SYNTHSE

mdecine/sciences 2001 ; 17 : 1242-51

Contrle gntique
de la squelettogense
Patricia Ducy

ADRESSE

1242

P. Ducy : Department of Molecular and

Human Genetics and Department of Medicine, Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston, TX 77030, tats-Unis.

Les progrs de la gntique ont permis dtablir avec prcision au cours de ces dix dernires annes la succession des
vnements molculaires et cellulaires prsidant la mise
en place du squelette. Dans lembryon, les bourgeons squelettiques sindividualisent partir de trois rgions : le msoderme de la plaque latrale, les somites et les cellules des
crtes neurales. Cette spcification des cellules msenchymateuses est sous le contrle de facteurs dits organisateurs FGF, BMP, ou Ihh dont laltration conduit des
troubles de la forme gnrale du squelette. Ces bauches
voluent ensuite indpendamment, et suivent deux voies
dossification trs distinctes : ossification dite membranaire,
o les cellules msenchymateuses se diffrencient in situ en
ostoblastes ; ossification endochondrale, o une population
centrale de chondrocytes se diffrencient et sorganisent en
une plaque de croissance cartilagineuse, primordiale pour la
croissance longitudinale des os. Chacun de ces processus
dossification est trs troitement contrl par des facteurs
de transcription (Sox-9, cbfa1), des facteurs de croissance et
leurs rcepteurs (FGFR3, PTHrP), chacun intervenant une
tape trs prcise de la cascade molculaire assurant la diffrenciation chondrocytaire et ostoblastique. Laltration
de la fonction de ces signaux, consquence de mutations
souvent activatrices, entrane des anomalies du squelette
correspondant des maladies humaines.

u cours des 10 dernires

annes, lidentification de
mutations de nombreux
gnes dans des malformations osseuses hrditaires
humaines et lexplosion des techniques de manipulation gntique
chez la souris ont considrablement

fait progresser notre comprhension

des mcanismes molculaires gouvernant la squelettogense. Ainsi, les facteurs de croissance ou de transcription
cls qui contrlent la diffrenciation
des trois types cellulaires propres au
squelette, les chondrocytes dans les
cartilages, les ostoblastes et les ostom/s n 12, vol. 17, dcembre 2001

Article disponible sur le site http://www.medecinesciences.org ou http://dx.doi.org/10.1051/medsci/200117121242

clastes dans la partie ossifie des os,

sont maintenant identifis. Plus important encore, au-del de ces connaissances restes longtemps fragmentaires, il devient maintenant possible
dtablir une cascade gntique intgrant la fonction de ces diffrents facteurs aux vnements cellulaires et
structuraux qui prsident la formation des lments du squelette. Cet
article se propose de faire le point sur
ces rcentes avances et de prsenter
la vision actuelle des tapes et des
rgulations gntiques majeures participant au dveloppement embryonaire du squelette.

Morphogense des futurs

lments squelettiques
Ltude du processus initial de morphogense des futurs os occupe
elle seule une branche particulire
de la biologie du dveloppement.
Plusieurs revues rcentes ont fait un
point dtaill sur les dernires avances de cette discipline [1, 2]. Nous
nous limiterons donc mettre en
valeur certains des principes gnraux caractrisant ce processus initial
en les illustrant dexemples reprsentatifs.
A linstar de la plupart des autres
processus organogntiques, la formation du squelette dbute par la
convergence et la condensation de
cellules en majorit msenchymateuses en lieu et forme de chacun de
ses futurs lments. Trois rgions de
lembryon vont tre lorigine du
squelette. Les membres drivent du
msoderme de la plaque latrale, le
squelette axial (colonne vertbrale et
cage thoracique) drive des somites
et le squelette craniofacial est majoritairement form par des cellules originaires des crtes neurales [3]. Les
facteurs qui contrlent cette premire tape jouent donc un rle
dorganisateur lchelle de
lembryon et cette fonction sera plus
particulirement illustre par le type
danomalies que leur absence
engendre. En effet, labsence de ces
facteurs se traduit par une altration
plus ou moins tendue de la forme
gnrale du squelette car elle
entrane labsence, la malformation
ou lapparition ectopique dun ou
plusieurs lments squelettiques. Ce
type de phnotype est diffrent de
celui quengendre la dficience en
m/s n 12, vol. 17, dcembre 2001

un facteur de diffrenciation cellulaire (voir plus loin) : dans ce cas, la

forme gnrale du squelette est prserve mais un type de cellules reste
bloqu un stade donn de la diffrenciation, incapable de synthtiser
les molcules structurales ncessaires
la constitution ou la fonction dos
mrs.
Le processus de morphogense initiale est orchestr par des facteurs de
croissance principalement du type
FGF (fibroblast growth factor), Hedgehog ou BMP (bone morphogenetic protein) [3]. Dune faon gnrale, ces
facteurs rglent souvent des processus
qui ne se limitent pas au squelette,
organisant par exemple la structure
gnrale dune ou de plusieurs
rgions de lembryon. Ainsi, linactivation chez la souris du gne codant
pour le FGF10 aboutit la production de souris sans membres [4]. Ces
facteurs peuvent aussi contrler des
processus morphogntiques totalement distincts de la squelettogense.
Ds lors, leur absence chez lhomme
ou chez la souris entranera des anomalies souvent ltales car affectant
la fois le squelette et la formation
dun ou de plusieurs autres organes
vitaux. Ainsi, les souris dficientes en
plusieurs des BMP natteignent
mme pas le stade embryonnaire qui
marque le dbut de la squelettogense [5]. Par exemple, les souris
Bmp4/ meurent entre les jours E6.5
et E9.5 de labsence dindividualisation du msoderme, et celles prives
de Bmp2 meurent avant le jour E10
car la morphogense du canal pramniotique puis celle du cur est dfectueuse [5].
Au niveau transcriptionnel, la morphogense des condensations msenchymateuses semble gnralement
contrle par les facteurs de transcription homobote, notamment
des sous-familles Hox, Pax et Msx
[3]. Le plus souvent, chacun de ces
facteurs ne contrle la mise en place
que dune fraction limite dlments squelettiques, et son absence
provoquera des dysostoses (modification dun os ou dun nombre restreint dos) plutt que des dysplasies
(altrations gnralises sur tout le
squelette). Par exemple, la mutation
du gne codant pour Hoxd-13
engendre une synpolydactylie (fusion
et duplication des doigts) chez
lhomme comme chez la souris [1].

De mme, linactivation de Msx1

cause les mmes anomalies chez ces
deux espces : absence de fermeture
du palais, malformation des os du
crne, du nez et de loreille interne,
absence de dveloppement dentaire
[6, 7]. Lanalyse du rle spcifique
de ces facteurs est frquemment
complique par la co-expression de
molcules de la mme famille au sein
de certains tissus et la redondance de
leur fonction. Ainsi, les facteurs de
transcription paired-box, Pax1 et
Pax9, sont tous deux exprims dans
le sclrotome, cest--dire la rgion
ventromdiale des somites qui donnera naissance aux vertbres, et
comme leur domaine de liaison
lADN est conserv 98 %, ils peuvent se lier aux mmes promoteurs
cibles et y remplir la mme fonction.
De ce fait, les consquences de linactivation de Pax1 ou de Pax9 sur la formation du squelette axial sont limites dans le premier cas, inexistantes
dans le second. En revanche, linactivation simultane des deux gnes
empche la formation des disques
vertbraux comme intervertbraux
[8]. De la mme faon, la co-expression et la redondance fonctionnelle
des facteurs appartenant famille
Msx ont compliqu ltablissement
de leur rle dans la morphogense
craniofaciale. Alors que les souris
dficientes soit en Msx1 [6], soit en
Msx2 [9], prsentent seulement des
malformations de quelques lments
osseux, celles o les deux gnes ont
t inactivs sont totalement dpourvues de toute la partie suprieure du
crne et de la majeure partie des
mchoires [9], dmontrant clairement le rle critique que ces facteurs
jouent dans leur formation.
A lvidence, les facteurs dorganisation des condensations squelettiques,
ou tout au moins certains dentre
eux, vont ventuellement dclencher
lexpression du groupe suivant de
rgulateurs, qui prsident la diffrenciation des cellules. A lheure
actuelle, peu de donnes dmontrent la ralit dune telle cascade
aux niveaux gntique et molculaire, cest--dire apportent la preuve
directe dune rgulation transcriptionnelle. Il existe trois explications
cette relative absence dinformations : (1) les facteurs cls contrlant
la diffrenciation des chondrocytes
ou des ostoblastes nont t identi-

1243

fis que trs rcemment alors que les

nombreuses tudes sur la morphogense sont antrieures. Une analyse
complmentaire du phnotype de
certains modles de souris mutantes,
antrieurs aux 4 dernires annes,
pourra remdier ce problme ; (2)
beaucoup de ces mutants ayant des
phnotypes complexes et ltaux, il
faudra probablement attendre la production de nouveaux modles dinactivation conditionnelle des gnes
(soit tardive, soit spcifique du squelette) pour dtecter certaines modifications dexpression pertinentes ; (3)
enfin, troisime pierre dachoppement, chez tout mutant, il est difficile
de faire la distinction entre labsence
dexpression dun facteur de diffrenciation et labsence ou la transformation des cellules qui seraient supposes lexprimer. Pour prouver
quun facteur morphogntique particulier rgle directement lexpression dun facteur de diffrenciation,
il faudra vraisemblablement attendre
la caractrisation des rgions rgulatrices prsentes dans le promoteur
de ce dernier.
Chacune des condensations msenchymateuses, une fois formes, va
voluer pour son propre compte vers
la formation dun lment ossifi,
indpendamment de son origine ou
de sa position. On distingue deux
processus distincts dossification,
lossification endochondrale et lossification membranaire, dcrits sparment, en insistant sur les mcanismes
de rgulation dmontrs in vivo chez
la souris et ayant une correspondance avec des maladies humaines.

Contrle gntique
de lossification
intramembranaire

1244

Quelques structures, dont la plupart

des os plats du crne et la partie latrale des clavicules par exemple, se
forment selon un processus o les
cellules msenchymateuses indiffrencies prolifrent dabord au sein
de la condensation puis se diffrencient in situ et directement en ostoblastes. Cest le processus dossification membranaire. Dans ce cas, faire
la distinction entre un phnotype
caus par labsence dun morphogne et celui caus par labsence
dun facteur de diffrenciation cellulaire est le plus souvent difficile. En

effet, labsence de formation des

condensations, labsence de prolifration cellulaire en leur sein, et
limpossibilit des cellules de se diffrencier en ostoblastes, causeront
toutes une absence des os dorigine
intramembranaire. En fait, seules
des tudes pousses analysant spcifiquement le taux de prolifration
et/ou dapoptose des cellules, de
mme que leur capacit dexprimer
ou non certains marqueurs des cellules diffrencies ou non, permettent dtablir une distinction exacte
entre ces trois origines. Alternativement, quand un facteur joue un rle
dans les deux types dossification,
intramembranaire et endochondrale, il est plus facile de dterminer
sil appartient au groupe des organisateurs ou celui des diffrenciateurs. Le facteur de transcription
Cbfa1 est un exemple reprsentatif
de cette catgorie de rgulateurs.
Chez la souris, son absence bloque
toute possibilit de diffrenciation
ostoblastique. Au niveau du crne,
elle cause la persistance de la structure membranaire forme par les
condensations msenchymateuses
jusqu la naissance [10], priode au
cours de laquelle les mutants homozygotes meurent (voir plus loin). Ce
phnotype, associ labsence de
clavicules, formes galement par
ossification intramembranaire chez
la souris, est caus par labsence
complte de diffrenciation des cellules msenchymateuses en ostoblastes fonctionnels, seules cellules
capables de scrter une matrice
osseuse. Comme dans le cas de lossification intramembranaire, aucun
moule cartilagineux nest dpos
avant la formation dune matrice
osseuse (voir plus loin, ossification
endochondrale), aucune structure
matricielle ne vient imposer sa cohsion lintrieur des condensations
msenchymateuses et le rsultat est
labsence de structure visible par les
mthodes usuelles de mise en vidence du squelette. Dans ce cas,
labsence totale dune structure nest
pas le reflet dune morphogense
dfaillante mais plutt celui dune
absence de diffrenciation cellulaire.
En de de la difficult de classification des phnotypes et des facteurs
leur correspondant, il existe une raison biomdicale qui a dtermin
lorientation de la majeure partie

des tudes ralises sur lossification

intramembranaire. Parce que plus
dun nouveau-n sur 2 500 prsente
une malformation crnienne due
une fusion acclre ou ralentie des
os plats crniens [11], la plupart des
tudes ont t centres sur ltude
non pas de la formation des ces os
mais de la dynamique de formation
et dossification des sutures les sparant. Les os du crne grandissent
dans un premier temps de faon
centrifuge puis se rejoignent finalement au niveau de rgions appeles
sutures (figure 1). Tant que les os
grandissent, ces sutures ne sossifient pas afin que llargissement de
la bote crnienne sadapte la
croissance du cerveau. Une fois la
taille finale de ce dernier atteinte,
les sutures vont sossifier et les os
fusionner. Quand cette fusion se fait
prmaturment, il sensuit une craniosynostose qui se manifeste par
une rduction/dformation de la
taille de la bote crnienne et dont
la svrit dpend de la prcocit
de la fusion. A linverse, un retard
de croissance des os ou de la capacit dossification des sutures
entrane la persistance post-natale
despaces entre certains os. Ltude
de plusieurs maladies gntiques
humaines prsentant lune ou
lautre de ces anomalies a permis
lidentification de facteurs contrlant ce processus.
La soudure prcoce des sutures coronales est notamment observe dans
les syndromes de type Crouzon,
Apert, Pfeiffer et Jackson-Weiss
(Tableau I). Dans toutes ces maladies,
des mutations dominantes activatrices ont t dtectes chez les
membres du sytme FGF/FGF rcepteur (FGFR) (pour revue, voir [11]),
suggrant que cette voie de signalisation favorise lossification des sutures.
La mutation correspondant au syndrome de Pfeiffer (Pro250Arg) a t
reproduite chez la souris, o elle
induit le mme phnotype que chez
lhomme, et o la nature activatrice
de la voie de signalisation FGF/FGFR
a pu tre confirme au niveau molculaire [12]. Le syndrome de Saethre-Chotzen (acrocphalodactylie
type III), qui se caractrise aussi par
une fusion prmature des sutures
coronales, est caus par la prsence
dune mutation inactivant lun des
deux allles codant pour Twist, un
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Suture
lambdode
Suture
sagittale

Contrle gntique
de lossification
endochondrale

Suture
coronale
Suture
interfrontale

Coupe transversale

Morphogense

tablissement
de la suture

Croissance

Fusion
et ossification

Dlai =
espace
persistant

Acclration =
craniosynostose

Figure 1. Dynamique des sutures crniennes. Chacun des os plats du crne

(en gris clair) se formant par ossification intramembranaire commence par
stendre de faon centrifuge par rapport son futur point central. Sitt que
deux os en formation se rejoignent, leurs fronts mettent des signaux qui
dvient leur course et tablissent un espace non ossifi entre eux, la suture.
Les os grandissent ensuite de faon centrifuge par rapport cette suture.
Une fois leur croissance acheve, les fronts des deux os fusionnent et la
suture sossifie (gris fonc).

facteur de transcription de la famille

des bHLH (basic helix loop helix) [13,
14] (voir p. 1281 de ce numro). Ce
rsultat implique que Twist agit
comme un inhibiteur de lossification des sutures. Le mme phnotype
existe chez les souris Twist atteintes
dhaplo-insuffisance chez lesquelles il
a t corrl avec une expression
ectopique du FGFR2 [13, 15]. Or,
chez la drosophile, Twist contrle
lexpression de lun de ces rcepteurs, suggrant lexistance dune
cascade gntique dans laquelle
Twist rglerait ngativement lexpression des rcepteurs des FGF, inducteurs de la fusion des sutures. La craniosynostose de type Boston est
quant elle un syndrome trs rare
caus par une mutation activatrice
du facteur de transcription Msx2
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[16]. Des souris surexprimant cette

mutation dans Msx2 ont t produites qui, comme les patients
humains, prsentent une fusion prmature des sutures [17], dmontrant que Msx2 est un activateur de la
maturation des sutures. Cette fonction a t confirme rcemment par
lanalyse des consquences provoques par labsence de Msx2 puisque
les souris Msx2/, comme les patients
souffrant dune haplo-insuffisance en
MSX2, prsentent un retard dossification des sutures frontales. Cbfa1,
enfin, est autre activateur de la maturation des sutures. En effet, lhaploinsuffisance en Cbfa1 cause un retard
de fusion des fontanelles associ
une hypoplasie des clavicules chez la
souris comme chez lhomme (dysplasie clidocrnienne) [10].

Lossification de type endochondral

est prpondrante chez les vertbrs
suprieurs. En effet, tout le squelette
appendiculaire (os longs des
membres) et axial se forme selon ce
processus. Contrairement lossification intramembranaire, le dveloppement endochondral comporte plusieurs tapes aussi bien au niveau
gntique, cellulaire, que tissulaire.
Au cours des 5 dernires annes,
notre connaissance de ces diffrentes
tapes, comme des mcanismes
molculaires contrlant leur enchanement, a fait des progrs remarquables. Le droulement de ce processus est schmatis dans la figure 2.
Premire tape :
production dun modle
cartilagineux
Une fois chaque lment prfigur
par une condensation, les cellules la
composant vont progressivement
acqurir une forme diffrente selon
leur position. En priphrie, elles
vont prendre un aspect allong et
sorganiser en plusieurs couches serres. Cette structure lamellaire sera
lorigine du prichondre et de la
structure primitive entourant la
rgion mdiane des futurs os, appelle bone collar, dont les cellules se diffrencieront ultrieurement en
ostoblastes. A linverse, les cellules
du centre de la condensation vont
sarrondir et sentourer dune
matrice abondante, riche en protoglycanes et en collagne de type II.
Cette morphologie, comme la capacit de scrter ce type de matrice
extracellulaire, sont les manifestations dune diffrenciation en chondrocytes. Cette premire tape de
sgrgation cellulaire est sous le
contrle de Sox9, un facteur de
transcription de la famille HMG (high
mobility group). Limportance de Sox9
dans la formation des cartilages primordiaux a t mise jour par
lidentification de mutations dans le
gne humain SOX9, chez des patients
atteints dune malformation ltale
dominante des cartilages, nomme
dysplasie campomlique [18]. Une
explication plus molculaire de ce
rle est apparue par la suite avec

1245

Morphogense

Prolifration

Premire
diffrenciation

Diffrenciation,
maturation
des chondrocytes

Vascularisation
Ostogense
Chondrocytes
prolifratifs
Chondrocytes
pr-hypertrophiques
Chondrocytes
hypertrophiques

Bone
collar

Bone
collar

Ostoblastes
Ostoclastes

Figure 2. Reprsentation schmatique des diffrentes tapes de lossification

endochondrale. Des cellules indiffrencies migrent et sagrgent pour former les condensations lorigine de chaque lment squelettique. Aprs une
phase de prolifration, les cellules des condensations subissent une premire
diffrenciation. Tandis que les cellules situes en priphrie saplatissent et
sorganisent en une multi-couche qui sera lorigine du bone collar , celles
situes au centre se diffrencient en chondrocytes synthtisant une matrice
cartilagineuse. Une seconde phase de diffrenciation suit, lors de laquelle les
chondrocytes deviennent prolifratifs puis hypertrophiques, puis apoptotiques. Sous linfluence de facteurs scrts par les chondrocytes matures, les
ostoprogniteurs du bone collar se diffrencient en ostoblastes et pntrent au niveau de la zone hypertrophique en mme temps que celle-ci est
vascularise. Les ostoclastes, dont les progniteurs sont amens par la circulation sanguine, rsorbent la matrice cartilagineuse qui est alors remplace
par une matrice osseuse dpose par les ostoblastes diffrencis.

1246

lidentification de Sox9 comme lun

des facteurs de transcription contrlant lexpression spcifique du gne
de collagne de type II dans les chondrocytes [18]. Enfin, plus rcemment, lanalyse de souris chimres
comportant des cellules Sox9-/- a montr que seules des cellules exprimant
Sox9 peuvent tre lorigine des
chondrocytes primordiaux formant
le centre des modles cartilagineux
[19].
Deux autres membres de la famille
HMG, L-Sox5 et Sox6, jouent galement un rle prpondrant dans la
formation des modles cartilagineux.

Leur importance a galement t

mise en vidence par ltude du site
confrant au gne de collagne de
type II sa spcificit dexpression
dans les chondrocytes. Cependant,
la diffrence de Sox9, L-Sox5 et Sox6
ne contiennent pas de domaine de
transactivation, et leur rle serait de
courber lADN afin de faciliter
laccs, la liaison ou lactivit de Sox9
ou dautres facteurs de transcription.
Lanalyse trs rcente des souris dficientes en lun et lautre a montr
que leur rle nen est pas moins
important. En effet, si chez ces souris
les condensations msenchymateuses

se forment normalement, la prolifration puis la diffrenciation des

chondrocytes primordiaux y sont
considrablement ralenties, entranant une quasi-absence de dpt de
la matrice cartilagineuse [20].
Seconde tape : diffrenciation
des chondrocytes hypertrophiques
et vascularisation
Cette seconde tape va mettre en
place la plaque de croissance, une
structure cartilagineuse qui persistera
jusqu la pubert chez lhomme et
dont la fonction est primordiale pour
la croissance longitudinale des os
(figure 2). Dans un premier temps, les
chondrocytes prsents dans la partie
la plus mdiane des condensations
vont rapidement prolifrer, formant
des colonnes de cellules juxtaposes.
Cette rgion est appel zone prolifrative. Les cellules situes la partie
infrieure des colonnes vont ensuite
slargir et leur production de collagne de type II commencer
dcrotre. Ces cellules sont dites prhypertrophiques. Slargissant encore,
elles vont ensuite cesser de synthtiser
ce type de collagne et lui substituer
le collagne de type X. Ce changement marque le dernier stade de diffrenciation des chondrocytes, qui
sont alors dnomms chondrocytes
hypertrophiques. Enfin, les chondrocytes hypertrophiques prsents dans
la partie la plus centrale vont mourir
suivant un processus apparemment
diffrent de lapoptose conventionnelle, mais encore mal connu. La
galectine 3, une molcule pouvant se
lier au -galactose, soppose cette
mort cellulaire puisque son absence
acclre le processus [21].
Les deux formes les plus svres et
frquentes dostochondrodysplasies
lachondroplasie et la dysplasie thanatophorique sont associes des
mutations dans le gne codant pour
le FGFR3, et cette observation a
apport lun des premiers lments
gntiques de notre comprhension
molculaire de la maturation des
chondrocytes [22]. Comme lors du
contrle de la fusion des sutures crniennes, toutes ces mutations sont
dominantes et activatrices. Elles provoquent lactivation constitutive du
rcepteur FGFR3 et il a t dmontr
que plus cette activation indpendante du ligand tait forte plus le
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Tableau I. Facteurs impliqus dans des anomalies hrditaires du squelette.

Facteur

Type de mutation

Maladie humaine

Prsentation clinique gnrale

Acrocphalodactylie de type III

(syndrome de Saethre-Chotzen)

craniosynostose
brachydactylie et syndactylie cutane

Suractivation

Mutation de type Boston

craniosynostose

Haplo-insuffisance

Foramina paritale

dlai de fusion des sutures crniennes

CBFA1

Haplo-insuffisance

Dysplasie clidocrnienne

dlai de fusion des sutures crniennes

hypoplasie des clavicules

SOX9

Haplo-insuffisance

Dysplasie campomlique

hypoplasie ltale des cartilages

fminisation

Facteurs de transcription
TWIST
Haplo-insuffisance
MSX2

Rcepteurs de facteurs de croissance

FGFR1
Suractivation
Syndrome de Pfeiffer
FGFR2

FGFR3

PPR*

Suractivation

craniosynostose
anomalies des doigts et des pieds

Syndrome de Pfeiffer

craniosynostose
largissement des pouces
et des orteils

Syndrome de Crouzon

craniosynostose

Syndrome de dApert

craniosynostose
syndactylie des mains et des pieds

Syndrome de Jackson-Weiss

craniosynostose
largissement des gros orteils

Syndrome de Muenke

craniosynostose coronale

Achondroplasie

hypoplasie des cartilages (nanisme)

Dysplasie thanatophorique

hypoplasie ltale des cartilages

Absence

Chondrodysplasie de
type Bloomstrand

nanisme

Suractivation

Chondrodysplasie de
type Jansen

nanisme

Suractivation

* PPR : rcepteur PTH/PTHrP.

phnotype induit tait svre [23].

Les mutations activatrices du FGFR3
entranent un raccourcissement des
os, principalement dtectable au
niveau des membres, d une rduction de la longueur des colonnes cellulaires de la zone prolifrative. Il faut
remarquer que la surexpression de
FGF in vivo produit un phnotype
similaire [24, 25]. En revanche, chez
les souris dficientes en FGFR3, la
plaque de croissance est largie par
une augmentation considrable du
nombre de chondrocytes prolifratifs
expliquant laccroissement de taille
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souris [26, 27]. La production de

modles murins surexprimant ou
reproduisant certaines des mutations
activatrices prsentes chez lhomme a
permis danalyser la fonction de la
voie de signalisation du FGFR3 un
niveau molculaire. Il a notamment
t montr, quaprs la naissance, la
prolifration des chondrocytes est
ralentie chez ces mutants et quil y a
une augmentation de la localisation
nuclaire de Stat1 [28], un facteur de
transcription activ par FGFR3 [29,
30], induisant justement lexpression
de plusieurs inhibiteurs du cycle cel-

lulaire dont p21WAF/CIP. A linverse,

durant lembryogense, il semble que
la prolifration est acclre dans les
chondrocytes mutants tandis que leur
maturation est ralentie [31-33].
Deux autres facteurs scrts, PTHrP
(parathyroid hormone related peptide) et
Ihh, vont jouer un rle prpondrant
dans lquilibre entre la vitesse de
prolifration des chondrocytes et leur
maturation. Les tudes gntiques qui
ont permis de dcrypter avec autant
de prcision les fonctions et les interactions des chondrocytes sont particulirement complexes et manent de

1247

1248

ltude dau moins une douzaine de

modles de souris dficientes, transgniques ou chimres. PTHrP est un facteur scrt par les chondrocytes de la
partie la plus distale de llment
squelettique, cest--dire la rgion qui
forme ou formera le prichondre de
los. Les souris dficientes en PTHrP
ont des membres courts, morphologie
caractristique dune chondrodysplasie [34]. Ce phnotype est d une
rduction de la zone prolifrative
associe une augmentation de la
vitesse de maturation des chondrocytes hypertrophiques. Les souris surexprimant PTHrP dans les chondrocytes prsentent galement des
membres courts mais cette fois en raison dun ralentissement considrable
de la diffrenciation des chondrocytes
hypertrophiques [35]. Ces rsultats
indiquent que PTHrP agit la fois
comme un activateur de la prolifration et un inhibiteur de la diffrenciation terminale des chondrocytes.
Le rcepteur de PTHrP, PPR
(PTH/PTHrP receptor) est exprim
bas niveau par les chondrocytes prolifratifs et haut niveau par les chondrocytes pr-hypertrophiques et les
ostoblastes [36, 37]. Outre PTHrP,
PPR se lie la PTH (parathyroid hormone), qui agit positivement sur les
ostoblastes diffrencis [38], ce qui
a compliqu linterprtation des phnotypes causs par son inactivation
ou sa suractivation [39]. Ces deux
anomalies fonctionnelles sont respectivement la cause, en pathologie
humaine, des chondrodysplasies de
type Blomstrand [40, 41] et Jansen
[42], mais cest leur introduction
dans des modles murins classiques
ou chimres qui a permis la
meilleure comprhension du rle de
ce rcepteur. En accord avec la fonction de PTHrP, lactivation constitutive de PPR [43] induit un retard de
conversion des chondrocytes prolifratifs en chondrocytes hypertrophiques tandis que son absence
cause une acclration de ce processus [36]. A noter que, comme dans le
cas de PTHrP, activation constitutive
et inactivation vont aboutir au mme
rsultat phnotypique la diminution de la taille des os ce qui illustre
bien limportance de lquilibre
entre prolifration et diffrenciation
des chondrocytes pour lossification
endochondrale. Lanalyse de souris
chimres possdant des cellules

PPR/ au sein dune majorit de cellules normales [44] a montr que les
chondrocytes dficients mrissent si
rapidement quils peuvent tre
encore localiss au-dessus de la zone
de prolifration quand ils adoptent
ce phnotype. Signes molculaires de
cette diffrenciation prcoce, ces cellules expriment le collagne de type
X, un marqueur des chondrocytes
hypertrophiques, ou Ihh, un marqueur des chondrocytes pr-hypertrophiques.
Cest lorigine grce des expriences dexpression ectopique chez
lembyon de poulet quil a t
dmontr que lexpression dIhh par
les chondrocytes pr-hypertrophiques prvient leur hypertrophie
en induisant la production de PTHrP
par les cellules du prichondre [37].
Lanalyse des souris dficientes en
Ihh a permis de confimer cette
boucle de rgulation car PTHrP ny
est pas exprim et il y existe une
maturation anormale des chondrocytes [45]. De plus, en accord avec
un phnotype plus svre que celui
des souris PTHrP/, ltude des souris
Ihh / a mis en vidence dautres
fonctions dIhh dans lossification
endochondrale. Ainsi, leur tude a
notamment montr quIhh contrle
la prolifration des chondrocytes
avant le dclenchement de leur diffrenciation, selon un mcanisme indpendant du systme PTHrP/PPR [45,
46].
On a rcemment mis en vidence
que le facteur de transcription Cbfa1
rglait positivement la diffrenciation hypertrophique des chondrocytes [47, 48]. Au cours du dveloppement, Cbfa1 est initialement
exprim dans toutes les cellules de la
condensation squelettique en voie de
maturation, puis son expression se
restreint aux chondrocytes pr-hypertrophiques et aux cellules formant le
bone collar [10, 47]. Outre labsence
de diffrenciation ostoblastique
(voir plus loin), la dficience en Cbfa1
cause un blocage de la maturation
des chondrocytes dans certains lments squelettiques [10]. La restauration de lexpression de Cbfa1 dans
les chondrocytes pr-hypertrophiques par un transgne supprime
ce blocage, permettant lexpression
dIhh, et la poursuite normale de la
maturation des chondrocytes vers
lhypertrophie [47]. A noter que tan-

dis que la boucle de rgulation

PTHrP/Ihh se perptue aprs la naissance et jusqu ce que la plaque de
croissance se rsorbe, Cbfa1 nest
requis que pendant le dveloppement et donc vraisemblablement seulement au dmarrage du processus
de maturation des chondrocytes
puisque lexpression de ce gne
devient indtectable dans ces cellules
aprs la naissance [10, 47].
Enfin, un autre facteur de transcription, Msx2, est lui vraisemblablement
impliqu dans la rgulation du processus de prolifration des chondrocytes plutt que de leur maturation
car les souris Msx2/ prsentent une
rduction globale de lpaisseur des
cartilages de croissance due une
diminution du nombre total de
chondrocytes [9]. Son rle molculaire reste nanmoins prciser car
seule une rduction mineure de
lexpression de PTHrP a t dcele
chez ces souris, rduction qui elle
seule ne permet pas dexpliquer clairement leur phnotype.
Troisime tape : vascularisation,
rsorption des modles cartilagineux
et ostogense
A ce stade de la squelettogense, les
os en formation peuvent tre identifis par une juxtaposition en miroir
des deux plaques de croissance
(figure 2). Au fur et mesure du dveloppement, ces structures rgresseront vers les deux extrmits du futur
os jusqu nen occuper quune
rgion trs restreinte. Ces deux zones
cartilagineuses seront responsables
de la croissance longitudinale des os
en priode post-natale. Elles ne se
rsorberont qu la pubert, entranant larrt de la croissance.
Une fois leur maturation acheve, les
chondrocytes hypertrophiques sont
encastrs dans une matrice calcifie
enrichie notamment en collagne de
type X. Outre la synthse de cette
matrice, un lment important du
programme gntique propre aux
chondrocytes hypertrophiques est la
capacit de scrtion du VEGF (vascular endothelial growth factor) [49]. Le
VEGF est un puissant facteur angiognique dont lexpression dans les
chondrocytes est sous le contrle de
Cbfa1 [50]. Lhaplo-insuffisance en
VEGF tant ltale trs tt au cours du
dveloppement (E11-E12), ce sont
m/s n 12, vol. 17, dcembre 2001

des expriences dadministration

post-natale dun rcepteur soluble
inactivant le VEGF endogne [49] et
dinactivation spcifique du gne
dans les chondrocytes [51] qui ont
permis de caractriser son importance dans le processus endochondral. En labsence dactivit VEGF,
bien que toute la cascade de diffrenciation des chondrocytes saccomplisse normalement, la formation des
os va tre dfectueuse. (1) Les ostoblastes, qui expriment le rcepteur
du VEGF leur surface, ne migrent
pas du bone collar vers les centres
hypertrophiques des condensations
par chimiotactisme et le dpt de
matrice osseuse ne se produit pas.
(2) En labsence de vascularisation,
la migration des ostoclastes dans les
modles cartilagineux ne peut se
faire non plus. En effet, cest par voie
vasculaire que transitent les prcurseurs des ostoclastes, ces cellules
multinucles dorigine mylode
capable de rsorber la matrice
osseuse pour permettre le modelage
et le remodelage de ce tissu rigide.
En leur absence, la matrice cartilagineuse calcifie dpose par les chondrocytes hypertrophiques ne pourra
pas tre digre afin dtre remplace par une matrice osseuse synthtise par les ostoblastes.
Deux facteurs, Ihh et Cbfa1, dont on a
dj vu limportance dans la maturation des chondrocytes, interviennent
aussi dans le contrle de la diffrenciation des ostoblastes. En effet, cest
en rponse la production dIhh par
les chondrocytes hypertrophiques que
les cellules msenchymateuses situes
la priphrie de la condensation
vont commencer se diffrencier en
ostoblastes, individualisant histologiquement le bone collar par leur capacit de synthtiser une matrice
osseuse [45]. Comme nous lavons vu,
des souris chimres sauvages comportant des cellules PPR/ prsentent des
chondrocytes pr-hypertrophiques
(comme hypertrophiques) ectopiques
[52]. Si ces cellules sont par ailleurs
normales, lexpression dIhh y sera
induite et des bone collar se formeront
de manire ectopique. Si en revanche
ces cellules sont galement Ihh/, il
ny aura pas de formation ectopique
de bone collar. En fait, il est possible
quen labsence dIhh les cellules du
bone collar soient incapables de se diffrencier en ostoblastes parce que
m/s n 12, vol. 17, dcembre 2001

Cbfa1 ny est pas exprim [45]. En

effet, Cbfa1 est un activateur obligatoire de la diffrenciation ostoblastique. Ce facteur de transcription a
t lorigine isol grce sa capacit
de rgler lexpression de gnes spcifiquement exprims dans les ostoblastes [10]. En son absence, la diffrenciation ostoblastique ne se fait
pas, ni selon le mode intramembranaire ni selon le mode endochondral,
et le squelette des souris reste entirement cartilagineux [10]. Le rle jou
par Cbfa1 sur la diffrenciation ostoblastique est compltement distinct
de celui quil a lors de lhypertrophie
des chondrocytes. En effet, des souris
Cbfa1/ dans lesquelles la prsence de
Cbfa1 est restaure dans les chondrocytes mais pas dans les cellules ostoprognitrices du bone collar prsentent
une absence de diffrenciation ostoblastique alors que toutes les autres
tapes de la squelettogense, hypertrophie, vascularisation et ostoclastogense peuvent se produire normalement [47].
Enfin, il a tout dernirement t propos que le basculement entre prolifration et diffrenciation des cellules
pr-ostoblastiques soit contrl par
pRb, un facteur anti-tumoral cl qui
rgle le cycle cellulaire dans de nombreux types de cellules. pRb exercerait en outre un effet diffrenciateur
dans les ostoblastes en interagissant
avec Cbfa1 pour activer lexpression
des gnes caractristiques de ce processus [53]. Cette hypothse est
conforte in vivo par le fait que chez
les patients haploinsuffisants pour
lexpression de pRb, le second type
de tumeur observ aprs les rtinoblastomes sont les ostosarcomes et
que dans 60 % des cas dostosarcomes sporadiques, il y a dficience
du gne codant pour pRb [54].

Perspectives
Les donnes prsentes dans cet
article illustrent bien la puissance des
analyses gntiques quand il sagit de
dissquer des mcanismes complexes
de rgulation. En effet, les interactions qui se passent par exemple
entre chondrocytes de la plaque de
croissance et les ostoblastes du bone
collar auraient t trs difficiles
dceler si des modles in vivo
navaient pas t utiliss. A noter galement que dans la majorit des cas

o la comparaison a pu tre faite, les

mmes facteurs remplissent les
mmes fonctions chez lhomme et
chez la souris, validant lutilisation de
ce modle dans ltude de la squelettogense. Il est donc prvisible que
ce type dtude va se multiplier dans
les annes venir et que dautres facteurs vont tre identifis, puis leur
fonction et leurs interactions avec les
rgulateurs dj connus caractrises.
Il est nanmoins important de souligner que les tudes purement gntiques non seulement nexcluent pas
mais ncssitent des tudes complmentaires soit biochimiques, soit
danalyse de rgulation transcriptionnelle ou post-translationnelle. Ces
tudes seront prcieuses notamment
pour clarifier le caractre direct ou
mettre en vidence lexistence
dintermdiaires au sein dune cascade gntique connue

RFRENCES
1. Zakany J, Duboule D. Hox genes in digit
development and evolution. Cell Tissue Res
1999 ; 296 : 19-25.
2. Olsen BJ, Reginato AM, Wang W. Bone
Development. Annu Rev Cell Dev Biol 2000 ;
16 : 191-220.
3. Karsenty G. Genetics of skeletogenesis.
Dev Genet 1998 ; 22 : 301-13.
4. Min H, Danilenko M, Scully S, et al. Fgf-10
is required for both limb and lung development and exhibits striking functional similarity to Drosophila branchless. Genes Dev 1998 ;
12 : 3156-61.
5. Hogan BLM. Bone morphogenetic proteins : multifunctional regulators of vertebrate development. Genes Dev 1996 ; 10 :
1580-94.
6. Satokata I, Maas R. Msx1 deficient mice
exhibit cleft palate and abnormalities of craniofacial and tooth development. Nat Genet
1994 ; 6 : 348-55.
7. van den Boogaard MJ, Dorland M, Beemer FA, van Amstel HK. MSX1 mutation is
associated with orofacial clefting and tooth
agenesis in humans. Nat Genet 2000 ; 24 :
342-3.
8. Peters H, Wilm E, Sakai N, Imai K, Maas
R, Balling R. Pax1 and Pax9 synergistically
regulate vertebral column development.
Development 1999 ; 126 : 5399-408.
9. Satokata I, Ma L, Ohshima H, et al. Msx2
deficiency in mice causes pleiotropic
defects in bone growth and ectodermal
organ formation. Nat Genet 2000 ; 24 : 391-5.

1249

RFRENCES

growth factor (FGF-2) transgenic mice. Mol

Biol Cell 1995 ; 6 : 1861-73.

the skeletons of animals. J Musculoskel Neuron Interact 2001 ; 2 : 33-47.

10. Ducy P. Cbfa1 : a molecular switch in

osteoblast biology. Dev Dyn 2000 ; 219 : 46171.

25. Garofalo S, Kliger-Spatz M, Cooke JL, et

al. Skeletal dysplasia and defective chondrocyte differentiation by targeted overexpression of fibroblast growth factor 9 in transgenic mice. J Bone Miner Res 1999 ; 14 :
1909-15.

39. Lanske B, Amling M, Neff LA, Guiducci

J, Baron R, Kronenberg HM. Ablation of
the PTHrP gene or the PTH/PTHrP receptor gene leads to distinct abnormalities in
bone development. J Clin Invest 1999 ; 104 :
399-407.

26. Colvin JS, Bohne BA, Harding GW,

McEwen DG, Ornitz DM. Skeletal overgrowth and deafness in mice lacking fibroblast growth factor receptor 3. Nat Genet
1996 ; 12 : 390-7.

40. Jobert AS, Zhang P, Couvineau A, et al.

Absence of functional receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormonerelated peptide in blomstrand chondrodysplasia. J Clin Invest 1998 ; 102 : 34-40.

27. Deng C, Wynshaw-Boris A, Zhou F, Kuo

A, Leder P. Fibroblast growth factor receptor 3 is a negative regulator of bone growth.
Cell 1996 ; 84 : 911-21.

41. Karaplis AC, He B, Nguyen MTA, et al.

Inactivating mutation in the human parathyroid hormone receptor type I gene in
blomstrand chondrodysplasia. Endocrinology
1998 ; 139 : 5255-8.

11. Wilkie AOM. Craniosynostosis : genes

and mechanisms. Hum Mol Gen 1997 ; 6 :
1647-56.
12. Zhou YX, Xu X, Chen L, Li C, Brodie
SG, Deng CX. A Pro250Arg substitution in
mouse Fgfr1 causes increased expression of
Cbfa1 and premature fusion of calvarial
sutures. Hum Mol Gen 2000 ; 9 : 2001-8.
13. El Ghouzzi V, Le Merrer M, PerrinSchmitt F, et al. Mutations of the Twist gene
in the Saethre-Chotzen syndrome. Nat Genet
1997 ; 15 : 42-6.
14. Howard TD, Paznekas WA, Green ED, et
al. Mutations in TWIST, a basic helix-loophelix transcription factor, in Sathre-Chotzen syndrome. Nat Genet 1997 ; 15 : 36-41.
15. Rice DPC, Aberg T, Chan YS, et al. Integration of FGF and TWIST in calvarial bone
and suture development. Development 2000 ;
127 : 1845-55.
16. Jabs EW, Muller U, Li X, et al. A mutation in the homeodomain of the human
MSX2 gene in a family affected with autosomal dominant craniosynostosis. Cell 1993 ;
575 : 443-50.
17. Liu YH, Kundu E, Wu L, et al. Premature
suture closure and ectopic cranial bone in
mice expressing Msx2 trransgene in the
developing skull. Proc Natl Acad Sci USA
1995 ; 92 : 6137-41.
18. Lefebvre V, de Crombrugghe B. Toward
understanding SOX9 function in chondrocyte differentiation. Matrix Biol 1998 ; 16 :
529-40.
19. Bi W, Deng JM, Zhang Z, Behringer R,
de Crombrugghe B. Sox9 is required for cartilage formation. Nat Genet 1999 ; 22 : 85-9.
20. Smits P, Li P, Mandel J, et al. The transcription factors L-Sox5 and Sox6 are essential for cartilage formation. Dev Cell 2001 ; 1 :
277-90.
21. Colnot C, Sidhu SS, Balmain N, Poirier
F. Uncoupling of chondrocyte death and
vascular invasion in mouse galectin 3 null
mutant bones. Dev Biol 2001 ; 229 : 203-14.
22. Vajo Z, Francomano CA, Wilkin DJ. The
molecular and genetic basis of fibroblast
growth factor receptor 3 disorders : the
achondroplasia family of skeletal dysplasia,
Muenken craniosynostosis, and Crouzon
syndrome with acanthosis nigricans. Endocrinol Rev 2000 ; 21 : 23-39.
23. Nasaki MC, Wang Q, Xu J, Ornitz DM.
Graded activation of fibroblast growth factor receptor 3 by mutations causing achondroplasia and thanatophoric dysplasia. Nat
Genet 1996 ; 13 : 233-6.

1250

24. Coffin JD, Florkiewicz RZ, Neumann J, et

al. Abnormal bone growth and selective
translational regulation in basic fibroblast

28. Chen L, Adar R, Yang X, et al. Gly369Cys

mutationin mouse FGFR3 causes achondroplasia by affecting both chondrogenesis and
osteogenesis. J Clin Invest 1999 ; 104 : 1517-25.
29. Su WCS, Kitagawa M, Xue N, et al. Activation of Stat1 by mutant fibroblast growthfactor receptor in thanatophoric dysplasia
type II dwarfism. Nature 1997 ; 386 : 288-92.
30. Sahni M, Ambrosetti DC, Mansukhani A,
Gertner R, Levy D, Basilico C. FGF signaling
inhibits chondrocyte proliferation and regulates bone development through the STAT-1
pathway. Genes Dev 1999 ; 13 : 1361-6.
31. Iwata T, Chen L, Li C, et al. A neonatal
lethal mutationin FGFR3 uncouples proliferation and differentiation of growth plate
chondrocytes in embryos. Hum Mol Gen
2000 ; 9 : 1603-13.
32. Segev O, Chumakov I, Nevo Z, et al.
Restrained chondrocyte proliferation and
maturation with abnormal growth plate vascularization and ossification in human
FGFR-3G380R transgenic mice. Hum Mol Gen
2000 ; 9 : 249-58.
33. Iwata T, Li C, Deng CX, Francomano
CA. Highly activated Ffgr3 with the K644M
mutation causes prolonged survival in
severe dwarf mice. Hum Mol Gen 2001 ; 10 :
1255-64.
34. Karaplis AC, Luz A, Glowacki J, et al.
Lethal skeletal dysplasia from targeted disruption of the parathyroid hormone-related
peptide gene. Genes Dev 1994 ; 8 : 277-89.
35. Weir EC, Philbrick WM, Amling M, Neff
LA, Baron R, Broadus AE. Targeted overexpression of parathyroid hormone-related
peptide in chondrocytes causes chondrodysplasia and delayed endochondral bone formation. Proc Natl Acad Sci USA 1996 ; 93 :
10240-5.
36. Lanske B, Karaplis AC, Lee K, et al.
PTH/PTHrP receptor in early development
and Indian hedgehog-regulated bone
growth. Science 1996 ; 273 : 663-6.
37. Vortkamp A, Lee K, Lanske B, Segre
GV, Kronenberg HM, Tabin CJ. Regulation
of rate of cartilage differentiation by Indian
Hedgehog and PTH-Related protein. Science
1996 ; 273 : 613-22.
38. Hock JM. Anabolic actions of PTH in

42. Schipani E, Kruse K, Juppner H. A

constitutively active mutant PTH-PTHrP
receptor in Jansen-type metaphyseal chondrodysplasia. Science 1995 ; 268 : 98-100.
43. Schipani E, Lanske B, Hunzelman J, et
al. Targeted expression of constitutively
active receptors for parathyroid hormone
and parathyroid hormone-related peptide
delays endochondral bone formation and
rescues mice that lack parathyroid hormone-related peptide. Proc Natl Acad Sci
USA 1997 ; 94 : 13689-94.
44. Chung UI, Lanske B, Lee K, Li E,
Kronenberg HM. The parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide receptor coordinates endochondral
bone development by directly controlling
chondrocyte differentiation. Proc Natl Acad
Sci USA 1998 ; 95 : 13030-5.
45. St-Jacques B, Hammerschmidt M,
McMahon AP. Indian hedgehog signaling
regulates proliferation and differentiation
of chondrocytes and is essential for bone
formation. Genes Dev 1999 ; 13 : 2072-86.
46. Karp SJ, Schipani R, St-Jacques B, Hunzelman J, Kronenberg HM. Indian Hedgehog coordinates endochondral bone
growth and morphogenesis via parathyroid
hormone related-protein-dependent and
independent. Development 2000 ; 127 : 543-8.
47. Takeda S, Bonnamy JP, Owen MJ, Ducy
P, Karsenty G. Continuous expression of
Cbfa1 in non-hypertrophic chondrocytes
uncovers its ability to induce hypertrophic
chondrocytes differentiation and partially
rescues Cbfa1-deficient mice. Genes Dev
2001 ; 15 : 467-81.
48. Ueta C, Iwamoto M, Kanatani N, et al. Skeletal malformations caused by overexpression
of Cbfa1 or its dominant negative form in
chondrocytes. J Cell Biol 2001 ; 153 : 87-99.
49. Gerber HP, Vu T, Ryan AM, Kowalski J,
Werb Z, Ferrara N. VEGF couples hypertrophic cartilage remodeling, ossification and
angiogenesis during endochondral bone
formation. Nat Med 1999 ; 5 : 623-8.
50. Zelzer E, Glotzer DJ, Hartmann C, et al.
Tissue specific regulation of VEGF expression during bone development requires
Cbfa1/Runx2. Mech Dev 2001 ; 106 : 97-106.
m/s n 12, vol. 17, dcembre 2001

RFRENCES
51. Haigh JJ, Gerber HP, Ferrara N, Wagner
EF. Conditional inactivation of VEGF-A in
areas of collagen2a1 expression results in
embryonic lethality in the heterozygous
state. Development 2000 ; 127 : 1445-53.
52. Chung UI, Schipani E, McMahon AP,
Kronenberg HM. Indian hedgehog couples
chondrogenesis to osteogenesis in endochondral bone development. J Clin Invest
2001 ; 107 : 295-304.
53. Thomas DM, Carty SA, Piscopo DM, et
al. The retinoblastoma protein acts as a
transcriptional coactivator required for
osteogenic differentiation. Mol Cell 2001 ; 8 :
303-16.
54. Hansen MF, Koufos A, Gallie BL, et al.
Osteosarcoma and retinoblastoma : a shared
chromosomal mechanism revealing recessive predisposition. Proc Natl Acad Sci USA
1985 ; 82 : 6216-20.

Summary
Genetic control of skeletogenesis
Thanks to the progresses of
human genetics and to the explosion of genome manipulations in
mice, our understanding of skeletogenesis has made tremendous
advances during the last 10 years.
For instance, growth factors and
transcription factors have been
identified that trigger and regulate
the differentiation of the 3 cell
types specific to the skeleton :
chondrocytes, osteoblasts and
osteoclasts. Furthermore, in several instance, genetic cascades can
now be drawn that integrate both
cellular and structural events
during skeletogenesis. This review
will summarize the most recent
advances of the field of skeleton
development, trying to present a
comprehensive view of the steps
and regulatory events that genetically control skeletogenesis.

TIRS PART

44es Journes de Biologie Clinique

Necker Institut Pasteur
Institut Pasteur, Paris 21-23 janvier 2002
Prsides par le Pr Pierre Kamoun (Biochimie, Necker), les 44es Journes de
Biologie Clinique Necker Institut Pasteur comprendront deux journes de
confrences (21-22 janvier), au Centre dInformation Scientifique de lInstitut
Pasteur, et une journe de dmonstrations pratiques (le 23 janvier), dans les
laboratoires de lHpital Necker et de lInstitut Pasteur.
Quelque 250 participants biologistes hospitaliers, biologistes privs, industriels y sont attendus.

Thmes au programme
Des confrences (21-22 janvier)
volution des concepts de lauto-immunit et de la dtection
des auto-anticorps
Gntique et cancer
Gntique et infertilit
Actualits sur le Purpura Thrombopnique Idiopathique (PTI)
Renouveau des images microscopiques numrises en hmatologie
Les nouveaux antithrombotiques
Les anmies macrocytaires
Immunoglobulines monoclonales Diagnostic biologique
Nouveaux immuno-suppresseurs
Les marqueurs du remodelage osseux
Exploration des lipides sriques : les examens daujourdhui et
de demain
Lgionelloses
Helicobacter pylori et cancers gastriques
Listeria
Biologie molculaire en virologie
Des dmonstrations pratiques (23 janvier)
Cas cliniques dhmatologie
Difficults diagnostiques en hmobiologie (groupes sanguins,
RAI)
Staphylocoques
Diagnostic biologique de la grippe
Rappelons que, depuis leur cration en 1958 par le Pr Jean Hamburger, ces
Journes aident la recherche en finanant une bourse dtudes un jeune chercheur du CHU Necker ou de lInstitut Pasteur.
Renseignements et inscriptions : Isabelle Van Laethem, DVL, 101, rue
Mademoiselle, 75015 Paris. Tl. : 01 45 66 53 42 Fax : 01 47 83 44 88.
E-mail : dvl@wanadoo.fr

P. Ducy.
m/s n 12, vol. 17, dcembre 2001

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