Doenas Genticas

1 Ano 2 Semestre

Elaborado por:
Joana Marques

2010/2011

Introduo

Ol mais uma vez!

Desta vez aventurei-me pela gentica. O pedido para a elaborao desta sebenta surgiu no facebook. Claro que exposta a tantos olhares no poderia negar a tentadora proposta da Pipoca para fazer esta
pequena sebenta, ainda por cima com o encorajamento de 7 likes (ena tantos) e uns quantos posts a
perguntar se isto saa. Acho que isto no se poder chamar de facto sebenta, j que no explica matria
nem descreve aulas.
Aventurei-me nisto e espero que ajude. A tabela das doenas das TPs foi feita a partir dos powerpoints que os meus queridos colegas partilharam. Decidi ainda juntar uma lista de conceitos genticos A
minha professora passava a vida a insistir com aquilo e, sinceramente, comeava a baralhar aquilo tudo.
Estando tudo mais juntinho espero que seja mais fcil para comparar e esclarecer conceitos!
No final tem uma tabela resumida (se calhar demasiado at) com as doenas abordadas nas tericas. Acrescentei algumas coisas a uma tabela que a Aninhas me enviou (obrigada!).
Espero que no encontrem erros
Muito boa sorte para todos!

Joana Marques

Conceitos Genticos
Doenas genticas
Autossmicas Dominantes - doenas que se manifestam na presena de apenas um alelo mutado, ou seja,
em indivduos heterozigticos. A rvore genealgica desta doena caracteriza-se pela sua presena em
todas as geraes. Pais saudveis no tm filhos doentes.
Autossmicas Recessivas - doenas que se manifestam apenas na presena dos dois alelos mutados, ou
seja, em homozigotia. A rvore genealgica desta doena caracteriza-se por existirem algumas geraes
sem nenhum indivduo afectado. Pais saudveis podero ter filhos doentes.
Ligadas ao Y - esto presentes apenas em indivduos do sexo masculino. So transmitidas apenas de pai
para filho.
Ligadas ao X - a manifestao de doenas deste tipo ser diferente nos dois sexos: na mulher comporta-se
como uma doena autossmica; no homem, quando a mutao est presente ir manifestar-se a doena
(poder ser influenciado pela penetrncia, claro). Assim, o homem apresenta uma incidncia superior
mulher.
De que forma a mulher pode expressar a doena?
-Homozigotia (ter que ter um pai afectado e uma me portadora);
-Lionizao (o silenciamento dos cromossomas poder ser desfavorvel);
-Sindrome de Turner (uma vez que s possui um cromossoma, ter um comportamento semelhante
ao que ocorre no sexo masculino.
-Dissomia (h duplicao da informao gentica, logo, a mutao tambm se encontra duplicada)
-Translocao seguida de lionizao.
Tipos de Dominncia:
Simples ou completa quando apenas a presena de um alelo provoca o aparecimento da doena.
Incompleta ou parcial os indivduos heterozigticos apresentam um fentipo intermdio, podendo tambm ser assintomticos. Os indivduos homozigticos apresenam a expressividade total.
Co-dominncia num indivduo heterozigtico os alelos so expressos na mesma quantidade.
Negativa - alelo mutante interfere na aco do alelo normal.
Tipos de doenas (de acordo com a funo):
Amrficas o alelo no produz o produto.
Hipomrficas o alelo origina quantidade ou actividade reduzida do produto.
Hipermrficas o alelo origina quantidade ou actividade acrescida do produto.
Neomrficas o alelo origina uma nova actividade ou produto.
Antimrfico o alelo cuja actividade ou produto antagonista da actividade do produto normal.
Letais
Homozigotia letal em grande parte das dominncias completas no existe indivduos homozigticos para a
mutao. Isto porque a homozigotia incompatvel com a vida.
Haplossuficincia caracterstica das doenas recessivas. Um alelo saudvel assegura que o indivduo seja saudvel.
Haploinssuficincia caracterstica de doenas dominantes. A existncia de um alelo mutado no suficiente
para satisfazer as necessidades do organismo.

Mutao de novo - Uma nova mutao que no foi herdada de nenhum dos pais.
Mosaicismo est intimamente relacionado com a lionizao, especialmente no caso da mulher. Existem outros
tipos de mosaicos somticos, que derivam de mutaes precoces no desenvolvimento e permitam a existncia de
clulas com e sem mutao no indivduo.
Dissomia: ocorre quando uma pessoa recebe duas cpias de um cromossoma ou parte de um cromossoma de um
dos pais e nenhuma cpia do outro.
Prevalncia ou Incidncia: indica o nmero de pessoas de uma determinada populao afectados pela doena.
Permite compreender o quo frequente a doena.
Penetrncia: refere-se quantidade de indivduos portadores da mutao gentica que manifestam a doena.
Penetrncia incompleta: refere-se situao em que, num grupo de indivduos com o mesmo gentipo,
alguns no expressam o fentipo da maioria, ou o fentipo "que deveriam"
Expressividade: Entre aquelas pessoas, nas quais o gene teve seu produto expresso, ocorre uma graduao do
fentipo, ou seja, os efeitos no so sentidos de igual forma em todos os indivduos. Dependendo do grau do
defeito exercido pelo gene, do grau de manifestao clnica e da natureza e da gravidade do fentipo em si diferentes intensidades de apresentaes clnicas podero ser encontradas.
Pleiotropismo: refere-se capacidade de um nico gene controlar o aparecimento de alteraes em sistemas,
tecidos ou clulas distintas, que no aparentam estar relacionadas.
Heterogeneidade gentica allica: refere-se existncia de mutaes diferentes no mesmo loci, que provocam o
aparecimento da doena.
Heterogenidade gentica no allica: refere-se existncia de mutaes diferentes, em loci diferentes (por vezes
at em cromossomas diferentes) que provocam o aparecimento da doena.
Compostos genticos: presena, num mesmo indivduo, de mutaes distintas. Estas mutaes podero, ao apresentar-se simultaneamente resultar na manifestao da doena ou, em alguns casos, resultar no efeito negativo
que uma das mutaes provocava.

Intolerncia Hereditria
Frutose

Polineuropatia
Amiloidtica Familiar

Deficincia da
1-anti-tripsina

Doena

Doenas Genticas (TPs)

Mutao
(localizao e
gene)

Doena
Autossmica
recessiva
Atinge o gene
da
1-antitripsina
14q32.1

Doena
Autossmica
Dominante
Atinge o gene
da transtirretina
18q12.1

Doena
Autossmica
Recessiva
Atinge o gene
ALDOB
9q22.3

A mutao
afecta

Que vai provocar a sintomatologia

A 1-anti-tripsina adquire
uma configurao distinta
do habitual, inviabilizando a
sua sada do fgado e deslocao at aos alvolos.

A nvel pulmonar, a reduo da 1-AT vai provocar dificuldades em neutralizar as proteases. Isto traduz-se na
perda sucessiva da estrutura pulmonar, culminando no
enfisema pulmonar. Os doentes aparentam:
Falta de ar e fadiga;
Doena pulmonar obstrutiva crnica
Infeces respiratrias crnicas;
A nvel heptico, pensa-se que existir uma leso decorrente da acumulao da protena mutante no fgado.
Doente apresenta cirrose e insuficincia heptica.

A transtirretina produzida
no fgado e est envolvida
no transporte de lpidos,
tiroxina, vitamina A e retinol.
Quando mutada, decompe-se nos seus monmeros, provocando a formao
de fibrilas amilides.

A mutao reflecte-se na
ausncia do enzima Aldolase-B, tornando-se impossvel metabolizar a frutose e
outros acares relacionados. A frutose acaba por se
acumular no fgado, rins e
intestino delgado.

Polineuropatia perifrica: perda de sensibilidade tctil e

de dor, perda de destreza motora (uma vez que os depsitos amilides se do ao nvel do sistema nervoso perifrico).
Perturbaes oculares: glaucoma, opacidade vtrea;
Disfuno erctil e urinria;
Perturbaes gastro-intestinais;
Disfunes renais (diminuio da filtrao glomerular;
Problemas cardacos (diferentes arritmias, obstrues
aurculo-ventriculares).
A ausncia da aldolase-B conduz reteno de frutose1-P. Este glcido constitui uma importante fonte glicdica
e, por isso, conduz a situaes de hipoglicmia.
Baixo peso para a idade (existe uma aminoacidmia,
agravada por leso dos tubos renais; resulta na origem de
doena metablica ssea e atraso no crescimento.
Hepatomeglia, e posterior cirrose heptica, uma vez
que estes enzimas so txicos para as clulas do fgado
pois impede o fosfato esteja disponvel para a sntese de
ATP.
Frutusmia, Hipermagnesmia e hiperuricmia.
Naseas e vmitos. Irritabilidade e convulses.

Conceitos genticos que se

aplicam
Prevalncia: 1:1 500-3 500
Penetrncia incompleta.
Apresenta pleiotropismo.
Apresenta
heterogeneidade
allica.
Existem mais de 1000 variantes
allicas (polimrfico), sendo a
variante ZZ a mais grave.
Os vrios alelos que existem
estabelecem relaes de codominncia (M<S<Z)
Penetrncia=83%
Apresenta Pleiotropismo.
Heterogeneidade gentica allica (esto descritas mais de 80
mutaes diferentes).
Identificaram-se
compostos
genticos em que as mutaes
de alguma forma compensamse anulando a aco uma da
outra.

Prevalncia: 1:100 000 (mundial)

Apresenta pleiotropismo.
Heterogeneidade gentica allica (descritas mais de 21 mutaes)
Foram descritos alguns compostos genticos.

Observaes

Tratamento passa por uma terapia

de reposio intravenosa da 1-antitripsina.
Esta doena muito agravada pela
existncia de comportamentos de
risco, tais como fumar.

Vulgarmente designada por Doena

do Pzinho.
Indivduos homozigticos e heterozigticos no apresentam grandes
diferenas a nvel dos sintomas.
Sintomas surgem entre 25-30anos
A nica forma de tratamento ser
transplante heptico, uma vez que
este produtor da transtirretina.

Sintomas iniciam-se logo aps a

criana deixar de mamar.
O tratamento passa pela adopo de
uma dieta que exclua todos os alimentos que contm frutose.

Doena
Doena de Fabry
Porfria
Aguda Intermitente
Doena Granulomatosa Crnica

Mutao
(localizao e
gene)

Doena
Recessiva
ligada ao X.
Atinge o gene
GLA.
X q22.1

Doena
Autossmica
Dominante
Atinge o gene
HMBS
19 q23:3

Poder ser:
Doena
ligada ao X.
Atinge o gene
CYBB. X p 21.1
Doena
Autossmica
Recessiva.
Atinge os
genes NCF1
(9q), NCF2
(1q) ou CYBA
(16q).

A mutao
afecta

Que vai provocar a sintomatologia

O gene codifica a -galactosidase-A. Assim, vai ocorrer a

acumulao de galactose e
lactosilceramida nos lisossomas.

Corao: h acumulao em estruturas cardacas

como miocrdio e endocrdio. Assim, podem apresentar, angina, fadiga, palpitaes, etc.
Pele: surgem vrios angioqueratomas;
Enfraquecimento do rim;
Dor neuroptica (iniciada nas extremidades);
Viso: apresentam a crnea verticillata;
Alteraes de sudurese

O gene HMBS codifica um

enzima que est envolvida na
produo do heme. A acumulao do precursor do
enzima HMBS vai tornar-se
txica para o organismo. Neste caso, as porfrias acumulam-se no fgado.

Afecta, principalmente, o sistema nervoso, que vai

reflectir-se nos sistemas:
Gastro-intestinal: dores abdominais intensas,
vmitos, obstipao, diarreia ou distenso abdominal.
Urinrio: mico difcil e distrbio no sistema
renina-angiotensina-aldosterona. Urina fica arroxeada (existe um grande nmero de percursores
de heme em circulao para tentar repor os nveis,
acabando por ser acumulados na urina)
Fraqueza muscular, tremores, convulses; alterao dos nveis de conscincia, alucinaes, etc.
Verifica-se ainda um estado de hiponatrmia.

A mutao ligada ao X corresponde a uma mutao na

protena do citocromo B
(60%). Activao responsvel pela captura do O2 e transformao em superxido.
A mutao autossmica corresponde a falhas na sntese
das subunidades.
Os vrios genes codificam
subunidades da NADPH Oxidase, que vai permitir o burst
oxidativo

Esta doena uma imunodeficincia. Os doentes

vo, desta forma, apresentar:
Vrias infeces: da pele, narinas, ouvidos, pulmes e osso.
Gengivite, lceras aftosas, dermatite seborraica,
Artrite reumatide juvenil ou purulenta
Abcessos hepticos.
Inflamao excessiva, com granulomas.
Acumulao de macrfagos, sem digesto.
Gnglios aumentados
Obstruso dos tractos GI+GU.
Hipergamaglobulinemia.

Conceitos genticos
que se aplicam
Homens apresentam
penetrncia
muito
elevada;
mulheres
apresentam penetrncia de 70%, expressividade muito varivel.
Apresenta
pleiotropismo.
Heterogeneidade
gentica allica.
Prevalncia: 1:10 000
Penetrncia: 1:4
Apresenta pleiotropismo
Existem vrias mutaes registadas, sem
maior prevalncia de
nenhuma efeito
fundador e mutao de
novo.
Homozigotia incompatvel com a vida,
bem como heterozigotia dupla.
Prevalncia:
1:4milhes
Penetrncia completa.
NO apresenta Pleiotropismo.
Apresenta mosaicismo
(zonas mais susceptveis a aftas e erupes
cutneas)
Apresenta Heterogeneidade Allica e no
Allica.

Observaes

Os sintomas surgem na infncia/adolescncia, com

uma esperana mdia de vida de 41 anos.
Tratamento: terapia enzimtica de substituio,
terapia por chaperone (no caso da mutao se
dever ao incorrecto folding da protena) ou terapia
gentica.

O aparecimento desta doena relaciona-se com a

exposio aos factores desencadeadores: frmacos
(para problemas cardiovasculares ou respiratrios,
ansiolticos, etc); hormonas (progesterona); dietas
hipocalricas e grandes perodos de jejum; lcool;
stress.
So mais frequentes nas mulheres do que nos
homens, devido s diferenas hormonais.
Tratamento passa por evitar os factores desencadeadores, adoptar uma dieta rica em glcidos,
administrao de hematinina, com o objectivo de
aumentar [heme].
Especialmente sensveis a infeces bacterianas e
fngicas, no particularmente sensveis a vrus (os
anticorpos circulam em quantidade e qualidade
apropriada)
As crianas que apresentam esta doena nascem
saudveis e nos primeiros meses comeam a
desenvolver infeces bacterianas ou fngicas
recorrentes.
O sexo masculino ser mais afectado pela doena,
principalmente atravs da via de transmisso ligada ao X.
Tratamento passa por administrao de antibiticos, sendo possvel o transplante de medula ssea.
5

Doena
Homocistinria
Hemocromatose
Doena de Hartnup

Mutao
(localizao
e gene)

Doena
Autossmica
Recessiva
Atinge
gene CBS
21q22.3

Doena
Autossmica
Recessiva
Atinge
o
gene HFE
6p21.3

Doena
Autossmica
Recessiva
Atinge
gene
SLC6A19
5p15.33

A mutao
afecta

Que vai provocar a sintomatologia

Conceitos genticos que

se aplicam

Observaes

Na ausncia do enzima
cistationina--sintase, o
metabolismo do aminocido metionina alterado,
havendo
acumulao de homocistena
e metioninca no sangue e
urina.

Ptose do cristalino por luxao (cistena fundamental para a formao dos ligamentos da znula ocular);
Atraso no desenvolvimento motor e no incio da linguagem (encontra-se em estudo a influncia da expresso da CBS nos astrcitos e clulas da glia);
Ossos longos e finos e sinais de osteoporose (a elevada concentrao de homocistena interfere com a
sntese normal das ligaes cruzadas do colagnio).
Escoliose, aracnodactilia, ps calvos, joelho valgo, peito
escavado ou carinado;
Problemas vasculares como tromboembolias e AVC.

Prevalncia: 1:344000
Apresenta Pleiotropismo
Heterogeneidade allica
(mais de 130 mutaes
descritas)
Heterogeneidade
no
allica (esto descritas
mutaes noutros genes
que provocam fentipo)
Maioria dos doentes so
heterozigticos compostos

A doena mais frequente em pases do norte da

Europa e paises colonizados (EUA e Austrlia)
Tratamento: dieta pobre em metionina; administrao de piridoxina, cido flico, betena (nem
todas as substncias so eficazes para todos os
doentes).
O diagnstico desta doena realizada aps o
nascimento, com o chamado teste do pezinho.

O gene codifica uma protena (transferrina) que

tem como funo regular
a absoro de ferro. A
mutao principal provoca
uma predisposio para a
absoro de ferro.

O ferro vai acumular-se em vrios rgos provocando a

formao de depsitos frricos.
Hepatomeglia, esplenomeglia;
Falncia cardaca congestiva (traduz-se em cansao,
fraqueza, alteraes de presso arterial);
Pigmentao excessiva da pele;
Diabetes mellitus, artropatia, hipogonadismo.

Prevalncia: 1:200
Penetrncia: varia consoante a mutao verificada.
Apresenta Pleiotropismo
H heterogeneidade allica e no allica.
Existem
compostos
genticos.

A prevalncia bastante grande. Pensa-se que

no passado esta doena tenha constitudo uma
vantagem relativamente anemia.
H maior percentagem de homens do que
mulheres afectados, uma vez que a mulher perde
sangue mensalmente, equilibrando os nveis de
ferro.
Existe um tipo secundrio, que se caracteriza
pelo aparecimento da doena, como consequncia de uma outra patologia.
Tratamento: flebotomia teraputica (retirada do
excesso de ferro); uso de sequestrantes de ferro;
controlo da dieta.

Codifica a protena B0AT1,

responsvel pelo transporte de aminocidos neutros
(no intestino e nos rins),
especificamente o triptofano (que acaba por ser
convertido em serotonina,
melatonina e niacina). A
niacina um precursor da
nicotinamida (componen+
te necessrio do NAD )

Ataxia intermitente, tremores, cefaleias (serotonina

um neurotransmissor);
Problemas de viso;
Dermatite, Fotossenssibilidade;
Problemas de crescimento;
Presena de protenas na urina;
Problemas intestinais: diarreia, etc.

Prevalncia: 1:30 000

Penetrncia incompleta
Apresenta Pleiotropismo
Heterogeneidade allica
(21 mutaes descritas)

A maior parte dos pacientes so assintomticos.

Muito influenciada pelo ambiente, especialmente pela dieta.
Tratamento passa por adoptar uma dieta rica em
protenas, evitar a exposio solar; fundamental recorrer a suplementos de niacina.

Doenas Genticas (Ts)

Doena

Mutao

Alteraes Metablicas & Sintomatologia

Conceitos genticos

Fibrose Qustica

Doena Autossmica Recessiva.

Atinge o gene CFTR (7c31)

Sndrome de
Marfan

Doena Autossmica Dominante

Atinge o gene FBN1 (15q21)

Pleiotropismo
Possui vrias classes de expressividade, de acordo com a gravidade.
Pleiotropismo
Um quarto dos doentes tem
mutaes espordicas de novo

Doena de
Wilson

Doena Autossmica Recessiva

Atinge o gene ATP7B
Doena ligada ao X
Atinge o gene DMD (Xp21)

O gene CFTR codifica um canal de cloro. Assim, a sua deficincia ir provocar alteraes na viscosidade
dos mucos
Doenas pulmonares (infeces); alteraes gastrointestinais (pancreticas) devido deficiente produo de secrees; secrees das glndulas sudorparas, partida e salivares tambm sero alteradas.
Doena do tecido conjuntivo por defeito na fibrilina tipo 1.
Indivduos altos, com laxido articular, relao envergadura:altura>1,05, deformidades da parede torcica, escoliose e relao segmento corporal superior/inferior reduzida, dilatao da aorta ascendente com
maior risco de disseco.
Reteno de cobre no fgado, podendo existir mesmo cirrose
Alteraes na fala e no movimento
Depsitos de cobre nos olhos (anis de Kayser-Fleischer)
ocasionado pela deleo do gene que codifica a protena distrofina, essencial para a manuteno da membrana da clula muscular.
Caracteriza-se pela degenerao progressiva e irreversvel da musculatura esqueltica, levando
a uma fraqueza muscular generalizada.
Os mecanismos de reparao do DNA quando h uma leso provocada por raios ultravioletas esto
ausentes. Assim, os indivduos so hipersensveis luz solar, sendo comum o desenvolvimento de cancro
da pele associado.

Uma vez que os receptores das LDL so afectados, verificam-se nveis elevados de LDL plasmtica.
Xantomas tendinosos, aterosclerose coronria prematura

Heterogeneidade allica
Dominncia incomplete (em
heterozigotia, h alguma incorporao do LDL para as clulas)
Heterogeneidade no allica

Distrofia
Muscular de
Duchenne
Xeroderma
Pigmentoso

Hipercolesterolmia Familiar
Fenilcetonria

Anemia Falciforme

Doena Autossmica Recessiva

Poder ocorrer a mutao
em vrios cromossomas.
Mais frequente no gene
NER.
Doena Autossmica Dominante.
Atinge o gene que produz o
receptor das LDL.
Doena Autossmica Recessiva.
Atinge o gene PAH (12q22)
Doena Autossmica Recessiva
Atinge o gene HbS

O gene codifica a enzima fenilalanina hidroxilase. Esta responsvel pela hidrlise da fenilalanina em
tirosina (por sua vez envolvida na sntese de melanina). Uma vez que a fenilalanina se encontra em
excesso ir tornar-se txica para o crebro. Caracterizado por problemas neurolgicos, que se traduzem
em atrasos mentais, dificuldades psicomotoras, convulses, microcefalia, etc.
Existe uma alterao da forma dos eritrcitos. Doente apresenta: anemia hemoltica, AVC, Insuficincia
renal, maior incidncia de infeces, insuficincia cardaca

No apresenta pleiotropismo

Heterogeneidade gentica no
allica.
No apresenta pleiotropistmo.

Acondroplasia
Hemofilia A

Sndrome de
Lesch-Nyhan

Doena Autossmica Dominante

Mutaes no gene FGFR3
Doena Ligada ao X
Atinge o gene do factor VIII
(Xq28)
Doena Ligada ao X
Atinge o gene HPRT (Xq26)

Estatura pequena, encurtamento rizomlico, mos em tridente, apneia do sono, atraso no desenvolvimento, perda de audio, dificuldade respiratria, hidrocefalia, estenose do foramen magnum e do canal
espinhal
Ausncia do factor de coagulao VIII
O doente apresenta hemorragias traumticas
Mutaes do gene levam a hiperuricmia, hiperuricosria (c. rico elevado no sangue e urina, respectivamente).
HGPRT1 1 enzima do metabolismo das purinas, q cataliza a converso de hipoxantina para IMP e de
guanina para GMP.

Apresenta pleiotropismo
Alguns doentes apresentam
mutaes de novo.
Heterogeneidade allica
Interaco dos genes dos factores de coagulao VIII e IX
Um tero dos casos deve-se a
mutaes de novo.
Heterogeneidade allica. Pleiotropismo. Genes modificadores