METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS Y LPIDOS

Agosto 2007
Los principales carbohidratos absorbidos en el intestino son glucosa,
fructosa y galactosa. Existen en la membrana de las clulas transportadores
especficos de glucosa, GLUT 1 a GLUT 5, los cuales tienen la siguiente
distribucin principal:
GLUT 1 y GLUT 3: Permiten la captacin basal en cerebro y eritrocito.
GLUT 2: Se encuentra en Hgado, Clulas beta del pncreas y en rin. Sensor de
la concentracin de glucosa circulante.
GLUT 4: Se encuentra principalmente en msculo esqueltico y tejido adiposo. Es
inducible su funcin por insulina.
Para ser utilizada por los tejidos la primera reaccin que ocurre para la glucosa
es la fosforilacin a Glucosa 6-fosfato, por una familia de Hexoquinasas (I a IV). La
Glucoquinasa (Hexoquinasa IV) predomina en hgado y pncreas y es un sensor
tambin (junto con GLUT 2) de los niveles de glucosa circulantes. La glucosa
fosforilada tiene los siguientes destinos dentro de la clula:
a) Oxidacin mediante Gluclisis aerbica (hasta Ciclo de Krebs) o Anaerbica
(hasta Piruvato---Lactato). Funcin: producir energa en forma de ATP o
equivalentes reductores (NADH, FADH).
b) Glucognesis. Sntesis de Glucgeno a partir de Glucosa 6-F. Funcin: reserva
de energa.
c) Lipognesis: Sntesis de cidos grasos (y triglicridos) a partir de Acetil CoA.
Funcin: reserva de energa.
d) Oxidacin por Va de las Pentosas: Formacin de equivalentes reductores
(NADPH) y ribosa 5-fosfato.Funcin: Para sntesis de cidos grasos (NADPH) y
para sntesis de nucletidos (ribosa)
GLUCLISIS.
Existen tres niveles principales de regulacin de la va glucoltica:
Hexoquinasa: Glucosa Glucosa 6-fosfato.
Fosfofructoquinasa 1: Fructosa 6-fosfato Fructosa 1,6 difosfato.
Piruvato Quinasa: Fosfoenolpiruvato Piruvato.
Hexoquinasas
y
Glucoquinasa:
Enzimas
aparentemente
inducibles.
Hexoquinasas I a III tienen un bajo Km (alta afinidad) por glucosa en comparacin a
la Glucoquinasa (Hexo IV) y se expresan principalmente en msculo y tejido
adiposo. Parecen ser inducibles por insulina. Mutaciones en la Glucoquinasa
pancretica se asocian a Diabetes mellitus Tipo II.
De los tres el paso de la Fosfofructoquinasa 1 es el ms estrictamente regulado.
Tiene 2 estimuladores alostricos importantes: Alto AMP (y por tanto bajo ATP) y
Fructosa 2,6 difosfato.

Fosfofructoquinasa 1: Su actividad depende importantemente de la

Fosfofructoquinasa/fosfatasa 2.Esta enzima forma Fructosa 2,6 di fosfato a partir
de Fructosa 6-fosfato. Altos niveles de F2,6DP, estimulan la actividad de
Fosfofructoquinasa 1, para formar Fructosa 1,6 difosfato a partir de Fructosa 6fosfato tambin. Fofofructoquinasa/fosfatasa 2 tiene dos actividades:
- Kinasa (fosforila): Fructosa 6-fosfato Fructosa 2,6 difosfato.
- Fosfatasa (desfosforila): Fructosa 2,6 difosfato Fructosa 6 fosfato.
La actividad de kinasa predomina cuando la enzima misma (FFKP2) est
desfosforilada en condiciones de Alta Insulina y Bajo Glucagon. La actividad de
fosfatasa predomina con la enzima fosforilada por Baja Insulina y Alto Glucagon.
Piruvato Quinasa: Es inhibida por fosforilacin (alto Gllucagon / baja Insulina) y
estimulada por desfosforilacin. El producto de Fosfofructoquinasa 1, Fructosa 1,6
difosfato es un potente estimulador alostrico. Citrato del Ciclo de Krebs es un
inhibidor alostrico. Insulina aumenta su expresin gentica.
En condiciones anaerbicas como en isquemia se acumula Lactato por
reduccin de Piruvato y ste no puede seguir la va oxidativa del Ciclo de Krebs,
que produce ms energa.
GLUCONEOGNESIS.
Es la va opuesta de la Gluclisis. Difiere de sta en las 3 reacciones de
arriba que son catalizadas por enzimas diferentes. En el resto de las reacciones
participan enzimas comunes para ambas vas. Gluconeognesis es formacin
nueva de glucosa y est aumentada en casos de ayuno, por efecto de altos niveles
de Glucagon y Bajos de Insulina. Cuatro reacciones principales difieren de la
gluclisis: Piruvato Fosfoenolpiruvato. Catalizada por la Piruvato Carboxilasa y
Fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa. Esta conversin es el punto principal de
regulacin; la Carboxilasa requiere Biotina y es estimulada alostricamente por
Acetil CoA y la Carboxiquinasa es estimulada en su expresin gentica por
Glucagon e inhibida en sta por Insulina.
La Fructosa 1,6 disfosfatasa cataliza la reaccin inversa de la FFK 1 y la
Glucosa 6-fosfatasa la reaccin inversa de las Hexoquinasas. Esta ultima actividad
est ausente en msculo esqueltico cardaco y su deficiencia en Hgado es una de
las causas ms frecuentes de Glucogenosis.
GLUCOGNESIS Y GLUCOGENLISIS:
Glucgeno se forma a partir de Glucosa 1-fosfato que proviene de Glucosa 6fosfato.
- Glucgeno Sintetasa. Regula la Glucognesis y presenta dos formas, una
Activa (desfosforilada) y otra Inactiva (fosforilada). Su fosforilacin (inactivacin)
ocurre cuando hay altos niveles de Glucagon y bajos de insulina. Esto ocasiona
aumento de AMPcclico y activacin de protenas quinasas que fosforilan a esta
enzima y a la Glucgeno Fosforilasa. Glucosa es un efector alostrico positivo
para la Sintetasa.
- Glucgeno Fosforilasa. Es estimulada por fosforilacin (alto Glucagon/baja
Insulina), cuando hay altos niveles de AMPcclico por efecto de Glucagon o
agonistas adrenrgicos.

CICLO DE LOS CIDOS TRICARBOXILICOS (KREBS)

En este ciclo convergen las vas de oxidacin aerbica de carbohidratos,
lpidos y aminocidos, resultando en la produccin de CO2. El ciclo de Krebs se
lleva a cabo en la matriz mitocondrial en donde se encuentra en contacto con la
Cadena Respiratoria de la membrana interna mitocondrial, la cual lleva a cabo la
fosforilacin oxidativa que culmina con la sntesis de ATP. Los equivalentes
reductores (NADH y FADH) generados en el ciclo de Krebs se incorporan a los
Complejos I y II de la Cadena repiratoria, generando 3 y 2 molculas de ATP,
respectivamente.
El piruvato generado durante la gluclisis aerobia, es transportado a la
matriz mitocondrial donde contina su oxidacin por accin del Complejo de
Piruvato Deshidrogenasa (PDH), cuyo producto final es ACETIL CoA. Esta acetil
CoA entra al Ciclo de Krebs condensndose con Oxalacetato para producir Citrato.
El Complejo de Piruvato Deshidrogenasa es multienzimtico y est formado por tres
sistemas enzimticos E1, E2 y E3. El E1 requiere de Tiamina como Coenzima, el
E2 cido Lipoico y el E3 FAD. Las subunidades E2 y E3 son comunes a las del
Complejo de alfa-Cetoglutarato Deshidrogenasa del Ciclo de Krebs y a la de la alfaCetocido Deshidrogenasa del catabolismo de los aminocidos ramificados
Leucina, Isoleucina y Valina. La actividad de PDH es inhibida alostricamente por
sus productos (Acetil CoA y NADH) y estimulada por sus substratos Piruvato y CoA.
Adems es inhibida por fosforilacin (PDH kinasa) y activada por desfosforilacin
(PDH fosfatasa). Mutaciones en las subunidades E1 de PDH causan acumulacin
de piruvato y lactato (Acidosis Lctica), en tanto que mutaciones en el Complejo E3
causan acumulacin de lactato, alfa-cetoglutarato y alfacetocidos ramificados.
En el Ciclo de Krebs, altos niveles de ATP inhiben la actividad de Citrato
Sintetasa y de Isocitrato deshidrogenasa; altos niveles de NADH inhiben alfacetoglutarato deshidrogenasa. Esta ultima reaccin produce Succinil CoA a partir de
alfa-cetoglutarato, en forma similar a la reaccin de PDH. Algunos aminocidos
gluconeognicos durante su catabolismo producen Succinil CoA, alfa-cetoglutarato
u oxalacetato, incorporndose as a este Ciclo. Esto es particularmente significativo
en condiciones de ayuno en que es necesario sintetizar nueva glucosa.
METABOLISMO DE LPIDOS
Los cidos grasos en forma de triglicridos son la reserva ms importante
de fuente de energa alcanzando hasta el 80% del almacn total.
Sntesis de cidos Grasos.
El precursor inicial de los cidos Grasos es la Acetil CoA, la cual se deriva
principalmente de Glucosa durante la gluclisis aerobia y la descarboxilacin
oxidativa de Piruvato. Esta ultima reaccin catalizada por el Complejo de Piruvato
Deshidrogenasa se lleva a cabo en mitocondria, en tanto que la sntesis de cidos
Grasos se lleva a cabo en Citoplasma. Acetil CoA no atraviesa las membranas
mitocondriales, por lo tanto sale en forma de Citrato el primer intermediario del Ciclo
de Krebs, que es producto de la Citrato Sintetasa. El Citrato s se transporta hacia
el citoplasma y all es desdoblado a sus constituyentes Acetil CoA y Oxalacetato.
Este ultimo es oxidado por la Enzima Mlica citoplsmica, la cual produce NADPH,
el cual junto con el producido a partir de la Va de las Pentosas se utiliza en las
reacciones de reduccin en la Sntesis de cidos Grasos.

Acetil CoA Carboxilasa cataliza el paso limitante (regulador) de la va;

produce Malonil CoA mediante carboxilacin de Acetil CoA a partir de CO2 y es una
enzima que requiere, al igual que otras Carboxilasas, a Biotina como Cofactor.
Adems es estimulada alostricamente por el mismo Citrato proveniente de
mitocondria y es inhibida por fosforilacin dependiente de AMP cclico. Adems
esta enzima es inducible a nivel de expresin gentica por Insulina e inhibida en su
expresin por sus productos Acidos Grasos, principalmente de Cadena Larga y
Poli-insaturados.
Malonil CoA es un inhibidor de la Carnitina Palmitoil Transferasa I que es la
enzima transportadora de cidos Grasos a la Mitocondria, previniendo as el
catabolismo de las cadenas creciente de cidos Grasos. La Malonil CoA es
substrato para el Complejo de la Sintetasa de cidos Grasos. Este es el complejo
enzimtico que utiliza NADPH para la elongacin de las cadenas en ciclos de
alargamiento de 2 tomos de carbono por ciclo. La elongacin generalmente se
detiene en 16 tomos de carbono que corresponden al Acido Palmtico. A partir de
este cido Graso se sintetizan otros, mediante Elongacin e Insaturacin. La
primera se puede realizar en mitocondria y retculo endoplsmico y la Insaturacin
en retculo principalmente, formndose as cidos Grasos Insaturados por ejemplo
de 18 carbonos (Oleico, Linoleico, Linolnico) y de 20 carbonos (Araquidnico).
Este ltimo es el precursor de las Prostaglandinas. El doble enlace de estos lpidos
generalmente se encuentra en una configuracin cis lo cual le da una mayor fluidez
a las membranas de las que forman parte, lo cual previene en cierta forma
agregados slidos de lpidos en los tejidos. Es importante tambin el hecho de que
los Poliinsaturados de Cadena Larga son ms eficientes en inhibir la sntesis
endgena de lpidos, por inhibicin en la expresin gentica de Acetil CoA
Carboxilasa y de la Sintetasa de cidos Grasos, con las implicaciones nutricionales
que ello implica.
En estados de alimentacin rica en Carbohidratos acompaados de niveles
altos circulantes de Insulina se aumenta la actividad de las enzimas lipognicas
Citrato Liasa, Acetil CoA Carboxilasa, Sintetasa de Acidos Grasos y Desaturasa.
Los cidos Grasos se esterifican con Glicerol-Fosfato formando los
Triglicridos, los cuales en hgado se ensamblan con Apoprotenas para formar
Lipoprotenas de Muy Baja Densidad (VLDL), que son exportadas por el Hgado a la
circulacin. Los tejidos perifricos, principalmente Msculo y Tejido Adiposo, captan
los cidos Grasos de los Triglicridos de las Lipoprotenas a travs de la accin de
Lipoprotena Lipasa, la cual se encuentra en la membrana del endotelio vascular y
es inducible por Insulina.
Los cidos Grasos son constituyentes de los llamados Lpidos Complejos,
como los Fosfolpidos y los Esfingolpidos. De los primeros, los ms abundantes en
Humanos son fosfatidilcolina, fosfatidil etanolamina y fosfatidilserina. Otro
fosfolpido, Fosfatidilinositol, que se encuentra en las membranas es un importante
precursor de los Segundos Mensajeros Diacilglicerol e Inositol triFosfato. Estos
participan en las seales de transduccin intracelular desencadenada por varias
hormonas. Otro fosfolpido Dipalmitoil lecitina es el surfactante pulmonar producido
por los pneumocitos II y que previene la atelectasia pulmonar.
De los Esfingolpidos la Esfingomielina es peculiar en que est constituida
por fosfolpidos y contiene cidos Grasos de Cadena muy larga como el cido
Nervnico. Otro grupo de Esfingolpidos son los Cerebrsidos, como el
Galactocerebrsido que es abundante en cerebro y que se acumula en la
Enfermedad de Krabbe o Leukodistrofia Globoide, por deficiencia de la enzima
lisosomal Galactocerebrosidasa. Los Glucocerebrsidos se acumulan en hgado y
bazo en la Enfermedad de Gaucher, por deficiencia de Glucorebrosidasa, siendo
sta la ms frecuente de las Enfermedades por Atesoramiento Lisosomal.

Sntesis de Colesterol.
La sntesis de colesterol es particularmente mayor en Hgado, Intestino y
Tejidos Esteroidognicos (corteza adrenal, ovario, testculo, placenta). El Colesterol
se sintetiza tambin a partir de Acetil CoA y la enzima reguladora de la va es la
Hidroxi Metil Glutaril CoA Reductasa (HMG CoA Reductasa). Esta enzima utiliza
NADPH de la Va de las Pentosas para producir Mevalonato, se encuentra en
Retculo Endoplsmico y es inhibida por fosforilacin. Cuando existen altos niveles
intracelulares de Colesterol, disminuye la expresin de la HMG CoA Reductasa y
disminuye su actividad, inhibindose la sntesis de novo de ms colesterol. Los
tejidos captan colesterol principalmente a partir de las Lipoprotenas de Baja
Densidad (LDL), que tienen un componente proteco, la Apoprotena B, que se une
al Receptor de LDL en tejidos perifricos. Una vez unido a su Receptor, LDL es
endocitada y el colesterol es liberado en lisosomas y transportado al citoplasma.
Actualmente se utilizan en ciertos casos inhibidores de la HMG CoA Reductasa
(estatinas) para inhibir la sntesis endgena de colesterol y la captacin de LDL
extracelular mediada por su Receptor. Mutaciones en este Receptor causan
Hipercolesterolemia Familiar.
El aumento en la sntesis de colesterol y cidos grasos es mediada a nivel
gentico por los factores de transcripcin SREB-P; insulina ejerce sus efectos
lipognicos a travs en parte de estos factores.
Beta Oxidacin de cidos Grasos.
En condiciones de ayuno existe un aumento en la movilizacin de lpidos del
tejido adiposo a travs de la activacin de la Triglicrido Lipasa (Lipasa Sensible a
Hormona) que es estimulada mediante fosforilacin dependiente de AMP cclico por
efecto de Glucagon y adicionalmente por Epinefrina y ACTH. La Lipasa produce
cidos Grasos Libres a partir de triglicridos y despus de activarse a sus
derivados Acil-CoA son acarreados a la matriz mitocondrial por accin de las
enzimas Carnitina Palmitoil Transferasa I y II (CPTI yII). La CPTI es la inhibida por
malonil CoA durante la sntesis activa de cidos Grasos. La disponibilidad de
suficientes cantidades de Carnitina es importante para la funcin de transporte a
mitocondria y la consecuente beta-oxidacin. En mitocondria la Acil CoA
Deshidrogenasa u Oxidasa de cidos Grasos lleva a cabo el desdoblamiento
progresivo en ciclos de dos tomos de carbono. Los productos finales son Acetil
CoA que entran al Ciclo de Krebs, generndose en el proceso equivalentes de ATP
como tal o en forma de equivalentes reductores (NADH y FADH). Por cada 2
carbonos se producen 5 equivalentes de ATP en la beta-oxidacin y cada Acetil
CoA que entra al Ciclo de Krebs genera otros 12 equivalentes de ATP. La
activacin a Acil-CoA del Acido Palmtico para entrar a mitocondria requiere de una
inversin de 2 ATPs, que restados a la ganancia generada por su nmero de 16
carbonos produce una ganancia neta de 129 ATPs.
La beta-oxidacin mitocondrial como la fuente ms importante de produccin
energtica depende de estos tres factores: a) La velocidad de produccin de cidos
Grasos Libres por la Lipasa Sensible a Hormonas (Liplisis); b) La concentracin
citoplsmica de Malonil CoA el cual es un inhibidor de CPTI; y c) La disponibilidad
de Carnitina.
Cuando est muy aumentada la beta oxidacin al punto de que la cantidad
producida de Acetil CoA excede la capacidad del Ciclo de Krebs, ese exceso de
Acetil CoA es utilizado para la formacin de Cuerpos Cetnicos. Estos son el
Acetoacetato, -Hidroxibutirato y Acetona y aunque pueden ser utilizados como

fuente de energa por el cerebro y msculo en condiciones de ayuno muy

prolongado, la mayor cantidad de ellos no se utilizan y puede generar condiciones
graves como Acidosis Metablica. En Diabetes Mellitus Insulino-Dependiente son la
causa de la Cetoacidosis Diabtica.
El transporte de lpidos (triglicridos, colesterol, fosfolpidos y cidos grasos)
a partir del intestino ocurre en partculas de quilomicrones. La captura de cidos
grasos en msculo y tejido adiposo ocurra a travs de la actividad de Lipoprotena
Lipasa y produce Quilomicrones remanentes que son captados por el hepatocito.
Los cidos grasos en hepatocitos son secretados a travs de partculas de VLDL.
Las partculas de LDL son bajas en cidos grasos y ricas en colesterol; stas junto
con HDL que participa en la transferencia reversa de colesterol son captadas por el
hepatocito .
Bibliografa.
-

Devlin, TM. Bioqumica con Aplicaciones Clnicas. 4.Ed Revert, 2004.

Baynes JW y Dominiczak. Bioqumica Mdica. 2.Ed, 2006.
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