clulas tienen funciones fagocticas y pueden
interactuar con las clulas presentadoras de antgenos. Estos sinoviocitos
pueden sintetizar cido hialurnico, el componente mayoritario del lquido
sinovial. Esta fisiologa nica, y la falta de una membrana basal real alrededor
de los capilares sinoviales, permiten que se acumule lquido; y contribuye con
la localizacin de las clulas inflamatorias en el sinovio reumtico.
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Los leucocitos entran a los tejidos a travs de varios procesos:

Adhesin a las paredes de las clulas endoteliales

Migracin a travs de esta pared
Extravasacin hacia los tejidos

En los procesos normales,

la migracin leucocitaria
inicia con la expresin de
molculas de adhesin (Lselectina, CAM-1) en la
superficie de los linfocitos.
Esta adhesin es dbil y
permite que las clulas
migren por la superficie
interna de los capilares.
Este movimiento hace que
los leucocitos se adhieran
cada vez ms firmemente.
Una vez que esto sucede,
los leucocitos se adelgazan
y migran hacia las uniones
entre
las
clulas
endoteliales, donde otros
ligandos
median
la
diapdesis hacia los tejidos. Los macrfagos tambin utilizan un sistema similar
al de los linfocitos para llegar hasta la membrana sinovial. Las citoquinas
tambin contribuyen a la extravasacin de los linfocitos, al alterar la expresin
de las molculas de adhesin; numerosas citoquinas regulan la adhesin
celular, incluyendo la interleucina-1, y el factor de necrosis tumoral, dos
citoquinas abundantes en los pacientes con artritis reumatoide.
La membrana sinovial en pacientes con AR est caracterizada por una
hiperplasia, aumento de la vascularidad y un infiltrado de clulas inflamatorias,
principalmente clulas T CD4+, las cuales son las principales responsables de
la respuesta inmune mediada por clulas. La principal funcin del complejo
mayor de histocompatibilidad clase II (HLA-II) es la presentacin de pptidos
antignicos a las clulas CD4+, con lo cual se propone fuertemente que la AR
es causada por un antgeno artritognico no identificado. El antgeno puede ser
exgeno (como una protena viral) o una protena endgena.
Los marcadores de superficie (CD) identifican diferentes subtipos de linfocitos.
Los linfocitos B se definen por la presencia de CD19 y CD20; los linfocitos T por
la presencia de CD 3 y CD4 (linfocitos T colaboradores) o CD8 (linfocitos
citotxicos). Las clulas que pertenecen a los CD8+ han sido asociadas con
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La artritis reumatoide bioqumicamente hablando

funciones supresoras, mientras que las del tipo CD4+ median las reacciones de
hipersensibilidad retardada.
Las clulas T que se acumulan en el tejido sinovial son predominantemente
CD4+, que expresan un fenotipo de clulas de memoria. Estas clulas de
memoria se acumulan en el tejido sinovial ya que expresan molculas de
adhesin, permitiendo su unin al endotelio vascular y su movimiento hacia el
sinovio Estas clulas podran estar involucradas en la patognesis de la artritis
reumatoide, al mediar reacciones de hipersensibilidad retardada, o ayudando a
la produccin de anticuerpos (incluyendo el factor reumatoide) y la
diferenciacin de clulas B, o ambas.
Los CD4+ se categorizan en dos tipos de funciones de acuerdo a las citoquinas
que producen. Los T colaboradores tipo 1 (TH1) se caracterizan por producir
una serie de citoquinas proinflamatorias, tales como IL-2, interfern gama, FNT
alfa, que median las reacciones de hipersensibilidad retardada. Los TH2
producen citoquinas (IL-4, IL-6, IL-10) que se encargan de la diferenciacin y
activacin de los linfocitos B.

La inmunohistopatologa del sinovio al comienzo de la enfermedad, representa

una respuesta clsica de hipersensibilidad retardada. Se cree que en el
transcurso de la enfermedad, los sinoviocitos A producen IL-1, FNT-, e IL-8,
los cuales median la destruccin del cartlago y otros tejidos relacionados con
las articulaciones. La IL-8 podra ser la responsable de atraer neutrfilos, el tipo
de clulas principalmente encontradas en las articulaciones de los pacientes
con artritis reumatoide.

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La artritis reumatoide bioqumicamente hablando

La produccin de IL-6 tambin contribuye a la patologa de la enfermedad, ya
que se relacionan los niveles de esta citoquina con los niveles elevados del
factor reumatoide. Inclusive, la IL-6 aumenta la resorcin sea y puede jugar un
papel importante en la osteoporosis periarticular caracterstica de la artritis
reumatoide temprana. Los niveles de IL-6 se correlacionan con los niveles de
protena C reactiva, un indicador de la actividad de la enfermedad.
La IL-1 induce la produccin de metaloproteinasas que se relacionan con la
destruccin del cartlago. El FNT- y la IL-1 son potentes estimuladores de las
clulas mesenquimales, as como de fibroblastos sinoviales, osteoclastos y
condrocitos; stas liberan metaloproteinasas de la matriz las cuales son
destructoras tisulares. Adems, la IL-1 y el FNT- inhiben la produccin de
inhibidores de metaloproteinasas por los fibroblastos sinoviales. Esta accin
dual es la que genera el dao en la articulacin. Adems de inducir la
produccin de IL-11, el FNT- estimula el desarrollo de osteoclastos, los cuales
son responsables de la degeneracin del hueso.
Esta activacin de macrfagos, linfocitos y fibroblastos, as como sus
productos, pueden estimular la angiognesis, lo cual podra explicar el
aumento de la vascularidad encontrado en la sinovia de pacientes con AR.
Los mecanismos que protegen al organismo de infecciones o malignidades son
los mismos que causan la destruccin del cartlago en la artritis reumatoide. En
estos pacientes, estos mecanismos de destruccin tisular atacan tejidos
normales en lugar de microorganismos invasores o clulas malignas.
Estos procesos de destruccin estn mediados por las clulas T, e incluyen la
produccin de citoquinas pro-inflamatorias y la activacin de clulas T
citotxicas, macrfagos, y otras clulas capaces de producir metaloproteinasas
que digieren el cartlago.
Los neutrfilos son las clulas predominantes en el fluido sinovial de los
pacientes con artritis reumatoide, que destruyen patgenos que causan la
liberacin de radicales libres del oxgeno. En el lquido sinovial de estos
pacientes, los niveles de especies reactivas de oxgeno se encuentran
elevados, sin embargo, no se conoce su papel en el dao tisular.
El xido ntrico es un neurotransmisor que mantiene el tono vascular. Este
transmisor liberado por la actividad de las enzimas inducibles media la
destruccin de algunos patgenos extracelulares y clulas tumorales. El xido
ntrico causa la apoptosis de los condrocitos, afecta la proporcin TH1/TH2, y
juega un papel importante en otros procesos inflamatorios y destructivos. Este
neurotransmisor se encuentra aumentado en el plasma y en los macrfagos
sinoviales de los pacientes con artritis reumatoide.

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La artritis reumatoide bioqumicamente hablando

Las clulas T y los macrfagos en el sinovio de los pacientes con artritis
reumatoide tambin producen varias citoquinas que daan el tejido
directamente o por medio de una cascada de reacciones, tales como la
induccin enzimtica. Las citoquinas asociadas a TH1 y TH2 median la
inflamacin en el sinovio y el dao en los tejidos articulares.
El FNT- y la IL- 1 estn directamente relacionadas con la destruccin de los
tejidos: la interleucina lo hace directamente por medio de metaloproteinasas,
particularmente colagenasa; y el factor de necrosis tumoral por medio de sus
efectos citotxicos. Los niveles de IL-1 y FNT- estn elevados en casi la mitad
de los pacientes con artritis reumatoide.
La apoptosis aumenta
reumatoide.
Durante
predominantemente a
programadas para llevar
o sntesis de citoquinas.

en el tejido sinovial de los pacientes con

la
respuesta
inmune,
la
apoptosis
las clulas activadas, es decir, aquellas
a cabo una funcin especfica, tales como una

artritis
elimina
clulas
enzima

El entendimiento de la artritis reumatoide como una enfermedad autoinmune

llev al uso de drogas inmunosupresoras no especficas, tales como la
hidroxicloroquina, la sulfasalazina, el metotrexate, la ciclosporina, leflunomida,
y otras. Estas drogas han probado ser bastante efectivas para aminorar los
sntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes con artritis reumatoide.
Recientemente, se ha dirigido la terapia hacia
las molculas que causan el dao tisular.
Estas estrategias se basan en la inhibicin de
las citoquinas proinflamatorias. Sobre todo
FNT- y la IL-.
Imagen. En la articulacin de la rodilla normal, la
sinovia consiste en una membrana sinovial (usualmente
de una o dos clulas de ancho) con la correspondiente
prdida del tejido conectivo. Las clulas del
recubrimiento sinovial son designadas tipo A
(sinoviositos tipo macrfagos) o tipo B (sinoviositos tipo
fibroblastos). En la AR temprana, la membrana sinovial
se vuelve delgada debido a hiperplasia e hipertrofia de
las clulas de la membrana sinovial. Una extensa red de
sangre nueva comienza a formarse en el espacio
sinovial. Las clulas T (principalmente CD4+) y clulas
B (algunas de las cuales son clulas plasmticas) se
infiltran en la membrana sinovial. Estas clulas se
encuentran inclusive en el lquido sinovial, junto con un
gran nmero de neutrfilos. En las etapas tempranas de
la AR, la membrana sinovial comienza a invadir el cartlago. En la AR declarada, la membrana
sinovial se comienza a transformar en un tejido inflamatorio panus. Este tejido invade y
destruye el cartlago y el hueso adyacente. El panus consiste en sinoviositos tipo A y tipo B, y
clulas plasmticas.

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La artritis reumatoide bioqumicamente hablando

Artritis crnica juvenil
Las enfermedades reumticas no son raras en nios, pero difieren de manera
considerable de la forma reumatoide. Por esta razn el trmino de artritis
crnica juvenil (ACJ) se prefiere al de artritis reumatoide juvenil.
La artritis reumatoide idioptica representa varias condiciones caracterizadas
por el comienzo temprano de la artritis (antes de los 16 aos), que persiste en
una o ms articulaciones por lo menos 6 semanas; cuando se ha descartado la
presencia de artritis de origen infecciosa u otras enfermedades bien definidas.
La mayora de estas condiciones se conocan anteriormente con el nombre de
Artritis Reumatoide Juvenil o Artritis Crnica Juvenil.
La artritis reumatoide idioptica se asocia con incapacidad severa y
complicaciones que ponen en peligro la vida, en especial en pacientes en los
que se desarrolla poliartritis y no responden satisfactoriamente al tratamiento.
La artritis de comienzo sistmico o enfermedad de Still, afecta a casi el 20% de
los enfermos. Puede empezar a cualquier edad y por lo general en estos
pacientes no se encuentran ni el factor reumatoide ni los anticuerpos
antinucleares. Entre las caractersticas clnicas cabe sealar la presencia de
fiebre intermitente alta, exantema maculopapular, poliserositis, linfadenopata,
hepatoesplenomegalia, leucocitosis y anemia. Aunque no suele poner en
peligro la vida del paciente, la enfermedad puede confundirse con leucemia o
infeccin. Por lo general, los pacientes sufrirn poliartritis crnica desde los
primeros meses del padecimiento, aunque en algunos casos, tardarn aos en
empeorar.
De acuerdo con la ltima clasificacin de la Liga Internacional de Asociaciones
de Reumatologa, se distinguen 7 tipos de artritis idioptica juvenil, segn los
siguientes criterios:

El patrn de aparicin de la enfermedad: sistmica, y

oligoarticular, o poliarticular sin sntomas sistmicos
Presencia o ausencia de factor reumatoide en la artritis idioptica
juvenil poliarticular
Historia personal o familiar de psoriasis
Presencia de sacroilitis

El patrn de inicio es el mejor predictor de la eficacia del metotrexate. Los

pacientes con un inicio sistmico de la artritis idioptica juvenil, por lo general
responden pobremente al frmaco, mientras que los pacientes con un inicio
oligoarticular, en los que se desarrolla la poliartritis tardamente pueden
responder mejor al medicamento.

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Los pacientes con poliartritis son usualmente tratados con metrotexate, 02-1.0
mg/kg peso, semanalmente. Otros agentes modificadores de la enfermedad o
frmacos inmunosupresores son menos efectivos o poco tolerados. El uso de
corticosteroides sistmicos debe ser restringido debido a sus efectos adversos,
particularmente sobre el crecimiento.
El etanercept, un inhibidor del factor de necrosis tumoral, es efectivo y bien
tolerado en los pacientes con artritis reumatoide. Resultados de un estudio
peditrico multicntrico, realizado en Estados Unidos de Norteamrica,
demostr que el etanercept es efectivo y bien tolerado en el 74% de los nios
con artritis reumatoide juvenil y poliartritis, independientemente del patrn de
inicio de la enfermedad.
Dao a biomolculas por radicales libres:
Si bien es cierto que los radicales libres son elementos fundamentales en el
metabolismo, tambin constituyen un riesgo, especialmente para las clulas y
las biomolculas, como los cidos nuclecos, las protenas, polisacridos y
lpidos. El oxgeno es capaz de adicionarse a las bases nitrogenadas o a las
pentosas que constituyen el ADN, formndose el radical peroxilo, lo que resulta
en daos estructurales y diversas mutaciones. A su vez, todos los aminocidos
presentes en las protenas tienen residuos susceptibles de ser atacados por los
radicales libres, sobre todo por el radical hidroxilo. Dentro de los aminocidos
fisiolgicos, la tirosina, la fenilalanina, el triptfano, la histidina, la metionina y
la cistena son los ms propensos a sufrir procesos oxidantes. Esta oxidacin
puede generar un cambio conformacional de la protena y como consecuencia
la prdida o modificacin de su funcin biolgica. El dao oxidante suele ser
irreversible y puede conducir a la desnaturalizacin de la protena. En las
enzimas, puede impedir su actividad catalizadora y en los polisacridos, cuya
funcin es estructural, ocasiona su despolimerizacin, lo que da lugar a
procesos degenerativos. Un caso especial es el del cido hialurnico,
polisacarido, cuya funcin reside en mantener la viscosidad del fluido sinovial.
La exposicin a agentes oxidantes, sobre todo al radical superxido, provoca su
fragmentacin, lo que conduce a la desestabilizacin del tejido conectivo y a la
prdida de viscosidad del fluido sinovial, alteracin que ocurre en la artritis
reumatoide. Los lpidos, especialmente aquellos que contienen cidos grasos
poli-insaturados son especialmente susceptibles a desarrollar procesos de
oxidacin no controlados. El resultado es la prdida de la flexibilidad y de las
funciones secretoras, as como la prdida de los gradientes inicos a ambos
lados de la membrana.
Lquido sinovial
El lquido sinovial o sinovia es un fluido viscoso y claro que se encuentra en las
articulaciones. Tiene la consistencia de la clara de huevo. Su composicin es la
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de un ultrafiltrado del plasma, con la misma composicin inica. El lquido
contiene pocas protenas y clulas pero es rico en cido hialurnico sintetizado
por los sinoviocitos de tipo B. El lquido sinovial reduce la friccin entre los
cartlagos y otros tejidos en las articulaciones para lubricarlas y acolcharlas
durante el movimiento.
El cido hialurnico (AH) es un
polisacrido
del
tipo
de
glucosaminoglucanos con enlaces
, que presenta funcin estructural,
como los sulfatos de condroitina.
De textura viscosa, existe en la
sinovia, humor vtreo y tejido
conjuntivo colgeno de numerosos
organismos y es un importante
glicosoaminoglicano
en
la
homeostasis articular.1 En seres
humanos destaca su concentracin
en las articulaciones, los cartlagos
y la piel. En un hombre medio de 70
kilogramos de peso puede haber
una cantidad total de 15 gramos de
cido hialurnico en su cuerpo, y un
tercio de ste se degrada y
sintetiza cada da.2
Est constituido por cadenas de carbohidratos complejos, en concreto unos 50
000 disacridos de N-acetilglucosamina y cido glucurnico por molcula.3 y
deriva de la unin de amino azcares y cidos urnicos. Esta cadena se sita
formando espirales con un peso molecular medio de 2 a 4 millones. Presenta la
propiedad de retener grandes cantidades de agua y de adoptar una
conformacin extendida en disolucin, por lo que son tiles a la hora de
acojinar o lubricar. Estas propiedades se consiguen gracias al gran nmero de
grupos OH y de cargas negativas de esta molcula, lo que permite, por el
establecimiento de fuerzas de repulsin, que se conserven relativamente
separadas entre s las cadenas de carbohidratos.

Discusin final:
A lo largo de la inclusin en el desarrollo de esta enfermedad crnica llamada
artritis reumatoide me he dado cuenta, incluso antes de iniciar la investigacin
dado que es evidente, de que se trata de desrdenes fisiolgicos que, aunque
an hoy da no sabemos sin lugar a dudas su causa ltima, dan por resultado la
alteracin de biomolecular fundamentales y por lo tanto realizan dao
irreversible a distintas vas moleculares que necesitan de esas molculas
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afectadas. En este caso me centre, ms que en el dao cartilaginoso que
produce la autoinmunidad, al dao que llegan a causar los radicales libres al
cido hialurnico como componente principal del lquido sinovial lo que
produce alguna rigidez en las articulaciones por lo que con el dao
consecuente por la autoinmunidad produce dolor y rigidez caractersticos de la
artritis reumatoide. Es muy importante sealar que no solo en ese aspecto es
importante la bioqumica dado que en realidad en todas las interacciones
celulares que producen innumerables molculas tales como las citoquinas, las
interleucinas, los mediadores qumicos, los neurotransmisores y dems sarta
de molculas de comunicacin e induccin que se mueven a favor del
desarrollo de esta enfermedad, son producto de interacciones qumicas, la vida
es el producto de interacciones qumicas armnicamente orquestadas por el
centro regulador de cada ser vivo, en nosotros llamado cerebro, quien a ltima
instancia dirige dichas interacciones. Por lo que al preguntar por la relacin de
la bioqumica con enfermedades crnico-degenerativas debemos citar
ejemplos muy especficos porque su relacin es tan estrecha que al no tomar
las debidas precauciones corremos el riesgo de confundir las dos disciplinas.

Bibliografa:

ARTRITIS REUMATOIDE FISIOLOGA Y TRATAMIENTO. Elaborado por: Dra. Mara

Soledad Quesada (Farmacutica) Dra. Marianela Garca Vargas (Farmacuticainterna).
Centro Nacional de Informacin de Medicamentos; Instituto de
Investigaciones Farmacuticas; Facultad de Farmacia; Universidad de Costa
Rica; Marzo, 2004
http://www.issste.gob.mx/www/programas/_aconseja/antecedentes.html
http://www.uv.mx/rm/num_anteriores/revmedica_vol10_num2/articulos/radicales
.pdf

http://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_hialur%C3%B3nico

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