Sunteți pe pagina 1din 120

REGLAREA GENETIC A RSPUNSULUI

IMUN

Exist animale care rspund viguros la unele Atg. i


altele incapabile s produc Atc dup stimularea cu
Atg. respective.

Fenomenul a fost studiat de BENACERRAF i MC


DEVIT pe sue de oareci cu ajutorul unor substane
antigenice simple care conin cte un singur
determinant

S-au utilizat oareci din dou rase (A i B) cu puii de


prima generaie rezultai din ncruciarea lor, (hibrizii
F1)

oarecii A i B rspund n mod diferit (+ sau -) la


diversele Atg

Hibrizii F1 rspund la Atg. recunoascute de oricare


dintre cei doi prini

Aptitudinea oarecilor de a rspunde la Atg. este


controlat de gene dominante

Rspunsul este mediat de limfocite: Lf recoltate de la


animale reactante transfer capacitatea de rspuns la
animale nonreactante preparate prin iradiere letal

Genele respective au fost denumite "Ir"("Immune


response").

SISTEMUL IMUN N ACIUNE

n concepia modern (JERNE,1973-1985), sistemul


imunitar poate fi considerat ca un organ difuz, celular
i molecular alctuit dintr-un numr mare de limfocite
(cca. 2 x 1012) i molecule de anticorpi (cca 1020),
avnd funcia esenial de supraveghere a identitii
organismului.
Sistemul imunitar asigur integritatea organismelor
individuale faa de agresiunea diverilor ageni
patogeni sau de ptrunderea unor substane nedorite,
meninndu-le individualitatea i homeostazia.
Sistemul imun n aciune include:
- aprarea antiinfecioas;
- respingerea grefelor;
- imunitatea antitumoral;

IMUNITATEA ANTIBACTERIAN
Soarta bacteriilor ptrunse n organism depinde de:
calea de ptrundere;
localizarea lor extracelular sau intracelular;
starea funcional a mecanismelor de aprare.

Cea mai mare parte a bacteriilor sunt rapid eliminate la


poarta de intrare prin mecanisme nespecifice (lizozim,
proteina C reactiv, intervenia fagocitelor - aceasta
va fi amplificat ulterior de ctre produse ale
rspunsului imun nespecific: anticorpi opsonizani i
limfokine).

Germenii care subzist pot fi neutralizai i eliminai


de elemente reziduale ale unui rspuns, specific
recent (de ex. de ctre Atc. de clasa IgG care au o
durat de via de aproximativ o lun).
Acea parte a bacteriilor invadante care reuesc s
depeasc toate mecanismele descrise se multiplic
i provoac boala clinic.
Ele vor fi eliminate n urma rspunsului imun specific
sau, uneori, pot persista n ciuda unei reacii imune
continue mpotriva lor.
Mediul intern al organismului este separat de lumea
exterioar prin: - piele
- mucoase (respiratorie, digestiv,
vaginal).
Pielea i mucoasele constituie barierele fizice care
mpiedic ptrunderea bacteriilor n organism.

Unul dintre mecanismele locale eficiente este


descuamarea continu a celulelor care formeaz
ptura superficial a acestor nveliuri.
Acest mecanism care ndeprteaz un numr mare de
bacterii este mai eficient la nivelul epidermului, care
este suplimentat, la nivelul suprafeelor mai
vulnerabile ale mucoaselor prin alte activiti:
- fizice (micarea cililor mucoasei bronice,
peristaltismul intestinal, fluxul unor secreii cum ar fi
lacrimile sau urina, care spal suprafeele respective);
- biochimice (aciditatea gastric, vaginal sau urinar,
prezena lizozimului n secreii sau a enzimelor
proteolitice n sucurile digestive;
- ecologice (competiia bacteriilor nepatogene din
tubul digestiv).

Tot la acest nivel periferic, organismul se apr prin


reacii inflamatorii nespecifice care sunt induse chiar
de bacteriile care au reuit s depeasc bariera
nveliurilor externe.
Acestea sunt amorsate de celule ale aprrii
nespecifice i de o serie de proteine ale plasmei care
exudeaz i se concentreaz n zona conflictului.
Proteinele complementului sunt activate direct (calea
alternativ) se fixeaz pe bacterii (opsonizare) i le
lizeaz prin aciunea complexului de atac al
membranei.
Lactoferina eliberat din polimorfonucleare, fixeaz
fierul care este indispensabil celulelor bacteriene.

Kininele i alte amine vasoactive care provoac


vasodilataie local, creterea permeabilitii
vasculare i chimiotaxia, atrag n zona conflictului
fagocitele (polinucleare i monocite).

Fagocitoza bacteriilor este potenat de opsonizarea


lor prin C' care ancoreaz corpii microbieni la RC3b de
pe membrana fagocitelor.

Polimorfonuclearele ucid bacteriile ingerate printr-un


mecanism suplimentar care le este propriu:
- deversarea n vacuola de fagocitoz a unor
metabolii toxici, de oxigen "activat" (ionul superoxid,
ap oxigenat), mpreun cu o enzim specific,
mieloperoxidaza (MPOX).

Macrofagele, lipsite de MPOX atac bacteria cu alte


substane: oxid nitros, proteine cationice, defensine,
lizozim;

Paralele cu aceste activiti, macrofagele activate


emit n mediu, interleukine, TNF alfa sau expun pe
suprafa determinani antigenici provenii din
degradarea bacterian.

Bacteriile pot amorsa ambele tipuri de rspuns imun.

Rspunsul umoral, este declanat de bacterii cu


dezvoltare extracelular i de exotoxine bacteriene.

Principalele sedii de producie de Atc. sunt splina i


ganglionii limfatici.

Bacteriile care rmn cantonate n mucoase bronice


i digestive produc o imunitate local mediat de Atc.
IgA, urmat de neutralizarea bacteriilor la suprafaa
epiteliilor, activarea complementului pe calea
alternativ i opsonizare.

Efectele generale ale anticorpilor:


- fixarea pe toxine care mpiedic ptrunderea
acestora n celulele-int (ex. n difterie, tetanos,
botulism etc);
- Atc. de clasa IgM, pot produce, uneori, aglutinarea
unor bacterii (prin care mpiedic difuziunea
acestora) sau alteori, liza bacteriilor prin activarea C'
pe calea clasic,( mecanism ndreptat cu precdere
mpotriva germenilor Gram negativi);
- Atc. de clasa IgG acioneaz mai ales prin
opsonizare, imunoaderen i fagocitarea bacteriilor.

Rspunsul celular este amorsat mai ales mpotriva


bacteriilor cu multiplicare intracelular:
mycobacteriile (bacilul Koch, bacilul leprei), brucele,
listerii, etc.
nglobate n celulele fagocitice ele sunt protejate
mpotriva aciunii anticorpilor din plasm iar anumii
factori parietali care le acoper le face relativ
rezistente la aciunea enzimelor celulare.
Aceste bacterii scap ("se furieaz") de aciunea
litic a fagocitelor i supravieuiesc timp ndelungat.
Ele provoac infecii cronice greu nvinse de
mecanismele de aprare ntre care rspunsul imun
celular joac un rol nc incomplet elucidat.

Unele dintre aceste aspecte au fost recent explicate


n infecia tuberculoas: Mcf. infestate cu BK (i
incapabile s distrug organismele invadante) sunt
ucise de LfT cit., iar bacilii eliberai sunt fagocitai
de alte celule efectoare mult mai eficiente: Mcf
activate ("armate").

n legtur cu acest proces, cercetrile aduc n ultima


vreme dou precizri:

1. Celulele T citotoxice care ucid Mcf infestate aparin


unui set aparte de celule T care prezint un alt tip de
receptor pentru Atg. alctuit din dou lanuri alfa i
delta ( diferit de receptorul Ti);

2.Atg.BK care provoac activarea LfTc alfa/delta+ sunt


membrele unei familii de proteine larg rspndite n
natur, denumite "HSP" (heat shock proteins).
LfT gama/delta+ se pot comporta ca celule helper sau
citotoxice. Dup stimulare ele prolifereaz i secret
IL2.

HSP sunt larg rspndite la plante, la unele ciuperci,


bacterii i n regnul animal, ca o familie de polipeptide
implicate n reglarea conformaiei altor proteine
(plicaturare-netezire, asamblare i dezasamblarea
complexelor proteice).

HSP constituie Atg. majore ale multor bacterii cu


care organismul uman vine cvasi permanent n contact.
Din acest motiv n circulaia indivizilor normali exist
n permanen clone activate de celule Tc gama/delta+
specifice pentru aceste proteine.
S-au descris lungi secvene homologe n structura
HSP care au proveniene diferite (de ex. 60% din
secvena de aminoacizi a HSP 65 a bacilului Koch este
identic cu o HSP prezent n celulele umane).
Aceste similitudini structurale creaz posibilitatea
unor reacii ncruciate: n infecia tuberculoas s-au
descris clone preformate de LfT gama/delta+ care
reacioneaz ncruciat i cu HSP 65 tuberculoas i
cu HSP 65 uman, exprimat de Mcf. stresate n
prezena bacteriilor intracelulare.

IMUNITATEA ANTIVIRAL

Avnd un genom extrem de simplu (ntre 3 i 250


gene) virusurile nu sunt capabile s elaboreze un
numr de proteine i enzime importante (de ex.
enzime necesare catabolizrii glucidelor sau enzime
necesare replicrii acizilor nucleici).

Ele sunt obligate s paraziteze diverse gazde


celulare, pentru ca folosind "mainria biochimic" a
acestora, s poat supravieui i prolifera.

Un numr de virusuri care ptrund n diverse celule


umane sau animale produc tulburri patologice cu un
spectru clinic foarte variat: boala acut, subclinic,
recurent, latent sau cronic.

Rspunsul organismului gazd este i el foarte divers


implicnd toate componentele nespecifice ale aprrii,
dar cu o nuan proprie :
- cu preponderena imunitii celulare legat de
dezvoltarea intracelular a virusurilor i
- relativa ineficien a rspunsului umoral.

Eficiena global a rspunsurilor poate fi deplin


(ducnd la eliminarea virusurilor i stabilirea unei
imunizri durabile) sau parial cu persistena
virusului n organism.

n anumite situaii nsui mecanismul imun de aprare


poate avea efecte adverse, producnd manifestri
patologice.

n forma sa obinuit, infecia viral ncepe cu invazia


unuia dintre nveliurile epiteliale de grani:
tegumente, mucoase respiratorii i digestive.

Unele virusuri rmn cantonate la acest nivel, altele,


se rspndesc n organism pe cale sanguin (faza
viremic a infeciei) i se stabilesc n organele-int.

Pe parcursul acestui traseu aceste virusuri expun Atg.


proprii i amorseaz mecanismele de aprare
nespecific mpreun cu iniierea rspunsului imun
umoral.

n cazul infeciei primare, Atc. virali se elaboreaz


ns prea trziu pentru a putea fi operativi.

Mecanisme de aprare n viroze

Anticorpii vor juca un rol mai activ n infeciile


secundare sau n interaciunea cu celulele care
exprim Atg. virale.

La comanda stimulilor virali celulele gazd pot fabrica


proteine: astfel, n celulele parazitate coexist:
- Atg. virale codificate de genomul viral ct i
- Atg. celulare codificate de gene celulare
activate de virus;

Toat aceast zestre de Atg., apare risipit n nucleu,


n citoplasm sau pe suprafaa celulei gazd.

Atg. de suprafa codificate de celula gazd au


potenial redus de a induce rspunsul imun i servesc
clinicianului ca markeri care dezvluie persistena
infeciei.

Atg. virale exprimate pe suprafaa celulei sunt ns


imunogene.

Rspunsul declanat de aceste Atg. este T-dependent.

Exprimarea Atg virale pe suprafaa membranei celulare


i recunoaterea lor de efectorii imunitii umorale i
celulare

1. Mecanismele de aprare umoral


Au rolul s neutralizeze i s inactiveze virusurile.

Inhibiia nemijlocit a infectivitii virale prin


interaciunea anticorpilor cu antigenele virale de
suprafa, este un mecanism esenial de aprare a
gazdei.

Anticorpii previn absorbia i penetrarea virusului n


celula gazd, iar ulterior difuzarea infeciei este
limitat tot de ctre anticorpi.

Anticorpii antivirali
sunt capabili s se lege direct de virusuri n faza
extracelular sau pe Atg. virale exprimate pe celule.
IgM i IgG intercepteaz virusurile vehiculate n
plasm i fluidele tisulare, n timp ce IgA din secreii
protejeaz suprafeele mucoaselor porilor de
intrare.
Legarea pe virusurile extracelulare cu efectul su
protectiv antiviral reprezint baza seroterapiei
profilactice.
Prin ataarea pe virusurile extracelulare, Atc. pot
neutraliza capacitatea infectant a acestora deoarece
ar mpiedica ptrunderea lor n celule.

Complementul
poate sprijini aciunea neutralizant a Atc. prin
nvelirea virusurilor sau prin provocarea lizei unei
particule virale.
Sistemul complement activat este capabil s medieze
o serie de activiti biologice, dintre care cea mai
cunoscut este capacitatea de a media distrugerea
litic a virusurilor cu nveli lipidic.
Mecanismul este probabil legat de capacitatea
sistemului de a produce un rspuns inflamator acut,
care are drept scop, s localizeze substana care a
activat complementul.
Virusurile i celulele infectate cu virusuri, nvelite cu
anticorpi, se comport ca i complexe imune tipice,
activnd complementul.

Mecanismele de inactivare pot fi litice i nelitice.

Mecanismele litice
intervin cnd sistemul complement este activat de
virusuri cu nveliuri, care au lipide celulare nglobate
n aceast structur.

modificrile structurale rezultate din aciunea


sistemului C pot fi de la distrugeri minore, pn la
pierderea integritii virale.

Aceste modificri de permeabilitate, permit liza


osmotic sau influxul de proteine plasmatice i
nucleaze n interiorul virusului.

Modificri mai extinse duc la pierderea nveliului i la


eliberarea acidului nucleic viral.

Dintre virusurile ce sunt sensibile la liza mediat de


sistemul C amintim pe cele din genurile:

Retrovirus,
Myxovirus,
Paramyxovirus
Alfavirus.

Mecanismele nelitice
au un rol important n activarea virusului prin
acumularea de proteine ale sistemului complement pe
nveliul viral, care pot interfera cu adsorbia sau cu
penetrarea virusului n celul, reducnd astfel
infectivitatea.

S-a demosntrat c ndeosebi fraciunile


complementului cu un mare numr de molecule (C1q,
C4b, C3b) mascheaz situsurile necesare pentru
ataarea virusului la suprafaa celulelor potenial
sansibile.

Un alt mecanism prin care sistemul complement


incativeaz virusurile este agregarea.

Un astfel de mecanisam este realizat, ndeosebi, de


componenta C3b opentru care virusul posed
receptori localizai la nivelul infeciei virale.

Interferonii
Mai multe specii moleculare de IFN (alfa i beta) sunt
secretate de celulele infestate de virus, foarte rapid
dup debutul infeciei nc naintea apariiei Atc.
Combinarea acestor molecule de IFN cu membrana
celulelor neinfectate din vecintate iniiaz
traducerea unui ARNm care codific o protein
antiviral care mpiedic invadarea acestor celule, iar
monocitele i macrofagele dobndesc sub influena
IFN capacitatea de a se mpotrivi replicrii
virusurilor.

n acest mod IFN contribuie la eliminarea focarelor


primare ale infeciei.

Mai trziu, n cursul infeciei dup stimularea


specific a LfT, apare IFN gama produs de acestea,
care va amplifica mai multe modele de reacii
citotoxice ndreptate mpotriva celulelor infecatate,
reacii efectuate de LfT cit., celulele NK i K, Mcf.
activate.

Ataarea Atc. pe Atg. exprimate pe celula infectat


poate produce efecte diferite de la un tip de infecie
la altul:
- activarea complementului pe celula-int i citoliz;
- atragerea i activarea celulelor K urmate de efect
citotoxic indirect ("ADCC");
- modularea Atg. virale sau despuierea celulelor de Atg.
ar permite celulei infectate s evite distrugerea prin
mecanisme citotoxice.

2. Mecanismele imunitii celulare


Imunitatea mediat celular joac un rol important n
rezistena fa de anumite infecii virale.
Virusurile care se asambleaz la nivelul celulelor
infectate sau care determin n cursul replicrii
neoantigene n zona periferic a celulei, induc
imunitatea celular.
Mecanismul efector al imunitii celulare urmeaz un
model simplu, care asigur i participarea
mecanismelor nespecifice, ca auxiliar indispensabil.
Limfocitele sensibilizate lansate n circulaie, devin
capabile s sintetizeze o gam larg de produse
biologice active, n momentul contactului cu celulele
infectate, tumorale sau celulele alogrefelor.

Asemenea celule sunt denumite celule int, ele


purtnd pe membrana lor antigene specifice, n raport
cu care limfocitele au fost sensibilizate.

Atg. virale exprimate pe suprafaa celulelor infectate


mpreun cu Atg.CMH de clasa I stimuleaz LfT cit.
specifice care vor produce liza celulei infestate.

Rspunsul este ns mult mai amplificat prin


stimularea concomitent i a LfT CD4+ care induce
prin intermediul secreiei de citokine urmtoarele
efecte:
- recrutarea i activarea Mcf. (care dobndesc
capaciti citotoxice nespecifice asupra celulelor
infectate);
- activarea i cooperarea cu LfB ( care primesc
semnale helper de recunoatere a Atg. virale i
produc Atc. specifici fa de acestea ca i anticorpi
care pot interaciona cu particule virale eliberate din
celula gazd distrus prevenind pe aceast cale
ptrunderea virusurilor n alte celule);
- activarea LfT cit. ;
- activarea mediat a IfN i a celulelor NK.

Rspunsul imun n imunitatea antiviral

Infecii cronice
Infecia cu virus citomegalic, hepatita B se
caracterizeaz prin persistena virusului n ciuda unei
reacii imune destul de ample, care ns nu
influeneaz evoluia cronic a bolii.
Serul bolnavilor conine titruri ridicate de Atc. IgM
specifici, dar imunitatea de tip celular pare serios
afectat aa cum o demonstreaz scderea
rspunsurilor, in vitro, a limfocitelor T n diverse
modele de stimulare.
Mecanismele acestei stri de imunodeficien nu sunt
bine cunoscute.

Infeciile latente
Infeciile cu virusuri herpetice-herpes simplex I i
II, varicella-zoster se caracterizeaz clinic prin
secvena: boala acut, remisiune (vindecare aparent),
recdere, remisiune...

n remisiunea clinic virusul persist de fapt, n


celulele organului-int.

Exist o producie de Atc. IgG serici care ns nu


confer protecie deoarece virusurile sunt localizate
strict intracelular.

Rspunsul celular controleaz infecia i o menine n


stare latent dar nu o poate eradica.

Recderile sunt posibile dac apare o deficien a


controlului infeciei: unele medicamente, stri
pasagere de imunosupresie sau bolile
limfoproliferative cronice pot facilita recrudescena
puseelor de boal;

Infeciile lente
Au evoluie incentinit att n incubaie ct i n
cursul bolii manifestate.
Un astfel de exemplu este leucoencefalopatia
multifocal (produs de un virus extrem de rspndit
n rndul populaiei umane de toate vrstele, denumit
SV 40).
Boala se dezvolt ca o infecie oportunist pe terenul
unei imunodeficiene de lung durat care nsoete
bolile limfoproliferative cronice (limfoame maligne)
sau imunosupresia terapeutic aplicat la purttorii de
gref pentru prevenirea fenomenului de respingere.

n anumite mprejurri, rspunsul imun antiviral


provoac gazdei alterri patologice.
Mecanismele T-dependente provoac uneori leziuni
severe i progresive celulelor infectate.
Infestarea experimental a oarecilor cu virusul
coriomeningitei limfocitare produc moartea animalelor
n urma unor leziuni cerebrale inversibile.
Supresia cu Ciclofosfamid (CFA) a animalelor
inoculate previne moartea acestora, dar duce la o
infecie persistent.
Efectul produs de CFA poate fi anihilat dup
administrarea de LfT recoltate de la un oarece
imunizat n prealabil, sugernd c moartea animalelor
restaurate se datoreaz efectului citopatic al LfT.

Un mecanism similar a fost incriminat n hepatita


cronic activ uman: Lf citotoxice recunosc Atg.
exprimate pe suprafaa hepatocitelor parazitate i
produc o hepatocitoliz persistent.

Anumite virusuri infecteaz celulele limfoide cu


efecte extrem de severe: virusul HTLV I ("human T
leukemial lymphoma virus I") infecteaz LfT CD4+ i
produce o proliferare continu a acestora
("imortalizare") a crei urmare este apariia unui
limfom malign foarte grav (limfomul T endemic).

Aceleai limfocite T CD4+ sunt inta predilect a


virusului HIV care are efect citopatic: distrugerea
progresiv a zestrei T CD4+ este unul din mecanismele
de baz care explic instalarea sindromului
imunodeficienei dobndite (AIDS sau SIDA).

Activarea rspunsului imun n infecia viral

IMUNITATEA ANTIMICOTIC
La indivizii normali micetele nu se manifest ca
organisme foarte invazive.
Aprarea antimicotic se realizeaz prin mecanisme
celulare nespecifice (naturale) i specifice (imune)
interdependente: primele sunt capabile n anumite
condiii s realizeze eliminarea complet a agenilor
invadani.
n alte situaii, ns, mecanismele naturale pot doar
mpiedica diseminarea organismelor pn ce
dezvoltarea rspunsului imun specific capt
suficient amploare pentru a realiza eliminarea
miceilor.
La gazdele imunocompromise ns, infecia se poate
generaliza i duce la sfrit letal.

n cadrul reaciei nespecifice miceii sunt atacai de


3 tipuri de celule: granulocite, neutrofile, macrofagele
i celulele NK.

Polimorfonuclearele joac un rol important n aprarea


mpotriva unor specii (Candida albicans, Aspergillus
fumigatus ).

Ataarea PMN pe corpusculii micotici poate fi mediat


de o opsonizare prealabil dac speciile respective
posed receptori pentru anumite fragmente ale
componentei C'3 (de ex. Candida albicans).

Monocitele i macrofagele exprim receptori pentru


unii ageni fungici (de ex. Candida).

Comportamentul Mcf. vis-a-vis de intele ataate


difer ns n funcie de starea lor funcional:
capacitatea de a ucide anumite specii crete foarte
mult dac Mcf. sunt expuse n prealabil la interferon
gama sau IL3.

Celulele NK pot provoca reacii de citotoxicitate


direct mpotriva unor specii de ciuperci ( de ex.
Criptococcus neoformans).

Celulele NK venite n contact cu Candida albicans sunt


provocate s produc TNF care, la rndu-i, activeaz
PMN care pot elimina mai eficient corpusculii micetici.

Intervenia mecanismelor nespecifice este adesea


suficient pentru stpnirea micozelor superficiale.

n cazul infeciilor sistemice principala form de


rezisten este produs de imunitatea celular.

Aprarea antimicotic mediat celular

n sngele indivizilor umani normali s-au evideniat


LfT specifice pentru micei.
LfT CD4+ murine, sensibilizate in vivo fa de o
anumit ciuperc, recoltate i injectate unor oareci
singenici induc eliminarea mai eficient a respectivului
organism iar celulele reactive produc interferon gama.
Pe lng aceste LfT capabile s transfere imunitatea
specific antifungic, n 1988 s-a descris i un subset
de celule T amplificatoare ale rspunsului, care sunt
induse tot prin imunizare.
Mai multe observaii experimentale sugereaz c
anumite specii de micei (printre care Criptococcus,
Candida) pot induce i o activare a celulelor Ts care
vor inhiba rspunsul imun celular.

Imunosupresia indus de micei permite meninerea


i/sau diseminarea microorganismelor.

Mecanismele acestei inhibiii nu sunt cunoscute.

Dou ipoteze sunt prezumabile:


- inhibarea inducerii de celule protective sau
- blocarea produciei de limfokine de ctre
aceste celule.

IMUNITATEA ANTIPARAZITAR
Paraziii animali produc procese patologice larg
rspndite pe glob, n special n rile tropicale.

Aceti parazii pot fi mprii n dou mari categorii:


- organisme unicelulare (protozoare) care determin
de obicei, infecii intracelulare;
- organisme pluricelulare (metazoare) care induc, de
regul, infecii extracelulare.

mpotriva acestor ageni infestani, organismul-gazd


reacioneaz prin variate mecanisme umorale i
celulare ale aprrii.

Eficiena acestor reacii de aprare este extrem de


divers:
- reacia energic cu eliminarea parazitului, reacie
parial eficient care nu duce la eliminarea complet a
parazitului dar care se opune cu succes reinfestrilor;
- reacie cvasi-absent care permite persistena
ndelungat a parazitului;

Antigenicitatea parazitar este complex; de fapt,


fiecare parazit este un adevrat mozaic antigenic.

S-au recunoscut mai multe antigene parazitare:


- Atg. specifice parazitului;
- Atg. comune mai multor parazii nrudii;
- Atg. exprimate n toate stadiile evolutive ale
parazitului sau Atg. specifice pentru un anumit stadiu;
- Atg. somatice sau Atg. secretate (detectabile n
serul bolnavului).

Anumite particulariti de antigenicitate permit


supravieuirea unor parazii:
- variaia antigenic (efectul unei rearanjri de gene),
- exprimarea unor Atg. nrudite cu Atg. gazdei,
- prezena de Atg. circulante i formarea de complexe
imune.

Infecia este foarte specific.

De exemplu, exist mai multe specii de parazii ai


malariei, fiecare cu gazda sa specific (psri,
animale, om).

Relaiile parazit-gazd sunt foarte complexe: gazda


se opune invaziei prin mai multe mecanisme sinergice;
parazitul bine adaptat la gazda sa, reuete s
supravieuiasc contracarnd aceste mecanisme prin
diverse procese adaptative de "evaziune" imunologic.

Mecanismele de aprare umoral


n diferite infestaii parazitare se nregistreaz o
sintez activ de anticorpi cu specificitate fa de
diveri determinani antigenici ai parazitului
invadator.
Acetia au o mare importan n infestaiile
parazitare cu localizare extracelular, n prevenirea
reinvaziei, atunci cnd paraziii se afl n afara
celulei.
Paraziii i pierd posibilitatea de intervenie atunci
cnd ptrund n celul, fr exprimarea la suprafaa
ei de determinani antigenici sau fr alterarea
membranei celulare.

Mecanismele prin care anticorpii pot aciona asupra


paraziilor sunt destul de diverse.
Astfel ei pot aciona mpreun cu sistemul
complement, direct asupra paraziilor, provocnd
alterri ireversibile la nivelul acestora sau pot bloca
ataarea lor la celulele sau de esuturi pe care le
paraziteaz de predilecie.
Anticorpii pot activa funciile fagocitare ale
neutrofilelor i macrofagelor, acestea intervenind mai
eficient n uciderea paraziilor prin mecanisme
anticorp-dependente.
Diferite tipuri de celule efectoare pot aciona n
asociere cu diferite clase de imunoglobuline,
acionnd selectiv fa de parazii.

Sinteza activ de IgE n infestaiile cu unele


nematode, contribuie la activarea i sensibilizarea
mastocitelor i bazofilelor, care la rndul lor
elibereaz amine vaso-active, capabile s provoace
perturbri att parazitului, ct i locului de cantonare
a acestuia.

Antigenele parazitare pot aciona i ca activatori


policlonali, activnd nespecific proliferarea celulelor B
i sinteza imunoglobulinelor, fr specificitate de
anticorp, ceea ce explic hipergamaglobulinemia
nespecific i o slab reactivitate imunologic a
organismului fa de ali stimuli antigenici.

Prezena anticorpilor cu specificitate fa de


parazii poate fi pus n eviden prin reacii de:
- aglutinare,
- precipitare liz,
- RFC,
- imunofluorescen,
- neutralizare,
- imobilizare, etc

Mecanismele de aprare celular


Controlul infeciilor parazitare este dependent n
special de implicarea LfT: infestri non-letale la
animale normale evolueaz progresiv pn la exitus la
oarecii timectomizai i iradiai.
Reconstituirea animalelor cu LfT prelevate de la
oarecii singenici imunizai mpotriva parazitului n
cauz restaureaz rspunsurile.
Printre aceste LfT sensibilizate s-au decelat celulele
T citotoxice i celulele productoare de limfokine.
Acestea stimuleaz Mcf. s exprime receptorii Fc i
C3 i s secrete enzime i ali metabolii cu ajutorul
crora dobndesc capaciti citotoxice
antiparazitare.

Mecanismul ar fi deosebit de activ n cazul paraziilor


care n mod obinuit se multiplic n Mcf. (Leishmania
donovani, Toxoplasma gondii).

Un alt mecanism T-dependent deosebit de activ


mpotriva unor parazii pe care organismul nu reuete
s-i elimine complet este incapsularea acestora:
- iniial are loc o acumulare local de celule
inflamatorii (cu formarea unui granulom);
- Mcf. activate local produc factori fibrogenici prin
care stimuleaz constituirea unei capsule fibroase;

Astfel de granuloame fibrotice pot izola oule unor


helmini (ex. oule de Schistosoma) sau nsi
organismele parazitare (Trichinella spiralis,
Echinococcus granulosus).

Granulocitele eozinofile par a fi celule efectoare


majore n cazul infeciilor helmintice.

Recrutarea eozinofilelor este mediat de factorii


humorali chemotactici eliberai de parazit (ECF-P=
Eosinophil chemotactic factor- Parasite) i de
mastocite iar activarea lor este stimulat de o
limfokin eliberat de LfT (ESP= Eosinophil
stimulating promotor).

Efectele LfT nu se limiteaz numai la eliberarea sa.


Ele elibereaz i IL5 care stimuleaz puternic
eozinofilopoieza.

mpreun cu Mcf. activate, LfT. stimuleaz (prin


intermediul IL4) anumite clone de LfB. s produc
IgE cu specificitate antiparazitar.

IgE activeaz mastocitele (o populaie de celule care


ar deriva din monocitele circulante) s produc
molecule efectoare: ECF, histamin i alte substane
vasoactive (prin care controleaz permeabilitatea
vascular i reacia inflamatorie local) i heparina.

ntre mastocite i eozinofile se stabilesc interrelaii


de control reciproc: eozinofilele sunt atrase de ECF
iar degranularea lor este limitat de heparina
mastocitar.
Prin intermediul histaminazei i a altor enzime
coninute n granule, eozinofilele controleaz reacia
inflamatorie indus de mastocite.
Eozinofilele exercit efecte citotoxice asupra
parazitului n colaborare cu Atc. specifici prin
intermediul unei reacii de tip ADCC.
Eozinofilia sanguin este deosebit de ridicat n cazul
infestrilor cu helmini cu dezvoltare intratisular.

Aprarea antihelmintic de tip celular

n concluzie efectele anticorpilor antiparazitari sunt:


1.alterare direct sau prin citoliz mediat de
inducerea activrii C', n cazul unor protozoare cu
dezvoltare extracelular;
2.blocheaz situsurile de ataare ale parazitului pe
celulele-gazd: previne diseminarea infestrii de la o
celul la alta (ex. n cazul infeciei malarice);
3.faciliteaz imunoaderena la celulele fagocitice care
exprim R.Fc.
Captarea organismelor de ctre Mcf. este mai
eficient dac Mcf au fixat moleculele de C'.
Reamintim c Mcf activate exprim un numr mare de
RFc i RC3.
Fagocitoza joac un rol important n infestrile cu
plasmodium i cu tripanosome;

Efectele anticorpilor n parazitoze

4.ADCC, important n unele tipuri de infestri

(tripanosomiaze, trichineloze, fillarioze, schistomiaze)


implic Atc. specifici i variate celule cu potenial
citotoxic care exprim RFc (Mcf, PMN, Eo).
Efectele citotoxice ale Eo sunt mediate de IgG.
Ele se exercit ndeosebi asupra helminilor prin
intermediul unor enzime-proteine coninute n
granulaii denumite MBP (Major basic protein);
MBP atac tegumentul unor larve producnd moartea
acestora.
Atc.IgE acioneaz prin intermediul Mcf.
Paraziii se protejeaz mpotriva presiunii
mecanismelor imune agresoare elaborate de gazd,
prin diverse ci de evadare.

Mecanisme de evaziune parazitar

5. habitat specific: stabilirea n lumenul intestinal


(diverse nematode); cuibrire n unele celule-gazd
care le apr de aciunea Atc. (tripanosome,
leishmanii, plasmodii); formarea de nveliuri chistice
(Trichinella, Entamoeba histolytica, Echinococcus);
6.evitarea recunoaterii: modificarea Atg. proprii
(variaia antigenic) de ctre unii parazii expui la
atacul anticorpilor; mascarea propriilor Atg. prin
achiziionarea de Atg. de la gazd (ex. Atg. de grup
sanguin A,B i H sau Atg. de histocompatibilitate);
7. supresarea nespecific i specific a rspunsului
imun al gazdei: alterarea Lf prin factorii
limfocitotoxici (Trichinella), clivarea moleculelor de
IgG (Schistosoma), stimularea LfTs prin factorii
solubili (Leishmanii).

Uneori imunosupresia poate fi n avantajul ambilor


adversari.

De ex., intensitatea fenomenelor care duc la formarea


de granuloame n jurul oulor de Schistosoma apare
limitat de imunosupresie.

Prin aceasta se previne o serie de alterri ale organului


care gzduiete aceste granuloame fibrogene (ficatul)
dar, totodat, se reduce i agresiunea mpotriva
parazitului.

Cronicizarea infestaiilor parazitare, conduce deseori


la consecine imunopatologice secundare incluznd
formarea complexelor imune i dezvoltarea unor
imunopatii i autoimunopatii, cum ar fi:
- imunodeficiene secundare, ca urmare a colonizrii
celulelor imunitare;
- fenomene de hipersensibilitate de tip I ( reacii
anafilactice, atopice), demonstrate de concentraia
ridicat de IgE;
- fenomene de hipersensibilitate de tip II, n urma
modificrilor induse n structura eritrocitelor;
- fenomene de hipersensibilitate de tip III,
consecin a formrii i depunerii de complexe imune
n diverse esuturi i organe;
- hipersensibilitate de tip ntrziat ( IV), inclusiv
prin reacii granulomatoase, boli autoimune n special
n infestaiile cu protozoare.

IMUNITATEA ANTIGREF
n funcie de relaiile de nrudire genetic dintre
receptorii i donatorii de grefe putem deosebi
urmtoarele categorii:
1.autogrefa (transplantul autolog): esutul grefat
provine de la individul care va primi grefa (ex.
autogrefa de piele la marii ari cu soluii de
continuitate ntinse ale tegumentelor;
2.izogrefa (transplantul singenic): receptorul i
donatorul sunt identici din punct de vedere geneticgemeni univitelini, animale experimentale de rase
pure;

3.allogrefa (homogrefa sau transplantul allogenic):


receptorul i donatorul aparin aceleeai specii, dar
sunt neidentici din punct de vedere genetic - situaia
obinuit a grefelor realizate la om.
4.xenogrefa (heterogrefa): cei doi parteneri provin din
specii diferite.

Mecanismele acceptrii sau respingerii unei grefe au o


baz genetic, demonstrat de SNELL n anii '30 prin
ncruciarea pe mai multe generaii a unor oareci de
ras pur.
Concluziile lui SNELL sunt considerate adevrate legi
ale geneticii rspunsului antigref.

-izogrefele nu sunt respinse;

Legile lui Snell

-allogrefele sunt totdeauna respinse;


-hibrizii F1 tolereaz grefele
provenite de la oricare dintre cei doi
prini. Prinii nu tolereaz grefele
de la descendenii lor de prim
generaie (hibrizii F1);
- grefa provenit de la un animal A
transplantat la un hibrid F2
(descendent de a 2-a generaie F1 x
F1) sau de la un animal rezultat din
ncruciare "invers" F1 (A x B)+ B
prinde doar ntr-un numr mic
de cazuri;
- grefa provenit de la animale F2 i
de la indivizi produi prin ncruciarea
invers este acceptat de receptori F1

Genele care controleaz transplantarea esuturilor


se transmit de la o generaie la alta dup legile
mendeliene, ca gene autosomale-codominante.

Destinul unei grefe depinde de diferenele de


compatibilitate dintre cei doi parteneri: respingerea
este provocat de o reacie imunologic (specific) a
gazdei mpotriva antigenelor grefonului pe care le
recunoate ca non-self.

Reacia de respingere rezult din mpletirea unor


mecanisme celulare i umorale aa cum argumenteaz
urmtoarele observaii:
1. oarecii nuzi i oarecii timectomizai neonatal sunt
incapabili s resping allogrefele;
2. Restaurarea oarecilor timectomizai aduce dup sine
redobndirea capacitii de respingere;
3. 60% din celulele de reacie ale gazdei, care
infiltreaz un grefon ( de ex. un rinichi) sunt limfocite
T activate;
4. Capacitatea de respingere a unui esut allogen poate
fi transmis, de la un oarece presensibilizat (printr-o
expunere prealabil la esutul respectiv) la un oarece
sntos, cu ajutorul limfocitelor primului; aceast
transmitere este specific;

5. Cocultivarea a dou populaii de limfocite allogenice


una provenit de la un animal A i cealalt de la un
animal B, duce dup aproximativ 5-6 zile, la
transformarea blastic i la proliferare.
- aceast inducere de blastogenez este reciproc
(mutual);
- iradierea poate suprima capacitatea de proliferare a
oricrei din aceste dou populaii;
- prin acest procedeu celulele tratate rmn vii dar
nereactive, devenind doar nite crui ineri de
antigene;
- populaia partener, indemn, va prolifera; acest
model de reacie in vivo a fost denumit "reacie
limfocitar mixt" (unidirecional) (RLM).
- majoritatea celulelor proliferante sunt LfT CD4+
productoare de IL2.

- prelungirea cocultivrii duce n final la citoliz direct


mediat celular (CML= cell mediated lympholysis).
- CML este ndeplinit de LfTcit. specifice, care se
difereniaz n urma semnalelor helper emise n cursul
etapei blastogenice.
- RLM este incitat de diferenele dintre produsele
regiunii CMH D care sunt exprimate pe suprafaa celor
dou populaii de limfocite.
- recunoaterea acestor diferene CMH D. reprezint
semnalul de activare a celulelor citotoxice efectoare
din CML.
- acestea vor ucide celulele-int pe baza recunoaterii
Atg.CMH de clasa I exprimate pe suprafa]a acestora.
- RLM i CML apar ca reproducerea in vivo a fenomenului
de respingere a grefelor.

6. Dac un animal va primi o gref ( de ex. de piele) de la


un animal A, el va distruge grefonul dup o laten de
aproximativ 12 zile.
- n primele zile grefonul evolueaz normal i se
vascularizeaz.
- n perioada de rejecie grefonul se ncarc cu un
puternic infiltrat limfo-plasmocitar, iar vasele apar
obstruate cu trombi trombocitari i depuneri de
fibrin.
- repetarea experienei duce la eliminarea mai rapid
a fragmentului de piele, iar a 3-a, a 4-a sau a 5-a
grefare va fi rejectat din ce n ce mai repede,
ajungnd pn acolo nct grefonul se va necroza i va
fi eliminat nainte s apuce s se vascularizeze (grefa
"alb" sau rejecia supraacut).

- n acest experiment animalul receptor sufer imunizri

succesive n urma crora apar Atc. specifici de tip


citotoxic care, fixndu-se pe celulele endoteliului
vaselor grefonului mpreun cu C', vor determina
endarterita.
Complexitatea rspunsurilor declanate dup
transplantare este legat de structura organului grefat:
- n cazul grefelor de organe vasculare reacia de
respingere este unilateral: este o "reacie a gazdei
contra grefei";
- n cazul allotransplantului de mduv osoas (MO)
respingerea este bilateral i simultan: o reacie a
gazdei contra grefei dublat de o reacie a grefei
contra gazdei (GVH= graft versus host).

-Allo-transplantul de MO conine att celulele


hematopoietice ct i celulele limfoide imunologic
competente. Acestea din urm se sensibilizeaz
mpotriva celulelor receptorului.

Reacia gazdei contra grefei poate fi disociat n


dou faze:
- inducerea (sensibilizarea);
- destrucia (respingerea).

Prima faz este legat de recunoaterea Atg. de


histocompatibilitate prezente n grefon de ctre Lf
receptorului.
Grefonul conine att Atg.CMH de clasa I (exprimate
n general pe celulele tisulare i endoteliale) ct i
Atg. CMH de clasa II-a (exprimate de celulele
dendritice, de alte leucocite denumite "pasagere"care exist n vasele grefonului- sau de celulele
endoteliale vesculare)

n cazul izogrefelor aceste molecule sunt identice cu

cele ale receptorului.


Respingerea nu se va produce dect dac, accidental,
receptorul a fost presensibilizat mpotriva aanumitelor "Atg minore de histocompatibilitate" ale
donatorului.

n cursul reaciei antigref se elaboreaz i diveri


Atc. specifici, Atc. citotoxici cu urmtoarele efecte:
- au aciune antigrefon;
- se fixeaz pe Atg. de suprafa;
- pot antrena C' (cu necroz celular) sau armarea
celulelor K (cu inducerea unei reacii citotoxice de tip
ADCC).
Atc. blocani ("facilitan]i") se ataeaz pe Atg. grefei
pe care-i mascheaz fcndu-i inaccesibili
recunoaterii de ctre Lf efectoare ale gazdei.

n final mai multe mecanisme citotoxice pot aciona


concentrat asupra celulelor-int:
- specifice prin LfT cit;
- nespecifice prin celulele NK, Mcf i prin
mecanismul ADCC .

Mecanismele efectoare ale respingerii unei grefe

GESTAIA O RELAIE SPECIAL GAZD-GREF


Fetuii sunt la mamifere, grefoni semi-allogenici n
raport cu mama care i poart.
Ftul i componentele sale difer genetic fa de
mam dar eliminarea fetusului are loc numai dup
trecerea termenului de gestaie, aspect care nu face
altceva dect s confirme existena unei tolerane
imune materno-fetale.
Prin tehnica transferului de embrioni s-a putut n
prezent obine nateri n totalitate allogenice la
organsimul maternal.
Deasemeni, s-au transferat embrioni ai unei specii n
uterul altei specii: de la zebr la iap (zebra 46
cromozomi i calul 64 cromozomi).

Aceste transfere heterospecifice sunt imunologic


acceptate, aa cum este un zigot normal,
semiallogenic,este prin urmare nclcat principiul
discriminrii selfului de non-self.

Tolerana imunologic a produilor de concepie este


proprie numai gestaiei, ntruct transplantele cu alte
esuturi efectuate la femelele gestante sunt n mod
frecvent respinse.

Imunitatea materno-embrionar
Celulele trofoblastului sunt nconjurate de un strat
amorf de natur mucoproteic care mascheaz
antigenii.
Aceast barier nu permite expunerea antigenelor
ntre trofoblast i organismul matern, asigurnd din
punct de vedere imunologic, fixarea grefonului
semiallogenic.
O mare proporie de celule ale trofoblastului prezint
rezisten la liz, fie de origine celular, fie
dependent de anticorpi.
Meninerea gestaiei n primele stadii de dezvoltare
embrionar se explic prin aciunea a dou tipuri de
semnale embrionare, primul fiind n legtur cu
activitatea antiluteolitic a embrionului, i al doilea cu
activitatea luteotrop a acestuia.

Primul semnal embrionar, a fost numit trofoblastin i


are efect de inhibare a aciunii PGF 2 alfa printru-un
mecanism local.

Ea este sintetizat de trofoblast ncepnd cu ziua a


8-a de gestaie, titrul semnalului diminund dup ziua
a 16-a la oaie i a 20-a la vac.

Trofoblastina prezint o mare analogie structural cu


alfa-interferonul, lucru care explic proprietile
antivirale i antiproliferative ale trofoblastinei.

Al doilea semnal embrionar este reprezentat de PGE,


care exercit o aciune luteotrop, mrind sinteza de
progesteron.

Oprirea induciei acestor semnale are loc n momentul


contactului ntre celulele trofoblastului i epiteliului
uterin maternal legat de procesul de nidaieinplantare.

Imunotolerana materno-fetal

n imunotolerana materno-fetal intervin dou


categorii de mecanisme: mecanisme regulatoare sistemice
i mecanisme regulatoare locale.
1. Mecanisme regulatoare sistemice care intervin n
urma instalrii strii de gestaie sunt:
- apariia unor Atc. blocani i necitotoxici din clasa
IgG4 n serul matern fa de Atg. de
histocompatibilitate ale ftului, i a limfocitelor T
supresoare, sugerat de inhibiia reaciei de
limfocitotoxicitate a mamei vis-a-vis de produsul de
concepie cu ajutorul serului matern;
- rolul posibil a unor factori serici imunosupresori
neoanticorpici (alfafetoproteine) care sunt elaborai
n cursul gestaiei;

2. Mecanisme regulatoare locale sunt:


- anti-IL2 secretat de decidual i placent care
blocheaz exprimarea receptorilor IL2 pe limfocitele
T;
- prezena unui factor chimiotactic i difereniar al
celulelor deciduale secretat de placent;
- secreia placentar a unor proteine inhibante ale
celulelor K i NK;
- rezistena celulelor placentare la liza dependent de
anticorpi i complement;
- existena unui imunodepresor alfa-2 macroglobulina
care servete la meninerea gestaiei i care n
iminena grav de avort este sczut;

- uromodulina, prezent n cantitate mare n urina


femelei gestante i care se comport ca un antagonist
a IL-1;
- EPF - Early Pregnancy Factor-, un factor care inhib
formarea rozetelor E la limfocite;
- rolul de barier protectoare al placentei fa de Atc.
i celulele maternale;
- celulele placentei sunt nvelite cu o cantitate mare de
glicocalix care mascheaz Atg. dehistocompatibilitate.

IMUNITATEA ANTITUMORAL
Circumstanele n care se produce reducerea
eficienei aprrii imune reprezint o important
situaie de risc pentru dezvoltarea unor boli maligne.
Astfel de exemple pot fi gsite att n patologia
uman ct i n cea animal:
- agamaglobulinemia ereditar legat de sex;
- sindromul Wiskott-Aldrich (boal ereditar legat de
sex cu deficien grav a imunitii celulare i
umorale menifestat prin triada infecii iterative,
eczem i trombocitopenie);
- subiecii imunosupresai terapeutic (de ex. pentru
meninerea unei grefe de organ);

oarecii de ras NZB (New Zealand Black) prezint o


multime de anomalii ereditare ale imunitii i o mare
susceptibilitate la dezvoltarea unor limfoproliferri
maligne spontane.
Deasemenea apariia mai frecvent a tumorilor
maligne la vrstnici poate fi corelat cu instalarea
unei imunodeprimri care este caracteristic acestei
perioade a vieii.
Invers, animalele cu reactivitate imun normal se
poate opune la dezvoltarea unor grefe tumorale
singenice.
Acest gen de observaii a generat ideea c celulele
tumorale sunt supuse controlului sistemului imun al
gazdei, control care se exercit permanent ca un
mecanism de "supraveghere" antitumoral (BURNET,
1967)

n 1943, LUDWIK GROSS aduce un puternic argument


experimental in favoarea ipotezei controlului imun
asupra tumorilor, lucrnd pe o su de oareci singenici
la care a indus sarcoame cu ajutorul unei substane
iritante (metilcholantren): oarecii la care s-a produs
regresia tumorii resping celulele sarcomatoase vii la
orice ncercare de reinoculare a acestora.

Experimentul amintete ncercrile de transplantare cu


celulele normale, dar cu diferena c n respingerea
celulelor sarcomatoase nu pot fi incriminate Atg.CMH
(deoarece oarecii sunt singenici) ci alte Atg. induse de
transformarea malign, care se comport la fel cu Atg.
de transplantare.

Aceste "neoantigene" tumorale au fost denumite


"TSTA" (tumor specific-transplantion-antigens).
Ulterior s-au identificat pe suprafaa celulelor
tumorale ale animalelor experimentale i alte tipuri de
Atg.
O parte din aceste Atg. sunt specifice agentului
oncogen utilizat n experimente (Atg. induse de
virusuri oncogene sau carcinogene chimice).
Alte Atg. care apar pe suprafaa unor celule tumorale
sunt aa-zisele "Atg. onco-fetale" (Atg. exprimate n
mod normal pe celulele embrionare i fetale, care
dispar n viaa postnatal, dar care sunt reexprimate
dup malignizarea unor celule).

La om, nu a putut fi demonstrat existena antigenelor


de tipul TSTA, din motive etice.
Celulele maligne umane ar exprima conform mai multor
observaii, neoantigene specifice pentru fiecare tip
particular de tumor, iar anumite tumori umane exprim
i Atg.fetale:
- carcinoembrionare Gold (n tumori colorectale i
pancreatice);
- alfa-fetoproteina (n hepatomul primar, seminom);
- sulfoglicoproteina fetal (n cancerul gastric);
- fosfataza alcalin feto-placentar (n seminoame i
teratoame).
Tumorile pot suscita o reacie complex de respingere
la care iau parte att Atc. specifici ct i diverse tipuri
de celule cu activitate citotoxic.

Mecanisme citotoxice antitumorale nespecifice

Mecanisme de aprare umoral


Atc citotoxici ar putea provoca moartea celulelor
tumorale prin dou mecanisme:
- activarea C';
- ataarea celulelor K (mecanismul ADCC);
Anticorpii antitumorali au fost evideniai la bolnavii
purttori de diferite tipuri de tumori.
Aceti anticorpi sunt specifici pentru antigenele
MHC ale celulelor tumorale.
n funcie de gradul de imunogenitate al celulelor
tumorale, producia de anticorpi specifici poate fi
masiv sau slab.
Anticorpii de mare afinitate pot mpiedica reapariia
de noi clone tumorale, cu aceeai specificitate
antigenic.

Anticorpii cu afinitate redus nu sunt la fel de


eficieni n blocarea antigenelor tumorale.

Ei nu pot forma complexe cu antigenele tumorale


eliberate, iar aceste complexe Atg-Atc pot constitui
factori circulani blocai, care au capacitatea de a
inhiba aciunea celulelor T efectoare.

Anticorpii cu afinitate redus se pot fixa pe celulele


tumorale, fr a realiza citoliza dependent de
complement a acestor celule.

n astfel de cazuri, ei pot totui contribui la citoliza


prin celulele K sau prin macrofage.

Mecanisme de aprare celular


n acest proces intervin n mod deosebit limfocitele Tc,
celulele NK i macrofagele.
ntr-o prim faz, celulele T recunosc ca non-self,
celulele tumorale.
Aceast recunoatere se face n prezena i cu
contribuia macrofagelor, care de altfel particip i la
reacia inflamatorie tisular local.
Asemenea procese inflamatorii activeaz macrofagele,
care devin capabile s distrug nespecific celulele
tumorale.

Limfocitele Tc sunt considerate deosebit de


eficiente n supravegherea imunologic.
Uciderea celulelor int aparinnd grefelor sau
tumorilor, este una din cele mai importante funcii
efectoare ale imunitii celulare.
Efectul citotoxcic al celulelor Tc asupra unor celule
int este specific i necesit un contact intim ntre
efector i int avnd ca rezultat injectarea n
celulele tumorale de substane cu efect citotoxic.
Dup uciderea unei celule int, celulele Tc se pot
desprinde i pot aciona asupra altor celule tumorale.
Dup modul de aciune se consider c uciderea intei
se face n mod direct i nu prin intermediul unor
mediatori solubili.

Liza celulei tumorale prin limfocite T activate (T


citotoxice)

Celulele NK sunt capabile s lizeze, n absena


complementului, un mare numr de celule int
normale i mai ales tumorale.

Ele pot s recunoasc o gam variat de specificiti


pe celulele tumorale, avnd o activitate citotoxic
spontan, fr o sensibilizare prealabil.

Prin capacitatea de a fi prezente i active citotoxic,


fr o imunizare o prealabil, celulele NK pot fi
considerate a priori capabile s recunoasc celulele
tumorale foarte timpuriu, n cursul dezvoltrii
acestora i s-i exercite rolul de supraveghere prin
calitatea de celule efectoare.

Activitatea celulelor NK este necesar, n special,


pentru a controla apariia metastazelor
hematogene.
Mecanismul lizei celulare ar implica 4 faze distincte:
- faza de recunoatere a celulei-int i formarea
de contacte cu aceasta;
- faza de programare pentru liz, consecutiv
legrii;
- faza de declanare a loviturii letale prin
formarea unui complex litic;
- faza de liz a celulei-int, independent de
celula efectoare.

Macrofagele au o activitate antitumoral


demonstrabil, contribuind la producerea necrozei
celulare ca i a altor fenomene asociate procesului
tumoral.

Participarea macrofagelor la fenomenele de rejecie a


grefei nu este imunologic specific, activitatea lor
nefiind condiionat de prezena antigenelor tumorale
dect n prima faz, de iniiere a rspunsului imun,
atunci cnd coopereaz cu limfocitul T pentru
recunoaterea celulelor tumorale.

Deoarece n etapa clinic, tumorile maligne umane


evolueaz inexorabil, progresnd continu i dezvoltnd
metastaze, trebuie admis o pierdere a controlului
exercitat de supravegherea imunologic indiferent
care ar fi substratul celular al acesteia.

Mai multe mecanisme ar putea s concure la aceast


pierdere a controlului asupra dezvoltrii tumorale:
- paralizia imun a gazdei, indus de copleirea
aparatului imun de o cantitate enorm de Atg.
tumorale;
- "furiarea " (sneaking-through) pe lng
supravegherea imun a unui numr redus de celule
tumorale la care, prin condiiile anatomice locale,
accesul elementelor imunocompetente este redus;
- imunosupresia gazdei prin activarea celulelor T
supresoare;
- imunodeficiena gazdei;

- exprimarea slab a Atg. tumorale sau "mascarea lor"


cu diverse substane prezente pe suprafaa celulei
mutante, de ex. sialomucina (glicocalixul) care le
protejeaz mpotriva atacului imunologic;
- "modularea" Atg. tumorale (internalizarea
intracelular a Atg) sau desprinderea Atg. de pe
suprafaa celular care ar "bloca" Atc. citotoxici
departe de celulele-int;
- "facilitatea" imunologic : nvelirea Atg. tumorale,
exprimate pe suprafaa celulelor maligne, cu Atc. care
le izoleaz de componentele celulare ale aparatului
imun;
- eliberarea de celule tumorale a unor substane
solubile care ar inhiba migrarea Mcf. spre tumor.

Rspunsul imun antitumoral i aciunea efectorilor umorali i


celulari asupra celulei maligne

Descifrarea mecanismelor imunitare, n general i a


mecanismelor imunitii antitumorale deschide n
prezent mai multe ci de tratament al bolii canceroase,
care utilizeaz anticorpi specifici, citokine sau celule
imunologic competente:

1. Anticorpi monoclonali (AcMo): specifici antitumorali pot


fi folosii n terapeutic sub 3 forme: ca atare, cuplai
cu ageni citotoxici sau bispecifici.

Iniial s-au utilizat AcMo ca atare, n ideea c, dup


fixarea lor pe celulele tumorale, pot stimula prin
segmentul lor efector (Fc) elemente ale sistemelor
distructive ale gazdei (complementul, macrofagele,
celulele K).
Rezultate ncurajatoare au fost obinute n unele
limfoame limfocitare cu celulele B.

AcMo cuplai cu droguri citotoxice sau cu izotopi


radioactivi ar servi ca vehicole pentru o terapie
intit.

Unele rezultate ncurajatoare au fost observate n


limfoame.

Recent a devenit posibil construirea unor molecule de


AcMo hibride, care conin Fab-uri cu specificiti
combinatorii diferite: pentru Atg. ale celulei tumorale
i pentru markeri ai unei celule citotoxice. Asemenea
Atc. bispecifici au fost ncercai n tratamentul
melanomului metastazat.

O limit major a tratamentelor cu AcMo este


antigenicitatea acestora: fiind produi de linii celulare
murine ei trezesc rapid sinteza de anticorpi
neutralizani la pacienii care urmeaz aceste scheme.

n prezent se ncearc prin metodele de inginerie


genetic crearea unor anticorpi terapeutici mai puin
imunogenici prin sudarea unor Fab-uri de provenien
murin cu resturi de Ig umane.

2. Terapia cu citokine
Interferonii prezint activitate antineoplazic,
mediat de unele dintre efectele lor anticelulare
(modificarea ciclului celular, interferarea fenotipului
oncogenelor) i imunomodularea (modificarea
expresiei Atg.CMH, activarea Mcf i a celulelor NK).
IFN este activ n: - leucemia cu tricoleucocite (hairy
cell leukemia),
- leucemia limfatic cronic,
- limfoame,
- leucemia granulocitar cronic,
- mielom multiplu,
- melanom metastazat,
- sarcomul Kaposi secundar
sindromului de imunodeficien
dobndit (SIDA).

IL2 (singur sau asociat cu IFN gama) este un

activator major a trei categorii de celule efectoare:

- LfT cit.,
- Mcf ,
- celulele NK.

Cu ajutorul acestora IL2 este capabil s stpneasc


proliferarea unor :

- limfoame,
- neoplasme renale sau colonice,
- melanomului diseminat.

3. Terapia cu celule imunocompetente


Are ca principiu izolarea unor subseturi purificate de
celule, cultivarea lor cu citokine ( de ex. cu IL2) n
vederea activrii lor n vitro i reinjectarea lor
ulterioar la bolnavul de la care au fost recoltate.

n prezent sunt utilizate n acest model elemente


denumite convenional LAK (Lymphokine activated
killers), provenite din celulele NK, MAK (Macrophages
activated killers) derivate din monocite circulante i
TIL (Tumour-infiltrating lymphocytes).

NK i MAK sunt izolate din snge, TIL se recolteaz din


fragmente tumorale rezecate chirurgical, fiind celule
limfoide care infiltreaz tumora.

Dup activarea lor in vitro dobndesc prioprieti


citotoxice asupra tumorii.

Reinjectate la bolnavii donatori ele migreaz


preferenial n teritoriile tumorale unde-i desfoar
aciunile lor citotoxice.

n plus, ele pot fi transformate prin diverse manipulri,


n ageni vectori de substane antineoplazice.