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ELEMENTOS PARA UNA

Psicobiologa

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AGRADECIMIENTOS
Ante todo quiero agradecerle a Mariana Gmez, por que sin su
colaboracin, apoyo y afecto esta pequea e inmensa tarea me hubiera parecido imposible. A Vctor Sergio Mura por su confianza y
apoyo a este pequeo aporte a la ctedra que l dirige. A los colaboradores de este libro, con quienes combinamos aprendizaje y
operatividad en la tarea. Finalmente a todos los estudiantes de la
carrera de Psicologa que, da a da, dan sentido a nuestro trabajo.

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PRESENTACIN
La produccin de un texto implica, casi siempre, un
involucramiento en los senderos del dilogo. Dilogo interno
del autor, buscando la mejor articulacin posible entre sus ideas
y la palabra escrita, dilogo explcito con el lector, una vez que
la letra se ha plasmado en el papel, dilogo infinito una vez que
estas palabras regresan a la fuente oral y vuelven a ser insumo
de las ideas. Por otro lado, la lectura de un texto, como toda
operacin de inteligencia, puede presentarse como un juego de
espejos. El conocimiento nos busca y nosotros lo perseguimos
en ese laberinto de palabras. Dos deberes tendra un texto: comunicar un hecho preciso -o una serie de ellos que nuestra modesta lgica concatene- y abrirnos paso en el conocimiento,
ese mar proceloso.
En los ensayos que constituyen este libro se intenta dar cuenta
de lo que quiz sea la ltima frontera de la ciencia (su desafo
final): entender los correlatos neurobiolgicos de los procesos
mentales. En la historia del conocimiento humano los ltimos
cien aos son apenas algunos segundos. Sin embargo, es en
este corto perodo de tiempo donde se desarrolla una de las
ms importantes proezas humanas: la comprensin cientfica de
las bases biolgicas del comportamiento. Durante siglos el cerebro se mantuvo, en general, fuera del alcance de la ciencia. La
carencia de un instrumental lo suficientemente especializado, junto
a todo un sinnmero de prejuicios precientficos, se constituyeron en los obstculos para el desarrollo del rea del conocimiento que conocemos hoy como Psicobiologa.
Ante la contemplacin de un cerebro la pregunta de legos
y expertos no puede ser otra que: cunto de persona hay all?

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Ral Angel Gmez

Establecida en otros trminos, la pregunta est dirigida a desentraar cunto y cmo el cerebro rige nuestra conducta, nuestros
afectos, nuestras ideas. Sin embargo, hoy el interrogante tambin puede construirse en la direccin opuesta: cunto y cmo
nuestra experiencia conductual y/o procesos cognitivos pueden
modificar el funcionamiento de la neurobiologa cerebral.
La bsqueda de una sntesis que involucre tanto a los fenmenos provenientes de lo cognitivo-conductual, como aquellos
que refieren al funcionamiento del tejido nervioso encuentra en
la Psicobiologa un enfoque integrador que abre a la disciplina
psicolgica una perspectiva por ahora ilimitada.
Los captulos que integran este libro intentan ser un aporte a la formacin del estudiante de grado en psicologa y se han
construido desde una diversidad de fuentes tales como: captulos de mi tesis doctoral, mis clases tericas desgrabadas y
sistematizadas, recopilacin de artculos y ensayos monogrficos
realizados, junto con algunos colaboradores, a los efectos de
este texto.
En el primer captulo el lector encontrar un ensayo que
intenta dar cuenta de los sustentos tericos y empricos de la
psicobiologa, tomando como ejemplo los avances en el conocimiento de los fenmenos de plasticidad neuronal. Este primer
captulo proviene de algunas notas desarrolladas en la introduccin de mi trabajo de tesis doctoral, el cual creci hasta convertirse en un pequeo ensayo que intenta explicar y fundamentar
lo que denominamos enfoque psicobiolgico. En esta
fundamentacin intento, tambin, dar cuenta de las herramientas que hacen posible el enfoque psicobiolgico, es as que en
el segundo apartado se revisan brevemente las tcnicas de
neuroimgenes y el uso de modelos animales en la psicobiologa.

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En el segundo captulo se desarrollan los conceptos bsicos de la neurotransmisin y la psicofarmacologa, postulando


a esta ltima no como un fin, sino como un instrumento de
investigacin psicobiolgica. Este texto proviene de la
desgrabacin de mis clases tericas, corregidas y sistematizadas,
tendientes a dar una introduccin a los conceptos bsicos de la
psicofarmacologa y la neurotransmisin.
En los siguientes captulos se intenta llevar el enfoque
psicobiolgico a dos temas donde los sustentos empricos y
tericos han permitido una produccin sostenida y extensa.
En el tercer captulo se realiza una revisin monogrfica
que abarca: las cuestiones semiolgicas de la esquizofrenia, el
desarrollo de los criterios diagnsticos actuales, los trastornos
cognitivos presentes en la esquizofrenia, las posibles bases
neuroqumicas y el mecanismo de accin de los frmacos
antipsicticos, para terminar con los aportes de las actuales tcnicas de diagnstico por imgenes en el abordaje psicobiolgico
de la esquizofrenia. En este captulo he contado con la colaboracin de Gustavo Ariel Troncozo, en calidad de co-autor, en
los apartados 2 y 4.
El cuarto captulo aborda las contribuciones, tanto procedentes de la investigacin en humanos como aquellas que
provienen del uso de modelos animales, que diferentes investigadores han hecho para avanzar en la comprensin
psicobiolgica de los fenmenos de la Memoria y el Aprendizaje. Tomando como eje expositivo la correlacin entre los fenmenos de plasticidad conductual y los de plasticidad neuronal.
Para la elaboracin del mismo he contado con la colaboracin,
en calidad de co-autoras de Silvia Gonzlez, Maria Silvia
Milanesio, Maria ngeles Llensa y Anah Villafae, en el Apartado 2. El resto del captulo proviene, casi ntegramente, de los

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resultados y conclusiones expuestos y desarrollados en mi tesis


doctoral.
A los fines de una mejor compresin y apropiacin de los
contenidos, en el presente libro, se utilizan el subrayado, las cursivas y las negritas como recursos pedaggicos, con los cuales
se intenta sealizar y puntualizar aquellos conceptos o trminos
que se consideran de mayor importancia o centrales para el registro y elaboracin de los conceptos globales. En el sentido opuesto, las partes del texto con interlineado sencillo sealan contenidos recopilados cuyo registro es complementario.
Espero que esta iniciativa permita renovar las inquietudes y
miradas que inicialmente la motivaron y se convierta en un aporte
a la formacin de aquellos que da a da dan sentido a nuestro
trabajo: los estudiantes de grado de la carrera de psicologa.

Ral Angel Gmez


Crdoba
Marzo 2005

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Quizs el futuro nos ensee a influir en forma directa, por medio de sustancias qumicas especficas, sobre los volmenes de energa y sus distribuciones dentro del aparato psquico.
Sigmund Freud, 1938.

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UNA APROXIMACIN AL
ENFOQUE PSICOBIOLGICO.

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EL EJEMPLO DE LA PLASTICIDAD

NEURONAL
INTRODUCCION
En la historia del conocimiento humano los ltimos cien aos
son apenas algunos segundos. Sin embargo, es en este corto
perodo de tiempo, donde se desarrolla una de las ms importantes proezas humanas: la comprensin cientfica de las bases
biolgicas del comportamiento. Durante siglos, el cerebro se
mantuvo, en general, fuera del alcance de la ciencia; la carencia
de un instrumental lo suficientemente especializado, junto a todo
un sinnmero de prejuicios precientficos, se constituyeron en
los obstculos para el desarrollo del rea del conocimiento que
conocemos hoy como Psicobiologa.
En cuanto a antecedentes pueden mencionarse la Frenologa, del mdico alemn Franz Gall (1800), como un primer intento de relacionar determinadas cualidades anatmicas del cerebro con algunas pautas de conducta. Gall crea que las protuberancias del crneo podan revelar las caractersticas mentales
de un individuo. A pesar de la indigencia cientfica de la teora
de Gall, no puede dejarse de apreciarse en ella, una evidente
ambicin cientificista que intentaba de alguna manera, establecer una respuesta moderna a una pregunta antigua: la relacin
posible entre cerebro y conducta (Bloom, Lazerson, y
Hofstadter, 1988).
Es indudable que tanto los expertos como los profanos, estando situados alguna vez frente a un cerebro conservado en un
frasco, se han preguntado: cunto de la persona hay todava

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all?. Establecida en otros trminos, la pregunta est dirigida a


desentraar el interrogante de cunto y cmo el cerebro rige nuestra conducta y los procesos cognitivos. Sin embargo, hoy la pregunta tambin puede construirse en la direccin opuesta: cunto
y cmo nuestra experiencia conductual y cognitiva puede modificar la actividad cerebral.
La psicobiologa, en tanto rea del conocimiento, en funcin de formular preguntas cada vez ms especficas sobre la
relacin conducta-cerebro, ha establecido de manera creciente
la correlacin como va de comparacin entre los factores biolgicos y los factores cognitivo -conductuales. Esto le ha permitido establecer una capacidad predictiva de las relaciones biolgico - conductuales digna de status cientfico por un lado, y
abandonar el esquema causalista - organicista, por el otro.
De alguna manera, la nocin de una determinacin biolgica
de la conducta es ampliamente aceptada tanto por los legos como
por algunas tradiciones mdicas de la psicologa; punto de vista
que, llevado al extremo, significa la negacin de la Psicologa
misma, en tanto que sta podra reducirse a fenmenos
neurobiolgicos. Sin embargo la psicobiologa ha podido, en
cierta medida, invertir este determinismo estableciendo cientficamente la influencia de la conducta sobre determinados parmetros
neurobiolgicos, desarrollando, de esta manera, una
bidireccionalidad del enfoque investigador.
En trminos de abordaje, el psicobiolgico puede definirse
como una mirada dialctica sobre el enfrentamiento de dos conjuntos: uno centrado en el sujeto y las relaciones biolgicascognitivas que lo designan y otro, en el medio ambiente con su
capacidad de influencia sobre el organismo. Esta relacin es aquella
en la cual se funda lo que a lo largo de este ensayo pretende ser el
eje organizador de las evidencias y conclusiones.

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Las disciplinas que se abocan al estudio del cerebro son la


Neuropsicologa, la Neuroanatoma, la Neurobiologa entre otras.
Sus lmites se han tornado difusos y han dado origen a la amplia
denominacin de Neurociencias. La Psicobiologa es la disciplina que integra la informacin proveniente de todos estos campos cientficos afines para desarrollar modelos explicativos de
los procesos psicolgicos normales o patolgicos. El establecimiento de los lmites de los procesos normales y patolgicos
es el primer paso para la identificacin de los sustratos
neurobiolgicos de las enfermedades mentales; es menester destacar las inmensas dificultades que esta tarea tiene ya que muchos de los sntomas de la enfermedad mental se presentan en
continuidad con la normalidad.
La capacidad de un organismo individual de desarrollar pequeas variaciones, las cuales en el curso del desarrollo
ontognico no cesan de acentuarse en una cadena polifactorial,
en funcin de una adaptacin dinmica del sujeto a su ambiente,
marca en s mismo un atrayente mecanismo para el estudio de
una multiplicidad de temas enmarcados en el rea del conocimiento psicobiolgico.
El enfoque psicobiolgico supone, como condicin necesaria, el desarrollo de una tecnologa lo suficientemente
sofisticada para el acceso al funcionamiento cerebral mediante
tcnicas de estudio del cerebro in vivo. A su vez, este avance tcnico - instrumental ha hecho necesario la postulacin de
herramientas conceptuales y tericas que sustenten el enfoque
psicobiolgico como rea de conocimiento.
En este sentido, la utilizacin de modelos animales es un
insumo terico instrumental, entre otros, insoslayable ver mas
adelante - a la hora de pensar y abordar los fenmenos definidos como psicobiolgicos (Overmier, 1992).

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En esta direccin la analoga se muestra como una va posible, entre otras, para el estudio de los mecanismos neurales que
subyacen y se correlacionan con los procesos cognitivos y
conductuales. El paralelismo fenomenolgico entre la plasticidad
conductual y la plasticidad sinptica parece brindarse, en este
contexto, como una herramienta de anlisis apta para avanzar en
el conocimiento cientfico de la relacin cerebro-conducta.
Este ltimo postulado es el ms reciente en el desarrollo del
conocimiento psicobiolgico y para ello ha sido necesaria la
comprobacin emprica de la capacidad de modificacin de las
funciones cerebrales, esto es, su cualidad dinmica de cambio
en funcin de determinantes tanto ambientales como internos
(Lorenzo, Mic y Tejedor del Real, 1993).
El resto de este ensayo revisaremos, sucintamente, el estado de nuestro conocimiento sobre la plasticidad neuronal
en el sistema nervioso de los mamferos adultos. El propsito de esta revisin es aportar un sustento conceptual, a modo
de ejemplo, de las condiciones tericas y empricas que supone el enfoque psicobiolgico.
LA PLASTICIDAD NEURONAL
Una de las caractersticas ms salientes del Sistema Nervioso Central (SNC) de los mamferos es su capacidad de adaptarse a las presiones, internas o externas, a las que es sometido.
Para poder responder adecuadamente a los procesos adaptativos
los circuitos neuronales deben permanecer constantemente modificables; esta disposicin a la modificacin es lo que se conoce como Plasticidad Neuronal, la cual se presenta durante toda
la vida de un organismo (Lorenzo y col., 1993; Izquierdo,
1994).

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Un dato interesante es que el trmino plasticidad, fue utilizado originalmente para designar la susceptibilidad del comportamiento de ser modificado. Hoy las evidencias acumuladas en la
literatura cientfica permiten afirmar que la plasticidad del SNC
de los mamferos y en mayor medida la del hombre, es la responsable de la enorme capacidad adaptativa de estos
seres.(Nieto-Sampedro, 1988; Izquierdo, 1994).
El SNC est formado por dos tipos principales de Clulas:
las clulas nerviosas o neuronas y las gliales. A estas ltimas,
descubiertas por Rudolf Virchow, se les ha atribuido, histricamente, un papel secundario de unin, sostn y nutricin de las
neuronas; sin embargo, el nmero de clulas gliales decuplica el
de las neuronas y hoy se acepta que intervienen de manera destacada en la plasticidad del SNC (Nieto-Sampedro, 1988).
Por su parte las neuronas se han especializado en la recepcin y transmisin rpida de mensajes tanto internos como aquellos que son producto de la estimulacin ambiental. Ante tal
especializacin funcional es claro que su morfologa est, por
lo tanto, altamente preparada y complejizada. Las neuronas presentan un cuerpo celular bastante pequeo en comparacin con
la superficie ocupada por sus mltiples y complejas ramificaciones; buena parte de estas ramificaciones son las responsables de recibir mensajes: las Dendritas. Otra estructura, mucho
ms larga por lo general, es la responsable de la transmisin de
mensajes: el Axn. Para ejemplificar, puede afirmarse que en el
animal humano la longitud de algunos de sus axones es superior
a un metro.
El cerebro humano posee ms de 10.000 millones de neuronas; el lugar donde una neurona se une anatmica y
funcionalmente a otra neurona para transmitir o recibir informacin se denomina sinapsis (tambin denominado contacto

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sinptico); a efectos ilustrativos, puede mencionarse que algunos tipos de neuronas pueden tener decenas de miles de sinapsis,
lo que nos aproxima a una idea de la complejidad del SNC de
los mamferos.
Las conexiones entre neuronas (sinapsis) dan lugar a los
circuitos neuronales. La plasticidad del SNC es, en trminos
generales, la capacidad de cambio del tipo, forma, nmero y
funcin de las sinapsis que conectan a los circuitos neuronales.
Dada la implicacin que estos cambios sinpticos tienen en el
comportamiento puede definirse que la plasticidad sinptica
es el soporte de la plasticidad neuronal.
La plasticidad neuronal es mxima durante el desarrollo y se
expresa en la madurez de un organismo mediante respuestas a
perturbaciones externas o internas, por ejemplo en el medio
ambiente, lesiones cerebrales, etc. (Lorenzo y col.;1993).
Diferentes investigadores han postulado que la plasticidad
sinptica constituye el correlato biolgico de procesos tan complejos como el aprendizaje y la memoria (Lynch y Baudry, 1984;
Lorenzo y col., 1993; Izquierdo, 1994).
Los cambios en nmero y clase de sinapsis estn mediados
por un proceso general denominado renovacin de sinapsis (o
Turnover). La renovacin de una poblacin de sinapsis es el
proceso de ruptura de una serie de contactos sinpticos y su
substitucin por otros nuevos. Dentro de esta poblacin, puede
suceder que desaparezca una sinapsis y no se la susutituya, o
que se establezca una sinapsis nueva all donde no exista ninguna antes. En trminos generales, el proceso de renovacin
(Figura 1) consta de cuatro etapas: 1) desconexin de las
sinapsis,. 2) iniciacin y crecimiento de nuevos terminales
axnicos,. 3) formacin de nuevos contactos sinpticos y, por

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ultimo, 4) maduracin de las nuevas sinapsis (Nieto-Sampedro,


1988). Esta maduracin debe entenderse como la aparicin de
vesculas sinpticas y las llamadas densidades presinpticas y
postsinpticas. (Ver Figura 1).

figura1

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Los terminales presinpticos que participan en la renovacin de los contactos sinapticos surgen de axones preexistentes,
en un proceso de formacin de brotes axnicos (axon
sprouting). Segn el punto axnico de origen del brote se distinguen entre brotes terminales o ultraterminales y brotes colaterales (Ver Figura 2). Los brotes colaterales terminales o
ultraterminales son prolongaciones del terminal presinptico; los
colaterales surgen como una nueva rama del axn, independiente de otras terminaciones nerviosas preexistentes.
Cuando el brote colateral se origina en ndulo de Ranvier de
un axn mielinizado recibe la denominacin de brote nodal (Figura 2) y regenerativo, si el brote se origina como continuacin
renovada del mun de un axn seccionado (Ver Figura 2). La
formacin de brotes axnicos no implica, necesariamente, la
formacin de nuevas sinapsis. Lo cierto es que en el SNC, los
brotes pueden degenerar y no llegar a establecer sinapsis (Nieto-Sampedro, 1988). De esta manera, la expresin brote
axnico designa slo un tipo de respuesta de crecimiento, que
puede o no, ser el primer paso para la formacin de nuevas
sinapsis (Ver Figura 2).
Un caso particular de renovacin sinptica lo encontramos
en el proceso de sinaptognesis reactiva, que consiste en la
formacin de contactos en respuesta a estmulos que no entran
en el programa de desarrollo normal del organismo. Se trata de
un fenmeno que tiene gran importancia en la respuesta del sistema nervioso a las lesiones o injurias. En la sinaptognesis
reactiva podemos observar como el SNC esta preparado para
responder a eventos extraordinarios; de esta manera la plasticidad neuronal es el soporte adaptativo a las cambiantes condiciones de vida.

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Figura2

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Los registros electrofisiolgicos pueden ayudarnos, bajo


determinadas circunstancias, a detectar la renovacin sinptica
en el animal vivo. Sin embargo, la multiplicidad de explicaciones alternativas que del fenmeno observado pueden darse, dificultan una conclusin acabada. Para establecer la realidad de
la renovacin sinptica hay que apoyarse en investigaciones complementarias de tipo anatmico y electrofisiolgico (Gmez y
col, 1990).
La renovacin de las sinapsis puede completarse al cabo
de unas horas de su iniciacin. Es un ritmo suficiente para mediar el mantenimiento de los circuitos neuronales, la respuesta a
lesiones, la adaptacin a cambios fisiolgicos y algunos tipos
(especiales) de aprendizaje y memoria. Se trata de procesos
bastantes lentos, cuyos estadios intermedios son susceptibles
de observacin microscpica. Sin embargo, el SNC est capacitado para adaptarse a cambios que tienen lugar a una escala de
minutos o segundos. Las modificaciones del sistema nervioso
central que operan en esta escala temporal deben ser cambios
en la funcionalidad sinptica.
En este sentido, es importante sealar que el termino Plasticidad Sinptica fue introducido por el psiclogo J. Konorski
para designar procesos mediante los cuales modificaciones transitorias en la actividad sinptica producen cambios permanentes o de larga duracin en la potencia de esas sinapsis (Gmez
y col, 1990; Ramirez y col, 1991).
En el SNC los cambios que se dan en una escala temporal
de minutos, se presume, son cambios en la funcin sinptica de
los circuitos neuronales. Los cambios en la funcionalidad de la
sinapsis son procesos en los cuales una pequea y momentnea
modificacin en la actividad sinptica produce un proceso de
larga duracin consistente en la facilitacin o potenciacin de la

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funcin sinptica (Lynch y Baudry, 1984). Este tipo de cambios son accesibles al estudio mediante las tcnicas
electrofisiolgicas que registra la actividad elctrica concomitante a la actividad neuronal, tanto en el animal vivo como en
secciones de tejido aislado conocido como preparacin in
vitro. No obstante, algunos estados intermedios de estos procesos son pasibles de observacin microscpica (G. Lynch,
Muller, Seuber y Larson, 1988).
A MODO DE CONCLUSIN: PLASTICIDAD
CONDUCTUAL Y PLASTICIDAD NEURONAL
Un organismo complejo como el de un mamfero est capacitado para afrontar y generar cambios que, aunque tengan lugar
a una escala de minutos o segundos, pueden tener como consecuencia efectos de larga duracin. Esta capacidad se traduce en
la modificacin de los patrones de respuestas y las estrategias
conductuales en funcin de las presiones ambientales o modificaciones del medio interno.
Estos cambios ocupan un importante lugar en la literatura
psicobiolgica contempornea y son los que se han denominado APRENDIZAJE. El aprendizaje es, ante todo, una modificacin conductual ms o menos permanente, producto de la experiencia previa. En trminos comparativos podemos decir que
el aprendizaje es un proceso de plasticidad, en tanto es un proceso de modificacin, esto es de cambio: un organismo con
capacidad de modificar su conducta es, en un principio, un
organismo plstico. Como mencionbamos en prrafos anteriores el trmino plasticidad fue introducido, justamente, haciendo
referencia a la susceptibilidad del comportamiento a ser modificado (Nieto-Sampedro, 1988).

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Es ampliamente conocido que el aprendizaje, en tanto cambio comportamental, ha sido el fenmeno que sign toda una
etapa de la psicologa (Dickinson, 1984) dado que es el proceso de plasticidad conductual ms accesible a la investigacin
bsica, en virtud de la utilizacin de modelos animales que permiten establecer y profundizar las leyes bsicas de ste. Como
veremos mas adelante la utilizacin de modelos animales es una
herramienta comn para el abordaje de una multiplicidad de temas de la psicobiologa (Mura, 1991; Overmier, 1992).
Esta plasticidad, expresada en el aprendizaje, es la base de
la adaptabilidad de un sujeto que le permite afrontar circunstancias cambiantes, lo que constituye los cimientos de la supervivencia. En sntesis, podemos afirmar que el aprendizaje es un
fenmeno que puede tener lugar en una escala de minutos y en
funcin de modificaciones transitorias de la conducta, genera
cambios permanentes o de larga duracin.
Aprender es, en definitiva, modificar la conducta y gran parte de la investigacin psicobiolgica se ha dirigido a establecer
las posibles correlaciones entre los procesos de cambio
conductual y los fenmenos de cambio neuronal, esto es, la
posible relacin entre la plasticidad conductual y la plasticidad
sinptica.
En resumen, el SNC es capaz de registrar grandes cambios
ambientales y/o internos que ocurren en segundos. En un comienzo, esos cambios modifican la eficacia de las sinapsis
involucradas. Mas tarde, tales alteraciones funcionales se traducen en modificaciones anatmicas que pueden observarse con
la ayuda del microscopio electrnico. La relacin entre cambios
electrofisiolgicos y anatmicos es, de momento, poco clara.
(Gmez y col, 1990).

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Cualquiera que sea el mecanismo preciso, la existencia de la


plasticidad neuronal y su relacin con la plasticidad conductual
permite unificar los conceptos derivados de los estudios de la
renovacin de sinapsis, de los estudios electrofisiolgicos y de
la vasta investigacin sobre fenmenos definidos en el mbito
del aprendizaje y la memoria. Unificacin conceptual que da
sustento terico y emprico al enfoque que denominamos
Psicobiolgico, como veremos en captulo 4 de este libro.

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LAS HERRAMIENTAS DEL


ABORDAJE PSICOBIOLGICO
INTRODUCCIN
Como veamos en el apartado anterior las condiciones de
produccin de conocimiento, dentro de lo que denominamos
enfoque psicobiolgico estn determinada por el desarrollo de
una tecnologa lo suficientemente sofisticada para el acceso tanto
al funcionamiento cerebral, como al anlisis experimental de la
conducta y los procesos cognitivos. Las posibilidades nuestra
rea de conocimiento estn condicionadas por los registros empricos y el control de las variables bajo estudio que sustenten,
en tanto contexto de justificacin, los enunciados generados en
el contexto de descubrimiento denominado enfoque
psicobiolgico.
Parte del desarrollo en nuestra rea de conocimiento es la
postulacin de herramientas, tanto tericas conceptuales como
tcnicas - empricas que sustenten el enfoque psicobiolgico en
instrumentos de validez cientfica. El conocimiento de estas herramientas es parte de una aproximacin introductoria a la
psicobiologa.
En este apartado revisaremos dos de las herramientas mas
importante que han hecho posible parte del estado de conocimiento que hoy tenemos en psicobiologa. En primer lugar describiremos el uso de modelos animales en psicobiologa y en
segundo lugar indagaremos conceptos bsicos sobre las tcnicas de neuroimagen.

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EL USO DE MODELOS ANIMALES EN


PSICOBIOLOGA
Como cualquier estudiante de psicologa sabe, hubo una
poca no muy lejana en que los psiclogos se dedicaban en
masa a extraos entretenimientos consistentes en ensear a ratas o palomas a apretar palancas o a correr por complicados
laberintos. Estos psiclogos estaban firmemente convencidos
de que con estas prcticas obtendran respuestas a los aparentemente oscuros y complejos fenmenos del comportamiento
humano.
Quizs es menos sabido que muchos psiclogos no han roto
su vieja amistad con ratas o palomas y que las teoras que hoy
formulan para explicar el comportamiento se apoyan no slo en
el anlisis experimental del comportamiento sino, tambin, en las
bases neurobiolgicas de los fenmenos cognitivos-conductuales,
que extraen del estudio comparativo inter especie.
El uso de modelos animales en el abordaje experimental de
los temas psicobiolgicos se funda en el presupuesto de un
continuo inter-especie que no desconoce las particularidades
especficas de cada especie, pero las circunscribe a un desarrollo comparativo. Estos postulados son los que han permitido el
desarrollo y aprovechamiento de lo que conocemos como anatoma comparada. En psicobiologa bien puede definirse al uso
de los modelos animales como una psicologa comparada, la
cual es soporte y herramienta del conocimiento en esta rea.
Conceptualmente, un modelo animal es una preparacin experimental que se desarrolla en determinada especie, con el objetivo de estudiar un fenmeno o problemtica determinada propia de otra especie, en este caso la humana (Mura, 1991;
Overmier, 1992). En psicobiologa el objetivo ha sido, histri-

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camente, determinar procesos conductuales y biolgicos que


simulen algunos aspectos de los fenmenos psicobiolgicos
humanos.
Ahora bien, el uso de un modelo animal en psicobiologa no
puede ser remitido a una simple y elemental generalizacin interespecies; cuando se habla de evolucin, una cara de la moneda
refuerza las semejanzas y relaciones existentes entre diferentes
especies, mientras la otra, acenta las adaptaciones especficas
de cada animal a las demandas de su propio nicho ecolgico.
Desde esta perspectiva, es claro que un modelo animal no puede contemplar todos los aspectos ni todas las variables que se
ponen en juego en el animal humano.
La palabra clave para el uso de modelos animales es la ANALOGIA, entre procesos adaptativos nter-especies. Desde esta
perspectiva es que cobra relevancia la capacidad anloga de
Sistema Nervioso Central de los mamferos para modificarse en
respuesta a presiones ambientales, lesiones o modificaciones en
el estado interno del organismo. De esta manera tanto la plasticidad conductual como la plasticidad neuronal son los fenmenos considerados pilares de las analogas posibles, que permiten realizar cuidadosas extrapolaciones desde los animales a los
humanos (Amodei, 2000). Desde esta perspectiva se establecen las comparaciones apoyadas en lo que podemos denominar una analoga filogentica.
De todas maneras, los modelos animales deben sastifacer
una serie de criterios para ser considerados vlidos; diversos
autores han propuesto: confiabilidad y validez predictiva como
criterios mnimos que un modelo animal de tener. A estos y, de
acuerdo a criterios metodolgicos, se debe agregar la validez
conceptual o de constructo, para poder estimar el alcance real
de un modelo animal (Amodei, 2000).

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Determinar el alcance real de un modelo animal no es una


tarea simple, ya que aparentemente slo puede tenerse una medida certera de la relevancia del mismo cuando es comparado directamente con investigaciones en humanos. Es decir, cuando las
hiptesis dadas a luz en la investigacin bsica son puestas a
prueba y constratadas con la evidencia surgida de la investigacin
en humanos.
LAS TECNICAS DE NEUROIMAGEN
En el enfoque psicobiolgico las estructuras cerebrales pueden ocupar, alternativamente, el lugar de la variable independiente como el de la dependiente. Como hemos visto anteriormente, situar al cerebro slo como variable independiente ha
sido parte de una tradicin mdica y organicista que lleva implcita la negacin de la psicologa como rea del conocimiento.
Desde la perspectiva psicobiolgica la actividad mental puede afectar la funcionalidad del tejido cerebral tanto o mas que una
lesin neurolgica puede modificar la conducta y los procesos
mentales.
Como hemos sealado anteriormente, la relacin cerebro
mente puede establecerse en trminos de correlacin. Correlacin que permite la comparacin analtica entre los factores cognitivo conductuales y los factores neurobiolgicos.
La condicin necesaria para esta comparacin son las tcnicas de estudio del cerebro in vivo.
Las tcnicas utilizadas para estos fines son: Tomografa
Axial Computarizada (TAC), Resonancia Magntica Nuclear (RMN), Tomografa por Emisin de Positrones (PET),
Tomografa por Emisin Simple Fotones (SPECT), Flujo
sanguneo cerebral (RSC) (CBF en la terminologa
anglosajona), y Resonancia magntica funcional (fMRI).

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Las tcnicas de neuroimagen dan la posibilidad de estudiar


in vivo los procesos cognitivos de una persona sincronizados
a la actividad cerebral desplegada mientras tienen lugar tales procesos. Es susceptible de observacin en sujetos sanos o enfermos, e incluso desde un punto de vista evolutivo y adems, con
tcnicas no cruentas o invasivas. Constituyndose, de esta manera, en una herramienta fundamental del abordaje
psicobiolgico.
Esta tecnologa de neuroimagenes, aplicada a la investigacin psicobiolgica, puede ser de dos categoras: anatmica o
funcional, y la informacin que se obtenga a travs de ellas
ser parcial o totalmente diferente.
Las tcnicas de neuroimagen anatmicas son la Tomografa
Axial Computada (TAC) y la de Imgenes por Resonancia Magntica Nuclear (RMN); y las tcnicas funcionales son las de
medida del Flujo Sanguneo Cerebral Regional, la Tomografa
computada por Emisin de Fotn nico (SPECT), la tomografa
por Emisin de Positrones (PET) y la Imagen de Resonancia
Magntica Funcional (fMRI).
Tomografa Axial Computada (TAC)
La Tomografa Axial Computada (TAC) es una tcnica til
para investigar la anatoma regional del cerebro en pacientes
vivos, que proporciona una imagen trans-seccional y digital del
cerebro (Ver Figura 3) . La TAC ofrece una reconstruccin
computarizada del grado en que una emisin de rayos X es
atenuada a lo largo de su paso a travs de los tejidos cerebrales.
Ofrece una imagen del grado de absorcin por parte de los
diferentes tejidos cerebrales del haz de rayos X emitidos, ya que
los diferentes tejidos cerebrales son tambin diferentes en el
grado de absorcin de rayos X.

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Para obtener una serie de imgenes cerebrales no se necesitan mas de 30 minutos y la dosis total de radiacin que el paciente recibe no es mayor que la que puede recibir cuando se
realiza una radiografa normal de todo el crneo. A travs de la
TAC se pueden obtener imgenes que permiten identificar la
corteza, la materia blanca, la cpsula interna, el cuerpo calloso,
los ventrculos y los espacios corticales subaracnoideos.
La TAC es utilizada como elemento de validacin y
contrastacin de hiptesis, de teoras y de otros instrumentos
de diagnstico.
Cuando se habla de TAC se hace referencia a la densidad
del tejido cerebral y se utilizan los trminos de hiperdensidad o
hipodensidad para caracterizarlo.

Figura 3 . Imagen obtenida a travs de Tomografa Axial Computada

Resonancia Magntica Nuclear (RMN)


La imagen digital que se obtiene a travs de la resonancia
magntica nuclear es una reconstruccin computarizada de la
anatoma cerebral segn determinadas propiedades fsicas que

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tienen los tejidos cerebrales. La resonancia magntica ofrece


una imagen cros-seccional que representa la intensidad de una
seal de radioonda que parte de un tejido cerebral cuyos ncleos de hidrgeno han sido alterados por la emisin de una
determinada radiofrecuencia.
La imagen por resonancia magntica ofrece mapas de
protones del cerebro con una resolucin espacial submilimtrica
tanto en dos como en tres dimensiones. Es un mtodo no
invasivo, y los efectos de las radiaciones no son dainos.
La resonancia magntica se basa en que el ncleo de algunos tomos que componen la materia viva tienen un momento
magntico que hace que se comporten como una aguja imantada. Es decir, cualquier partcula cargada que se mueve en el
espacio genera un campo magntico. Ese campo magntico puede ser descrito como un vector o momento en que, dirigindose
hacia el centro del movimiento, est aleatoriamente orientado a
menos que se le aplique algn otro campo magntico externo.
Cuando se quiere obtener una imagen de los tejidos cerebrales a travs de la RMN se aplica un campo magntico
externo al campo principal, entonces estos ncleos orientados al azar se alinean en la direccin del campo aplicado.
Para excitar los ncleos se necesita emitir una determinada
radiofrecuencia (RF) cuya energa es absorbida por la materia. Una vez que la onda de RF cesa los ncleos, que haban
saltado a un estado de energa mas alto, vuelven a saltar a un
estado de energa mas bajo (relajacin) para volver a tener su
distribucin de equilibrio normal. Para ello, para volver a la
normalidad, darn parte de la energa tomada de la seal de
radiofrecuencia, Esta seal ser detectada y procesada en
imgenes o en un espectro. Este es el proceso de resonancia
magntica.

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Utilizar la resonancia magntica nuclear en investigaciones Psicobiolgicas y neurocognitivas tiene sentido en tanto
sus imgenes puedan ser relacionadas con aspectos
conductuales y procesos cognitivos.
La imagen por resonancia magntica puede ser til cuando
se trata de obtener informacin relevante para el diagnstico
de enfermedades cerebrales. Las tcnicas de neuroimagen como
la RMN tambin se utilizan como mtodo para precisar el tamao y lugar de la lesin cerebral que hace posible centrarse
fundamentalmente en los cambios cognitivos y conductuales
asociados al dao cerebral (Bigler, 1988).
Cuando se habla de RMN se hace referencia a la intensidad
del tejido cerebral y se utiliza los vocablos de hiperintenso o
hipointenso. Con esta tcnica se puede visualizar el cerebro en
tres tipos de cortes: axial, coronal y sagital.

Figura 4. Imagen obtenida a travs de Resonancia Magntica Nuclear

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Medida Del Flujo Sanguneo Cerebral Regional


(CBF)
El cerebro para trabajar requiere un importante aporte sanguneo, de tal manera que para que un sistema funcional se active es
necesario el adecuado flujo de sangre. El cerebro es un rgano
que an representando slo aproximadamente el 2% del peso
total del cuerpo, en condiciones de reposo fisiolgico atrae para
s diez veces ms del oxgeno sanguneo que le correspondera
segn su tamao.
Para Walsh (1978) el Sistema Nervioso Central es uno de
los tejidos metablicamente ms activos y que requiere un gran
aporte de oxgeno, de tal forma que utiliza un quinto de oxgeno de todo el cuerpo.
Pero el flujo sanguneo cerebral tiene determinadas propiedades; entre ellas cabe destacar que el cerebro modifica la cantidad
de sangre arterial que le llega en funcin de sus necesidades. Mediante esta autorregulacin, el flujo sanguneo cerebral (CBF) permanece constante independientemente de la presin arterial y de
la presin de perfusin (evidentemente no existe CBF en aquellas
zonas donde existe infarto celular). As pues, el mantenimiento de
la funcin cerebral depende de la continuidad del aporte sanguneo, de tal manera que la conciencia se pierde a los 20 segundos
de la no llegada de sangre al cerebro o cuando la irrigacin es
menor de 35 ml/minuto/100 gramos (la perfusin es de 50 ml/
minuto/100 gramos).
La generacin de energa en el tejido cerebral se debe al metabolismo de oxgeno y glucosa. El nivel de CBF es mayor en
aquellas reas de mayor utilizacin de glucosa (ncleo auditivo
primario y neocorteza), intermedio en regiones donde el uso de
glucosa es intermedio (ncleo caudado y tlamo) y ms bajo donde

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el uso de glucosa es menor (globus palidus y materia blanca) (Mc


Culloch, 1988).
Por lo tanto, como principio general puede decirse que el
trabajo mental requiere un incremento del flujo sanguneo cerebral regional (rCBF) en aquellas reas corticales especficas que
son funcionalmente activadas durante la ejecucin de una tarea
determinada (Maximilian, Prohovnik y Risberg, 1980; Risberg,
Maximilian y Prohovnik, 1977). Los cambios de flujo estn directamente asociados a las variaciones de la tasa metablica
regional cerebral de oxgeno indicando un nivel local de actividad regional (Maximilian et al., 1980; Raichle, Grubb, et al.,
1976).
Sin embargo, no todas las zonas del cerebro tienen las mismas necesidades de flujo sanguneo. En la sustancia gris de la
corteza las redes capilares arteriales son casi cuatro veces ms
ricas que las de sustancia blanca. Todo ello, sin duda, indica la
importancia que tiene la integridad de la red arterial y venosa en
el desarrollo de las funciones psicolgicas superiores. As, ofrece
un conocimiento preciso para el diagnstico y la evaluacin de
estas funciones el conocimiento, control y regulacin del riego
arterial enceflico.
La circulacin sangunea cerebral ofrece grandes posibilidades para la investigacin neurocognitiva. Si la actividad o funcin
cerebral est asociada al flujo sanguneo, al consumo de oxgeno
y a la utilizacin de glucosa, entre otros aspectos, entonces se
trata de obtener instrumentos de medidas vlidos y fiables que
permitan evaluar y valorar la actividad psicolgica superior asociada a tales elementos.
La medida del flujo sanguneo cerebral se basa en la administracin de un marcador o sustancia difusible capaz de ser intro-

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ducida en la sangre y que pueda ser detectada desde fuera del


crneo. La actividad cerebral que se desea observar requiere un
mayor aporte de oxgeno para la zona responsable de tal actividad, lo que se traduce en un mayor aporte sanguneo. La zona del
cerebro que se activa, que es aquella relacionada con la actividad
que se est realizando, es localizada a travs de detectores o
colimadores externos que detectan el rastro que deja el marcador
difusible introducido en la sangre. As pues, para medir el flujo
sanguneo cerebral se necesitan unas sustancias difusibles y equipos instrumentales de medida.
La sustancia difusible ms reconocida para utilizar como marcador en la medida topogrfica del flujo sanguneo cerebral es el
133Xenon. Existen dos formas de administracin del 133Xenon,
una a travs de una inyeccin intravenosa y la otra a travs de
inhalacin. La forma ms usual y recomendada es la de inhalacin
(Risberg, 1987; Prohovnik, 1988; Risberg y Len-Carrin, 1988).
El mtodo de inhalacin de 133Xenon tiene, para Hartmann (1981),
ventajas sobre la tcnica intra-arterial, primero, porque la medida
es no-traumtica y puede ser repetida en cualquier momento, y
segundo que permite clculos de datos del flujo en ambos hemisferios.
La medida del flujo sanguneo cerebral regional (rCBF) es
en la actualidad la forma ms asequible para estudiar las relaciones cerebro - conducta en pacientes vivos a travs de una
metodologa no traumtica. A travs de ella es posible conocer cmo se activan o desactivan distintas reas cerebrales
segn la estimulacin externa o la actividad cognitiva que el
sujeto mantiene durante el registro de rCBF.
La localizacin de las zonas cerebrales activadas por los
procesos de pensamiento han sido estudiadas por Roland y
Friberg (1985). Estos autores se plantearon la investigacin con

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el objetivo de demostrar que lo que ellos llaman la actividad


mental ms pura, el pensamiento, no slo aumenta los niveles
de flujo sanguneo cerebral sino que, adems, los diferentes
tipos de pensamiento aumentan el nivel de flujo en diferentes
reas cerebrales. Estos autores explican la activacin de la corteza prefrontal superior como el efecto del proceso de organizacin del pensamiento.
Tomografa por Emisin Simple de Fotones (SPECT)
Tambin es posible obtener medidas tomogrficas del flujo
sanguneo cerebral regional a travs de la tcnica de la Tomografa
por Emisin Simple de Fotones (SPECT) (Lassen, 1988).
Pero aunque con esta tcnica se ofrecen valores de estructuras ms profundas del cerebro, se pierden detalles y tienen
mayores niveles de error (Risberg y Len-Carrin, 1988). Para
obtener estas imgenes, adems del 133Xenon se utilizan tambin otras sustancias trazadoras como el Technetium-99m, una
tcnica que se basa en detectar el par de fotones que surgen
cuando un positrn aniquila a un electrn.
Es una tcnica funcional, donde se inyecta la sustancia radioactiva produciendo sta una radiacin gamma; la que es captada por la cmara gamma. En la zona donde no es captada es en
la que la irrigacin sangunea no llega. Se utilizan los trminos
de hiperflujo hipoflujo para caracterizar el flujo sanguneo.

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Figura 5. Imagen obtenida a travs de SPECT

Tomografa por Emisin de Positrones (PET)


El positrn es la antipartcula del electrn, tiene igual masa
que ste pero es de carga opuesta. El electrn positrn es muy
inestable y en presencia de un electrn se combinan desapareciendo ambos originando dos fotones. Este es un proceso de
aniquilacin de la materia con transformacin integra en energa. Un positrn una vez que se ha creado puede existir hasta
que encuentre un electrn con el que se aniquila produciendo
radiaciones gamma.
La Tomografa por Emisin de Positrones (PET) parte de
esos principios y requiere de un scanner capaz de recoger entre
500.000 y 1.000.000 de seales.
A travs de la PET se pueden obtener imgenes regionales
globales y en tres dimensiones del consumo de glucosa por el
cerebro. Se basa en el principio de que el tejido nervioso cuando
ejecuta una funcin consume glucosa, en un proceso de aporte
de energa para el proceso metablico. Por lo tanto, cuando una
zona del cerebro est daada existe una alteracin en el metabolismo de la glucosa en dicha zona, de esa manera la lesin puede
ser detectada.

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La importancia de la PET para la investigacin psicobiolgica


es innegable. Esta tcnica permite relacionar conductas con estructuras corticales y subcorticales in vivo.
Evidentemente al igual que todas las tcnicas avanzadas de
estudio in vivo del cerebro de los humanos, la PET slo cobra
todo su sentido en investigacin psicobiologica si se realiza simultneamente con las tareas conductuales que el sujeto bajo observacin ejecuta.

Figura 6. Imagen obtenida a travs de Tomografa por Emisin de Positrones

Resonancia Magntica Funcional (fMRI)


La fMRI es una tcnica funcional que puede ser usada para
trazar los cambios hemodinmicos en el cerebro que corresponden a operaciones mentales ampliando la tradicional imagen
anatmica para incluir el trazado de la funcin cerebral. Es una
tcnica de alta definicin, de vital importancia para los estudios
del tipo psicobiolgicos. Esta nueva posibilidad de observar la
funcin del cerebro directamente abre una serie de nuevas oportunidades de avanzar sobre la comprensin de la organizacin
del cerebro, as como una nueva norma potencial para evaluar

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el estado neurolgico.
La fMRI esta basada en el aumento del flujo de sangre en la
vasculatura local que acompaa la actividad neuronal en el cerebro. Las principales ventajas de la fMRI como una tcnica de
imagen del cerebro relacionada a una tarea especfica o a los
procesos sensoriales son: 1) no requiere la inyeccin de istopos
radioactivos; 2) el tiempo total requerido puede ser muy corto, en
el orden de un minuto y medio a dos minutos; 3) las imgenes son
de alta resolucin.
Debido a que se visualiza el cerebro entero en tres dimensiones la fMRI es capaz de aislar muchos eventos del cerebro
simultneos y coordinados. Esta vista puede incluir funciones
ejecutivas y tareas cognitivas simultneamente al imput visual o
auditivo, as como su contribucin cerebral.
El PET y la resonancia magntica han provocado una explosin de nuevas investigaciones que estn revolucionando la manera de entender cmo funcionamos como sujetos. Cada vez
mas, se pueden ver los concomitantes neurobiolgicos de los
procesos ms complejos del pensamiento, poniendo, de esta
manera, a prueba las hiptesis mentalistas y abriendo el campo
de investigacin psicobiolgica a todas las reas de la psicologa contempornea.
A estas tcnicas de imagen se les augura un futuro brillante
en medicina, psicologa, psiquiatra y en las neurociencias en
general para estudiar la relacin entre la estructura del cerebro y
los fenmenos cognitivos - conductuales.
La resonancia magntica funcional es la ltima novedad en
el campo de imagen cerebral. En un principio, la fMRI se utiliz
para analizar materiales no vivos, como las estrellas. Despus se

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empez a emplear en Medicina para obtener con ella imgenes


anatmicas del cerebro de gran calidad. Y hace tan slo tres o
cuatro aos se ha visto que tambin puede ofrecer imgenes
funcionales, como ha estado haciendo el PET.
La fMRI tiene una serie de claras ventajas sobre las otras
tcnicas funcionales. En primer lugar, tiene mayor resolucin,
no slo espacial (que quiere decir que se ve ms ntida la imagen) sino temporal (que se ve ms rpidamente). As, con la
fMRI se puede ver el cerebro funcionando. En la pantalla de un
ordenador aparecen las zonas que se activan al mover, por ejemplo, un brazo en el mismo momento en el que el individuo lo
mueve. La segunda ventaja, es que con la fMRI funcional se
puede obtener al mismo tiempo el mapa de activacin y la imagen anatmica, y adems es posible fusionar ambas imgenes
fcilmente. Es decir, que se puede saber exactamente cul es la
zona que se est activando porque se superpone a la estructura
anatmica. Esto es hasta ahora difcil de conseguir con el PET,
porque para ello se tiene que importar, mediante un sistema
informtico, una imagen de resonancia y tratar de encajar las
dos imgenes. Y es mucho menos exacto.
Cmo captan la resonancia magntica el cerebro funcionando? Se explica por un proceso cerebral que se llama
autorregulacin. El cerebro tiene la particularidad de que cuando
una zona necesita ms energa porque est trabajando ms, pone
en marcha un sistema de alarma y en menos de cuatro segundos
le llega la sangre. El rea que ms trabaja, gasta lgicamente ms
energa y ms oxgeno (por eso pide ms sangre, que es la que
transporta ambas cosas: la energa va en forma de glucosa, y el
oxgeno circula enganchado en las molculas de hemoglobina).
Lo que hace el PET para ver la funcin cerebral es medir el gasto
de glucosa. En cambio, la resonancia magntica hace una medida
indirecta muy parecida pero muy ligada al metabolismo.

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Uno de los mtodos que emplea la fMRI consiste en medir


los cambios de flujo sanguneo que hay en la zona del cerebro
que demanda ms sangre. Otro, ms sofisticado, se basa en las
diferencias del contenido de oxgeno. La mquina es capaz de
detectar estas diferencias y altera la seal creando la imagen que
se ve en la pantalla. Un inconveniente del PET es que hay que
inyectarle un istopo radiactivo al individuo cada vez que se
quiere ver un detalle de su cerebro y esto hace que no sea una
tcnica inocua y repetible como la fMRI. En lo que se refiere al
mapeo del cerebro, la fMRI es superior. Por otro lado, el PET
es muy til para estudiar enfermedades que provocan alteraciones del metabolismo cerebral global o que afectan a reas muy
grandes del cerebro.
Lo ideal de la resonancia magntica es poder aislar procesos sencillos dentro de los procesos complicados.
La tesla es una unidad de intensidad de campo magntico.
En principio, a ms teslas, mejor se ver la activacin del cerebro, pero una intensidad muy alta tambin tiene inconvenientes.
Generalmente se utilizan para trabajar 1.5 teslas.
En el cerebro, es necesario representar sus complejidades
de una manera precisa para que sirva de gua en la exploracin y
en la ciruga. Al mismo tiempo se hace necesario hacer
comprensibles unos datos sin ocultar otros.
Estas tcnicas ofrecen importantes aspectos que hacen ms
riguroso todo el proceso de la investigacin psicobiolgicas:
Permiten relacionar estructuras corticales y subcorticales
con tareas y funciones psicolgicas.
Facilitan la utilizacin de menores niveles de inferencia
para la relacin cerebro- conducta.
Permiten distinguir entre estructura y funcin.

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Permiten la investigacin y el trabajo multidisciplinar.


Facilitan el diagnstico diferencial.
Son aplicables tanto a personas con dao cerebral como
a personas sanas.
Permiten valorar los programas de tratamiento psicolgicos y psiquitricos: con estos mtodos es posible valorar los efectos de los tratamiento farmacolgicos, con
los efectos de los tratamientos y/o conductuales tienen
sobre un sujeto.
Estas tcnicas permiten ir observando como se va reestructurando o reorganizando funcionalmente el cerebro
en funcin del tratamiento determinado.

Figura 7. Imagen obtenida mediante Resonancia Magntica Funcional

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PSICOBIOLOGA Y
PSICOFARMACOLOGA

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SINAPSIS,
NEUROTRANSMISIN Y
PSICOFRMACOS
INTRODUCCIN
El objetivo de este captulo es hacer una revisin sobre los
conceptos bsicos, particularmente lo referido a la
neurotransmisin, la sinpsis y la psicofamacologa. Es indudable que estos tpicos pueden resultar algo complejo para un
estudiante de grado, pero es lo ms bsico que debe saberse
para poder luego hablar sobre el mecanismo de accin de las
drogas. De esta manera, cuando afirmemos que una droga potencia, inhibe o bloquea tal proceso de neurotransmisin podamos entender cabalmente ese proceso y sus implicancias funcionales.
La importancia de la psicofarmacologa, es que al poder
manipular la neurotransmisin del SNC por medio de
psicofrmacos, podemos inferir la relacin que algunas estructuras del SNC tengan con algunas funciones conductuales y/o
cognitivas y de esa manera acercarnos desde una base emprica
a lo que denominamos psicobiologa. Postulando a la
psicofarmacologa no como un fin, sino como un instrumento
de investigacin en el enfoque psicobiolgico.
Desde esta perspectiva el texto esta organizado en tres apartados. Comenzaremos por recordar conceptos tales como potencial de reposo, potencial de accin, potencial de membrana.
Posteriormente abordaremos contenidos referidos a los pasos
del proceso sinptico, en general, articulndolo con conceptos
inherentes al principio de accin de drogas. Finalmente se har

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una rpida revisin de los principales sistemas de


neurotransmisin.
LA GENERACIN DEL POTENCIAL DE ACCIN.
Es conocido que el funcionamiento de nuestro cerebro se
basa en el transporte de sustancias inicas a travs de membranas lipoproticas. Esa es la base fsico-qumica del funcionamiento de las neuronas. Tambin conocemos que el potencial
de reposo es de -70 mv (Fig. 8 Abajo). El denominado potencial de reposo es negativo, este voltaje est medido en relacin
la exterior (espacio extracelular) y ste potencial se produce por
una diferencia de concentracin inica (dentro de la membrana
hay ms iones (-) o menos iones (+) que afuera). Esta asimetra
inica es lo que hace que estos gradientes de concentracin
produzcan la negatividad de la neurona (Fig. 8 Centro) , por eso
podemos afirmar que tenemos -70 mv es el potencial de reposo
(Fig. 8 Abajo). En realidad, de acuerdo al tipo de neurona vara
de -50 a -80 mv.
Esta negatividad, como deciamos, se produce por la diferencia en el gradiente de concentracin de iones. De esta manera, los iones que podemos tener en el interior de la membrana
son el in Sodio Na (+), el in Potasio K (+) y el in Cloruro
Cl (-) entre otros, a la vez que hay mitocondrias y toda una serie
de citelementos que hacen a la negatividad de la neurona (Fig.
8 Arriba y Centro).
En el exterior de la membrana tambin tenemos otros iones
con otros tipos de distribucin (Fig. 8 Centro).
La membrana neuronal es diferencialmente y selectivamente
permeable, su permeabilidad va a estar determinada y modificada por los pulsos elctricos que le lleguen; pero en un recorte

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temporal, en un momento se puede afirmar que es selectivamente permeable. Es prcticamente impermeable el paso al interior
del in Na, esto hace que durante el reposo de la neurona haya
menos concentracin de Na en el interior que en el exterior, a la
vez provoca que, por diferencias en el gradiente de concentracin, los iones Na del exterior migren, intenten entrar o sean
atrados hacia el interior de la neurona, pero la impermeabilidad
selectiva de la membrana les impida el paso o sean expulsados
(Fig.8 Centro). Este fenmeno da como resultado que en el
exterior de la membrana haya una acumulacin de iones Na que
pugnen por entrar. Esta diferencia de concentracin de iones
hace al potencial de reposo -70 mv (Fig. 8 Abajo).
Esta membrana selectivamente permeable tiene la particularidad de ser voltaje-dependiente (la llegada de un impulso elctrico
puede hacer variar esta permeabilidad), la membrana es
semipermeable al K y al Cl, y la migracin pasiva de estos iones
van a mantener el potencial de reposo. En este momento del potencial de reposo se ponen en juego lo que se denominan propiedades pasivas de las neuronas, canales pasivos que permiten la
salida o circulacin de iones K, la fuga de pequeas cantidades
de iones para mantener estabilizado el potencial de reposo.
La llegada de un impulso nervioso, de un impulso elctrico,
va a modificar la permeabilidad de la neurona, permitiendo la
entrada masiva de iones Na que eran positivos; as, si nosotros
tenamos -70mv, esta entrada masiva genera que la polaridad de
la neurona sea cada vez ms positiva, por la entrada masiva de
iones (+), a la vez la entrada de iones Na al interior de la membrana va a generar la apertura de ms canales al Na, por lo tanto,
una vez pasado cierto umbral este efecto es todo o nada, irreversible y el potencial de membrana tiende a hacerse positivo
(Fig.8 Abajo Izquierda).
Este ingreso masivo de iones genera lo que se conoce como

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despolarizacin de la neurona, porque el estado de reposo -70


mv es la polarizacin de la membrana, por lo que decimos que
tiene, en reposo, una polaridad negativa. Este proceso en cascada tambin abre canales activos de K y esta salida en masa de
iones K hacia el exterior, que son positivos, tiene un efecto elctrico, vuelve a repolarizar la membrana, hacindola mas negativa
con respecto al exterior (Fig 8 abajo). La neurona pasa por un
momento, antes de la repolarizacin, que se denomina refractario absoluto, esto significa que si llega un estmulo en este
momento la membrana no puede responder (Fig. 8 abajo). Posteriormente en la repolarizacin hay un momento que se llama
refractario relativo y consiste en que los estmulos que lleguen
deben alcanzar determinado umbral o superarlo para poder tener efectos sobre la membrana. Todo este proceso se denomina potencial de accin excitatorio y esta basado en las propiedades activas de la membrana, esto es, la puesta en marcha
de canales activos.
Por otra parte, hay estmulos que llegan a la membrana que
pueden incluir no la apertura de los canales de Na, sino la apertura
de los canales de Cl (-). Esta apertura de canales implica la entrada masiva de iones Cl (-), lo cual produce una hiperpolarizacin
de la membrana y esto pasa porque se hace ms negativo de los 70mv por entrada de iones negativos (-). Esta hiperpolarizacin
aumenta el umbral a los nuevos estmulos que lleguen a despolarizar
la membrana, esto se denomina potencial inhibitorio, y est fundamentalmente dado por la entrada de iones Cl (-), por tanto la
negatividad de stos hiperpolariza la membrana, la hace mas refractaria a los impulsos nerviosos que lleguen (Fig. 8 abajo- derecha). De esta manera funcionan lo que denominamos neurotransmisores inhibitorios.
Pero debemos entender que esto es solo un ejemplo, puesto
que puede suceder que la llegada de un estimulo no determine en
s la activacin o inhibicin de una neurona; un terminal sinptico

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est conectado al soma, por ejemplo una sinapsis axodendrtica,


y que concurrentemente, a la llegada de un estimulo excitatorio,
se d el arribo de una sustancia transmisora liberada por otro
botn axnico, abriendo en este espacio de la membrana canales
de Cl. El potencial comienza a viajar por la membrana mediante la
migracin de electrones, en este viaje se va a encontrar con algunos obstculos a sortear, el primero es la resistencia propia de la
membrana al paso de corriente electrica, debe repartirse en
microcircuitos internos y por ende va a perder parte de esa corriente, a este proceso debe sumarse el echo de que un botn
axnico haba liberado la sustancia transmisora inhibitoria, lo cual
haba abierto en esta membrana canales de Cl, los cuales haban
hecho mas negativo este sector de la membrana. De esta manera
esa poca corriente que queda de iones (+) va a ser compensada
con la entrada de iones (-), es decir que este potencial excitatorio
que se haba generado, desaparece sin producir efecto alguno en
la secuencia de neurotrasmisin. Esto nos da cuenta de que la
estimulacin nerviosa que llega a un soma y se transforma nuevamente en un estmulo nervioso, es la resultante de una suma
algebraica de estmulos. (Moizeszowicz, 1982)
A la trasmisin del impulso nervioso se la puede considerar un
fenmeno qumico-elctrico-qumico: puede ser que la llegada de
un neurotransmisor qumico active los canales de Na, se genera un
potencial elctrico, el cual viaja a travs del axn y produce la liberacin de otro neurotransmisor (secuencia qumico-elctrico-qumico). Es importante ver que los escollos que se dan en el viaje de
un potencial accin son las formas de modulacin y regulacin que
tienen las neuronas. Estos comportamientos inicos van a cobrar
sentido cuando hablemos de psicofrmacos, esto nos va a permitir
entender como actan las psicodrogas.
El concepto de sinapsis ya no es de simple unin, como lo
seala Serrington, hoy es mucho ms amplio, es un concepto
de relacin funcional entre neuronas. Esto lo hace un mecanismo plstico, susceptible de ser modificado, de ser manipulado,
de cambiar de acuerdo a la experiencia sensorial de un sujeto o
de un organismo y de ser sensible a la administracin de drogas
(Nieto-Sampedro, 1988; Izquierdo, 1994).

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FIGURA 8 (Adaptado de Moizeszovicz, J., 1982).

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LOS PASOS DE LA SINAPSIS Y EL MECANISMO


DE ACCION DE LOS FRMACOS
Uno de los conceptos bsicos de la psicobiologa es el de
SINAPSIS, en este texto se la considera como un concepto
funcional, como un proceso. La importancia que tiene est dada
por la capacidad plstica del fenmeno sinptico, la dinmica
que implica esta plasticidad y la posibilidad de ser modificado
fsica y qumicamente, por la experiencia conductual y la administracin de frmacos. A Ramn y Cajal es al que le debemos
el concepto de sinapsis como unin funcional y es tambin a l
a quien le debemos que el concepto de plasticidad est directamente relacionado con esta.
La plasticidad est, conceptualmente, unida a la funcionalidad,
que es la capacidad o posibilidad que tiene una neurona de transmitir y procesar informacin en funcin de estmulos que llegan
(ver captulo 1). Sin embargo clsicamente se ha mostrado en
los manuales el modelo de sinapsis bsico, donde hay una membrana presinptica y una que se denomina postsinptica (Fig.
9), esto es un artilugio pedaggico, y a veces no coincide mucho con la realidad, principalmente por que para entender la
sinapsis hay que pensarla como un proceso.
Este proceso que comienza con la sntesis del
neurotransmisor (Fig. 9-1), contina con el transporte del
neurotransmisor (Fig. 9-2), posteriormente con el almacenamiento
(Fig. 9-3) en vesculas y recin la liberacin (Fig. 9-4,5) de ste.
Para entender cabalmente este proceso debemos tener en cuenta que nunca se da esta unin totalmente aislada, lo ms probable es encontrar otros botones terminales, otras neuronas, algunas varicosidades o ensanchamientos, que funcionan como
moduladores de la trasmisin sinptica.

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La lgica con la que se trabaja en este texto es conocer los


mecanismos sinpticos y de esa manera comprender como pueden ser manipulados farmacolgicamente, aproximndonos, por
esta va al conocimiento de los mecanismos de accin de las
drogas.
En trminos de pasos, estos comienza con la sntesis del
neurotransmisor (Fig. 9-1) que se puede dar en el soma o a
veces en la colina axnica, en la mayora de los casos se da a
partir de una serie de precursores bsicos, este es un paso del
proceso sinptico que puede ser manipulado
farmacolgicamente; por ejemplo, si uno introduce un pre cusor
exgeno puede aumentar la neurotransmisin de algn sistema,
introduciendo ms precursores de lo que hay disponibles normalmente en el cerebro. Tomemos el ejemplo del tratamiento
farmacolgico del parkinsonismo, en este caso la Levo-dopa
(que es el precursor de la Dopamina) introducida en el organismo pasa la barrera hematoenceflica, es captada por los somas
de las neuronas dopaminrgicas y convertida en dopamina,
incrementando los niveles de la misma y por ende la
funcionalidad de todo el sistema; de esta manera es posible manipular farmacolgicamente este primer momento, la sntesis del
neurotransmisor.
Posteriormente, el neurotransmisor es almacenado y transportado (Fig.9-2), estos pasos pueden, tambin, ser manipulados; en el caso del almacenamiento hay sustancias especficas
que impiden este almacenamiento en vesculas (Fig. 9-3) del
neurotrasmisor y al impedirlo lo dejan a la merced de enzimas
que actan sobre l (Fig.9-6). El transporte puede ser tambin
manipulado ya que estas enzimas que degradan al
neurotransmisor tambin pueden ser inhibidas, de esa manera el
neurotransmisor, no va a ser degradado y se produce un aumento de funcionalidad de ese sistema de neurotransmisin.

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Quizs la ms conocida de las enzimas que actan en el interior


de la membrana sea la Monoaminoxidasa (MAO) (Fig.9-6), es
conocido que sta degrada las catecolaminas fundamentalmente (dopamina y noradrenalina), por lo que la inhibicin de esta
enzima incrementara la disponibilidad de estos neurotransmisores. As es como funcionan un grupo de Antidepresivos denominados IMAO (inhibidores de la MAO), que por va de la
inhibicin de una enzima incrementan la neurotransmisin
catecolaminrgica (Moizeszowicz, 1982).
El paso posterior al almacenamiento es la liberacin del
neurotransmisor (Fig. 9-4,5). La condicin necesaria y suficiente para que un neurotransmisor se libere en el terminal
presinptico est dada por la entrada de iones Calcio (CA), esta
informacin es relevante por que nos va a remitir a la importancia que tiene la posibilidad de manipular los canales de CA y de
esa manera, manipular la liberacin de neurotransmisores. Por
otro lado, existen drogas que incrementan la liberacin de un
neurotransmisor, modificando as la neurotransmisin; por ejemplo la Anfetamina y sus derivados incrementan la liberacin de
catecolaminas, de esta forma provocan efectos estimulantes.
Una vez que el neurotransmisor es liberado al espacio
intersinptico, sabemos que para que medie una respuesta biolgica en la postsinapsis este debe interactuar con unas molculas de protena que se denominan Receptores (Fig. 9-8,9), esta
interaccin es primordial para la eficacia de la trasmisin sinptica.

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FIGURA 9 (Adaptado de Moizeszovicz, J., 1982).

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En este punto debemos aclarar que hay dos tipos de receptores, ya que la respuesta biolgica que va a producir la accin
del neurotransmisor sobre el receptor puede ser rpida o lenta y
esta va a estar dada por el modo que el receptor, activado por el
neurotransmisor, tenga para poder modificar la membrana
postsinptica. Hay receptores que estn asociados a canales
que son los que se denominan ionotrpicos o de transmisin
rpida.
Existen una serie de condiciones que debe cumplir el
neurotransmisor para poder hacer que un receptor cumpla su
misin y abra un canal ionico generando una respuesta biolgica. Lo primero es que el neurotransmisor que est liberado en el
espacio intersinptico tenga afinidad por ese receptor, la afinidad es la capacidad que tiene una sustancia transmisora de unirse a un receptor. Ahora bien, el neurotransmisor no slo debe
tener afinidad, sino que esta sustancia transmisora debe tener la
capacidad de que este receptor abra o cierre un canal ionico al
que esta asociado, eso se denomina eficacia. La eficacia es la
capacidad que tiene una sustancia transmisora para estimular un
receptor. En el caso de los receptores del tipo ionotrpicos
median un tipo de respuestas rpidas, pero tambin poco estables y poco duraderas.
Por otro lado, existen receptores que al ser estimulados,
es decir cuando llega una sustancia que tiene afinidad y eficacia no abren un canal inico, sino que van a generar toda una
serie de procesos metablicos que terminaran no slo en la
abertura de un canal inico, sino con toda una serie de cambios enzimticos y metablicos en la membrana, cambios que
se van a dar de manera mas lenta, pero van a ser mucho ms
duraderos; estos receptores se denominan metabotrpicos,
no abren de manera directa canales sino que generan una serie de
eventos metablicos y a travs de la mediacin de un segundo

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mensajero produce la respuesta postsinptica que generalmente es de mayor duracin de la que se da por la estimulacin
de receptores ionotrpicos. Estos receptores denominados
metabotrpicos estn, generalmente, asociados a un segundo
mensajero.
Entramos al concepto de segundo mensajero, hay una segunda sustancia, no slo el neurotransmisor se tiene que poner
en juego para que la respuesta biolgica se promueva en la
postsinapsis. Tomaremos, en este texto, el modelo del Adenosn
Mono Fosfato ciclico (AMPc), es el ms clsico y est asociado a la transmisin catecolaminrgica.
Una sustancia transmisora que tenga afinidad y eficacia con
respecto a este receptor metabotrpico cuando lo activa genera
una serie de eventos que estimula la sntesis de otra sustancia
que se llama adenilciclasa presente en la pared celular, esta sustancia que es sintetizada a partir de la estimulacin de un receptor metabotrpico acta de una forma enzimtica (las enzimas
son catalizadoras, aceleran el proceso metablico) sobre el
adenosintrifosfato (ATP); la adenilciclasa convierte al ATP en
AMPc, la c porque es ciclico, es decir tiene una corta vida ya
que luego se degrada por una enzima que se llama
fosfodiesterasa, lo que impide que siga actuando infinitamente
(Fig.8 arriba). Este es nuestro segundo mensajero, esta sustancia que se gener a partir de la estimulacin de la sntesis de
adenilciclasa, que se dio por la estimulacin en un receptor, es
el segundo mensajero.
El AMPc fosforla proteinquinasa, es una sustancia que abre
canales inicos, y ac nos encontramos con que hicimos todo
este camino para llegar al mismo efecto que tenamos con los
iontrpicos; pero es importante explicar la diferencia, a pesar
del mismo resultado, y es que todos estos pasos que median la

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respuesta biolgica, son plausibles de ser manipulados.


Por ejemplo, el efecto estimulante de las xantinas (por ejemplo la cafena), este efecto esta dado por la capacidad de sta
sustancia de inhibir la fosfodiesterasa, eso provoca que nuestro
segundo mensajero (el AMPc) siga actuando y no sea degradado luego de cumplida su funcin de fosforilar protenas, de
esta manera las xantinas van a incrementar la respuesta biolgica de los sistemas catecolaminergicos con la misma cantidad de
neurotransmisor.
Siendo esta la base neuroqumica del efecto estimulantes de
las xantinas, como el caf, t etc.
Ahora bien, este modelo que describimos no est dado, del
todo, en la realidad ya que esta unin monosinptica est modulada por una serie de aferentes que llegan o concurren a ese lugar o
pueden concurrir a lo largo del botn axnico, o bien puede estar
actuando sobre esta membrana postsinptica. Habamos visto en
las bases fsico-qumicas del potencial de accin que clsicamente se entenda la transmisin sinptica que la inhibicin es la
producida por el aumento de canales de Cl, el ingreso de iones
cloruros cargados negativamente (Fig. 8), las drogas
benzodiacepnicas (en su mayora ansiolticas) actan sobre el
complejo receptor al GABA, el cual esta asociado al canal de Cl
(receptor ionotrpico). De esta manera, la accin inhibitoria de
estas drogas esta explicada por el aumento de la permeabilidad a
los iones cloruros cargados negativamente.
Por otro lado, tambin debe tenerse en cuenta que hay sustancias que a veces son coliberadas junto con el neurotransmisor
y que pueden modular de diferente manera la eficacia sinptica.
Una de las ms interesantes es la que se da entre la dopamina y
la colocistoquinina, el efecto que tiene, la colacsitoquinina es

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cambiar la afinidad de los receptores dopaminrgicos por


dopamina. Vemos como otro evento dentro del complejo proceso sinptico puede modular y regular la sinapsis.
Hay tambin receptores presinpticos que van a determinar
que en el neurotransmisor que se est liberando en ese terminal
actu sobre la presinpsis; de alguna manera, se estara
autorregulando el neurotransmisor; estos receptores seran como
un sensor que le informaran a la neurona cuanto neurotransmisor
se est liberando. Anteriormente, esta autorregulacin la vimos
producida por la entrada de Cl, ahora vemos que puede ser ms
complejo. Estos autorreceptores o receptores presinpticos tambin pueden tener afinidad por otra sustancia u otro
neurotransmisor, sera una forma de control de otro sistema
sobre ese sistema. Por ejemplo, el sistema noranedrrgico controlara o modulara, por esta va, a la transmisin dopaminrgica.
Volviendo atrs, el transmisor es liberado, captado por el
receptor y sabemos que no se queda en el espacio intersinptico,
sabemos que no, porque seguira estimulando receptores, hay
aqu tambin en el espacio intersinptico enzimas que lo van a
degradar, la ms clsica es la Cmetiltransferasa o
Catecolmetiltranferasa (COMT), esta degradada al
neurotransmisor en el espacio intersinptico, aun as una parte
de ese neurotransmisor es recaptado por el terminal presinptico
(Fig. 9-7).
Llegamos al concepto de recaptacin, la recaptacin tiene
un objetivo funcional para regular la transmisin, puede poner en
juego un mecanismo de feedback negativo, un sensor que informa a la terminal presinptica que se esta liberando ms o menos
neurotransmisor; si se ha recaptado ms o menos neurotransmisor,
la recaptacin se hace sobre lo que queda, una vez unido a los
receptores pre postsinpticos y degradado por las enzimas, el

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neurotransmisor restante es recaptado, almacenando nuevamente. Si hay un aumento en los niveles de la recaptacin esta informacin puede estar siendo usada por la neurona como mecanismo de feedback que le informe cuanto neurotransmisor est liberndose. Esa es tambin una forma de regulacin de la
neurotransmisin (Fig. 9-7).
Un gran nmero de psicofrmacos, entre ellos los antidepresivos tricclicos y la cocana, bloquean este mecanismo de
recaptacin. Se consigue as una mayor disponibilidad de
neurotransmisor a nivel de la sinapsis. A su vez, este incremento
en los niveles de neurotransmisor puede tener efectos en la regulacin de receptores.
En este sentido, tambin la disminucin de los niveles del
neurotransmisor puede tener como efecto que aumente el nmero
de receptores y esto producira que con menor cantidad de
neurotransmisor tengamos igual o ms respuesta biolgica en la
postsinpsis. Por otro lado, puede ocurrir que el neurotransmisor
liberado aumente la cantidad (por bloqueo de la recaptacin),
entonces se puede dar el efecto de que los receptores disminuyan, esto es lo que se conoce como regulacin homloga al receptor. Pero, tambien, puede ocurrir que actu otra sustancia que
tenga afinidad por los receptores y que el aumento de esta sustancia disminuya l numero de receptores, esto se denomina regulacin heterloga. Y tambin esta regulacin de receptores puede
darse no slo por el cambio del nmero, sino porque puede cambiar la afinidad, tener la misma cantidad de receptores pero que
sean mas o menos afines.
Los conceptos de afinidad y eficacia se relacionan con
otros dos esenciales para entender los mecanismos de accin de los psicofrmacos, los de antagonista y agonista.
El agonista es, por ejemplo, el neurotransmisor, el cual tiene

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afinidad y eficacia por un receptor, esto es, se une a l y lo


activa. El agonista endgeno es el neurotransmisor, el agonista
exgeno, cualquier otra sustancia que introducida en este sistema tenga afinidad y eficacia con el receptor. Algunos
frmacos son agonista de algn receptor y de esa manera
actan sobre la neurotransmisin imitando la accin del
neurotransmisor y potenciando o incrementado de esa forma
el sistema.
Un antagonista tiene afinidad por un receptor pero no lo
activa, se une pero sin producir la respuesta biolgica, el sentido de esto es que un receptor ocupado pero no activado es un
receptor menos con el que se va a encontrar el neurotransmisor
agonista para producir la respuesta biolgica (Fig. 10). Ejemplo: una neurona dopaminrgica el agonista ser dopamina que
se une al receptor y genera o bien la apertura de un canal o bien
toda una serie de eventos metablicos, si se administra un antagonista de los receptores dopaminrgicos que lo ocupa pero
no lo activa, la dopamina liberada va a tener menos receptores a
los cuales unirse. De esta manera, la neurotransmisinn
dopaminergica disminuir su funcionalidad por accin de un
antagonista (Fig. 10).
Es importante aclarar que, en este texto, la concepcin de
agonista y antagonista es en un sentido restringido, puesto que
estn definidos en relacin a su accin sobre los receptores,
otros textos de psicofarmacologa utilizan estos trminos en un
sentido amplio, esto es denominan agonista a toda sustancia
que por una u otra va incrementan la neurotransmisin, en el
mismo sentido definen como antagonista a cualquier sustancia
que disminuya la funcionalidad de un sistema de neurotransmisin.
Ahora bien, desde este sentido restringido de los trminos
agonista y antagonista intentaremos comprender, ms

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acabadamente la interaccin droga-receptor y entender una


curva dosis-respuesta. Tomando el concepto de droga agonista,
esto defina la capacidad de una sustancia para unirse a una
molcula de protena especializada en traducir una informacin
qumica y transformarla en una seal elctrica, os receptores
podan ser ionotrpicos y metabotrpicos en funcin de cmo
traducan esa informacin, que traa la sustancia transmisora.
Eran ionotrpicos si estaban asociados con canales inicos y
metabotrpicos si generaban una serie de pasos metablicos
que, a travs de la accin del segundo mensajero, finalmente
produca la respuesta postsinptica. (ver fgura 10)
Recapitulando, para que una sustancia sea agonista debe
tener afinidad por ese receptor y tambin eficacia o actividad
intrnseca, la capacidad no slo de unirse, sino de activarlo. Si
en un eje de coordenadas cartesianas ponemos en el eje de X la
variable concentracin de agonista y en el de las Y la respuesta
biolgica (Fig. 10), trazando una curva dosis respuesta, se observa que a medida que aumenta el agonista, aumenta la respuesta biolgica, como si fuera una relacin lineal directa (para
que se condiga ms con la realidad el tipo de curva al que responde la relacin dosis-respuesta es del tipo exponencial, Fig.
10). En la figura 10 podemos observar que en un momento por
ms que aumentamos la concentracin de agonista, la respuesta
mxima no aumentar porque habremos saturado el nmero de
receptores que esa membrana tena.
Esto sera el efecto de un agonista con un receptor, ahora si
introducimos un agonista con eficacia menor (agonista parcial), la
curva se correra hacia la derecha, esto nos indica que hay que
aumentar la concentracin da agonista parcial para lograr la respuesta mxima. Una sustancia que tenga menor capacidad para
estimular una respuesta biolgica de un receptor va a poder dar
esa respuesta mxima con mayor concentracin que un agonista

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completo y esto nos habla de que este agonista completo (primera curva en la Fig. 10) est utilizando, para tener respuesta mxima, no todos los receptores que hay en la postsinapsis y que, por
lo tanto, hay receptores de reserva (sin que todos los receptores
sean estimulados, se obtiene la respuesta mxima). De esta manera, el agonista completo produce la respuesta mxima sin utilizar
todos los receptores, a su vez el agonista parcial debe utilizar
mayor cantidad de receptores, efecto que se logra aumentando la
concentracin del mismo.
A su vez tambin habamos hablado de antagonistas, que
generalmente, eran introducidos por la mano del hombre, sustancias exgenas, que se unen al receptor sin activarlo y compiten con el agonista por los receptores. El resultado es, que si el
antagonista ocupa receptores de alguna manera modificaba el
efecto del agonista, porque para que ste logre la respuesta
total, tiene que ocupar ms receptores ya que un nmero de
estos sta ocupado por antagonista (Fig. 10). Este es el concepto de antagonista competitivo. En el grfico la curva se corre a la derecha, esto implica que se debe aumentar la dosis del
agonista para lograr la respuesta mxima.
Si se trata de un antagonista irreversible (Fig. 10), no slo la
curva se corre hacia la derecha, sino que la respuesta mxima
no se logra por ms que se aumente las concentraciones de
agonista. Los receptores de reserva se han agotado y como tal,
no slo hay un corrimiento a la derecha, sino que, tambin, la
respuesta mxima ha decado. Por el tipo de curva, vemos que
hay un umbral, donde se debe alcanzar un determinado lmite la
concentracin de agonista para empezar a lograr un efecto biolgico, este aplastamiento sobre el eje de las X, a concentraciones bajas de agonistas puede no haber respuesta. Vemos que la
respuesta postsinptica sera una sumatoria de la estimulacin
de receptores.

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Figura 10

La funcin compensatoria en el organismo, a nivel neuronal,


implica cambios en el nmero de receptores y cambio en la
afinidad de esos receptores en respuesta a los cambios en los
niveles de neurotransmisor. As, puede darse por disminucin
de los niveles de neurotransmisin una regulacin A la Alta
(UP REGULATION), que implica un incremento en el nmero
o en la velocidad de aparicin de los receptores. De la misma
manera, un incremento en los niveles o disponibilidad del
neurotransmisor puede producir una regulacin A la Baja
(DOWN REGULATION), por la cual disminuye el nmero de
receptores o la velocidad de aparicin de los mismos. Estos
fenmenos tienen un alto valor adaptativo y entran en la esfera
de lo que hemos descrito como Plasticidad Sinptica. La nocin
de regulacin de receptores tiene una gran implicancia tanto en la
comprensin de la accin de los frmacos como en las teoras
neurobiolgicas de fenmenos psicopatolgicos. (Mura, 1991)
Finalmente, desarrollaremos algunos conceptos que son
bsicos a la hora de comprender el mecanismo de accin de
los frmacos. La definicin de estos trminos ser de suma

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utilidad en el estudio y comprensin de la accin de las


psicodrogas. Los factores especficos ms importantes cuando se administra un psicofrmaco son los que corresponden
a la Farmacodinmica, la Farmacocintica , Mecanismo de
Accin , la Biodisponibilidad y las Vas de administracin.
La farmacodinmica esta referida a los fenmenos fisiolgicos y bioqumicos que el frmaco produce en los sitios donde
acta. Esto es todo lo que la droga le hace al organismo en
general y al cerebro en particular. Dentro de los fenmenos que
pueden ubicarse en la esfera de la farmacodinmica estn los cambios que una droga produce en los procesos fisiolgicos de un
organismo.
La farmacocintica hace referencia a los procesos de absorcin, distribucin, metabolizacin y excrecin de la droga.
En otros trminos, puede afirmarse que es todo aquello que el
organismo le hace a la droga. Para que un frmaco pueda ejercer sus efectos debe alcanzar sus sitios de accin. De esta manera, el concepto de farmacocintica nos remite a la capacidad de
un organismos absorber, metabolizar y excretar una droga.
El mecanismo de accin refiere a modo en que un frmaco acta sobre la neurotransmisin para tener finalmente su efecto
cognitivo - conductual. Para ejemplificar: las benzodiacepinas
(BZD) tienen, en su mayoria, efecto ansiolitico, sedante,
anticonvulsivante y, en algunos casos, hipntico, para lograr
este efecto estas drogas tienen un mecanismo de accin. . Por
mecanismo de accin entendemos los procesos neuroqumicos
que el frmaco pone en juego para lograr un efecto. En caso de
las BZD el mecanismo de accin es la modulacin alostrica de
neurotransmisin GABA.
La biodisponibilidad es la cantidad de droga que luego de

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absorbida llega al torrente sanguneo y est en condiciones de


atravesar la barrera hematoenceflica para ejercer su accin sobre el tejido nervioso. La llegada al torrente sanguneo esta condicionada por la va de administracin de la droga. Por ejemplo:
una administracin intravenosa (inyeccin en la vena) implica la
entrada inmediata y en su totalidad de la droga en el torrente
sanguneo, esto es una biodisponibilidad del 100%.
Vias de administracin de las drogas: Como hemos mencionado anteriormente las psicodrogras para ejercer su efecto
deben alcanzar su lugar de accin, el cual esta localizado en el
SNC. De esta manera cobra importancia la va por la cual un
frmaco es introducido al organismo, puesto que, salvo excepciones (administracin Intracerebral) el mayor tiempo entre la
administracin y el efecto de la droga, estar determinado por
los pasos previos a la llegada al torrente sanguneo y el paso de
la barrera hematoenceflica. Sumariamente, la vas de administracin son:
ADMINISTRACIN ORAL: Es la forma ms comn de
administracin de drogas en humanos; a su vez, es la menos
utilizada en laboratorios con modelos animales. Es una condicionada por factores tales como el estado gastrointestinal. En
contraposicin a sta el resto de la vas se denominan
paraenterales.

ADMINISTRACIN INTRAVENOSA: Es la va mas


rpida, la droga entra directamente al torrente sanguneo y la
biodisponibilidad es del 100%. Requiere mayor cuidado y
destreza que otras vias. Es usada raramente en animales de
laboratorio

ADMINISTRACIN POR INYECCIN SUBCUTNEA: Slo es til si la cantidad de droga es pequea ya que las

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grandes cantidades son dolorosa. Se utiliza en humanos y en


animales de laboratorio. La biodisponibilidad varia segn la sustancia. Si la droga se disuelve en aceite vegetal la molculas de
la misma se liberan lentamente a lo largo de varios das, esto es
lo que se conoce como administracin de drogas de accin
prolongada.
ADMINISTRACIN POR INYECCIN INTRAPERITONEAL: Su llegada al torrente sanguneo es un poco
menor a la intravenosa. Se realiza a travs de la pared abdominal
en la cavidad peritoneal. Es poco usada en humanos y la ms
usada en animales de laboratorio.

ADMINISTRACIN POR INYECCIN INTRA-MUSCULAR: Se aplica sobre un msculo como el muslo o las nalgas. Llega al torrente sanguneo a travs de los capilares que
cubren el msculo. Es muy usada en farmacoterapia en humanos y casi no usada en animales de laboratorio.

AMINISTRACIN SUBLIGUAL: La droga es adsorbida


por los capilares sanguneos de la boca. Su llegada al torrente
sanguneo es rpida. Es muy usada en farmacoterapia de urgencia en humanos y no usada en animales de laboratorio.
ADMINISTRACIN RECTAL: Se usa raramente en animales de laboratorio. Se utiliza en humanos para evitar trastornos gastrointestinales y por que tiene una absorcin rpida.
ADMINISTRACIN TPICA: Algunas drogas pueden
ser absorbidas a travs de la piel u otros tejidos. La membrana
mucosa de las fosa nasales tambin puede ser considerada una
va de administracin tpica, por lo que la prctica de esnifada
de cocana se la considera una administracin tpica. En este
ltimo caso el trmino correcto es insuflacin, y la llegada a
SNC va capilares sanguneos es rpida. Por razones obvias no
es usada en animales de laboratorio.

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ADMINISTRACIN POR INHALACIN: Es a travs


de los pulmones. La drogas fumadas como la nicotina y la
marihuana utilizan esta va. La llegada al cerebro es rpida.

ADMINISTRACIN INTRACEREBRAL: A fin de evitar


la barrera hematoenceflica las drogas pueden ser administradas
directamente en el cerebro. Puede clasificarse en este grupo la
administracin en lquido cefalorraqudeo, intraventricular y la denominada in situ. Raramente es usada en humanos y bastante
utilizada en modelos animales de laboratorio.

PRINCIPALES SISTEMAS DE NEUROTRASMISIN


En la compleja red neuronal los mediadores qumicos responsables del traspaso de informacin se denominan neurotransmisores. Recientes investigaciones han permitido demostrar que los transmisores sinpticos pueden diferenciarse no
solamente por sus acciones, sino tambin por las caractersticas de las respuestas que provocan (rpidas o lentas), por las
distintas estructuras qumicas (simples o complejas) etc
(Moizeszowicz, 1998). Como vimos anteriormente podemos,
tambin, clasificar a las sustancias neurotransmisoras segn los
efectos generales que tienen sobre la membrana postsinptica.
As, podramos tener dos efectos posibles: un potencial
excitatorio o un potencial inhibitorio.
En este apartado haremos una, breve, revisin de los principales sistemas de neurotransmisin presentes en le SNC, esta
informacin es de relevancia crucial a la hora de introducirnos
en los rudimentos bsicos de la psicofarmacologa en particular
y de la psicobiologa en general. A la vez, junto con la descripcin de los sistema de neurotransmisin ms importantes nos
introduciremos en algunas sus funciones cognitivo
conductuales, haciendo referencia a los psicofrmacos que

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interactan con estos sistemas. Los principales sistemas de


neurotransmisin son:
El grupo de las Catecolaminas a las que tambin se conoce
como aminas biognicas y estn clasificadas dentro del grupo
mayor de las Monoaminas, el cual incluye al grupo Indol. Una
subclase de monoaminas son las catecolaminas, stas son la
Adrenalina (A), Noradrenalina (NA) tambin conocida como
Noerepinefrina y la Dopamina (DA), cuyo origen son los
aminocidos fenilalamina y tirosina. Estas sustancias endgenas
tiene una estructura molecular similar por lo que algunos frmacos
afectan, en alguna medida, a todas ellas.
Estas aminas son de fundamental importancia en las reacciones de alerta, adaptacin e inhibicin. Las catecolaminas
modulan la funcin de amplias regiones del cerebro, aumentado
o disminuyendo la actividad de diversas funciones cerebrales y,
por ende, afectando una amplia gama de conductas. Las alteraciones de sus sntesis o de su degradacin han sido vinculadas
a los desrdenes afectivos y en la esquizofrenia.
La primera catecolamina que mencionaremos es la Dopamina
(DA), la cual ha sido involucrada en varias funciones, entre las
cuales se incluyen el movimiento, la atencin, los efectos
reforzantes de las drogas de abuso y el aprendizaje.
En el caso de la Dopamina (DA) los pasos de sntesis, a
grandes rasgos, son: el precursor de la Dopamina es la tirosina,
la cual es captada por el soma y mediante la accin de la tirosinahidroxilasa se transforma en DOPA, la DOPA a travs de la
accin de la dopa-decarboxilasa se convierte en Dopamina (DA).
La DA puede ser degradada por la MAO o por la COMT, el
metabolito activo una vez degradada DA es el cido

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homonovalnico que puede ser medido en sangre y orina, hoy


en da existen sistemas de diagnsticos que tratan de determinar, por ejemplo, en un paciente esquizofrnico el aumento de
metabolitos de DA, lo cual sera un indicador de un incremento
de la funcionalidad Dopaminrgica en este tipo de
psicopatologas.
La distribucin anatmica de las neuronas que utilizan DA
se da en tres vas neuronales principales, esta son: la va
Nigroestriatal que interviene en el control del movimiento; la
va Mesolmbica en la cual tienen accin las drogas de abuso
con efecto reforzante y la va Mesocorticolmbica la cual estara relacionada con la formacin de memorias a corto plazo
(ver captulo 4). Adicionalmente, se considera de inters la va
Tuberoinfudibular, la cual controla la secrecin de prolactina.
El sistema DA tiene varios grupos de receptores, todos ellos
metabotrpicos, ellos son: D1, D2, D3 y D4, siendo el D1 pre y
postsinptico, aunque se lo clasifique la mayora de las veces
como postsinptico. El D2 es mayoritariamente presinptico.
La mayora de neurolpticos antipsicticos antagonistas
dopaminrgicos, utilizados en la esquizofrenia son bloqueantes
D2. Otro dato a apuntar es que la estimulacin de los receptores
D1 aumenta la produccin del segundo mensajero AMP cclico,
mientras que la estimulacin de los D2 la diminuye. Aparentemente la estimulacin de los D3 y D4 va en el mismo sentido
que los D2.
Varias drogas tienen como mecanismo de accin la modulacin de la transmisin dopaminrgica. Entre otros pueden mencionarse a los ya referidos neurolpticos antipsicticos tpicos, la
cocana, las anfetaminas y la reserpina, lo cual proporciona una
idea de la variedad de funciones en las cuales este sistema esta
comprometido.

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Siguiendo con los pasos de sntesis es importante mencionar


que posteriormente, la Dopamina (DA) mediante la accin de
Dopamina-beta-hidroxilasa interviene en la sntesis de
Noradrenalina (NA) como un precursor, esta a su vez, la NA, por
accin de la N-metiltranferasa se convierte en Adrenalina. Este
dato es insoslayable a la hora de pensar las intrincadas relaciones
que tienen la DA, NA y A, demostrando la interrelacin entre los
sistemas de aminas biognicas, y nos puede llevar a pensar, por
ejemplo, que alteraciones del sistema Dopaminrgico pueden determinar alteraciones en el sistema noradrenrgico. Por otro lado,
demuestra cmo estn relacionados todos los sistemas
catecolaminrgicos, no slo por la modulacin, sino tambin, por
los pasos de metabolizacin y sntesis.
En el caso de la Noradrenalina (NA) su distribucin anatmica se da a partir del locus coereleus, el cual alberga a la
mayora de las neuronas productoras de NA, y desde all las
proyecciones son ms difusas: a corteza frontal, prefrontal,
occipital, hay una segunda va al cerebelo y otra que proyectara a espina dorsal. Los metabolitos inactivos de la noradrenalina
son el cido vanilmandlico y el 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol
(MOPEG).
La mayora de la neuronas que liberan NA no lo hacen por
medio de botones terminales, como vimos en el apartado anterior,
sino que lo hacen a travs de ramificaciones axnicas hinchadas,
denominadas varicosidades axnicas. Estas varicosidades hacen
que la ramificaciones del sistema NA sean difusas y, por tanto, sus
consecuencias funcionales complejas y variadas.
La NA estara involucrada en variedad de fenmenos
cognitivos conductuales tales como el estado de alerta, la
vigilia, el control del hambre y la conducta sexual. Por esta razn ha recibido mucha atencin experimental.

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Los receptores noradrenrgicos se clasifican en dos grupos


denominados Alfa y Beta, ambos son metabotrpicos, pero uno
estara ms comprometido con los procesos de vasoconstriccin
y el sistema simptico, los Alfa. En el otro, los receptores beta
1 estara ms comprometido con el aumento de la frecuencia
cardiaca y el beta 2 se relacionara con la broncodilatacin.
Los Alfa son presinpticos, los Beta son pre y postsinpticos.
Recientemente se ha postulado que el alfa 2 sera postsinptico,
los alfa tendran efecto inhibitorio, la estimulacin de los alfa
sobre el soma de la neurona noradrenrgica seria, por lo tanto,
inhibitoria. Los beta unidos a segundos mensajeros modularan
otros sistemas de transmisin, estaran, por ejemplo, asociados
a receptores dopaminrgicos (Moizeszowicz, 1998)
La Adrenalina y la NA comparten sus receptores Alfa y Beta
-existe una divisin entre Alfa 1 y Alfa 2, Beta 1 y Beta 2. Estos
receptores son compartidos lo cual quiere decir que tanto la
Adrenalina a la NA son agonistas de estos receptores.
Entre las drogas que tienen su sitio de accin en el sistema
NA pueden mencionarse: los antidepresivos tricclicos, los antidepresivos IMAO-A - como la moclobemida -, la reserpina y la
cocana.
Como mencionbamos en prrafos anteriores adems de
las catecolaminas, dentro de las monoaminas podemos clasificar al grupo Indol con el neutransmisor denominado Serotonina
5-hidroxitriptamina (5HT).
El proceso de sntesis de la Serotonina es a partir de una
precursor que se denomina Triptfano, el cual por accin de la
Triptofano-hidroxilasa produce 5-Hidrxitriptfano, el que se
va a convertir en 5 hidroxitriptamina o Serotonina. La degrada-

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cin de la Serotonina, por accin de la MAO, hace que se convierta en 5-Hidroxiindolactico, el cual es el metabolito inactivo
de la 5HT.
En relacin a su distribucin anatmica, la 5HT se produce
en los Ncleos del Rafe, esto significa que los soma neuronales
donde se producen los pasos de sntesis de 5HT estn en los
Ncleos del Rafe. Junto con la NA es una de las proyecciones
neuronales ms difusas ya que proyecta a todo el SNC.
Los receptores a 5HT son el 5HT1 (a, b, c y d), el 5HT2 y
5HT3, la diferencia entre estos receptores es que la Serotonina
tiene ms afinidad con el 5HT1, pero la mayora de antagonistas
serotoninrgicos, o sea sustancias incorporadas exgenamente
y que se unen a receptores y no los activan, son antagonistas
5HT2 y 5HT3. Otro dato importante es que salvo el receptor
5HT3 que es ionotrpico est unido a un canal de cloro -la
mayora de los receptores a 5HT son metabotrpicos.
La 5HT tiene un rol el mecanismo del sueo por la proyeccin que hay desde los Ncleos del Rafe al Ponto Geniculado
Occipital, (PGO) tambin se la ha relacionado con el aprendizaje
y en las ultimas dcadas, por la utilizacin de los Inhibidores
Selectivos de la Recaptacin de Serotina (IRSS) en diversas
psicopatologas, se la ha relacionado con los trastornos afectivos,
la ansiedad y el trastorno obsesivo compulsivo (TOC). Finalmente, el cido lisrgico (LSD) que provoca alucinaciones y
distorsiones en la percepcin es un antagonista, en el sentido amplio, de 5HT en los ncleos del rafe. Recientemente, algunos investigadores sugieren que tambin es un agonista directo de los
receptores 5HT2 en el prosencfalo. (Mura, 1991).
En el caso del cido gammaaminobutrico (GABA) estamos
ante el neurotransmisor inhibitorio por excelencia y en cuyo Com-

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plejo Receptor actan los principales ansiolticos como las


benzodiacepinas.
La sntesis de GABA es a partir del cido Glutmico, que
metabolizado por la enzima glutmico-decarboxilasa (GAD) produce GABA el cual, finalmente, es degradado por la gabatransferasa en cido succnico.
Los investigadores han identificados dos subtipos de receptores al GABA: el GABA-A y el GABA-B. El receptor
GABA-A es ionotrpico y est unido a un canal de cloro; el
GABA-B es metabotrpico y controla un canal de potasio.
En el caso del GABA-A su efecto inhibitorio estaba mediado porque interacciona con un receptor o un complejo receptor que esta asociado con un canal de Cl, que permite la entrada
de iones negativos a la membrana, la cual se hiperpolariza, tal
como vimos anteriormente. Las Benzodiacepinas actan modulando alostericamente el GABA-A.
Es importante marcar el concepto de Complejo Receptor
al GABA, en funcin de que no es un receptor simple como los
de NA y DA, sino que es un complejo de protenas donde la
molcula receptora de GABA esta unida a una molcula receptora de benzodiazepinas y a una receptora de barbituratos. Por
esto el efecto de estas sustancias, que son psicofrmacos, modulan la accin que GABA tiene sobre el canal de Cl.
Acerca del receptor GABA-B podemos decir que su activacin abre canales de potasio, produciendo potenciales
inhibitorios postsinpticos hiperpolarizantes. Su distribucin es,
aparentemente, en su mayora perifrica.
Otro dato importante es que este neurotransmisor inhibito-

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rio se sintetiza a partir del precursor cido Glutmico, ste es


un neurotransmisor excitatorio (es el neurotransmisor excitatorio
por excelencia junto al aspartato). Esto es relevante en la medida que vemos como puede existir una modulacin de la transmisin inhibitoria a travs de un neurotransmisor excitatorio,
que es, a su vez, el precursor de un neurotransmisor inhibitorio.
El Acido Glutmico o Glutamato es un aminoacido que se ha
visto que tiene propiedades transmisoras sobre todo en el
hipocampo, y es, como el Aspartato, un aminocido exitatorio.
Junto con el GABA son sustancias que se encuentran en organismos muy simple y muchos investigadores creen que fueron los
primeros neurotransmisores en desarrollarse filogenticamente.
Los receptores al Glutamato son tres: quisqualico (Q),
kanico (K) y los receptores N (N - metil de aspartato) o NMDA.
Tanto el Q como el K estaran mediando las acciones excitatorias
del glutmico y la estimulacin de estos receptores por agonistas
especficos, cido kanico por ejemplo, produce descargas epilpticas, en las estructuras hipocmpales y lbulos temporales,
lo cual nos indica que puede haber receptores al glutmico en
esas estructuras y, adems, es pensable que podra haber un
compromiso de cido Glutmico en el sndrome epilptico.
Los receptores NMDA son compartidos por otro
neurotransmisor excitatorio que es el aspartato, aparentemente
tendra una funcin modulatoria sobre el efecto del Glutamato en
la postsinapsis. Estos receptores tiene un rol importante en el
fenmeno denominado LTP (Potenciacin a Largo Plazo) que se
observa en el hipocampo, y que ha sido postulado como la base
neurobiolgica de diversos procesos de aprendizaje (Gmez y
col, 1990).
Los antagonistas mas conocidos de los receptores NMDA
son la Ketamina y la Fenciclidina (PCP). Ambas son drogas de

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abuso, si bien la Ketamina es utilizada como anestsico, se ha


reportado, luego de su administracin, la aparicin de sntomas
del tipo psicticos. (Amodei y col, 2003, Gomez y col, 2004).
Finalmente, en el caso del sistema colinrgico, con la
Acetilcolina, tenemos un nerotransmisor que se lo ha considerado un mediador en los procesos de la memoria y el aprendizaje
en el SNC. La Acetilcolina tiene afinidad por dos tipos de receptores, uno asociado a un canal inico (Nicotnico) y otro a
un segundo mensajero (Muscarnico). Todos los movimientos
musculares se realizan debido a la liberacin de acetilcolina y
fue la primera sustancia transmisora que se descubri, debido a
que se la encuentra en el SNP.
Su proceso de sntesis se origina a partir de la sustancia
precursora colina y la accin de la Acetil coenzima A (acetil
CoA), finalmente su degradacin se produce por accin de la
acetilcolinaesterasa (AChE) que la convierte en colina y acetato.
Las sustancias qumicas exgenas inactivan o inhiben la AchE
suelen ser utilizados como insecticidas en algunos casos y en
otros para el tratamiento de la miastemia grave.
La distribucin neuroanatmica de la acetilcolina es, tambin, bastante difusa; podemos encontrarla en el ncleo bsal
de Meynert que proyectan tanto corteza cerebral como sustancia nigra y tambin tiene efectos sobre los ganglios bsales.
Tiene un rol importante en la enfermedad del tipo Parkinson,
dado que tiene un efecto aparentemente inhibitorio sobre los
Ganglios de la Base. Tambin, proyecta al hipocampo y esta
proyeccin sera responsable aparentemente del efecto que puede
tener acetilcolina con los procesos de aprendizaje, estas proyecciones septal-hipocampal colinrgica podra ser la responsable del efecto que tienen los antagonistas muscarnicos sobre
la memoria a corto plazo.

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ELEMENTOS PARA UNA


PSICOBIOLOGIA DE LA
ESQUIZOFRENIA

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LA ESQUIZOFRENIA, DESARROLLO
Y EVOLUCIN DEL CONCEPTO
INTRODUCCIN: EL NOMBRE DE LA ENFERMEDAD
El trastorno que actualmente se denomina esquizofrenia, ha
sido reconocido en la mayora de las culturas y descripto a
travs de la historia. En este sentido, Emil Kraepelin (1856-1926),
es generalmente considerado como un gran conceptualizador
de la Esquizofrenia.
Hace mas de un siglo atrs, Kraepelin, describi un grupo
de enfermedades psiquitricas caracterizadas por la presencia
de delirios y vaco afectivo, que aparecan a una edad relativamente temprana y que tenan un curso crnico y deteriorante, a
las que denomin con el trmino Dementia Praecox.
Con este trmino, este autor diferenci a la Esquizofrenia de
las psicosis orgnicas, como la enfermedad del Alzheimer, en la
cual existen alteraciones neuropatolgicas evidentes, en contraste
con la Dementia Praecox donde las alteraciones del tipo
neuroanatmicas no eran identificables, por ello Kraepelin denomin a la Dementia Praecox como Psicosis Funcional. Por
otro lado, dentro de las Psicosis Funcionales, Kraepelin distingui la Dementia Praecox de las Psicosis Maniaco-Depresivas, de curso intermitente y con la presencia de sntomas afectivos
claros. Para su definicin, no slo se bas en el curso y desenlace de la misma, sino tambin, hizo una descripcin de los sntomas, entre los que inclua como ms importantes, las alteraciones
del pensamiento (incoherencia, perdida asociativa, creencias deli-

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rantes), alteraciones emocionales (deterioro de la expresin emocional, embotamiento), de la atencin (distraibilidad por estmulos irrelevantes), negativismo (reduccin de la actividad voluntaria, descuido de la responsabilidad), conductas estereotipadas y
presencia de alucinaciones (Jimnez y cols., 1995).
As considerada, la Dementia Praecox, era un concepto
unitario que reuna varios trastornos ya descriptos con anterioridad: Catatonia, Demencia Paranoide, y Hebefrenia, pero la
posterior constatacin de la heterogeneidad de los pacientes lleva
a Kraepelin a distinguir subtipos en funcin de la prevalencia de
determinados sntomas, por ejemplo: Paranoide, Catatnica,
Emocional o Hebefrnica (Neale y Oltmanns, 1980).
Las criticas a Kraepelin, apuntaron en primer lugar, al ncleo
de su concepto: no siempre se daba un deterioro progresivo
(Demencia), ni su comienzo era siempre precoz. Adems, defina el trastorno en funcin de su curso, del pronstico, y no de
sus manifestaciones clnicas, pero al mismo tiempo propona
los sntomas como criterios con valor predictivo (Stefanis, 1990).
Atribua la esquizofrenia a una disfuncin cerebral de la que
busc medidas objetivas, pero no present ninguna evidencia.
Los subtipos no eran mutuamente excluyentes, por lo que el
diagnstico no era fiable. Finalmente, no superaba el nivel descriptivo, y aunque ste fuese muy rico, algunos autores actuales, como Boyle (1990), llegan a poner en duda que estas descripciones se ajusten en realidad a lo que hoy entendemos por
esquizofrenia, considerando que buena parte de ellas se referiran a la Encefalitis Letrgica.
Las observaciones de Kraepelin fueron refinadas posteriormente por Eugen Bleuler (1857-1939), que cambi la denominacin de Dementia Praecox por la de Esquizofrenia, convencido de que para definir este trastorno, era ms importante el

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estudio transversal de los sntomas que su curso y desenlace.


Bleuler, recalc que la anormalidad fundamental y unificadora
en la Esquizofrenia era la divisin o fragmentacin del proceso
de pensamiento (schizo-phrenia: fragmentacin de la capacidad
mental), considerando que el resto de los sntomas presentes,
como el aplanamiento afectivo, el pensamiento peculiar u
distorsionado, la abulia, el trastorno atencional y la indecisin
conceptual (ambivalencia), eran de la misma importancia
(Jimnez y cols., 1995). Este grupo de sntomas los denomin sntomas fundamentales, mientras que otros sntomas, tales como delirios y alucinaciones, los consider accesorios,
ya que tambin podan aparecer en otros trastornos, como en
las Psicosis Maniaco-Depresivas. Bleuler por otro lado, no crea
que la enfermedad condujera necesariamente al deterioro, pero
s pens que la Esquizofrenia era un heterogneo grupo de trastornos a los que refiri como el grupo de las Esquizofrenias.
El concepto bleuleriano, constituy la descripcin
prototpica de la Esquizofrenia en la mayor parte de Europa,
Inglaterra y EEUU durante las dcadas de 1950-1960
(Andreasen, 1987; 1988).
Por su parte, el psicoanlisis como corriente terica, no se
ocup de construir una clasificacin que abarcara la totalidad
de las enfermedades mentales de las que trataba la psiquiatra,
ya que su inters se dirigi primero sobre las afecciones ms
directamente accesibles a la investigacin analtica.
Durante la vida de Freud lleg a aceptarse una distincin
bsica entre Psicosis y Neurosis. Segn esta clasificacin, la
psicosis designaba las formas extremas de enfermedad mental,
y la Neurosis los trastornos menos graves. Esta distincin bsica fue tomada y desarrollada por el mismo Freud en varios
trabajos, como por ejemplo, Neurosis y Psicosis (Freud,
1924) y La prdida de la realidad en la neurosis y la psicosis

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(Freud, 1924).
Lacan, quien lee y toma a Freud en sus teorizaciones, muestra gran inters desde sus inicios por la Psicosis, an antes de
su adhesin el psicoanlisis. De esta manera, as como el primer
abordaje de Freud del inconsciente se realiza a travs de las Neurosis, Lacan ingresar al psicoanlisis a partir de las Psicosis.
Lacan trabaja en su obra una serie de casos paradigmticos,
que marcan diversos momentos en su pensamiento con respecto a la psicosis. En De la psicosis paranoica en sus relaciones
con la personalidad (1932), texto que constituye su tesis doctoral, trabaja el caso Aime. En el seminario 3 Las Psicosis y
en su escrito De una cuestin preliminar a todo tratamiento
posible de la psicosis (l957-l958), aborda el caso Schreber.
Por ltimo, en el Seminario 23 El Sinthome (1975-1976)
trabaja el caso James Joyce. Esta serie de casos son abordados
por el autor, a partir de la produccin escrita de estos sujetos.
Lacan diferencia tres categoras nosogrficas bsicas: Neurosis, Perversin y Psicosis. Su originalidad consiste en considerar a estas categoras como estructuras y no como meras
colecciones o inventario de sntomas.
La nosografa lacaniana es un sistema de clasificacin
categorial basado en que cada una de estas categoras son s
mismas excluyentes. Esto significa que un sujeto no puede ser
neurtico y psictico al mismo tiempo (Ver mas abajo).
Cada estructura se distingue por una operacin diferente. La
neurosis por la operacin de la Represin, la perversin por la
Renegacin y la psicosis por la Forclusin.
As, en las Psicosis, la represin no se ha instaurado y lo

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que se forcluye es el Nombre del Padre (Lacan, 1957-58) Dentro


de este grupo, podemos encontrar las siguientes modalidades:
Esquizofrenia, Paranoia, Melancola y Mana.
La Esquizofrenia se caracteriza por la ausencia completa de
orden psquico, sin posibilidad de estabilizacin e incapacidad
de lazo social. La Paranoia es una psicosis que ha podido organizarse a partir de una sistematizacin de un pensamiento que, aunque delirante, le permite relacionarse al otro y sostener un vinculo
estable con la realidad. En la Mana encontramos un sujeto que
huye en la accin, en la palabra sin puntos de tope, en el descontrol
y en el pasaje al acto. Por ultimo, en la Melancola vemos a un
sujeto identificado a su propio vaco, pudindolo llevar muchas
veces al suicidio.
Segn Freud y Lacan, un enfermo puede comenzar por presentar sntomas paranoicos y, sin embargo, evolucionar hacia la
esquizofrenia, as, los mismos fenmenos paranoicos y los
esquizofrnicos pueden combinarse en todas las proporciones
posibles (Miller, J. A.; 1985).
Para finalizar, es importante sealar que entre las estructuras
mencionadas existe una modalidad definida por la convivencia
de rasgos psicticos y neurticos. Sujetos que generalmente
parecen neurticos con sntomas muy graves que hacen pensar
en la psicosis, pero que no llegan nunca a desencadenarla. Dentro del psicoanlisis la Escuela Inglesa llama a estos sujetos
Borderline, mientras que la Escuela francesa se refiere actualmente a los mismos como Inclasificables (Miller, J.A. 1999).

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LA ESQUIZOFRENIA Y SU DIAGNOSTICO
Las criticas procedentes de la psiquiatra britnica -arraigada en la tradicin filosfica del empirismo- hacia la pobre fiabilidad de los diagnsticos psiquitricos y el creciente inters por
determinar la naturaleza, severidad y el pronstico de la
esquizofrenia, condujeron al desarrollo de programas conjuntos
de investigacin entre distintos pases. Tanto el United StatesKingdom Study (US-UK; Kennedy, Cooper y Gourlay, 1971)
como el International Pilot Study of Schizophrenia (IPSS; Wing,
Cooper y Sartorius, 1974) pusieron de manifiesto las grandes
diferencias de diagnstico entre los pases, debido a diferencias
tericas y de concepto que sustentaban los diferentes sistemas
diagnsticos.
En el contexto de estos estudios se hizo necesario la creacin
de instrumentos de diagnstico estandarizados, como el cuestionario estructurado Present State Examination (PSE) y el programa adjunto informatizado CATEGO (Hare y Wing, 1970; Wing
y col,, 1974; Wing y Nixon, 1975) y as disponer
internacionalmente de una descripcin estandarizada de sntomas
y definicin de trastornos.
El nfasis puesto en el PSE hizo necesaria la importancia de
una alternativa a la aproximacin bleuleriana debido a que las
entrevistas estructuradas requeran una definicin de sntomas
y los sntomas bleulerianos no se ajustaban por su amplitud e
imprecisin. La alternativa fue la eleccin de los sntomas de
Primer Rango del psiquiatra alemn Kurt Schneider
(Schneider, 1959), quien representa uno de los primeros intentos por sistematizar el diagnstico de la esquizofrenia utilizando
sntomas especficos. Segn este autor, la presencia conjunta
de estos sntomas aseguran el diagnstico de esquizofrenia:

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Sntomas de Primer Rango:


-Pensamiento sonoro
-Voces que discuten
-Experiencias de pasividad somtica
-Influencia, imposicin y robo de pensamiento
-Transmisin de pensamiento
-Percepciones delirantes
-Cualquier experiencia que implique voluntad, afectos e impulsos dirigidos
Sntomas de Segundo Rango:
-Otros trastornos de la percepcin
-Ideas delirantes sbitas
-Perplejidad
-Cambios depresivos o eufricos
-Sentimientos de empobrecimiento emocional
-Otros
Mientras que Bleuler desestim los sntomas psicticos a
favor de sus sntomas fundamentales, Kurt Schneider argumentaba que los sntomas patognomnicos de la esquizofrenia
eran de hecho los delirios y las alucinaciones que Bleuler consider como accesorios. Por tanto, las investigaciones internacionales como el IPSS y el US-UK desarrollaron la utilizacin
de entrevistas estructuradas y enfatizaron la importancia de los
sntomas psicticos como los ms caractersticos para definir
la esquizofrenia.
Estos estudios tuvieron un segundo impacto: el reconocimiento de que el concepto americano de la esquizofrenia era
demasiado amplio y alejado del camino que segua el resto del
mundo, lo que origin la necesidad de desarrollar criterios diagnsticos ms estrictos. Los primeros pasos fueron los trabajos
de un grupo de psiquiatras de la Universidad de Washington

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que dieron lugar a los criterios de St. Louis (Feighner, Robins,


Gruze, Woodruff, Winokur y col,, 1972). Estos criterios incluan requerimientos tales como la duracin de los sntomas
de al menos durante seis meses y la presencia de sntomas severos psicticos, particularmente los sntomas schneiderianos
de primer rango (alucinaciones y pensamiento delirante) como
hechos ms sobresalientes.
Los criterios de Feighner tuvieron su continuidad en los
Research Diagnostic Criteria (RDC) de Spitzer, Endicott y
Robins(1978), los cuales contemplan un rango ms amplio de
disfunciones, incluyendo formas relativamente breves de
esquizofrenia (dos semanas de duracin), as como formas mas
crnicas (mas de dos aos).

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Criterios RDC (Research Diagnostic Criteria) para el diagnstico de esquizofrenia (segn Spitzer y col,, 1978)
Se deben cumplir los criterios A, B y C para la catalogacin del episodio:
A.- Durante la fase activa de la enfermedad, se hallan por lo menos dos de
las siguientes caractersticas clnicas, para su diagnstico definitivo, y una
para el probable:
Difusin, insercin o robo de pensamiento.
Ideas delirantes de influencia o controlabilidad, u otros delirios bizarros, o
bien ideaciones delirantes mltiples.
Ideas delirantes de tipo somtico, religioso, nihilista, de grandiosidad u otras
sin contenido persecutorio o celotpico, con una duracin mnima de una
semana.
Ideas delirantes de cualquier tipo, si se acompaan de fenmenos alucinatorios
y duran por lo menos una semana.
Alucinaciones auditivas en las cuales se comentan las conductas o pensamientos del sujeto, o bien dos o ms voces que dialogan entre ellas.
Alucinaciones verbales no afectivas que se dirigen al sujeto.
Alucinaciones de cualquier tipo, presentes a lo largo del da durante varios
das, o intermitentemente durante al menos un mes.
Trastornos formales del pensamiento y que se acompaan de un afecto aplanado o inapropiado, ideas delirantes, alucinaciones de cualquier tipo, o una
conducta gravemente desorganizada.
B.- Los signos de la enfermedad permanecen, durante dos semanas por lo
menos, desde el inicio de un evidente cambio de la condicin usual del sujeto. (Los actuales signos de la enfermedad pueden no cumplir los criterios
definidos en A, y puede tratarse nicamente de sntomas residuales, tales
como el retraimiento social, embotamiento afectivo o inapropiado, leves
trastornos formales del pensamiento e ideas o percepciones anmalas.)
C.- En ningn momento del perodo activo de la enfermedad (con delirios,
alucinaciones, trastornos formales del pensamiento, conductas bizarras, etc.)
el sujeto cumple totalmente los criterios para un sndrome manaco o depresivo ya sea probable o definitivo.

La primera indicacin sobre la posibilidad de distinguir los


sntomas en Positivos y Negativos procede de las descripciones de Kraepelin y Bleuler. El primero reconoci dos amplias clases de sntomas que estaban marcados por prdidas o

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dficit y consider que los ltimos eran los mas devastadores


sntomas de la enfermedad. Aunque dichos trminos no aparecan en sus escritos, sus descripciones reflejaban estos conceptos, y as Kraepelin en su obra Dementia Praecox and
paraphrenia describi un amplio rango de alteraciones en la percepcin, atencin, memoria, pensamiento, lenguaje, orientacin,
voluntad, afecto y psicomotricidad; as como muchos tipos de
delirios y alucinaciones, cualquiera de los cuales o varios juntos
podran ocurrir en un caso dado, pero nadie los reuna a todos.
Esta implcita distincin en los trabajos de Kraepelin se hizo
ms explcita en los escritos de Bleuler al dividir los sntomas
de la esquizofrenia en fundamentales y accesorios.
Sin embargo, esta terminologa no comienza con la
esquizofrenia, sino que Hughlings Jackson comenz a utilizar
la distincin positivos-negativos en 1875, en el contexto de
un modelo jerrquico de la funcin cerebral basado en cuatro
condiciones: 1 los sntomas negativos proceden de la lesin
que afecta a un hipottico nivel del sistema nervioso; 2 la parlisis de un centro mas alto (superior) causa la liberacin funcional de un centro mas bajo; 3 la no inhibicin, sino el funcionamiento de ese centro mas bajo, origina nuevas formas de
comportamiento que son percibidas como sntomas, y 4 los
sntomas positivos no pueden ocurrir en la ausencia de sntomas negativos.
Si bien Jackson seala las fuentes de sus conceptos bsicos, como afirma Berrios (1985), no seal la fuente de la
terminologa empleada, y en su pretensin de aplicar este modelo a la psiquiatra introdujo los trminos sntomas positivos
y negativos. l crey que las alucinaciones y los delirios eran
fenmenos liberados y constituan los positivos, mientras que
los sntomas negativos, por ejemplo la abulia o el afecto embotado, reflejaban una difusa prdida de funcin.

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Mas recientemente, fue Crow (1980) quien dio luz verde a la


terminologa y a la distincin de los sntomas positivos y negativos, y lo que fue ms definitivo: formul la primera tipologa
en la esquizofrenia, basada no slo en la fenomenologa, sino
en la relacin de los sntomas predominantes con otras variables clnicas e incluso con hipotticos mecanismos
patofisiolgicos.
Como el mismo Crow (1985) comenta, el constructo del
Doble Sndrome, en la esquizofrenia procede de los resultados de una serie de investigaciones llevadas a cabo en la
Divisin de Psiquiatra en Northwick Park (Inglaterra) entre
1974 y 1978. Algunos de estos trabajos (Johnstone, Crow,
Frith, Husband y Kreel, 1976), utilizando las tcnicas de
Tomografa Computarizada, demostraron que el rea cerebral
ventricular era significativamente ms grande en un grupo de
pacientes esquizofrnicos que la misma rea en un grupo de
pacientes controles. Esta dilatacin ventricular no poda ser
explicada por alteraciones fsicas previas y, adems, en los
sujetos esquizofrnicos la dilatacin ventricular correlacionaba
significativamente con la presencia de dficit cognitivos y de
sntomas negativos.
La Hiptesis de la Dopamina (Ver Apartado III), a pesar
de sus atractivos y viabilidad segn Crow (1985)- no poda
explicar el dao intelectual presente en algunos casos, ni por
que algunos pacientes no mejoraban a pesar de la medicacin
con frmacos antipsicticos. Ni tampoco, si la esquizofrenia se
concibe como una forma temprana de demencia, podra explicarse la existencia de episodios nicos o la efectividad de los
frmacos antipsicticos en unos casos y en otros no.
Por estas razones, Crow (1980) sugiri que el componente
del trastorno esquizofrnico relacionado con la remisin de al-

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gunos sntomas por el tratamiento con las drogas denominadas


antipsicticas, podra estar relacionado tambin con los sntomas positivos; mientras que los sntomas negativos estaran mas relacionados con la existencia de dao intelectual y la
presencia de cambios estructurales en el cerebro, por ejemplo el
ensanchamiento ventricular.
Estos hallazgos podran integrarse si se asuma que en la
esquizofrenia podan estar presentes ms de una dimensin patolgica, y especficamente sugiri que en la misma haba un
componente neuroqumico reversible (quiz relacionado con la
transmisin dopaminrgica) y un componente estructural anatmico irreversible que se relacionaba con la presencia de deterioro cognitivo y quiz con un pronstico ms pobre. Estos dos
procesos patolgicos postulados se relacionan en cada caso
con manifestaciones clnicas distintas, conformando dos
sndromes en la esquizofrenia: Esquizofrenia Tipo 1 y
Esquizofrenia Tipo 2.
El planteamiento, por tanto, del modelo de Crow (1980) ha
sido el siguiente: los esquizofrnicos tipo 1, tienen una
sintomatologa positivaque correlaciona con un ajuste
premrbido mejor, teniendo, por tanto, mejor respuesta al tratamiento con neurolpticos, funcionamiento intelectual sin dao y
un proceso patolgico subyacente que es fundamentalmente
neuroqumico; y los esquizofrnicos tipo 2, que se caracterizan por manifestar una sintomatologa predominantemente negativa, tienen tambin peor ajuste premrbido y peor pronstico, alteraciones cognitivas y pueden tener alteraciones cerebrales como proceso neuropatolgico subyacente.

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ESQUIZOFRENIA Y DSM IV
En EE.UU., la experiencia de la 2da. Guerra Mundial, que
reuni a psiquiatras de las ms diversas tendencias, hizo ver la
necesidad de utilizar un lenguaje en comn para lograr diagnsticos ms consistentes y facilitar la comunicacin, lo que llevo a
la Asociacin Americana de Psiquiatra (APA), a formular en
1952 el Diagnostic and Statistical Manual, conocido como
DSM I (APA, 1952). A partir de all se realizaron diversas
revisiones de ste manual, usando en la actualidad el DSM IV.
De acuerdo con el DSM IV, lejos de ser definitivo, toma al
diagnstico de esquizofrenia como un concepto de dilogo
continuo, prueba de ello fue la reformulacin de la CIE-9 en la
nueva CIE-10 y el amplio programa de trabajo llevado a cabo
por la American Psychiatric Association(APA) para la formulacin del mencionado DSM-IV(1994).
Para este manual, la esquizofrenia es una alteracin que persiste durante por lo menos seis meses e incluye por lo menos un
mes de sntomas de la fase activa (por ejemplo dos o ms de
los siguientes: Ideas delirantes, alucinaciones, lenguaje desorganizado, comportamiento gravemente desorganizado o catatnico
y sntomas negativos) (APA, 1994).

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Criterios para el diagnstico de esquizofrenia segn


el DSM IV
A. Sntomas caractersticos: Dos (o ms) de los siguientes, cada uno de
ellos presente durante una parte significativa de un perodo de 1 mes (o
menos si ha sido tratado con xito):
(1) ideas delirantes (2) alucinaciones (3) lenguaje desorganizado (p. ej.,
descarrilamiento frecuente o incoherencia) (4) comportamiento catatnico
o gravemente desorganizado (5) sntomas negativos, por ejemplo, aplanamiento afectivo, alogia o abulia
Nota: Slo se requiere un sntoma del Criterio A si las ideas delirantes son
extraas, o si las ideas delirantes consisten en una voz que comenta continuamente los pensamientos o el comportamiento del sujeto, o si dos o ms
voces conversan entre ellas.
B. Disfuncin social/laboral: Durante una parte significativa del tiempo desde el inicio de la alteracin, una o ms reas importantes de actividad, como
son el trabajo, las relaciones interpersonales o el cuidado de uno mismo,
estn claramente por debajo del nivel previo al inicio del trastorno (o, cuando el inicio es en la infancia o adolescencia, fracaso en cuanto a alcanzar el
nivel esperable de rendimiento interpersonal, acadmico o laboral).
C. Duracin: Persisten signos continuos de la alteracin durante al menos 6
meses. Este perodo de 6 meses debe incluir al menos 1 mes de sntomas
que cumplan el Criterio A (o menos si se ha tratado con xito) y puede
incluir los perodos de sntomas prodrmicos y residuales. Durante estos
perodos prodrmicos o residuales, los signos de la alteracin pueden manifestarse slo por sntomas negativos o por dos o ms sntomas de la lista del
Criterio A, presentes de forma atenuada (p. ej., creencias raras, experiencias perceptivas no habituales).
D. Exclusin de los trastornos esquizoafectivo y del estado de nimo: El
trastorno esquizoafectivo y el trastorno del estado de nimo con sntomas
psicticos se han descartado debido a: 1) no ha habido ningn episodio
depresivo mayor, manaco o mixto concurrente con los sntomas de la fase
activa; o 2) si los episodios de alteracin anmica han aparecido durante los
sntomas de la fase activa, su duracin total ha sido breve en relacin con la
duracin de los perodos activo y residual.
E. Exclusin de consumo de sustancias y de enfermedad mdica: El trastorno no es debido a los efectos fisiolgicos directos de alguna sustancia (p.
ej., una droga de abuso, un medicamento) o de una enfermedad mdica.
F. Relacin con un trastorno generalizado del desarrollo: Si hay historia de
trastorno autista o de otro trastorno generalizado del desarrollo, el diagnstico adicional de esquizofrenia slo se realizar si las ideas delirantes o las
alucinaciones tambin se mantienen durante al menos 1 mes (o menos si se
han tratado con xito).

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Las caractersticas esenciales de la esquizofrenia son una


mezcla de signos y sntomas peculiares (tanto positivos como
negativos) que han estado presentes una parte significativa de
tiempo durante un perodo de un mes y con algunos signos del
trastorno que han persistido durante al menos seis meses.
La esquizofrenia implica una disfuncin en una o ms de las
principales reas de actividad (p. ej. , Las relaciones
interpersonales, el trabajo, los estudios o el cuidado de uno
mismo) (Criterio B). Tpicamente, el funcionamiento es claramente inferior al que se habra alcanzado antes del inicio de los
sntomas. Sin embargo, si la alteracin empieza en la infancia o
la adolescencia, ms que un deterioro de la actividad puede
existir un fracaso en la consecucin de lo que sera esperable
para el sujeto. Para llegar a esta conclusin puede ser til comparar al sujeto con sus hermanos no afectados. El progreso
educativo est frecuentemente alterado y el sujeto puede ser
incapaz de finalizar la escolaridad. Muchos sujetos son incapaces de mantener un trabajo durante perodos largos de tiempo y
sus empleos tienen un nivel inferior al de sus padres. La mayora (60-70 %) de los sujetos con esquizofrenia no se casan y
tienen contactos sociales relativamente limitados. La disfuncin
persiste durante una parte sustancial del curso del trastorno y
no parece ser resultado directo de un sntoma en particular. Por
ejemplo, si una mujer abandona su trabajo debido a la idea delirante concreta de que su jefe est tratando de matarla, esto solo
no es prueba suficiente para que se cumpla este criterio, a menos que se d un patrn ms general de dificultades (habitualmente en varias reas de actividad). Algunos signos de la alteracin deben persistir durante un perodo continuo de por lo menos 6 meses (Criterio C). A lo largo de este perodo de tiempo,
debe haber al menos 1 mes (o menos de 1 mes si los sntomas
han sido tratados con xito) de sntomas que cumplan el Criterio A de esquizofrenia (la fase activa). Los sntomas prodrmicos
suelen estar presentes antes de la fase activa y los sntomas

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residuales aparecen a continuacin. Algunos sntomas


prodrmicos y residuales son formas relativamente leves o
subumbrales de los sntomas positivos especificados en el Criterio A. Los sujetos pueden expresar diversas creencias
inhabituales o raras que no alcanzan una proporcin delirante
(p. ej., ideas de autorreferencia o pensamiento mgico); pueden
tener experiencias perceptivas poco habituales (p. ej., sentir la
presencia de una persona o fuerza invisible en ausencia de verdaderas alucinaciones; su lenguaje puede ser generalmente comprensible, pero disgresivo, vago o excesivamente abstracto o
concretista; y su comportamiento puede ser peculiar, pero no
gravemente desorganizado (p. ej., murmurar para uno mismo,
almacenar objetos extraos y sin valor aparente). Adems de
estos sntomas similares a los positivos, en las fases prodrmica
y residual son especialmente frecuentes los sntomas negativos,
que en ocasiones presentan bastante gravedad. Sujetos que haban sido socialmente activos pueden volverse como ausentes;
pierden inters en actividades previamente placenteras; pueden
volverse menos habladores y no hacer nunca preguntas, y pueden pasar la mayor parte del tiempo en la cama. Estos sntomas
negativos a menudo son los primeros signos que nota la familia
de que algo va mal; finalmente, los familiares pueden explicar
que observaron que el sujeto se alejaba gradualmente.
La alteracin no es explicable por un trastorno
esquizoafectivo o un trastorno del estado de nimo con sntomas psicticos, y no es debido a los efectos fisiolgicos directos de alguna sustancia o a una enfermedad mdica.
En sujetos con un diagnstico previo de trastorno autista (u
otro trastorno generalizado del desarrollo) el diagnstico adicional
de esquizofrenia slo es pertinente si hay ideas delirantes o claras
alucinaciones presentes durante al menos 1 mes (Criterio F).

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Sintomatologa esquizofrnica
Los sntomas caractersticos de la esquizofrenia implican
un abanico de disfunciones cognoscitivas y emocionales que
incluyen la percepcin, el pensamiento inferencial, el lenguaje y
la comunicacin, la organizacin comportamental, la afectividad, la fluidez y productividad del pensamiento y el habla, la
capacidad hednica, la voluntad y la motivacin y la atencin.
As, el diagnstico implica el reconocimiento de una constelacin de signos y sntomas asociados a un deterioro de la actividad laboral o social.
Los sntomas caractersticos pueden conceptualizarse como
pertenecientes a dos amplias categoras: los positivos y los negativos. Los sntomas positivos parecen reflejar un exceso o
distorsin de las funciones normales, mientras que los sntomas
negativos parecen reflejar una disminucin o prdida de las
funciones normales (DSM IV, 1994). Los sntomas positivos
incluyen distorsiones o exageraciones del pensamiento inferencial
(ideas delirantes), la percepcin (alucinaciones), el lenguaje y la
comunicacin (lenguaje desorganizado), y la organizacin
comportamental (comportamiento gravemente desorganizado o
catatnico). Estos sntomas positivos incluyen dos dimensiones distintas, que, a su vez, pueden estar relacionadas con mecanismos neurales subyacentes y correlaciones clnicas diferentes: la dimensin psictica incluye ideas delirantes y alucinaciones, mientras que la dimensin de desorganizacin incluye el
comportamiento y el lenguaje desorganizados. Los sntomas
negativos comprenden restricciones del mbito y la intensidad
de la expresin emocional (aplanamiento afectivo), de la fluidez
y la productividad del pensamiento y el lenguaje (alogia), y del
inicio del comportamiento dirigido a un objetivo (abulia) (DSM
IV, 1994).

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Principales sntomas positivos


Las ideas delirantes son creencias errneas que habitualmente implican una mala interpretacin de las percepciones o
las experiencias. Su contenido puede incluir diversos temas
(por ejemplo, de persecucin, de autorreferencia, somticos,
religiosos o grandiosos). Las ideas delirantes de persecucin
son las mas frecuentes; la persona cree que est siendo molestada, seguida, engaada, espiada o ridiculizada; cree que constantemente se est conspirando contra ellos o son perseguidos. Las ideas delirantes autorreferenciales tambin son corrientes: la persona cree que ciertos gestos, comentarios, pasajes de libros, peridicos, canciones u otros elementos del
entorno estn especialmente dirigidos a ella. En los delirios de
culpa o pecado, el paciente tiene la creencia de que ha cometido un pecado terrible o que ha hecho algo imperdonable; algunas veces el paciente se siente responsable por haber causado
algn desastre, como un incendio o accidente, con el que en
realidad no tiene ninguna conexin. En los delirios de grandeza el paciente tiene la creencia de que tiene poderes o habilidades especiales. En el deliro religioso, el paciente est preocupado por creencias falsas de naturaleza religiosa. Estas creencias a veces se presentan en el contexto de un sistema religioso convencional, como creer en la segunda venida de Cristo,
el Anticristo o en la posesin por el demonio. En otras ocasiones pueden implicar un sistema religioso completamente nuevo o una mezcla de creencias extradas de una variedad de
religiones, en especial las religiones orientales. El delirio religioso puede combinarse con delirio de grandeza, delirio de
culpa o delirio de control. El delirio religioso debe estar fuera
de lo que se considera normal para el contexto social y religioso del paciente.
En el delirio somtico, el paciente tiene la creencia de que de
alguna manera su cuerpo est enfermo, es anormal o ha cambiado. En ocasiones el delirio somtico est acompaado de aluci-

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naciones. La distincin entre una idea delirante y una idea sostenida tenazmente resulta a veces difcil de establecer, y depende
del grado de conviccin con la que se mantiene la creencia, a
pesar de las claras evidencias en sentido contrario.
Si bien las ideas delirantes extraas son consideradas especialmente tpicas de la esquizofrenia, la rareza puede ser difcil
de juzgar, especialmente a travs de diferentes culturas. Las ideas
delirantes se califican como extraas si son claramente improbables e incomprensibles y si no derivan de las experiencias
corrientes de la vida. Generalmente, se consideran extraas las
ideas delirantes que expresan una prdida de control sobre la
mente o el cuerpo (p. ej., las incluidas entre la lista de sntomas
de primer rango de Schneider); stas incluyen la creencia de
que los pensamientos han sido captados por alguna fuerza exterior (robo del pensamiento); que pensamientos externos han
sido introducidos en la propia mente (insercin del pensamiento); que el cuerpo o los actos son controlados o manipulados
por alguna fuerza exterior (ideas delirantes de control); que
su pensamiento se difunde, de manera que tanto l como los
dems pueden escucharlo (difusin del pensamiento); el paciente
cree que la gente puede leer o conocer su pensamiento (lectura
del pensamiento) . Si las ideas delirantes son juzgadas como
extraas, slo se necesita este nico sntoma para satisfacer el
Criterio A para la esquizofrenia.
Las alucinaciones pueden ocurrir en cualquier modalidad
sensorial (auditivas, visuales, olfativas, gustativas y tctiles), pero
las alucinaciones auditivas son las mas habituales y caractersticas de la esquizofrenia. Las alucinaciones auditivas son experimentadas generalmente como voces, ya sean conocidas o desconocidas, que son percibidas como distintas de los pensamientos de la propia persona. El contenido puede ser bastante
variable, aunque son especialmente frecuentes las voces peyorativas o amenazantes. Algunos tipos de alucinaciones auditivas
(p. ej., dos o ms voces conversando entre ellas, o voces que

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mantienen comentarios continuos sobre los pensamientos o el


comportamiento del sujeto) han sido considerados especialmente
caractersticos de la esquizofrenia y fueron incluidos en la lista
de sntomas de primer rango de Schneider. Si estos tipos de
alucinaciones estn presentes, son suficientes para satisfacer el
Criterio A. Las alucinaciones deben producirse en un contexto
de claridad sensorial; las que ocurren mientras se concilia el
sueo (hipnaggicas) o al despertar (hipnopmpicas) se consideran dentro del abanico de las experiencias normales. Las experiencias aisladas de orse llamado por el nombre o las experiencias que carecen de la cualidad de una percepcin externa
(p. ej., zumbidos en la cabeza) tampoco son consideradas como
alucinaciones tpicas de la esquizofrenia. Las voces que comentan son un tipo particular de alucinaciones auditivas que los
fenomenlogos como Kurt Schneider consideran
patognomnicas de la esquizofrenia. Estas alucinaciones se refieren a una voz que hace un comentario sobre el comportamiento o el pensamiento del paciente, o a veces el paciente refiere or dos o mas voces que hablan entre s discutiendo algo
sobre el paciente. Las alucinaciones cenestsicas, se refieren a
sensaciones corporales de tipo peculiar. Incluyen sensacin de
quemazn, hormigueos o sensacin de que el cuerpo ha cambiado de forma o tamao. En las alucinaciones olfatorias el paciente percibe olores desacostumbrados que tpicamente son
desagradables. En las alucinaciones visuales el paciente ve formas o personas que en realidad no estn presentes. Algunas
veces son formas o colores, pero tpicamente son figuras de
personas u objetos de formas humanas. Estas pueden tener caractersticas religiosas, como por ejemplo el diablo o Cristo.
Las alucinaciones tambin pueden ser una parte normal de las
experiencias religiosas en ciertos contextos culturales.
El pensamiento desorganizado (trastorno formal del pensamiento, prdida de las asociaciones) ha sido considerado por
algunos autores (en particular Bleuler) como la caracterstica sim-

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ple ms importante de la esquizofrenia. Consiste en un discurso


fluido pero con un contenido muy pobre. El lenguaje de los sujetos con esquizofrenia puede presentar diversas formas de desorganizacin. El sujeto puede perder el hilo, saltando de un tema a
otro (descarrilamiento o prdida de las asociaciones); las respuestas pueden tener una relacin oblicua o no tener relacin
alguna con las preguntas (tangencialidad); en raras ocasiones, el
lenguaje puede estar tan gravemente desorganizado que es casi
incomprensible y se parece a la afasia receptiva en su desorganizacin lingstica (incoherencia o ensalada de palabras).
Ilogicalidad: patrn del habla en el que se llega a una conclusin
sin seguir una secuencia lgica. Cuando el discurso es muy indirecto y que tarda mucho en llegar a la idea final se habla de
circunstancialidad. La presin del habla es un aumento de la
cantidad de habla espontnea en comparacin con lo que se considera normal o lo que es usual en el medio social del paciente. El
paciente habla con rapidez y es difcil interrumpirle. Algunas frases pueden quedar incompletas debido a la ansiedad por exponer una nueva idea. Algunas preguntas simples que podran ser
contestadas con unas pocas palabras, lo son de una manera muy
extensa y el paciente puede continuar hablando aunque sea interrumpido. El habla tiende a ser enftica y de alta intensidad. Este
trastorno puede estar acompaado de descarrilamiento,
tangencialidad o incoherencia. La distractibilidad se refleja cuando el paciente deja de hablar en medio de una frase o idea y
cambia de tema en respuesta a un estmulo cercano.
El comportamiento gravemente desorganizado puede manifestarse en varias formas, que comprenden desde las
tonteras infantiloides hasta la agitacin impredecible. Cabe
observar problemas en cualquier forma de comportamiento
dirigido a un fin, ocasionando dificultades en la realizacin
de actividades de la vida cotidiana como organizar las comidas o mantener la higiene.
Dentro del comportamiento extravagante de pueden dife-

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renciar: Vestido y apariencia: al paciente se le ve vestido de


una manera inusual o hace otra clase de cosas que le hacen
parecer extravagante. Su ropa puede ser de lo ms rara o puede vestirse como si fuera un personaje histrico o un extraterrestre. Puede usar ropa inadecuada para la estacin y el clima. Con relacin al comportamiento social y sexual, el paciente puede hacer cosas consideradas inapropiadas de acuerdo con las normas sociales. En cuanto al comportamiento agresivo y agitado, el paciente puede comportarse de una manera
agresiva o agitada, con frecuencia con un carcter totalmente
impredecible. Puede iniciar discusiones con familiares o amigos o puede hostigar a extraos por la calle e incitarles a la
pelea, etc. La conducta repetitiva se refiere a actos o rituales
repetitivos que el paciente puede llevar a cabo una y otra vez.
Con frecuencia puede atribuir a estos actos algn significado
simblico y tendr la creencia de que estn influyendo a otras
personas, o que as evita ser influido l mismo.
Los comportamientos motores catatnicos incluyen una
importante disminucin de la reactividad al entorno que algunas veces, alcanza un grado extremo de falta de atencin
(estupor catatnico), manteniendo una postura rgida y resistiendo la fuerza ejercida para ser movido (rigidez
catatnica), la resistencia activa a las rdenes o los intentos
de ser movido (negativismo catatnico), el asumir posturas
inapropiadas o extraas (posturas catatnicas), o una actividad motora excesiva sin propsito o estmulo provocador
(agitacin catatnica).
Principales sntomas negativos
El aplanamiento afectivo es especialmente frecuente y est
caracterizado por la inmovilidad (movimientos espontneos disminuidos y escasez de ademanes expresivos) y falta de respuesta en la expresin facial del sujeto (no cambia la expresin),
contacto visual pobre (el paciente rehuye mirar a los dems o

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utilizar sus ojos como ayuda en la expresin; su mirada parece


extraviada incluso cuando esta hablando), incongruencia afectiva
y ausencia de respuesta (el afecto expresado es inapropiado e
incongruente), ausencia de inflexiones vocales (el paciente no
utiliza las variaciones de nfasis vocal normales, su habla es
montona) y reduccin del lenguaje corporal. Si bien, en ocasiones, una persona con aplanamiento afectivo puede sonrer y
mostrarse clida, la mayora del tiempo el abanico de su expresividad emocional est claramente disminuido. Para determinar
si el aplanamiento afectivo es suficientemente persistente para
cumplir el criterio, es til observar al sujeto interactuando con
sus prjimos.
La alogia se manifiesta por las rplicas breves, lacnicas y
vacas. El sujeto con alogia parece tener una disminucin de los
pensamientos y de la cognicin que se refleja en un descenso de
la fluidez y la productividad del habla. Esto hay que diferenciarlo de la falta de ganas de hablar, un juicio clnico que puede
requerir la observacin a lo largo del tiempo y de situaciones
diferentes. Las dos manifestaciones principales de la alogia son
la pobreza del habla y la pobreza del contenido del lenguaje. La
pobreza del habla es la restriccin de la cantidad de lenguaje
espontneo, de manera que las respuestas a las preguntas tienden a ser breves, concretas y poco elaboradas. En las pobreza
del contenido del lenguaje, aunque las respuestas son suficientemente largas y el lenguaje es adecuado en cantidad, conlleva
poca informacin. El lenguaje tiende a ser vago, a menudo muy
abstracto o bien demasiado concreto, repetitivo y estereotipado. La pobreza el contenido del lenguaje difiere de la
circunstancialidad en que el paciente circunstancial tiende a dar
profusin de detalles.
El bloqueo es la interrupcin del curso del lenguaje antes
de que un pensamiento o idea haya sido completado. Despus
de un perodo de silencio que puede durar desde unos segundos a minutos, la persona indica que no puede recordar lo que

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estaba diciendo o quera decir.


En la latencia de respuesta incrementada el paciente tarda
mas tiempo de lo normal en responder las preguntas.
La abulia est caracterizada por una incapacidad para iniciar y persistir en actividades dirigidas a un fin; en falta de energa, de impulso y de inters. La persona puede permanecer sentada durante largo tiempo y mostrar poco inters en participar
en el trabajo o las actividades sociales. A diferencia de la disminucin del inters o energa de la depresin, el complejo sintomtico ablico de la esquizofrenia tiende a ser relativamente crnico y persistente y normalmente no est acompaado por una
afectividad triste o deprimida. Se manifiesta en aspectos del
comportamiento como el aseo y la higiene, falta de persistencia
en el trabajo o en la escuela, anergia fsica (el paciente tiende a
estar fsicamente inerte, puede permanecer sentado durante horas en una silla sin iniciar ninguna actividad espontnea).
A pesar de su ubicuidad en la esquizofrenia, los sntomas
negativos pueden ser difciles de evaluar porque ocurren en continuidad con la normalidad, son inespecficos y pueden ser debidos a varios otros factores (por ejemplo, ser consecuencia de
los sntomas positivos, efectos secundarios de la medicacin,
un trastorno del estado del nimo, hipoestimulacin ambiental o
desmoralizacin).
Anhedonia insociabilidad. Este complejo sintomtico
abarca la dificultades del paciente esquizofrnico para experimentar inters o placer. Puede expresarse como una falta de
inters vital por las actividades consideradas normalmente placenteras o como falta de involucramiento en relaciones sociales
de distintos tipos. Se manifiesta en los intereses o actividades
recreativas (el paciente tiene pocos o carece de actividades, intereses o hobbies), en actividad o inters sexual (puede mostrar
un decremento de la actividad o inters sexual en funcin de lo
que tendra que ser normal segn la edad y estado del mismo),
en la capacidad para sentir intimidad y proximidad (el paciente

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puede mostrar incapacidad para crear relaciones prximas e ntimas apropiadas para su edad, sexo y estado familiar), en las
relaciones con amigos y semejantes (son restringidas, puede
que tengan pocos o ningn amigo y hacen poco o ningn esfuerzo para desarrollar dichas relaciones, optando por pasar la
mayor parte del tiempo solos).
El aislamiento social o el lenguaje empobrecido pueden
no considerarse sntomas negativos cuando son consecuencia
de un sntoma positivo (p. ej., una idea delirante paranoide o
una alucinacin importante). Por ejemplo, el comportamiento
de un sujeto que tiene la creencia delirante de que va a estar en
peligro si sale de su habitacin o si habla con alguien puede
simular la alogia y la abulia. Los medicamentos neurolpticos
producen frecuentemente sntomas extrapiramidales que se parecen mucho al aplanamiento afectivo o la abulia. La distincin
entre los sntomas negativos verdaderos y los efectos secundarios de la medicacin dependen del juicio clnico que toma en
consideracin la gravedad de los sntomas negativos, la naturaleza y el tipo de medicamentos neurolpticos, los efectos del
ajuste de la dosificacin y los efectos de la teraputica
anticolinrgica. La difcil distincin entre los sntomas negativos y los sntomas depresivos puede resolverse a travs de los
dems sntomas acompaantes y por el hecho de que los sujetos con sntomas de depresin experimentan un estado de nimo intensamente penoso, mientras que los sujetos con
esquizofrenia tienen una afectividad pobre o vaco afectivo. Finalmente, la hipoestimulacin ambiental crnica o la desmoralizacin pueden ocasionar una apata y abulia aprendidas. Quiz
la mejor prueba para establecer la presencia de los sntomas
negativos es su persistencia durante un perodo de tiempo considerable, a pesar de los esfuerzos dirigidos a resolver cada una
de las causas potenciales descritas anteriormente. Se ha sugerido que los sntomas negativos persistentes deben denominarse
sntomas deficitarios.

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SUBTIPOS DE ESQUIZOFRENIA
Se consideran cinco subtipos de esquizofrenia: Paranoide,
Desorganizada, Catatnica, Indiferenciada y Residual.
Los subtipos de esquizofrenia estn definidos por la
sintomatologa predominante en el momento de la evaluacin.
Si bien las implicaciones pronsticas y teraputicas de los
subtipos son variables, los tipos paranoide y desorganizado tienden a ser, respectivamente, los de menor y mayor gravedad. El
diagnstico de un subtipo en particular est basado en el cuadro clnico que ha motivado la evaluacin o el ingreso ms recientes y, por tanto, puede cambiar con el tiempo. Es frecuente
que el cuadro incluya sntomas que son caractersticos de ms
de un subtipo. La eleccin del subtipo se apoya en el siguiente
algoritmo: se asigna el tipo catatnico siempre y cuando haya
sntomas catatnicos acusados (independientemente de la presencia de otros sntomas); se asigna el tipo desorganizado siempre que predomine un comportamiento y lenguaje desorganizados, y que sea patente una afectividad aplanada o inapropiada
(a menos que aparezca en el tipo catatnico); se asigna el tipo
paranoide en caso de que predomine una preocupacin causada por ideas delirantes o cuando existan alucinaciones frecuentes (a menos que se den en el tipo catatnico o el desorganizado). El tipo indiferenciado es una categora residual que describe cuadros en los que predominan sntomas de la fase activa
que no cumplen los criterios para los tipos catatnico, desorganizado o paranoide. El tipo residual es para aquellos cuadros en
los que hay manifestaciones continuas de la alteracin, sin que
se cumplan ya los criterios para la fase activa.
CRITERIOS DEL DSM IV (APA, 1994) PARA LOS
SUBTIPOS DE ESQUIZOFRENIA:
Tipo paranoide:
Preocupacin por una o ms ideas delirantes o alucinaciones auditivas frecuentes.

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Ninguno de los sntomas siguientes es importante: lenguaje


desorganizado, comportamiento desorganizado, afecto plano o inapropiado o comportamiento catatnico.
Tipo desorganizado:
Todos los sntomas siguientes son importantes: lenguaje desorganizado, comportamiento desorganizado, afecto plano o inapropiado.
No se renen los criterios para el diagnstico del tipo
catatnico.
Tipo catatnico:
Se caracteriza por ser un tipo de esquizofrenia en el cual el
cuadro clnico esta dominado por al menos dos de los sntomas siguientes:
Inmovilidad motriz tal como aparece en los estados catalpticos o es los estados estuporosos.
Actividad motriz excesiva que no tiene ninguna finalidad ni
est determinada por estmulos externos.
Negativismo extremo o mutismo.
Movimientos voluntarios peculiares que se ponen de manifiesto mediante posturas inapropiadas o extraas, movimientos estereotipados, manierismos o muecas.
Ecolalia o ecopraxia.
Tipo indiferenciado:
Los sntomas esenciales presentas renen los criterios del
apartado A para el diagnstico de esquizofrenia, pero no se
renen los criterios para establecer el diagnstico de los tipos paranoide, catatnico o desorganizado.
Tipo residual:
Tipo de esquizofrenia que debe reunir las siguientes condiciones:
Los sntomas del apartado A para el diagnstico de

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esquizofrenia (sntomas de la fase activa) no son persistentes, ni se renen criterios para el diagnstico de los tipos
paranoide, catatnico, desorganizado ni indiferenciado.
Hay evidencia de que el trastorno contina, tal como lo indica la presencia de sntomas negativos, o dos o ms sntomas referidos en el apartado A para la esquizofrenia estn
presentes de forma atenuada (por ejemplo, creencias extraas, experiencias perceptivas inusuales).
Sntomas y trastornos asociados
Caractersticas descriptivas y trastornos mentales asociados.
El sujeto con esquizofrenia puede presentar afecto inapropiado (p. ej., sonrisa, risa o expresin facial tonta en ausencia
de estmulos apropiados), que es una de las caractersticas
definitorias del tipo desorganizado. La anhedona es frecuente y
se manifiesta por una prdida de inters o de placer. El humor
disfrico puede tomar la forma de depresin, ansiedad o ira.
Puede haber alteraciones del patrn de sueo (p. ej., dormir
durante el da y actividad o intranquilidad nocturna). El sujeto
puede mostrar una falta de inters en comer o rechazar los alimentos como consecuencia de sus creencias delirantes. A menudo se observan alteraciones de la actividad psicomotora (p.
ej., alteracin de la marcha, balanceo o inmovilidad aptica).
Con frecuencia, las dificultades para concentrarse son evidentes y pueden reflejar problemas en la focalizacin de la atencin
o distraibilidad debida a la preocupacin por estmulos internos. Si bien las funciones intelectuales bsicas se consideran
clsicamente indemnes en la esquizofrenia, es frecuente que se
encuentren indicadores de disfuncin cognoscitiva. El sujeto
puede estar confuso o desorientado, o presentar un deterioro
de la memoria durante un perodo de exacerbacin de los sntomas activos o en presencia de sntomas negativos muy graves.
La falta de conciencia de enfermedad es habitual y puede ser
uno de los mejores predictores de mala evolucin, quiz porque

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predispone al sujeto a un mal cumplimiento del tratamiento. Pueden presentarse despersonalizacin, desrealizacin y preocupaciones somticas, que alcanzan a veces proporciones delirantes. En ocasiones se dan anormalidades motoras (p. ej., muecas, posturas o manierismos raros, comportamientos rituales o
estereotipados). La esperanza de vida de los sujetos con
esquizofrenia es ms corta que la de la poblacin general por
diversas razones. El suicidio es un factor importante, porque
aproximadamente el 10 % de los sujetos con esquizofrenia se
suicidan. Los factores de riesgo para el suicidio incluyen el sexo
masculino, edad inferior a 30 aos, sntomas depresivos, desempleo y alta hospitalaria reciente. Hay datos contradictorios
acerca de si la frecuencia de actos violentos es mayor que en la
poblacin general. Es frecuente la comorbididad con los trastornos relacionados con sustancias (incluida la dependencia de
nicotina). Los trastornos esquizotpicos, esquizoides o
paranoides de la personalidad preceden algunas veces al inicio
de la esquizofrenia. No est claro si estos trastornos de la personalidad son simples prdromos de la esquizofrenia o si constituyen un trastorno distinto previo.
Sntomas dependientes de la cultura, la edad y el sexo
Los clnicos que evalan los sntomas de la esquizofrenia
en contextos socioeconmicos o culturales que son distintos
del suyo propio deben tener en cuenta las diferencias culturales.
Ideas que pueden parecer delirantes en una cultura (p. ej., brujera, sortilegios) son de uso corriente en otra. En algunas culturas las alucinaciones visuales o auditivas de contenido religioso
son una parte normal de la experiencia religiosa (p. ej., ver a la
Virgen Mara u or la voz de Dios). Adems, la evaluacin del
lenguaje desorganizado puede hacerse difcil debido a variaciones lingsticas en los estilos narrativos de diferentes culturas,
lo que afecta la forma lgica de presentacin verbal. La evaluacin de la afectividad requiere sensibilidad hacia los diferentes

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estilos de expresin emocional, contacto ocular y lenguaje corporal, que varan de unas culturas a otras. Si la evaluacin se
realiza en una lengua distinta de la primera lengua del sujeto, hay
que pensar que la alogia puede estar relacionada con las barreras lingsticas. Debido a que el significado cultural de la iniciativa y la actividad dirigida a un objetivo puede esperarse que
vare segn el medio, hay que evaluar con cuidado las alteraciones volitivas. Existen algunos indicios de que los clnicos tienden a sobrediagnosticar la esquizofrenia en algunos grupos
tnicos (en lugar del trastorno bipolar). Se han encontrado diferencias culturales en la presentacin, el curso y la evolucin de
la esquizofrenias. El comienzo de la esquizofrenia ocurre tpicamente entre los ltimos aos de la segunda dcada de la vida y
la mitad de la cuarta, siendo raro el inicio anterior a la adolescencia (aunque se han referido casos de inicio a la edad de 4 o 5
aos). En los nios, las caractersticas esenciales de la enfermedad son las mismas, pero puede ser especialmente difcil realizar el diagnstico a estas edades. En los nios, las ideas delirantes y las alucinaciones pueden ser menos elaboradas que las
que se observan en los adultos y las alucinaciones visuales pueden ser ms habituales. El lenguaje desorganizado se observa en
diversos trastornos de inicio de la infancia (p. ej., trastorno de la
comunicacin, trastornos generalizados del desarrollo), del mismo modo que el comportamiento desorganizado (p. ej., trastorno por dficit de atencin con hiperactividad, trastorno de movimientos estereotipados). Estos sntomas no deben atribuirse
a la esquizofrenia sin que se hayan considerado estos otros trastornos ms frecuentes en la infancia. La esquizofrenia tambin
puede empezar a una edad ms avanzada de la vida (p. ej., despus de los 45 aos). Los casos de esquizofrenia de inicio tardo tienden a ser similares a los de inicio temprano, excepto por
una mayor proporcin de mujeres, una mejor historia laboral y
una mayor frecuencia de casados. La presentacin clnica es
ms probable que incluya ideas delirantes paranoides y alucina-

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ciones, y es menos probable que incluya sntomas desorganizados y negativos. Habitualmente, el curso es crnico, aunque los
sujetos suelen responder bastante bien a la medicacin
antipsictica a dosis ms bajas. Entre las personas que tienen
una edad superior al inicio (p. ej., ms de 60 aos), los dficit
sensoriales (p. ej., prdida de audicin), parecen darse con mayor frecuencia que en la poblacin adulta general. Su papel especfico en la patogenia sigue siendo desconocido. Hay diferencias debidas al sexo en la presentacin y el curso de la
esquizofrenia. Las mujeres son ms propensas a presentar un
inicio tardo, sntomas afectivos ms acusados y un mejor pronstico. Si bien se ha dicho siempre que los varones y las mujeres estn afectados aproximadamente por un igual, las estimaciones de la proporcin entre sexos estn mediatizadas por cuestiones metodolgicas y de definicin. Los estudios realizados en
hospitales sugieren una mayor tasa de esquizofrenia en varones,
mientras que los estudios realizados en la poblacin general han
sugerido mayoritariamente una prevalencia igual para ambos sexos.
Las definiciones ms amplias de la esquizofrenia, que llegan a
limitar con los trastornos del estado de nimo, conduciran a una
prevalencia ms alta para las mujeres que para los varones.
Prevalencia
Existen discrepancias en la prevalencia de esquizofrenia en
diferentes estudios porque se han empleado metodologas diferentes (p. ej., medio rural versus urbano, poblacin general versus medio clnico u hospitalario) y diferentes definiciones de
esquizofrenia (restrictiva versus amplia, basada en criterios versus clnica). Las estimaciones de la prevalencia en muchos estudios extensos han variado desde el 0,2 al 2,0 %. Las tasas de
prevalencia son similares en todo el mundo, pero se ha descrito
la existencia de bolsas de alta prevalencia en algunas reas especficas. Teniendo en cuenta todas estas fuentes de informacin,
la prevalencia de la esquizofrenia se estima actualmente entre el

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0,5 y el 1 %. Puesto que la esquizofrenia tiende a ser crnica, las


tasas de incidencia son considerablemente inferiores a las tasas
de prevalencia y se estiman en aproximadamente 1/10.000 al ao.
Curso
La edad media de inicio para el primer episodio psictico de
la esquizofrenia es a mitad de la tercera dcada de la vida en los
varones y al final de esa dcada en las mujeres. El inicio puede
ser brusco o insidioso, pero la mayora de los sujetos muestran
algn tipo de fase prodrmica manifestada por el lento y gradual desarrollo de diversos signos y sntomas (p. ej., aislamiento social, prdida de inters en los estudios o el trabajo, deterioro de la higiene y el aseo, comportamiento extrao y explosiones de ira). A los familiares les puede resultar difcil interpretar
este comportamiento y pueden pensar que el sujeto est pasando una etapa difcil. Sin embargo, en un momento dado, la
aparicin de algn sntoma de la fase activa califica el trastorno
como una esquizofrenia. La edad de inicio puede tener significado tanto fisiopatolgico como pronstico. Los sujetos con
un inicio a una edad ms temprana suelen ser varones y tienen
peor adaptacin premrbida, menor nivel de estudios, ms evidencia de anormalidades cerebrales estructurales, signos y sntomas negativos ms sobresalientes, ms evidencia de deterioro
cognoscitivo evaluado neuropsicolgicamente y peor evolucin.
Por el contrario, los sujetos con un inicio ms tardo son ms a
menudo mujeres, muestran menor evidencia de anormalidades
cerebrales estructurales o deterioro cognoscitivo y presentan
una mejor evolucin. La mayora de los estudios del curso y la
evolucin de la esquizofrenia sugieren que el curso es variable,
con exacerbaciones y remisiones en algunos sujetos, mientras
que otros permanecen crnicamente enfermos. Debido a la variabilidad de la definicin y la evaluacin no es posible disponer
de unas conclusiones precisas en cuanto a la evolucin a largo
plazo de la esquizofrenia. Probablemente, la remisin completa

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(es decir, el retorno total al nivel premrbido) no es habitual en


este trastorno. De los que siguen presentando la enfermedad,
algunos parecen tener un curso relativamente estable, mientras
que otros muestran un empeoramiento progresivo asociado a
una incapacidad grave. Ya al comienzo de la enfermedad los
sntomas negativos pueden ser acusados, apareciendo primariamente como caractersticas prodrmicas. Los sntomas positivos aparecen despus. Puesto que estos sntomas positivos
son especialmente sensibles al tratamiento, suelen disminuir, pero
en muchos sujetos los sntomas negativos persisten entre los
episodios de sntomas positivos. Se ha sugerido que los sntomas negativos pueden volverse progresivamente ms acusados
en algunos sujetos a lo largo del curso de la enfermedad. Numerosos estudios han sealado un grupo de factores que estn
asociados con un mejor pronstico. Estos incluyen el buen ajuste
premrbido, el inicio agudo, una edad ms avanzada de inicio,
sexo femenino, acontecimientos precipitantes, alteraciones del
estado de nimo asociadas, duracin breve de los sntomas de
la fase activa, buen funcionamiento entre los episodios, sntomas residuales mnimos, ausencia de anormalidades cerebrales
estructurales, funcin neurolgica normal, historia familiar de
trastorno del estado de nimo y no tener historia familiar de
esquizofrenia.
Patrn familiar
Los familiares biolgicos de primer grado de los sujetos
con esquizofrenia presentan un riesgo para la esquizofrenia
aproximadamente diez veces superior al de la poblacin general. Las tasas de concordancia para la esquizofrenia son ms
altas en gemelos monocigotos que en dicigotos. Los estudios
de adopcin han demostrado que los familiares biolgicos de
los sujetos con esquizofrenia tienen un riesgo sustancialmente
elevado para desarrollar esquizofrenia, mientras que los familiares adoptivos no tienen aumentado el riesgo. A pesar de que

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numerosos datos sugieren la importancia de los factores


genticos en la etiologa de la esquizofrenia, la existencia de una
discordancia sustancial de la frecuencia en gemelos monocigotos
tambin indica la importancia de los factores ambientales.
Diagnstico diferencial
Una amplia variedad de enfermedades mdicas pueden presentarse con sntomas psicticos. Se diagnostica un trastorno
psictico debido a enfermedad mdica, delirium o demencia
cuando hay pruebas en la historia, la exploracin fsica o las
pruebas de laboratorio que indican que las ideas delirantes o las
alucinaciones son la consecuencia fisiolgica directa de una enfermedad mdica (p. ej., Sndrome de Cushing, tumor cerebral). El trastorno psictico inducido por sustancias, el delirium
inducido por sustancias y la demencia persistente inducida por
sustancias se distinguen de la esquizofrenia por el hecho de que
se determina que una sustancia (p. ej., una droga de abuso, un
medicamento o la exposicin a un txico) est asociada
etiolgicamente a las ideas delirantes o a las alucinaciones. Muchos tipos de trastornos relacionados con sustancias pueden
producir sntomas parecidos a los de la esquizofrenia (p. ej., el
consumo continuado de anfetamina o cocana puede producir
ideas delirantes o alucinaciones; el consumo de fenciclidina puede
producir una mezcla de sntomas positivos y negativos). El clnico debe determinar si los sntomas psicticos han sido iniciados o mantenidos por el consumo de la sustancia, basndose
en las peculiaridades que caracterizan el curso de la esquizofrenia
y de los trastornos relacionados con sustancias. Lo ideal es que
el clnico pueda mantener al sujeto en observacin durante un
perodo prolongado de abstinencia (p. ej., 4 semanas). Sin embargo, puesto que estos perodos de abstinencia son difciles
de conseguir, el clnico puede necesitar apoyarse en otros datos, como son la comprobacin de si los sntomas psicticos
se exacerban por la sustancia y se atenan cuando su consumo

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se interrumpe, la gravedad relativa de los sntomas psicticos


en relacin a la cantidad y duracin del consumo de la sustancia, y el conocimiento de los sntomas caractersticos que produce cada sustancia (p. ej., es tpico que las anfetaminas produzcan ideas delirantes y estereotipias, pero no embotamiento
afectivo o sntomas negativos manifiestos). Es difcil distinguir
la esquizofrenia del trastorno del estado de nimo con sntomas
psicticos debido a que las alteraciones del estado de nimo
son frecuentes durante las fases prodrmicas, activa y residual
de la esquizofrenia. Si los sntomas psicticos se presentan exclusivamente durante perodos de alteracin del estado de nimo, el diagnstico debe ser el trastorno del estado de nimo
con sntomas psicticos. En el trastorno esquizoafectivo debe
producirse un episodio de alteracin anmica en concurrencia
con los sntomas de la fase activa de la esquizofrenia, los sntomas afectivos deben estar presentes durante una parte sustancial de la duracin total de la alteracin y las ideas delirantes o
las alucinaciones deben estar presentes durante al menos 2 semanas en ausencia de sntomas afectivos claros. Por el contrario, en la esquizofrenia los sntomas afectivos tienen una duracin breve en relacin con la duracin total de la alteracin, se
presentan slo durante las fases prodrmica o residual, o no
cumplen totalmente los criterios para un episodio de alteracin
del estado de nimo. Puede realizarse un diagnstico adicional
de trastorno depresivo no especificado o de trastorno bipolar
no especificado cuando existen sntomas afectivos clnicamente
significativos que cumplen totalmente los criterios para un episodio de alteracin anmica superpuesto a la esquizofrenia. La
esquizofrenia de tipo catatnico puede ser difcil de distinguir
de un trastorno del estado de nimo con sntomas catatnicos.
Por definicin, la esquizofrenia difiere del trastorno
esquizofreniforme por su duracin. La esquizofrenia implica la
presencia de sntomas (incluidos los sntomas prodrmicos o
residuales) durante al menos 6 meses, en tanto que la duracin

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total de los sntomas en el trastorno esquizofreniforme debe ser


de al menos 1 mes, pero de menos de 6 meses. El trastorno
esquizofreniforme tambin exige que no haya un deterioro de la
actividad. El trastorno psictico breve se define por la presencia de ideas delirantes, alucinaciones, lenguaje desorganizado, o
comportamiento catatnico o gravemente desorganizado, que
dura por lo menos 1 da, pero menos de 1 mes. El diagnstico
diferencial entre la esquizofrenia y el trastorno delirante se basa
en la naturaleza de las ideas delirantes (no extraas en el trastorno delirante) y en la ausencia de otros sntomas caractersticos
de la esquizofrenia (p. ej., alucinaciones, lenguaje o comportamiento desorganizados, o sntomas negativos manifiestos). El
trastorno delirante es particularmente difcil de diferenciar del
tipo paranoide de la esquizofrenia, porque este subtipo no incluye una marcada desorganizacin del lenguaje, comportamiento desorganizado o afectividad aplanada o inapropiada y est
asociada a menudo a un menor deterioro de la actividad de lo
que es caracterstico en los otros tipos de esquizofrenia. Cuando en el trastorno delirante hay una actividad psicosocial empobrecida, acostumbra a ser una consecuencia directa de las mismas creencias delirantes. Puede establecerse un diagnstico de
trastorno psictico no especificado si no se dispone de informacin suficiente para elegir entre esquizofrenia y otros trastornos psicticos (p. ej., trastorno esquizoafectivo) o para determinar si los sntomas estn producidos por alguna sustancia o
son resultado de una enfermedad mdica. Estas dudas son especialmente frecuentes en las primeras etapas del curso del trastorno. Aunque la esquizofrenia y los trastornos generalizados
del desarrollo (p. ej., el trastorno autista), comparten alteraciones del lenguaje, la afectividad y el contacto interpersonal, pueden diferenciarse de varias formas. Los trastornos generalizados del desarrollo se detectan de forma caracterstica durante la
niez o la primera infancia (habitualmente antes de los 3 aos),
mientras que un inicio tan temprano es raro en la esquizofrenia.

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Adems, en los trastornos generalizados del desarrollo hay una


ausencia de ideas delirantes y alucinaciones evidentes, hay anormalidades ms importantes en la afectividad y no hay lenguaje,
o es muy limitado, caracterizndose por estereotipias y anormalidades en la prosodia. En ocasiones, la esquizofrenia se presenta en sujetos con un trastorno generalizado del desarrollo: el
diagnstico de esquizofrenia slo es apropiado en los sujetos
con un diagnstico previo de trastorno autista u otro trastorno
generalizado del desarrollo si ha habido ideas delirantes o alucinaciones acusadas durante al menos 1 mes. La esquizofrenia de
inicio en la infancia debe distinguirse de los cuadros infantiles
que combinan el lenguaje desorganizado (de un trastorno de la
comunicacin) y el comportamiento desorganizado (del trastorno por dficit de atencin con hiperactividad). La esquizofrenia
comparte caractersticas (p. ej., ideacin paranoide, pensamiento
mgico, evitacin social y lenguaje vago y digresivo) y puede ir
precedida de los trastornos esquizotpico, esquizoide o
paranoide de la personalidad. Es correcto establecer un diagnstico adicional de esquizofrenia cuando los sntomas son tan
graves como para cumplir el Criterio A de esquizofrenia.
Relacin con los Criterios Diagnsticos de Investigacin de la CIE-10
Los criterios diagnsticos de la CIE-10 y del DSM-IV son
similares en muchos aspectos, pero no idnticos. Los Criterios
Diagnsticos de Investigacin de la CIE-10 proponen dos caminos distintos para llegar a cumplir los criterios diagnsticos
de la esquizofrenia: la existencia de un sntoma de Schneider de
primer rango o delirios extraos, o presencia de al menos dos
de los otros sntomas caractersticos (alucinaciones acompaadas de delirios, trastorno del pensamiento, sntomas catatnicos
y sntomas negativos). La definicin de esquizofrenia de la CIE10 tan slo exige una duracin de los sntomas de 1 mes, abarcando de esta forma las categoras diagnsticas del DSM-IV de

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esquizofrenia y trastorno esquizofreniforme. Adems, la definicin de la CIE-10 no requiere afectacin de la actividad del
individuo.
Hallazgos de laboratorio
Hay datos de laboratorio que son anormales en grupos de
sujetos con esquizofrenia en relacin con sujetos normales. En
los sujetos con esquizofrenia como grupo se ha demostrado
consistentemente la existencia de anormalidades estructurales
del cerebro; las anormalidades estructurales ms frecuentes son
el ensanchamiento del sistema ventricular y el aumento de los
surcos de la corteza. Tambin se han citado varias anormalidades ms, utilizando tcnicas de imaginera estructural (p. ej.,
disminucin del tamao del lbulo temporal y el hipocampo,
aumento del tamao de los ganglios basales, disminucin del
tamao cerebral). Las tcnicas por imagen funcional han indicado que algunos sujetos pueden tener un flujo sanguneo cerebral anormal o una anormal utilizacin de la glucosa en reas
especficas del cerebro (p. ej., la corteza prefrontal).
Las evaluaciones neuropsicolgicas pueden mostrar un amplio espectro de disfunciones (p. ej., dificultad para cambiar las
pautas de respuesta, focalizar la atencin o formular conceptos
abstractos). Los hallazgos neuropsicolgicos incluyen un
enlentecimiento de los tiempos de reaccin, anormalidades en el
seguimiento ocular o deterioro de la transmisin sensorial.
Tambin se encuentran datos anormales de laboratorio tanto por complicaciones de la esquizofrenia como de su tratamiento. Algunos sujetos con esquizofrenia beben cantidades
excesivas de lquidos (intoxicacin acuosa) y desarrollan alteraciones de la densidad de la orina o del equilibrio electroltico.
Una elevacin de la creatinfosfocinasa (CPK) puede ser consecuencia del sndrome neurolptico maligno.
Hallazgos de la exploracin fsica y enfermedades mdicas
asociadas. Los sujetos con esquizofrenia son algunas veces fsi-

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camente torpes y pueden presentar signos neurolgicos menores como confusin derecha / izquierda, coordinacin pobre o
movimientos en espejo. Algunas anomalas fsicas leves son ms
frecuentes entre los sujetos con esquizofrenia (p. ej., bveda palatina
arqueada, ojos excesivamente juntos o separados, o sutiles malformaciones de las orejas). Probablemente el hallazgo fsico ms
comnmente asociado sea la anormalidad motora. La mayora de
stas se relacionan con los efectos secundarios del tratamiento
con medicacin antipsictica. Las anormalidades motoras, que
son secundarias al tratamiento con neurolpticos incluyen discinesia
tarda, parkinsonismo, acatisia aguda, distona aguda y el sndrome neurolptico maligno. Anormalidades motoras espontneas
que se parecen a las provocadas por neurolpticos (p. ej., olfateo, cloqueo lingual, gruidos) fueron descritas en la era
preneurolptica y an se observan, aunque pueden ser difciles
de distinguir de los efectos neurolpticos. Otros hallazgos fsicos
estn relacionados con trastornos frecuentemente asociados. Por
ejemplo, puesto que la dependencia de la nicotina es tan frecuente
en la esquizofrenia, estos sujetos son ms propensos a desarrollar patologa relacionada con el tabaco (p. ej., enfisema y otros
problemas pulmonares y cardacos).

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ANORMALIDADES COGNITIVAS
Y PERCEPTIVAS PRESENTES EN
LA ESQUIZOFRENIA
INTRODUCCIN
El pensamiento desorganizado se ha considerado desde hace
tiempo como uno de los rasgos ms distintivos de la
esquizofrenia. Esto nos remite a las anormalidades cognitivas
que podemos identificar en el sndrome esquizofrnico.
Kraepelin (1919), escribi sobre la atencin Es bastante
comn entre ellos perder tanto la inclinacin como la habilidad en su propia iniciativa para mantener la atencin fija
durante cualquier perodo de tiempo... se observa ocasionalmente una especie de atraccin irresistible de la atencin hacia impresiones externas casuales. Sobre el pensamiento
esquizofrnico observ que los pacientes pierden del modo ms
impresionante la facultad de ordenar lgicamente el curso de su
pensamiento; la eficiencia mental siempre disminuye hasta un
punto considerable.
Tales descripciones son un comienzo necesario para la comprensin del deterioro cognitivo de los esquizofrnicos. Bleuler
(1911) fue el primero en intentar especificar un nico defecto
psicolgico subyacente que explicase todos los sntomas del
trastorno; estos eran el resultado de la ruptura de los procesos
asociativos. Estos ltimos son las conexiones entre ideas que
permiten a los normales organizar e interrelacionar muchos pensamientos aislados y excluir los pensamientos irrelevantes.

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Otros investigadores (Mc Ghie y Chapman, 1961;


Hemsley, 1977) tambin han considerado algunos aspectos de
la sintomatologa esquizofrnica como resultado de la interaccin
del individuo cognitivamente deteriorado con su entorno.
Mc Ghie y Chapman (1961) sugirieron que el trastorno primario de la esquizofrenia era una disminucin de las funciones
selectivas e inhibitorias de la atencin. Muchas otras anormalidades cognitivas, perceptivas, afectivas y conductuales se consideran el resultado de este dficit atencional primario.
Huber y cols. (1986) han sealado que las anormalidades
perceptivo-cognitivas pueden estar mas ntimamente relacionadas con las bases neurolgicas permanentes del trastorno. Barnett
y Mundt (1992) tambin han hipotetizado que los dficit
atencionales y la ausencia de aspectos cognitivos organizadores
de la produccin lingstica pueden ser los sntomas nucleares
psicopatolgicos de la esquizofrenia.
En pacientes que no muestran una declinacin significativa
del coeficiente intelectual se observan pronunciado dficit
cognitivo, particularmente en aquel grupo de habilidades cognitivas
superiores conocidas como funciones ejecutivas. Este trmino es
utilizado para definir procesos tales como planificacin, seleccin de estrategias y monitoreo de la accin, estos son mediados
por el lbulo frontal.
Como seala Cutting (1989), Matussek (1952) y Conrad
(1958) fueron los primeros en indicar que el primer estadio de la
esquizofrenia poda explicarse en trminos de la ruptura de la
percepcin gestalt, y que esta alteracin poda formar la base
de la percepcin delirante. Matussek (1952) describe a un paciente que era consciente de falta de continuidad de su percepcin tanto en el espacio como en el tiempo. Vea el entorno solo
en fragmentos. No haba apreciacin del conjunto. Solo vea

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detalles sobre un fondo sin significado. Arieti (1966) utiliz el


trmino fragmentacin perceptiva y aperceptiva para estos
fenmenos.
La esquizofrenia se caracteriza por una variedad de
disfunciones cognitivas. Las disfunciones que afectan al procesamiento de la informacin son diferentes de acuerdo a los
subtipos clnicos de esquizofrenia; por ejemplo los pacientes
con esquizofrenia no paranoide atienden menos a los aspectos
connotativos o contextuales de los estmulos, que los pacientes con esquizofrenia paranoide. Los sntomas positivos y negativos tambin se encuentran asociados diferencialmente con
diferentes dficits cognitivos.
En general, los sntomas positivos estn relacionados a dficits del procesamiento auditivo y los sntomas negativos a
disfunciones visual/motoras. La interaccin de los sistemas cerebrales frontal y septohipocampal, y los dficits en el procesamiento de la informacin y el automonitoreo, han sido propuestos como las bases de los sntomas positivos. En cuanto a los
sntomas negativos, se considera que stos provienen de las
anormalidades en las interacciones de los sistemas frontal y
estriatal (Ver apartado 4).
Los estudios realizados sobre sntomas especficos indican
que los pacientes con alucinaciones tienen dficits en la discriminacin de la fuente de informacin. Por su parte los delirios
han sido relacionados a un proceso de inferencia anormal, como
as tambin a experiencias perceptuales anormales.
Crow (1985), como vimos en el apartado anterior, hipotetiz
una relacin entre la disfuncin cognitiva y los sntomas negativos, vindolos a ambos como mediatizados por un deterioro
estructural y anatmico del cerebro.

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Frith, en sus dos ensayos realizados sobre el tema, (Frith


1987; Frith y Done 1988), propuso que los sntomas positivos,
tales como las alucinaciones y los delirios, son el resultado de una
falla en el monitoreo interno de las acciones, mientras que los
defectos en la iniciacin de la actividad espontnea son los que
sostienen los sntomas negativos. Ambos dficits son procesos
metacognitivos, esto es, el sistema ejecutivo y de monitoreo, en
vez de mecanismos de procesamiento. A decir verdad, Frith, explcitamente rechaz su teora en la que enfatizaba el rol de los
dficits de la atencin selectiva en la gnesis de los sntomas
positivos (Frith 1983; Frith y Done 1988). El modelo que presenta Frith, propone que la informacin acerca de los actos generados por uno mismo no pueden llegar al sistema de monitoreo,
dando como resultado la experiencia de fuerzas extraas, tal
como los delirios de control, pensamientos inentendibles, experiencias de pasividad y otros delirios y alucinaciones.
Frith y Done han propuesto que el dao frontal es la base de
ambos sntomas, positivos y negativos (Frith 1987; Frith y
Done 1988). En su teora, los sntomas positivos y los dficits
cognitivos a ellos asociados, reflejan un deterioro en la corteza
prefrontal en interaccin con el sistema hipocampal. Los sntomas negativos y los dficits asociados son debidos a una interrupcin de las conexiones frontal estriatal.
ALTERACIONES DEL PROCESAMIENTO DE LA INFORMACIN PRESENTES EN LA ESQUIZOFRENIA
La prominencia de las alteraciones cognitivas en las observaciones de los clnicos y en los informes de los pacientes sobre su experiencias ha producido una extensa investigacin en
este tema. Sin embargo, como indica Underwood (1979), la
alteracin puede utilizarse para seleccionar informacin que ha

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de percibirse, y para seleccionar aquella a la que hay que responder, as como para seleccionar muchos procesos intermedios o subordinados. Una distincin til basada en el modelo
de Broadbent (1971), era la que se planteaba entre el filtrado y
pigeon/holing. El primero es un mecanismo de seleccin que
acta sobre la base de las caractersticas fsicas del imput
sensorial. El pigeon/holing acta como un sesgo hacia ciertas
categoras de respuesta en detrimento de otras, y puede considerarse como una manera de aprovechar la redundancia y
pautacin del imput sensorial para reducir las demandas del procesamiento de la informacin.
La distincin entre procesamiento automtico y controlado
(Scheneider y Shiffrin, 1977) tambin ha tenido influencia en
esta rea. Su teora intentaba integrar el trabajo en las reas relacionadas de la atencin selectiva, la investigacin visual y la
investigacin de la memoria a corto plazo (Ver Capitulo 4).
Los procesos automticos se consideran implicados en la
activacin de una secuencia fija de operaciones mentales en respuesta a la configuracin de un determinado imput. Implican acceso directo a largo plazo, no requieren capacidad de procesamiento y se dan fuera de la conciencia consciente. El entrenamiento intensivo da lugar al desarrollo de procesamiento automtico, pero una vez establecido es relativamente inflexible y difcil
de suprimir. Por el contrario, los procesos controlados son secuencias temporales de operaciones mentales bajo el control del
individuo. Requieren atencin, implican demanda de capacidad
limitada de procesamiento y, a menudo, son de naturaleza serial.
Aunque relativamente lentos, y sujetos a interferencias de otros
procesamientos automticos simultneos, pueden adaptarse con
flexibilidad a los requisitos de la tarea.
Se ha sugerido que los esquizofrnicos muestran un dficit

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en el procesamiento controlado, pero un procesamiento automtico adecuado o incluso superior (Callaway y Naghdl, 1982).
Est claro que las tareas con gran cantidad de procesamiento son
aquellas en las que la ejecucin de los esquizofrnicos estar probablemente mas deteriorada en consistencia con este enfoque.
Para Venables (1984), un fallo en el procesamiento automtico dara lugar a actividad a nivel del procesamiento secuencial
conscientemente controlado. En el estudio de Mc Ghie y
Chapman (1961), una alteracin en el procesamiento automtico sera consistente con los estudios que demuestran una mayor disminucin en la ejecucin de los esquizofrnicos cuando
aumenta la cantidad de procesamiento, ya que los procesos automticos sirven para expandir la capacidad reduciendo la carga en los procesos controlados. Relacionada con esta propuesta esta la sugerencia de Frith (1979) de que el defecto cognitivo
bsico asociado a la esquizofrenia es la conciencia de los procesos automticos, que normalmente se lleva a cabo por debajo
del nivel de conciencia.
La sugerencia de que las experiencias de los esquizofrnicos
corresponden a la ruptura de la percepcin gestalt puede relacionarse con la propuesta de Knight (1984) acerca de que los
esquizofrnicos muestran un fallo en la organizacin perceptiva.
Esta ser mas aparente cuando los estmulos sean menos familiares, cuando el nmero de unidades a procesar sea grande,
cuando el tiempo disponible para procesar una unidad sea limitado, o cuando sea necesaria una organizacin rpida.
La propuesta de que los esquizofrnicos son lentos en procesar informacin ha sido intensivamente investigada durante muchos aos (Yates, 1966). El Hallazgo ms robusto parece ser
que los esquizofrnicos muestran una ejecucin cada vez peor a
medida que aumenta el nmero de alternativas de respuesta

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(Hemsley, 1976), lo que implica una alteracin en los procesos


involucrados en la seleccin y produccin de respuesta.
Percepcin y accin depende de la interaccin entre los estmulos presentados y los recuerdos almacenados de regularidades en el imput previo. La informacin contextual, tanto
espacial como temporal, controla la activacin del material almacenado apropiado y da como resultado expectativas o sesgos
de respuesta (Broadbent, 1971).
Hemsley (1975, 1987) sugiri que los esquizofrnicos no
consiguen establecer sesgos de respuesta apropiados y por ello
no aprovechan la redundancia temporal y espacial para reducir
las demandas del procesamiento de informacin.
Se observa la influencia automtica de material almacenado
sobre la percepcin, as como sobre sus implicaciones para la
accin. La ruptura de este proceso se considera la alteracin
nuclear en la esquizofrenia. Existe un debilitamiento de la influencia que tienen las regularidades espaciales y temporales en
la percepcin; se sugiere una ruptura dificultad de la ejecucin,
por intrusin de material que, normalmente, opera por debajo
de la conciencia (Ver apartado 3).
Para Vehlein (1992) ...cualquier experiencia que vivamos
deja sedimentos... Todos los sedimentos son eficaces, de
forma continua; se asocian y se incitan unos a otros en virtud
de la asociacin. Por esta razn, incluso la experiencia nueva
surge con tpica familiaridad.
Es un debilitamiento de la influencia de los recuerdos almacenados de regularidades del imput previo sobre la percepcin
actual, lo que es bsico para la condicin esquizofrnica
(Hemsley, 1987).

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La formulacin corresponde fielmente a un cambio en la operacin de lo que Bartlett (1932) denomin esquema. Este conjunto de conocimientos almacenados interacta con la codificacin,
la comprensin y/o la recuperacin de informacin nueva guiando la atencin, interpretacin, bsqueda en la memoria y las expectativas.
Patterson (1987) sugiri que en la esquizofrenia hay un fallo
en la automaticidad con la que las experiencias previas pueden
ser recreadas en paralelo con el imput estimular actual (con fallos
concomitantes en la orientacin futura o en la expectativa generada contextualmente). Por consiguiente, la esquizofrenia se considera como una alteracin en la integracin, momento a momento,
del material almacenado con el imput sensorial actual.
Es importante hacer notar que no se postula que los recuerdos de regularidades pasadas no estn almacenadas, ni que sean
inaccesibles. Se puede, en efecto, acceder a ellos por procesamiento controlado consciente. Lo que se sugiere es mas bien es
que la evaluacin rpida y automtica de la trascendencia o falta
de trascendencia de los aspectos del imput sensorial (y sus
implicaciones para la accin) est deteriorada.
Este trastorno aumentara la conciencia de la informacin redundante, y producira la intrusin en la experiencia sensorial de
aspectos del entorno que normalmente no se perciben (Matussek,
1952). Este punto de vista podra apoyar la concepcin de la
Esquizofrenia como un proceso desencadenado por un desborde sensoperceptivo, que se desarrolla en el apartado III del presente captulo.
Existen dos reas de teorizacin y experimentacin; en la
primera (Frith, 1979) pretende explicar principales sntomas
positivos de los esquizofrnicos en trmino del deterioro

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cognitivo. La segunda sugiere que ciertos aspectos del funcionamiento de los esquizofrnicos pueden reflejar la accin de los
mecanismos de control que implican procesos psicolgicos
conscientes e inconscientes que se centran en regular la cantidad de demanda orientada a adecuarse a la capacidad adaptativa
disponible (Struss, 1987).
Maher (1988) ha sealado el papel crucial que tienen las experiencias perceptivas anormales, incluidas las alucinaciones,
en la formacin de delirios.
Tras la imprecisin del contexto perceptivo, la atencin puede
ser capturada por detalles accesorios del entorno. Normalmente, semejante aspecto de la situacin no alcanzara el nivel de
conciencia, pero al ser registrado incita a buscar razones para
su aparicin (Matussek, 1952). Nuevamente encontramos sustento a la hiptesis de desborde sensoperceptivo desarrollado
por la teora de disbalance funcional (ver apartado 3)
Como escribe Schwartz y Luigging (1992), el esquizofrnico
se dedica vigorosamente a buscar una estructura general de las
cosas. Este es el inicio de la elaboracin delirante secundaria.
Entre los rasgos mas destacados del pensamiento delirante est la
perspectiva anormal de la relacin entre acontecimientos. En palabras de Scheider (1930), se crean conexiones con significado
entre las impresiones externas coincidentes en el tiempo, la impresin interna con la condicin actual del paciente, o las percepciones con los pensamientos que estn casualmente presentes, o los
acontecimientos y los recuerdos que coinciden en presentarse en
la conciencia al mismo tiempo. Arieti (1974) observ que los pacientes ven coincidencias no fortuitas por todas partes.
Las sensaciones de afinidad, basadas en la contigidad temporal o espacial entre experiencias, pueden desarrollar una asun-

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cin de relacin causal entre ellas.


La contigidad espacial y temporal es evidentemente de gran
importancia para concluir que existe una relacin causal. Sin
embargo, al evaluar la fuerza de esa relacin, tambin se toman
en cuenta los casos en que se da X en ausencia de Y, e Y en
ausencia de X.
Considerando el caso de un paciente esquizofrnico; la influencia debilitada de las regularidades pasadas sobre la percepcin actual, no da lugar slo a la intrusin en la conciencia de
material redundante, tambin influye sobre la covariacin entre
X e Y. De aqu que puedan inferirse relaciones causales anormales sobre la base de una simple coexistencia.
En 1929, Berze indic que en la esquizofrenia los elementos
que estn presentes en la conciencia al mismo tiempo no solo
estn vinculados asociativamente, sino que tambin hay una tendencia de la mente a relacionar unos con otros. Slo la regulacin superior puede evitar que la recin encontrada relacin entre elementos individuales del pensamiento sea contradictoria
con las reglas del pensamiento y el conocimiento emprico. Esta
regulacin superior correspondera a la influencia de las regularidades pasadas.
Una propuesta de que los esquizofrnicos fracasan al utilizar el conocimiento ambiental (Anscombe, 1987) y muestran
alteraciones en el juicio de covariacin (Hemsley, 1990), representa una modificacin de la propuesta de Maher (1974, 1988)
sobre que los delirios son esencialmente resultado del razonamiento normal, que sirven como explicaciones que utiliza el individuo delirante para dar cuenta de las experiencias perceptivas
anormales.

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Hay una mayor influencia de los estmulos ambientales inmediatos, en comparacin con los efectos del aprendizaje previo (Salzinger, 1984; Hemsley, 1987).
Con relacin a las alucinaciones pareciera que la falta de un
imput estructurado es lo importante para producir las experiencias perceptivas anormales que Leff (1968) sugiere, se solapan
considerablemente con la de los enfermos mentales.
Se especula, siguiendo a Hartmann (1975), que posiblemente algo en el campo de la habilidad para pautar el imput sensorial, o interactuar con l, puede estar implicado en el factor inhibitorio (para las experiencias alucinatorias).
El modelo cognitivo presentado propone que la condicin
esquizofrnica se caracteriza por una reduccin en la influencia
de las regularidades de la experiencia pasada sobre la percepcin actual. Esto da lugar a un imput sensorial ambiguo,
desestructurado. Se podra por lo tanto, razonar que las alucinaciones estn relacionadas con el deterioro cognitivo que incluso en condiciones normales, hace que los mensajes ambiguos alcancen la conciencia y por lo tanto se fracase en inhibir
la salida del material de la memoria a largo plazo (MLP)
(Hemsley, 1987). George y Neufend (1985) se han referido a la
interaccin entre la recuperacin espontnea de la informacin
almacenada en la MLP y el procesamiento sensorial, teniendo el
ltimo un efecto inhibitorio sobre la primera. Rund (1986) propone un argumento similar: los esquizofrnicos, posiblemente,
debido a una sobrecarga sensorial... son ms susceptibles a
este flujo directo entre el almacenamiento a largo plazo y el nivel
de almacenamiento sensorial.
Collicutt y Hemsley (1985) sugirieron que las experiencias
inesperadas, internamente generadas, podran ser atribuidas a

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acontecimientos externos, y por lo tanto corresponder a las alucinaciones. La existencia de estas experiencias podra estar relacionada con una anormalidad en el mecanismo de pigeon/holing
(predisposicin perceptiva) de Broadbent (1971), de tal modo
que los umbrales para intrusiones inapropiadas -para la produccin intencionada de imgenes- en la conciencia no se eleven
con los contenidos precedentes inmediatos de la conciencia. Se
considera que el pigeon/holing es un mecanismo mediante el cual
las expectativas influyen sobre la percepcin, y un defecto en este
podra dar lugar a categorizaciones altamente improbables sobre
la base de una evidencia mnima (Collicutt y Hemsley, 1981).
Pogue Geile y Hanow (1988) apoyan la opinin de que los
sntomas negativos pueden representar un umbral de gravedad,
en un continuo de tendencia a la esquizofrenia. Un debilitamiento ms drstico de la influencia de las regularidades almacenadas sobre la percepcin actual podra dar lugar a un nivel de
desorganizacin tal que hiciese difcil cualquier actividad dirigida a una meta.
Se considera que los esquizofrnicos estn en un estado de
sobrecarga de informacin; sntomas como la pobreza del habla, la retirada social y el enlentecimiento representan estrategias
adaptativas, aprendidas con el tiempo para minimizar los efectos del deterioro cognitivo (Hemsley, 1977).
Tambin podra especularse que la bsqueda de significado
en las experiencias alteradas pueda disminuir con el tiempo, ya
que las acciones basadas en ellas han demostrado ser ineficaces
o contraproducentes. No esta claro el hecho de que los sntomas negativos vayan asociados a un mal pronstico y a un deterioro cognitivo ms grave, que es inconsistente con la propuesta de que, en parte, representan una forma de estrategia de afrontamiento para minimizar el malestar. Como acota Hemsley (1977),

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las adaptaciones omisin y huida (correspondientes a baja


reactividad y retirada social) pueden ser los nicos mtodos
viables a altos niveles de sobrecarga o desborde sensoperceptivo
(ver apartado 3).
La terapia tanto farmacolgica como la psicolgica, ser
ms eficaz si se administra al principio del curso del trastorno,
antes de que el individuo haya hecho muchos ajustes tanto con
respecto a sus creencias perifricas como a las nucleares (ver
apartado 3).
Con frecuencia se observan sntomas de ansiedad y depresin precediendo, durante y subsiguientes al episodio psictico
(Giris, 1991). En el modelo cognitivo propuesto se esperara
un aumento de arousal en la primera fase del trastorno. Se pronosticara que el desemparejamiento repetido entre estmulos
reales y esperados, consecuente al fracaso en generar expectativas apropiadas, producira este efecto (Gray, 1982). Que esto
se experimente como excitacin placentera o como ansiedad
depende en parte de la apreciacin cognitiva que realice el sujeto. La evaluacin y tratamiento de la depresin puede ser crucial
para la evolucin. La aparicin de depresin es uno de los factores de riesgos de suicidio identificados mas frecuentemente
(Roy, 1982).
Al evaluar la depresin es conveniente distinguir las alteraciones cognitivas, como visin negativa de s mismo, el futuro
y el mundo, de los ndices conductuales como apata, retirada,
enlentecimiento y prdida de inters. Hay problemas especficos en la evaluacin de la depresin en los pacientes
esquizofrnicos: 1) puede estar enmascarada por sintomatologa
positiva ms llamativa; 2) puede resultar difcil distinguir el afecto aplanado del estado de animo deprimido; 3) otros sntomas
negativos como pobreza del habla pueden confundirse con de-

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presin; y 4) la medicacin antipsictica puede producir efectos secundarios motores y conductuales que pueden ser confundidos con depresin. Sin embargo, la medicacin antipsictica
tiene un genuino efecto depresor (ver apartado 3).
Adems de los efectos de la medicacin, hay naturalmente
una serie de posibles razones para la existencia de sintomatologa
depresiva en los diagnsticos de esquizofrenia: A)
sobreestimulacin/hiperarousal prolongados. Se ha sugerido que
las disminuciones en depresin emocional, curiosidad e implicacin interpersonal pueden entenderse a veces como una maniobra protectora para amortiguar los estmulos externos en una
persona cuyos procesos cognitivos y perceptivos se estn volviendo abrumados y disfuncionales (Carpenter, Heinrichs y
Alphs, 1985). B) depresin consciente una visin negativa
realista del futuro. Puede estar exagerada por el estilo de razonamiento identificado por Garet y cols. (1991) en sujetos delirantes. C) una reduccin del refuerzo positivo debida a experiencias vitales negativas como resultado del trastorno (por ejemplo, ruptura de relaciones, prdida de trabajo).

BASES NEURONALES DE LA ANORMALIDAD


COGNITIVA
Tal como veremos en el apartado siguiente muchas de las
anormalidades cognitivas hasta aqu descriptas se relacionan de
manera robusta con las teoras neurobiolgicas desarrolladas
por la investigacin psicobiolgica.
Varias revisiones tericas (Huber, 1986; Schmajuk, 1987)
relacionan las patologas del sistema lmbico a los sntomas
esquizofrnicos, y los estudios neuropatolgicos han proporcionado apoyo a esta postura. Bogerts (1993) concluy que la
mayora de estos estudios demostraron varios tipos de anomalas sutiles en las estructuras limbicas, es decir, el hipocampo, el

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gyrus parahipocampico, el cortex entorrino, la amgdala, el gyrus


cingulado y el septum de los pacientes esquizofrnicos.
El modelo neuropsicolgico presentado por Gray, Hemsley
y cols. (Gray, y col,, 1991; Hemsley et al, 1993; Hemsley,
1993) propone que las anormalidades del hipocampo y de las
estructuras cerebrales relacionadas juegan un papel crucial en la
aparicin de los sntomas psicticos.
Olton, Wible y Shapiro (1986) han propuesto que el
hipocampo puede ser la estructura cerebral que permite relacionar entre s cada uno de los diversos componentes de un
lugar y un acontecimiento y compararlos con otros lugares y
acontecimientos. En una formulacin relacionada, Sguire (1992),
seala que el hipocampo contribuye a la formulacin de nuevas
relaciones como las que se establecen cuando se asocian estmulos a un cotexto espacial y temporal (ver captulo 4).
En trminos atencionales, Schmajuk y Moore (1985) sugieren que el hipocampo controla las modificaciones en la
asociabilidad de los estmulos, explicando as la ruptura de la
inhibicin latente como resultado de lesiones hipocmpicas. En
los modelos de redes neuronales de mapas cognitivos, que implican el hipocampo, se postula un mecanismo que evita la formacin de asociaciones espreas (Shmajuk y Thieme, 1992).
El modelo se apoya mucho en la propuesta de Gray (1982)
sobre el papel crucial que juega el hipocampo en la comparacin de estmulos reales y esperados. Gray sugiere que existe
un circuito responsable de la generacin, momento a momento,
de predicciones para el subsiguiente imput sensorial. Es precisamente, un sistema parecido el que se supone que est defectuoso dentro del modelo cognitivo perfilado antes. Este sistema
rene 1) informacin referente al estado actual del mundo

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perceptivo; 2) informacin referente al programa motor actual;


3) informacin almacenada referente a regularidades pasadas,
que relacionan acontecimientos estmulo con otros acontecimientos estmulo (regularidades E-E), y 4) informacin almacenada que describe regularidades que relacionan las respuestas
pasadas con los subsiguientes acontecimientos estmulo (regularidades R-E). A partir de esta informacin se predice cual
ser el prximo estado esperado del mundo perceptual, y ste
se compara con el estado prximo real. Si se da un
desemparejamiento, se interrumpe el programa motor que est
funcionando y se asigna la atencin al nuevo estmulo.
La funcin comparadora se atribuye al rea subicular, y se
considera que sta recibe descripciones elaboradas del mundo
perceptivo desde el cortex entorrino. Gray (1982) sugiere que el
imput directo al rea subicular del cortex entorrino describe el
estado actual del mundo; el imput va hipocampo determina si
esta descripcin se trata como importante. El subiculum recibe
predicciones a partir del circuito de Papez, e inicia la generacin
de la siguiente prediccin en dicho circuito. La informacin concerniente a los programas motores actuales y planeados la proporciona el cortex prefrontal; a travs de sus proyecciones a los
cortex entorrino y cingulado. El bucle subicular requiere acceso
a las regularidades almacenadas, y Gray (1982) especula que el
tlamo anteroventral puede ser el punto de acceso para las regularidades ambientales E-E, y el cortex cingulado para las regularidades R-E. El almacenamiento de este material puede estar en
los lbulos temporales.
El camino comn final a la psicosis, en trminos psicolgicos, es por lo tanto el fracaso en relacionar el imput sensorial
actual con las regularidades almacenadas.
La proyeccin del subculum al ncleo acumbeo hace posi-

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ble vincular las anormalidades estructurales propuestas con los


datos que sealan hiperactividad dopaminrgica en los sntomas positivos de esquizofrenia. Gray y su equipo (1991) han
sealado que hay una ruptura de la interaccin normal que se
produce entre el imput procedente del hipocampo (va
subculum) al ncleo acumbes y al sistema dopaminrgico
mesolmbico. Esto enlaza con los conocidos efectos de la
anfetamina en fenmenos como la inhibicin latente. Schmajuk
y Di Carlo (1991) sealan que el imput al acumbeo es directamente proporcional a la formacin de expectativas. Las expectativas defectuosas generadas en el circuito anterior podran dar
lugar a seales desemparejadas repetidas y a la asignacin
inapropiada de la atencin (Hemsley, 1993). Los estmulos que
deberan experimentarse como plenamente pronosticados, se
experimentan de hecho como inslitos. Las anormalidades estructurales en el circuito perfilado pueden se consideradas como
causantes de un fracaso en ejercer el control normal sobre el
sistema dopaminrgico mesolmbico. (Joseph, 1993). Para
Jackson (1988) solo la lesin negativa es el resultado de los
cambios patolgicos y produce sntomas negativos; los otros
sntomas, que complementan la sintomatologa, son debidos a
la actividad, a menudo hiperactividad, de las disposiciones nerviosas sanas, y son estados fisiolgicos anormales.

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ASPECTOS NEUROQUMICOS
DEL TRATORNO
ESQUIZOFRENICO.
INTRODUCCIN
En el cerebro la transmisin de la informacin se hace a
travs de la conduccin del impulso nervioso (exitatrio o inhibitorio), dado que las neuronas estn ntimamente relacionadas
unas con otras. De esta manera, el impulso es captado por las
prolongaciones del cuerpo celular de las neuronas denominadas
dendritas. La neurona emite el impulso nervioso, a travs de una
prolongacin denominada axn, que termina en una pequea
expansin en forma de bulbo, al cual la literatura denomina botn terminal (Gmez, 2004).
Se estima que el cerebro humano posee cien billones de
clulas nerviosas. Cada clula se contacta a travs de cinco mil
sinapsis, a su vez cada neurona recibe informacin de aproximadamente otras mil neuronas. A partir de estas cifras es posible afirmar que existen, aproximadamente, cien trillones de
sinapsis cerebrales.
En esta compleja red neuronal los mediadores qumicos responsable del traspaso de informacin se denominan neurotransmisores. Estos estn almacenados en vesculas para evitar que
sus molculas sean degradadas por las enzimas presentes en el
botn terminal del axn (ver captulo 2).
El sitio donde un axn de una neurona se pone en contacto
con otra clula nerviosa o bien con las dendritas de otras neu-

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ronas, se denomina sinapsis. Es en el espacio intersinptico


donde la transmisin del impulso nervioso se hace por medio
de neurotransmisores, ya que el contacto entre neuronas es
siempre funcional (ver captulo 2).
Entender la sinapsis como un concepto funcional es el punto de partida para el estudio de las bases neuroqumicas de la
Esquizofrenia. La mayor parte del conocimiento sobre los procesos neuroqumicos involucrados en la esquizofrenia, proviene del trabajo realizado en los mbitos donde se involucra otra
disciplina como es la Psicofarmacologa. A travs de sta disciplina conocemos los distintos puntos donde ejercen su accin
los diferentes medicamentos (en este caso denominados
neurolpticos), como tambin la posibilidad de usarlos como
herramientas de investigacin psicobiolgica y de esta manera
acceder a las posibles bases neuroqumicas de la Esquizofrenia.
El estudio de los mecanismos de accin de los frmacos
neurolpticos a posibilitado el desarrollo de las principales teoras neuroqumicas de la Esquizofrenia, algunas de las cuales
desarrollamos a continuacin.

TEORA DOPAMINRGICA O TEORA CUNTICA


Su principal sustento es el mecanismo de accin de lo
antipsicticos, ya que la mayora que son bloqueantes de los
receptores D2 dopaninrgicos. La clorpromazina fue la primera
droga antipsictica. En un principio se la propona como una
droga potenciadora de los antinflamatorios por su efecto
hipotrmico y antipirtico, despus de probarla en asilos psiquitricos se comprob que los pacientes diagnosticados como
esquizofrnicos dejaban de delirar y remitan otros sntomas del
tipo psictico. A pesar de su eficacia surgieron dos problemas:

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El primero eran los rebrotes: a pesar de la efectividad inicial


de la farmacoterapia con esta droga, despus de un tiempo solan aparecer nuevamente los sntomas.
El segundo, era los pacientes refractarios, estos eran pacientes diagnosticados como esquizofrnicos en los cuales no
se tenia ningn o muy poco efecto con esta medicacin.
La Clorpromazina acta al nivel del circuito mesolmbico
dopaminrgico, bloqueando los receptores D2. Con esta evidencia, todo hacia suponer que en la esquizofrenia, la base
neuroqumica seria un aumento en la transmisin dopaminrgica.
Se hablaba, as, de una Teora Cuntica Dopaminrgica: el
incremento de la dopamina activara ms receptores
dopaminrgicos, produciendo esto, algn tipo de alteracin o
compromiso mesolmbico con la corteza. Segn este punto de
vista las modificaciones cuantitativas de los niveles de dopamina
serian la base neuroqumica del trastorno esquizofrnico.
Esta teora tuvo algunas reafirmaciones y/o sustentos empricos. Uno de los hechos que la sustentaban era que la mayora
de las drogas utilizadas en la farmacoterapia de la esquizofrenia,
tambin son bloqueantes o antagonistas de los receptores D2
dopaminrgicos, como la Tioridazina o la Levomepromazina.
Otro hecho provino de la evidencia que los compuesto
anfetamnicos administrados en forma crnica producan cuadros similares a la esquizofrenia (recordemos que las anfetaminas incrementan la transmisin dopaminrgica). Con algunas diferencias, las alucinaciones por consumo crnico de anfetaminas son del tipo visual, mientras que en la esquizofrenia los
reportes clnicos indican que lo que priman son las alucinaciones auditivas (ver Apartado 1).

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Ahora bien, adems de lo sealado en el prrafo anterior la


teora cuntica dopaminrgica presenta otra serie de anomalas; por ejemplo, los diferentes frmacos bloqueantes de los
receptores D2 dopaminrgicos tienen a su vez diferentes efectos clnicos en la esquizofrenia. Es que compartiendo el mismo
mecanismo de accin algunos pueden ser sedativos y otros incisivos (ver ms adelante). En el mismo sentido puede, tambin,
citarse como anomala la aparicin de frmacos con marcado
efecto antipsictico que no tienen como principal mecanismo
de accin el bloqueo de los receptores D2 dopaminrgicos. Es
por esto que otros desarrollos de la investigacin sugirieron
teoras neuroqumicas alternativas de la esquizofrenia.

TEORA DE LA METABOLIZACIN ANMALA


(M.A.):
Por mediados de los aos 60, en el siglo pasado, con el
auge de uso de los alucingenos, se empez a pensar en la
posibilidad de sustancias endgenas capaces de remendar los
efectos de estos psicodislpticos. En las vas dopaminrgicas
hay una accin oxidativa de la Monoaminoxidasa (MAO), que
genera un metabolito inactivo de la Dopamina (DA): el cido
homavinlico que es eliminado por sangre y orina, el cual no
tiene ningn efecto neuroqumico importante. Pero, si la DA es
metabolizada, en lugar de la MAO por la N-Metiltranferasa, el
metabolito que se produce, el 3-4-dimetoxifenilamina, el cual es
neuroqumicamente activo y tiene gran afinidad y eficacia con
receptores dopaminrgicos y noradrenrgicos. Administrados
en sujetos normales produce un sndrome similar al de la
Esquizofrenia (Moizeszowicz, 1982).
A partir de esto, se pens en una Teora de la Metabolizacin
Anmala (M.A.) Desde este punto de vista, la DA en lugar de
convertirse en cido homavinlico, lo hace en este metabolito

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activo (3-4.dimetoxifenilamina) por la accin de la NMetiltransferasa, y este sustancia, actuara como agente
esquizotxico. Este metabolito tiene una estructura similar a la
que se obtiene del Peyote (Cactus Mezcal).
Por otra parte, tambin hay un metabolito anmalo que se
produce por la M.A. de Serotonina (5HT), que es el 4-5
Ditoxidimetiltriptalamina que tambin produce alucinaciones.
As, se pens que, lo que puede estar sucediendo en la
esquizofrenia, en el mbito neuroqumico, es una Metabolizacin
Anmala.
Segn esta teora la DA en vez de inactivarse se convierte en
agente productor de Esquizofrenia. Esto explicaba las consecuencias de el aumento de la DA en el cerebro de los
Esquizofrnicos, o sea, el aumento en los niveles de DA sobrepasara la capacidad de la MAO para oxidarla y la NMetiltransferasa convertira la restante en este metabolito activo.
La idea de la transmetilizacin es interesante, y es lo que llevo
a Moizeszowicz (1982) a postular que en la Esquizofrenia lo que
podra estar alterado sea la Dopamina-Betahidroxilasa. Esta enzima, que hidroxila dopamina para degradarla, estara disminuida,
por lo tanto habra ms DA y por lo tanto la MAO se vera sobrepasada en su capacidad oxidativa; as la N-Metiltransferasa producira la esquizotoxna. La accin de los frmacos para este
caso podra ser la de competir por los receptores D2 con el
metabolito anmalo.
La teora de la M.A. es contradictoria en s, porque el sndrome esquizofrnico no se debera solamente al aumento de la
DA sino al complejo proceso de Metabolizacin Anmala.
Un complemento de esta teora, plantea que en la Esquizofrenia,

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hay un aumento de receptores D2 y esto, permitira que el poco


metabolito anmalo que existe, se ligue a estos receptores de
sobra, produciendo alucinaciones porque habra una regulacin
anormal de receptores donde acta la DA, a mayor numero de
receptores, quedaran receptores libres para la accin de este
metabolito anmalo.
En la Esquizofrenia, desde el punto de vista semiolgico,
los trastornos son en el curso y contenido de los pensamientos
(ver vpartado 1). El interrogante surge cuando nos planteamos
como involucrar a la corteza cerebral, si estamos hablando de
trastornos del curso y contenido del pensamiento, cuando los
datos nos indican anomalas neuroqumicas subcorticales.
Un intento de respuesta a esta contradiccin, fue la evidencia que habra proyecciones dopaminrgicas a las reas Prefrontal
y Frontal, no obstante, en estas reas hay pocos receptores D2.

TEORA DEL DISBALANCE EN LA


NEUROTRANSMISIN:
Si bien hoy es ampliamente aceptado que la esquizofrenia es
una patologa de origen heterogneo la bsqueda de correlaciones
neuroqumicas y por ende neurofisiolgicas de dicho sndrome es
una constante de la investigacin cientfica, mltiples trabajos han
centrado su inters en disipar el compromiso de los distintos sistemas de neurotransmisin. En esta lnea de trabajo, debe mencionarse a los estudios tendientes a identificar la funcin de los
aminocidos exitatorios tales como el Glutamato y el Aspartato en
los trastornos Esquizofrnicos (Kim y cols. 1995). Estos trabajos,
pioneros, sugeriran una hipofuncin glutamatergica en algunos casos esquizofrnicos. Posteriormente esta evidencia fue unida a los
reportes que daban cuenta de los efectos Psicotizantes de la
Fenciclidina o PCP (tambin llamado Polvo de Angel),

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La administracin en humanos de PCP produce la aparicin


de una sintomatologa del tipo esquizofrnica superior,
cualitativamente, a la producida por la administracin crnica
de anfetaminas (Angrist, B. 1987). Es importante mencionar
que el PCP fue, en su origen, una droga de abuso sintetizada en
forma clandestina y conocida con el nombre de Polvo de
ngel, cuyo uso se generaliz a mediados de la dcada del
80, del siglo pasado, en el sur de California (USA). Un dato
interesante es que el mecanismo de accin del PCP es el bloqueo de los receptores NMDA, un subtipo de receptor al
Glutamato (ver captulo 2).
Con estas y otras evidencias, un trabajo fundamental de Arvid
Carlsson en 1990 propuso un modelo neurobiolgico indito
para la comprensin de la Esquizofrenia, introduciendo toda
una nueva concepcin de la sintomatologa de algunos tipos de
psicosis; sobre todo las agrupadas en el Tipo I de la clasificacin de Crow de 1980 (ver apartado 1). Este tipo de cuadros
estn definidos por la produccin delirante y la presencia de
alucinaciones auditivas, sin que se observe un deterioro intelectual marcado.
En base a datos provenientes tanto de la investigacin bsica como de los reportes clnicos, Maria Carlsson y Arvid
Carlsson proponen en 1989 una interesante y prometedora teora de la neurobiologa de la Esquizofrenia. Su propuesta central es el posible rol de una deficiencia funcional de la va
cortical-estriatl-glutamatrgica, en algunos casos de
esquizofrenia. Desde esta perspectiva se propone investigar este
sndrome como un producto de un disbalance de la
neurotransmicin de los sistemas de regulacin y retroalimentacin, donde Dopamina y el Glutamato jugaran un rol fundamental, en el control de la activacin y procesamiento de las
seales provenientes del mundo externo a la corteza cerebral,

148 | R a l A n g e l G m e z

que tiene un centro de relevo en el tlamo.


En base a estudios sistemticos de los circuitos neuronales,
Carlsson y Carlsson proponen un modelo esquemtico para
desarrollar su hiptesis: la Corteza Cerebral tiene la capacidad de controlar las seales aferentes y la propia activacin por
medio de un lazo de retroalimentacin negativa, en el cual estaran involucrados el Complejo Estriatl, el Tlamo y Formacin Reticular Mesenceflica (ver Figura 11).
Este lazo de retroalimentacin descripto en la figura 11, es
propuesto como involucrado en las funciones motoras, cognitivas
y emocionales: El Estriado es una estructura rica en neuronas
dopaminrgicas y recibe aferentes ecxitatorios de la Corteza por
medio de vas glutamatrgicas de otro aferente al Estriado proveniente del Tlamo, el cual es considerado un verdadero Filtro
de las sensopercepciones que llegan a la Corteza Cerebral. El
Ncleo Estriado proyecta sus fibras a Globo Plido, el cual
proyecta diferentes reas del Tlamo, regulando negativamente
a ste por medio de neurotransmisor GABA; algunas fibras del
Globo Plido tambin proyectan a la Formacin Reticular, la
cual proyecta al Tlamo.

FIGURA 11

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En este circuito las vas dopaminrgicas juegan un importante rol modulatorio: Desde Sustancia Nigra y el rea
Tegmental Ventral (VTA) se proyectan fibras inhibitorias sobre Estriado el cual, a su turno, ejerce inhibicin sobre Tlamo
y Formacin Reticular por medio del Globo Plido.
Bajo este modelo es posible afirmar que una estimulacin de
las vas dopaminrgicas producira un incremento de seales
sensoperceptivas que llegan a la Corteza Cerebral. El Glutamato
actuara en sentido inverso, ya que un incremento de su actividad estimulara la funcin inhibitoria del Estriado sobre Tlamo. Pero a su vez una hipofuncin glutamatrgica, como la que
induce PCP por antagonismo de los NMDA, actuara reduciendo la inhibicin de Estriado sobre Tlamo, ocasionando, posiblemente, un desborde sensoperceptivo (Ver Figura 12).
De esta manera, el disbalance funcional de dopamina y
glutamato afectara la funcin talmica de filtrar las
sensopercepciones que llegan a corteza y, por ende, un exceso
de la informacin sensorial que arriba a los centros corticales
(Ver Figura 12).

FIGURA 12

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Desde este modelo terico, los autores mencionados proponen algunas consecuencias funcionales de relevancia:
1)- En el sndrome esquizofrnico estara involucrado un
desborde sensoperceptivo a corteza cerebral, producto de un
disbalance glutamatrgico-dopaminrgico a nivel subcrtical, el
cual disminuira la capacidad del filtro talmico.
2)- La sintomatologa productiva tal como ideas delirantes y alucinaciones serian un intento cognitivo de integrar y/o
procesar dicho desborde y no un proceso patolgico en s mismo.
3)- La adecuacin a este desborde sensoperceptivo podra establecerse, en algunos casos, mediante una excepcional
creatividad de algunos sujetos.
Este modelo terico propuesto por Carlsson y Carlsson,
tiene adems la virtud de permitir evaluar el compromiso de
otros sistemas de neurotransmicin en esta patologa tal como
el Serotoninrgico y el Noradrenrgico, adems es posible,
desde l, revisar el mecanismo de accin de frmacos
antipsicticos no centralmente dopaminrgicos y finalmente avanza un paso mas en la comprensin integral de la Esquizofrenia
por el conocimiento cientfico; derribando, de alguna manera,
los modelos preexistentes fiel a toda dinmica de la ciencia.
Estas propuestas son compatibles con algunas sugerencias
tericas, acerca de los desordenes cognitivos presentes en la
esquizofrenia, provenientes de la observacin clnica y descritas en el apartado 2 de este captulo (Venables, 1987).

PSICOFARMACOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA.
ASPECTOS NEUROQUMICOS
Como hemos descripto hasta ac, en los ltimos aos se ha
visto la inconsistencia de la hiptesis de la hiperactividad

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dopaminrgica de la esquizofrenia (Teora Cuntica).


Las anomalas de la teora cuntica pueden deberse a:
1- Las drogas que aumentan la dopamina no producen
esquizofrenia, pero empeoran los sntomas en pacientes
esquizofrnicos.
2- Existen pacientes con resistencia al tratamiento
neurolptico, demostrado por:
a) la saturacin de receptores dopaminrgico, corroborada
por el PET (ver captulo 1 y apartado 4 en este captulo). Los
receptores dopaminrgicos se saturan con niveles de 5 a 15ng/
ml de haloperidol plasmtico. A partir de los 20ng/ml la curva
de saturacin se convierte en asintnica, sin lograrse mayor saturacin del receptor dopaminrgico.
b) los neurolpticos solo mejoran en forma parcial los sntomas negativos despus de la fase aguda.
3- Existen en los estudios necrpsicos corticales zonas de
hipodopaminrgia cortical que pueden correlacionarse con sntomas negativos. Correlativamente se observan zonas de
hiperdopaminrgia subcortical
4- Existe relacin entre sntomas negativos y disminucin
del cido homavanlico en el Lquido Cfalo Raqudeo (LCR)
y plasma. Este ultimo expresa la alteracin del metabolismo
dopaminrgicos.
5-Deben estar involucrados otros sistemas neuroqumicos
en el trastorno esquizofrnico:
a)- en el sistema Serotoninrgico (5-HT), dosis altas de
triptofano, triptamina o LSD provocan estados comparables a
la desintegracin esquizofrenica. Existen antagonistas selectivos (5-HT2), como la ketanserina y ritanserina, que inhiben estos sntomas en estudios experimentales y clnicos.
b)- las endorfinas estn implicadas en la esquizofrenia.
Se puede producir mejora de algunos sntomas con la eliminacin de endorfinas por hemodilisis o con un nuevo anta-

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gonista opiceo, namelfene, similar a la naloxona. Tambin se


ha logrado en algunos casos cierta mejora con el neuropptido
(CCK-8), similar a la colecistoquinina aislada del tubo digestivo y en el cerebro-, que interacta con la dopamina.
Se sigue investigando el equilibrio entre endorfinas alfa y
gamma, ya que al administrar esta ultimase pueden mejorar
ciertos sntomas esquizofrnicos.
Como vimos en el captulo 2 el sistema dopaminrgico esta
compuesto por tres subsistemas: nigroestriado, mesolmbico y
mesocorticolmbico. Este ltimo es el mas importante desde el
punto de vista sintomatolgico y efectos adversos, ya que comunica el sistema extrapiramidal y el lmbico con la corteza
frontal.
La administracin crnica de neurolpticos produce un bloqueo por despolarizacin postsinptica de los sistemas mesocorticolmbico y mesolmbico. Sin embargo la clozapina bloquea
con mayor intensidad el rea Tegmental ventral, donde se origina
la va mesolmbica. De all los menores efectos extrapiramidales
de este neurolptico, llamado atpico por esta razn.
El receptor dopaminrgico, al igual que otros receptores,
existira de dos formas:
a) una forma con alta afinidad por los agonistas (DA1) asociada a la adenilciclasa, cuya estimulacin produce un aumento
del AMP cclico. Se lo encuentra en la corteza y el sistema
lmbico (DA1A y DA1B/DA5).
b) una forma de alta afinidad por los antagonista (DA2), que
no esta asociada a la adenilciclasa y se une al H3-haloperidol.
Se lo localiza principalmente en el sistema nigroestriado, con
dos subtipos (D3y D4) de localizacin corticolmbicas.

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De reciente descubrimiento son los receptores D1 y D5. el


D1 presenta un gran afinidad con la clozapina, el D5 es similar al
D1, pero tiene una alta afinidad con la dopamina.
Lo que interesa es el bloqueo dopaminrgico de la zona
mesolmbica como mecanismo de accin cortical de los
antipsicticos tradicionales.
Los neurolpticos inhiben clsicamente las acciones de la
apomorfina (estimulante directo de los receptores
dopaminrgicos), de la anfetamina (estimulante indirecto), de la
cocana (inhibe la recaptacin de la dopamina) y de la cafena
(que es un inhibidor de la fosfodiesterasa que impide la degradacin del AMP cclico estimulando por dopamina).
La inhibicin sobre la apomorfina y la anfetamina es lo que
caracteriza qumicamente a los neurolpticos tpicos.
Cuando existen otras propiedades neurofarmacolgicas se
los denomina atpicos, aunque desde el punto de vista clnicos
se lo llame as porque no ocasionan fenmenos extrapiramidales.
La hipofuncin prefrontal en la esquizofrenia esta asociada a
una baja actividad dopaminrgica. El aumento del flujo plasmtico
prefrontal mejora cuando se administran agonistas dopaminrgicos
como la anfetamina y la apomorfina- y se realizan pruebas o
test de sobrecarga psicolgica de forma simultanea.
Esta demostracin de hipodopaminrgia cortical con
hiperdopaminrgia subcortical da lugar a numerosos
interrogantes.
Varia investigaciones han introducido la pregunta de si las lesiones corticales podran tener como correlato el aumento de
dopamina subcortical. Este tipo de alteracin se puede observar

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en estudios experimentales y en pacientes con lesiones prefrontales.


Los sntomas negativos se relacionan con una menor actividad dopaminrgica frontal. El cido homavinlico aparece disminuido en el LCR y plasma, el flujo plasmtico prefrontal es
menor durante las actividades intelectuales.
Los sntomas positivos estn relacionados con altos niveles
de dopamina en el rea mesocolmbica. Los niveles de cido
homavinlico son altos y existe una buena respuesta al tratamiento con neurolpticos tpicos o convencionales.
Los hallazgos neuroqumicos en el sndrome negativo son
similares a la enfermedad de Parkinson:
disminucin de actividad dopaminrgica
aumento de actividad colinrgica
disminucin de actividad serotoninergica
disminucin de actividad noradrenrgica
respuesta favorable a DOPA, anfetaminas, neurolpticos
atpicos e inhibidores de la recaptacin serotoninergica.
Segn esto:
desarrollarn inevitablemente psicosis los enfermos con
hipodopaminrgia cortical?; las diferencias de niveles
dopaminicos entre ambas estructuras sern capaces de originar
la psicosis en enfermos esquizoides?; se podran mejorar estos pacientes, si se estimulan los receptores DA1 y DA5, al
provocar de esta forma un fedd-back negativo sobre la
hiperdopaminrgia subcortical?
Aun no tenemos respuestas al interrogante del error en el
metabolito en la transmetilacin y la menor actividad de la MAO
produciran la aparicin sustancias psicotxicas en los
homocigotos y, en consecuencia, la enfermedad clnica, en tanto que los heterocigotos desarrollaran caractersticas

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esquizotpicas segn sea el entorno familiar y social.

ACCIONES TERAPUTICAS DE LOS


ANTIPSICTICOS
Los productos vegetales forman parte de la medicina hind desde la antigedad. La psiquiatra accidental mostr inters por ellos a principios de la dcada del 50 a partir de
resultados alentadores con preparados de rawolfia y luego
con la reserpina sintetizada en forma aislada.
Los efectos antipsicticos, tiles pero relativamente dbiles,
de la reserpina se deben a su capacidad de deplecin de la
monoamnas de sus sitios de almacenamiento en las neuronas.
Se la usa en ciertos casos de esquizofrenia resistente, ya que
su accin presenta tres fases: una primera de sedacin, la segunda de agitacin y una tercera de atenuacin sintomatolgica.
A menudo presenta severos efectos secundarios como
hipotensin profunda, efectos parkinsonianos, sialorrea, diarrea
y sedacin.
Los compuestos fenotiazinicos se sintetizaron en Europa a
fines del siglo XIX, como parte del desarrollo de las anilinas,
como es el azul de metileno. A fines de 1930, se comprobaron
las propiedades antihistamnicas y sedativas del primer derivado fenotiazinico, la prometazina. Hasta comienzos del 50, los
intentos de tratar la agitacin de los pacientes psiquitricos con
prometazina y otros antihistamnicos no tuvieron mayor xito.
Teniendo en cuenta que la prometazina era capaz de prolongar el sueo inducido con barbitricos en roedores, se introdujo la droga como agente potenciador de la anestesia.

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Buscando otros compuestos se sintetizo, en 1950, la


clorpromazina para producir, adems de la potenciacin anestsica,
la hibernacin artificial. Laborit (1950) observo que la clorpromazina
no provocaba por si sola perdida de conciencia, pero s produca
sueo y marcada falta de inters en lo que suceda, acciones que
poco despus se denominaron atarxicas o neurolpticas para diferenciarlas de las de los hipnticos-anestsicos, que si producen
paralizacin de las funciones corticales.
Posteriormente, se describieron las propiedades
gangliolticas, ardenolticas, antifibrilatorias, antiedematosas,
antipirticas, antishock, anticonvulsivantes y antiemticas, adems de su capacidad de aumentar la actividad de drogas
analgsicas y depresoras centrales.
En 1952, Delay y Deniker iniciaron su uso en los procesos
psicticos. A fines de la dcada del 50, Janssen, en Blgica,
sintetizo el haloperidol, sustancia con actividad neurolpticas
prcticamente pura, de alta potencia. Carlsson y Lindquist, en
1963, fueron los primeros en asociar la dopamina al mecanismo
de accin de los neurolpticos. Poco despus se demostr que
los receptores dopaminrgicos centrales eran los lugares de fijacin esteroespecficos de los neurolpticos.
El denominador comn a todos los neurolpticos es su capacidad inhibitoria de los comportamientos inducidos por
apomorfina o anfetamina. Cualquier interaccin de los comportamientos inducidos con la noradrenalina, histamina o serotonina
parece ser una actividad secundaria no indispensable para los
neurolpticos clsicos o tpicos. Cuando los neurolpticos poseen efectos de neurotransmicin no-dopaminrgicos se denominan atpicos.
Los antipsicticos tienen una amplia accin en psiquiatra:

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-Esquizofrenia
-Trastornos Delirantes
-Psicosis Reactivas Breves
-Trastornos Esquizofreniformes
-Trastornos Esquizoafectivos
-Trastorno Psictico Inducido
-Trastornos Mentales Orgnicos
- Trastornos Afectivos
- Trastornos por Ansiedad
-Trastornos de la Personalidad
-Trastornos Somatoformes
El trmino neurolptico fue introducido para caracterizar los
efectos de agentes como la clorpromazina y la reserpina en los
pacientes psiquitricos, y as diferenciarlos de otros depresores
del SNC. El sndrome neurolptico consiste en la supresin de
los movimientos espontneos y la conducta compleja, sin alteraciones de los reflejos espinales y los comportamientos nociseptivos
de rechazo.
En el hombre, los neurolpticos causan una notable falta de
iniciativa y de inters por el medio ambiente, poca demostracin de las emociones e hipoafectividad. Los individuos son
capaces de dar respuestas correctas a preguntas directas y
parecen tener intactas sus funciones intelectuales. No se observa ataxia, incoordinacin ni disastria con las dosis usuales.
En los pacientes psicticos, disminuye la agitacin e inquietud. Los pacientes retrados se hacen, a veces, ms
comunicativos y responden mejor a estmulos externos. La conducta agresiva e impulsiva disminuye. Gradualmente, durante
varios das, los sntomas psicticos (alucinaciones, delirio, desorganizacin del pensamiento) tienden a desaparecer.

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Los primeros informes clnicos acerca de la accin de la


clorpromazina describan sus efectos neurolgicos; bradiquinesia, rigidez, temblores, ocasional inquietud subjetiva (acatisia)
y sntomas semejantes a los de la enfermedad de Parkinson. Se
llego a creer que las acciones neurolgicas y antipsicticas estaban tan asociadas que se postulaba una relacin causal,
preconizndose su provocacin como prueba de efectividad
del tratamiento antipsictico. En la actualidad los sntomas
Parkinsonianos y extrapiramidales del sndrome neurolptico son
considerados efectos indeseables en el empleo teraputico de
las drogas antipsicticas.
Por ultimo, los efectos psicofisiolgicos predominantes, son
muy semejantes en el hombre y en los modelos animales de
experimentacin: estn conservados los reflejos espinales, hay
una disminucin del comportamiento operativo, las respuestas
a diversos estmulos son menos numerosas, mas lentas y de
menor magnitud, aunque se conserva la capacidad de discriminar los estmulos.
Las conductas de evitacin condicionadas estn selectivamente inhibidas, no as las respuestas de rechazo o escape
incondicionadas. Por ejemplo, el sonido no provoca la evasin
de un animal, pero s la descarga elctrica. La mayora de los
neurolpticos bloquean la emesis y la agresin inducidas por la
apomorfina y, en altas dosis, inducen catalepsia (antagonismo
dopaminrgico).
Sin embargo, los nuevos neurolpticos se llaman atpicos,
precisamente por su antagonismo con respecto a otros receptores, adems del dopaminrgico. La dosis del neurolptico debe
ser muy alta para provocar el coma o la muerte.

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MECANISMO O SITIO DE ACCIN DE LOS


NEUROLEPTICOS
En las ltimas dcadas del siglo XX fue posible, a travs de
la tcnica de ligandos (bindings) radiactivos, determinar in vitro
la efectividad el bloqueo dopaminrgico de diferentes frmacos.
La especificidad de la droga marcada por ese receptor, que
luego puede ser desplazado por otro no radiactivo, permiti
medir la radioactividad, o por tcnicas autorradiogrficas, las
potencias relativas. Se dispuso as de mtodos para determinar
que tipos de receptores convena estimular o bloquear para
mejorar o empeorar determinada sintomatologa clnica.
Dopamina (DA)
Se han descripto hasta la fecha cinco subtipos. Solamente el
DA2, el DA3 y el DA4 tienen afinidad por los neurolpticos.
El DA2 es el clsicamente adenilciclasa dependiente y esta
encargado de las funciones motoras, su ubicacin es predominantemente en el ncleo caudado y putamen, y en menor densidad en el sistema lmbico, de all que su bloqueo produce efectos extrapiramidales.
Casi todos los neurolpticos conocidos ocupan para su accin antipsictica el 70-80% de estos receptores; los nuevos
antagonistas de DA-5HT, el 40-60%, de all que sus acciones
de tipo parkinsoniano sean menores.
Existe tambin otra explicacin que afirma que la clozapina,
por ej. tendra mayor afinidad por los DA2 del sistema lmbico
y menos por los del estriado, o que su afinidad por el DA1
inhibira los efectos sobre el DA2 del estriado.

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El DA3 tiene su mayor densidad en el ncleo accumbens,


hipocampo, tubrculo olfatorio y sistema lmbico. No esta relacionado con la adenilciclasa. El DA4 esta en mayor proporcin
en el hipocampo, amgdala y sistema lmbico, con afinidad por
la clozapina. El DA5 tiene localizacin crtico-lmbica y se desconoce su funcin. Al comienzo de su accin, los neurolpticos,
por bloqueo dopaminrgico, induciran una descarga presinaptica
de dopamina, demostrada por el aumento de los cidos
homavinlico (AHV) y dihidro-fenolecetico (DOPAC) en el LCR.
La declinacin de estos dos metabolitos es un predictor de una
buena respuesta ulterior a los neurolpticos.
Serotonina (5-HT)
La hiptesis de que la excesiva actividad serotoninergica (5HT) es una de las causas de la esquizofrenia se basa en:
La posibilidad de que precursores 5-HT, como el triptofano,
pueden exacerbar un cuadro esquizofrnico cuando la MAO es
inhibida.
Estudios posmortem en cerebros de pacientes
esquizofrnicos revelaron aumento de 5-HT.
Tambin se ha observado aumento de 5-HT en plaquetas de
pacientes con esquizofrenia.
El efecto alucingeno del LSD, el cual tiene propiedades
agonista 5-HT.
En general, los agonistas 5-HT2 inducen alucinaciones visuales y los antagonistas 5-HT son efectivos en el tratamiento
de la esquizofrenia.
Aparentemente, la combinacin del bloqueo de receptores
DA2 y 5-HT3 potencia el efecto antipsictico con gran eficacia
y pocos efectos extrapiramidales. Es conocido que las
fenotiazinas bloquean receptores DA y 5-HT, colinrgicos, alfaadrenrgico e histamnicos. Sin embargo, no actan sobre los
sntomas negativos y presentan efectos extrapiramidales, seguramente porque el bloqueo 5-HT/DA es de baja potencia y no

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tiene una relacin cuantitativa adecuada.


Las butirofenonas y las benzamidas bloquean de forma predominante el DA2 con buena eficacia sobre sntomas positivos,
pero con produccin de efectos extrapiramidales. En cambio,
la risperidona y la clozapina bloquean receptores 5-HT/DA2 de
forma equipotente; esta ultima adems antagoniza los receptores alfa-adrenrgicos y muscarinicos.
Con ambas drogas se obtienen menores efectos
extrapiramidales y mejor nivel de efectividad sobre sntomas negativos, pero la clozapina producir adems hipotensin arterial y
fenmenos anticolinrgicos. La ritanserina, al bloquear predominantemente el receptor 5-HT2, acta sobre los sntomas afectivos.
El melperone no presenta una diferencia importante con respecto
a la ocupacin de ambos receptores y, sin embargo, no produce
extrapiramidalismo importante.
La clozapina bloquea 10 veces mas intensamente el 5-HT
que el DA2. en dosis bajas, este bloqueo serotoninrgico seria
el responsable del bloqueo de los efectos extrapiramidales, adems, inhibira las neuronas mesocorticales y frontales, disminuyendo la accin dopaminrgica. De esta manera, logra disminuir
los sntomas negativos.
Sin embargo la liberacin deficiente en el sistema
mesolmbico, asociada a la administracin crnica de
neurolpticos atpicos, puede ocasionar una alteracin en la
funcin cognitiva; el aumento de la liberacin de DA en la corteza prefrontal puede ser beneficiosa en cuanto contrarresta los
sntomas negativos.
Es decir, que el xito de los neurolpticos atpicos en no
producir sntomas extrapiramidales se basara en su selectivi-

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dad sobre el sistema lmbico, dejando intacto el nigroestriado. La


clozapina produce un bloqueo dosis-dependiente de la inhibicin
de la liberacin de DA en el ncleo accumbens, efecto
presumiblemente mediatizado por el bloqueo del autorreceptor DA.
Los resultados experimentales sugieren una disociacin entre los efectos de liberacin y del metabolismo de la DA con
clozapina. Administrada en dosis altas al comienzo y/o de forma crnica. La administracin crnica en ratas no interfiere de
forma significativa en el metabolismo DA en el ncleo accumbens
o cuerpo estriado.
Es difcil extrapolar estos resultados a la clnica; seguramente algunos pacientes esquizofrnicos tienen anormalidades
del metabolismo de la DA, con aumento de su liberacin o de la
liberacin o de la hipersensibilidad del receptor. Es decir que la
hiptesis seria que la ventaja de este consumo tendra relacin
con su capacidad de aumentar la liberacin de DA en la corteza
frontal y estriada, sin disminuir la liberacin en el ncleo
accumbens. Sin embargo, esto no alcanza para explicar la poca
cantidad de efectos extrapiramidales y su efectividad sobre los
sntomas negativos, en relacin con las drogas tpicas.
Existen evidencias de que los neurolpticos atpicos con
accin 5-HT2 son mas efectivos en las esquizofrenias
resistentes.Tambin hay pruebas de que la estimulacin del receptor 5-HT3 puede incrementar la liberacin de DA en el sistema lmbico. Por consiguiente, el antagonismo 5-HT3 puede producir inhibicin en la liberacin de DA. Una hiptesis similar
servira para sustentar el desarrollo de agonistas del autorreceptor
DA. La clozapina tiene una accin moderada como antagonista
5-HT3.
Otras Catecolaminas
El aumento de la actividad noradrenrgica contribuye a la

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intensificacin de sntomas positivos y negativos. La clozapina


tiene una potencia moderada en el antagonismo de receptores
alfa 1 y 2 beta adrenrgico. Algunos estudios demostraron que
la combinacin de haloperidol y prazozin (antagonista alfa-1
adrenrgico) imit el efecto de la clozapina en la disminucin
selectiva de la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens.
GABA
La clozapina y el haloperidol provocan el aumento de la
liberacin de GABA, en diferentes regiones del cerebro.
Glutamatos (Receptor N-Metil-D-Aspartato, NMDA)
Los estmulos sensoriales son transmitidos a la corteza por
va talmica (provenientes del estriado, ganglios basales, etc.)
precisamente, estos ncleos dependen de la accin
dopaminrgica inhibitoria y glutamaergica exitatoria. En un comienzo, la esquizofrenia tendra una hiperglutamatergia toxica
producida por la hipersensibilidad del receptor NMDA al pasaje
de glutamatos, aspartatos.
La fenciclidina o PCP es conocida por sus acciones
psicotomimticas indistinguibles de los sntomas
esquizofrnicos; es, a su vez, antagonista del receptor NMDA.
Desde esta perspectiva, la hiperactividad dopaminrgica de la
esquizofrenia producira una hipofuncin del Glutamato, tal
como vimos en la teora del disbalance funcional. El receptor
NMDA solo podra recuperar su estimulacin cuando el
Glutamato se liberara, por la accin bloqueante dopaminrgica,
de los neurolpticos (la milacemida se esta ensayando
clnicamente en tal sentido).
Opiceos (receptor sigma)
Siempre se ha sostenido la hiptesis de un agente toxicopsictico endgeno, como por ejemplo las sustancias

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transmetiladas. Hoy, en cambio, el inters esta centrado en el


receptor opiide (sigma), que es capaz de producir alucinaciones cuando de une el analgsico pentazocina.
La remoxiprida y el haloperidol tienen dbil antagonismo
sigma. Algunos antagonistas sigma se han ensayado con xito
relativo e incongruente (rimcazole, tiospirone).

CLASIFICACIN CLNICA DE LAS DROGAS


ANTIPSICTICAS
1. Neurolpticos sedativos:
Este grupo corresponde fundamentalmente a los derivados
fenotiazinicos con cadena lateral alifatica, los principales son:
*Acepromazina
*Clorprotixeno
*Clozapina (atpico)
*Clorpromazina
*Levomepromazina
*Prometazina
*Properciazina
*Propiomazina
Poseen una accin hipnoinductora inicial y sus efectos colaterales son primariamente trastornos neurovegetativos (sudoracin, taquicardia, hipotensin arterial) y secundariamente, fenmenos extrapiramidales del tipo hipotnico-hiperkintico.
La accin antipsictica (antidelirante-alucinoltica) comienza luego de un periodo de tratamiento, en general algo mas prolongado que para los de tipo incisivos. Potencian a los
analgsicos e hipnticos y existen derivados qumicos que se
emplean como analgsicos.
En dosis bajas es comn su uso en clnica mdica, ya que

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se aprovechan sus efectos ansiolticos, antiemticos y


antialrgicos. Tambin se los suele indicar en enfermedades
psicosomticas como la anorexia nerviosa, la colitis ulcerosa, la
alergia inespecfica, etc. En este tipo de afecciones, donde la
psicoterapia desempea un rol prioritario, la sensibilidad del
paciente puede ser mayor, presentndose sntomas o efectos
colaterales tempranos (mareos, hipotensin ortostatica, aumento de peso, etc.).
2. Neurolpticos incisivos:
Este grupo comprende tanto derivados fenotiazinicos con
cadena lateral piperazinica como derivados de las butirofenonas
y algunos grupos de sntesis reciente:
*Benperidol
*Benzamidas sustituidas (atpico?)
Amilsuprida
Remoxiprida
Sulpirida
Sultoprida
*Butilpiperanzina
*Bromperidol
*Dixitirazina
*Fluanizona
*Flufenazina
*Flupentixol
*Fluspirileno
*Haloperidol
*Lemperona
*Oxalflumazina
*Penfluridol
*Pimozida
*Pipotiazina
*Proclorperazina
*Sulpirida

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*Tioproperazina
*Trifluoperazina
*Trifluoperidol
La denominacin de este grupo de antipsicticos incisivos especficamente proveniente de su accin rpida para yugular (cortar) procesos delirantes y alucinatorios. Se los puede
asociar, en la frmacoterapia, a los neurolpticos sedativos no
solamente para balancear los efectos extrapiramidales sino como
complemento de sedacin nocturna y aun diurna.
Las trifluoperazina (Stelazine) y el haloperidol (Halopidol)
son los psicofrmacos mas conocidos de este grupo. Indiscutiblemente, desde su aparicin hace mas de 20 aos, el Haloperidol
constituye el punto de referencia obligado para determinar la
eficacia de los nuevos preparados.
El Bromperidol es una nueva butirofenona que difiere del
haloperidol en que posee una vida media ms larga (15-35 horas), puede administrarse en una toma diaria, acta rpidamente
por va oral y tiene afinidad por los receptores DA2 y 5-HT. En
un estudio comparativo con haloperidol, en 164 pacientes, la
incidencia de efectos extrapiramidales (distona aguda y acatisia)
fue menor con bromperidol, y similar la incidencia de
parkinsonismo. La dosis usuales oscilan entre 3 y 20 mg/dia.
El Trifluoperidol es mas potente que el haloperidol, pero
con sus efectos neurolgicos son mas frecuentes e intensos
que los de este ultimo. La Pimozida es menos potente que los
anteriores, pero sus efectos secundarios son menores y, por
sus caractersticas farmacocintica (va media alrededor de 18
horas), puede administrarse en una nica dosis diaria.
De reciente sntesis son los derivados difenilbutilpiperidinicos,

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que se caracterizan por su accin mas prolongada, son el


Penfluridol y el Fluspirileno. Si bien sus efectos secundarios
son similares a los de los dems neurolpticos, la duracin de
su accin teraputica los hace tiles para determinado tipo de
pacientes.
El Penfluridol se administra por va oral y el Fluspirileno
por va intramuscular, ambos una vez por semana. La duracin
prolongada del Fluspirileno se debe a la micronizacin de la
suspensin, que permite una lenta absorcin desde el sitio de
inyeccin.El efecto retard del enentato de Flufenazina y del
palmitato de Pipotiazina (Piportyl L-4) se debe a que forman
una unin ster en el sitio de la inyeccin, lo cual permite una
liberacin gradual del principio activo de la droga, que se prolonga por espacio de dos semanas en el primer caso y de cuatro semanas en el segundo.
Las benzamidas sustituidas tienen una accin bipolar caracterizadas por una accin desinhibidora en dosis bajas, y otra
sedante en dosis altas, que se deberan a una afinidad diferente
frente a los receptores dopaminrgicos.Todos estos compuestos se caracterizan por su alta afinidad para los receptores DA2
y su baja ligadura con los de tipo alfa-adrenrgico, 5-HT2, H1 y
colinrgicos.
Los efectos adversos mas comunes son temblor, disquinesia,
ansiedad, trastornos del sueo, astenia, hipotensin y sndrome
de galactorrea-amenorrea.
La Sulpirida (Vipral) en dosis de 600 mg/dia ha demostrado
poseer un buen efecto desinhibidor. Aumentando la dosis a 1200
mg/dia se obtiene una disminucin de las ideas delirantes y alucinaciones, pero su accin en este sentido es menos eficaz que
las de las butirofenonas.

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En dosis bajas (50-200 mg/dia) se la emplea en clnica medica


por sus efectos antidepresivos (estimulantes). Los buenos efectos teraputicos demostrados en pacientes con trastornos
gastroentricos (lcera, gastritis, etc.) han sido ampliamente divulgados por la escuela francesa. Aun queda por dilucidar si
estos efectos son primariamente producidos por el frmaco
(efecto alfa-bloqueante) o, secundariamente, por su accin
psicoestimulante y antiemtica.
3. Neurolpticos de Transicin:
Este grupo se caracteriza por compartir los efectos sedativos
y antipsicticos de los grupos anteriores. Esta caracterstica los
hace menos incisivos, pero son tiles en enfermos con
impulsividad, agresividad, trastornos del carcter y procesos
esquizofrnicos crnicos, en quienes se busca la resocializacin.
Comprende derivados fenotiazinicos con cadena lateral
piperidinica y algunos otros de sntesis mas reciente:
Clotiapina
Loxapina
Tioridazina
En general estos neurolpticos presentan menores efectos
anticolinrgicos y extrapiramidales, comparados con los dems
grupos.Sin embargo, pueden producir hipotensin ortostatica,
taquicardia y mareos al comienzo del tratamiento.
La tioridazina se la usa habitualmente en geriatra, dada su
menor incidencia de efectos extrapiramidales. Se han descrito
trastornos de la eyaculacin por su uso prolongado, motivo por
el cual algunos autores la recomiendan como tratamiento en la
eyaculacin precoz. Este efecto se debera a la accin
simpaticolitica al nivel de los plexos plvicos, que bloqueara la
eyaculacin, en tanto que el efecto anticolinrgico provocara la
relajacin del msculo detrusor de la vejiga, originando as una

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eyaculacin retrograda.
4) Neurolpticos de accin prolongada
Desde esta perspectiva, los neurolpticos se pueden dividir
en dos categoras: de accion corta (o habitual) y de accin prolongada.
Los de accin corta son todos aquellos antipsicticos cuya
vida media (tiempo necesario para que la concentracin inicial
del psicofrmaco se reduzca a la mitad)es de 4-8 horas, lo que
permite que administrndolos cada 6-8 horas se mantenga una
concentracin plasmtica adecuada.
Los de accin prolongada permiten mantener concentraciones sanguneas tiles por periodos que pueden llegar hasta las
cuatro semanas. Esta accin puede deberse a que el compuesto
esta micronizado (Fluspirileno) o a que se mantiene en forma de
deposito en el tejido muscular (Pipotiazina, haloperidol decanoato).
Los psicofrmacos de accin prolongada estn especialmente
indicados en los tratamientos que se caracterizan por:
1) La negativa que opone el enfermo a la administracin de
psicofrmacos. Este tipo de resistencia no debe analizarse de
forma aislada. Se debe tener en cuenta no slo el negativismo
del paciente sino el de los familiares responsables, quienes suelen utilizar al enfermo como depsito de la psicosis familiar y
no desean el cambio en los roles que puede ocasionar la medicacin.
2) El peligro de que el paciente intente suicidarse cuando se
le indica medicacin a largo plazo.
3) La negativa a tomar medicacin psicofarmacolgica por
la crtica social (real o fantaseada) cuando el paciente desarrolla
sus tareas laborales habituales.
4) La no aceptacin de la enfermedad y, por consiguiente,

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de la medicacin.
5) La necesidad de que la institucin, al no haber familiares responsables o continentes del enfermo, se haga cargo de la
administracin psicofarmacolgica.
6) La necesidad de evitar la variabilidad en la absorcin
gastrointestinal y en la concentracin plasmtica, frente a absorciones errticas naturales o provocadas por la mala compliance
del paciente (no tomar la medicacin de acuerdo con la directiva mdica en lo que se refiere a dosis y horarios).
Si bien estas formas farmacuticas permiten obtener concentraciones plasmticas tiles, poseen el inconveniente de que, si
presentan efectos secundarios, estos debern ser yugulados con
otras drogas, ya que una vez administradas no ser posible impedir la lenta liberacin del neurolptico activo, almacenado en el
tejido muscular.
Los efectos secundarios que producen son los habituales
para todos los neurolpticos. Su aparicin puede ser muy precoz, en especial sntomas depresivos o desinhibtorios. En estos casos, es importante prestar especial atencin al relato del
paciente. Se debern extremar los cuidados ante las fantasas
de suicidio u homicidio y los sueos directa o indirectamente
vinculados a la muerte.
De los efectos adversos extrapiramidales la disquinesia tarda
y la acatisia, aquinesia con trastornos disfricos son los mas importantes. La disquinesia tarda clsicamente descripta ya no constituye una enfermedad irreversible o mortal, pues se pudieron establecer con mayor precisin las poblaciones de riesgo y adecuar
el tratamiento.
Las poblaciones de riesgo a las que se le debe prestar particular atencin son las mujeres en la tercera edad, enfermos con

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antecedentes extrapiramidales y con enfermedad de Huntington


o Wilson, y los pacientes que presentan trastornos afectivos
asociados. Los sntomas de disquinesia tardos que pueden
aparecer durante la administracin de neurolpticos de deposito
debern evaluarse de acuerdo con la ecuacin de beneficio /
molestias que ocasionan este tipo de medicacin. Los chasquidos de lengua, las muecas en la expresin facial, los movimientos de dedos, miembros o del tronco, pueden llegar a provocar,
mas que molestias de orden esttico o ambiental, dificultades
para hablar, comer o caminar.
Con respecto a los sntomas depresivos o aquinetico-depresivo, debern ser tenidos en cuenta en funcin de que el
paciente presenta habitualmente episodios depresivos durante
el transcurso del proceso esquizofrnico.
La Pimozida y el Penfluridol deben su uso prolongado a sus
caractersticas farmacocinticas especificas. El Fluspirileno posee un efecto retard porque se encuentra micronizado en suspensin acuosa. La Flufenazina, la Pipotiazina y el decanoato de
haloperidol se presentan como una combinacin de tipo cido
graso ster que libera el compuesto activo de forma gradual desde el sitio de inyeccin.
La ventaja que tendra el Fluspirileno sobre la Flufenazina y
la Pipotiazina es no producir abscesos, por tratarse de una suspensin acuosa, sin embargo, debern controlarse peridicamente los diferentes sitios de inyeccin, pues algunos enfermos, luego de prolongadas administraciones, presentan necrosis
asptica del tejido conectivo, debido a la absorcin rpida del
vehculo acuoso y a la precipitacin de los cristales de
Fluspirileno, que pueden producir efectos txicos locales.
La oxaflumazina acta en dosis bajas (20-50mg/dia) como

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desinhibidor , y en dosis altas (300-600mg/dia) como sedante.


El zuclopentixol en dosis altas es usado por sus efectos estimulantes, en dosis menores presenta actividad ansioltica y
antidepresiva. La equivalencia entre el decanoato de haloperidol
y haloperidol oral debe ajustarse , segn el enfermo, entre 1020mg/dia por va intramuscular por cada mg. Administrado por
va oral.

NEUROLPTICOS ATPICOS

(Clasificados segn su mecanismo de accin)


Se denomina as a un conjunto de frmacos antipsicticos
que tienen diferentes estructuras qumicas, poseen efectos clnicos y mecanismos de accin similares, aunque se diferencian
por presentar potencias distintas de sus acciones a nivel clnico
y por sus afinidades por los receptores involucrados:

Poseen accin antipsictica clnica

Poseen muy pocos efectos extrapiramidales

Desarrollan mnima o ninguna disquinesia tarda

Causan mnima o ningn aumento de los niveles de


prolactina

Experimentalmente, producen mnima o ninguna accin


cataleptognica

Tienen accin antagnica sobre los receptores de


serotonina 2 (5-ht2) y de dopamina1/2 (da1/2), en particular en el sistema mesolmbico.

La relacin de la constate de disociacin (pk) para los


ligandos de 5-ht y da2 debe ser mayor que 1.

Pueden tener accin antagnica, preferentemente dbil,


sobre otros receptores (alfa-adrenrgicos, histamnicos
y muscarinicos).
Existen varios agentes en el mercado farmacutico internacional, mientras otros aun se encuentran en la fase de investigacin

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clnica:
Antagonistas 5-HT, DA2, DA1, Alfa-1:
clozapina
melperone
savoxepina
Antagonistas 5-HT, DA2:
Risperidona
ICI 204636
ORG 5222
Antagonistas DA2 selectivos:
Benzamidas sustituidas:
Amilsuprida
Remoxiprida
Sulpirida
Sultoprida
Racloprida
Antagonista 5-HT2, DA2, Alfa-1:
Amperozide
Sertindole
Otros:
Setoperone
Pimpamperone
Fluperlapina
Clozapina
La clozapina es el antipsictico de primera eleccin para el
tratamiento de pacientes con sntomas negativos y con
esquizofrenia resistente, o intolerantes a la medicacin neurolptica
clsica. Es un agente antipsictico atpico, ya sea desde el punto
de vista de su eficacia clnica como de sus efectos adversos.
Su utilidad ha sido comprobada tanto para sntomas positivos, como para los negativos.

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Estudios recientes, comparativos con risperidona, mostraron mejoras similares con ambas drogas en pacientes crnicos que presentaron exacerbaciones agudas, aunque permanece en discusin la eficacia de la risperidona en
sintomatologas negativas, de manera exclusiva.
La clozapina tiene una afinidad relativamente baja por los
receptores DA1 y DA2, a los que bloquea de forma pareja.
Comparada con neurolpticos tpicos, muestra mayor bloqueo
de los receptores DA1. bloquea mas especficamente los DA1,
DA1A, DA1B, DA5, DA2 largo, DA2 corto, DA3 y DA4. estas particularidades de bloqueo tienen que ver con su menor
propensin a producir efectos extrapiramidales y disquinesias
tardas. Tienen una accin con selectividad regional, preferentemente sobre regiones mesolmbicas.
Por otro lado, muestra una alta afinidad por receptores 5HT2(tambin 5-HT1), y aparentemente la combinatoria del antagonismo 5-HT2/D2 es la clave de la accin atpica de la clozapina.
Adems, acta a nivel de los neurotransmisores, bloqueando receptores muscarinicos, acetilcolnicos y alfa-adrenrgicos.
Aparentemente, esta droga, no interacciona con receptores
sigmaopioides, ni tiene una accin preponderante sobre el GABA.
La administracin crnica de neurolpticos tpicos reduce
el turn-over del GABA en la regin nigroestriada; por el contrario, la clozapina aumenta el turn-over del GABA. El deterioro a
largo plazo del turn-over del GABA puede conducir a la degeneracin de la va nigroestriada y a la consiguiente induccin o
exacerbacin de la disquinesia tarda.
Es efectiva en la revisin de sntomas positivos y negativos. Raramente produce fenmenos extrapiramidales, eleva li-

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gera y transitoriamente los niveles de prolactina. No produce


disminucin marcada de dopamina en el nivel hipotlamohipofisiario.
Esta contraindicada en trastornos mieliproliferativos,
discrasias sanguneas y leucopenias, como tambin su uso
simultneo con otros agentes (como la carbamazepina) con potencial agresivo a nivel de la medula sea. Usualmente, es preferible suspender la medicacin anterior antes de incluir clozapina,
en caso contrario, disminuir todo lo posible la medicacin anterior e incluirla en forma gradual, respectivamente.
El valproato sodico es una eleccin apropiada en estos casos, porque no parece alterar el metabolismo de la clozapina.
Se ha comprobado su efectividad tambin en cuadros maniacos.
La clozapina ha sido combinada de forma segura con litio y
antidepresivos; puede haber riesgo de excesiva depresin del
SNC combinada con Benzodiazepinas.
Tambin se la ha empleado con efectividad en trastornos
esquizoafectivos, recurrentes, en aquellos pacientes que no responden solamente a estos ltimos. Se la usa en el tratamiento de
psicosis severas y se la aconseja en pacientes con disquinesias
tarda producida por otros agentes.
En cuanto al tiempo de utilizar la droga antes de considerarla
ineficaz, algunos autores sugirieron no persistir mas all de 6-8
meses si no se han obtenido resultados favorables. Otros sugieren que se debe esperar mas tiempo porque su efecto teraputico puede aparecer meses despus.
Acciones colaterales:
La hipersalivacin (presente en el tercio de los pacientes),
especialmente durante el sueo, es un efecto poco explicable

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dada su alta accin anticolinrgica. Otro efecto antiparasimptico


es una moderada taquicardia sinusal.
La toxicidad central anticolinrgica contribuye al riesgo de
confusin y delirio. Pueden observarse pequeas elevaciones
de la temperatura corporal que deben diferenciarse de la febrcula de la infeccin asociada a agranulocitosis y al sndrome
neurolptico maligno. Este ultimo ha sido reportado en pacientes que reciban clozapina con litio y/o carbamazepina. Al menos un tercio de los pacientes qu e son tratados con clozapina
aumentan de peso por razones desconocidas.
La agranulocitosis se detect por primera vez en Finlandia
en 1975; 16 pacientes tratados con clozapina desarrollaron
granulcitopenia, y trece, agranulocitosis. De estos ltimos, ocho
fallecieron por infeccin sobrecargada. Con la rpida suspensin de la droga y el manejo medico adecuado este problema es
reversible y no deja secuelas en aproximadamente 14 das.
Combinaciones e interacciones:
En combinacin con la BZD pueden producir dificultad respiratoria, poco importante. Las drogas que inducen el metabolismo heptico pueden disminuir los niveles plasmticos de
clozapina. Asociada con otros neurolpticos, aun en pequeas
dosis, incrementar el riesgo de sndromes extrapiramidales y/o
producir disminucin de la eficacia en el tratamiento de los pacientes resistentes.
La accin de los antipsicticos atpicos no puede explicarse solamente por el efecto sobre el sistema dopaminrgico. Existe
la hiptesis de que la serotonina tambin desempea un papel
importante en la gnesis de la enfermedad esquizofrenica.

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Risperidona
La risperidona es un potente antagonista 5-HT2 (25 mayor
que el haloperidol) in vivo.
Con respecto al antagonismo DA2 tiene una afinidad 2,9-4,5
veces mayor para los receptores del tubrculo olfatorio y ncleo accumbens (sistema mesolmbico) que para el haloperidol
y 5,1-14,3 veces menor para los del cuerpo estriado o sustancia
nigra (sistema nigroestriado) que para el haloperidol.
Es posible que el antagonismo 5-HT reduzca el antagonismo sobre DA2 en la va nigroestriada, posiblemente por un aumento de la liberacin de la dopamina. Antagoniza de manera
potente los receptores alfa 1y 2 adrenrgicos y el H1. a diferencia de la clozapina, no se une a receptores colinrgicos
muscarinicos.
Se absorbe rpidamente en menos de 15 minutos, alcanzando su pico mximo a las 2 horas. La vida media es de alrededor
de 3 horas y la eliminacin, que incluye a su metabolito activo(9-hidroxi-risperidona), es de alrededor de 24 horas.
Demostr mayor efectividad que el haloperidol y la
perfenazina sobre la sintomatologa positiva, negativa y afectiva
de los pacientes esquizofrnicos valorados segn la escala de
PANSS (Positive and Negative Sndrome Scale). Los efectos
adversos mas comunes, que aparecieron en estudios comparativo con placebo y haloperidol, fueron insomnio, agitacin, ansiedad y cefaleas. Cuando se la compar con el haloperidol, los
efectos extrapiramidales fueron menores, pero la taquicardia, el
aumento de peso y la amenorrea fueron mas notorios en el grupo con risperidona. Los extrapiramidalismos y el sndrome amenorrea-galactorrea son de baja incidencia. Aun no existe una
experiencia clnica importante en pacientes resistentes.

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Melperone (Buronil, NR, Dinamarca)


Tiene una propiedad bloqueante caracterstica hit and run,
es decir, bloqueo no sostenido y de menor potencia. Su accin
a nivel de los receptores D2 es mayor en el sistema lmbico que
en el estriado.Posee alta afinidad por receptores serotoninrgicos
y baja afinidad por receptores alfa-adrenrgicos y muscarinicos.
Produce pocos efectos extrapiramidales, anticolinrgicos y
cardiovasculares.
Luego del tratamiento con melperone se han comprobado
descensos del MOPEG y del tur-over de Na, por lo que se
postula que su efecto antipsictico podra originar un fuerte
bloqueo del Na combinado con disminucin de la actividad
dopaminrgica. Puede disminuir el umbral convulsivo.
Presenta buen efecto teraputico en estados confusinales,
agitacin y ansiedad, sin disminucin del estado de vigilia. Es
menos efectivo en las alucinaciones y los delirios, pero de muy
buena tolerancia en pacientes geritricos, por su baja incidencia
de efectos adversos neurolgicos e hipotensivos. Puede producir distonias y parkinsonismos en dosis mayores de 200mg/dia.
La incidencia de leucopenia, trombocitopenia e ictericia es baja.
Amperozide
Es un derivado de la difenilbutilpiperidina y, a semejanza de
la Pimozida, presenta alta afinidad por el DA2 en los sistemas
mesolmbico y mesocortical.
Posee un potente efecto sobre los movimientos inducidos
por anfetaminas, sobre la ansiedad y sobre la agresin, como
tambin propiedades antidepresivas. A diferencia de la clozapina,
carece de afinidad por el receptor DA1, es un bloqueante del
receptor 5-HT2 e inhibe la recaptacin de noradrenalina.
Tendra influencia en la transmisin glutamaergica, ya que
contrarresta la hipermotilidad producida por la ketamina, que es

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un antagonista del receptor N-Metil-D-Aspartato(NMDA). Su


accin sobre el sistema lmbico podra deberse, en parte, a esta
accin que explicaron el turnover de la noradrenalina en la
corteza cerebral, cambiando el balance entre DA y Glutamato a
favor de este ltimo. Mejora los sntomas negativos, no es de
gran utilidad para los positivos y carece de efectos
extrapiramidales. Los efectos colaterales son nauseas, vmitos,
somnolencia, alteracin del sueo, incremento de la salivacin y
sudoracin.

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EL APORTE DE LAS TCNICAS


DE NEUROIMAGEN A LA
PSICOBIOLOGA DE LA
ESQUIZOFRENIA
La posibilidad de correlacionar un proceso psicopatolgico
tan complejo como la esquizofrenia con cambios neurobiolgicos
subyacentes, ha sido posible a partir de el desarrollo de las
tcnicas de diagnstico por imgenes. La posibilidad de acceder al funcionamiento del cerebro in vivo permite sustentar el
enfoque psicobiolgico en el estudio de la esquizofrenia.
Tal como vimos en el captulo 1 las tcnicas de neuroimagen
pueden clasificarse en anatmicas y funcionales; cada una
nos brinda informacin diferente y remite a dos tipos de estudios sobre los correlatos neurobiolgicos de esquizofrenia: los
estudios del tipo estructural para las tcnicas anatmicas y los
estudios del tipo funcional que son posibles mediante las tcnicas funcionales.
Se han realizado numerosos estudios utilizando ambas tcnicas de neuroimagen en la investigacin psicobiolgica sobre la
esquizofrenia. A travs de los cuales se han obtenido importantes
hallazgos que son relevantes para el conocimiento psicobiolgico
de dicho trastorno (Ver cuadro al final de este apartado).

ESTUDIOS DE TIPO ESTRUCTURAL


Los hallazgos a travs de la TAC destacan la importancia de
la dilatacin ventricular y el incremento del liquido cefaloraquideo
ventricular mas que el cerebral (Pearlson y col. 1989), esto fue

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considerado evidencia de las anormalidades estructurales debido a una alteracin en el desarrollo o prdida neuronal.
Los mayores esfuerzos por asociar las imgenes TAC con
actividades cognitivas y comportamentales han aparecido con
el intento de encontrar un sustrato morfolgico anormal en pacientes esquizofrnicos. Recientemente Goetz y Kammen (1986)
entienden que las anormalidades encontradas en las imgenes
TAC son buenos ndices para confirmar que un grupo de pacientes esquizofrnicos son caracterizados fundamentalmente
por deterioro neuropsicolgico, pobre ajuste premrbido, alteraciones globales de monoamina, pobre respuesta al tratamiento con neurolpticos, falta de sntomas positivos y predominancia
de sntomas negativos.
Con la Resonancia Magntica (RMN) se demostr la disminucin del volumen del lbulo temporal en pacientes diagnosticados como esquizofrnicos.
Un metaanlisis mas reciente (Wright y col, 2000) encontr el soporte consistente para la dilatacin ventricular y la disminucin de la materia del lbulo temporal (particularmente de
la amgdala, hipocampo y parahipocampo) en los cerebros de
los pacientes esquizofrnicos y adicionalmente report el volumen cerebral promedio reducido en la esquizofrenia.
Andreasen y colaboradores (1986) y DeMeyer y colaboradores (1988) reportaron una disminucin global del lbulo frontal.
El lbulo temporal tambin ha recibido una atencin considerable. Los reportes sobre anormalidades en la esquizofrenia
implican a la corteza de asociacin temporal y estructuras
temporolmbicas. En el lbulo temporal lateral Casanova (1990),
usando un modelo de anlisis cuantitativo, demostr anormali-

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dades en el giro temporal superior en los estudios con MRI de


los paciente esquizofrnicos. Barta (1990) descubri que los
pacientes esquizofrnicos tenan volmenes ms pequeos en
el giro temporal superior anterior izquierdo de la corteza de asociacin auditiva, el cual se correlacion con la severidad de las
alucinaciones auditivas.
Mas recientemente, se reportaron reducciones del volumen
de la materia gris en el giro temporal superior posterior, el cual
en el lado izquierdo se correlaciona con la severidad del desorden del pensamiento (Barta y col, 1992; Sentn y col, 1992b).
Las estructuras mediales del lbulo temporal, tal como el
hipocampo y la amgdala han sido implicadas en los estudios
neuropatolgicos de la esquizofrenia (Bogerts y col, 1985;
Arnold y col, 1991) aparecen con un volumen reducido en la
MRI en pacientes con esquizofrenia (Barta y col, 1990; Bogerts
y col, 1990; Suddath y col, 1990).

ESTUDIOS DE TIPO FUNCIONAL


Las tcnicas de imgenes mas utilizadas son la del Xenn
133, la PET y el SPECT. Lo que intentaron evaluar los investigadores a travs de stas tcnicas era si el Flujo cerebral y el
metabolismo de la glucosa difieren entre los pacientes con
esquizofrenia y los controles normales.
El lbulo frontal estuvo implicado en los primeros estudios
fisiolgicos del CBF, los cuales informaron que los pacientes
con esquizofrenia no mostraban el patrn normal de CBF anterior incrementado, con relacin al posterior. Esta alteracin
hipofrontal en el gradiente antero-posterior ha sido sostenida en
algunos (Mathew y col, 1988; Wolkin y col,1988; Buchsbawm
1990) pero no en todos (Gur y col, 1985, 1987, 1987b;
Cleghorn y col,1989) los estudios del CBF, realizados con el

184 | R a l A n g e l G m e z

mtodo del Xenn 133 y del metabolismo de la glucosa con PET.


La duracin de la enfermedad es asociada con una actividad
metablica frontal disminuida; se ha reportado que a una duracin mas prolongada de la enfermedad se encuentra un menor
gradiente antero-posterior (Wiesel y col,1987; Mathew y
Wilson 1990). Hoyer y Oesterreich (1975;1977) encontraron
una reduccin global del CBF en pacientes con esquizofrenia
no productiva, un incremento del CBF en pacientes con
esquizofrenia productiva y un flujo normal en aquellos con
esquizofrenia simple y paranoia. As mismo han encontrado una
significativa correlacin entre la disfuncin cognitiva y un inferior CBF hemisfrico. Ellos encontraron un flujo sanguneo reducido en el lbulo frontal de los pacientes mayores. En los
pacientes mas jvenes un gradiente AP reducido es debido al
incremento del flujo posterior. Esto est relacionado con los
sntomas positivos de la psicosis, como la suspicacia y el contenido inusual del pensamiento.
Sntomas tales como indiferencia e inactividad fueron asociados con el flujo frontal reducido, y las disfunciones cognitivas
con un incremento del flujo postcentral.
Los sntomas negativos tambin aparecen como relacionados
a una disminucin de la actividad metablica frontal (Volkow y
col, 1988).
Franzen e Ingvar (1975), en un estudio realizado, confirmaron que el gradiente AP del CBF se correlacionaba inversamente
con las anormalidades cognitivas y del comportamiento. El flujo postcentral se correlacionaba significativamente (correlacin
positiva) con los sntomas floridos (positivos) de la psicosis,
mientras que la inactividad, el retraimiento emocional y la tendencia al mutismo tenia una relacin negativa con el flujo fron-

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tal. Mathew y cols. (1988), en contraste a lo reportado por


Franzen e Ingvar, sostuvieron que el flujo frontal no se
correlacionaba inversamente con los sntomas de indiferencia e
inactividad. Ellos encontraron una correlacin inversa entre el
gradiente AP del hemisferio derecho y la suspicacia y el contenido inusual del pensamiento.
La anormalidad mas frecuente reportada en la esquizofrenia
con respecto al CBF es el gradiente AP reducido. Esto es en
funcin de la duracin de la enfermedad.
El trabajo de Weinberger y cols. (Weinbergery col,1988;
Berman y Weinberger 1990) sostiene una funcin defectuosa de la corteza prefrontal dorsolateral en la esquizofrenia.
Estudios recientes neuroanatmicos y neuropsicolgicos
han mostrado una disfuncin en las estructuras temporolmbicas
(Jernigan y col, 1985; DeLisi y col, 1989). Anormalidades
lateralizadas en esas regiones, con una mayor disfuncin en el
hemisferio izquierdo que en el derecho, estn implicadas por
rasgos clnicos caractersticos, tales como desorden del pensamiento, alucinaciones auditivas y alteraciones del lenguaje.

186 | R a l A n g e l G m e z

Figura 13. Las imgenes muestran los tres grupos investigados mediante
la tcnica de CBF. Sujetos normales (Healthy Volunteers), pacientes con
predominio e sntomas negativos (dficit patients) y pacientes con sntomas positivos (non-deficits patients).

Algunos estudios realizados con PET, acerca del metabolismo del Lbulo Temporal incluyen hallazgos tanto de un incremento como de una disminucin del uso de glucosa (Jernigan y
col, 1985; DeLisi y col, 1989). Un metabolismo disminuido fue
sealado en el hipocampo y en la corteza cingulada anterior
(Tamminga y col, 1992).
Los patrones del metabolismo y del flujo en esas regiones
tambin han sido relacionados a los sntomas. Liddle y cols.
(1992) utilizaron O15 PET y describieron un CBF anormal en el
giro hipocmpico asociado con los sntomas positivos.
Anderson y cols. (1991) a travs de estudios realizados con
SPECT reportaron asimetras en el lbulo temporal en pacientes con alucinaciones. Musalek y colaboradores (1989) reporta-

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ron asociaciones entre las alucinaciones y los cambios de flujo


en el hipocampo, parahipocampo y amgdala observados en el
SPECT. Hay informes contradictorios acerca de los cambios
funcionales en el giro temporal superior en la esquizofrenia durante las alucinaciones auditivas. McGuire y Murray (1991), utilizando SPECT, encontraron un incremento en el flujo temporal
medial asociado con alucinaciones auditivas. Anderson y cols,
(1991) mostraron una perfusin asimtrica en el lbulo temporal, menor en el izquierdo que en el derecho, en pacientes
esquizofrnicos con alucinaciones auditivas.
DeLisi y colaboradores (1989) encontraron mayor actividad
metablica en el lbulo temporal anterior, relacionada a la severidad de los sntomas. De manera similar, Gur y col, (1987b,
1989) registraron una asociacin entre la severidad de los sntomas y un incremento relativo en la actividad del hemisferio izquierdo.
Varios estudios realizados con PET implicaron una disfuncin
de los ganglios basales en la esquizofrenia (DeLisi y col, 1985;
Kling y col, 1986; Buchsbaum y col, 1987; Gur y col, 1987,
1987b). Algunos estudios reportaron una disminucin del metabolismo en los ganglios basales en la esquizofrenia (Sedvall y
col, 1984; Buchsbawm y col, 1987; Gur y col, 1987, 1987b).
La tcnica de neuroimagen funcional fMRI, recientemente desarrollada, tiene evidente ventajas sobre el PET, y puede convertirse en la tcnica de eleccin en estudios de activacin cognitiva.
La clave de la ventaja esta en que no es invasiva, mejor tolerada
mas, barata y mas ampliamente accesible que el PET, con mejor
resolucin espacial y temporal. La imagen funcional provee el
medio para estudiar directamente las bases neurales de la cognicin, y fijar el circuito neural anormal que apuntala la disfuncin
cognitiva. Esta es una herramienta ideal para caracterizar un desorden donde los dficit funcionales son predominantes.

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Los hallazgos de anormalidades en el lbulo temporal son


consistentes con las anormalidades del MRI estructural, y la
evidencia funcional de disfuncin del lbulo temporal durante
las pruebas de memoria verbal.

Figura 14. La imgenes muestran la activacin de diferentes zonas del cerebro en pacientes con sntomas positivos y negativos, investigados mediante PET.

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Figura 15. Las imgenes muestran la activacin diferencial en el cerebro


en pacientes esquizofrnicos en relacin con estmulos auditivos

La fMRI, seala diferencias entre los estados neurales por


consiguiente es ideal para los estudios de activacin cerebral.
Tempranamente los estudios de imagen funcional con PET muestran el cerebro en reposo. Estudios mas recientes emplean el
paradigma de la activacin para conocer la respuesta del cerebro a una prueba cognitiva especifica.
El uso del fMRI en el estudio de la esquizofrenia es un campo que se amplia rpidamente, y aunque todava temprano en
su desarrollo comparado con algunas tcnicas de neuroimagen,
el fMRI a hecho ya una contribucin significativa. A la fecha,
los resultados del fMRI han apoyado tres observaciones princi-

190 | R a l A n g e l G m e z

pales de las bases neuroanatmicas de la esquizofrenia: 1-que


los que la sufren exhiben hipofrontalidad, 2-que una alta proporcin de los sntomas de la esquizofrenia pueden ser el resultado de una ruptura en la conectividad frontotemporal (algo
que puede evaluarse con mtodos como el fMRI), y 3-que los
pacientes esquizofrnicos presentan una inversin de lateralidad
normal izquierda para el lenguaje.
Adicionalmente los estudios del fMRI ha proporcionado evidencia comparativa acerca de los efectos neurobiolgicos del
tratamiento con drogas antipsicticas atpicas y tpicas el cual
es consistente con sus efectos diferenciales en la cognicin.
Los pacientes esquizofrnicos bajo tratamiento estndar, con
antipsicticos tpicos exhibieron una activacin significativamente
reducida de la corteza prefrontal con relacin a los pacientes
tratados con medicacin atpica.
Honey y colaboradores (1999) mostr que comparado con
el tratamiento continuo con antipsicticos tpicos, la sustitucin
de la droga atpica Risperidona, mejora el nivel de la respuesta
corteza prefrontal dorsolateral de los sujetos esquizofrnicos
durante la actuacin de la memoria de trabajo. Yurgelun- Todd y
col, (1999) usaron fMRI para evaluar los efectos de los regmenes
de la medicacin en la fluencia verbal. Ellos encontraron que los
antipsicticos atpicos tenan efectos neurales detectables (activacin temporal aumentada) a travs de la modulacin de la red frontotemporal aunque sin la normalizacin de la actividad de esas regiones a los patrones de activacin demostrada por los controles.
Estos estudios demuestran una directa aplicacin practica del fMRI,
determinando como los diferentes tratamientos impactan en los procesos cognitivos. La tcnica podra proporcionar potencialmente
una manera importante de evaluar la eficacia de nuevas drogas y
otros tratamientos segn se vayan desarrollando.
Los estudios estructurales y funcionales en la esquizofrenia

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sugieren que varias regiones del cerebro se encuentran afectadas.


As, varias lneas de investigacin sostienen que el rea frontal, en
particular el cortex prefrontal dorsolateral, es disfuncional en la
esquizofrenia. Las anormalidades que afectan esta regin se evidencian en la disminucin de la motivacin, de la socializacin y
en la solucin de problemas complejos. El lbulo temporal tambin est implicado en la esquizofrenia (Crow 1990). Kraepelin
sugiri a la corteza temporal como el locus patolgico de las
alucinaciones auditivas y del desorden de pensamiento.
El giro temporal superior est implicado por varios hallazgos:
su volumen, en el lado izquierdo, se encuentra disminuido en la
esquizofrenia; la disminucin en la zona anterior fue correlacionada
con las alucinaciones (Barta y col, 1990) y en la zona posterior
con los desrdenes del pensamiento (Shenton y col, 1992b).
La evidencia del compromiso del circuito temporolmbico
en la esquizofrenia es muy fuerte. La primaca de una disfuncin
temporolmbica es sugerida por la ocurrencia de los sntomas
positivos, seguidos al dao en sta rea y su aparicin en algunos casos de epilepsia del lbulo temporal (Flor- Henry 1969).
Las funciones localizadas en sta regin pueden ser relevantes
en los trastornos del lenguaje, de la memoria, del control y de
las emociones en la esquizofrenia.

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Principales hallazgos de las tcnicas de neuroimagen


en relacin con la esquizofrenia.

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ELEMENTOS PARA UNA


PSICOBIOLOGIA DE LA
MEMORIA Y EL APRENDIZAJE

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ASPECTOS BSICOS DE LA
PSICOBIOLOGA DE LA
MEMORIA Y EL APRENDIZAJE
INTRODUCCIN
Como quizs muchos saben, el tema memoria no ha sido un
mbito excluyente de los psiclogos, puesto que ya en la antigedad griega encontramos en las obras de Platn y Aristteles
un marcado inters por temas que hoy ubicamos dentro de los
estudios actuales del aprendizaje y la memoria (Ferrater Mora,
2002). Es as que el concepto de facultad psicolgica o mental referido a la memoria reconoce en la filosofa su origen
directo.
La psicologa, en tanto disciplina cientfica, comenz a estudiar la memoria a mediados del siglo XIX y el primer ensayo
cientfico fue publicado en 1885 por H. Ebbinghaus. El estudio
de los procesos de memoria orientados en un enfoque asimilable al que definimos como Psicobiolgico (Gomez, 2004) puede
remontarnos al 1915, cuando Karl Laslhley inici un proyecto
de investigacin que le llevara toda su vida (Kolb y Whishaw,
1986). Laslhey intentaba identificar las localizaciones nerviosas
de los hbitos aprendidos; para este fin en sus experimentos
extirpaba partes de la neocorteza cerebral y/o cuerpo calloso
con la expectativa de impedir la comunicaciones intracorticales
entre las regiones sensoriales y motoras de la corteza.
Durante 35 aos este investigador intent, sin xito, interferir mediante las lesiones selectivas en las memorias
especificas(Kolb y Whishaw, 1986). As, concluyo en 1950

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que ... no es posible demostrar la localizacin aislada de un


vestigio de la memoria en ninguna parte del sistema nervioso.
Las regiones limitadas puede que sean esenciales para el
aprendizaje o para la retencin de una actividad especifica,
pero .... el engrama est representado por toda la regin...
(Kolb y Whishaw, 1986).
Paradjicamente en 1953, solo tres aos ms tarde William
Scoville realiz, casi de manera accidental, uno de los descubrimientos ms significativos para la Psicobiologa de la Memoria.
Desde el colosal trabajo de Laslhey nadie podra afirmar que la
extirpacin de cualquier estructura cerebral provocara que una
persona recordase informacin del pasado lejano pero no del
pasado reciente. Scoville haba realizado una extirpacin bilateral
del hipocampo de un paciente conocido hoy como HM. Como
consecuencia de esta ciruga HM qued prcticamente amnsico
para todos los acontecimientos que siguieron a la operacin.
La operacin da, selectivamente, el proceso de almacenamiento o recuperacin de las memorias nuevas, sin alterar las
memorias previamente almacenadas. El caso HM revolucion el
estudio Psicobiolgico de la memoria, desplazando el nfasis desde una bsqueda de la localizacin del almacenamiento de la memoria a un anlisis del proceso de la memoria. Se estaba, por
primera vez, ante la evidencia de que los diferentes tipos de memoria tenan, a su vez, correlatos neurobiolgicos selectivos.
Este descubrimiento demostr la importancia del hipocampo,
una estructura bilateral de los mamferos, en la memoria y aprendizaje. Es interesante sealar que hasta entonces se crea que la
principal funcin del hipocampo era olfativa (Nieto-Sampedro,
1988). Despus de la operacin HM experiment lo que hoy
se conoce como una alteracin antergrada de la memoria.
El paciente HM no poda, producto de la lesin hipocampal,

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formar nuevas memorias, pero como contracara la literatura


clnica nos muestra al conocido caso S, el hombre que no poda olvidar.
Este caso, reportado por el psiclogo sovitico A. R. Luria,
tambin ha contribuido a formar la idea que hoy se tiene sobre
los procesos de memoria. De manera similar al personaje de
ficcin, creado por la genialidad de Jorge Luis Borges, Funes
el memorioso el paciente S no poda olvidar, y al igual que este
tenia, segn Luria, serias dificultades para razonar.
El paciente descripto por Luria pareca no tener lmite en su
habilidad de recordar. El informe de Luria sugiere que S no
posea memoria a corto plazo, y toda la informacin la registraba en su memoria a largo plazo. De hecho S. estaba preocupado por su incapacidad para olvidar e intent, sin xito, algunas
estrategias para hacerlo.
Todos los abordajes que se precien de psicobiolgicos deberan dar cuenta de un modelo explicativo de cada uno de
estos casos extremos. De todas maneras, estos casos clnicos
han contribuido, indudablemente, en la clasificacin de los tipos de memoria que hoy conocemos. La psicobiologa ha avanzado en direccin a identificar los diferentes sustratos
neurobiolgicos de estos diferentes tipos de memoria.
CONCEPTOS BSICOS
Revisaremos en este apartado algunos conceptos y/o principios bsicos referidos al tema memoria. Esta revisin tiene como
objetivo dotarnos de una adecuada definicin terminolgica a los
fines de poder dar cuenta de los fenmenos que hemos comenzado a mencionar en la introduccin del captulo.

198 | R a l A n g e l G m e z

En primer lugar, intentaremos una definicin de memoria


a los fines de un consenso terico que nos permita avanzar en
una comprensin ms exhaustiva de los fenmenos a describir.
El concepto de memoria que utilizaremos en este texto hace
referencia a un proceso, que produce un cambio relativamente
permanente del comportamiento. Este proceso nunca se observa y siempre se infiere.
As, para nosotros memoria ser el proceso por el cual se incorpora o evoca la informacin en nuestra mente. En otras palabras, memoria es la transformacin que se opera en la informacin
en funcin del paso del tiempo. En definitiva, memoria es la retencin o almacenaje de conocimiento, as como su evocacin o consecuencias.
William James, ya en 1890, haba distinguido entre lo que l
denominaba memoria primaria, que duraba un breve periodo de
tiempo, y una memoria secundaria, que defina como el conocimiento de un anterior estado de la mente una vez que ya no
forma parte del conocimiento (James, 1890). Desde la descripcin del caso HM realizado por Scoville y Milner (1953) el
concepto de dos o mas sistemas de memoria ha sido central en
el estudio psicobiolgico de la memoria.
Esta distincin hace referencia a los niveles en que se fija la
informacin; en la actualidad, desde este criterio, se distinguen
tres tipos de memoria: la memoria sensorial, la memoria a corto
plazo y la memoria a largo plazo (Cosacov, 2003).
La memoria sensorial constituye el primer nivel donde se
registra la informacin y hace referencia a su relacin con las
vas sensoriales o sentidos, de tal manera que puede hablarse
de una memoria icnica (Imgenes) y ecoica (sonidos). Este
registro es sumamente lbil y debe transferirse en menos de un

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segundo al prximo nivel de registro por que si no desaparece.


El siguiente nivel de registro corresponde a la memoria a
corto plazo, la informacin que llega de los sentidos permanece
almacenada durante aproximadamente 20 segundos, pero para
que no desaparezca esta informacin debe transferirse a la memoria a largo plazo mediante el repaso elaborativo.
Este tercer nivel de registro, memoria a largo plazo, implica
el almacenamiento por largo tiempo de la informacin y en principio toda la informacin fijada a este nivel puede ser recuperada, bajo ciertas condiciones.
Otro criterio que permite distinguir diferencialmente los procesos de memoria toma como criterio demarcatorio la proximidad o lejana de los hechos que se recuerdan. Esto es, se toma
un criterio temporal y no espacial. Este criterio surge de las
observaciones de la semiologa psicopatolgica que han distinguido afecciones diferenciales en los fenmenos amnsicos.
La Amnesia se refiere a la prdida total o parcial de la memoria, diferentes observaciones han demostrado que pueden
existir afecciones diferenciales en la memoria; de esta manera, la
dificultad para recordar hechos anteriores al inicio de la amnesia
recibe el nombre de amnesia retrgrada. Consecuentemente, la
incapacidad para recordar acontecimientos posteriores al inicio
de la amnesia se denomina amnesia antergrada. Para ejemplificar, recordemos que el caso HM, citado en el apartado anterior, padeca una grave alteracin antergrada de la memoria.
Es importante sealar que algunos investigadores han
descripto un sndrome amnsico no mencionado en estas categoras, que se conoce como Amnesia Global Transitoria; el
inicio es repentino e incluye la amnesia retrgrada y antergrada,
y luego suele presentarse una recuperacin completa. A pesar
de que este sndrome ha sido confirmado por muchos investi-

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gadores, actualmente se cree que no guarda relacin con los


mecanismo, neurobiolgicos, de las amnesias antergradas y
retrgradas (Kolb y Whishaw, 1986).
Ahora bien, la existencia de trastornos difernciales de la
memoria ha sugerido la existencia de diferentes tipos de memoria y por ende, diferentes sustratos neurobiolgicos de cada
uno de estos procesos. Debemos a Hebb (1949) el primer intento de una teora de las bases neurobiolgicas de la memoria
a corto y largo plazo.
Hebb propona que la memoria a corto plazo era producto
de la reverberacin de circuitos neuronales o asambleas segn su denominacin, y la memoria a largo plazo se deba a un
cambio ms estructural en las conexiones sinpticas (Kolb y
Whishaw, 1986; Gmez, 2004). Hebb agregaba que para que
la memoria a largo plazo sea fijada los cambios estructurales
deben tener, como condicin necesaria, un periodo de tiempo
donde los cambios ocurridos en los circuitos neuronales deben
permanecer relativamente intactos. Esta condicin temporal es
lo que actualmente se conoce como periodo de consolidacin.
La existencia del perodo de consolidacin como condicin
necesaria para la retencin de la informacin es apoyada por las
observaciones clnicas que dan cuenta de las amnesias selectivas para acontecimientos que ocurren exactamente antes de un
hecho traumtico (Kolb y Whishaw, 1986).
Extrapolando la teora de Hebb a la evidencia clnica del
caso HM puede sugerirse que la estructura hipocampal humana
es crucial para el proceso de consolidacin. En HM vemos,
despus de la operacin, que la informacin nueva no se recuerda por que no se consolida y la informacin antigua - previa
a la operacin - se recuerda por que fue consolidada antes de la
lesin de hipocampo.

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El mayor atractivo de la teora de Hebb consiste en que


intent explicar los fenmenos psicolgicos mediante las propiedades plsticas de los circuitos neuronales. Esta teora abri
el camino para entender la similitud entre los fenmenos de memoria a corto plazo y el fenmeno denominado Potenciacin
postetnica (ver mas abajo) y entre la memoria largo plazo y la
Potenciacin a largo plazo (LPT).
De esta manera, la investigacin psicobiolgica de finales
del siglo XX alcanz fuerza explicativa incorporando el concepto de plasticidad neuronal como correlato de los procesos
de aprendizaje y memoria (Gmez, 2004). La idea base de este
concepto es que los cambios plsticos de las sinapsis son
correlacionables con los cambios conductuales presentes en los
fenmenos de aprendizaje y memoria. De esta manera, la memoria involucra tanto modificaciones bioqumicas estables o
cambios estructurales que a su vez, modifican la intensidad con
la que las neuronas envan seales a sus clulas vecinas.

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APRENDIZAJE Y MEMORIA EN
SISTEMAS CELULARES SIMPLES
La Psicobiologa se encontraba en un primario estado de
desarrollo en los tiempos de la propuesta de Hebb. Este fue
incapaz de precisar los detalles concernientes a los potenciales
facilitadores de los eventos neuroqumicos que pueden estar en
la base de la plasticidad, o de los componentes metablicos o
biofsicos que lo mantienen. Pero los principios de la propuesta de Hebb son considerados como descriptivos de los eventos
subyacentes en la plasticidad general y ms especficamente, en
la memoria asociativa.
Un principio general que se puede rescatar de estos primeros tericos, es que la activacin temporalmente contigua de las
vas neuronales convergentes induce alguna modificacin en el
punto de convergencia que no es observado cuando cualquier
va es estimulada de forma aislada.
Un anlisis celular de la memoria no fue posible hasta la
llegada de un modelo neuronal explicativo simple popularizado
en la dcada de los sesenta. Este modelo se realiz usando animales cuyo sistema nervioso es sencillo para el estudio de funciones ms complejas en animales superiores, y surge de los
trabajos desarrollados por Erich Kandel (Kandell y Tauc, 1965).
Kandell ha realizado estudios del proceso de aprendizaje
en un animal en el que las neuronas son relativamente grandes, pocas en nmero y fcilmente identificables (la aplysia
californica, un caracol marino).
Lo singular de la idea de Kandell fue que en los sistemas

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nerviosos ms simples, los componentes individuales que se


saba, eran similares cualitativamente a los de los vertebrados,
podran ser empleados para estudiar los substratos celulares de
la memoria y el aprendizaje.
La mayora de los progresos en el estudio celular de las
formas implcitas del aprendizaje y de la memoria, han provenido del estudio de modificaciones elementales de la conducta,
como: habituacin, sensibilizacin y el condicionamiento
clsico.
Para ello se han realizado estudios en el Sistema Nervioso
Central (SNC) de invertebrados simples como la Aplysia (un
caracol marino) lo que facilita su estudio bioqumico,
neurofisiolgico y molecular. (Kandel, 1979)
BASES NEUROQUMICAS DE LA HABITUACIN
Y LA SENSIBILIZACIN.
La habituacin es la forma ms elemental de aprendizaje
"no asociativo" por el que un organismo aprende las propiedades de un nico y usualmente estmulo inocuo. Cuando el estmulo se repite sucesivamente, la supresin aprendida de la respuesta es la habituacin.
Esta fue la primera respuesta estudiada por Pavlov y
Sherrigton, est ltimo sugiri que la habituacin era debida a
una disminucin funcional de la efectividad sinptica de la
motoneurona que se haba activado repetidamente.
Esta forma de aprendizaje ha sido estudiada en el reflejo de
retirada de la Cola (respuesta defensiva) las Branquias y el Sifn
en la Aplysia. Por ejemplo, un estmulo tctil moderado en el

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Sifn, induce a la retirada del mismo y de las branquias y otro


estimulo en la cola induce a la retirada de la misma. Mediante los
estmulos repetidos, estos reflejos de la retirada se habitan. Y
como se ver mas adelante, estas respuestas tambin pueden
sensibilizarse y condicionarse de forma clsica.

FIGURA 16 Vista dorsal de la Aplysia (Adaptado de Castellucci, Carew y


Kandel, 1978)

Como respuesta a un estimulo novedoso producido en el


sifn las neuronas sensoriales que la inervan generan potenciales sinpticos excitatorios en las interneuronas y en las
motoneuronas como muestra la Figura 16.
Estos potenciales sinpticos se suman temporal y
espacialmente produciendo en las motoneuronas una descarga
intensa, que conduce a un potente reflejo de la retirada de la

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branquia. Si el estmulo se presenta repetidamente, los potenciales sinpticos producidos por las neuronas sensoriales en las
interneuronas y en las motoneuronas se vuelven progresivamente menores.
A nivel neuroqumico, la baja de la trasmisin sinptica en
las neuronas sensoriales, sera la consecuencia de la menor cantidad de trasmisor qumico (glutamato) liberado en el terminal
presinptico.
Se cree que est disminucin se debe a una inactivacin de
los canales de Calcio (Ca2+), en el terminal presinptico, por la
actividad repetida. Como consecuencia de ello, pasa menos Ca
2+ a los terminales en cada potencial de accin; y por tanto, se
libera menos transmisor. Por otra parte, la habituacin conducira a la disminucin de la capacidad de movilizacin de las vesculas que almacenan el neurotransmisor, y por ello, menos disponibilidad para su liberacin.
El almacenamiento de cada memoria simple refleja se distribuye a varios lugares del circuito neuronal, no limitndose a
un lugar nico y especfico. Los cambios en la magnitud funcional de las conexiones sinpticas, llamada distribucin plsticas, representa el proceso de la memoria a corto plazo de la
habituacin.
En la aplysia ciertas conexiones sinpticas en el SN no modifican su intensidad con cada activacin repetida, por lo tanto,
no todas las sinapsis son plsticas y adaptables.
Contrariamente, en el aprendizaje, las sinapsis implicadas,
como son las conexiones con sinapsis neuronales y
motoneuronas, y como puede ser el caso de ciertas conexiones
interneuronales del reflejo de retirada, una cantidad pequea de

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entrenamiento puede producir cambios importantes y duraderos en la intensidad sinptica.


En la aplysia, una sola sesin de entrenamiento de 10 ensayos produce habituacin a corto plazo durante minutos; cuatro
de esas sesiones espaciadas durante un tiempo, conducen a una
memoria a largo plazo ms all de tres semanas.
La habituacin a largo plazo implica la depresin de la eficacia
sinptica entre las neuronas sensoriales y motoras.
Comparacin cualitativa de los potenciales de accin con neurona sensorial y motora, de animales control y habituados.
Representacin cuantitativa de conexiones fisiolgicas en animales
habituados luego del entrenamiento de habituacin a largo plazo.

FIGURA 17. (Adaptado de Castellucci, Carew y Kandel, 1978)

Otra forma de aprendizaje no asociativo, ms complejo que la


habituacin, es la sensibilizacin. En la misma, un animal descubre que un estmulo es nocivo y aprende a responder ms efectivamente a una variedad de estmulos, incluso, inocuos para l.
Tanto en la sensibilizacin como en la habituacin, puede
observarse que existe un mecanismo a corto plazo (que dura
minutos) y otro a largo plazo que dura das y semanas.
A diferencia de la habituacin, que conduce a una depresin
homosinptica, que involucra una disminucin de la fuerza

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sinptica y tiene lugar en la misma va neuronal que se estimula;


la sensibilizacin implica una facilitacin heterosinptica, la cual
consiste en que un estmulo sensitivo activa a un grupo de
interneuronas facilitadoras que hacen sinapsis sobre la neurona
sensorial, dando por resultado la liberacin del neurotransmisor.
En la Aplysia, este mecanismo puede ejemplificarse del siguiente modo: cuando se aplica un estmulo nocivo en la cola
del animal, se activan las neuronas sensoriales, que excitan a las
interneuronas facilitndolas. La facilitacin de las clulas a travs de la serotonina (5HT) forma sinapsis en los terminales de
las neuronas sensoriales que inervan la piel del sifn. All aumenta el neurotransmisor liberado por las neuronas sensoriales
mediante la facilitacin presinptica (Ver Figura 18).

Figura 18(Adaptado de Castellucci, Carew y Kandel, 1978)

Para una mejor comprensin de este mecanismo, se descri-

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ben a continuacin, los siguientes pasos implicados en la sensibilizacin:


La estimulacin activa a un grupo de neuronas facilitadoras
que hacen sinapsis sobre los terminales de neuronas sensoriales
y a este nivel actan incrementando la liberacin del
neurotransmisor.
La clula faciltadora utiliza diferentes neurotransmisores,
principalmente la serotonina (5HT), que activa a una adenilciclasa
en los terminales de las neuronas sensoriales. Esta enzima aumenta los niveles de AMPc libre en estos terminales.
La elevacin de AMPc activa una segunda enzima, la protena kinasa dependiente de AMPc.
Mediante la fosforilacin de protenas, esta enzima acta
cerrando un tipo particular de canal de Potasio (K+). A consecuencia de esto, disminuye el nmero de canales de K+ que se
encuentran abiertos durante el potencial de accin.
La disminucin de la corriente de K+ conlleva a un ensanchamiento del potencial de accin subsiguiente, que trae aparejado un incremento en el flujo de Ca++ en el terminal, aumentndose finalmente la liberacin del neurotransmisor.
Este mecanismo representa un componente neurobiolgico
de la memoria a corto plazo. En los estudios realizados en la
Aplysia, se demostr que una sesin de entrenamiento (o a una
sola aplicacin de serotonina) produce una sensibilizacin a corto
plazo que dura solo unos minutos. Por el contrario, el entrenamiento de cuatro sesiones, produce una sensibilizacin a largo
1 Cuando la sinapsis es de tipo qumica, es decir, cuando se une un
neurotransmisor liberado desde la clula presinptica al receptor de la clula
posinptica, intervienen segundos mensajeros como el AMPc, si se trata de
una forma indirecta (es decir, que no se activan canales inicos).
2 La fosforilacin proteica en muchas neuronas puede llevar a la apertura o al
cierre de los canales inicos. Por consiguiente se pueden modular las propiedades comunicadoras de esas clulas

210 | R a l A n g e l G m e z

plazo durante un da, y repeticiones adicionales, consiguen que


sta pueda durar ms de una semana.
A partir de estos estudios, se puede inferir que la memoria
a corto y largo plazo son dos puntos de un proceso graduado
(tanto en vertebrados como en invertebrados).
Los hechos que apoyan esta afirmacin son:
En los dos tipos de sensibilizacin hay cambios de la
intensidad sinptica en el mismo lugar, es decir, entre las conexiones de las neuronas sensoriales y motoras.
El aumento de la intensidad sinptica se debe al incremento de la liberacin del neurotransmisor en ambos procesos.
La serotonina produce facilitacin a corto plazo luego de
una sola exposicin, y produce facilitacin a largo plazo despus de cuatro o cinco exposiciones.
El AMPc (un segundo mensajero intracelular) est implicado en ambos procesos.
En experimentos realizados con animales, se ha logrado bloquear la memoria a largo plazo (sin afectar la de corto plazo)
mediante la inhibicin de la sntesis de protenas. Por lo que se
concluye que las protenas y las genes no estn implicadas directamente en la facilitacin a corto plazo pero s en la memoria
a largo plazo.
La funcin de los genes y las protenas ha sido demostrada
por estudios moleculares que indican que por el entrenamiento
repetido o aplicacin de serotonina de manera repetida, la protena quinasa (dependiente de AMPc) se traslada del ncleo de
las neuronas sensoriales, para fosforilar una o ms protenas
reguladoras transcripcionales dependientes de AMPc tales como
la CREB (la protena que se une al elemento regulador del AMPc).
Estos reguladores transcripcionales activan genes que produ-

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cen protenas que tienen dos consecuencias a largo plazo:


1. Una de ellas es la activacin persistente de la protena
quinasa dependiente de AMPc. La fosforilacin persistente explica porque la facilitacin a largo plazo parece ser un proceso a
corto plazo pero de grado mas prolongado.
2. La consecuencia ms duradera de la activacin gentica,
es el crecimiento de las conexiones sinpticas.
La sensibilizacin a largo plazo aumenta el nmero de zonas
activas de los terminales sinpticos.
Al contrario de la sensibilizacin a largo plazo, la habituacin a largo plazo conduce a la prdida de las conexiones
sinpticas. (Jessel T., Kandell E.; 1999)
Finalmente, podemos concluir que muchos aspectos de la
conducta estudiados por la psicologa son el resultado de la
capacidad de aprender de la experiencia.
El aprendizaje no es un proceso nico, sino que tiene por lo
menos involucrados, dos formas fundamentales. Las formas
implcitas de aprendizaje, que no necesitan de atencin consciente, son encubiertas y a menudo reflejas; por el contrario las
formas explcitas requieren un conocimiento consciente.
Los estudios de Kandell han significado un avance en la
psicobiologa del aprendizaje en general y en los diferentes tipos de memoria en particular. Mediante la experimentacin con
un invertebrado de sistema nervioso simple (Aplysia), demostr la existencia de dos formas de aprendizaje simples no
asociativos como la sensibilizacin y la habituacin.
Estos hallazgos, pueden considerarse como una herramienta para el estudio de los procesos de aprendizaje en animales

212 | R a l A n g e l G m e z

superiores, esto es, los vertebrados.


Es de destacar el rol fundamental que tiene la experiencia
conductual, tanto en los invertebrados como en los vertebrados
(como en el ser humano) en los procesos qumicos, moleculares,
fisiolgicos y anatmicos de plasticidad que subyacen a la manifestacin conductual del aprendizaje y la memoria.

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APRENDIZAJE Y MEMORIA EN
ORGANISMOS COMPLEJOS. EL
FENMENO DE POTENCIACIN
A LARGO PLAZO.
En el sistema nervioso central (SNC) de los mamferos
los cambios que se dan en una escala temporal de minutos, se
presume, son cambios en la funcin sinptica de los circuitos
neuronales. Los cambios en la funcionalidad de la sinapsis son
procesos en los cuales una pequea y momentnea modificacin en la actividad sinptica produce un proceso de larga duracin consistente en la facilitacin o potenciacin de la funcin
sinptica (Lynch y Baudry, 1984). Este tipo de cambios son
accesibles al estudio mediante las tcnicas electrofisiolgicas
que registra la actividad elctrica concomitante a la actividad
neuronal, tanto en el animal vivo como en secciones de tejido
aislado conocido como preparacin in vitro. No obstante,
algunos estados intermedios de estos procesos son pasibles de
observacin microscpica (G. Lynch, Muller, Seuber y
Larson, 1988).
En las ltimas tres dcadas el cambio funcional ms estudiado, asociado con la modificacin rpida de los circuitos
neuronales, es el fenmeno de potenciacin a largo plazo, conocido como LTP (siglas inglesas de Long Term Potentation).
Este fenmeno fue observado por primera vez en el hipocampo
-una estructura bilateral del cerebro de los mamferos- del conejo, por Bliss y Lomo en 1973 (Izquierdo, 1994).
El LTP consiste en lo siguiente: cuando se activa una
sinapsis con un estmulo constante, la respuesta neuronal, re-

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gistrada electrofisiolgicamente, se mantiene constante si el intervalo entre estmulos sucesivos es igual o mayor a tres segundos. Ahora bien, si la frecuencia de estimulacin se incrementa
en -por lo menos- 10 veces o ms, transcurridos unos 20 segundos, se observa un aumento considerable (ms del 30%) en
la amplitud de la respuesta evocada, esta estimulacin repetida
recibe el nombre de Ttano o tren de pulsos (Ver Figura 19).
Este aumento o LTP alcanza su valor mximo en aproximadamente 30 segundos y dura horas e incluso semanas, cuando se
trata de un experimento in vivo (animal intacto). Dicho de otra
manera, el LTP es una potenciacin de largo trmino de la funcin sinptica que se induce por aumento de la frecuencia de
estimulacin (Ver Figura 19).

Figura 19

Este fenmeno plstico neuronal, el LTP, se ha observado


en distintas estructuras del SNC y en algunas estructuras del
Sistema Nervioso Perifrico (SNP) como el ganglio cervical superior. Pero el inters de los psicobilogos se ha centrado en

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una estructura: el Hipocampo. Esta es una formacin bilateral


donde predominan dos tipos de clulas, las piramidales y las
granulares del Gyrus Dentado; en ambos tipos de uniones
sinpticas se ha observado LTP ( Ver Figura 20). El hipocampo
es una estructura considerada crucial en los procesos de aprendizaje y memoria, la neuroanatoma clnica ha demostrado ampliamente que al haberse producido lesiones localizadas en esta
estructura se ven afectados irreversiblemente los procesos de
aprendizaje y memoria, tal como referimos en el caso HM (Kolb
y Whishaw, 1986; Lorenzo y col., 1993).

Figura 20

La tcnica de Resonancia Magntica ha permitido demostrar anormalidades en la formacin hipocampal en pacientes con
amnesia; en estos pacientes se han observado lesiones particularmente en el Gyrus Dentado hipocampal y en el Cortex
Subicular (Lorenzo y col., 1993). Del hipocampo parten
aferencias hacia el neocortex, donde se supone tiene lugar el
procesamiento y almacenamiento de la informacin. Estas proyecciones corticales son de forma directa (corteza entorinal) o
indirecta (Gyrus Parahipocampal y la corteza perirhinal); todas

216 | R a l A n g e l G m e z

estas conexiones son recprocas y a travs de ellas, se supone,


el hipocampo participa en las representaciones declarativas
(Squier y Zola-Morgan, 1988).
La plasticidad sinptica en el hipocampo se manifiesta fundamentalmente por dos procesos: la Potenciacin Postetnica y
la Poteciacin a largo plazo o LTP. Desde un punto de vista
fenomenolgico el LTP difiere de la potenciacin postetnica,
ya que su duracin es por lo menos 10.000 veces superior,
sumado al hecho de que, aparentemente, se encuentran mediados
por procesos neuroqumicos diferentes y de que existen estructuras del SNC en las cuales las sinapsis no parecen susceptibles
de generar potenciacin a largo trmino como s ocurre con la
potenciacin postetnica (Teyler y Discenna, 1987). Desde esta
perspectiva, se ha atribuido la memoria a corto plazo a la
potenciacin postetnica y la memoria a largo plazo al LTP.
Es claro que muchas investigaciones se han planteado
dilucidar los mecanismos clulares y moleculares del LTP,
estas investigaciones han propuesto la intervencin de cambios presinpticos y postsinpticos en el desarrollo del fenmeno: los primeros conduciran a una liberacin mayor del
neurotransmisor, mientras que los segundos se daran en funcin de la sensibilidad de los receptores al neurotransmisor
en la membrana postsinptica (Lynch y col., 1988).
Es menester mencionar que la mayora de las sinapsis donde
se observa el LTP utilizan como mediador qumico al
Glutamato, un neurotransmisor excitatorio del tipo de los
aminocidos. Trabajos de investigacin especficos han demostrado que de los tres tipos de receptores que median la
transmisin glutamatrgica, el Kanico, el Quiskulico y el
NMDA (receptores al N-metil-D-aspartato), seran estos ltimos, los responsables de la generacin del LTP (Collingridge

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y Bliss, 1987). Se ha demostrado tambien, que administrando


el Acido-5-fosfono-valerinico (AP5), un anlogo estructural
del neurotransmisor que tiene propiedades bloqueantes de los
NMDA, esto es, se une selectivamente a ellos pero no los
activa como el neurotransmisor, se impide la generacin del
LTP por alta frecuencia. Pero, lo que es mucho ms interesante, es que este antagonista de los NMDA, el AP5, no afecta el
mantenimiento del LTP cuando ya ha sido generado
(Collingridge, Kehl y McLennan, 1983). Estos resultados
sugieren que la activacin de los receptores NMDA sera un
correlato necesario, en el mbito molecular, para la generacin
del LTP. De esta manera, puede afirmarse el importante rol
que cumpliran estos receptores en la plasticidad sinptica
observada en el LTP (Keller y col., 1992).
A fin de estudiar los posibles correlatos estructurales del
LTP, otros investigadores han reportado que 10 15 minutos
despus de generado el LTP se observan, utilizando microscopio electrnico, cambios morfolgicos en las sinapsis afectadas por el LTP. Se trata de modificaciones en la forma de las
espinas dendrticas (las cuales se hacen ms esfricas) y de un
aumento en la proporcin en las sinapsis creadas en los troncos
dendrticos, conocidas como sinapsis en columnas o ssiles
(Desmond y Levy, 1983). Estos autores proponen a estos cambios morfolgicos como un correlato ultraestructural del LTP,
si bien la funcionalidad de estos cambios no ha podido ser totalmente dilucidada y no puede formularse ninguna conclusin
firme al respecto (Teyler y Discenna, 1987; Golding, Staff y
Spruston, 2002).

218 | R a l A n g e l G m e z

LA RELACIN ENTRE LA PLASTICIDAD


CONDUCTUAL EXPRESADA EN EL APRENDIZAJE Y LA PLASTICIDAD SINPTICA EXPRESADA
EN EL LTP.
Desde su descubrimiento original en 1973, un gran nmero
de experimentos han demostrado que el LTP se halla implicado
en los procesos de aprendizaje y memoria. En estos experimentos se parta de concebir al aprendizaje como un fenmeno de
plasticidad conductual el cual era homologable a los fenmenos
de plasticidad neuronal o sinptica (Gomez; 2004)
Uno de los experimentos ms demostrativos de la bsqueda
de esta relacin ha reportado que la administracin de D,L-APV,
el cual suprime la formacin del LTP por su accin bloqueante,
esto es antagonista, de los NMDA, concurrentemente, impide o
dificulta las tareas de aprendizaje espacial sin afectar la discriminacin visual, por lo que denota su accin especfica en la alteracin del proceso de aprendizaje (Morris y col., 1986). En
este experimento las ratas a las cuales les fue administrado D,LAPV, previo a una sesin de entrenamiento en una tarea de escape, mostraron un menor aprendizaje que las ratas controles
administradas con vehculo. El test utilizado es conocido como
laberinto de agua o Test de Morris y las claves o informacin de
la que los sujetos disponen para resolverlo son de tipo espacial
(Ver Figura 21).
En esta misma direccin, resultados preliminares de nuestro
laboratorio en la Facultad de Psicologa de la Universidad Nacional de Crdoba, han demostrado que la administracin concurrente de Ketamina -un antagonista selectivo de los NMDAdurante el entrenamiento de ratas en el Test de Morris (Figura
21, arriba), afecta la evocacin de la tarea sin modificar la adquisicin de la misma, respecto a las ratas que fueron tratadas

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con solucin salina. Estos resultados sugieren, una vez ms, el rol
de los receptores NMDA en los procesos de aprendizaje y memoria, reafirmando que los procesos de plasticidad conductual y
neuronal ocurren concurrentemente (Gomez y col, 2004).

Figura 21

220 | R a l A n g e l G m e z

Ms sugestivos resultan los experimentos que han demostrado que la respuesta de las clulas granulares del Gyrus Dentado hipocampal (Ver Figura 19) se incrementan durante el aprendizaje de una respuesta condicionada (Weisz, Clark y
Thompson, 1984), sugiriendo que el LTP podra ser un sustrato
fisiolgico del aprendizaje asociativo (Thompson, 1988).
Investigaciones ms recientes han reafirmado esta hiptesis de trabajo proponiendo, cada vez ms claramente, la correlacin existente entre el LTP y los procesos de aprendizaje; postulando al LTP como un mecanismo central en la adquisicin de
nueva informacin por los mamferos (Keller y col., 1992). Se
ha demostrado ampliamente que los bloqueantes o antagonistas
de los NMDA pueden alterar o impedir diferentes tipos de aprendizaje como el de discriminacin olfatoria (Staubli, Thibault,
DiLorenzo y Lynch, 1989), el aprendizaje de evitacin pasiva
(Parada-Turska y Turski, 1990; Sharma y Kulkarni, 1991)
y tambin el miedo condicionado (Xu y Davis, 1992).
Por otro lado, el estudio de la posible relacin entre los
fenmenos del aprendizaje y el LTP ha contribuido a generar
lneas de investigacin en los procesos degenerativos y los trastornos cognitivos asociados en algunos tipos de demencia. As,
en ensayos llevados a cabo con ratas seniles, stas presentan
serias deficiencias en su memoria espacial y, concomitantemente,
dificultades en la generacin del LTP en el hipocampo (Teyler y
Discenna, 1987). A su vez, al demostrarse una estrecha relacin entre el ritmo theta de la proyeccin septo-hipocampal - en
la cual el sistema colinrgico estara involucrado - y el LTP, se
provee una nueva perspectiva al estudio de los desordenes
cognitivos presentes en la enfermedad de Alzheimer, en la cual,
como es ampliamente conocido, se ha postulado un dficit
colinrgico como correlato neuroqumico del proceso patolgico (Coyle, Price y DeLong, 1983).

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Ms recientemente, un interesante trabajo de investigacin


ha relacionado el bloqueo de los NMDA con el proceso de
tolerancia al consumo de etanol. Este trabajo parte de relacionar
el fenmeno de tolerancia con los procesos de aprendizaje y
memoria. Estos investigadores utilizando antagonistas de los
NMDA como el MK801 y la Ketamina, los cuales impiden el
aprendizaje, logran inhibir la tolerancia al etanol. Los resultados
confirman el involucramiento de los receptores NMDA en la
tolerancia al etanol y enfatizan la participacin del aprendizaje en
los fenmenos relacionados con el consumo de sustancias
(Morato y Khanna, 1996).
Por otro lado, una serie de experimentos realizados por
investigadores locales (Ramrez, Carrer y Orsingher, 1988)
del Departamento de Farmacologa de la Facultad de Ciencias
Qumicas perteneciente a la Universidad Nacional de Crdoba,
han provisto una importante evidencia de la estrecha relacin
del LTP con el aprendizaje. En dichos estudios estos investigadores han demostrado que la induccin de LTP en secciones de
tejido hipocampal proveniente de dos linajes de ratas seleccionadas por su alta (AP) o baja capacidad (BP) de aprendizaje en
una prueba de evitacin activa, tiene caractersticas diferenciales para cada linaje. Esto es, en ratas con alta capacidad de
aprender la prueba en cuestin, la frecuencia requerida para la
generacin del LTP es mucho menor que en ratas con una baja
capacidad de aprendizaje.
Este estudio cobra inmensa importancia por las mltiples
implicancias de sus resultados; por un lado, la existencia de un
sustrato fisiolgico diferencial en funcin de la capacidad de
aprendizaje de estos sujetos AP o BP, sugiere varios caminos de
investigacin que permitan desentraar, ms an, el posible rol
funcional del fenmeno del LTP en el proceso de aprendizaje y,
por otro lado, provee un interesante modelo de estudio para

222 | R a l A n g e l G m e z

establecer comparaciones, como son los linajes de ratas de alta


y baja capacidad de aprendizaje, los cuales permiten aislar las
cualidades opuestas de las diferencias intersubjetivas en el desempeo de una prueba de aprendizaje.

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RECIENTES ESTUDIOS SOBRE LTP


Y EL APRENDIZAJE
ASOCIATIVO DE EVITACIN
ACTIVA
En trminos de abordaje, el psicobiolgico puede definirse
como una mirada dialctica sobre el enfrentamiento de dos conjuntos: uno centrado en el sujeto y las relaciones biolgicascognitivas que lo designan y otro, en el medio ambiente con su
capacidad de influencia sobre el organismo (Gmez, 2004).
Esta relacin es aquella en la cual se funda la perspectiva que
pretende ser el eje conceptual de las evidencias y conclusiones
ha desarrollar en los diferentes experimentos que describiremos
en este ltimo apartado.
En esta direccin la analoga se muestra como una va posible,
entre otras, para el estudio de los mecanismos neuronales que
subyacen y se correlacionan con los procesos de aprendizaje y memoria El paralelismo fenomenolgico entre la plasticidad conductual
y la plasticidad sinptica parece brindarse, en este contexto, como
una herramienta de anlisis apta para avanzar en el conocimiento cientfico de la relacin cerebro-conducta (Gomez, 2004).
Desde esta perspectiva - tal como veamos en el captulo 1es claro que un modelo animal no puede contemplar todos los
aspectos, ni todas las variables que se ponen en juego en los
procesos de aprendizaje del animal humano. La definicin de
aprendizaje de evitacin activa - por el cual un sujeto adquiere
conocimiento acerca de las relaciones o asociaciones entre hechos- sirve como referente demarcatorio de los trabajos aqu
reseados, para las comparaciones posibles que permitan el

224 | R a l A n g e l G m e z

aprovechamiento ms objetivo de la sistematizacin de los resultados y conclusiones.


Por condicionamiento de evitacin activa entenderemos, en
este apartado, el procedimiento por el cual un organismo aprende
una asociacin entre eventos (EC-EI), uno en calidad de seal
(EC) y el otro en calidad de consecuencia adversa o desagradable (EI) para ese organismo; debiendo ste realizar una respuesta
voluntaria (RC) a fin de evitar de manera activa el estmulo desagradable (EI) que el EC seala (Gmez y col, 1990).
En este marco de anlisis, el esfuerzo intelectual de los trabajos ahora descriptos est dirigido, principalmente, al estudio
de la relacin entre los procesos de almacenamiento y adquisicin de nueva informacin -que modifiquen de forma evidente
las estrategias conductuales adaptativas de un sujeto- con la
modificacin de las redes neuronales en trminos de funcin
sinptica.
La potenciacin a largo plazo de la eficacia sinptica (LTP)
fue elegida por tratarse de un modelo vlido que cumple los requisitos para ser considerado como un proceso de plasticidad
neuronal, al que una multiplicidad de evidencias acumuladas durante las tres pasadas dcadas han relacionado exitosamente con
los procesos de aprendizaje (Lynch y col., 1988; Izquierdo,
1994; Li y col., 2002).
A lo largo de cuatro etapas experimentales que describiremos
se ha intentado sistematizar, en funcin de las hiptesis parciales
de cada experimento, una hiptesis en constante construccin y
validacin, tendiente a dar cuenta de las puntuales reglas de la
relacin funcional entre el fenmeno de plasticidad neuronal denominado LTP y algunos aspectos del aprendizaje asociativo de
evitacin activa.

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En las dos primeras etapas los diseos experimentales tuvieron como objetivo una bsqueda, necesaria, de las posibles
analogas entre los mecanismos que sustentan la generacin del
LTP a escala molecular y la capacidad diferencial de obtener
informacin en funcin de los cambios conductuales eficaces
en una tarea de evitacin activa, esto es, buscar correlatos
neurobiolgicos en las ratas de alta capacidad de aprendizaje de
evitacin activa (AP) o baja capacidad de aprendizaje (BP).
Los resultados obtenidos en esta etapa son por dems,
auspiciosos para la presuncin inicial de que el aprendizaje, en
tanto fenmeno conductual, est sustentado en diferencias, tanto ultraestructurales como neuroqumicas que designan sus
implicaciones neurobiolgicas.
En el primer experimento, utilizando la microscopa electrnica, se encontraron diferencias ultraestructurales en las sinapsis
del gyrus dentado hipocampal de las ratas AP y BP (Gmez y
col, 1990), dichas diferencias pueden ser correlacionadas con
la diferente plasticidad sinptica verificada, por otros autores en
estos linajes de ratas (Ramrez, Carrer y Orsingher, 1988).
El hecho de que lo postulado como un correlato morfolgico
del LTP (Lynch y col., 1988; Desmond y Levy, 1983; Desmond
y Levy, 1986; Golding y col. 2002) se manifieste en forma diferencial en linajes definidos por su capacidad de aprendizaje AP o
BP, pone de manifiesto que ciertas regularidades neurobiolgicas
que se han propuesto correctamente como invariantes en ciertas
condiciones estndar pueden adquirir caractersticas y particularidades en funcin de la diversidad que tiene la dimensin
conductual en la cual estn involucradas (Gmez y col, 1990;
Ramrez y col., 1991).
Por otra parte, estos mismos resultados reafirman el rol y

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compromiso que los cambios ultraestructurales, a nivel del nmero y la forma de los contactos sinpticos, tienen con el LTP
hipocampal (Gmez y col, 1990). Pero adems, permiten afirmar que este sustrato morfolgico no slo es la base de este
fenmeno de plasticidad neuronal sino que adems constituira
un sustrato neuroanatmico del proceso de aprendizaje asociativo. Esta observacin se sustenta en la evidencia de que los cambios en el nmero y la forma de las uniones sinpticas son condicin necesaria para la generacin del LTP hipocmpico y, a la
vez, se expresan con patrones diferentes en sujetos con una plasticidad conductual diferente, AP o BP.
La capacidad de aprender tareas mediante la asociacin entre eventos podra tener, desde estos resultados, una correspondencia neurobiolgica diferencial, la cual podra encontrar
en los circuitos hipocampales del Gyrus Dentado y su capacidad plstica sus bases antomo-fisiolgicas (Ver Figura 19).
En el segundo experimento se estudi la sensibilidad al bloqueo de la generacin de LTP en el circuito Tracto Perforante
Gyrus Dentado (Ver Figura 20), utilizando una droga bloqueante
(AP5) de los receptores NMDA en las ratas AP y BP, con el
objetivo de correlacionar la plasticidad snptica de estos linajes
con la disponibilidad funcional de los recetores NMDA.
Los resultados mostraron que, mientras con una concentracin de 10 M de AP5 no es posible bloquear el LTP en las
rebanadas hipocampales de ratas de alta capacidad de aprendizaje o AP, en las rebanadas provenientes de ratas de baja capacidad de aprendizaje el LTP fue bloqueado en un 60% de los
casos. A su vez, en una concentracin de 20 M solo el 20%
de las rebanadas provenientes de ratas AP se logr bloquear la
generacin de LTP y con la misma concentracin se bloque el
LTP en el 100% de las rebanadas provenientes de ratas BP (Ver
Figura 22) (Ramrez y col, 1991).

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Los resultados de este segundo experimento tienen una doble y complementaria lectura: reafirmando, por un lado, la relacin crtica que los receptores NMDA tienen con la generacin
del LTP y contrastando, por el otro, la expresin particular de
esta relacin en los linajes definidos por su capacidad diferencial de aprendizaje AP o BP (Ramrez y col, 1991).
La postulacin de que la activacin de los receptores NMDA
es, en el mbito neuroqumico, condicin necesaria para la generacin del LTP (Colligridge y Bliss, 1987) y que la concentracin de los mismos en la estructura hipocampal puede relacionarse con la plasticidad sinptica de estos circuitos neuronales,
encuentra en los resultados de la segunda etapa su plena confirmacin; pero a la vez, suman la importante revelacin de que
los mismos tendran un compromiso diferencial en sujetos en
los cuales se ha verificado tanto una plasticidad conductual contrapuesta, como una plasticidad neuronal correlativamente diferente (Ramrez y col., 1988). De esta manera, en el mbito
neuroqumico se refuerza la nocin de una estrecha relacin
entre el aprendizaje asociativo de evitacin activa y la plasticidad sinptica hipocmpica expresada en el LTP hipocampal.

Figura 22

228 | R a l A n g e l G m e z

Los resultados de estos experimentos permiten inferir que


los procesos determinantes de la generacin del LTP
hipocampal tienen expresiones diferentes de acuerdo a la capacidad de aprendizaje y aportan a la explicacin sobre la diferente plasticidad sinptica que los sujetos AP y BP exhiben
segn el informe de Ramrez y colaboradores (1988), dado
que el umbral diferencial para generacin del LTP en estas
cepas podra explicarse por la diferente concentracin de receptores NMDA en las redes neuronales del Hipocampo.
En los dos primeros experimentos - publicados en Gmez y
col., 1990 y Ramrez y col., 1991- la verificacin emprica,
mediante el diseo experimental, permite inferir que el sustrato
fisiolgico de la capacidad de aprender en estos mamferos puede
ser correlacionada con las bases moleculares que posibilitan la
generacin del LTP en los circuitos hipocampales, delimitando
conceptualmente la hiptesis de que la plasticidad sinptica
hipocmpica, de la cual el LTP da cuenta, se regira por mecanismos anlogos a los de plasticidad conductual, expresada en
el aprendizaje de evitacin activa. Esta analoga permite postular que neurobiolgicamente los mecanismos del LTP seran los
mismos que los del aprendizaje asociativo de evitacin activa.
Desde el marco conceptual que definamos al inicio de este
apartado, en cuanto a una mirada dialctica, la evidencia obtenida en las dos primeras etapas permiti esbozar la inferencia
conjetural de que las manipulaciones en el mbito de los fenmenos conductuales podran modificar los parmetros en otro
mbito, esto es, el de la plasticidad sinptica hipocmpica.
Con estos supuestos, se disearon otro grupo de experimentos -publicados en Gmez y Ramrez, 1989 -, buscando la posible
modificacin de los parmetros de induccin del LTP mediante el
entrenamiento intensivo en un paradigma de evitacin activa.

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En estos experimentos se propuso estudiar el efecto que


el proceso aprendizaje de evitacin activa podra tener sobre
la funcionalidad sinptica hipocmpica. Con este objetivo se
realizaron dos experimentos. En el primer experimento se
evalu el posible efecto del condicionamiento de evitacin
activa sobre el umbral (frecuencia necesaria) para generar
LTP en el Gyrus Dentado hipocampal, 24 hs. despus de una
sesin de entrenamiento. En este experimento se utilizaron
cuatro grupos de ratas definidos por el grado de entrenamiento recibido (Control o 0%, 25%,50% y 100%) y un grupo adicional pseudocondicionado (PC) como control de la
experiencia supramxima de aprendizaje de los sujetos 100%.
En el segundo experimento los mismos parmetros fueron evaluados para el grupo 0% y 100%, pero en este caso,
se extendi el intervalo entre el condicionamiento y la evaluacin de la funcionalidad sinptica a 7 das, con el objetivo de
estimar la duracin temporal de los posibles efectos del entrenamiento de evitacin activa sobre la plasticidad sinptica
hipocmpica expresada en el LTP.
En el primer experimento se evidenci que el umbral para
la generacin del LTP disminuye en funcin del grado de entrenamiento recibido por el sujeto, lo que da cuenta de la posibilidad de modificar la plasticidad sinptica hipocampal en forma gradual, en paralelo con la adquisicin de una modificacin conductual creciente, como se instaura en el proceso de
aprendizaje asociativo (Ver Figura 23).

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Figura 23

Es menester mencionar que este fenmeno ya haba sido


sugerido por otros autores (Weisz y col., 1984), lo que permiti una mejor optimizacin del diseo experimental; estos autores haban descripto una modificacin de la respuesta de las
clulas granulares hipocampales durante un condicionamiento
asociativo. Dichos experimentos eran corridos in vivo y slo
daban cuenta de una modificacin transitoria en los patrones de
respuesta neuronal durante el entrenamiento de aprendizaje.
En el segundo experimento de la tercera etapa, la pregunta
estuvo centrada en las posibles secuelas temorales que el aprendizaje podra imprimir en las redes neuronales del Hipocampo,
con una concomitante modificacin de la plasticidad de las uniones monosinpticas del circuito Tracto Perforante-Gyrus Dentado.

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En este segundo experimento los resultados pueden observarse en la figura 24, en esta figura puede distinguirse que el
umbral para la generacin de LTP es significativamente menor
en las rebanadas de las ratas sobrentrenadas o 100% respecto a
las rebanadas provenientes de ratas no entrenadas o 0% una
semana despus de producido el entrenamiento de evitacin
activa (Ver Figura 24)

Figura 24

En tanto la plasticidad neuronal est correlacionada con los


procesos de aprendizaje, la posibilidad de que una experiencia
conductual de aprendizaje pueda modificarla, por un trmino no
inferior a una semana, abre toda una gama de posibilidades a la
investigacin psicobiolgica, puesto que se est ante la evidencia de una, entre otras, de las formas que la relacin entre el
sujeto y el medio tiene consecuencias objetivas en la fisiologa
de una estructura cerebral (Gmez y Ramrez, 1989). Que

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esta secuela sea la modificacin de la capacidad plstica de las


sinapsis hipocampales agrega un atractivo, dado que no slo se
trata de un impacto neurobiolgico que d cuenta, correlativamente, del cambio conductual -como podra ser la expectativa
de buscar un sustrato del almacenamiento de informacin- sino
que se trata de una modificacin en la capacidad de cambio de
los contactos neuronales.
El aprendizaje, definido operacionalmente como un cambio
ms o menos permanente en la conducta, encuentra en estas
evidencias un correlato neuronal que lo resignifica en trminos
de proceso plstico, dado que la secuela neuronal del mismo
sera, conceptualmente, el cambio de la capacidad de cambio.
Con todas las evidencias acumuladas por la literatura cientfica
acerca de que la modificacin de los parmetros de generacin de
LTP tiene como consecuencia la modificacin de los procesos de
adquisicin de aprendizaje (Berger, 1984), especialmente cuando
se trata de tareas que involucren claves espaciales (Morris y col.,
1986; Parada-Turska y Turski, 1990; Li y col., 2002, Gmez
y col, 2004) -aunque no slo stas ya que existen evidencias de
que la manipulacin de los parmetros neuroqumicos de generacin del LTP puede afectar una amplia gama de aprendizajes del
tipo asociativo (Staubli y col., 1989; Kin, DeCola, LandeiraFernadez y Fanselow, 1991; Sharma y Kulkarni, 1991)-, fue
posible disear los experimentos de la cuarta etapa con el objetivo
de evaluar las consecuencias conductuales que el entrenamiento de
evitacin activa poda tener.
En este grupo de experimentos - publicados en Gmez y
col., (1994) - nuestra mirada se dirigi a las posibles implicaciones
en la capacidad de aprender una tarea que podra tener las modificaciones en la eficacia sinptica, inducida por
sobreentrenamiento, cerrando un crculo conceptual, en tanto

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proceso cientfico, que nos permitiera sistematizar la informacin


obtenida mediante nuestra lgica experimental. La eleccin de una
prueba que pusiera en juego informacin del tipo espacial (Test de
Morris, Ver Figura 20) no fue arbitraria ni ingenua, dado que obedeci a una necesaria coherencia intelectual con toda la bibliografa
precedente. En el mismo sentido, se utiliz como herramienta de
verificacin experimental la administracin, concurrente, de un antagonista de los receptores NMDA, la droga MK 801.
En el primer experimento de esta etapa el objetivo fue evaluar el efecto del sobreentrenamiento de evitacin activa (SE)
sobre el aprendizaje de discriminacin espacial empleando el
test de Morris. A los fines de evaluar el posible efecto del entrenamiento de evitacin activa sobre el desempeo en este test se
utiliz un procedimiento subumbral, esto es, un nivel de entrenamiento en Morris que habitualmente no produce aprendizaje.
El parmetro utilizado para medir el aprendizaje en Morris fue
el tiempo que las ratas pasaban en el cuadrante Target - o sea,
el lugar donde durante el entrenamiento estaba la plataforma de
llegada (Ver Figura 20) , y el tiempo que pasaban en el cuadrante
Opuesto en situacin de nado libre. De esta manera, un mayor
tiempo de nado en el cuadrante Target en relacin con el cuadrante opuesto, seria un indicador de aprendizaje de la tarea.
Los grupos de ratas fueron definidos de la siguiente manera:
aquellos sometidos a una sesin de sobreentrenamiento (SE),
sin entrenamiento de evitacin activa (Control) y
pseudocondicionado (PC) en evitacin activa.
Los resultados mostraron (Ver Figura 25) que los animales
del grupo SE transcurren mas tiempo en el cuadrante Target
con respecto a los animales PC y controles. Esta evidencia indica que el sobreentrenamiento en evitacin activa permite apren-

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der las tareas del test de Morris, en un dispositivo donde otros


sujetos no pueden hacerlo.

Figura 25

Admitiendo el supuesto epistemolgico de que toda evidencia, lejos de ser unvoca, admite mltiples y complejas explicaciones -de alguna manera este es el sustento de todo proceso
cientfico -, los resultados de la cuarta etapa permiten avanzar
en la premisa de que los procesos de sobreentrenamiento
conductual no slo modifican la conducta en el restringido marco de la tarea aprendida, sino que modifican integralmente la
capacidad de un sujeto de resolver nuevas tareas, acelerando el
proceso de adquisicin de estrategias conductuales para resolver una prueba de aprendizaje espacial de manera ms que significativa con respecto a sujetos para los cuales esta experiencia
previa de sobreentrenamiento no estuvo presente.
En el segundo experimento, de esta cuarta etapa, se utiliz la

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administracin de una droga antagonista de los receptores


NMDA, post-entrenamiento de evitacin activa. Con el objetivo
de evaluar si el bloqueo de estos receptores poda modificar el
aumento de la capacidad de aprendizaje inducida por el
sobreentrenamiento de evitacin activa (SE). Como mencionamos anteriormente la droga utilizada fue el MK801.
Los sujetos del grupo SE inyectados con MK801 no exhibieron el incremento del tiempo pasado en el cuadrante Target,
ni la disminucin del tiempo en el cuadrante Opuesto, tal como
s lo hicieron las ratas del grupo SE inyectados con Vehculo.
Por otro lado, el MK801 no tiene efecto per se ya que las ratas
controles inyectadas con esta droga mostraron un patrn similar a las ratas control inyectadas con vehculo (Ver Figura 26)

Figura 26

La evidencia de que la droga MK801, antagonista de los


NMDA, impide este efecto de mejoramiento en la capacidad de

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aprendizaje, sostiene la inferencia de que esta consecuencia en


la plasticidad conductual, producto de una manipulacin
comportamental, sienta sus bases en un cambio en la plasticidad neuronal de los circuitos hipocmpicos, complementando
y ampliando los resultados de la tercera etapa (Gmez y
Ramrez, 1989) en un nuevo contexto de evidencias que permiten sostener de manera ms que firme las premisas
psicobiolgicas en el estudio cientfico del aprendizaje.
De esta manera, desde la evidencia experimental y marcando tanto sus limitaciones como sus alcances, es posible pensar
a los procesos de aprendizaje asociativo en trminos de procesos de modificacin, cuyas consecuencias en la conducta del
sujeto que aprende no se restringen a la tarea aprendida, sino
ms bien, se tratara de un cambio que pone en marcha todo un
proceso de modificacin de las estructuras neurobiolgicas que
permiten un cambio conductual en trminos adaptativos, como
producto de la adquisicin de informacin asociativa, puesto
que sus consecuencias pueden verificarse en otras tareas donde
los sujetos sobrentrenados aprenden de manera diferente, o mas
rpida, que un sujeto "naive".
A manera de conclusin, provisoria, puede sugerirse que,
completando lo afirmado en referencia a los resultados de la
tercera etapa (Gmez y Ramrez, 1989), la experiencia de
aprendizaje cobra una dimensin extraordinaria en el sentido de
proceso plstico, dado que la misma induce cambios en la capacidad de modificacin de las uniones sinpticas, las cuales, a
su vez, transforman el modo en que un sujeto aprende una nueva tarea asociativa.
En otros trminos, toda tarea de aprendizaje asociativo implicara aprender a aprender, y esta modificacin de la capacidad cognitiva obedecera, en trminos dialcticos, a una mo-

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dificacin funcional de la capacidad de cambio de los circuitos


sinpticos hipocampales.
Todo proceso de investigacin con un pensamiento que reclama status cientfico debe dejar lugar a explicaciones alternativas de las conclusiones que permite su cuerpo de evidencias;
ms an, debe dejar lugar a la posibilidad de refutacin total o
parcial de sus resultados, pero sobre todo, debe permanecer
absolutamente fiel a las evidencias logradas en el marco del proceso cientfico en que fueron obtenidas. Desde este marco, las
conclusiones hasta aqu esbozadas se han ajustado al proceso
inductivo-deductivo desde el que fueron concebidas las hiptesis y su proceso de verificacin.
Las evidencias obtenidas permiten sostener que un posible
objetivo de la investigacin sobre la psicobiologa de la memoria y el aprendizaje puede centrarse en dilucidar las implicaciones
de estos resultados en los procesos aprendizaje complejos. Esto
es, avanzar en el estudio de la posible relacin entre el aprendizaje de evitacin activa y la modulacin del sistema de receptores NMDA en los circuitos sinpticos hipocampales.

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INDCE
UNA APROXIMACIN AL ENFOQUE PSICOBIOLGICO
El ejemplo de la Plasticidad Neuronal---------------------15
Las Herramientas del Abordaje Psicobiolgico-----------29
PSICOBIOLOGA Y PSICOFARMACOLOGA
Sinapsis, Neurotransmisin y Psicofrmacos-------------49
Principales Sistema de Neurotransmisin-----------------71
ELEMENTOS PARA UNA PSICOBIOLOGA DE LA
ESQUIZOFRENIA
La Esquizofrenia, desarrollo y evolucin del concepto---83
Anormalidades perceptivas y cognitivas presentes
en la Esquizofrenia-----------------------------------------123
Aspectos neuroqumicos del trastorno
Esquizofrnico----------------------------------------------141
El aporte de la tcnicas de neuroimagen a
la psicobiologa de la Esquizofrenia-----------------------181
ELEMENTOS PARA UNA PSICOBIOLOGA DE LA MEMORIA
Y EL APRENDIZAJE
Aspectos bsicos de la Psicobiologa de la Memoria
y el Aprendizaje----------------------------------------------195
Aprendizaje y Memoria en sistemas celulares simples---203
Aprendizaje y memoria en organismos complejos.
El fenmeno de potenciacin a largo plazo---------------213
Recientes estudios sobre LTP y el aprendizaje
asociativo de evitacin activa-------------------------------223

256 | R a l A n g e l G m e z

Se termin de imprimir en Editorial Brujas


en el mes de junio del ao 2006.
Crdoba - Repblica Argentina.