Aspectos Farmacocinticos e Farmacodinmicos dos Agentes

Antibacterianos no Sistema Nervoso Central

25 Arquivos
Catarinenses de
Medicina - Vol. 31, N 1-2, 2002
0004-2773/02/31
- 01-02/25

Arquivos Catarinenses de Medicina

ARTIGO DE REVISO

Aspectos Farmacocinticos e Farmacodinmicos dos Agentes

Antibacterianos no Sistema Nervoso Central
Katia Lin1, Paulo Norberto Discher de S2
Resumo

Abstract

Introduo: Meningites bacterianas e outras infeces do Sistema Nervoso Central (SNC) persistem como importante causa de morbi-mortalidade,
mesmo cinqenta e cinco anos aps a introduo de
antibiticos para uso clnico. Para o tratamento dessas
infeces com maior eficincia, o conhecimento dos
aspectos farmacocinticos e farmacodinmicos dos antibiticos no SNC de fundamental importncia.
Objetivo: Apresentar os principais aspectos farmacocinticos e farmacodinmicos dos agentes antibacterianos no SNC e a aplicao de seus princpios
na prtica clnica.
Mtodo: Realizou-se uma reviso de literatura dos
ltimos dez anos, atravs da Base de Dados MEDLINE.
Concluso: Recentemente, foram realizados
grandes progressos no conhecimento da farmacocintica e farmacodinmica dos agentes antibacterianos no SNC. Esses novos conhecimentos contriburam na definio de agentes ideais para o tratamento
de infeces do SNC, ampliaram o conhecimento
sobre como e por qu esses agentes funcionam, levando a avanos importantes no tratamento clnico
de infeces do SNC.

Background: Bacterial meningitis and other Central Nervous System (CNS) infections still remain as
an important cause of morbidity and mortality even 55
years after the introduction of antibacterials for clinical use. To successfully treat these infections, the pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of the central nervous compartments have to be considered.
Objective: was conducted aiming to show the main
pharmacokinetic and pharmacodynamic conditions of
antibacterial agents in the CNS and presenting recommendations for the effective use of antibacterials in
CNS infections.
Method: Literature review of the last 10 years by
search of MEDLINE database.
Conclusion: Recently, substantial progress has
been made in understanding the pharmacokinetics and
pharmacodynamics of antibacterial agents in the CNS.
These new pharmacological data have helped to define ideal agents for the treatment of CNS infections,
have furthered our understanding of why ad how these agents work and have led to substantial improvements in the clinical treatment of CNS infections.

Descritores: 1. Barreira hemato-enceflica;

2. Infeces do sistema nervoso
central;
3. Antibiticos.

Keywords: 1. Blood-brain barrier;

2. Central Nervous System
infections;
3. Antibiotics.

Introduo
Meningites bacterianas e outras infeces do sistema nervoso central (SNC) persistem como importante
causa de morbi-mortalidade cinqenta e cinco anos aps
a introduo de antibiticos para uso clnico.1

1. Mdica-Residente em Neurologia do 2 ano do Hospital Universitrio - UFSC.

2. Professor do Departamento de Clnica Mdica e Chefe do Servio de
Neurologia do Hospital Universitrio - UFSC.
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Na era pr-antibacteriana, as taxas de mortalidade

devido s meningites bacterianas eram de aproximadamente 100%. Aps a introduo da penicilina, essas
taxas caram para 10-30% .2 Entretanto, mesmo com
o advento de novos antibiticos, uma reviso recente
de 493 episdios de meningites bacterianas em adultos, ao longo das ltimas trs dcadas, demonstrou uma
taxa de mortalidade de 25% .3
As principais causas desse fato so: o desenvolvimento crescente de infeces do SNC causadas por
cepas bacterianas de sensibilidade reduzida aos antibiticos atualmente utilizados (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) e o aumento do nmero
de infeces nosocomiais do SNC, freqentemente causadas por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulase-negativos e bacilos gram-negativos.2
Alm disso, o sistema nervoso um dos alvos mais
freqentes e de maior gravidade da infeco pelo vrus
da imunodeficincia humana (HIV), de modo que 4070% de todos os indivduos infectados pelo vrus da SIDA
desenvolvem desordens neurolgicas sintomticas.4
Assim, para o tratamento dessas infeces, com
maior eficincia, os conhecimentos farmacocinticos
e farmacodinmicos da terapia antibacteriana no SNC
devem ser aprimorados. objetivo desta reviso, portanto, apresentar os principais aspectos farmacocinticos e farmacodinmicos dos agentes antibacterianos
no SNC, alm de recomendaes para o tratamento
mais eficiente das infeces neurolgicas centrais,
baseadas em seus princpios.

endotlio capilar do resto do organismo:

No fenestrado;
Possui junes oclusivas conectando os espaos intercelulares, o que restringe a passagem de qualquer substncia com dimetro > 10-15 ;
Ausncia quase total de vesculas pinocitticas intracitoplasmticas, impedindo o transporte transcelular;
Possui grande quantidade de mitocndrias na sua
poro luminal.5, 6
Constituem exceo apenas 0,02% dos capilares
enceflicos, localizados principalmente na eminncia
mdia do hipotlamo, na rea postrema da base do 4
ventrculo e no rgo subfornical, cujos endotlios so
fenestrados.2
A BHE est presente em mais de 99% dos capilares cerebrais, mas em algumas reas do SNC possvel encontrar uma BHL que pode ser anatomicamente
descrita na camada epitelial do plexo coride, onde clulas epiteliais cilndricas esto firmemente conectadas
entre si atravs de junes oclusivas. Entre a dura-mter e a aracnide, vrias camadas de clulas planas so
tambm conectadas por junes oclusivas, correspondendo morfologicamente a BHL neste stio.2,7
Portanto, para atingir o espao liqurico e o espao
extracelular do tecido nervoso central, os antibiticos devem atravessar o endotlio vascular no fenestrado do
SNC (BHE) e/ou a camada epitelial do plexo coride
(BHL). Posteriormente, estes mesmos antibiticos deixam o SNC atravs das granulaes aracnodeas, juntamente com a circulao liqurica, ou por difuso retrgrada, atravs do plexo coride e endotlio capilar.8

As barreiras
O SNC deve ser considerado como um compartimento parte em nosso organismo, isolado da circulao sistmica, cujo acesso altamente restrito, j que
completamente envolvido por uma camada celular
firmemente conectada entre si por junes oclusivas
(tight junctions). Essa camada age como uma verdadeira membrana lipdica, formando duas barreiras: a
barreira hemato-enceflica (BHE) e a barreira hemato-liqurica (BHL) - responsveis pela manuteno da
homeostasia do SNC.5
A BHE consiste em um complexo sistema celular
composto por clulas endoteliais, astrglia, pericitos,
macrfagos perivasculares e uma lmina basal. Ela
est anatmica e funcionalmente situada nas clulas
endoteliais dos capilares do encfalo e da medula espinhal. Este endotlio exibe caractersticas distintas do

A farmacocintica no snc intacto

A atividade bactericida de uma droga antimicrobiana no lquido cefalorraquidiano (LCR) depende basicamente de sua capacidade de penetrao, da manuteno de sua concentrao local e de sua atividade
intrnseca no fluido infectado.9
A penetrao dos agentes antimicrobianos no espao liqurico ocorre predominantemente via difuso
passiva, atravs de um gradiente de concentrao. O
transporte desses antibiticos atravs das barreiras que
cercam o SNC depende de vrios fatores, dos quais
se destacam caractersticas intrnsecas das drogas,
como:
Lipossolubilidade - o principal determinante da
penetrao no LCR.10 Quanto maior a lipossolubilidade do agente antibacteriano, maior a sua capa26

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o ativa do antibitico no SNC depende diretamente de sua concentrao livre/dialisvel no plasma. 11

Capacidade de ionizao e carga eltrica5
O quadro 1, mostrado a seguir, relaciona as principais caractersticas farmacocinticas com as classes
de antibiticos de maior importncia clnica atual

cidade de atravessar as barreiras. J os compostos

hidroflicos, por outro lado, atravessam barreiras lipdicas com maior dificuldade;11
Peso molecular - molculas menores tendem a
penetrar no espao liqurico e/ou tecido enceflico
mais facilmente que molculas maiores;9
Ligao a protenas plasmticas - a concentraAntibiticos

Caractersticas

b-lactmicos

Baixa toxicidade. Hidrossolveis. Altamente ionizados no pH fisiolgico.

Glicopeptdeos

Alto peso molecular e alto ndice de ligao protica.

Aminoglicosdeos

Baixa penetrao no LCR. Ao bactericida comprometida por acidificao do

LCR durante infeces bacterianas.

Quinolonas

Lipoflicos, taxa de ligao a protenas sricas baixa a moderada, pequena massa

molecular, portanto, farmacocineticamente ideais para o tratamento de infeces
do SNC. Porm, contm pequena ao anti-estreptoccica (inclusive S. pneumoniae) e anti-estafiloccica. Ciprofloxacina possui boa ao no tratamento de meningites por P. aeruginosa.

Macroldeos

Alto peso molecular e alto ndice de ligao protica.

Cloranfenicol

Alta penetrao no LCR e tecido enceflico. Porm, clnica e microbiologicamente inferior aos b-lactmicos. No droga de 1 escolha para infeces do
SNC.

Co-trimoxazol

Lipossolvel. tima ao contra L. monocytogenes. Alta incidncia de resistncia bacteriana.

Metronidazol

Lipoflico. Excelente penetrao no LCR e interior de abscessos cerebrais.

Rifampicina

Lipossolvel. Alto peso molecular e alto ndice de ligao protica. Tratamento

padro de meningite tuberculosa, sendo tambm ativo contra estafilococos, S.
pneumoniae, L. monocytogenes e M. leprae.

Isoniazida

Lipoflico. Alta difusibilidade. Baixa ligao protica.

Etambutol, Estreptomicina

Concentrao suficiente no LCR , em meningites tuberculosas. Associar um deles no tratamento de infeces micobacterianas antibitico-resistentes.

Pirazinamida, Protionamida, Etionamida Excelente penetrao liqurica.

Baseado nas referncias 2, 8, 9 e 11.

Quadro 1 - Caractersticas farmacocinticas dos antibiticos.

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Outros fatores que tambm podem influenciar na penetrao de determinados antibiticos no SNC so: mecanismos de transporte ativo na BHE, mecanismos de
sada ativa do espao liqurico, metabolizao nas barreiras e carga molecular. Contudo, esses fatores possuem importncia clnica ainda desconhecida ou nula.2
Alm disso, importante ressaltar que, mesmo dentro de um nico compartimento, o espao liqurico, no
h uma distribuio homognea de seu contedo. Por
exemplo, aps a administrao endovenosa de qualquer
antibitico capaz de penetrar no SNC, podemos encontrar concentraes mximas da substncia no lquor da
regio lombar, concentraes intermedirias nas cisternas, enquanto as concentraes ventriculares so provavelmente as menores daquelas atingidas no LCR.2

Alm disso, durante infeces bacterianas do SNC,

agentes antimicrobianos possuem menor atividade no
espao subaracnide do que in vitro. So vrios os
motivos para este fato:
Lentificao da velocidade de multiplicao bacteriana no espao subaracnide, sobretudo devido
presena de febre e diminuio da quantidade de
substrato no espao liqurico. Drogas que afetam
a sntese da parede celular bacteriana, por sua vez,
tm ao bactericida apenas sobre cepas bacterianas em multiplicao;
Alta densidade bacteriana inicial (> 108 UFC/ml),
antes do incio do tratamento, diminuindo a capacidade bactericida de muitos antibiticos;
Alguns antibiticos (aminoglicosdeos, macroldeos
e quinolonas) tm sua atividade reduzida em pH
cido. A acidificao do pH liqurico ocorre freqentemente durante meningites bacterianas;
Bactrias, como Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, e outros agentes patognicos so capazes de persistir e se multiplicar intracelularmente, onde esto protegidos da ao antimicrobiana pelas barreiras BHE e BHL e membrana celular do hospedeiro;
Na prtica, apenas as molculas livres dos antibiticos so ativas. Assim, drogas com altos nveis de
ligao protica possuem sua atividade diminuda
no LCR de elevada proteinorraquia.2

A farmacocintica nas infeces bacterianas

do snc
As infeces bacterianas do SNC provocam uma
resposta inflamatria no hospedeiro, mediada por citocinas, eicosanides (metablitos do cido araquidnico) e radicais livres (xido ntrico). A liberao dessas
substncias responsvel pela abertura das junes
oclusivas, por um aumento da atividade pinocittica
endotelial e diminuio da produo do lquor, tendo
como resultado o aumento da permeabilidade das barreiras (BHE e BHL) e o aumento na resistncia ao
fluxo de sada do lquor.5,12
A conseqncia final desse processo o aumento
da concentrao liqurica de protenas e drogas.13
Nessas condies, a influncia da lipossolubilidade,
massa molecular e transporte ativo na penetrao dos
antibiticos no espao liqurico/tecido enceflico, diminui, e a concentrao liqurica de compostos hidroflicos (para o qual o SNC intacto no permevel)
aproxima-se de sua concentrao srica.2,10

Recomendaes baseadas nos princpios

farmacocinticos e farmacodinmicos no
tratamento de infeces no SNC
So recomendaes baseadas nos aspectos farmacocinticos e farmacodinmicos para o tratamento de
infeces no SNC:
Identificao do agente etiopatognico e sua respectiva susceptibilidade aos antibiticos atravs do
antibiograma, com determinao da concentrao
inibitria mnima (MIC);2,3,9,11
Utilizar somente antibiticos com ao bactericida
in vivo;2,9,11
No utilizar concomitantemente drogas bactericidas e bacteriostticas, uma vez que as ltimas podem antagonizar a ao das primeiras;2
Preferir a administrao de antibiticos com pequena massa molecular, lipossolubilidade moderada e baixa capacidade de ligao protica;2,9,11
Idealmente, o antibitico deve atingir concentraes li-

A farmacodinmica nas infeces bacterianas

do snc
Sabe-se que os mecanismos imunolgicos do hospedeiro so deficientes no SNC, onde anticorpos e complementos esto ausentes e onde a atividade fagocitria dos
macrfagos ineficiente, permitindo rpida multiplicao
bacteriana neste stio. Assim, o tratamento efetivo das
infeces bacterianas no SNC depende do alcance de
concentraes bactericidas dos agentes antibacterianos
no stio de infeco e por tempo suficiente.2,9,11,13,14
28

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quricas iguais ou superiores a dez vezes a MIC, para

garantir uma atividade bactericida rpida e eficaz;2,9,11
Considerar o uso de terapia intra-cisternal adicional, se necessrio.11,15,16
O tratamento emprico das infeces bacterianas
no SNC deve cobrir o espectro total de agentes patognicos potenciais, do contrrio, corre-se o risco de

seqela neurolgica grave ou morte do hospedeiro.

A teraputica antibacteriana deve ser baseada na
prevalncia ambiental de bactrias capazes de invadir
o SNC, onde a infeco foi adquirida (infeco comunitria ou nosocomial) e no estado imunolgico do hospedeiro (idade, higidez prvia)2, 9, conforme o quadro
2, a seguir:

Pacientes

Etiologia

Antibiticos e dose diria

Neonatos

Estreptococos (grupo B), Escherichia

coli e outros Gram negativos entricos,
Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes
Bactrias que acometem recm-nascidos e lactentes maiores
Streptococcus pneumoniae *, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, L. monocytogenes
S. pneumoniae *, N. meningitidis, L.
monocytogenes
S. pneumoniae *, L. monocytogenes,
bacilos Gram negativos
S. pneumoniae, H. influenzae

Cefotaxima 100-200 mg/kg + Ampicilina * 200 mg/kg

1-2 meses
3 meses - 5 anos

Adultos (<50 anos)

Adultos (>50 anos)
Trauma craniano fechado
Infeces com shunts liquricos

Infeces aps neurocirurgia

Imunodeprimidos

Abscesso cerebral e empiema

subdural
Abscesso epidural adquirido na
comunidade
Abscesso epidural psmanipulao cirrgica

Estafilococos coagulase-negativos, Staphylococccus aureus, Propionibacterium acnes, Pseudomonas aeruginosa, bacilos Gram negativos
S. aureus, bacilos Gram negativos, inclusive P. aeruginosa
L. monocytogenes, S. pneumoniae *
e outros Gram negativos, inclusive P.
aeruginosa
Estreptococos aerbios e anaerbios, S.
aureus, Bacteroides spp., bacilos Gram
negativos
S. aureus, bacilos Gram negativos, estreptococos, S. aureus
P. aeruginosa, S. aureus

Cefotaxima 150 mg/kg + Ampicilina

* 250 mg/kg
Cefotaxima 200 mg/kg ou Ceftriaxona 100 mg/kg + Ampicilina * 200300 mg/kg
Cefotaxima 6-12 g ou Ceftriaxona
4-2 g + Ampicilina * 15 g
Cefotaxima 6-12 g ou Ceftriaxona
4-2 g + Ampicilina * 15 g
Cefotaxima 6-12 g ou Ceftriaxona
4-2 g + Rifampicina 0,6-0,9 g
Vancomicina 2 g + Ceftazidima 6 g

Vancomicina 2 g + Ceftazidima 6 g
Ampicilina 15 g + Ceftazidima 6 g

Cefotaxima 6-12 g + Metronidazol

1,5 g
Cefotaxima 6-12 g + Flucloxacilina
8-12 g
Vancomicina 2g + Ceftazidima 6 g

Quadro 2 - Tratamento emprico das infeces bacterianas do SNC.

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Consideraes finais
Estudos farmacolgicos, tanto em animais quanto
em seres humanos, tm contribudo para a definio
de agentes ideais no tratamento das infeces do SNC,
bem como, ampliado o conhecimento sobre o funcionamento desses agentes, levando a progressos substanciais no tratamento clnico de meningites e outras
infeces do SNC.
No tratamento das infeces do SNC, importante considerar a penetrao das drogas no LCR e tecido enceflico, sua distribuio heterognea nos diferentes compartimentos do SNC (inclusive dentro do
prprio espao liqurico), alm do MIC especfico dos
antibiticos para cada agente etiolgico.
Estratgias para se atingir concentraes mais adequadas dos antibiticos no encfalo, na presena de mnimos distrbios nas barreiras, incluem: uso preferencial de
teraputica antimicrobiana de baixa toxicidade (b-lactmicos), uso de compostos moderadamente lipoflicos (maior capacidade de difuso) e a combinao da administrao endovenosa e intraventricular, para se atingir maiores concentraes liquricas do medicamento.
Por fim, o conhecimento sobre a farmacocintica e
a farmacodinmica no tratamento de infeces bacteriana no SNC de fundamental importncia na descoberta de antibiticos menos txicos, com uma penetrao melhor e mais consistente no tecido enceflico, capazes de manter concentraes liquricas mais estveis e esterilizando mais rapidamente o SNC infectado,
o que, em ltima anlise, otimizaria o tratamento de infeces do SNC, diminuindo sua morbi-mortalidade atual.

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Endereo para correspondncia:

Katia Lin
Rodovia Amaro Antnio Vieira, 2740 - Bloco A
Apartamento 502
Itacorubi - Florianpolis - SC.
CEP: 88034-100
30