Comment fonctionne

linhibition de la transcriptase inverse

du Virus de lImmunodficience
Humaine (VIH)

par ddI (Videx ) ou d4T (Zrit )

Linhibition de la transcriptase inverse (ou TI) a constitu le premier succs dans la lutte contre le VIH.
Cest le mode daction de plusieurs antirtroviraux majeurs, dont lassociation permet de maximiser lefficacit
tout en rduisant le risque dapparition de rsistances.
Un virus est une particule biologique simple, comprenant du matriel gntique entour dune coque protique, la capside, qui renferme galement
diverses enzymes. Elle est elle-mme parfois entoure dune enveloppe.
Rappelons quun virus est incapable de se reproduire ailleurs quau
sein dune cellule vivante (quil sagisse dune cellule eucaryote ou dune
bactrie) : un virus est un parasite intracellulaire absolu. Il peut sintgrer
au patrimoine gntique de la cellule infecte et la forcer fabriquer de
nouvelles particules virales (ou virions).
Chaque virus ne contient quun type dacide nuclique, ADN ou ARN.
Parmi les virus ARN, figurent les rtrovirus (ou retroviridae) dont le
Virus de lImmunodficience Humaine (VIH), responsable du sida.
Si les virus ADN peuvent directement sintgrer au gnome cellulaire, une tape supplmentaire est ncessaire pour les virus ARN : il
faut dabord que leur ARN soit transcrit en ADN, en sens inverse de
ce qui se passe habituellement. Cette opration est permise par une en-

zyme virale, la transcriptase inverse. Ce nest quensuite que le nouvel

ADN, proviral, intgr lADN cellulaire, pourra commencer faire fabriquer par la cellule les lments de nouveaux virions : ARN, protines
capsidiques et denveloppe.
Avant leur assemblage final et leur libration, les lments protiques
devront tre dcoups par une autre enzyme virale, une protase. Chaque
tape du cycle de reproduction du VIH pourrait tre une cible thorique
pour la recherche thrapeutique (voir figure). A ce jour, les antirtroviraux
disponibles sont soit des inhibiteurs de la transcriptase inverse soit des
inhibiteurs des protases.
La trithrapie de linfection par le VIH associe en gnral une antiprotase et deux inhibiteurs de la transcriptase inverse.
La didanosine (ddI, Videx) et la stavudine (d4T, Zrit), issues de la
Recherche Bristol-Myers Squibb sont deux analogues nuclosidiques, inhibiteurs de la transcriptase inverse.

Les diffrentes tapes de la rplication du VIH. Les thrapeutiques actuelles inhibent la transcriptase inverse (3) ou la protase (7).

1/ Fixation du
VIH sur la cellule
cible et fusion
des membranes

2/ Libration
du matriel
viral (ARN
et enzymes)

3/ Transcription de lARN
viral en ADN
par la transcriptase inverse

4/ Intgration
de lADN proviral
dans le gnome
de la cellule

5/ Transcription de
lADN proviral en
ARN messagers et
en ARN gnomiques

6/ Traduction
des ARNm en
protines virales

7/ Assemblage
des nouvelles
particules virales
dans la cellule
aprs leur dcoupage par une
protase

8/ Bourgeonnement et libration des virions

Cette rubrique a t ralise en collaboration avec Bristol-Myers Squibb

N 56 - 1999 - A.I.M.

La transcriptase inverse transcrit lARN viral en ADN

IB

AT

NIN

AD

PH

YR

ARN viral

OS

X
SO

PH

ADNOSINE
PHOSPHATE

E
OS

elle est leurre par les analogues des nuclosides.

LYMPHOCYTE CD4

Groupement OH

DEUX CIBLES CELLULAIRES

Analogue de ladnosine (ddI)

PH

AD

NI

HN

NE

HO

P
HO

TE

XY

BOS

SE

M
HY

IN

Pas de groupement OH
CYTOSINE
Groupement OH

Analogue de la thymidine (d4T)

ADN

La STAVUDINE (d4T) est un analogue nuclosidique de la thymidine qui diffre du

nucloside naturel par lABSENCE DE
GROUPEMENT OH AU NIVEAU DE SON
SUCRE. Comme la ddI elle leurre la TI et
inhibe llongation de lADN.

THYMINE

La TI ralisera ensuite un ADN double brin

quune autre enzyme virale, lintgrase fera
pntrer dans le noyau du CD4.
ADNINE

Comment
fonctionnent
la ddI
(didanosine, Videx)
et la d4T
(stavudine, Zrit)

La transcriptase inverse transcrit lARN

viral en ADN : sa fonction de polymrase
lui permet dassembler les nuclotides de
la cellule en fonction de sa lecture de
lARN viral.
Les inhibiteurs de la transcriptase inverse,
comme la ddI et la d4T, sont des analogues
nuclosidiques : ils leurrent lenzyme en
lui prsentant, la place dun nuclotide
naturel, un analogue impropre la poursuite
de la synthse de lADN proviral.
Deux raisons principales justifient las-

sociation de ces deux inhibiteurs de la transcriptase inverse :

La d4T possde une bonne diffusion dans

le LCR (la concentration dans le LCR atteint
39 % de la concentration plasmatique).

Des cibles cellulaires complmentaires

La stavudine agit surtout dans les cellules de la ligne lymphocytaire, actives
lors de linvasion virale, alors que la didanosine agit plus fortement sur les cellules
quiescentes (monocytes, cellules microgliales, cellules dendritiques). Lors de la bithrapie d4T/ddI, la dcroissance biphasique de la charge virale correspond
lexistence de ces deux cibles cellulaires.

La ddI possde une longue demi-vie intracellulaire (25 40 heures).

Ces spcificits donnent lassociation de ces
deux molcules une efficacit additive.

THYMINE

O
CH3

HN
O
HO

P
HO

P
HO

O
O

P
HO

N
O

O
CH2

PHOSPHATES DSOXYRIBOSE
Triphosphate de stavudine

Les analogues nuclosidiques sont des prodrogues : avant dtre actifs (et de devenir HN
des nuclotides), ils doivent
O
N
subir, comme les nuclo- Stavudine
O
HO
sides naturels, 3 tapes de
CH2
phosphor ylation par des
O
enzymes cellulaires. Des 3 Monophosphate
HN
groupements phosphates de stavudine
O
N
O
ajouts, lun sert saccroO
cher la chane ADN, les
HO P O
deux autres fourniront
CH2
HO
lnergie ncessaire en
O
Diphosphate
tant limins.
de stavudine HN
Afin dviter laccumuO
N
O
O
lation de lanalogue sous
O
une forme mono- ou di- O P O P O
phosphoryle inutile, les
CH2
HO
HO
O
trois tapes de la phosTriphosphate HN
phorylation doivent
de stavudine
avoir chacune la
O
N
O
O
O
mme efficacit :
O
cest le cas pour
HO P O P O P O
CH2
la ddI et la d4T.
HO
HO
HO

tive et de ne pas confondre lanalogue dun nuclotide avec le nuclotide naturel, une rsistance apparat : le virus rsiste aux inhibiteurs
analogues de ce nuclotide.
Mais la ddI et la d4T ne sont pas analogues
des mmes nuclotides : la ddI remplace ladnosine et la d4T remplace la thymidine. Il est
donc beaucoup plus difficile au virus de raliser simultanment deux mutations permettant de rsister aux deux produits la fois.

Une meilleure prvention des rsistances

Quand une mutation intervenant sur la transcriptase inverse lui permet dtre plus slec-

40

HA

IN

O
S

O
RIB

30

LA PHOSPHORYLATION EST UNE TAPE CL

DE LEFFICACIT DES ANALOGUES NUCLOSIDIQUES

CH2

HO

20
JOURS

La dcroissance biphasique de la charge virale

correspond lexistence de ces deux cibles cellulaires

10

O
HO

Cette sous-unit de la TI
est une ARNase : elle
dgrade lARN viral au
fur et mesure de sa
transcription en ADN.

GUANINE

PHOSPHATES
DSOXYRIBOSE
Triphosphate de didanosine

THYMIDINE
PHOSPHATE

La phosphorylation
de la ddI est plus efficace
dans les cellules au repos
(MONOCYTES, LYMPHOCYTES
CD4 QUIESCENTS,
CELLULES DENDRITIQUES,
CELLULES GLIALES)

ADNINE

SP

YRI

PHOSPHORYLATION
PAR DES KINASES

YM

OX

BOS

Reconnue par la TI comme un nuclotide,

la ddI est assemble sur le brin dADN
en formation mais, ne pouvant attacher
le phosphate du nuclotide suivant, ELLE
STOPPE LLONGATION DE LADN.

TH

DS

YRI

PH

AT

OS

OX

Pas de groupement OH

La transcriptase inverse (TI) et lARN viral ont

t librs lors de la dcapsidation qui a suivi
la fusion du virus avec le lymphocyte CD4.
La TI lit lenchanement des bases de lARN
viral et assemble les nuclotides de la cellule hte : le phosphate du nuclotide suivant sattache au groupement OH du nuclotide prcdent et allonge ainsi le brin
dADN en formation.
PH

DS

ATE

Transcriptase inverse du VIH (TI)

PHO
SPH

La DIDANOSINE (ddI) est un analogue

nuclosidique de ladnosine qui diffre
du nucloside naturel par lABSENCE DE
GROUPEMENT OH AU NIVEAU DE SON
SUCRE.

Les nuclotides sont forms dune des 4 bases

(adnine, thymine, guanine, cytosine) attache un sucre qui se termine par un groupement OH une extrmit et, lautre, par
un phosphate.

CHARGE VIRALE

Nuclotide du CD4

La phosphorylation
de la d4T est plus
efficace dans les
LYMPHOCYTES
CD4
ACTIVS

Lensemble de ces raisons explique que, dans

son dition 1998, le rapport Dormont (1) classe
lassociation ddI + d4T parmi les cinq associa-

CH3

CH3

CH3

tions dinhibiteurs de la transcriptase inverse recommandes en premire intention lors dune

trithrapie (ddI et d4T figurent dailleurs sparment dans deux autres de ces cinq associations). Lassociation ddI + d4T est mme la
seule recommande si une intolrance aux antiprotases impose de se contenter dune bithrapie.

(1) (Stratgies dutilisation des antirtroviraux dans linfection par le VIH, Flammarion
Mdecine/Sciences, sous lgide du Secrtariat
dEtat la Sant)

CH3