HERENCIA MULTIFACTORIAL

Dra. Alejandra Tapi

Asistente Dpto. de Gentica
Facultad de Medicina

Enfermedades que muestran agrupacin

familiar

No siguen patrn de herencia mendeliana

Teora: interaccin entre muchos factores:
genticos y ambientales

Enfermedades frecuentes

Enfermedades con herencia MF

Malformaciones congnitas

Enfermedades del adulto

Labio leporino/fisura
palatina

Luxacin congnita de
cadera

Cardiopatas congnitas

Defectos del tubo neural

Estenosis pilrica

Diabetes mellitus
Epilepsia
Hipertensin
Obesidad
Cardiopata isqumica
Esquizofrenia
Cncer

GENTICA CUANTITATIVA

Rasgos cuantitativos son parmetros
bioqumicos o fisiolgicos identificables

Ejemplos: presin sangunea, colesterol
plasmtico, talla, IMC

Varias caractersticas humanas muestran
una distribucin normal continua

DISTRIBUCIN NORMAL

POLIGENES
1 locus 2 alelos a y b
Fenotipo continuo
3 grupos: aa - alto
ab/ba - medio
bb - bajo

2 loci 2 alelos
Fenotipo continuo
5 grupos: aaaa - 4 alto
aaab - 3 alto 1 bajo
aabb - 2 alto 2 bajo
abbb - 1 alto 3 bajo
bbbb - 4 bajo

Regresin a la media

Los hijos tienden a tener, en promedio,
fenotipos menos extremos que los padres

Los familiares comparten algunos pero no
todos los determinantes genticos de un
carcter

Existen influencias del ambiente

Ejemplo: la altura

Determinacin gentica
100%
ambiental

100%
gentico

Fibrosis
qustica

diabetes
Tipo 1

Pierna
rota

Rasgos multifactoriales en el hombre

Normales
Estatura
Peso
Color de
piel
CI`?

Patologas
Enfermedades comunes de la edad adulta:
HTA, Diabetes, Dislipemias,
Arteriosclerosis, Obesidad.
Enfermedades Autoinmunes
Asma
Patologas Psiquitricas
Cncer
Susceptibilidad a infecciones
Malformaciones congnitas simples

Malformaciones congnitas

Cardiopatas congnitas

Defectos del tubo neural

Labio leporino y fisura palatina

Estenosis pilrica

Polidactilia

Defectos del tubo neural

Factores ambientales: dficit de cido
flico

Factores genticos: mutacin en MTHFR
- La ms frecuente C677T
- Individuos homocigotos para la mutacin
(TT) tienen baja actividad enzimtica
- Mutacin es frecuente: tasa de TT 5 a 15%

Efecto umbral

Malformaciones congnitas: 2 fenotipos
diferentes sobre la base de una variacin
continua

Patologas con diferentes umbrales en los

2 sexos

Estenosis pilrica: varones
Proporcin hombres/mujeres: 5 a 1

Luxacin congnita de cadera: nias
Proporcin mujeres/hombres: 6 a 1

Estenosis pilrica en descendientes de

paciente ndice
FAMILIARES

RIESGO

MULTIPLO DE RIESGO
POBLACIONAL

Hijos de varones

1/18

24

Hijas de varones

1/42

11

Hijos de mujeres

1/5

70

Hijas de mujeres

1/14

40

Un modelo de las enfermedades complejas

Deteccin de genes asociados a

enfermedades complejas

Formas monognicas de la enfermedad

Estudios de seleccin

Correlacin entre ciertos loci polimrficos y la
enfermedad
1.
Estudios de ligamiento no paramtrico
2.
Estudios de asociacin:
 Genes candidatos:
Fisiopatologa
Modelos animales
Candidatos posicionales

 Genome Wide Association Studies

Formas monognicas o MF de una

misma enfermedad:

Malformaciones sindrmicas (mutaciones puntuales o cromosomopatas) vs malformaciones

simples

Cncer de mama
- formas familiares por mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2, p53.

Enfermedad de Alzheimer
- formas monognicas AD de inicio temprano por mutaciones en genes de presenilinas y
APP.
- formas MF de inicio tardo y en general espordicas, un factor claro riesgo est dado
por el alelo E4 del gene de la ApoE.

Enfermedad de Parkinson

HTA

Obesidad

Diabetes tipo I y Maturity-onset diabetes of youth (MODY)

- mutaciones en gen de Glucokinasa y FT diferenciacin de la clula beta

Hipercolesterolemia Familiar e Hipercolesterolemias multifactoriales

Estudios de mellizos

Gemelos idnticos o
monocigticos: mismo
genotipo (mismo
ambiente)

Gemelos fraternos o
dicigticos del mismo
sexo: comparten 50% del
genotipo

Heredabilidad (h2):
proporcin de la variacin
fenotpica total de una
condicin que se debe a
la variacin gentica

Enfermedad h2
Esquizofrenia 85
Asma

80

Labio leporino 76
Estenosis
pilrica
HTA esencial

75
62

CORRELACIN

Medicin del grado de semejanza o
relacin entre dos parmetros
variables

Tendencia de que los valores de una
medida sea ms parecida entre los
familiares que entre la poblacin
general

Cuanto ms cercano el grado de
parentesco, ms probable que se
compartan ms alelos en los loci que
determinan un rasgo cuantitativo

La correlacin est tambin
influenciada por factores ambientales

GRADOS
PARENTESCO
Primer grado 1/2
Segundo grado 1/4
Tercer grado 1/8

Indice de correlacin
Parentesco
Gemelos MC

Correlacin
terica
1.0

Correlacin
observada
0.9

Gemelos DC

0.5

0.58

Hermanos

0.5

0.5

Polimorfismos genticos asociados a

enfermedad arteriosclertica

Arteriosclerosis y fenotipos de riesgo

100.0%

100.0%
90.0%

% con
arteriosclerosis

80.0%
70.0%
60.0%
50.0%
40.0%
30.0%
20.0%
10.0%

66.7%
38.9%

43.5%

30.5%

0.0%

Genotipos de riesgo

Interaccin genoma - ambiente

APOE Y TABAQUISMO

Lancet 2001; 358: 11519

Circulation 2000; 101(12):1366-1371.

Grasas saturadas
Ms caloras
Azcares refinados
Ms sodio
Sedentarismo
Stress
Ms longevos

Asesoramiento gentico en MF
Riesgo

emprico para familiares de primer grado: raz cuadrada

de la frecuencia en la poblacin general
Riesgo de recurrencia emprico para familiares del mismo grado
de parentesco (es un promedio de la poblacin y no se aplica
necesariamente a cada familia) y decae grandemente para
familiares de segundo y tercer grado
Relacin entre severidad y riesgo de recurrencia: ya que una
expresin fenotpica ms severa estar asociada con una mayor
susceptibilidad (ej. hermanos de pacientes con labio leporino con
paladar hendido bilateral).

Asesoramiento gentico en MF
Cuando una enfermedad es mas frecuente en un sexo, los familiares
en primer grado de la descendencia de individuos afectados del sexo
que es menos frecuentemente afectado tienen un riesgo relativo
mayor (ej. Enfermedad Coronaria en hijos de mujeres con infarto
precoz).
Otros factores que aumentan el riesgo de recurrencia son otros dos
elementos que contribuyen a aumentar la carga gnica: la presencia
de ms de un familiar afectado y consanguinidad entre los padres;
respecto a esto se puede diferenciar de la herencia AR en que en estas
el riesgo de recurrencia es 1/4, sean o no los padres consanguneos.
Si bien se da este aumento en el riesgo a medida que hay ms
familiares afectados, el riesgo nunca llega al 100% (como si puede
suceder en patologas monognicas segn el genotipo de los padres).

Estratificacin de riesgo basada en

historia familiar

Gentica conductual

Existen influencias genticas y ambientales que se
evidencian y aplican a las caractersticas de la
personalidad y a enfermedades psiquitricas

Los efectos de los factores genticos son
probabilsticos y no deterministas

Los efectos de los factores genticos y ambientales
son interactivos, y no solamente aditivos

Un mismo polimorfismo puede ser de riesgo o
protector en diferentes circunstancias

Cada individuo tiene una forma diferente de
reaccionar a las influencias ambientales

Genetics and
Mental
Disorders.
Report of the
National
Institute of
Mental Health's
Genetics
Workgroup,
1997
Riesgo relativo:
Es la relacin entre
el riesgo relativo
de un familiar de
un enfermo y el
riesgo poblacional
de esa enfermedad