Compendio Hematología PATO UFRO

Universidad
de La
Frontera
[UNIDAD: HEMATOLOGA] Universidad de La Frontera
UNIDAD:
HEMATOLOGA
Apuntes Medicina Interna
2010
Contenido
ANEMIA ................................................................................................................ Error! Marcador no definido.
SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS ................................................................................................................ 19
LEUCEMIAS AGUDAS ......................................................................................................................................... 53
SNDROME MIELOPROLIFERATIVO ................................................................................................................... 70
SNDROME MIELODISPLSICO (SMD) ............................................................................................................... 82
ALTERACIONES PLAQUETARIAS ........................................................................................................................ 92
TROMBOCITOPATIAS ...................................................................................................................................... 101
SNDROMES HEMORRAGIPAROS .................................................................................................................... 105
TROMBOFILIAS ................................................................................................................................................ 111
TERAPIA TRANSFUSIONAL............................................................................................................................... 114
GAMMAPATAS MONOCLONALES .................................................................................................................. 125
PRINCIPIOS DE ONCOLOGA MDICA ............................................................................................................. 137
NEUTROPENIA FEBRIL ..................................................................................................................................... 143
SNDROME PARANEOPLSICO. ................................................................................................................... 152
COMPRESIN MEDULAR................................................................................................................................. 156
ANEMIA
Clase realizada por: Dra. Mnica Moncada M.
Ayudante alumna: Sandra Quilodrn C.
Glbulo Rojo:
Los eritrocitos proceden de la clula madre o primitiva pluripotencial (clula indiferenciada). El progenitor
eritroide ms primitivo es la unidad formadora de colonias tempranas eritroides (UFCTe). Tras ella se
produce otra ms madura, la unidad formadora de colonias eritroides (UFCe). Ambas son sensibles a la
eritropoyetina y a otros factores de crecimiento.
Luego se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticulocitos (tras eliminar el ncleo) y eritrocitos.
Este proceso ocurre en el adulto en la mdula sea. En el feto se produce en el hgado, bazo y la mdula
sea a partir del cuarto mes.
Para cumplir su funcin transportadora de oxgeno, los eritrocitos necesitan incorporar hemoglobina a su
citoplasma. Para ello van acumulando cadenas de globina progresivamente desde el estado de
proeritroblasto. Adems necesitan sintetizar el grupo hem, donde est incorporado el hierro (cada
hemoglobina tiene 4 grupos hem y cuatro cadenas de globina).
En los eritrocitos normales del adulto
Hemoglobina A (alfa2-beta2) 97%
Hemoglobina A2 (alfa2-delta2) casi 3%
Hemoglobina fetal o F (alfa2-gamma2) menos del 1%
La glucosa es prcticamente el nico combustible usado por el eritrocito
Va glucoltica o de Embden-Meyerhof.
Se metaboliza la glucosa hasta lactato,
producindose dos moles de ATP por cada mol de
glucosa.
80-90% de glucosa se metabolizan en esta va.
Va de la hexosa monofosfato.
Se mantiene el glutatin reducido para proteger los
grupos sulfhidrilos de la hemoglobina y la
membrana celular de la oxidacin.
El 10% de la glucosa se metaboliza en esta va.
El GR tiene requerimientos metablicos modestos dirigidos a:

Funcionamiento de la Na+/K+ ATPasa
Mantenimiento y reparacin de la membrana
Flexibilidad de la membrana
Mantenimiento de los tomos del hierro en forma reducida para evitar la formacin de
metahemoglobina.
Tienen una vida media aproximada de unos 120 das. Es posible que su muerte fisiolgica se deba a una
alteracin de la membrana, en concreto su flexibilidad, que les impide atravesar los estrechos canales de la
microcirculacin del bazo.
Funciones del bazo:

Eliminar los eritrocitos defectuosos
Secuestro de parte de los eritrocitos normales y de las plaquetas
Posibilidad de una hematopoyesis extramedular
Eliminacin de microorganismos
Regulacin de la circulacin portal
Tras la eliminacin del eritrocito, la hemoglobina es fagocitada por los macrfagos (principalmente del
hgado, bazo y mdula sea) que la catabolizan. Los aminocidos son liberados por digestin proteoltica, el
grupo hem es catabolizado por un sistema oxidante microsmico, y el anillo de porfirina se convierte en
pigmentos biliares que son excretados casi en su totalidad por el hgado.
El hierro es incorporado a la ferritina (protena de depsito que se encuentra principalmente en el hgado y
en la mdula sea), y desde all puede ser transportado a la mdula por la transferrina segn las
necesidades del organismo.
Definicin
La anemia puede definirse como la disminucin de los glbulos rojos de la sangre o de su contenido de
hemoglobina, la que resulta insuficiente para el normal transporte de oxigeno a los tejidos.
Este parmetro no es un valor fijo sino que depende de varios factores tales como:
Edad
Sexo
Ciertas circunstancias especiales tales como el embarazo
Criterios diagnsticos:
Segn la OMS se acepta que existe anemia cuando la concentracin de hemoglobina en sangre es inferior a
los siguientes valores:
6 meses a 6 aos 11 gr/dL
6 aos a 14 aos 12 gr/dL
Varones adultos 13 gr/dL
Mujeres adultas 12 gr/dL
Embarazadas
11 gr/dL
Clasificacin:
La anemia puede ser debida a diferentes causas y stas se relacionan muy bien con las variaciones de forma
y tamao de los GR. Este tamao es diferente segn la causa productora de la anemia.
Segn VCM
El tamao de los GR viene determinado por un parmetro analtico llamado volumen corpuscular medio
(VCM) y que permite clasificar las anemias en: macrocticas, microcticas o normocticas.
Para calcular el VCM, expresado in fentolitros (fl) se aplica la siguiente frmula:
VCM =
Hematocrito(%)x10
Neritrocitos(millones/mm3sangre)
VCM
< 80 fl
Anemia microctica
80 - 100 fl
> 100 fl
Anemia normoctica
Anemia macroctica
Anemia ferropnica
Hemoglobinopatas
Anemia secundaria a
enfermedades
crnicas
Anemia
sideroblstica
Anemia hemoltica
Aplasia medular
Invasion medular
Anemia secundaria a
enferemedades
crnicas
Sangrado agudo
Hematologcas
A. megaloblsticas
(>110)
A. aplasicas
A. hemolticos
Sd. Mielodisplsicos
(100-110)
No hematolgicas
Abuso alcohol
Hepatopata crnica
Hipotiroidismo
Hipoxia
Segn CHCM
Para calcular la CHCM (Concentracin de hemoglobina corpuscular media), expresada como gramos
de hemoglobina por 100 ml, se utiliza la siguiente frmula:
CHCM =
Hemoglobina(g/100ml)x100
Hematocrito(%)
> 37 hipercrmica
31-37 normocrmica
< 31 hipocrmica
Segn etiopatogenia
Anemia
Mdula intacta,
responde a
anemia
Regenerativa
Hemorragicas
Intravasculares
Intra
(PTI)
corpusculares
Membrano
patas
Esferocitosis
Eliptosis
Arregenerativa
Hemolticas
crnicas
Enzimopatas
Estructurales
Aplsica
Dficit
Vitamina B12
agudas Extracorpulares
No
inmunitarias
Hemoglobino
Inmunitarias
Isoanticuerpos
patas
Auto
Talasemias
anticuerpos
Inmuno
medicamentos
Alo
anticuerpos
Carencial
Ferropnica
Dficit de
cido flico
Sideroblsticas
2 a enf.
crnicas
Segn fisiopatologa
Anemia
Relativa
Absoluta
Produccin
del GR
Embarazo
Deficiencias
nutricionales
Espleno
megalia
Alt. proliferacin
y diferenciacin
de stem cell
Anemia
aplsica
Anemia
insuficiencia
renal
destruccin
GR
Alt. proliferacin
y maduracin cl.
Indiferenciadas
Sntesis DNA
Anormalidades
intrnsecas
Sntesis Hb
Prdidas del
GR
Anormalidades
extrnsecas
Alt. mb GR
Mecnicas,
CID
Dficit B12
Dficit Fe+
Fallas EZ G6P
deshidrogenasa
piruvato
Anticuerpos
Dficit cido
flico
Dficit de
globina
Alt. Globina
Agentes fsico
qumicos
Alt. HEM:
porfirias
Bacterias
Anemia Ferropnica
Es la causa ms frecuente de anemia.
20% mujeres
3% hombres
50% embarazadas
A todas las embarazadas se les refuerza con hierro y cido flico en el primer trimestre para que los recin
nacidos no tengan malformaciones neurales.
Grupos ms vulnerables
Nios: Nacen con una reserva de hierro pero al tercer mes se les agota. Todos los nios se
suplementan con hierro, vitamina B y C
Adolescentes: perodo de crecimiento, dietas actuales poco generosas en hierro
Mujeres en edad frtil: principalmente por perodos menstruales, por lo que se generar un
desbalance entre prdida e ingresos de fierro
Hierro
Contenido total del hierro en el organismo:
50 a 55 mg/Kg en hombres
35 a 40 mg/Kg en mujeres
El hierro forma parte de la molcula de hemoglobina, mioglobina y otros compuestos.
Compartimientos
Hemoglobina
Depsitos (ferritina-hemosiderina)
Mioglobina
Pool lbil
Tejidos
Fe de transporte
Contenido de Fe
2500
1000
130
80
8
3
% Fe corporal
67
27
3.5
2.2
0.2
0.08
Prdida diaria de hierro 1 mg. Descamacin de las clulas del epitelio gastrointestinal, genitourinario y
piel. En situaciones como la menstruacin, el embarazo y la lactancia, la prdida de hierro se incrementa.
El hierro se obtiene de la dieta. Por cada 10-12 mg de hierro ingerido solo se absorbe 1 mg en duodeno
(ms eficiente), yeyuno proximal y yeyuno medio.
Factores de los que depende la absorcin de hierro:
1. Contenido de hierro en la mucosa intestinal
2. Saturacin de transferrina
3. Depsitos de hierro
4. Secreciones gstricas estabilizan el hierro inico
5. Dieta:
Retardan absorcin fitatos, cereales

Aceleran absorcin sustancias reductoras: cido ascrbico, citrato lactato, fructosa
(Por eso se les dice a los pacientes que tomen el hierro alejado de las comidas, ojala con
jugo de naranja)
6. Hipoxemia en los fumadores se produce una hipoxemia relativa, el organismo manda
informacin que falta oxgeno por lo cual los fumadores son poliglobulicos.
Cada vez que un paciente tiene hipoxemia por otras causas fisiolgicas o patolgicas se produce un
aumento de la eritropoyesis, se produce aumento de la absorcin de hierro y aumenta la
produccin de glbulos rojos.
7. Niveles de Hepcidina principal hormona reguladora del fierro
Requerimientos diarios de hierro:
Edad y sexo
Mg
Nios 6-11 meses
1.5
Nios 2 aos
1.5
Mujer 14-30 aos
1.8
Mujer < 60 aos
1.0
Mujer embarazada
3.0
Hombre 14-16 aos
1.8
Hombre adulto
1.0
Si un hombre presenta anemia, especialmente
si es un hombre mayor, hay que buscar
neoplasia, ulcera, gastritis o esofagitis.
Metabolismo
Una vez que es absorbido, el hierro es
transportado en la sangre a travs de la
transferrina en forma frrica (la absorcin se
realiza en forma ferrosa o reducida). La capacidad ligadora del hierro de la transferrina es de
aproximadamente el 33%, esto quiere decir que una de cada tres molculas de transferrina est capacitada
para transportar hierro en un momento determinado. Una mnima cantidad se transporta en plasma por la
accin de la ferritina, que presenta muy buena correlacin con los almacenes de hierro del organismo.
A travs de la sangre el hierro llega a los precursores eritroides, pasando posteriormente a las mitocondrias
para unirse a la protoporfirina y formar el pigmento hem. El hierro que no se utiliza para la hematopoyesis
queda en forma de depsito en los macrfagos en forma de ferritina y hemosiderina.
La ingesta de hierro debe ser constante, las reservas se depletan a los 3 meses; los depsitos de vitamina B12
lo hacen en 2 a 3 aos.
Causas de dficit de hierro
Ingesta insuficiente de hierro. Alimentos lcteos no vienen suplementados con fierro (considerar en
lactantes)
Disminucin de absorcin de hierro: ciruga gastrointestinal (por reseccin de intestino), sndromes
de mala absorcin (diarreas crnicas, inflamacin intestinal, etc.)
Aumento de la prdida de hierro (hemorragia o prdidas crnicas).
Aumento de las necesidades de hierro: Embarazo la utilizacin del fierro por el feto, la prdida
en el parto y la lactancia es de alrededor de 900 mg de fierro, equivalente a 2 litros de sangre.
Hemlisis intravascular con hemoglobinuria
Cuadro Clnico
Astenia, debilidad, disnea, palpitaciones
Taquicardia, soplo sistlico eyectivo, insuficiencia cardiaca y angina: Especialmente en pacientes
mayores con HTA, diabetes, pueden hacer una insuficiencia cardiaca. Los cardiopatas coronarios
pueden tener angina
Palidez de piel y mucosas
Alopecia,
Elementos que son ms propios de la anemia por dficit de hierro:
o Pagofagia (ingesta de hielo)
o Pica (ingesta de tierra, arcilla)
o Estomatitis angular
o Glositis
o Atrofia crnica de la mucosa nasal
o Coiloniquia
o Disfagia sndrome de Plummer-Vinson, tambin llamado de Patterson-Brown-Kelly,
secundario a la presencia de membranas hipofarngeas y esofgicas)
o Neuralgias y parestesias
o ocasionalmente hipertensin intracraneal benigna.
Lipotimias, amenorrea
Disminucin de la lvido, impotencia etc.
Diagnstico
Hemograma
Ferremia
Ferritina
TIBC (transportador)
Porcentaje trasferrina
Anemia micrcitica ( VCM) hipocrmica ( CHCM)

Glbulos blancos y plaquetas normales, aunque puede haber descenso del
nmero de leucocitos e incremento de plaquetas (la ferropenia es una causa
habitual de trombocitosis)
Valores normales:
< 40 ug/dl
Ferritina plasmtica: 100 +/- 60
< 10 ug/dl () Es la primera
Hierro plasmtico (ferremia): 115 +/alteracin analtica que aparece
50
> 360 ug/dl ()
La transferrna es el transportador de
< 15% ()
hierro. El hierro se une y hay un
porcentaje entre 20 y 50% de
saturacin de este transportador.
10
Adems, presenta disminucin de la sideremia (depsitos de hierro en medula osea). No es habitual hacer
este estudio cuando la anemia es ferropenica.
Diagnostico etiolgico es importante.
Tratamiento
1. Siempre se debe buscar la causa de la anemia, los glbulos blancos y plaquetas.
2. Dieta rica en hierro
3. Hierro oral para tratar la anemia y llenar reservas de hierro.
Dosis:
Nios menores de 15kg 5 -6 mg/ kg/ da
Adultos: 2-3 mg/kg/da
* Fumarato ferroso 330 mg (equivalente a 109 mg de Hierro activo) la mayora del hierro
actualmente viene en esta presentacin. Trae 109 meq de hierro activo o elemental (generalmente
es un tercio de la concentracin del frmaco). En los adultos dar un comprimido diario.
* Sulfato ferroso tiene una dosis de hierro baja, generalmente tiene 40 mEq de hierro. Debe
darse mnimo 3 a 4 veces al da.
Se espera que en un mes suba un punto la hemoglobina.
La administracin debe mantenerse hasta la normalizacin de los depsitos de hierro, que ocurre
de 3 a 6 meses despus de corregir la anemia.
El tratamiento puede producir molestias gstricas.
El primer signo de respuesta al hierro suele ser un incremento del porcentaje de reticulocitos,
aproximadamente a los 10 das de tratamiento.
4. Hierro parenteral en casos de mala absorcin intestinal Su uso produce hipotensin, rush,
irritacin local, flebitis. Tiene bastantes efectos adversos por lo que debe usarse en pacientes
hospitalizados. En casos de mala absorcin intestinal o pacientes crticos en que se necesita subir
rpidamente el hierro. Lo maneja el hematlogo.
11
Anemia Megaloblstica
Es una anemia por alteracin en la sntesis de ADN Deficiencia de vitamina B12 y Acido flico:
Se presentan alteraciones en todas las lneas sanguneas y en las clulas de rpido recambio: glbulos rojos,
blancos, plaquetas, clulas de la mucosa bucal vaginal, intestinal.
Presenta clulas con ncleo grande y citoplasma abundante
Tanto el cido flico como la vitamina B12, participan en una reaccin necesaria para la sntesis de ADN,
que consiste en la formacin de timidilato a partir de uridilato.
Caractersticas
Anemia hipercrmica, macroctica.
Habitualmente VCM > 115 (mielodisplasia VCM 100-110).
A causa de la disminucin de velocidad de sntesis de ADN, se produce un retardo en la divisin
celular, y esta alteracin provoca los cambios morfolgicos caractersticos gran tamao de los
precursores de las clulas sanguneas en la mdula sea y en la sangre perifrica
Habitualmente presenta alteracin de todas las lneas sanguneas, debido a que se produce una
alteracin en el ADN Pancitopenia
Cuando hay pancitopenia generalmente hay compromiso neurolgico
En medula sea hay un aumento de la poblacin hematopoytica o eritropoyesis ineficaz
Neutrofilos hipersegmentados aparece cuando el enfermo ha recibido tratamiento
Reticulocitos no aumentados
Es una anemia lenta (depsitos de vitamina B12 duran aproximadamente 2 a 3 aos). Comienza con
una anemia leve, con pocos sntomas y habitualmente estos pacientes llegan con una anemia
severa.
Causas:
Generalmente es causada por deficiencia de cido flico o de vitamina B12. La reserva de acido flico dura
pocos meses, en cambio la reserva de vitamina B12 dura mas menos 2 a 3 aos. [VCM >115]
Alimentos ricos en folatos:
Jugo de naranja
Man
Brcoli
Esprragos
Lentejas, porotos, garbanzos
Germen de trigo
Hgado
Arroz
Cebada
Brotes
Vegetales de hojas verdes
Alimentos ricos en vitamina B12 y folatos:

Huevos
Carnes
Mariscos
Leche
Cereales enriquecidos
12
Otras causas son: [No tienen VCM tan alto, mximo 100-110]
Alcoholismo Alteracin de la mucosa gstrica, mala alimentacin, mala absorcin
Trastornos hereditarios
Medicamentos que afectan el ADN c frmacos de quimioterapia: Metotrexato (produce
alteracin del ADN y deplecin de cido flico
Leucemia
Sndrome mielodisplsico
Mielofibrosis
Anemia perniciosa
Anemia Perniciosa:
Causa ms frecuente de anemia megaloblstica en nuestro medio y es consecuencia de una deficiencia de
vitamina B12 debido a su vez a la disminucin o ausencia de factor intrnseco por atrofia de la mucosa
gstrica o por destruccin autoinmune de las clulas parietales productoras de ste.
Con frecuencia se asocia a otras enfermedades de origen autoinmune tiroiditis de Hashimoto,
enfermedad de Graves, vitligo, diabetes mellitus, enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo,
aganmaglobulinemia o LES.
Vitamina B12
La vitamina B12 aparece en
alimentos
de
origen
animal. Los almacenes de
vitamina B12 se sitan
fundamentalmente en el
hgado, y su nivel es tan
elevado que la deficiencia
tarda aos en producirse.
Mediante la accin de los
jugos gstricos, se produce
una liberacin de la
vitamina B12 de las
protenas del alimento. A
continuacin, la vitamina
B12 se une al factor
intrnseco (elaborado por
las
clulas
parietales
gstricas), que va a
transportar a la vitamina
B12 a lo largo del todo el
intestino delgado hasta el
leon terminal, donde, a
partir
de
receptores
especficos, se produce la
13
absorcin de la vitamina B12 hacia el plasma. En la sangre la vitamina B12 est unida a la transcobalamina.
La transcobalamina II es la principal protena de transporte de la vitamina absorbida de novo, pero
presenta una corta vida media. Dicha transcobalamina es sintetizada en el hgado.
La transcobalamina I (sintetizada en los neutrfilos) transporta la mayor parte de la vitamina B 12 circulante
como consecuencia de su mayor vida media.
Causas:
Aporte inadecuado Dieta vegetariana estricta: la vitamina B12 esta principalmente en carnes,
mariscos, etc.
Absorcin defectuosa:
o Ausencia de FI: gastritis atrfica, gastrectoma
o Defecto en absorcin intestinal: sndromes de mala absorcin, medicamentos, enfermedad
pancretica.
Destruccin bacteriana: exceso de bacterias destruye la vitamina B12 sndrome de asa ciega
diverticulosis
Consumo competitivo: infectacin de botriocfalo
Dficit en el transporte: dficit congnito de transcobalamina (transportador de la vitamina B12).
Cuadro Clnico
Igual que cualquier anemia, pero en estos pacientes hay ms compromiso neurolgico (por
alteracin en la mielinizacion vitamina B12 participa en la formacin de s-adenosilimetionina,
imprescindible para la formacin de mielina):
o Polineuropata
o Degeneracin subaguda medular alteracin de los cordones posteriores y laterales de la
medula espinal alteracin de sensibilidad vibratoria y propioceptiva
o Prdida de los reflejos
o Alteracin de la marcha
o En fases avanzadas, demencia
Alteraciones digestivas: glositis atrfica de Hunter, malabsorcin por alteracin de la mucosa
intestinal
Diagnstico
Hemograma Anemia macroctica, hipercrmica. Puede encontrarse con dficit severos
pancitopenia, neutrofilos hipersegmentados y disminucin de los reticulocitos
Aumento LDH (Pancitopenia, VCM de 114, LDH aumentada ojo! que tambin puede ser una
leucemia.
Vitamina B12 < 100 pg/dl
Acido Flico disminuido (rango normal 2,7-17 ng/ml)
Mielograma con megaloblastosis medular
Test de Schilling: absorcin de Vit B12; oral v/s B12 radioactiva, B12 con FI, ATB. Por 2 semanas,
exmenes pancreticos.
Anticuerpo anti-FI y clulas parietales.
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Tratamiento
Vitamina B12
1 ampolla intramuscular diaria (1mg) de vitamina B12 por 7 das. Habitualmente en el sptimo a dcimo da,
los reticulocitos suben y empieza a subir el hematocrito rpidamente.
Una vez que se cumple la semana de tratamiento intramuscular comenzamos a dar una ampolla
intramuscular a la semana y una vez que se recupera la anemia una ampolla intramuscular por mantencin
de por vida (cuando son anemias perniciosa por dficit de factor intrnseco).
Acido Flico
5mg/da hasta recuperar la anemia
Si el paciente tiene compromiso neurolgico se pueden mejorar gran parte de estos sntomas.
Habitualmente el paciente que empieza a proliferar muy rpido necesita cido flico, pero nunca lo damos
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antes de la semana porque sino se produce una alteracin de la membrana neuronal. Por lo que siempre
debe darse despus de la semana para no perpetuar el dao neurolgico.
Dieta rica en acido flico y vitamina B12
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Anemia Hemoltica Autoinmune

Es una disminucin en el nmero de glbulos rojos debido a un incremento de su destruccin por parte del
sistema inmunitario.
Caractersticas
Hay que detectarlas rpidamente porque los hematocritos bajan muy rpido (hasta 12 puntos en un da).
El paciente como va a hacer una anemia tan severa puede hacer un shock hipovolmico y dao de otros
rganos.
Idiopticas:
Este tipo de anemia representa el 50% de todas las anemias hemolticas inmunitarias.
Otros tipos de anemias hemolticas inmunitarias cuyas causas pueden ser el resultado de una enfermedad
subyacente (Leucemias, LES, etc.) o de medicamentos. La leucemia linftica crnica es la que ms se asocia
a anemia hemoltica autoinmune.
Hay que descartar:
LES y otras enfermedades con compromiso del mesnquima
Medicamentos
Infecciones: VIH, hepatitis B y C
Hemograma normal: para descartar leucemia, linfomas
Examen fsico sin esplenomegalia
Sntomas
Sntomas anemia
Coluria
Ictericia leve con hiperbilirrubinemia de predominio indirecto
Esplenomegalia leve
Diagnstico
Hemograma: Anemia normoctica y normocrmica de rpida evolucin
Recuento de reticulocitos elevado (normal 0.5-1.5)
Todas las otras anemias (ferropriva, por dficit de acido flico y vitamina B12) tienen recuento de
reticulocitos bajos porque les falta los elementos para formar los glbulos rojos.
Reticulocitos (%) =
N de reticulocitos x100
N de GR
Indice reticulocitario mayor a 3 se considera que es regenerativa.

ndice reticulocitario =
Recuento de
reticulocitos (%) x
Determinacin de Hcto
Hcto normal
Hiperbilirrubinemia: habitualmente es leve y de predominio indirecto.
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LDH elevada: existen cinco fracciones de LDH y una de ellas es la que est dentro de los glbulos
rojos. Cada vez que se rompen los glbulos rojos aumenta.
Haptoglobina diminuida: protena que elimina los desechos de la hemoglobina cuando los glbulos
rojos se destruyen. Como hay mucha hemoglobina la haptoglobina se llena y al medir la
haptoglobina libre sta esta disminuida.
Test de Coombs directo: para ver si hay anticuerpos contra los glbulos rojos. En el Test de Coombs
Directo los anticuerpos se adhieren al glbulos rojo y el Test de Coombs Indirecto los anticuerpos
estn en el plasma.
Hemoglobinuria
Muchas veces tiene dolor en hipocondrio izquierdo porque hacen crisis de hemolisis y eso genera
dolor en la zona del bazo
Habitualmente estos pacientes hacen lipotimia porque el hematocrito baja muchos muy rpido
Si la paciente tiene un LES, un linfoma, un LLC, puede aparecer en cualquier momento sin causa
aparente.
Tratamiento
Corticoides:
Las bajas de plaquetas se tratan con 1 mg/kg
Las anemias hemolticas autoinmunes con 2 mg/kg.
Este tratamiento es prologado, generalmente por 3 meses. Una vez que se normaliza la anemia se empieza
a bajar progresivamente, pero nunca antes de un mes o mes y medio.
Esplenectoma:
Aquellos casos que no responden a los corticoides. Los anticuerpos se unen a los glbulos rojos, pasan por
el bazo y los destruye. En este caso sacamos el rgano que destruye los glbulos rojos pero no terminamos
con la produccin de anticuerpos.
Inmunosupresores
En las anemias hemolticas autoinmunes muy severas, damos los tres primeros das metilprednisolona en
dosis altas (1 gr/da por tres das) para poder tener un efecto inmunosupresor rpido y as controlar ms
rpido.
Azatioprina
Ciclofosfamida
Rituximab
cido flico
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SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS
Clase realizada por: Dra. Vittini
Linfoma no Hodgkin
Linfoma Hodgkin
Leucemia Linftica Crnica
Linfoma no Hodgkin
Los linfomas son una proliferacin y acumulacin de linfocitos bloqueados en algn momento de su
evolucin.
Diferencia con Linfoma Hodgkin
Linfomas no Hodgkin pueden estar en cualquier parte del sistema (a diferencia de los linfomas de Hodgkin).
El linfoma de Hodgkin necesita de otros elementos para manifestarse: siempre est en los ganglios, casi nunca
va presentarse en un rgano extralinftico. En cambio, los linfomas no Hodgkin s, pueden partir en rganos
extralinfaticos.
LNH suele acompaarse de fenmenos autoinmunes.
La gran mayora de los LNH se diseminan por va hematgena, mientras que los LH lo hacen por va linftica.
Epidemiologia:
Corresponden al 3 - 5% de las causas de muertes por tumores malignos
En Chile, la mortalidad corresponde al 1,5% al ao
Son ms frecuentes en hombres que en mujeres: noveno lugar de causal de mortalidad por cncer en
hombres chilenos, dcimo lugar en mujeres.
Etiologa:
Herencia
Sin embargo, hoy se sabe que existe la activacin de oncogenes. Los oncogenes son como genes dormidos,
que no estn sobre expresados, pero que si estn presentes en el DNA. Por una serie de mecanismos
txicos (ya sea por agentes externos o por agentes propios del paciente) se va a gatillar la sobreexpresin
de estos genes, los que van a codificar determinadas molculas dentro de la economa de la clula tumoral,
estas molculas van a gatillar una serie de seales intracelulares que van a hacer que la clula no vaya a
apoptosis y que, por tanto, se mantenga en una reproduccin anormal.
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Segn la herencia hay algunos cuadros linfoproliferativos que son ms frecuentes: se sabe por ejemplo que
la enfermedad de Hodgkin y el virus de Epstein-Barr, en gemelos homocigotos puede aparecer ligado a la
herencia; pero no son caracteres hereditarios muy significativos en el comn de la poblacin.
Trastornos inmunolgicos
En el fondo, lo nico que hacen es desestabilizar a la informacin para frenar las diferentes vas de
manifestacin de enfermedades tumorales. La aparicin de linfomas es ms frecuente en pacientes que han
sido sometidos a algn estrs inmunolgico, por ejemplo inmunosupresores e inmunocomprometidos. Esto
puede llevar tambin a la activacin de oncogenes.
Exposicin a txicos: radiaciones
Esto claramente se sabe desde las bombas de Nagasaki e Hiroshima. Despus de eso aparecieron los
primeros estudios para tratar las leucemias y canceres. Las radiaciones alteran el DNA, producen quiebres
en la doble hlice y produce manifestacin de oncogenes.
Virus
Son una de las causas ms relevantes hoy en da y de las que ms estamos aprendiendo. As, el virus
Ebstein-Barr, el virus de la mononucleosis que queda latente en los linfocitos B, en las personas que han
presentado la enfermedad y que en situacin de dficit puede haber una proliferacin clonal.
50% de los pacientes con inmunodeficiencia adquirida, adems, tienen anticuerpos contra el virus de
Ebstein-Barr.
Oncogenes tipo C-MYC, BCL-1, ciclina D1 y BCL-2 estn presentes y asociados a los linfomas. Se manifiestan
con traslocaciones y alteraciones genmicas que van a llevar a la aparicin de linfomas. Estos virus pueden
provocar las alteraciones, o sea, que aparezca esta sobre expresin.
Hoy en da para todos los pacientes con leucemia o linfoma debiera hacerse la determinacin de HTVL-1, de
virus de Ebstein-Bar, de HIV y de virus de la hepatitis B y C.
Tambin hay un fenmeno personal del husped (antgenos del sistema HLA) y que va a ser parte de si se
manifiesta o no la enfermedad.
Anomalas cromosmicas
Como la traslocacin cclica (8-14) ms frecuente que la (q24 q32) en el linfoma de Burkitt, que es un
linfoma agresivo, muy similar a la leucemia tipo L3 que es una de las agresivas. Se ve tambin esta
traslocacin en los linfomas foliculares que son linfomas de bajo grado.
Mecanismo: el segmento traslocado encuentra al oncogn, determina su expresin y se produce la
proliferacin celular anmala.
Traslocaciones reciprocas:
o 90% en L de Burkitt (8-14) (q24 q32).
o 85% en L foliculares.
Azar
20
Principales alteraciones citogenticas de los linfomas no Hodgkin:

Traslocacin
Tipo de linfoma
Frecuencia Oncogn
t(8;14)
Burkitt
100%
C-MYC
(q24;q23.3)
t(8;22)
Burkitt
100%
C-MYC
(q24;q32.3)
t(2;8)
Burkitt/Inmunoblstico 20%
C-MYC
(p11-p12;q24)
t(14;18)
Folicular
90%
B-CL-2
(q32;p21)
Difuso clulas grandes 30%
t(11;14)(q13;q32) Linfoma del manto
50%
BCL-1 (ciclina D1)
t(2;5)(p23;q35)
Anaplstico
K1
t(3;14)
Difuso clulas grandes
BCL-6
Funcin
Factor de transcripcin
Factor de trascripcin
Anti apoptosis
Regulador del ciclo celular
Clasificacin
Rappaport (1956)
Lukes y Collins (1977)
Kiel (1978)
NCI (1982)
Working formulation
Real
Alteracin de la
arquitectura ganglionar
Difusa
Nodular
Clasificacin de Rappaport:
Mientras ms difusa
significa que la
enfermedad es ms
agresiva porque invade
al ganglio en su
totalidad. Si es nodular
es menos agresiva
porque no es capaz de
infiltrar todo el ganglio.
Comparacin con ncleos de clulas

histiocticas o endoteliales normales
Ms
pequeo
Mixto
Linfoctico
Ms grandes
Histioctico
Indiferenciado
Regularidad
del ncleo
Bien
diferenciado
Pobremente
diferenciado
Working formulation
La clasificacin de la Working formulation es la que ms trat de parecerse a la de Rappaport porque todos
los nodulares linfociticos, bien diferenciados los agrup como de bajo grado. Todos los linfociticos difusos o
21
nodulares mixtos, o sea, de clulas grandes y pequeas los agrup como de grado intermedio. Y todos los
difusos de clulas grandes con ncleos aberrantes, con nuclolo los defini como de alto grado.
En los de alto grado estn los linfomas de Burkitt, el linfoma anaplsico y los linfomas linfoblsticos (es muy
similar a la leucemia linfoblstica aguda)
Mientras ms blstica (ms parecido a un blasto, como de la leucemia aguda) es la clula implicada en la
enfermedad esta es ms grave. El blasto siempre es distinto a la clula normal porque es ms grande, ms
aberrante, con menos citoplasma (es una clula que se est dividiendo rpidamente), tiene mucho ncleo,
mucha cromatina, mucho nuclolo, mucha alteracin que tiene que ver con el ndice mittico que la clula
tiene.
Panel de expertos
El panel de expertos define como A, B, C, D, E, F, G, H, I.
Los ABC son los linfomas de bajo grado
Los DEF son de grado intermedio
Los GHI son de alto grado
El linfoma maligno linfoctico de clulas pequeas es el ms similar a un linfocito normal y es nodular o
folicular, despus est el de clulas pequeas hendidas y el linfoma folicular mixto de clulas pequeas y
grandes.
Las clasificaciones no son tan estrictas, por ejemplo el ltimo de grado intermedio se pasa a veces en su
comportamiento dependiendo si est en etapa avanzada o no a un comportamiento ms agresivo.
Real
Panel expertos
Bajo grado de malignidad
Real
Neoplasias B
A. Linfoma maligno linfoctico de

clulas pequeas
I. Precursores B
Leucemia/linfoma linfoblstico B
B.
Linfoma maligno
Folicular de clulas pequeas
hendidas predominantes
C.
Linfoma maligno
Folicular mixto de clulas pequeas
hendidas y grandes
III. Perifricas B
1. Clulas B LLC/LPL/Lesplnico
2. Linfoma linfoplasmocitoide/inmunocitoma
3. Linfoma clulas del manto
4. Linfoma centro folicular, folicular
Grados citolgicos provisorios: I (pequeo), II (mixto), III (grande)
Subtipo provisorio: difuso, predominantemente clulas pequeas
5. Linfoma zona marginal clulas B (o maltoma, se ve en tubo
digestivo)
Extranodal (MALT clulas B monocitoide)
Categora provisoria: Nodal ( clulas B monocitoide)
6. Entidad provisional: linfoma esplnico zona marginal
7. Leucemia clulas velludas
8. Plasmacitoma/mieloma
9. Linfoma difuso clulas grandes B
10. Linfoma Burkitt
11. Entidad provisoria: linfoma alto grado clulas B, tipo Burkitt
22
Panel expertos
Agresividad intermedia
Real
Neoplasias T y NK
D. Linfoma maligno folicular de

clulas grandes predominantes
I. Precursores T
Leucemia /linfoma linfoblstico T
E.
Linfoma maligno difuso de clulas

pequeas hendidas
F.
Linfoma maligno difuso mixto de

clulas pequeas y grandes
II. Neoplasias perifricas T y Natural Killer

1. LLC-T/LPL
2. Leucemia linfocitos grandes granulares
3. Mycosis fungoides/Sindrome Szary
4. Linfomas perifricos T, no especificados
Categoras provisionales: medio, mixto, grande, linfoepiteloide
Subtipos provisionales:
Linfoma hepatoesplnico clulas y T
Linfoma paniculitis subcutnea clulas T
5. Leucemia/linfoma T del adulto
6. Linfoma angioinmunoblstico clulas T
7. Linfoma nasal angiocntrico clulas T/NK
8. Linfoma intestinal clulas T ( enteropata)
9. Linfoma anaplstico clulas grandes (T/Nulo)
Provisorio: linfoma clulas grandes anaplstico tipo Hodgkin
G. Linfoma maligno difuso de clulas

grandes o lisas
Panel expertos
Alta agresividad
Real
H. Linfoma maligno de clulas grandes

inmunoblstico
I.
Linfoma maligno de clulas pequeas no hendida

(Burkitt)
J.
Linfoma maligno linfoblstico

* Clulas convolutas
* Clulas no convolutas
Miscelneos
Compuesto
Micosis fungoide
Histioctico verdadero
Otros
23
Clasificacin de la OMS
Neoplasias B maduras
Leucemia linftica crnica o
linfoma linfoctico y
linfoplasmocitario.
Linfoma marginal zona B:
Extranodal (MALT
Nodal
Linfoma folicular
Linfoma del manto
Linfoma difuso clulas grandes
Linfoma mediastino clulas
grandes B
Linfoma de Burkitt
Granulomatosis linfomatoide
Neoplasia precursora T
Linfoma linfoblstico
Neoplasias precursoras T y NK
Linfoma extranodal T/NK tipo
nasal
Leucemia T del adulto asociada a
HTLV-1
Micosis fungoide/Szary
Desrdenes linfoproliferativos 1
cutneo T, CD30 + 1 cutneo
anaplstico clulas grandes
papulomatosis linfomatoide.
Linfoma angioinmunoblstico.
Linfoma perifrico T.
Linfoma anaplstico clulas
grandes T.
Linfoma T no especificado (pp
con compromiso cutneo).
Miscelneos.
Clasificacin de Lukes y Collins

Linfoma de clulas U (indefinidas)
Linfoma de clulas T
Linfoma de clulas B
Linfoctico pequeo.
Linfoctico convoluto
Clulas de Szary-mycosis fungoides.
Sarcoma inmunoblstico.
Linfoma de Lennert.
Linfoctico pequeo.
Linfoctico plasmocitodeo.
De clulas centrofoliculares (Folicular o difuso, con o sin esclerosis).
Pequeas hendidas
Grandes hendidas
Pequeas no hendidas (transformadas).
Grandes no hendidas (transformadas).
Sarcoma inmunoblstico.
Tricoleucemia.
Linfoma histioctico
24
Equivalencias entre clasificaciones:

Panel expertos
Bajo grado malignidad
A. Linfoma Maligno Linfoctico de
clulas pequeas
B. Linfoma Maligno Folicular de
clulas pequeas hendidas
predominantes.
Rappaport
Kiel
Linfoctico difuso bien diferenciado
Inmunocitoma
Linfoctico Nodular poco

diferenciado.
Centroblstico centroctico de clulas

pequeas.
C. Linfoma Maligno Folicular mixto de

clulas pequeas hendidas y grandes.
Agresividad intermedia
D. Linfoma maligno folicular de
clulas grandes predominantes.
E. Linfoma maligno difuso de clulas
pequeas hendidas.
F. Linfoma maligno difuso mixto de
clulas pequeas y grandes
G. Linfoma maligno difuso de clulas
grandes hendidas o lisas.
Alta agresividad
II. Linfoma maligno de clulas
grandes inmunoblstico
I. Linfoma maligno linfoblstico:
- Clulas convolutadas
- Clulas no convolutadas
Nodular mixto linfoctico histioctico
Centroblstico-centroctico de clulas
pequeas.
Nodular histioctico.
Linfoctico difuso poco diferenciado.
Centroblstico-centroctico de clulas
grandes.
Centroctico de clulas pequeas.
Difuso mixto linfoctico histioctico
Centroblstico-centroctico.
Difuso histioctico
Centroctico-centroblstico de clulas
grandes.
Difuso histioctico.
Inmunoblstico.
Difuso linfoblstico.
Linfoblstico de clulas convolutadas.
I. Linfoma maligno de clulas

pequeas no hendidas (Burkitt)
Difuso indiferenciado.
Linfoblstico tipo Burkitt
Sntomas y signos:
Masa tumoral, de crecimiento progresivo, localizacin perifrica o central
Adenopatas indoloras: cervical, axilar o inguinal
Sntomas sistmicos
Dependen del recambio celular exagerado.
Si no tiene sntomas se denomina con la letra A.
Los linfomas que tienen sntomas B poseen un ndice mittico ms
alto y son catalogados como de mayor grado de agresividad.
25
Sntomas B:
- Baja de peso (ms del 10% peso
corporal en los 6 meses previos al
ingreso)
- Fiebre inexplicable sobre 38C
- Sudoracin nocturna
Diagnstico
1. Hay diferentes formas de presentacin de los linfomas.
Linfomas de bajo grado:
Poco agresivos
Poco proliferativos y ms acumulativos; hay linfocitos iguales a los normales que se empiezan a
acumular en el tiempo y van invadiendo de manera progresivo los ganglios, el hgado, el bazo y la
mdula sea (son los sitios en que, en la poca embrionaria haba mdula sea hematopoytica o
brotes linfocitarios).
Linfomas de grado intermedio o agresivo
Pueden debutar con una masa mediastnica por ejemplo.
El paciente puede tener sndrome de vena cava superior, puede debutar con disnea, con signos de
compresin de grandes vasos, con baja de peso, con fiebre y puede que no haya ninguna adenopata
perifrica.
Se puede hacer el diagnstico con facilidad (despus hay que obtener una muestra de la masa).
Linfomas agresivos
Pueden debutar como una leucemia: se ve una gran linfocitosis en la sangre perifrica, esta linfocitosis es a
expensas de clulas inmaduras como una leucemia aguda.
2. Manifestaciones hematolgicas:
Citopenias
Si el linfoma compromete la mdula sea y no permite la diferenciacin celular, se puede manifestar con
anemia, granulopenia y trombocitopenia; por lo que el paciente cursar con hemorragias, equimosis,
epistaxis, sndrome anmico o infecciones.
Citosis
Si esta leucemizado
Hemograma con 50-60 mil blancos, de los cuales el 70% van a ser linfocitos de linfoma linfoblstico
Fenmenos autoinmunes
Otra diferencia entre la enfermedad de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin es que los linfomas no Hodgkin
pueden tambin tener fenmenos inmunolgicos.
Si, por ejemplo, es de linfocitos B va a tener sobreexpresin de inmunoglobulinas, por lo que pueden
aparecer con peack monoclonal en la electroforesis. O si cursa con anemia puede ser una anemia hemoltica
secundaria (el linfoma produce anticuerpos contra los glbulos rojos). Tambin pueden producirse prpuras
trombocitopnicos inmunolgicos (anticuerpos contra las plaquetas)
26
3. Manifestaciones de sndrome tumoral

Linfoadenopata en mediastino sndrome de vena cava superior
Adenopatas retroperitoneales o lumboarticas el paciente puede debutar con edema, un mixedema
elefantisico en una extremidad, porque hay grandes masas ganglionares que estn ocupando la cavidad
abdominal o la pelvis baja.
4. Sndromes compresivos
Linfomas de las amgdalas son muy caticos porque son de crecimiento rpido y los pacientes se obstruyen
muy rpido; entonces, consultan al otorrino y se les hacen la biopsia y aparece un linfoma.
5. Manifestaciones digestivas
6. Manifestaciones del SNC
Con compromiso de las meninges (infiltracin del liquido cefalorraqudeo)
Linfoma del SNC primario Acumulacin de clulas tumorales en el SNC que da una imagen nodular y
manifestaciones como cefalea, mareo, convulsiones, prdida de conciencia).
7. Hepatoesplenomegalia
Pueden estar en etapas avanzadas.
8. Compromiso seo
Se ve en linfomas seos primarios
Exmenes:
Hemograma: desde citosis hasta citopenias.
Sedimentacin (VHS): enfermedades en que est ms alta: autoinmunes, TBC, infecciones o en los
linfomas (en todas las neoplasias esta alta, pero en los linfomas se describe sobre 100)
Biopsia ganglionar: indicada cuando el recuente de leucocitos es menor de 10 x 103/L o la morfologa de
los linfocitos es caracterstica.
Inmunogenotipo
PCR: para determinar traslocaciones (ms avanzados, ac no se hacen para los linfomas)
Estudio citogentico en mdula sea, cariograma: (tampoco se hace ac) detecta alteraciones
cromosmicas.
Electroforesis de protenas con la cuantificacin de inmunoglobulinas: siempre pedirlo, por los
fenmenos autoinmunes que pueden aparecer
Test de Coombs directo e indirecto: para ver si hay anemia hemoltica autoinmune asociada.
LDH y la beta 2 microglobulina: marcan la agresividad de la enfermedad. La beta 2 es una protena
reactante de la fase aguda, pero en los linfomas se eleva y es un marcador pronstico. Tanto la LDH
como la beta 2 marcan un ndice mittico. Existe una fraccin de la LDH que se asocia ms a los linfomas
pero que no se da en todos los laboratorios.
Uricemia
Ferrocintica
Estudio funcional heptico
Estudio de funcin renal
Estudio radiolgico: lo ms importante, dentro de la etapificacin son las imgenes.
o Radiografa de trax (PA y lateral)
27
Scanner de cuello, trax, abdomen y pelvis (de regla) para saber si hay ganglios cervicales,
compromiso mediastnico, retroperitoneal, si el bazo est afectado, el hgado, etc.
o Radiografa de Cavum Rinofaringeo (cuando corresponda).
Biopsias del tejido comprometido, de los rganos comprometidos (en LNH es ms importante la
histologa en cuanto al pronstico, a diferencia de LH en que es ms importante la etapificacin que la
histologa).
o Heptica, solo s hay alteraciones de imgenes o enzimticas.
o Toda lesin cutnea sospechosa.
RNM: Determina mejor las densidades de los tejidos, delimita mejor las capas de los tejidos, para
compromiso de partes blandas.
Cintigrafa con Galio: sirve despus del tratamiento
PET Scan: Glucosa se marca con radioistopo especial que se une a las clulas que tienen un alto
recambio y por ende un alto consumo de glucosa, entonces se marcan aquellas clulas tumorales. El
PET sirve exclusivamente para controlar despus de haber dado quimioterapia y si desaparecen todas
las masas ganglionares, para ver si queda enfermedad residual
Exmenes opcionales:
o Cintigrafa sea y radiografas seas, en sospecha de linfoma seo primario (obligatorias en
presencia de dolor seo o elevacin de las fosfatasas alcalinas).
o Tomografa axial computarizada de crneo (obligatorio en presencia de signologa neurolgica o
LCR alterado).
o Endoscopa digestiva alta (obligatoria en presencia de compromiso del anillo de Waldeyer). Si
hay sntomas digestivos, para diferenciarlo de un Ca, ya que dan los mismos sntomas, pero la
lesin en el linfoma es plana, no ulcerada, invadiendo la superficie.
Citogentica
o Traslocaciones
o Reordenamientos genticos
o PCR til en ERM (enfermedad residual mnima), se ve en un contexto especial post trasplante,
para ver si quedan o no translocaciones en los linfocitos.
Citometra de flujo: si hay compromiso de medula sea para ver tipo de poblacin (se hace ms para
leucemias agudas). Distribucin de poblaciones celulares marcadas con colorantes.
Etapificacin clnica:
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Estadio IV
Compromiso de un ganglio o grupo ganglionar nico (1) compromiso localizado de una

regin extra ganglionar (IE).
Compromiso de dos o ms regiones ganglionares al mismo lado del diafragma (II) o
compromiso localizado de un rgano o sitio extra linftico asociado y sus ganglios linfticos
regionales, con o sin compromiso de otras regiones ganglionares al mismo lado del
diafragma (II E).
Compromiso de grupos ganglionares en ambos lados del diafragma (III), que puede ser
acompaado por compromiso localizado de un rgano o sitio extra linftico asociado (III E) o
por compromiso esplnico (III S) o ambos (III ES).
Compromiso difuso (multifocal) de uno o ms rganos o tejidos extra linfticos con o sin
ganglios linfticos asociados a compromiso aislado de un rgano extra linftico con
compromiso ganglionar distante (no regional). Deben indicarse los sitios extra ganglionares
comprometidos: pulmonar, seo, heptico, cerebro, mdula sea, pleural, piel, ojos, otros.
28
Tratamiento
Principios Bsicos:
Los linfomas de baja malignidad son curables con radioterapia cuando se encuentran en etapas
localizadas.
Las etapas avanzadas de los linfomas de baja malignidad se consideran incurables pero de manejo
adecuado con tratamientos medianamente agresivos.
Los linfomas de mediana agresividad tienen como tratamiento bsico la quimioterapia.
En los linfomas de mediana agresividad la radioterapia es importante en las formas localizadas con
gran masa tumoral.
Relacin estadificacin clnica con tipo histolgico

1. Linfomas de baja malignidad
a. Formas localizadas
Se considera en este grupo a los
enfermos que se mantienen en las
etapas I y II.
Alrededor del 60% de los LNH de baja agresividad estn en

estadio 4 al momento del diagnostico, ya que son poco
agresivos, pero muy acumulativos (tienen un bajo ndice
mittico) pudiendo invadir muchos rganos.
Son incurables, a pesar de cualquier tratamiento.
Riesgo favorable:
Slo etapas I y II; con:
masa tumoral < 4 cm de dimetro
ausencia de compromiso retroperitoneal,
mesentrico o pelviano extensos
deshidrogenasa lctica (LDH) y 2
microglobulina normales.
Sern sometidos a radioterapia linftica total
(incluido abdomen) con 30 Gy administrados en
dosis de 1,5 a 1,8 Gy diarios, de lunes a viernes.
Riesgo desfavorable:
Basta que no cumpla uno solo de los requisitos sealados para
el grupo de riesgo favorable
Van a ser sometidos a quimioterapia intensiva, que es una

quimioterapia triasociada: sistema CHOP Se sometern a 6
ciclos CHOP, seguidos de radioterapia a campos
comprometidos (IFR), considerando los grupos ganglionares
residuales o aquellos que tenan inicialmente un dimetro de 4
cm o ms. Es necesario planificar la radioterapia antes de
iniciar el tratamiento.
Esquema CHOP:
2
Ciclofosfamida 750 mg/m IV da 1.
2
Doxorubicina 50 mg/m IV da 1.
2
Vincristina 1.4 mg/m IV (mximo 2 mg) da 1.
Prednisona 100 mg das 1 al 5
Los ciclos se repetirn cada 21 das, con el siguiente ajuste de
dosis.
El resto de los linfomas de bajo grado se trata con quimioterapia oral: Clorambucil y Meticorten.
29
CHOP 21: cada 21 das porque se supone que en ese tiempo va a estar recuperada la mdula sea para as
poder comenzar con el 2 ciclo. Los neutrfilos deben ser >1500, las plaquetas >100.000, si no se cumple
esto no se puede dar el esquema y se debe aplazar una semana.
Si el LNH se presenta con fenmenos autoinmunes, se debe agregar al agente alquilante oral, pulsos de
prednisona permanente, hasta que desaparezca el fenmeno inmunolgico, ya sea la anemia o la
trombocitopenia.
Las Citopenias pueden ser por fenmenos autoinmunes en los linfomas o por ocupaciones de la mdula
sea. Esto hay que definirlo antes de comenzar el tratamiento.
b. Formas avanzadas
Se incluyen los pacientes en etapas III y IV. (El 60% ya comprometido mdula sea)
Menores de 70 aos
Se tratarn con seis ciclos de CHOP seguidos de seis ciclos
de COP (total 12 ciclos).
Mayores de 70 aos
Se tratarn con clorambucil 10 mg/m2/da por 5 das,
cada 28 das, y por un lapso de 2 aos.
COP (es un poco menos agresiva que CHOP al no tener

antraciclina
(adriamicina)
que
da
la
mayor
inmunosupresin)
Ciclofosfamida 1200 mg/m2 IV da 1
2
Vincristina 1.4 mg/m IV (mximo 2 mg) da 1
Prednisona 100 mg/da, das 1 al 5.
Los ciclos se repetirn cada 21 das. Para el ajuste de
dosis, aplicar tabla de CHOP
Los ciclos se efectuarn siempre que el recuento de

3
granulocitos sea superior a 1000 x mm y el de plaquetas
3
a 100.000 x mm .
Todo esto se ve en relacin al status del paciente.
Puede existir la opcin de abstencin de tratamiento. Esta alternativa se recomienda solo si se cumplen
todas las condiciones siguientes:
Edad superior a 70 aos.
Ausencia de sntomas B.
Ausencia de grandes masas tumorales (> 6 cm), fenmenos comprensivos o localizaciones
peligrosas.
Ausencia de insuficiencia medular.
Ausencia de fenmenos autoinmunes.
Seguridad de control y seguimiento.
Esto es igual para las leucemias de bajo grado etapa 4 y la leucemia linftica crnica
2. Linfomas de malignidad intermedia:

Linfomas de grado intermedio y alto grado de agresividad son potencialmente curables con
quimioterapia en etapas localizadas, porque tienen un alto ndice proliferativo. El esquema de
tratamiento con quimioterapia se sincroniza de tal forma que ataca a las clulas en sus distintas
fases haciendo posible la curacin.
30
Comprende las letras D, E, F, G y H de la clasificacin.

Son ms complejos en cuanto a su tratamiento, porque existe lo que se llama ndice de pronstico
internacional (International Pronostic Index, IPI) de acuerdo a esos factores pronsticos uno saca una
puntuacin que va a decir cmo debe tratarse.
Con este grupo, los factores de riesgo se definirn de acuerdo al ndice internacional, con el objeto de
poder evaluar mejor los resultados, as como compararlos con la literatura mdica.
Sistema del ndice internacional:
PUNTUACION
Edad
60 aos = 0
LDH
Valor normal = 0
Performance Status
01=0
Ann Arbor
I y II = 0
Compromiso Extradonal < 1 = 0
PUNTUACION
> 60 aos = 1
Valor normal = 1
24=1
III y IV = 1
>1=1
De acuerdo a esto tenemos grupos de riesgo, y con esto tenemos una relacin con la sobrevida en un plazo
de 5 aos o una sobrevida libre de enfermedad (SLE)
Grupos de riesgo segn puntuacin:
Riesgo
Puntuacin RC (%)
Bajo
01
87
Bajo intermedio 2
67
Alto intermedio 3
55
Alto
45
44
SLE (%) (5 aos)

70
50
49
40
Sobrevida (%) (5 aos)

73
51
43
26
Linfomas de grado intermedio CHOP

En el cncer, la clula neoplsica tiene la capacidad de captar seales para poder perpetuarse con vida y no
llegar a la destruccin y a la apoptosis. En los Linfomas No Hodgkin apareci, con el estudio de los
marcadores de membrana, el CD20, que es un marcador de membrana, un Ag de membrana que expresan
los linfocitos de los linfomas no Hodgkin, en su mayora los de clulas grandes, casi todos los B en distintos
porcentajes. Los T no lo expresan.
El CD20 es el determinante antignico que tiene la membrana a travs del cual uno puede frenar la divisin
celular, bloquendolo, porque ste Ag manda seales a la clula para evitar la apoptosis, y si se bloquea
esto, se produce la muerte celular.
El gran descubrimiento que dio origen a todos los Ac monoclonales, fue el descubrimiento del Rituximab
(Mabthera), que es un Ac monoclonal Anti CD20, presente para todos los linfomas de bajo grado. Por lo
tanto todos los linfomas de bajo grado debieran tratarse con quimioterapia asociada a Rituximab y todos los
linfomas de alto grado agresivo CD20 (+) debieran recibir CHOP, Rituximab o la quimioterapia indicada en
ese momento, como son los ms frecuente los de grado intermedio el esquema es el CHOP.
31
Todos los linfomas de bajo grado CD20+ debieran tratarse con Rituximab, pero por protocolo ministerial no
est (por su alto costo). El ministerio lo da para los de bajo grado de clulas B grandes (los ms agresivos de
los intermedios).
El Rituximab en mantencin adems prolonga la remisin completa y adems se puede utilizar como radio
inmunoterapia.
3. Linfomas de alta malignidad
Esquemas similares a los de la leucemia linfoblstica aguda que sern vistos a continuacin.
Estos son tan agresivos, y se leucemizan con facilidad
Estudio sobre la accin del Rituximab (Suecia)

Resumen de una revisin muy actualizada sobre la accin del Rituximab en el LNH y otros, pero los otros no
se revisarn ahora porque el otro es la Leucemia Linftica Crnica (que es similar al Linfoma de bajo grado,
CD20 positivo)
Ac Monoclonal (AM)
A mediados de los 80 se mostr la actividad antitumoral que tenan los AM en los LNH.
Los AM son terapias target o sea son terapias dirigidas especficamente a un determinante antignico de la
clula, y provoca la muerte celular a travs de efectos directos de citotoxicidad mediados por clulas o por
otros mecanismo. Lo otro que puede hacer el AM es actuar como radioistopo, como AM marcado que va a
atacar directamente el sitio de accin.
Los AM son muchos, cada ao se estudian entre 200 - 300 permanentemente.
Los AM son protenas de 297 Aas, que no se expresan en ninguna otra clula, se expresa slo en linfocitos B
maduros. No existe otro ligando natural para el CD20.
Los mecanismos de accin de cmo destruyen las clulas son:
El AM al entrar a la circulacin puede ir directamente al determinante antignico CD20 que tienen
los linfocitos (que tiene una porcin intracelular y otra que es la extracelular, que es la que capta al
AM y se puede unir directamente a l) y a travs del mecanismo de la cascada de las caspasas, que
es una serie de seales de transduccin intracelular, llegar a la apoptosis.
El AM se una a travs de un ligando, y el ligando provoca seales intracelulares que tambin van a
llegar a la apoptosis
Y el ms frecuente, es el utilizado por el Rituximab, el mecanismo por citotoxicidad mediada por
clulas, en el que hay un macrfago que se une al AM, y el AM se une al determinante y el
macrfago hace que toda esta relacin produzca citolisis. Lo mismo a travs del complemento, por
mecanismo de activacin del complemento (con la fraccin Fc del Ac) se producen poros en la
membrana celular y la clula se destruye.
Rituximab:
El Rituximab es un AM compuesto por 2 fracciones, y es un anticuerpo humanizado, compuesto por una
porcin murina y una humanizada.
Debe mantener protegido de la luz solar.
Se mantiene estable 12 horas a temperatura ambiente y 24 horas refrigerada, despus se inactiva.
32
La dosis estndar es de 375mg/m2 por una vez cada 21 das o si se usa de mantencin cada 2 o 3 veces.
Modula la respuesta inmune puede producir reacciones de anafilaxis y stas reacciones se deben evitar pre
medicando al paciente con paracetamol 1 gramo, va oral, 20 minutos antes, para evitar fiebre, y una
ampolla de Clorpimetron.
La velocidad de administracin inicial del Rituximab debe ser de 35ml/hora y se debe ir aumentando cada
30 minutos si es que no aparecen efectos adversos. Si aparecen efectos adversos se debe cortar
inmediatamente el goteo.
Los efectos severos son la fiebre, escalofro, rigidez, y los efectos ms severos son la disnea, y el
angioedema. Adems vmito, nauseas, urticaria, hipotensin y bronco espasmos (<10%).
Las reacciones adversas siempre aparecen en las primeras dosis, por eso la 2 y la 3 se administran ms
rpido porque hay menos posibilidad que presente RAM
Realidad clnica de los AM en relacin a los linfomas
Gran confiabilidad de los estudios que hablan de Rituximab en la prctica clnica.
El agente es bien tolerado y se ha establecido fehacientemente su respuesta clnica tanto en linfomas
agresivos B como en linfomas indolentes.
Resultados del tratamiento con Rituximab en induccin:
Se supone que el Rituximab uno debe asociarlo a cada uno de los ciclos CHOP, que son 6 ciclos, uno cada 21
das. Pero tambin hoy en da puede alcanzar buenos porcentajes de remisin completa si uno lo deja en
mantencin solo con 1 dosis mensual 1 dosis cada 2 1 dosis cada 3 meses por 1 2 aos, eso est en
estudio todava.
Pero ya esta mas o menos establecido que el Rituximab debiera estar por 3 aos de mantencin cada 2 o 3
meses para los linfomas agresivos B.
La quimioterapia combinada en los LNH agresivos da una mediana sobrevida 6-9 meses.
Sin embargo al adicionar el Anticuerpo monoclonal al CHOP 21 o al 14, la quimioterapia mejor la sobrevida
definitivamente en los linfomas difusos de clulas B grandes.
Linfomas indolentes:
Los linfomas Indolentes son slo curables con radioterapia en las etapas localizadas, y en las etapas
avanzadas (no olvidar que se da en paciente mayores y que este tipo de linfoma es diagnostico diferencial
de la leucemia linftica crnica), son considerados incurables en las etapas III y IV con una sobrevida
mediana de 6-10 aos, la mayora de los pacientes muere luego de muchas remisiones completas, con el
clorambucil, los corticoides los mantiene en 2 aos en tratamiento (el clorambucil se da mensualmente por
5 das y el corticoide igual), pero el paciente nunca se va a limpiar, siempre va a tener linfoma en su mdula
sea, a lo mejor van a desaparecer los ganglios, va a bajar la esplenomegalia, se va a sentir mejor, va a bajar
la carga de linfocitos, pero no se van a curar.
Los principios generales de tratamiento de los linfomas indolentes son:
33
Watch and Wait, que es mirar y esperar que ocurran una serie de cosas para que el paciente
comience tratamiento grandes adenomegalia, anemia, trombocitopenia (significa que hay ms
ocupacin de la mdula por las clulas malignas)
Otra opcin es utilizar grandes dosis de quimioterapia sistmica, con irradiacin corporal total (TBI),
pero tampoco cur.
No se consigui ms respuestas que con el COP comnmente usado o el clorambucil.
Tampoco hay evidencia que el inicio del tratamiento precoz mejore la sobrevida.
La llegada de nuevas terapias biolgicas, trajo al Interferon, que es un mediador de la respuesta
inmunolgica, con efecto linfoctico, fue una de las drogas que se incorpor a mediados de los 80. El INF es
txico, porque tiene una serie de reacciones adversas que son como reacciones alrgicas, anafilcticas, por
estimular al sistema inmune.
El INF al igual que las Interleuquinas, son mediadores de la respuesta inflamatoria, que son capaces de
producir reacciones que son como de estados gripales, con mucha fiebre, con liberacin de reactantes de la
fase aguda, lo que hace que muchas veces sean muy mal tolerados. Adems el costo del INF es tan alto
como el costo del Rituximab.
Hace 15 aos el tratamiento con INF a mantencin, era el tratamiento de eleccin para los linfomas
indolentes, pero ese INF a mantencin a dosis altas, que es lo que se debera dar, tiene un costo de 12
millones en 2 aos, por lo que no era muy viable (El Mabthera cuesta aprox. 400.000 la dosis).
Criterios de respuesta a la quimioterapia

Remisin completa:
Desaparicin de todas las masas ganglionares al momento del diagnstico. Implica desaparicin de todas las
adenopatas y normalizacin de imgenes y biopsias positivas al diagnsticoEn todos los linfomas debe hacerse una evaluacin al tercer ciclo (a la mitad, 6 ciclos en total), si hay
remisin total se agregan 3 ciclos mas de quimioterapia (CHOP) y se finaliza tratamiento.
Remisin parcial:
Remisin de la masa en un 50% de lo que tenamos inicialmente.
Recibirn 3 ciclos adicionales de CHOP (total 6 ciclos), seguidos de radioterapia loco regional en dosis total
de 40 Gy. La remisin parcial debe ser mayor de un 50% y debe documentarse por biopsia ganglionar, ya
que podra tratarse de fibrosis. Este procedimiento no debe retrasar la quimioterapia en curso.
Fracaso:
Cuando las masas no se achican, despus de 3 ciclos las masas no achican o agrandan, se debe cambiar a
protocolo de rescate.
En cualquier de los grupos de respuesta, si haba una masa ganglionar inicial > 6 cm aunque haya
desaparecido despus de 3 ciclos iniciales, deber completarse la quimioterapia con radioterapia loco
regional en dosis total de 30 Gy.
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Linfomas Hodgkin
Historia
1832: Thomas Hodgkin describi una enfermedad en los ganglios. Los enfermos tenan fiebre, baja de peso,
y mucho compromiso general, con adenopatas de gran volumen.
Hodgkin estudi las biopsias de los tejidos y de los 7 pacientes con enfermedad primitiva de los ganglios
4 fueron Hodgkin y 2 no (sfilis y sarcoma). Aqu fue la definicin inicial de que el ganglio estaba ocupado por
unos elementos citolgicos anormales Clulas anormales (de Reed Sternberg) rodeadas por clulas
normales. Por lo que no es una enfermedad monoclonal como el linfoma, en que todos los linfocitos que
invaden el ganglio son de una misma clona, iguales, sino que ac hay un componente de multicelularidad.
1892: Sternberg describe la clula patognomnica y Reed perfil caractersticas de multinuclearidad y
gigantismo.
1967: Seif y Spriggs le atribuyen naturaleza maligna y origen clonal mediante estudios de citogentica
Epidemiologa
Incidencia bimodal un pick en la adolescencia hasta los 25 aos y el otro pick es sobre 55 aos.
Relacin epidemiolgica con EBV.
Corresponde al 1 % de las neoplasias malignas y supone un 30% de todos los Linfomas.
Entre los 50 a 70 se logro la curacin en un 75% de los casos con el uso de RT y QT combinada, estos
fueron los trabajos que dieron origen a los tratamientos como el MOPP (para formas localizadas y
diseminadas).
El MOPP fue estandarizado por muchos aos. Pero ya no se usa porque presentaba en los pacientes
adolescentes mucha toxicidad en la parte reproductiva y la toxicidad aumentaba cuando se relacionaba
con radioterapia.
Anatoma patolgica
Los LH estn formados por:
Centro germinal Clulas de Reed Sternberg
Clulas reactivas microambiente que rodea las CRS, formado por linfocitos, eosinfilos, granulocitos,
plasmocitos, histiocitos, etc.
Clulas de Reed Sternberg
Son las clulas caractersticas del LH, pero no patognomnica (porque tambin estn presentes en otras
patologas).
Son clulas de la estirpe B.
Se relacionan con una gran cantidad de Citoquinas: IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, TNF-L, TNF-B, GM-CSF.
La enfermedad de Hodgkin, a diferencia de los LNH, va dando su compromiso por vecindad, o sea va
invadiendo por orden anatmico, ganglio a ganglio. Por lo tanto es una diseminacin ordenada, sigue las
vas de diseminacin linftica.
35
Menos del 10% de los LH se disemina por va hematgena a diferencia del LNH que un gran porcentaje se
disemina por esta va.
El xito de la quimioterapia y radioterapia se debi al reconocimiento de las formas de diseminacin. Ya
que la radioterapia se planifica en base de ella. En los LNH uno irradia el cuello o la regin inguinal, en
cambio en el LH (como se conoce que se diseminan por va linftica de forma ordenada) se determinaron
tratamientos de radioterapia que iban abarcando todas las zonas ganglionares comprometidas, laterales
o cercanas al ganglio inicial y es as como se dice que la RT es en manto, que abarca todos los ganglios de
una zona (es decir a los grupos ganglionares probablemente comprometidos)
Fenotipo caracterstico, por citometra de flujo, de las clulas de Reed Sternberg: CD15 (+) CD30 (+) CD45
(-)
El CD20 est en una sola de las clasificaciones histolgicas, que es en aquellos que son ricos en linfocitos,
hay una clasificacin nueva, que habla del Linfoma Hodgkin rico en linfocitos y ese tiene CD20 dbil y ese
se piensa que puede tener una relacin con el Linfoma No Hodgkin.
Clasificaciones Linfoma Hodgkin

La clasificacin de los LH, no es tan compleja como los LNH, aqu ms importante son las etapas, no los
grados.
Clasificacin de Rey
Segn la relacin de los diferentes tipos de clulas se reconocen 4 variantes histolgicas:

Predominio Linfoctico
Esclerosis Nodular
Celularidad Mixta
Deplecin Linfocitaria.
La clasificacin habitual de esclerosis nodular, celularidad mixta, depresin linfocitaria y predominio
linfocitario, ahora el predominio linfocitario se divide en predominio linfocitario y rico en linfocitos. El
predominio linfoctico nodular, puede ser diagnostico diferencial de los LNH.
Clasificacin OMS
La OMS diferencia una variedad del tipo de predominio linfocitario: el predominio linfocitario nodular, del
resto de variantes histolgicas, que se denominan clsicas.
Predominio Linfoctico Nodular:
Es el de mejor pronstico, generalmente afecta a personas jvenes. No se suele acompaar de sntomas B y
se presenta en estadios localizados. Presenta fenotipo B (CD45, CD20) y carece de marcadores CD15 y CD30.
Linfoma de Hodgkin Clsico:
Rico en Linfocitos:
Esto significa que entre ms linfocitos hay, hay menos clulas de Reed Sternberg. Las Clulas de RS
son el marcador tumoral.
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Esclerosis Nodular:
La esclerosis nodular es la histologa ms frecuente. Es el segundo con mejor pronstico. Es propio
de mujeres y adolescentes. Con frecuencia afecta al mediastino y se acompaa de prurito.
Celularidad Mixta:
Se caracteriza por presentar proporciones similares de clulas reactivas y clulas neoplsicas. Es
ms frecuente en adultos mayores.
Deplecin Linfocitaria:
Es el de peor pronstico, porque casi no hay linfocitos, lo que ms hay son Clulas de RS. Se suele
acompaar de sntomas B y diseminacin.
Relacin de la clasificacin histolgica de la enfermedad de Hodgkin con el estadio y pronstico
Tipo
Histolgico
Predominio linfoctico
Esclerosis nodular
Celularidad mixta
Deplecin linfoctica
Frecuencia (%)
10
45
30
15
Edad
(aos)
20-40
15-35
30-50
40-70
Extensin (%)
I II
III IV
90
10
70
30
55
45
30
70
Sntomas B
(%)
5
35
45
70
Supervivencia a los
5 aos (%)
95
85
65
20
Diagnstico Diferencial
Es con el Linfoma rico en clulas B (que puede tener CD20 (+)) o con el de clulas T o con el Linfoma
Anaplsico CD30 (+) (como el Burkit, el linfoblstico)
Las Clulas de Reed-Sternberg pueden verse en procesos distintos a la enfermedad de Hodgkin, en
procesos benignos y malignos:
Benignos
Malignos
Timoma
Ca de mama
Mononucleosis infecciosa
Ca pulmonar
Rubola
Melanoma maligno
Linfadenitis post vacuna
Linfoma nodular, mixto
Linfadenitis hidantoinica
Linfoma nodular, linfoma difuso poco diferenciado

Linfoma mediterrneo
Micosis fungoide (LinfomaT)
Mieloma mltiple
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Diagnstico diferencial de la enfermedad de Hodgkin y los Linfomas No Hodgkinianos

Enfermedad de Hodgkin
Linfomas no Hodgkin
Edad
15 60 aos
Todas las edades
Sntomas B
50%
15%
Enfermedad localizada
Comn
Rara
Enfermedad extranodal
Rara
Frecuente
Afeccin mediastnica
Frecuente
Ocasional
Afeccin parartica
1/3
2/3
Afeccin mesentrica
Rara
Frecuente
Bazo palpable
1/3 afectos
Siempre afecto
Afeccin heptica sin afeccin esplnica
Excepcional
Frecuente
Afeccin de mdula sea
Menos del 10%
Frecuente
Expresin leucmica
No
Frecuente
Presencia de paraprotena
Raro
Frecuente
Tratamiento
Clasificacin de Ann Arbor de la enfermedad de Hodgkin
ESTADIO
I
Afeccin de slo un rea ganglionar (I) o de un solo rgano o localizacin extra linftica (I E).
II
Afeccin de dos o ms reas ganglionares en el mismo lado del diafragma (II) o afeccin
localizada en un rgano o localizacin extra linftica en adiccin a dos o ms reas ganglionares
38
al mismo lado del diafragma (II E).

III
Afeccin de reas ganglionares o ambos lados del diafragma (III), la cual puede acompaarse de
afeccin del bazo (III S) o afeccin localizada de rganos o localizaciones extra linfticas (III E) o
de ambas (III S E).
IV
Afeccin difusa o diseminacin de uno o ms rganos o tejidos extra linfticos con o sin
afeccin asociada de ganglios linfticos.
Etapificacin del LH para tratamiento

Para el tratamiento es necesario tener en cuenta las etapas en que clasificamos el Linfoma de Hodgkin, para
lo cual tenemos:
Etapa Precoz
Etapa Avanzada
Estadio I / II
Estadio III / IV
Sin enfermedad voluminosa
Estadio II con enfermedad

voluminosa
Sin sntomas B: baja de peso, prurito,

sudoracin.
39
Sntomas B
Quimioterapia de primera lnea:

ABVD
MOPP/ABV
MOPP/ABVD
Adriamicina
25 mg/m IV
Bleomicina
10 U/m IV
Vinblastina
Decarbacina
375 mg/m IV
Mostaza nitrogenada
6 mg/m IV
Vincristina
1,4 mg/m IV (max. 2 mg)
Procarbacina
100 mg/m PO
Prednisona
40 mg/m PO
Adriamicina
35 mg/m IV
Vinblastina
6 mg/m IV
Bleomicina
10 U/m IV
D1 y D15
D1 y D15
6 mg/m IV
D1 y D15
D1 y D15
D1
D1
D1 D7
D1 D14
D8
D8
D8
Se alterna uno y otro ciclo cada 38 das

Los ciclos se administran cada 28 das a excepcin del MVPP que es cada 42 das
Etapa Precoz:
El tratamiento de eleccin es RT (radioterapia) sola o en Manto
RT en Manto: Es muy utilizada debido a que el 80% de los pacientes consulta por ganglios axilares o cervicales y,
esta tcnica permite irradiar los ganglios cervicales, laterales, posteriores, axilares y de la zona alta del mediastino.
Como la diseminacin es por contigidad, se abarcan zonas cercanas a los ganglios donde comenz la enfermedad.
Al comparar la RT en Manto sola con el uso de RT en Manto + QT, no se han encontrado diferencias
significativas. De hecho la sobrevida es de un 90 y 95% respectivamente.
Se producen recadas: los que recaen se rescatan exitosamente con QT combinada en el 85 % de los casos.
Esto explica porque no debe usarse antes la QT, puesto que se produce una mayor aplasia medular y la
aparicin de un gen de resistencia a multidrogas, generndose por tanto una resistencia a la QT.
Realizar QT breve (en 2 a 4 ciclos) seguidos de RT. Es altamente efectivo en etapas precoces con SLE
(supervivencia libre de evento) de un 94% con seguimiento de 4 a 5 aos. El esquema usado es el ABVD, el
cual tiene mejores resultados que el MOPP siendo este ltimo de mayor toxicidad.
40
En Etapa Precoz pero con factores de mal pronstico, requerirn de 6 ciclos de QT ms RT complementaria
sobre las reas de gran volumen.
Etapa Avanzada:
Se realiza QT sistmica con 6 a 8 ciclos de ABVD ms RT complementaria de grandes reas inicialmente
comprometidas.
Cada 2 ciclos de QT se debe controlar el tamao de las masas con Scanner pues si no hay respuesta se debe
cambiar el esquema teraputico. Sin embargo, las recadas sobre reas ya irradiadas son menores al 10 %.
ABVD se usa cada 15 das y es necesario asociar a Factor estimulante de colonias especialmente en
pacientes mayores debido a la mielosupresin que se produce.
Sobrevida:
Estadio
Sobrevida a 10 aos (%)
IA
95
IIA IIIA1
85
IB IIB
70
IIIA2
65
IIIB
55
IV
50
Todos los estadios
75
Factores de mal pronstico en LH avanzado

Sexo Masculino
Edad > 45 aos
Albmina < 4 g/dL
Hemoglobina < 10.5 g/dL
Recuento de GB > 15.000 ul (puede estar dado por la
eosinofilia)
Recuento de Linfocitos < 600 ul o < 8% del total de los leucocitos.
Estadio IV
Valoracin de las masas residuales:
Se utiliza para ver si quedan focos de enfermedad activa despus del tratamiento.
Se realiza una biopsia la cual puede mostrar:
Fibrosis residual
Malignidad?
Remisin Completa a la QT es de 70 a 100 %.
A pesar de ello hay un 10 a 20 % de recadas.
Generalmente suele quedar enfermedad tras el tratamiento.
Mayor residuo en Bulky y mediastino .
Adquiere gran Importancia el uso del Galio 67 pre y post tratamiento y del PET, para valoracin
de masas residuales.
Finalmente ante dudas es mejor realizar una Biopsia.
41
Tratamiento de las Recadas:

Utilizar esquemas ESHAP por 1 mes, cada 15 das en alternancia con MINE por 1 mes (igual que para
Linfomas no Hodgkin).
El trasplante de mdula sea (TAMO) est indicado en:
Pacientes jvenes, menores de 35 aos.
En quienes se ha logrado remisin completa con QT.
Casos de salvataje se hacen con enfermedad activa ya que el trasplante de mdula es una QT en
altas dosis, incluso txicas, para lo cual se requiere que sea mdula sea del propio paciente o de un
donante compatible para as evitar la muerte del paciente. Primero se indica Melfaln para producir
una aplasia severa de las clulas neoplsicas y luego se rescata con el trasplante de mdula sea.
El TAMO logra remisin completa en el 50 % en 2 aos y Remisin Completa en 10 a 15 % de los primarios
refractarios.
El mejor ndice pronstico es demostrar quimio sensibilidad con 2 a 4 ciclos de ESHAP/MINE y luego
recoleccin de progenitores hematopoyticos de sangre perifrica para el TAMO.
El TAMO es el tratamiento estndar en recada de Linfoma de Hodgkin post QT
La investigacin sigue su curso para definir conductas sobre la base de la medicina basada en la evidencia.
ESHAP
MINE:
Etopsido
Mesna
Metilprednisolona
Ifosfamida
Cisplatino
Novantrona (Mitoxantrona)
Altas dosis de Citarabina (Ara C)
Etopsido (VP 16)
42
Leucemia linftica crnica (LLC)

Hablamos de Linfoma cuando la enfermedad parte en los ganglios, pero cuando hablamos de Leucemia nos
referimos a una enfermedad que parte en la mdula sea y que infiltra ganglios y tejidos hematopoyticos.
Generalidades:
Es la leucemia ms frecuente (afortunadamente, puesto que es la menos agresiva)
Tiene una predisposicin mayor en el hombre que en la mujer (2: 1).
Edad de remisin es sobre los 60 aos.
Es una enfermedad linfoacumulativa (no proliferativa), es decir equivale a un linfoma no Hodgkin
linfoctico difuso bien diferenciado de bajo grado (A o B de la Working Formulation).
Tiene tendencia familiar, a pesar de no haber un factor desencadenante claro en LLC como los hay en
otros cuadros. Las alteraciones son de tipo gentico con expresin de oncogenes, pero factores
desencadenantes de tipo ambiental, radiaciones, QT (desencadenante de leucemia aguda) o RT no se
han visto asociados.
El diagnstico no siempre significa tratamiento.
Al igual que los linfomas de bajo grado, no son curables debido a 2 situaciones:
Se presenta en pacientes mayores con presencia de comorbilidades por tanto el tratamiento con
corticoides en estos casos puede ser mas deletreo que beneficioso.
Es una enfermedad linfoacumulativa. En enfermedades que son poco proliferativa los tratamientos
empleados no son exitosos, por tanto en leucemia aguda con el tratamiento se obtienen remisiones
completas ms rpido, lo mismo ocurre con el linfoma no Hodgkin de alto grado (dado su alto ndice
de proliferacin), puesto que las drogas usadas actan en las diversas etapas del ciclo celular y en
43
las enfermedades linfoacumulativas la divisin celular es ms lenta por tanto las drogas no tienen
una buena llegada.
Fisiopatologa:
La invasin corresponde a linfocitos maduros que son en un 95% de estirpe B.
Slo un 5 8% de LLC corresponde a estirpe T, las que sin duda son mucho ms agresivas, afortunadamente
son la minora.
Esta acumulacin es porque hay una disminucin en la apoptosis y una sobreexpresin de genes que son
fundamentalmente el Bcl-2 y hoy en da el Zap 70.
Tiene fenmenos autoinmunes asociados (al igual que los linfomas B). Se asocian en cualquier momento de
su evolucin a PTI y a AHAI.
Es una produccin clonal de linfocitos B, por tanto van a estar implicadas la produccin de Ig, en este caso
de Ig monoclonales que se pueden apreciar en una electroforesis. Por tanto vamos a tener pacientes:
Mielosuprimidos: pues tienen la mdula sea reemplazada por infiltracin linfocitaria.
Inmunosuprimidos: est reemplazada la secrecin de Ig normales por Ig monoclonales.
Esto predispone al paciente al desarrollo de infecciones a repeticin, complicacin muy frecuente y causa
incluso de mortalidad.
Alteraciones genticas: las ms frecuentes son la delecin 13 (mejor pronstico y sobrevida) y la trisoma
12. Se asocian a sobrevida es as como tenemos:
Anomala
Delecin 17p
Delecin 11q
Trisoma 12
Delecin 13q
Normal
Sobrevida
32 meses
79 meses
114 meses
133 meses
111 meses
La sobrevida de la enfermedad desde etapas con linfocitosis hasta estadios finales puede ser de 810 aos.
Cuadro clnico:
Sntomas:
25% curso asintomtico por tanto no consultan. Son pesquisados en el hemograma con el hallazgo
de linfocitosis absoluta.
Sntomas se agregan con el tiempo a medida que la enfermedad se hace infiltrativa y compromete
mdula sea y otros rganos.
Anemia que produce fatigabilidad excesiva.
Mayor susceptibilidad a infecciones (neumona, infecciones tracto urinario).
Respuestas hiperinmunes.
Anorexia
Fiebre
Disminucin de peso
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Diaforesis
Manifestaciones hemorrgicas (petequias, equimosis) asociadas a PTI, son poco frecuentes.
Sndrome anmico.
Signos:
Adenopatas localizadas o generalizadas (80%). Son frecuentemente generalizadas adenopatas en
rosario
Adenopatas mediastnicas intraabdominales son poco frecuentes debido a que es una enfermedad
poco proliferativa.
Hipertrofia amigdalina.
Hepatoesplenomegalia en un 50% de los casos. La esplenomegalia es ms frecuente y ms an si el
diagnstico es tardo el bazo puede llegar hasta la lnea umbilical.
Infiltrados de linfocitos en piel como verdaderas mculas (diagnstico diferencial con linfoma cutneo
T), eritema macular, ppulas blanquecinas con zonas pruriginosas alrededor no es frecuente.
Infiltrados linfocitarios en piel, subconjuntival, pulmones, pleura, tracto gastrointestinal, prstata, rin
y SNC.
Criterios Diagnsticos:
1) Linfocitosis absoluta en el hemograma (> 10000 u/L) de linfocitos maduros, mantenida por ms de 3
meses.
2) Linfocitosis absoluta >5000 por ms de 1 mes.
3) Al realizar un aspirado de mdula sea se aprecia sobre un 30% de linfocitos maduros.
4) Un estudio de citometra de flujo en sangre perifrica o mdula sea se ve que los linfocitos son de
estirpe B.
Criterios NCI (National Cancer Institute):
Linfocitosis >5000 con menos de 55% de clulas atpicas (si hay ms clulas atpicas estamos en
presencia de un linfoma de grado intermedio).
Aspirado de mdula sea con ms de 30% de linfocitos.
Diagnstico diferencial de las causas de linfocitosis en adultos:

Benignas:
Virosis: hepatitis, mononucleosis (hay adenopatas y linfocitosis linfocitos de Downe), infeccin
por citomegalovirus.
Bacterianas: brucelosis, tifoidea (ms comunes las citopenias), infecciones crnicas.
Drogas (fenitona y difenilhidantona) y reacciones alrgicas.
Tirotoxicosis
Insuficiencia suprarrenal aguda.
Postesplenectoma.
Linfocitosis benigna monoclonal tipo B
45
Malignas:
De estirpe B
De estirpe T:
Leucosis linftica crnica B
Leucosis linftica crnica tipo T.
Leucosis prolinfoctica tipo B
Leucosis prolinfoctica tipo T

Hay alteraciones morfolgicas (al
frotis) las que permiten hacer el
diagnstico diferencial.
Tricoleucosis (hairy cell leukemia)
Es una leucemia de bajo grado de agresividad.

Puede tener un cuadro clnico similar a LLC con
disminucin de las defensas, mielosupresin,
esplenomegalia, linfoadenopatas, linfocitosis.
Diagnstico diferencial se hace al examinar el frotis
pues en este caso hay linfocitos de tamao pequeo
a intermedio con prolongaciones citoplasmticas.
El cuadro tpico: esplenomegalia masiva y
pancitopenia por infiltracin masiva de la mdula,
hgado y bazo, que forma una especie de malla o red
lo que no permite la expresin leucmica.
Linfoma/leucemia adultos tipo T.

Linfoma cutneo tipo T (sndrome
de Szary)
Linfoma no Hodgkin (folicular centroblstico, centroctico,

linfoplasmoctico)
Clasificacin:
RAI los clasifica en Estadios en base a los siguientes parmetros:
Linfoadenopatas
Esplenomegalia
Anemia
Trombocitopenia
Binet las clasifica en etapas (A, B, C), en base a:
Hemoglobina
Plaquetas
reas comprometidas en cuanto a ganglios.
Estadio
0
Linfocitosis absoluta persistente

(sangre perifrica 15.000-30.000 x
3
mm ; medula sea > a 40%
Clasificacin de Binet
Hallazgos clnicos
Hb > 10 g/dL
< 3 reas
comprometidas
Plaquetas > 100 x 10 /L
46
Estadios
A
Bajo riesgos
Linfocitosis absoluta + adenomegalia

(no esplenomegalia)
II
Linfocitosis absoluta + esplenomegalia

y/o hepatomegalia (presencia o no de
linfoadenopatas)
III
Linfocitosis absoluta + anemia (Hb

<11g/dL); los ganglios, el bazo y el
hgado pueden o no estar agrandados
> reas
comprometidas
Riesgo
intermedio
Hb < 10 g/dL
9
0 a 5 reas
comprometidas
Plaquetas < 100 x 10 /L

C
Linfocitosis absoluta + trombocitopenia

3
(<100.000 x mm ).El crecimiento de
ganglios, bazo, hgado y la presencia de
anemia pueden o no estar
IV
Riesgo alto
Etapa III y IV son las tratables pero a la vez las de mayor avance. Presentan anemia y trombocitopenia los
cuales son factores de mal pronstico.
Estadio A de Binet no requiere terapia, se va a observacin e incluso no se le informa al paciente.
Estadio B: se trata dependiendo del contexto del paciente.
Estadio C: se puede iniciar tratamiento agresivo. Son de mayor agresividad y menor sobrevida.
Sobrevida: (se calcula desde el tiempo del diagnstico de la LLC)
Estadio
0
I
II
III
IV
Sobrevida en meses
81 180
67 130
44 108
9 58
14 42
Complicaciones:
Las principales son las infecciones, pueden incluso ocasionar la muerte del paciente. Dentro de ellas
tenemos neumonas, infecciones urinarias, virales severas con sobreinfeccin bacteriana.
Procesos hemolticos autoinmunes
La ms grave es el Sndrome de Richter: es un viraje histolgico que experimenta la enfermedad
neoplsica hacia una enfermedad ms agresiva histolgicamente. Cuando esto ocurre hay aparicin de
adenopatas de rpido crecimiento (en 1 2 meses). La conducta a seguir es realizar una biopsia
ganglionar y cambio en la terapia.
Pronstico:
Algunos le atribuyen valor pronstico al tipo de infiltrado medular, es as como tenemos:
Tipo infiltrado
Sobrevida (en meses)
47
Nodular
90
Intersticial
46
Difuso
28
Tratamiento
Agentes utilizados en el tratamiento de la LLC:
Los agentes ms utilizados para el tratamiento de la LLC, es la QT oral, dentro de ella tenemos:
Agentes alquilantes:
Clorambucil
Ciclofosfamida
Alcaloides de la Vinca
Vincristina
Adriamicina
Ara C: Citarabina
Fludarabina
2 deoxicoformicina
2 clorodeoxiadenosina
Cortico esteroides (principal arma teraputica por su efecto linfoctico)
Agentes biolgicos (de alto costo):
INF alfa
IL
Ac monoclonales: son tiles porque el 90% de los linfocitos de la LLC son CD20+
Antraciclinas se usan poco, se reservan para el caso de un Sndrome de Richter en que es necesario tratar
con el esquema CHOP.
Modalidades teraputicas:
Hidratacin: debido al alto nmero de clulas tumorales, por tanto se hace necesario proteger al
paciente.
Alopurinol: para eliminar la hiperuricemia producida por la lisis celular.
Es ideal hospitalizar si se usar Fludarabina o QT combinada.
Agentes alquilantes orales:
Clorambucil
Ciclofosfamida
Anlogos de las purinas:
Fludarabina
Pentostatina
QT combinada:
CVP sin Antraciclina
CHOP
Fludarabina ciclofosfamida
48
Fludarabina Mabthera
Fludarabina clorambucil
Fludarabina Ciclofosfamida Mabthera
RT indicada en casos muy especficos, por ejemplo en casos de gran esplenomegalia donde la anemia y
la trombocitopenia son dadas por secuestro. Se realiza la RT de ganglios y/o bazo. Generalmente no se
usa puesto que suele aumentar la mortalidad.
Ac monoclonales
Anti CD20: Rituximab (Mabthera)
Anti CD52: Alentuzumab (Campath 1h)
Trasplante de mdula sea con elementos hematopoyticos: est en estudio debido al hecho de
presentarse en pacientes aosos con comorbilidades, por tanto esto ya causa un gran deterioro en el
enfermo.
Consideraciones:
Advertir de las complicaciones del tratamiento al paciente antes de indicarlo.
Las pautas actuales de tratamiento se basan en el conocimiento del grupo clnico (Binet - RAI), que se ha
determinado en el paciente y en algunas de las indicaciones precisas, ms arriba mencionadas.
Grupo Clnico Binet A (RAI 0-I-II), Binet B (RAI I o III) asintomticos:
No tratar
Controlar cada 3 meses
La supervivencia en este grupo es excelente sin terapia.
Las indicaciones habituales para iniciar la terapia son las siguientes:
Se tratan cuando aparecen las complicaciones lo cual indica mayor tasa de crecimiento y recambio
celular.
Si sobreviene stress psicolgico por ser portador de una leucosis
Si aparece una progresin de la enfermedad, evidencia de crecimiento ganglionar o esplnico.
Es importante juzgar la tasa de progresin en un paciente individual por la elevada
heterogeneidad natural de la LLC.
La enfermedad es a menudo indolente y no requiere terapia por largos o extensos perodos;
ocasionalmente la rpida progresin requiere un tratamiento ms inmediato.
Presencia de sntomas sistmicos (baja de peso superior al 10%, diaforesis, fiebre inexplicable,
anorexia).
Formaciones linfoides que produzcan obstruccin, malestar o desfiguracin (obstruccin a nivel del
tubo digestivo o bien, grandes masas ganglionares que produzcan deformacin de la cara, etc. Es
poco frecuente, aparecen cuando ha ocurrido un viraje histolgico).
Esplenomegalia o hepatomegalia masiva.
Presencia de AHA adquirida o trombocitopenia inmune (con anemia y trombocitopenia por
infiltracin).
Evidencia de insuficiencia medular progresiva con granulocitopenia (susceptibilidad aumentada a las
infecciones, trombocitopenia o anemia, hay granulocitopenia con aumento de linfocitos,
generalmente en 3 meses)).
49
Recuento linfocitario absoluto que se duplique en menos de 6 meses. Identificar con precauciones la
progresin, porque a veces el aumento de linfocitos ocurre con funcin medular conservada,
detenindose despus de un tiempo y alcanzando una fase de plateau.
Transformacin prolinfoctica o en Sndrome de Richter.
Pacientes clasificados inicialmente en alto riesgo.
Se incluyen pacientes hasta los 80 aos para tratamiento.
Se debe evaluar cada caso en particular antes de iniciar tratamiento.
Grupo Clnico Binet B (RAI I o II) sintomticos:
Administrar:
Clorambucil: 0,5 mg/kg por 3 das.
Prednisona: 80 mg/da, durante 5 das, mensualmente.
Continuar la terapia hasta que los sntomas sean controlados adecuadamente. No est establecido si es
conveniente seguir.
El tratamiento reduce el tamao de las adenopatas, bazo e hgado; disminuye el recuento linfocitario,
llegando a veces a rango normal. El mielograma puede mostrar disminucin de los linfocitos, pero en la
biopsia de mdula sea se mantiene el patrn histolgico inicial.
Tiempo aproximado de tratamiento: 1 ao (Hoy en da se considera el tratamiento cada 21 das por 2 aos)
Grupo Clnico Binet C (RAI III y IV):
Se excluyen pacientes con anemia nutricional, hemoltica, autoinmune y trombocitopenia.
Administracin de tratamiento discontinuo
Clorambucil: 16-30 mg/m2/PO, por 5 das, y
Prednisona: 80 mg PP, por 5 das. Frecuencia de administracin: cada 14-21 das. El tratamiento se
suspende una vez que el problema que provoc su iniciacin es controlado.
Si no hay resultado en la enfermedad agresiva, refractaria a los tratamientos sealados, o en las recadas,
ensayar:
Fludarabina 25-30 mg/m2 diariamente por 5 das, en infusin intravenosa en 30 minutos (produce
mielosupresin importante por lo tanto administrar cuidadosamente para evitar las complicaciones
infecciosas)
Repetir 5 o 6 veces cada 3 o 4 semanas.
Si no hay respuesta aplicar 6 ciclos del esquema CHOP estndar.
En la anemia hemoltica autoinmune y prpura trombocitopnica de igual naturaleza, utilizar el esquema de
administracin continua.
Clorambucil: 0.1 mg/kg/da p.o., por 3-6 semanas segn tolerancia: dosis de mantencin: 2 mg/da.
Prednisona: 80 mg/kg p.o., por da.
En la AHAI: no administrar menos de 1 mes pues el paciente puede recaer.
50
Los pacientes en grupo C con esplenomegalia, mnima o adenopatas Radioterapia esplnica: 100 Gy por
semana hasta un total de 1000 Gy (para intensificar la regresin de la enfermedad y evitar el
hiperesplenismo asociado a la esplenomegalia).
Criterios de respuesta en LLC:

Tipo de respuesta
Criterios IWCLL
Criterios NCI
Remisin completa
Ausencia de evidencia de
enfermedad
Ausencia de linfoadenopatas, hepatomegalia,

esplenomegalia o sntomas constitucionales.
Recuento sanguneo normal
Plaquetas > 100.000
Hb> 11g/dL, neutrfilos > 1.5
Biopsia medula sea normal
Linfocitos < 30%
Remisin parcial
Cambio desde estadio C a A o B;

o desde estadio B a A
Un 50% de reduccin de linfocitos sanguneos y 50% de

reduccin en linfoadenopatas y/o 50% de reduccin de
esplenomegalia y/o hepatomegalia.
Ms valores anteriores en sangre perifrica
Enfermedad estable
No hay cambios en el estadio de

la enfermedad
No hay remisin completa, remisin parcial, ni enfermedad

progresiva
Enfermedad
progresiva
Cambio desde estadio A a B o C,

o de B a C
Al menos uno de los siguientes:

50% de aumento tamao de adenopatas
Aparicin de nuevas adenopatas
Mayor de 50% de aumento de esplenomegalia o
hepatomegalia
Aparicin de ellas si no estaban
Transformacin a sndrome de Richter
Aumento mayor al 50% en el numero de linfocitos
circulantes
Tratamiento de sostn:
Transfusiones de glbulos rojos para controlar la anemia.
Vacuna neumoccica por inmunosupresin.
Administracin de andrgenos para estimular la eritropoyesis.
Alopurinol 300 mg/da para prevenir nefropata hiperuricmica.
51
Administracin de gammaglobulina: 400 mg/kg peso intravenosa cada 3 semanas. Parece reducir la
frecuencia de infecciones severas, en pacientes con hipogamaglobulinemia por debajo del 50% del
lmite inferior de los valores normales o con historia bacteriana importante.
52
LEUCEMIAS AGUDAS
Clase realizada por: Dr. Yaez
Leucemia:
Proliferacin maligna de clulas hematopoyticas inmaduras, cuya acumulacin progresiva en mdula sea
y rganos hematopoyticos se acompaa de una disminucin en la produccin de elementos normales, con
posterior invasin a sangre perifrica (leucemizacin) e infiltracin de rganos y tejidos.
Clasificacin de las leucemias: Segn grado de diferenciacin celular:
Agudas
Proliferacin de clulas indeferenciadas
(blastos)
Evolucin rpidamente fatal
Hiato leucmico (formas maduras e
inmaduras, con ausencia de elementos en
estadios madurativos intermedios
Crnicas
Proliferacin de clulas diferenciadas
Evolucin lenta y progresiva (meses y aos)
Ausencia de hiato leucmico (clulas en todos
los estadios madurativos)
Las leucemias agudas al igual que muchas otras neoplasias de la esfera hematooncolgica constituyen un
grupo de enfermedades heterogneas de mecanismo fisiopatolgico complejo, muchos de ellos
desconocidos, que afecta la clula madre hematopoytica pluripotencial. Se caracterizan por una
proliferacin incontrolada de la clula inmadura que denominaremos blastos. Los blastos son clulas
hematopoyticas inmaduras no diferenciadas. Tambin se dice que esto es una proliferacin clonal. Se
refiere a que es una sola estirpe la que prolifera teniendo una preponderancia sobre el resto, sobre las otras
lneas de diferenciacin.
Segn estirpe celular predominante:
Linfoides
Predominio de linfocitos B y T
Mieloides o no linfoides
Origen en granulocitos, monocitos, eritrocitos o megacariocitos
Desde el punto de vista clnico, se habla de sndrome leucmico o simplemente de leucemias agudas, ya que
no es frecuente ni evidente el diagnostico diferencial entre LMA y LLA.
Etiopatogenia
Desconocida
Factores asociados:
o Radiaciones
o Sustancias qumicas (benceno)
o Virus (HTLV-I, VEB, VIH).
o Constitucionales (inmunodeficiencia, sndrome de Down, sndrome de Fanconi, etc.)
53
Clnica
Sndrome de insuficiencia medular desplazamiento de la ematopoyesis normal:
o Anemia normoctica arregenerativa: Sndrome anmico
o Granulocitopenia: infecciones a repeticin
o Trombocitopenia: ditesis hemorrgica
Infiltracin de rganos:
o Dolor seo por infiltracin medular masiva
LLA
o Adenopatas, hepatomegalia y esplenomegalia
LLA
o Masa de presentacin mediatnica
LLA-T
o Infiltracin de SNC
LMA
o Infiltracin testicular
LMA m4 y M5
o Hipertrofia gingival, infiltracin cutnea y ulceras anorrectales
LMA M4 y M5
o Cloromas, muy tpicos a nivel de rbita
LMA
Forma de presentacin:
- Palides
- Fatiga
- Dolor seo y articuar
- Fiebre
- Petequias y otros signos de hemorrgia
- Hepatoersplenomegalia y adenopatas
- Compromiso del SNC
Diagnstico:
Demostracin de clulas leucmicas en mdula sea, sangre perifrica o tejidos extramedulares
Hiatus leucmico: trastorno de la diferenciacin y proliferacin.
Se refiere a la diferencia que se produce entre dos grandes polos, el polo inmaduro de clulas que pueden
ser mielocitos, promielocitos, blastos y el polo maduro que est representado bsicamente por linfocitos.
Entonces tenemos un polo pequeo que es el de los linfocitos y un gran polo que es de clulas inmaduras
que se concentran, a eso se le demomina hiatus leucmico.
Clulas inmaduras
Clulas maduras
Clulas maduras
Clulas
inmaduras
54
Leucemia Linfoblstica Aguda (LLA)

Proliferacin clonal de clulas linfoides inmaduras, morfolgicamente constituidos por linfoblastos
Epidemiologia
Es la neoplasia ms frecuente en nios, corresponden al 80% de las leucemias agudas, peak de mxima
incidencia entre los 3 y 5 aos de edad.
Es frecuente en adolescentes y adultos jovenes (25 a 37 aos), pero no exclusivos
20% de leucemias del adulto
Predominio sexo masculino 1.5:1
25 casos nuevos por ao
Clasificacin:
Morfolgica (FAB): Clasificacin franco americana britnica, 1977
Caracterstica morfolgica L1
L2
Tamao cellular
Pequeo
Grande
Cromatina
Delicada o agranulada
Delicada
Ncleo
Regular, puede ser
Irregular, puede ser
hendido o indentado
hendido o indentado
Nucleolo
Irrelevantes o invisibles nicos o mltiples,
grandes y prominentes
Citoplasma
Escaso
moderado
Vacuolas
Variables
variables
L3 (tipo Burkitt)
Grande
Delicada
Regular, ovalada o
redondeado
nicos o mltiples,
grandes y prominentes
moderado
Prominentes
Inmunolgica
Diagnstico
Se basa en:
Deteccin de linfoblastos en mdula mayor a un 30%.
Consideraciones morfolgicas (FAB).
Citoqumica (PAS, fosfatasa cida, peroxidasa, esterasa cloroacetato).
Inmunolgicas (desinucleotidil transferasa terminal, antgeno CD19, CD22 citoplasmtico, CALLA, IgM
citoplasmtica, en estirpe B; y marcadores como el CD7, CD5 y CD3 citoplasmticos. En LLA de estirpe T
recordar linaje mixto)
Se encuentran aberraciones cromosmicas en el 66%, pudiendo ser stas estructurales (80%) o
numricas.
Cromosoma Ph (t 9;22 q 32;q 11) en el 20% de los adultos con LLA.
La t(4:11)(q21;q23) se acompaa de recuento alto de blancos, los blastos pueden expresar marcadores
mieloides y linfoides (leucemia bifenotpica).
La t(8q24), el locus del myc-c, 14q32, 2p12 o 22q11 se asocian a Burkitt y son de pronstico ominoso.
55
14q+ se relaciona a LLA de clulas B (50%).

La sobrevida podra ser mayor cuando se agrega un cariotipo hiperdiploide que cuando existe delecin
sola, o con un clon seudodiploide.
Ms del 70% de los adultos con cariotipo normal entra en remisin, en comparacin con el 45% de
aquellos con defectos cromosmicos.
Marcadores biolgicos: Antgeno CD8 se vincula con factores de alto riesgo.
El aumento de los receptores de IL2 es un indicador desfavorable en LLA de clulas B.
La densidad de receptores de glucocorticoides vara con el inmunofenotipo.
Diagnstico diferencial
Linfocitosis reactiva (ms frecuente en jvenes)
PTI (ms frecuente en jvenes)
Anemia aplastica
LLC
LMA
Factores de riesgo:
Determinantes
Hallazgos Clnicos
RGB
Edad
Sexo
Raza
Intervalo hasta la remission
Adenopatas, hepaoesplenomegalia
Masa mediastnica
Leucemia del SNC
Morfologa FAB
Hb
Plaquetas
Igs sricas
Favorables
Desfavorables
<10 x109/L
3-7 aos
Mujer
Blanca
<14 das
Ausente
Ausente
Ausente
L1
<7 grs/dl
>100 x109/L
Normales
>50 x109/L
<1; >10 aos
Hombre
Negro
>28 das
Masivas
Presente
Presente
L2, L3
>10 gr/dl
<30 x109/L
Disminuidas
Inmunofenotipo
Clulas pre-B primitivas
Clulas B, T o mixtas
Marcadores citogenticos
Hiperdiploidea
6q-
Seudodiplopia
T(9;22)
T(8;14)
T(4;11)
T(14q-)
56
Tratamiento
Los tratamientos van cambiando ao a ao con los avances de la medicina.
Es importante recordar una gran diferencia entre el tratamiento de las LLA y las LMA:
LLA
LMA
Intensivo
Intensivo
Prolongado
Corta duracin
Fases 1 y 2 + Mantencin
No tiene fase de mantencin
Protocolo I:
Fase 1: Prednisona, Vincristina, Daunorrubicina y LAsparaginasa.
Fase 2: ciclofosfamida, citarabina, 6mercaptopurina,
methotrexato IT y citarabina IT.
Protocolo mantencin: 6-mercaptopurina, methotrexato IT,
citarabina IT y methotrexato EV ms leucovorina.
Protocolo II:
Fase 1: prednisona, vincristina, doxorrubicina y L-asparaginasa.
Fase 2: Ciclofosfamida, 6-thioguanina, citarabina, methotrexato
IT, citarabina IT.
Mantencin: Methotrexato y 6-mercaptopurina. (18 meses)
57
Leucemia Mieloblstica Aguda (LMA)

Es una neoplasia hematolgica caracterizada por una proliferacin clonal autnoma de precursores
mieloides.
Incidencia: 2.5/1.000.000/ao
Ms frecuente en adultos a partir de la 5 dcada, son aproximadamente el 80% de las leucemias agudas
del adulto
Aumenta exponencialmente despus de los 40 aos.
Pronstico distinto a las LLA.
Leucemognesis asociada a alteraciones cromosmicas de las clulas germinales pluripotentes que se
detectan en un 50-70% de los pacientes, predisposicin familiar, exposicin a radiaciones ionizantes,
solventes, pesticidas y quimioterapia.
La clula de origen es un blasto con diferenciacin mieloide o monoctica, pero en el 5-10% es eritroide
o megacarioctica.
Diagnstico diferencial:
Reaccin leucemoide
Leucemias linfoblasticas agudas
LMC
Anemia aplastica: sinnimo de aplasia medular
Sindromes mielodisplasicos
Clasificacin:
LMA con alteraciones citogeneticas caractersticas
LMA con diplasia multilineal
LMA secundaria a tratamientos previos. Los enfermos con, por ejemplo, enfermedad de Hodking que
reciben tratamiento con agentes alquilantes como la ciclofosfamida o que reciben tratamiento
combinado de radioterapia con quimioterapia tienen mayor probabilidad de hacer leucemia
secundaria,. Lo mismo que los pacientes que son tratados por cncer de testculos con etopoxido;
tienen mayor probabilidad de hacer leucemia secundaria comparado con la poblacin normal.
LMA sin caractersticas de los grupos anteriores.
58
M
0
M
1
M
2
LM
aguda
s/madur
acin
LM
aguda
c/madur
acin
mnima
LM
aguda
c/madur
acin
M
3
L.
promiel
obstica
aguda
M
4
L.
mielom
onoblst
ica
aguda
M
5a
L.
monobl
stica
aguda
s/difere
nciacin
Esterasa
inespecfica
Cloroacetato
esterasa
Cuerpos de
Auer
Subtipo
Caracterst
icas
morfolgic
as
Mieloperoxidasa o su-dn
negro B
Clasificacin mirfolgica (FAB)
Mieloblast
os
s/grnulos
Mieloblast
os
c/grnulos
escasos o
ausentes
Mieloblast
os
c/grnulos
,
promieloci
tos,
algunos
mielocitos
Promielobl
astos
c/grnulos
prominent
es
Mieloblast
os
y
Promielobl
astos
>20%;
Promonob
lastos
y
monoblast
os >20%
Monoblast
os grandes
c/cromati
na
en
encaje y
citoplasma
+
-
59
+
+
+
-
M
5b
L.
monobl
stica
aguda
c/difere
nciacin
M
6
Eritroleu
cemia
aguda
M
7
Leucemi
a
megacar
ioblstic
a aguda
abundante
Monoblast
os,
promonocitos
,
monocitos,
monocitos
is
perifrica
Precursore
s eritroides
megalobl
s-ticos
>50%,
mieloblast
os >30%
Megacario
blastos,
morfologa
linfoide
(L1,
L2,
M1),
brotes
citoplasm
ticos
+
-
M4 es la ms frecuente en el adulto
M3, leucemia promielocitica aguda, tiene un mecanismo de tratamieneto totalmente distinto, es un
tratamiento molecular con el acido transretinoico. Combina este tratamiento molecular con
quimioterapia. Es la nica leucemia mieloblastica que se trata de esa manera y tiene el mejor pronstico
de todas las leucemias mieloblasticas cuando se logran superar las complicaciones.
Las complicaciones estn dadas por la enfermedad de base y el tratamiento. La principal complicacin
de esta enfermedad es la CID. Se llama promielocitica porque remeda a los promielocitos, tiene gran
cantidad de grnulos en su citoplasma, que forman verdaderas ramas que se llaman bastones de Auer,
se disponen en empalizada (desde el punto de vista morfolgico es muy caracterstica). Los bastones de
Auer estn constituidos por ARN y este ARN tiene sustancias procoagulantes que desencadena la CID.
Luego el tratamiento con acido transretinoico tambin puede desencadenar una CID y una de sus
principales complicaciones es el edema pulmonar, aun as, este ndice de complicaciones es bastante
menor y el pronstico de estos enfermos es de lo mejores.
M4 y M5: son las que pueden comprometer ms el SNC.
M6: la eritroleucemia, se caracteriza por una gran proliferacin de blastos de origen eritroide, mayor a
50%.
M7: la importancia es que su diagnostico suele ser difcil y mucha veces requiere de microscopia
electrnica. Tiene presencia de megacarioblastos, son clulas grandes, varias veces el tamao de una
clula habitual y varias veces ms grande que un blasto habitual. Le puede dar el sello, no siempre estn
60
presentes porque en muchos casos el estudio de medula sea en este tipo de leucemia demuestra una
hipoplasia medular marcada. Ah se requieren de otras tcnicas, en particular de ME para hacer un
diagnstico.
Factores pronsticos:
Factores
Favorables
Clnicos
Edad
< 45 aos
Lecucemia
De novo
Leucocitosis
<25.000/mm3
Compromiso SNC
Ausente
Citorreduccin
Rpida
Morfolgicos
Cuerpos de Auer
Presentes
Eosinfilos
Presentes
Elementos eritroides
Ausentes
megaloblsticos
Tipo FAB
M3, M4
Marcadores de superficie/enzimticos
Mieloides
My4-, My7HLA-DR
TdT
Linfoides
Citogenticos
Desfavorables
< 2 aos, > 60 aos
Miellodisplasia previa
>100.000/mm3
Presente
Tarda
Ausentes
Ausentes
Presentes
M5, M6, M7
My4+ (CD14), My7+ (CD13), My10+

(CD34)
Negativo
Positivo
Ausente
Presente
OKT11 (CD2), B4 (CD19)
Bifenotipicos (> 2 marcadores linfoides)
t(15;17),
t(8;21), -7, del(7q); -5, del(5q); 11q23; 3q21 y
inv(16)/del(16q)
3q26
La citogentica en las leucemias agudas tiene un rol fundamental. El estudio, debe llevar necesariamente
marcadores citogenticos: factor pronstico, decisiones de tratamiento como la agresividad de este. Desde
la dcada del 70 se han ido agregando distintos marcadores que han ido dando la pauta de cul es el riesgo
y el pronstico de los enfermos con leucemia aguda. Hoy da la citogentica es el principal marcador
pronstico.
61
Esta es una curva de una estudio

reciente en que muestra
claramente las curvas de
sobrevida respeto de los
enfermos que tienen una
citogentica normal versus los
que tienen una ms compleja o
diversas translocaciones que van
marcando una respuesta
Est en desarrollo una clasificacin patolgica realstica (Am J Clin Pathol 2001 Apr;115(4):552-60) que
considera la morfologa, el inmunofenotipo, la asociacin a cambios mielodisplsticos y las
translocaciones citogenticas especficas.
Diagnstico molecular de la LMA: En desarrollo tcnicas de reversotranscripcin y de reaccin de
polimerasa en cadena que permitiran determinar el gen quimrico PML-RAR alpha que es
determinante en la efectividad de los tratamientos con ATRA en los pacientes con LMA
promieloctica.(Rev Cub Hemat Inmunol Hemot 2000;16(2):125-31).
Sindromes clinico patologicos en LMA

LMA (M2) con t(8;21). El 5 a 10% de las LMA desarrollan este sndrome. Esplenomegalia, anemia y
trombocitopenia. Determina transferencia del oncogen ets 2-c del 21q al 8q lo que determina
asociacin causal con el Sindrome de Down
Promieloctica aguda (M3) con t(15;17). Se presenta en el 6% de las LMA. Recuento leucocitario bajo y
trombocitopenia con coagulacin intravascular.
LMMA (M4) con eosinfilos anormales e inversin del cromosoma 16. En el 5% de las LMA, edad media
45 aos, organomegalia,lucocitosis y compromiso del sistema nervioso central (SNC)
LMoA (M5a y M5b). Compromiso del SNC, CID y leucocitosis, falla renal o proteinuria
Eritroleucemia (ELA, M6). En mayores de 50 aos, ms frecuente en varones, alteraciones en
cromosomas 5 y 7 y aneuploida en el 63%
Leucemia bifenotpica con t(4;11). Se presenta habitualmente esplenomegalia y leucocitosis, presentan
marcadores de linfocitos B primitivos y monoblastos, la translocacin afecta al oncogen ets 1-c. Rpida
recada y mal pronstico.
62
Study Group
Patients, n
MRC[1]
MRC[2]
CALGB[3]
SWOG/ECOG[4]
1612
1065
1213
609
Age,
Yrs
< 55
44-91
15-86
< 56
5-Yr Survival by Cytogenetic Profile, %

Favorable
Intermediate
Unfavorable
65
41
14
34
13
2
55
24
5
55
38
11
Riesgo de la citogentica en leucemias: de esto depender el tratamiento.

Si tiene una citogentica favorable, el tratamiento ser la quimioterapia.
Si tiene una citogentica intermedia normal o con a lo menos dos alteraciones citogenticas de mal
pronstico quimioterapia o transplante de medula osea.
Si la citogenetica es desfavorable transplante de la medula osea.
Tratamiento standard
Induccin: Daunorrubicina (das 1 al 3) y citarabina (das 1 al 7).
Consolidacin: Daunorrubicina (das 1 al 3) y Citarabina (das 1 al 7).
Quimioterapia v/s TMO (transplante mdula sea) autlogo o alognico en LMA en primera remisin
La tasa de RC para LMA es 65% y disminuye con el avance de la edad y las fallas citogenticas.
Con la terapia post remisin la SLE (sobrevida libre de enfermedad) a 5 aos, es de 10 a 15% con terapia
de mantencin a dosis bajas y de 25 a 35% en pacientes con cursos intensivos de QT con altas dosis de
citarabina.
Tras la primera RC (remisin completa) los resultados con TMO autlogo no han sido mejores que el uso
de citarabina a altas dosis.
La recada es ms frecuente en grupos con dosis altas de citarabina (61%) que en TMO autlogo (48%) y
que en TMO alognico (29%).
Mortalidad:
o TMO alognico
21%
o TMO autlogo
14%
o CCitarabina
3%
Sobrevida global: Mayor en pacientes con citarabina que con TMO autlogo (sin diferencias entre
autlogo y alognico).
o SLE a 7 aos despus del TMO autlogo es del 53% y del 40% en el grupo de citarabina (Lancet
1998;351:700-8).
o SLE a 4 aos en TMO autlogo 48% y 30% con QT (N Engl J Med 1995;332:217-23).
Estos 2 estudios usaron otro mtodo estadstico y un ciclo de QT intensiva postremisin antes de la
randomizacin. El rgimen pretransplante us RCT ms busulfn.
SLE a 4 aos:
o TMO autlogo
o TMO alognico
o QT
35%
43%
35%
14 meses
32 meses
18 meses
63
El TMO autlogo temprano despus de la induccin de una primera remisin con un rgimen
preparatorio que no incluye RCT no es beneficioso.
La QT con un curso nico de altas dosis de citarabina se asocia con una mejor sobrevida despus de una
RC (N Engl J Med 1998;339:1649-56).
El TMO alognico est asociado con un riesgo sustancial de muerte dentro de los dos primeros aos
despus del procedimiento, al superar este plazo la probabilidad de cura es alta.
La probabilidad de sobrevida por 7 aos despus del TMO alognico es de 89%.
El riesgo de recada es sustancialmente menor que en pacientes con QT convencional (N Engl J Med
1999;341:14-21).
Las principales causas de muerte son la recada y la GVHD.
Recuperacin inmune post transplante:
En los TMO alognico y en los de clulas progenitoras de sangre perifrica la relacin CD4/CD8
disminuye practicamente por igual, con elevado porcentaje de Cd8+ y de natural killer siendo la
recuperacin inmune muy similar, presentndose una inmunodeficiencia transitoria en el perodo post
transplante en ambos (Marin-Bergna V Congr Cataln de transplante 2000).
Algunos subtipos de linfocitos medidos en el perodo temprano post transplante podran ser capaces de
predecir la GVHD.
Avances terapeuticos
Actualmente se investigan nuevos blancos en la terapia de LLA.
CD3 - CD45 - MDR1/PGP - Angiognesis - Cromatina hipermetilada - Histona deacetilasa - Bcl-2 - Fase S - 20S
proteasoma - Tirosinaquinasa - Farnesiltransferasa.
a. Agentes que actan sobre los antgenos de superficie celular.
o Mylotarg (CMA 676)
El CD33 se expresa en el 90% de las LMA
Es una combinacin del anticuerpo anti-CD33 humanizado y el antibitico antraciclina.
Aprobada por la FDA (Blood.1999;94 (suppl 1): 696a.(abstr)
Menor toxicidad no hematolgica por lo cual podra combinarse con otros frmacos
activos.
Mayor remisin completa cuando el perodo de la primera remisin es ms corto
(Oncology 2000 Nov; 14 (11A): 125-31).
28% remisin completa.
Podra usarse en regmenes previos a transplante medular.
o HUM 195 y anti-CD45.
HUM 195 es un anticuerpo monoclonal de rata humanizado.
Negativiza la PCR en cerca del 50% de los pacientes con leucemia promieloctica en
relacin a los pacientes tratados con un curso de induccin de ATRA (Clin Cancer Res.
2000; 6: 372-80).
El antiCD45 ha sido conjugado con el I131, la ciclofosfamida y la iradiacin corporal total
como rgimen preparativo en los transplantes de mdula.
64
b. Frmacos que afectan la glicoprotena Mdr 1/P

o Ciclosporina: Se ha aplicado en LMA refractarias y/o recadas (Blood.1998;92(suppl 1):312a
(abstr).
o Remisiones completas del orden de 40% (al unirse a altas dosis de Ara-C y daunorrubicina).
PSC 833: Es un anlogo de la ciclosporina.
o 10 veces ms efectivo que la ciclosporina en la inhibicin del MDR/PGP.
o Puede retardar la eliminacin heptica de frmacos como el etopsido y la daunorrubicina.
o Presenta mltiples toxicidades por lo cual, comparado con ciclosporina muestra grandes
desventajas (Blood.1999;94 (Suppl 1): 383a (abst): baja adherencia y mala tolerancia
o LY-335979: no afecta la excrecin heptica de frmacos.
o VX-710, VX-853: relevancia incierta.
c. Terapia anti - angiognesis
o Podra ser ms efectiva en pacientes en remisin completa que en aquellos con LMA activa.
o Se han usado talidomida, angioestatina, endostatina y factor 4 plaquetario, anticuerpos contra
el factor de crecimiento de fibroblastos y el SU5416 (inhibidor de la proliferacin celular
endotelial).
d. Frmacos que remodelan la cromatina
o Agentes que disminuyen la metilacin. En las clulas leucmicas se produce una hipermetilacin
en ciertas regiones del genoma (Blood.1999;93:4059-70)
Decitabina: Induce la demitalacin. A bajas dosis podra producir hipometilacin sin
producir mielosupresin.
o Inhibidores de la histona deacetilasa
La histona deacetilasa podra mediar la transcripcin asociada con la hipermetilacin de
las protenas de fusin relacionadas a la patognesis de la LMA (Blood.1999;94:417-28).
Fenilbutirato
Tricostatina A
Trapoxina
e. Moduladores de la va apopttica
o Agentes que afectan el Bcl-2
Antisensor Bcl-2 combinado con quimioterapia tradicional estn an en estudio.
o Agentes que actan en puntos determinados del ciclo celular
UCN-01 en un inhibidor de la proteinacinasa C que acta a nivel de las fases S y G2
inhibiendo la clonogenicidad. Se est estudiando su rendimiento asociado al Ara-C
o Trixido arsnico: Efectos antiapoptticos e hiperacetiladores de histonas. Se est estudiando
en LMA no promieloctica.
o Inhibidores de la proteasoma: La proteasoma corresponde a una proteasa multicataltica ATPdependiente.
PS 341. Inhibidor especfico de la proteasoma 20 S, en fase I an.
f.
Inhibicin de la tirosinkinasa
o STI 571. Es un inhibidor de la tirosinkinasa caracterstico de la leucemia mieloide crnica bcr-abl
positiva. En combinacin con quimioterapia puede aplicarse en LMA c-kit positivo (c-kit es un
receptor de membrana de la clula leucmica) (Blood.1999;94(Suppl 1):265a(Abstr)
65
g. Otros
o Troxocitabina. Es el primer anlogo L- nuclesido que mostr tener actividad anticancergena.
Se est estudiando en asociacin a Ara-C, idauribicina y topotecn.
o Inhibidores de la farnesiltransferasa. El gen Ras puede activarse no slo a travs de la mutacin
sino a travs de otras alteraciones genticas, esta inhibicin podra ser teraputica incluso en
pacientes en los cuales el gen no est mutado.
Nuevas estrategias estadsticas para el estudio de nuevos frmacos (Invest New Drugs 1999;17:155-67).
Dado el gran nmero de frmacos en estudio comparado con el nmero de pacientes se hace necesario
desarrollar anlisis estadsticos que puedan validarse con un bajo nmero de enfermos e intentar
fusionar las primeras fases de los estudios.
La combinacin de inhibidores del ciclo celular junto a factores de crecimiento mieloide pueden ofrecer
un tratamiento potencial para LMA resistentes (terapia de diferenciacin). (Blood.1999;94:80a abstr)
Inmunoterapia en LMA
Avances recientes en inmunologa
Utilidad de infusiones de linfocitos
Menor tasa de recadas del transplante alognico.
Se ha planteado el uso de clulas tumorales autlogas como antgeno que podran generar respuesta
sistmica e inmune tumor especfica-memoria inmunolgica- (Clin Inmunol.2000;95:544-46).
Podran usarse como vacuna teraputica erradicando pequeos tumores sistmicos pre-establecidos.
Mecanismos inmunolgicos:
o Activacin de clulas T tumor especficas.
o Irradiacin de clulas tumorales que genera la secrecin local de altas concentraciones de
factores estimuladores de colonias de granuloitos-macrfagos (GM-CSF).
o Las vacunas antitumorales basadas en GM-CSF han demostrado actividad en prstata, rin,
pulmn, colon, melanoma y leucemias agudas en animales.
o Las clulas CD4+ intervendran en la respuesta inmune antitumoral (J Exp Med.1998;188:235768).
o Los estudios de vacunas antitumorales productoras de factores antitumorales productoras de
GM-CSF se han desarrollado fundamentalmente en tumores slidos.
o En neoplasias hematolgicas (LMA) se ha estudiado principalmente la terapia con vacunas
basadas en clulas tumorales autlogas ocupando un nmero mnimo de clulas, en contraste
con tumores slidos.
o Las clulas se obtienen desde mdula o por leucoforesis previo al inicio de terapia de induccin
(10.000 a 100.000 clulas blsticas leucmicas).
Se han desarrollado dos mtodos de vacunas:
o Produccin paracrina de citoquinas.
o Diferenciacin in vitro dentro de clulas dendrticas normales lo que podra estimular respuesta
autloga y antileucmica en las clulas T.
o Estas vacunas requieren el uso de pptidos capaces de amplificar poblaciones de clulas T
leucemia especficas.
o Desarrollo de vacunas antgeno-especficas: Incluyen el uso de protenas (pptidos antigenicos),
virus y bacterias recombinantes (Listeria) y uso de clulas dendrticas.
Tratamiento de LMA con transplante de clulas troncales no mieloablativo.
66
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
La quimiorradioterapia mxima puede no ser suficiente en LMA.

Se estudia el desarrollo de un acondicionamiento no mieloablativo con fludarabina y globulina
anti-timoctica.
En recada de LMA posterior a transplante alognico se ha usado interleukina-2 recombinante
humana y clulas de sangre perifrica alognicas
En estas recadas el transplante de clulas troncales no mieloablativo (NST) podra jugar un rol
importante (Blood 1996;87:2195-204).
Los regmenes no mieloablativos comprenden 3 categoras:
Rgimen de intensidad reducida de NST previo al transplante alognico de clulas
troncales enfocado a una inmunosupresin pretransplante.
Inmunosupresin combinada pre y post-transplante dirigidas a las clulas
inmunocompetentes del husped y del donante.
Transplante de clulas troncales autlogo en altos volmenes para la disminucin del
tamao tumoral seguido de NST para erradicar la enfermedad residual mnima por
terapia celular alognica adoptiva.
El primer protocolo utiliz globulina anti-linfocito T y altas dosis de ciclofosfamida; actualmente
se han aplicado busulfn y fludarabina (agente inmunosupresor efectivo y bien tolerado).
Estos regmenes presentan escasos efectos adversos (Blood.1998;92:289a)
La enfermedad injerto contra husped (GVHD) presenta incidencia de 47%, mortalidad de 14%,
aunque un 57% de estos pacientes lo presenta en forma leve.
Sobrevida libre de enfermedad (SLE)
58%
Probabilidad global de recada
23%
Mortalidad a 100 das
4%
El NST podra constitur un reemplazo para el transplante de mdula (TMO) ablativo,
especialmente en pacientes ancianos y con comorbilidad que requieran quimiorradioterapia.
Los regmenes de acondicionamiento han includo irradiacin corporal total (ICT) el da 0, e
inmunosupresin post-injerto con ciclosporina a bajas dosis.
Terapia con quimioterapia a altas dosis

La incorporacin de altas dosis de citarabina (3g/m2 c/12 h por 6 veces) con mitoxantrona (10 mg/m2
por 30 min infusin I. V. das 3, 4 y 5) TAD-HAM puede contribur beneficiosamente a pacientes con
pronstico pobre, en comparacin con citarabina a dosis standard ms daunorrubicina y 6-thioguanina.
Se postula una doble induccin, seguida de consolidacin y mantencin (Blood vol 93 1999:4116-24)
La remisin completa es similar pero la mortalidad por hipoplasia es menor en TAD-HAM (14% V/S
18%).
La SLE es 35% v/s 29%
La tasa de remisin con pobre pronstico (LDH>700, 40% blastos y cariotipo) es de 65% v/s 49%
asocindose a una SLE (media 7 meses v/s 3, y a 5 aos: 17% v/s 12%) sumado a mejor sobrevida global
(SG): 13 meses V/s 8 meses; a 5 aos: 24% v/s 18%).
En mayores de 60 aos la terapia de induccin con mitoxantrona 8 mg/m2 das 1, 2, 3 ms citarabina
100 mg/m2 das 1 a 7, produce una remisin completa (RC) mayor que el rgimen que contiene
daunorrubicina (47% v/s 38%), pero no hay efectos significativos sobre la duracin de la remisin y la
sobrevida.
La terapia de mantencin con citarabina puede prolongar la SLE (13% v/s 7% a 5 aos), pero no mejora
la SG (4.6% v/s 4.3%) (J Clin Oncol. Vol 16, marzo 1998: 872-81).
67
El concepto de remisin completa es importante ya que en leucemia aguda no se habla de curacin sino
de remisin completa. Ya vimos que hoy dia la posibilidad de sobrevida en 5 aos de la mieloblastica
agudas esta alrededor del 40% en aquellos que tienen un pronstico favorable y que la linfoblasticas
agudas sobrevida sobre 5 aos de 75-80%.
Luego despus de 5 aos recin podemos intentar usar el trmino de curacin, antes hablamos de
remisin completa, que es cuando:
Blastos en M.O. <5%.
Ausencia de bastones de Auer.
RAN >1000xmm3
Recuento de Plaquetas>100.000xmm3.
Ausencia de blastos en S.P.
Ausencia de enfermedad extramedular infiltracin de bazo, de linfonodos, tumoraciones en el
cuero cabelludo, etc.
Reaccin leucemoide
Leucocitosis reactiva (20.000 50.000 leucocitos/ul) con formas inmaduras en sangre perifrica
Mdula sea con hiperplasia granuloctica
Pueden cursar con anemia y/o trombocitopenia. Fosfatasas alcalinas granulocticas (FAG) elevadas. No
visceromegalia.
Exige diagnstico diferencial con LA y sndromes linfoproliferativos crnicos
Es una respuesta medular a varios procesos: La causa es variada, generalmente es una reaccin de stress
que no implica una patologa maligna de base, puede darse con procesos infecciosos inflamatorios, incluso
trastornos de volumen, en particular en los pacientes mayores. Los ancianos pueden hacer reacciones
leucemoides cuando estn depletados de volumen.
Reaccin leucoeritroblstica:
es una reaccin que se evidencia al igual que la reaccin leucemoide. El diagnostico se hace con hemograma
que tiene una hiperleucocitosis, con recuento mayor a 30.000 de glbulos blancos. Esta reaccin obedece a
procesos infiltrativos de la medula sea, cncer metastasicos, mama, prstata, pulmn o infecciones como
la TBC en el pasado. Se caracteriza por que pierden la gradiente de coagulacin en el hemograma, con
presencia de forma inmadura o poco habitual en sangre perifrica como metamielocitos, mielocitos y
presecia de eritroblasto tambin en sangre perifrica. Recuerden que el mielocito, el metamielocito, el
eritroblasto son clulas que uno las encuentra habitualmente en la medula sea y no en sangre perifrica,
por eso se denomina reaccin leucoeritroblastica.
68
Neutroflica:
o Infecciones bacterianas: TBC
o Anemia hemoltica aguda
o Metstasis medulares
Lifocitsica:
o Infecciones virales: mononucleosis infecciosa
Eosinfila:
o Reacciones inmunoalergics
o Parasitosis
o Manifestacin paraneoplsica
o Colagenopatas y otras enfermedades autoinmunes
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SNDROME MIELOPROLIFERATIVO
Apunte basado en la clase de la Dra. Moncada
Ayudante alumna: Valentina Mansilla
Definicin: Neoplasias de la clula madre hematopoytica pluripotente
Habitualmente todos los sndromes mieloproliferativo se presentan en el adulto o adulto mayor, es raro
en nios y en jvenes.
Los sndromes mieloproliferativos son
procesos proliferativos de tipo
maligno
de
la
mdula
hematopoytica, de causa en general
desconocida. Se caracterizan por
proliferacin excesiva de clulas de
una o ms series de la mdula, que
aparece
acentuadamente
hipercelular, con clulas adiposas
muy escasas o ausentes. Durante su
evolucin, un tipo de sndrome
mieloproliferativo
puede
transformarse en otro.
Se postula que la alteracin inicial
afecta a las clulas madres de la
mdula sea CD34 (stem cell), que
son las responsables de generar todas las lneas celulares. Pierden su capacidad de regularse, entonces no
detecta que ya tiene en exceso ya sea glbulos blancos o rojos y plaquetas, y produce ms de lo normal.
Las stem cell son clulas con marcardor CD34, por lo tanto cuando se hacen transplantes y se hace una
cosecha de clulas perifricas, separan con est marcador todas las clulas madres, para poder despus
colocrselas al receptor de la medula sea.
Caractersticas del sndrome mieloproliferativos.

1. Sobreproduccin de 1 o varios elementos sanguneos, con predomino de un clon.
2. Hay una medula sea hipercelular, que con el tiempo tiende a una fibrosis medular, producindose una
pancitopenia.
3. Tienen anomalas citogenticas, ya sea una alteracin del gen jack2 o una translocacin cromosmica.
Translocacin cromosomica entre el cromosoma 9 y 22: la leucemia mieloide crnica es la nica
que la presenta.
Alteracin del gen jack2 cinasa (brazo corto del cromosoma 9): corresponde a la mutacin V617F,
que provoca la sustitucin de fenilalanina por valina en la posicin 617 del gen cinasa janus 2
(JAK2). Esta mutacin esta presente en la policitemia (>90%), la trombocitosis esencial (40-55%) y
mielofibrosis idioptica (53%).
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El gen jack2, en condiciones normales, codifica una tirosina kinasa que activa la proliferacin y
supervivencia de la clula hematopoytica, por lo tanto si se altera se aumenta la produccin
celular y la vida media de las clulas.
4. Diatesis hemorrgica, trombtica o ambas, cada vez que aumentan las plaquetas, stas son
disfuncionales, por lo tanto van a tender a aglomerarse ms y ante un sangramiento van a tender a no
formar un coagulo de buena calidad, generando un mayor riesgo de trombos y hemorragias.
5. Hematopoyesis extramedular. Si bien las clulas de la sangre se producen principalmente en la medula
sea, cuando hay fibrosis medular pueden producirse en el bazo y el hgado, por lo tanto es esperable
encontrar hepatoesplenomegalia.
6. Todas las enfermedades que se encierran bajo el concepto de Sd mieloproliferativo pueden
transformarse en leucemia. Hay algunas que tienen una baja probabilidad y otras uno alta, dependiendo
del estadio en que se encuentren.
7. Se superponen las caractersticas clnicas.
Clasificacin de los sndromes mieloproliferativo:
Policitemia vera (PV)

Trombocitemia esencial (TE)
Mielofibrosis idiopatica crnica
Leucemia mieloide crnica (LMC)
Policitemia vera
Definicin: Es el incremento anormal de las clulas sanguneas de las tres series de la mdula (panmielosis);
sin embargo, hay un predominio de la serie eritroctica, que se manifiesta en la sangre perifrica por una
poliglobulia de 6-10 x106 de eritrocitos por mm3.
La exagerada produccin de glbulos rojos no est asociada con un aumento de la eritropoyetina,
puesto que los niveles sricos de ella son inferiores a lo normal.
Afecta a personas de 50-60 aos, con leve predominio de sexo masculino.
No hay que mandar como policitemia
al primer paciente que encontremos,
siempre se debe descartar que no sea
una poliglobulia comn y corriente, de
causa respiratoria que es la ms
frecuente. Para ello se debe:
1 Saturar al paciente. Los valores de
02 anormalmente bajos, son
indicativos de una policitemia
secundaria.
La poliglobulia puede ser fisiolgica o secundaria a otras patologas. Se

presenta en:
Los que viven en altura.
Los fumadores. Todos los fumadores tienen algn grado de
poliglobulia.
Los secuelados de dao pulmonar (secuelas de TBC), es por ello que si
se le hace sangra se descompensa de la parte respiratoria, porque
estn produciendo ms eritrocitos para tratar de compensar su dficit
pulmonar. Por lo tanto dentro del diagnostico de la policitemia vera
hay que hacer un estudio bsico del paciente, con una Rx de torx.
Los tumores renales o quistes renales. Recordar que la eritropoyetina
se produce en el rin, si el rin esta alterado con un tumor o quiste
renal que comprime mandando la seal que falta oxigeno va aumentar
la produccin.
71
2 Descartar patologa respiratoria crnica, secuelado de TBC, fibrosis pulmonar, etc. Con Rx de trax.
3 Descartar tumores o quistes renales por medio de ecografa.
4 Medir los niveles de eritropoyetina. En la policitemia vera son extremadamente bajos, a diferencia de las
policitemias secundarias que son normales o elevados.
5 Descartar la presencia de mutacin en jack2 con hematocrito altos.
Caractersticas de la policitemia vera:

Esplenomegalia, se encuentra habitualmente pero no siempre.
Trombocitosis >400.000 es lo que sale en los libros, pero consideramos hasta 450.000 de plaquetas
normales
Leucocitosis. Si bien en la primera fase el paciente aumenta solamente los hematocrito, en fases ms
avanzadas se desregulan todas las lneas.
Fosfatasa alcalina de los leucocitos >100 unidades. Antes cuando no haba mayor inmuno histoqumica,
se hacia una fosfatasa alcalina de los leucocitos, y ayudaba al diagnostico.
Se confirma el diagnstico con una biopsia de la medula sea, que presenta un aumento de los
eritroblastos.
Cuando presenta una alteracin de las tres series la posibilidad de trombosis y de mala circulacin es
mayor, porque hay aumento de la concentracin de eritrocitos.
Laboratorio
Saturacin arterial de oxigeno >92%, sin evidencia de policitemia secundaria. Ej. Cardiaca, pulmonar, etc.
Hemoglobina y hematcrito anormalmente altos.
Hematocrito: >48% en mujeres y 52% en hombres. Pero habitualmente la policitemia vera debuta
con hematocrito sobre 60% (claramente no es una poliglobulia cualquiera).
Laucocitosis moderada: 10.000-25.000
FAL: aumento en 80% casos
Trombocitosis moderada: 400.000-800.000
Clnica
Paciente asintomtico o sintomtico
Inicio insidioso
Examen fsico:
Rubicundos, cianosis,
Inyeccin conjuntival
Hepatomegalia
Esplenomegalia: puede o no haber. Pero si esta presente y se asocia a alteracin de las tres series
o hematocrito muy alto el diagnstico es claro.
Hipertensin.
Anamnesis:
Refieren prurito, sobretodo al ducharse y si el agua es caliente.
Sntomas metablicos: astenia, baja de peso, hiperuricemia, etc
Sntomas neurolgicos 60-80% de los casos: TIAs, infartos cerebrales, parestesias, trastornos
visuales, tinitus, cefalea y estados confusionales. Grado de neuropata perifrica: hormigueo en las
manos y en los pies.
Manifestaciones de enfermedad isqumica digital, cianosis de dedos, TEP-infartos.
Manifestaciones hemorrgiparas: de carcter variado y se deben a anomalas de la funcin
plaquetaria.
72
Tratamiento
Sin tratamiento, ms de la mitad de los sujetos con policitemia vera que tienen sntomas mueren en menos
de 2 aos. Con tratamiento, viven un promedio de 15 a 20 aos.
El objetivo del tratamiento es retrasar la produccin de glbulos rojos y disminuir su cantidad.
Dentro de las herramientas que existen para tratar la policitemia vera estn:
Flebotomas crnicas intermitentes:
Hay que hacerle flebotomas crnicas intermitentes. Habitualmente se parte con 2 sangras al mes,
500cc de sangra, hasta tratar de llevarlo a un hematocrito al hombre <45% y a la mujer <40%.
Con la sangra se va produciendo una anemia ferropriva fisiolgica, por dficit de hierro, cada vez que
sacamos vamos sacando glbulos rojos y hierro. Entre comillas porque es raro que lleguen a hacer
anemia.
A estos pacientes no se les puede dar por ningn motivo hierro, ni suplemento vitamnico.
Cuando comienza a bajar el VCM significa que recin estamos depletando de hierro, una vez que
empieza a bajar se pueden ir haciendo las sangras mas distantes.
Como la flebotoma tambin incrementa el nmero de plaquetas y no reduce el tamao de los rganos,
estas personas necesitan quimioterapia para suprimir la produccin de clulas sanguneas.
Habitualmente se prescribe el frmaco anticanceroso hidroxiurea.
Hidroxiurea:
Se usa en las policitemia vera que tiene aumentada las 3 series o presenta esplenomegalia importante
(porque muchas veces para el paciente es dolorosa y molesta)
Es una droga antineoplsica. Acta en ciclo celular, en la fase S, interfiriendo la sntesis de ADN. Por lo
tanto interviene en la sntesis de todas las clulas, por lo que baja los eritrocitos, las plaquetas y los
leucocitos. Por esto es que usamos mucho este medicamento en los sindromes mieloproliferativos
porque sirve para cualquiera.
Interfern alfa:
Es un inmunomodulador que producimos en nuestro organismo en pequeas cantidades. Retarda la
divisin de la clula neoplsica y mejora nuestro sistema inmunolgico.
Es de alto costo y tiene muchos efectos adversos (sensacin de fiebre, dolores seos, estado grupal),
entonces habitualmente se usa muy poco.
Se utiliza slo en aquellos casos que son refractarios.
Aspirina
Se utiliza cuando se asocia una trombocitosis importante a la policitemia vera, para disminuir el riesgo
de trombosis. Pero se debe advertir al paciente de que si empieza a sangrar por la nariz, por la boca,
etc. se suspenda de inmediato.
Complicaciones
Las causas de muerte ms frecuentes en pacientes con policitemia vera son: complicaciones
trombticas, hemorragias, mieloesclerosis, leucemia mieloblstica.
73
Trombocitosis esencial.
Definicin: Proliferacin de los precursores megacariociticos que generan una trombocitosis
automantenida >600.000 plaquetas en la sangre perifrica sin otra causa que lo justifique.
Cuando la causa es desconocida se denomina trombocitemia primaria o esencial, y secundaria cuando su
causa es otra enfermedad, como una hemorragia (la medula aumenta la proliferacin de eritrocitos pero
tambin de las otras series, y las ms sensibles son las plaquetas por la vida media de 72 horas), la
extirpacin del bazo, las infecciones, la artritis reumatoide, ciertos cnceres o la sarcoidosis.
Caractersticas
En la medula sea va a ver una hiperplasia de los megacariocitos, las clulas madre de las plaquetas. La
trombocitosis esencial se caracteriza por aumento solo de las plaquetas, a diferencia de la policitemia
vera que puede afectar todas las series. Si estn aumentados los glbulos rojos no es trombocitosis
esencial, lo mas probable es que sea una policitemia vera que tiene alterada las dos series.
Habitualmente se presenta en pacientes mayores de 60 aos.
Tienen mayor riesgo de hacer trombosis cerebrales y perifricas; e infartos, por eso que dentro de los
exmenes bsicos de un paciente con infarto esta el hemograma, si un paciente tiene 1.500.000 de
plaqueta, el colesterol no tan alto y no es fumador, lo mas probable que el evento que este provocando
el cuadro sea una trombocitosis.
En general la transformacin a leucemia es <10%, incluso en algunos estudios a larga data se ve que son
bajos <5%, depende del seguimiento del paciente. Se pueden transformar en leucemia pero son poco,
por eso es importante que estos pacientes sean controlados en forma crnica.
Clnica
Los pacientes generalmente son asintomticos con 1.000.000-2.000.000 plaquetas.
Las manifestaciones iniciales generalmente son un poco de neuropata, algunos microtrombos.
Examen fsico:
Esplenomegalia 90%
Hepatomegalia 70%
Petequias-Equimosis (15-20%)
Laboratorio
Plaquetas > 600.000
MO: hiperplasia megacariocitica, con aumento de tamao y ncleo.
Diagnstico
Para hacer el diagnstico:
Se deben descartar trastornos relacionados con la trombocitosis reactiva:
Como una hemorragia (la medula aumenta la proliferacin de eritrocitos pero tambin de las otras
series, y las ms sensibles son las plaquetas por la vida media de 72 horas),
Infecciones,
Extirpacin del bazo
Artritis reumatoide,
Ciertos cnceres o la sarcoidosis.
74
Se debe tener presente que en la mielodisplasia y leucemia mieloide crnica, al inicio se produce una
leucocitosis no muy intensa con aumento de las plaquetas tambin. Por lo tanto se debe descartar esta
alteracin.
Criterios Diagnstico OMS para Trombocitopenia Esencial

Criterios Positivos
Recuento de plaquetas sostenido > 600x 109/l
Biopsia de medula sea con proliferacin principalmente del linaje megacarioctico con incrementado
nmero de megacariocitos grandes y maduros
Anomala clonal gentica (no Ph, Philadelphia)
Criterios de exclusin
No evidencia de policitemia vera (PV)
Masa de eritrocitos normal o Hb <18,5 g/dl en hombres, 16,5g/dl en mujeres
Hierro por tincin en medula sea, ferritina srica normal o volumen corpuscular medio (VCM)
normal
Si lo anterior no est presente, o fallo en la prueba de hierro en incrementar la masa de glbulos
rojos o niveles de hemoglobina en rango de PV
No evidencia de LMC
No evidencia de cromosoma Philadelphia (Ph) y no gen de fusin BCR/ABL
No evidencia de mielofibrosis idioptica
Ausencia de fibrosis colgena
Fibrosis de reticulina mnima o ausente
No evidencia de sndrome mielodisplsico
No del(5q), t(3;3)(q21;26),inv(3)(q21q26)
No displasia granuloctica significativa; pocos o ninguno, micromegacariocitos
No evidencia que la trombocitosis es reactiva a:
Inflamacin subyacente o infeccin
Neoplasia subyacente
Esplenectoma previa
Tratamiento
En general la recomendacin es no tratarlo, pero esto es hasta un cierto rango si uno tiene <750.000
plaquetas no hay que desesperarse por tratarlo.
Cuando haya que tratar se puede utilizar:
Hidroxiurea
La clsica Hidroxiurea con la cual vamos alterar la sntesis de ADN y vamos a disminuir la produccin.
Interferon alfa
75
Anagrelide:
Inhibe la fosfodiesterasa dependiente de AMPc y de esa forma inhibe la formacin de plaquetas,
retrasando la maduracin de los megacariocitos. Este seria uno de los tratamientos mas especficos para
la trombocitosis esencial, pero tiene algunos inconvenientes:
Es cara, en Chile hay que encargarlo al exterior
Se han hecho estudios con Hidroxiurea+aspirina v/s anagrelide+ aspirina, siendo la baja de
plaqueta similar
Tampoco aumenta mucho el riesgo la Hidroxiurea de leucemia y de neoplasias secundarias,
aunque el anegrelide es ms especfico y se supone que no produce leucemias.
Actualmente el anagrelide se usa solo si el paciente tiene los recursos (isapre que financia) y que
no tenga respuesta a la Hidroxiurea.
Entonces son muy poco los casos. Habitualmente los pacientes responden muy bien a la
Hidroxiurea.
Aspirina
En general siempre que hay aumento de las plaquetas, dejar aspirina 100 mg para evitar el riesgo de
trombosis, pero siempre haciendo alusin que si sangra debe suspenderse.
Mielofibrosis
Tiene varios nombres: Metaplasia mieloide, Mielofibrosis primaria, Mielofibrosis con metaplasia,
Mielofibrosis idiopatica etc
Definicin: La mielofibrosis es un trastorno en el cual el tejido fibroso puede reemplazar a las clulas
precursoras que producen clulas sanguneas normales en la mdula sea originando eritrocitos con formas
anormales (daicrocitos), anemia y aumento del tamao del bazo.
Esta si se caracteriza por una esplenomegalia significativa, porque a medida que aumenta la fibrosis
medular se produce eritropoyesis extramedular y el que ms crece es el bazo, tambin en hgado pero el
bazo crece ms. Dentro de los diagnostico importante diferencial de esplenomegalia moderada o masiva
esta la leucemia mieloide crnica y la mielofibrosis, otros ms, linfomas esplnico, leucemia de clulas
velludas, etc.
Caractersticas
La medula sea inicialmente puede ser hipercelular, normocelular y cuando hay ms fibrosis hipocelular.
Tiene la mutacin de la jack2. Recordar que tanto policitemia Vera, trombocitosis esencial y
mielofibrosis pueden tener esta mutacin, que hace proliferar.
Se caracteriza por presentar hematopoyesis extramedular, en hgado y bazo.
La sobrevida es de 3,5 a 5,5 aos (menor que la policitemia Vera y la trombocitosis esencial), no solo por
la transformacin leucmica sino tambin porque el riesgo de presentar ms infecciones, por la
pancitopenia que se produce al final.
Al inicio se caracteriza por un aumento de las CD34 (stem cell). Pero al final del proceso, el tejido fibroso
reemplaza una parte tan grande de la mdula sea, que reduce la produccin de todas las clulas
sanguneas (pancitopenia). Por lo que comienza a aumentar la eritropoyesis tanto esplnica como
heptica. Cuando esto ocurre, la anemia se agrava, el reducido nmero de leucocitos no es capaz de
combatir las infecciones y las escasas plaquetas no consiguen evitar las hemorragias.
76
Laboratorio
Si uno les hace un frotis describen clulas de glbulos rojos en forma de lagrima
Tambin se presenta con leucocitosis, pero en general menos de 30.000 leucocitos.
Tratamiento
Si el paciente no tiene ningn sntoma puede ser que no necesario tratarlo.
Hidroxiurea
Se usa en pacientes que estn en fase celular y tengan muy altos los recuentos. Tambin en los que
tienen esplenomegalia.
Si el paciente esta en una fase de pancitopenia no se le puede dar Hidroxiurea, porque todo le va a
bajar ms.
Transfusiones
Se utiliza en pacientes que entran a la etapa de pancitopenia. Tambin pueden necesitar eritropoyetina
para mejorar la produccin de los eritrocitos.
En la fase de pancitopenia tambin se puede usar: interfern, talidomida, lenalidomida, etc.
Interfern
Se usa cuando hay un bazo muy aumentado, se puede ver que hay una disminucin del bazo de un 3050%.
Talidomida y la lenalidomida
Tienen una respuesta favorable, que va entre 20-60% de los pacientes.
La talidomida se empez a usar como inductor del sueo, pero tambin produce estitiquez y algunos les
produce mucho cansancio y neuropata perifrica, estos efectos adversos con la lenalidomida son
mucho menores.
La lenalidomida en un derivado de la talidomida pero con menos efectos adversos y con costo mucho
ms alto, por lo que hay que pedirla fuera de Chile.
El ideal de paciente para la talidomida y lenalidomida es el paciente con anemia. Cuando tienen anemia
importante pueden tener entre un 20-60% de buena respuesta.
La talidomida es antiproliferativo y antiangiognico igual que la lenalidomida, y tiene un efecto
inmunomodulador y antiinflamatorio. Se usa en varias enfermedades y acta aumentando la relacin
linfocitos T CD8/CD4 y disminuye los linfocitos T ayudadores y circulante. Adems inhibe la produccin
de IL, TNF alfa y gamma, entonces este ambiente que es proliferativo para la medula lo disminuye y
hace que disminuya la proliferacin.
Se utiliza tambin en mieloma mltiple.
Kadribini y cabridina
El kadribini es una droga de quimioterapia, en aquellos pacientes que tienen trombocitosis tambin
pueden tener buena respuesta. En aquellos pacientes que ya se ha hecho una esplenectomia por alguna
causa y tiene una hepatomegalia importante tambien pudiera ser, siempre cuando sobrevivan.
La cabridina es un agente antineoplsico sinttico. Interfiere la replicacin celular.
77
Esplenectoma
Era el tratamiento de entrada, pero la mortalidad de esta era de 10% en relacin a la ciruga y la
morbilidad post operatoria 30% (porque el bazo, en estos pacientes, tiene un sndrome de hipertensin
portal, nos defiende contra los grmenes encapsulados y es el lugar de eritropoyesis extramedular). As
que la esplenectomia no es el tratamiento de eleccin.
Radioterapia
No se realiza, a menos que la esplenomegalia sea muy dolorosa y muy sintomtica, se dan en dosis baja,
pero tampoco se da mucho.
Trasplante
Lo nico que pudiera ser curativo es el trasplante alognico de medula sea, siempre cuando tenga un
donante disponible y la mielofibrosis no sea tan severa.
Pero en estos pacientes tiene una alta mortalidad y morbilidad el transplante, porque la ciruga es ms
lenta y las complicaciones son altas. Pero a veces pasa que hay mielofibrosis en pacientes jvenes y
tienen un donante, ah se plantea el trasplante.
Leucemia mieloide crnica.

Definicin: La leucemia mieloide crnica (mieloctica, mielgena, granuloctica) es una enfermedad en la
cual una clula que se encuentra en la mdula sea se transforma en cancerosa y produce un nmero
elevado de granulocitos anormales.
Caractersticas
Afecta igual a ambos sexos, presentndose preferentemente entre 25-50, con un pick a los 40 aos
La leucemia mieloide crnica (LMC) es un sndrome mieloproliferativo caracterizado por una anomala
citogentica adquirida, el cromosoma Filadelfia (Ph), que constituye el marcador de la enfermedad. Ms
del 95% de los pacientes tienen el cromosoma Filadelfia.
Cromosoma filadelfia:
Es un cromosoma anormal, originado por la
translocacin recproca entre los brazos largos
de los cromosomas 9 y 22, dando lugar al gen
hbrido BCR-ABL. Por lo tanto es una
translocacin molcular nica.
Producto del gen hbrido que se forma surge la
protena p210bcrabl, responsable de la
desregulacin de la actividad tirosina quinasa
normalmente mediada por ABL, considerada el
mecanismo central de la patogenia de la LMC.
Es un targget molecular dirigido, porque los
otros sndromes mieloproliferativos tienen una
mutacin de la jack2, pero mltiples ms
lesiones.
78
Fases de la LMC
La leucemia mieloide tiene tres fases, ms otra que es cuando recae.
Fase crnica: se caracteriza por tener menos de 10% de blastos, en otras palabras, leucocitosis con
desviacin a izquierda, con clulas ms inmaduras.
Fase acelerada: hay blastos entre un 10-19%.
Fase blstica: hay 20% de blastos. Antes se deca que para el diagnostico de leucemia mieloide aguda se
necesitaban 30% en mdula, ahora slo 20%. En esta fase se esta transformando en una leucemia
aguda, por lo tanto si hay ms de 20% significa que la leucemia mieloide crnica ya se transformo en
leucemia aguda.
Recada: es un cuarto estadio, es cuando despus de tratar la leucemia mieloide crnica recae, antes no
se hablaba de esta fase porque se inclua en las otras tres, pero ahora hay tratamientos especfico para
este caso.
Los cromosomas alterados al bloquearse, con el tratamiento con Glivec, hace que desaparezca el
cromosoma Filadelfia y que quede slo cromosomas normales y se normalice toda la medula y la sangre
perifrica, pero en algn momento pude volver a aparecer el cromosoma Filadelfia y vuelve otra vez la
leucemia.
Clnica
Inicio insidioso
Manifestaciones secundarias a cuadro hipermetabolico:
Astenia, anorexia, baja de peso, fiebre, sudoraciones nocturnas.
Manifestaciones secundarias a esplenomegalia:
Presenta epigastralgia y dolor en hipocondrio izquierdo.
Dolores seos, hemorragias postquirrgicas cuadros neurolgicos, crisis gotosa (ms raras el inicio).
Esplenomegalia palpable (80-90%) + 50% > 10 cm BRC.
Hepatomegalia: 50% casos
Tratamiento
Depende de su fase como se va a tratar.
A. Fase Crnica:
Se usa glivec que es un Imatinib metilato, si bien estn saliendo otros imatinib metilato, el glivec es el
original, el que esta avalado y es el que se usa por el ministerio, porque la leucemia es GES. Pero tener
en cuenta que el glivec es un medicamento de alto costo, aproximadamente 1.800.000.
Se usa 400mg de glivec una vez al mes. De manera crnica, an no se sabe cuando suspender, algunos
estudios han probado suspender cuando ya estn estables por 2 aos pero algunos recaen y otros no.
Habitualmente lo que se hace es que cuando el paciente entra en remisin se mantiene en forma
crnica el medicamento.
Glivec (imatinib)
Es un target dirigido, es un inhibidor de la tirosina kinasa.
Acta por inhibicin competitiva, bloqueando el sitio de unin del ATP en el dominio
quinasa de la protena p210-bcr-abl. Como resultado del tratamiento se produce el cese de
la proliferacin celular y la destruccin de las clulas Ph+ por induccin de la apoptosis.
79
Alrededor del 80%, en fase crnica, tienen

respuesta positiva con ste tratamiento. Pero
cuando el paciente no tiene respuesta, existen
nuevos inhibidores de la tirosina kinasa de 2
generacin, como el dasatimin y el linotimib, que
tambin se unen a la tirosina kinasa. Pero hay
algunas mutaciones en que ninguna de estas es
til y en esos casos se sugiere el transplante.
Indicadores de respuesta positiva a

tratamiento:
Hemograma normal. y
Citogenticamente,
desaparece
el
cromosoma Filadelfia. Eso se puede hacer
con PCR cuantitativa o por fish.
Para ver si a tenido respuesta el tratamiento, se espera que:

al 3 mes tenga una respuesta hematolgica positiva, es decir, que tenga el hemograma normal.
Al 6 mes tenga una respuesta citogentica.
A los 12 meses desaparezcan los cromosomas Filadelfia.
Cuando no ha habido una buena remisin esto no se produce en esos plazos.
Cuando no hay buena respuesta del paciente: es decir al tercer mes no hay respuesta hematolgica, se
espera hasta el sexto mes, sino se sube al doble la dosis de glivec, si con esto no hay respuesta se realiza
un estudio de una mutacin especifica, si existe esa mutacin significa que no van a servir lo inhibidores
de la tirosina kinasa de segunda lnea. Por lo tanto si tiene un donante para transplante hay que
transplantarlo. Si el paciente ya fue transplantado, se puede hacer infusin de linfocitos T, se sacan del
donante. En algunos pacientes despus del transplante se ha usado interferon alfa y algunos han
respondi y otros no.
En el fondo cuando no han respondido al primero van quedando distintas alternativas con ms o menos
respuestas.
Trasplante
El nico tratamiento curativo sigue siendo el trasplante de medula sea, porque con el glivec se puede
tener respuesta completa pero pueden recaer o puede que un grupo no responda.
Pero el trasplante de medula sea tiene una morbilidad y mortalidad mayor. La sobrevida de pacientes
trasplantados menores de 60 aos es de 50-70% en 2-3 aos, es decir, se mueren 30-50% por
consecuencia del transplante y hay una mortalidad que esta dentro de los primeros meses y una
mortalidad ms tarda.
Lo ideal es que el donante del trasplante sea un hermano compatible, ya que mientras mas compatibles
menos reacciones al trasplante y menos complicaciones hay despus.
A pesar de que es curativo, es poco disponible, es caro, ms todo lo que significa toxicidad y mortalidad.
Interferon alfa e Hidroxiurea
Antes todos los que no se iban a trasplante usaban interferon con hidroxiurea para bajar los leucocitos y
en general la remisin citogentica (desaparicin del cromosoma filadelfia) era muy baja, < 20%.
Todava no hay otra droga comparable al imatimib metilato.
A todo paciente mientras se le hace el estudio general se le administra Hidroxiurea.
En resumen, en la fase crnica el tratamiento curativo es el trasplante pero con alta mortalidad y
morbilidad. El tratamiento que ms se hace el glivec (imatimib metilato) y el resto son tratamiento mas
paliativos o cuando no hay respuesta a otro tratamiento.
80
B. Fase acelerada:
El tratamiento curativo sigue siendo el trasplante de medula sea, pero los resultados son malos, la
posibilidad de llegar a remisin cuando ya estn en fase acelerada es mucho mas baja, entonces la
posibilidad de curarlos es menor y la mortalidad es mayor.
En esta fase pueden haber respuestas hematolgicas con imatimib.
El interferon alfa igual se puede usar en fase acelerada. Cuando ya esta en fase acelerada ya tiene 18%
de blastos, ya esta casi leucemizado, a veces se trataban como si fueran una leucemia mieloide, ya que
habitualmente se transforman en una leucemia mieloide y para eso se dan altas dosis de citarabina.
C. Fase blastica:
En esta fase ya hay leucemizacin. Habitualmente se da imatimib aumentando las dosis a doble dosis o
se trata como leucemia, si es mieloide con altas dosis de citarabina. Las que se trasforman en leucemia
alrededor del 80% se transforman en leucemia mieloide y alrededor de un 20% a linfoide, ah se trata
como leucemia linftica.
El transplante tiene un xito menos del 10% de los pacientes que estn en crisis blastica, se indica en
casos muy excepcionales, en personas que tiene recursos y quieren arriesgarse por un 10%.
Se usa mucho la Hidroxiurea como terapia paliativa.
A tener en cuenta:
Cuando uno tiene una eosinofilia importante un subgrupito mnimo puede ser una leucemia eosinofilica,
entonces cuando tenemos un paciente con una eosinofilia y se le ha descartado algo principalmente
infeccioso, todos los parsitos, radiografa de trax, eco abdominal, parasitologico seriado y no hay nada
hay que derivarlo a un hematlogo, para que haga un estudio de la medula sea.
81
SNDROME MIELODISPLSICO (SMD)

Apunte basado en la clase de la Dra. C. Rodrguez
Definicin: Proliferacin anormal de clulas de la mdula sea, que se caracteriza:
Clnicamente, por grados variables de citopenia (a nivel perifrico)
Histolgicamente, por presentar defectos de maduracin en una o ms lneas celulares.
Antes era catalogada como un estado preleucmico o una leucemia aguda oligoblstica, por su tendencia a
transformarse en Leucemia Aguda.
Preleucemia (AR):
Proliferacin clonal de clulas pluripotenciales de MO, sin blastos en ella o en la sangre. Las
manifestaciones varan de anemia aislada con una mdula casi normal, hasta la pancitopenia
intensa con mdula hipercelular.
Es un trmino ms o menos antiguo que todava se puede escuchar. Sobre todo en los libros
clsicos de Medicina y en Internet.
Leucemia Oligoblstica (AREB):
Proliferacin clonal de clulas precursoras medulares y en ellas hay ms de 3% de blastos.
Caractersticas
El ao 1982, la Sociedad Franco-Americano-Britnica (FAB) realiz un consenso para determinar las
enfermedades que deberan entrar en este sndrome y las caractersticas principales que deberan tener
para ser consideradas dentro de un sndrome en particular.
Son panmielopatas de naturaleza clonal, es decir, son enfermedades de la Stem cell.
Exhiben un cuadro perifrico de anemia crnica refractaria, con frecuencia acompaada de
trombocitopenia y/o neutropenia en el hemograma.
Se producen alteraciones de la Inmunidad:
Susceptibilidad a infecciones, por la neutropenia que se produce.
Enfermedad autoinmune
Incidencia aumentada de neoplasias no solamente leucemia sino otros cnceres.
1/3 pacientes: Aumenta Ig. Srica (Ig G, Ig A).
La mdula sea suele presentar una hipercelularidad de precursores mieloides, con rasgos morfolgicos
dishemopoytico, o sea, algo est fallando en la maduracin de esta clula.
La mdula sea muestra signos de hemopoyesis ineficaz: va a haber mayor destruccin de esas clulas
porque son clulas defectuosas. Por lo tanto, las clulas se van a destruir ms rpido y van a haber
citopenias perifricas.
Ausencia de patologa concomitante.
20% evoluciona a una Leucemia Aguda, de ah la importancia en diagnosticarla. La que con mayor
frecuencia se manifiesta es la Leucemia mieloide aguda (LMA) tambin conocida como Leucemia aguda
no linfoblstica (LANL) o metamorfosis blstica.
82
Incidencia:
2 4 casos / 10.000 habitantes por ao. Ms frecuente en hombres que en mujeres.
En el 90% se presenta en mayores de 40 aos y en un 50% sobre los 60 aos.
Patogenia
La mayor parte del SMD son de etiologa primaria, o sea, desconocida, y hay un grupo menor que son de
etiologa secundaria que se atribuye al uso de quimioterapia y radioterapia.
Se piensa que podra haber un envejecimiento de la mdula sea, agentes qumicos, radiaciones, virus o
algo que hace que haya una alteracin del sistema inmune y con ello lleve a una mutacin o activacin
de un oncogen. Que hace
que se pierda el equilibrio
entre la proliferacin de las
clulas malignas y benignas.
La activacin del oncogen
producira la proliferacin
de un clon defectuoso, que
tiene la ventaja de proliferar
ms rpido pero de forma
ms indiferenciada. Esto
produce con el tiempo un
bloqueo en la diferenciacin
lo que se traduce en
alteraciones como anemia o
leucopenia.
Clasificacin de los SMD

Se utiliza la de la Sociedad Franco-Americano-Britnica (FAB), pero tambin una ms moderna que es ms
til para el diagnstico y pronstico.
Clasificacin FAB
Anemia refractaria (AR)
Anemia refractaria con sideroblastos anillados (ARSA)
Leucemia mielomonoctica crnica (LMMC)
Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB)
Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin (AREB-T)
83
Tipo FAB
AR
ARSA
LMMC
AREB
AREB-T
Blastos %
<5
<5
1 20
5 20
21 30
Sideroblastos anillados
< 15%
> 15%
Variable
Variable
Variable
Monocitos
Normal
Normal
Aumentado
Normal
Variable
Dispoyesis **
+
+
++
++
++
* Anemia refractaria: anemia que no cede a pesar de tratamiento con Fierro, c. Flico y/o vit B12.
** Dispoyesis: alteraciones tanto en la granulopoyesis, la eritropoyesis o en la trombocitopoyesis
Simplificando:
En la AR y en la ARSA se diferencian ms bien por la cantidad de sideroblastos.
La LMMC se diferencia porque hay monocitos en sangre perifrica.
Entre la AREB y la AREB-T la diferencia es que la AREB-T est a un paso de ser una LMA.
Clasificacin OMS
La ltima clasificacin que hizo la OMS las agrup segn otros factores. Incluye la AR y la ARSA pero hace
la salvedad entre citopenia refractaria con displasia multilineal, es decir que puede haber compromiso
no slo de la serie roja sino que tambin puede ser de 2 series, incluso de las 3 series.
Tambin nombra la AREB pero hace diferenciacin entre la tipo 1 y la tipo 2 que se diferencian
principalmente por los blastos en la mdula sea.
Incluye al Sndrome 5q- ya que empieza a darle importancia a la citogenia.
Hay un grupo que no se pueden clasificar en los anteriores pero que s pertenecen a las mielodisplasias ,
y se considera como SMD inclasificable.
% Blastos sangre
periferica
<1
<1
AR
ARSA
% Blastos
MO
<5
<5
Citopenia refractaria con

displasia multilineal *
AREB
Tipo 1
Tipo 2
Sindrome 5qSMD inclasificable
Sideroblastos
MO
< 15
> 15
Indiferente **
1 20
1 20
11 20
<5
5 - 20
5 - 10
11 - 20
<5
Indiferente
<1
<5
Indiferente
Indiferente
Dispoyesis
Slo eritroide
Slo eritroide
Al menos 2 lneas
hematopoyticas ***
Indiferente
Indiferente
Slo 1 lnea no
eritroide
* Bicitopenia o pancitopenia
** Si > o = 15% se denomina citopenia refractaria con displasia multilineal con sideroblastos en anillo
*** se considera displasia de una lnea si > o = 10% de clulas de esa lnea presentan displasia
Manifestaciones Clnicas
Est dada por la citopenia y pueden tener:
Palidez (60%): dada por la anemia, es raro que tenga slo trombocitopenia y no tenga anemia, en
general todas estas enfermedades parten por la anemia y despus se van agregando las otras citopenias.
Astenia (30%): obviamente por la anemia.
84
Prpura cutnea (25%)

Infecciones y hemorragias (15%)
Esplenomegalia (15%)
Hepatomegalia (10%)
Ms frecuentes en LMMC
Laboratorio general
Anemia macroctica (85%), a veces se puede encontrar que aumentan los niveles de Hb fetal, tambin
puede haber Hb H que junto a la HbF no se encuentran ya en el adulto y tambin las enzimas
eritrocticas ser anormales.
Neutropenia (50%), frecuente, cromatina gruesa e hiposegmentacin nuclear refirindose a la serie de
los granulocitos con alteraciones caractersticas de los leucocitos (anormalidad de Pelger-Het
adquirida) y disminuyen de los grnulos citoplasmticos. Esto todo se ve a los frotis de un mielograma.
Trombocitopenia o trombosis leve, depende la etapa que encontremos la enfermedad, al inicio puede
tener muchas clulas como algo reactivo a esta proliferacin de clulas defectuosas, pero la tendencia
es que la proliferacin sea ms baja. Puede haber en sangre perifrica plaquetas grandes con grnulos
disminuidos o fusin de ellos y agregacin plaquetaria alterada.
Monocitosis, principalmente en la LMMC.
Alteraciones enzimticas
Aumento LDH: marca como la clula va proliferando y va eliminndose. Es un factor de
pronstico. Si la encontramos elevada es de mal pronstico. Cuando se estabiliza la enfermedad
est controlada. Es igual con la 2 microglobulina en el mieloma. Ambos son marcadores de
actividad tumoral.
Ausencia de enzima glutation- transferasa- theta1 (participa en la desintoxicacin de
cancergenos ambientales). No se determina en Temuco, sirve ms para cuando hay
mielodisplasias de tipo secundarias, es decir, aquella que aparece despus del uso de
quimioterapia o radioterapia.
En la mdula sea: primero vamos a encontrar hipercelularidad, pero con defectos de maduracin en
las 3 series celulares.
Megacariocitos con ncleos unilobulados o bilobulados, micromegacariocitos (ms chicos de lo
habitual) y > nmero de mieloblastos.
Hay menos reticulocitos porque se ha detenido la maduracin en etapas ms tempranas del ciclo,
se encuentran ms eritroblastos ortocromticos, policromticos.
Cultivos de Mdula sea en los lugares que se puede hacer. Hay cultivos de colonias de clulas que
estn ms elevadas:
Los granulocitos- monocitos (GM CFU) estn aumentados en la AR, ARS, LMMC, y estn ms
bajos en la AREB, AREB- t
En general, a los pacientes en nuestro hospital podemos pedir:
Hemograma con recuento de reticulocitos, plaquetas y VHS. Incluir siempre el frotis.
Mielograma y biopsia. Con tincin de hierro medular para ver y contar los sideroblastos anillados.
85
Estudio Citoqumica: es de gran ayuda. Antiguamente muchos diagnsticos en hematologa dependan

de la experiencia del hematlogo y de la citologa. La citoqumica marca los grnulos tinciones con
mieloperoxidasas (MPO), Sudan negro, PAS, estearasa y esto indica si es mieloide o linftica
Perfil bioqumico: LDH, cido rico, creatinina, funcin heptica.
Estudios bsicos de hemostasia.
Radiografa trax
Electroforesis de protenas y cuantificacin de Igs.
Test de Coombs
Si existen condiciones: estudio de marcadores celulares (aqu no tenemos) pero s podemos hacer
estudios citogenticos (cariograma, inmunofenotipo, citometra de flujo, inmunohistoqumica)
Laboratorio segn tipo de enfermedad
1. Anemia Refractaria (AR)
Puede durar muchos aos y morirse con la anemia pero no por ella. Esta consiste en:
Anemia con Hb < 11 gr/dl, con recuentos bajos.
Trombocitopenia (< 125 x 109/L) que es poquita con 125000 a lo ms, y
granulocitopenia (RAN < 2.5 x 109/L) tampoco es una neutropenia severa si es que la tiene.
Los blastos no superan el 1% en sangre perifrica y el 5% en MO.
Sideroblastos anillados < 15%
MO: hipercelular, predominando la diseritropoyesis sobre la dispoyesis de los otros
compartimentos celulares.
2. Anemia Refractaria con Sideroblastos Anillados (ARSA)
Periferia: poblacin dismrfica de los eritrocitos. Es igual a la anterior.
MO: sideroblastos anillados > 15%, predomina compromiso de la serie roja.
3. Leucemia Mielomonoctica Crnica (LMMC)
Dispoyesis de los 3 linajes, monocitosis es > 1,0 x 109/L.
> 5% blastos en MO hasta un 20%
Se sac de la clasificacin de la OMS, porque consideraba un 30% de blastos, y con un valor > 20% de
blastos se tiene que tratar como una leucemia propiamente tal.
4. Anemia Refractaria con Exceso de Blastos (AREB)
Dispoyesis de las 3 series, destacando la hipogranulacin de los granulocitos.
Sangre perifrica: los blasotos no son superior a 5% y en MO: 5-20% blastos
5. Anemia Refractaria con Exceso de Blastos en Transformacin (AREB-T)
Alteraciones morfolgicas: AREB
MO: blastos: 21-30%
86
Alteraciones morfolgicas observadas en los SMD

Sangre perifrica
Diseritropoyesis
Disgranulopoyesis
Dismegacariopoyesis
Mdula sea
Macrocitosis moderada
Normocroma
Poiquilocitosis
Punteado basfilo
Clulas rojas nucleadas
Aumento de eritroblastos
Animalias
Neutropenia
Pseudo Pelger-Huet
Hipo o hipergranulacin
Distribucin irregular de
la cromatina nuclear
Trombocitopenia
Plaquetas alargadas
Hipogranualcin
Hipergranualcin
Cambios megaloblsticos
Multicelularidad
Fragmentacin nuclear
Alteracines citoplasmticas
Sideroblastos en anillo
Hiperplasia
Hipogranulacin
Granulaciones mixtas
Aumento de la basifilia citoplasmtica
Anomalas nucleares
Presencia de blastos con o sin alteraciones
nucleares
Megacariocitos
Megacariocitos con pequeos ncleos mltiples
redondeados
Ncleos bilobulados
Hipogranulacin
Reduccin del nmero de megacariocitos
Citogentica
Tiene un rol muy importante, porque las alteraciones cromosmicas son frecuentes en las
mielodisplasias sobre todo en las secundarias que ocupan el 80% y las primaria con un 40-50%.
Las Alteraciones Citogenticas pueden ser de distintos tipos:
Alteraciones cromosmicas (cambios estructurales y numricos) = hemopatas malignas
En la mielodispasia hay muchas alteraciones, las que tienen caractersticas especiales son:
Alteracin 5qMonosomia 7
Duplicacin brazo largo 1
Hay otras alteraciones que tambin son comunes en todas la mielodisplasias:
Un cromosoma extra 8
Prdida del brazo largo del cromosoma 5, 7, 9, 20 o 21
Monosoma del cromosoma 7, 9
87
Alteraciones citogenticas ms frecuentes en los SMD.
Estudio Citognico Subdivide los SMD en subgrupo:

Mejor pronstico basado en la citogentica y estos son:
Cariotipo normal: tiene mucho mejor pronstico que el que tiene alteraciones cromosmicas, y
Deleccin aislada de 5q , es decir, Sndrome 5 qPronstico intermedio: Cariotipo con anormalidad nica y estable (ejemplo cromosoma 8)
Mal pronstico:
Deleccin de 7 q y la monosoma 7.
Cuando existe ms de una alteracin cromosmicas complejas (ms de 3 cromosomas o los que
presentan evolucin cariotpica).
Estudio Inmunofenotpico
A todos estos pacientes se debera hacer un estudio de su inmunofenotipo porque si se encuentra una alta
poblacin de CD 34 + es probable que ese paciente evolucione a Leucemia Aguda. SI bien no se va ha
empezar a tratar con quimioterapia, sirve para que el paciente se prepare, busque un donador de clulas
para un trasplante, si es que alguna vez se le presenta la leucemia.
Dentro del inmunofenotipo tambin existen otras alteraciones dentro de los CD, por ejemplo: Disminucin
de CD11b, aumento CD31, HLA- DR, CD13, CD33, etc., estos son marcadores celulares que nos van a decir si
va o no va a un riesgo de transformacin a una Leucemia Aguda. Por eso antes a los SMD se les llamaba
estados preleucmicos, esto no es una definicin equivocada sino que todo lo contrario, uno debiera
entenderlo as. No es slo una anemia sino que tiene el riesgo de transformarse a leucemia. No se trata de
asustar a los pacientes pero s procurar el seguimiento.
88
Laboratorio:
Si uno pide un laboratorio se puede encontrar con alteraciones en la electroforesis se protenas, en la
cuantificacin de la inmunoglobulina:
Hipergamaglobulinemia policlonal
Hipogamaglobulinemia monoclonal
Gamapata monoclonal
Presencia de antiglobulina directa (+)
Inmadurez de clulas B
Disminucin de linfocitos T (CD4)
Funcin alterada clulas T
Reduccin del nmero de clulas natural Killer e inmadurez funcional
Alteracin del funcionamiento de monocitos
Evolucin
En este sndrome uno puede encontrarse con diferentes evoluciones:
Que se transforme en una Leucemia Aguda y entre esas la ms probable es la mieloide aguda.
Nos podemos encontrar con otro tipo de leucemias que pueden ser bilineales que es aquella que tiene
dos tipos de blastos con diferentes marcadores en el estudio de inmunofenotipo, es decir, unos
mieloides y otros con marcadores linfticos (se puede dar, porque cada leucemia tiene sus marcadores
caractersticos), esto no es muy bueno. En la prctica se tratan como Leucemia mieloide aguda (como la
ms mala).
La Leucemia bifenotpica: es aquella en que un tipo de blasto expresa al mismo tiempo marcadores
linfoides y mieloides. Un blasto marca para los dos.
Pronstico y mortalidad
Las que tienen mejor pronstico son la AR y la ARSA junto con la LMMC.
Cuando comienzan a aparecer los blastos es probable que en un corto tiempo comience la leucemia.
Riesgo de desarrollar una Leucemia Aguda en los distintos tipos es variable:
La AREB-T tiene una mayor probabilidad de hacer una LMA. Hace unos aos para la LMA se
consideraba que el % de blastos tena que ser > 30% ahora se cambi a 20%. Por lo tanto ahora se
comienza el tratamiento mucho antes, lo que le da ms oportunidades al paciente.
No es lo mismo tener una LMA de novo que si tiene previamente una mielodisplasia porque la leucemia
primaria (de novo) es ms sensible a las quimioterapias, es menos resistente a drogas y por lo tanto
tiene ms posibilidades de tratar. La leucemia secundaria a una mielodisplasia o a otra patologa tiene
peor pronstico porque es ms resistente. Estos pacientes a su vez tienen a su vez otras alteraciones a
nivel de otros oncogenes que tienen que ver con la resistencia a drogas y por lo tanto explicara la
resistencia a los tratamientos convencionales.
La sobrevida de los pacientes es variable. Este es un promedio.
AR:
65 meses
AREB:
ARSA:
70 meses
AREB-T:
LMMC:
10 meses
89
10 meses
5 meses
Pero tener presente que hay gente que pude vivir hasta los 100 aos con su AR y morirse de cualquier
otra cosa. Como tambin puede transformarse a una AREB o AREB-T y rpidamente hacer una leucemia
Cuando el paciente ha evolucionado a una Leucemia Aguda el pronstico a mortalidad aumenta de
manera importante, y aumenta 3 veces ms en pacientes con alteraciones cromosmicas.
El pronstico es ms malo cuando la enfermedad es ms agresiva y eso est dado por la cantidad de
blastos en mdula sea y a la cantidad de alteraciones en el cariotipo.
Mientras ms alteraciones tiene en la citogentica ms malo es el pronstico.
Es importante saber siempre saber
el factor pronstico para cuando
los pacientes pregunten. Se han
hecho tablas en que se dan
puntajes de acuerdo a los blastos
que hay en Mdula sea, al
cariotipo y al grado de citopenias
perifricas que el paciente tiene.
De acuerdo al puntaje se clasifican
en grupos de riesgo bajo, medio,
alto y esto da la posibilidad de
estimar si va a hacer una leucemia,
de qu tipo y cuanto va a ser la
sobrevida.
Para recordar:
En el adulto la leucemia ms frecuente es la mieloide y mientras ms joven es la linftica.
La leucemia linftica tiene mejor pronstico que la mieloide.
Tratamiento
Pacientes de curso estable, asintomtico:
Se les hace un seguimiento: Observacin y abstencin de tratamiento
Control mdico con un hemograma y nada ms.
En esto se puede pasar muchos aos o siempre, pero nos permite ver si est progresando o est
estable.
Generalmente estos pacientes tienen AR, ARSA y la LMMC.
No presentan una citopenia progresiva y se encuentran en los grupos de buen pronstico.
90
LMMC en periodo agudo:

Si el paciente llega con una LMMC, en sus periodos agudos se puede tratar con hidroxiurea que es un
tratamiento oral. Cabe recordar que este cuadro es de muy buen pronstico as que no nos
preocupemos tanto de este. Lo que nos preocupa es cuando se transforma en una Leucemia Aguda.
Pacientes de curso progresivo, mayores de 50 aos:
Se considera que tiene un pronstico intermedio.
Se debe realizar quimioterapia, y lo que ms se aconseja es el uso de Citarabina y factores de
crecimiento para estimular las serias granulocticas o combinadas.
Pacientes de curso progresivo, < 50 aos o > 50 aos con SMD evolucionando hacia la transformacin
leucmica:
Es un grupo de mal pronstico.
La quimioterapia es la convencional, la que se usa para la leucemia mieloide aguda:
citarabina + antraciclina.
Pero no olvidar que no es lo mismo tratar una LMA que viene de novo que una con previa displasia.
Adems hay que dar:
Tratamiento de soporte.
Transplante de progenitores hematopoyticos. Es una opcin que es viable si esa persona tiene la
posibilidad, si tiene a alguien que sea compatible y el dinero necesario, pues es un tratamiento
que sigue siendo caro.
Quimioterapia.
Factores de crecimiento hematopoytico. Eucogen que es un factor estimulante de colonias.
Terapia inmunosupresora.
Inductores de diferenciacin: no lo tenemos a nuestro alcance todava
Agentes desmielinizantes.
Inhibidores de apoptosis.
Inhibidores de la angiognesis. Talidomida.
Ac se llega a todo lo que es terapia de apoyo: transfusional, tratamiento antibitico, quimioterapia.
Si se da la oportunidad se deriva al paciente a trasplante.
91
ALTERACIONES PLAQUETARIAS
Clase realizada por: Dr. Yaez
Trombocitopenia
Disminucin del nmero de plaquetas por debajo de aproximadamente 100.000 plaquetas por mm 3.
Disminuciones inferiores a 50.000 plaquetas por mm3 facilitan el sangrado postraumtico, y por debajo de
20.000 plaquetas se facilita la aparicin del denominado sangrado espontneo.
Cuadro comparativo Sangramiento por:

Trombocitopenia
-
Coagulopata
-
Produce petequias, equimosis, sufusiones y

enantemas (sufusiones en las mucosas)
Petequias desaparecen con vitrio presin
92
Paciente presentar hematomas
Etiopatogenia
Trombocitopenia
Central
Periferica
(Hipoproduccin)
( supervivencia)
de megacariacitos
Trombopoyesis ineficaz
Hiperconsumo
plaquetario
destruccin
Frmacos
Prpura trombopnica
trombtica
PTI
CID
Prpura
postransfucional
Hemangioma cavernoso
Prpura inmunolgica
secundaria
Sndrome hemoltico
urmico
infeccin VIH
Infecciones agudas
Secuestro plaquetario
Hiperesplenismo
Prpura trombopnico inducida por drogas.

Puede ser producida por inhibicin directa de la formacin plaquetaria (etanol, tiacidas, estrgenos,
quimioterapia) o por mecanismos autoinmunes. Se produce una destruccin perifrica de plaquetas, que
ocasiona un incremento en la formacin de las mismas mediante un aumento del nmero de
megacariocitos
Es la trombopenia habitual encontrada en los adultos.
Frmacos causantes: heparina, etanol, quinidina, difenilhidantona, sales de oro. Las tiacidas son la causa
ms frecuente de trombopenia por frmacos.
93
Purpura Trombocitopnico idioptico (PTI)

El prpura trombocitopnico idioptico tiene su nombre porque su mecanismo no se conoce con certeza
aunque se sostiene un mecanismo inmunolgico subyacente. Por lo que desde el punto de vista prctico
idioptico o inmunolgico seran sinnimos.
Existen dos formas clnicas:
PTI agudo:
PTI crnico:
Frecuente en nios, post infeccin viral
Frecuente en adulto
Igual incidencia en ambos sexos
Incidencia: 5.8-6.6 casos por 100.000 personas

Afecta 3 veces ms a mujeres
Predomina entre 3-5 aos
Se diagnostica alrededor de los 40 aos.

El inicio en mayores de 60 aos es infrecuente y obliga a
descartar otras causas: uso de frmacos txicos para las
plaquetas como IECA, tiazidas, hipoglicemiantes orales o aspirina
Cede espontneamente
Requiere tratamiento
No recidiva
Tiende a recidivar
Fisiopatologa
Anticuerpo:
Un anticuerpo anormal (generalmente una IgG) que tiene especificidad para una o ms glicoprotenas del
megacariocito o trombocito se une a la membrana induciendo as la fagocitosis por los macrfagos
mononucleares. La fagocitosis se produce en el bazo.
El disturbio fundamental que produce la liberacin de autoanticuerpos no es bien conocido. Los linfocitos
de T y los linfocitos B que reaccionan con los autoantgenos de la plaqueta se detectan en la sangre
perifrica y en el bazo de los pacientes con PTI. Adems la produccin del autoanticuerpo por las clulas del
bazo, de la sangre y de la mdula ha sido demostrada. La lisis plaquetaria es mediada por linfocito T.
- En 40% hay ausencia del autoanticuerpo perceptible, sugiere la presencia de mecanismos
alternativos en la destruccin de la plaqueta. Por esto se dice que existe un mecanismo
inmunolgico pero tambin hay una parte idioptica.
- En 60% de los casos se identifica un mecanismo inmunolgico subyacente.
Autoantgeno
Son glicoprotenas de la membrana que estimulan la produccin de autoanticuerpos en forma crnica.
- En aproximadamente el 75% de los casos los autoanticuerpos estn dirigidos contra dos
glicoprotenas de membrana que seran la glicoprotena IIb/IIIa o complejos de glicoprotenas
GPIb/IX.
- En el otro 25% de los casos no se conoce con exactitud los antgenos inductores aunque es probable
que sean otros componentes de la membrana tal como GPV, GPIa/IIa, o GPIV.
94
Bazo
Tiene un papel preponderante en la fisiopatologa del PTI crnico pues es el sitio de produccin de
autoanticuerpos (pulpa blanca) y adems el sitio de fagocitosis de plaquetas en la pulpa roja. Por esto un
nmero importante de pacientes llega a la esplenectoma.
El paso lento de plaquetas a travs de sinusoides esplnicos con una alta concentracin local de anticuerpos
y los receptores de la Fc-gamma en macrfagos esplnicos presta a la unicidad del bazo como sitio de la
destruccin de la plaqueta. Los receptores del macrfago de la bajo-afinidad de o, la gamma RIIA de Fc y la
gamma RIIIA de Fc atan IgG inmune-complexed y son los mediadores dominantes de la separacin de la
plaqueta. Por esto el bazo acta como una esponja que secuestra a las plaquetas en forma ms intensa
gracias al flujo enlentecido por los sinusoides.
Trombopoyesis
Podra ser el mecanismo de compensacin, pero se sabe que esta es inadecuada en el PTI, ms an es
sabido que en algunos casos de PTI los niveles de factores trombopoyticos como son la trombopoyetina y
factor de crecimiento megacarioctico tiene niveles normales o solo levemente aumentados. A pesar de esto
existen ensayos clnicos que demuestran mejora del PTI (refractario a otros tratamientos) con factores
trombopoyticos.
95
Cuadro clnico
Anamnesis
Buscar factores que sugieren otra enfermedad y cuantificar la hemorragia.
Es un diagnstico de exclusin:
- Enfermedades del mesnquima LES. Es importante descartar teniendo en cuenta que tanto el PTI
como el LES son ms frecuentes en mujeres. El lupus muchas veces puede debutar con
trombocitopenia siendo esta el prdromo de un lupus eritematoso sistmico. Aproximadamente un
30% de los pacientes con lupus pueden tener manifestaciones hematolgicas ya sea
trombocitopenia o anemia hemoltica autoinmune.
- Leucemia aguda: adquiere otra presentacin clnica siendo difcil confundirla con un PTI
- Sndromes mielodisplsicos: pueden confundirse con un PTI generalmente en los pacientes mayores
entre la 4ta y 5ta dcada de la vida.
- Asociada a sndromes de inmunodeficiencia adquirida. Es una de las manifestaciones hematolgicas
del SIDA, por lo que debe sospecharse VIH positivo en pacientes que se presenten con PTI y que
tienen perfil de riesgo. La trombocitopenia puede ocurrir durante el sndrome retroviral agudo, ser
una manifestacin del SIDA o marcar el inicio de la infeccin del VIH sintomtica.
-
En nios la aparicin de PTI puede ser secundario a infecciones virales, siendo la mayora de estos
casos un PTI agudo. El inicio suele ocurrir dentro de algunas semanas de la recuperacin de una
enfermedad viral. Dentro de los posibles virus que pueden producir trombocitopenia postviral
merecen ser mencionados: Ebstein-Barr, varicela, citomegalovirus, sarampin, o hepatitis (A, B, o
C). La asociacin tpica es una infeccin respiratoria alta o una gastroenteritis viral.
Trombocitopenia post inmunizacin
Uso crnico de heparina. Adems puede aparecer con otras drogas, entre ellas: antibiticos, sales
del oro, neurolpticos, diurticos tiazdicos.
Consumo agudo o crnico de alcohol. Este produce un dao directo sobre el trombocito
Aunque ya no se observa tan frecuentemente como antes, el dao heptico crnico con
hiperesplenismo puede manifestar trombocitopenia.
Examen Fsico
Es fundamental determinar los signos que sugieran otras enfermedades como las ya mencionadas.
Evaluar la intensidad del sangrado inicial observando la cantidad de petequias en la piel o sufusiones en las
mucosas y si existen indicios de hemorragia interna.
La presencia de esplenomegalia o hepatoesplenomegalia es absolutamente infrecuente en asociacin con
PTI. Menos del 5% del total de PTI cursan con esplenomegalia. Por lo que podemos decir que descarta o
hace muy improbable que el paciente tenga un PTI.
Las alteraciones en el sistema nervioso son de importancia sobre todo al seleccionar pacientes de riesgo que
cursan con hemorragia intracraneana. Buscar signos focales que pueden ser manifestacin de un
petequiado de la corteza cerebral. Estos pacientes tienen alta mortalidad.
96
Estudio de laboratorio
- Hemograma: le da el sello a la enfermedad porque
La base del diagnstico siempre va a
generalmente no hay alteraciones en las otras series. Se
ser la trombocitopenia aislada. Buscar
trata de una trombocitopenia aislada. La anemia y/o el
otras causas si esta cursa con anemia
neutropenia pueden indicar otras enfermedades.
y leucopenia.
La morfologa de plaquetas es tpicamente normal.
Algunas personas con PTI agudo pueden tener
megatrombocitos, reflejando la salida precoz de fragmentos megacariocitos a la circulacin debido
a que la lisis plaquetaria es un estmulo para la mdula hematopoytica. Esto genera las llamadas
macroplaquetas en la descripcin de un hemograma. Hay dos mecanismos que pueden producir
macroplaquetas, una de ellas son los sangramientos y la otra son los fenmenos inflamatorios.
- En cuanto al VIH, si hay factores de riesgo y el test de ELISA es negativo se debe realizar PCR.
- Los anticuerpos antiplaquetarios no se requieren para diagnosticar PTI debido a que es un examen
innecesario a la hora del diagnstico y de que adems posee una sensibilidad baja (49%-66%) y una
especificidad con un rango muy amplio (78%-93%). Por lo que se puede o no pedir.
- Estudios de membrana. Algunos de estos anlisis han demostrado sensibilidad y especificidad
superiores y pueden ser tiles para apoyar un diagnostico de ITP en casos con la presentacin
anormal. Pero como ya dijimos nada de esto es indispensable y no se encuentran siempre
disponibles en la prctica clnica Su presencia se ha correlacionado con una necesidad de terapia
ms intensiva y tambin mayor frecuencia de hospitalizacin y sangrado.
- Anticuerpos antinucleares (ANA), necesario pedirlos debido a que el paciente tipo es una mujer
joven que puede presentar PTI como prdromo de o una enfermedad del mesnquima
(especialmente LES) o ser el nico signo de este.
- Test de Coombs es requerido siempre sobre todo si existe anemia para poder descartar el sndrome
de Evans que es la asociacin de anemia hemoltica y trombocitopenia.
-
Refirindose a estudios realizados en Japn e Italia demostraron que gran parte de los pacientes
con PTI estaban infectados por Helicobater pylori y que tras la extirpacin de la infeccin se
produca un porcentaje importante de remisin parciales o completas de la enfermedad. Estudios
han demostrado que portadores de Helicobater pylori en que se logra la curacin de la infeccin se
produce un 30-40% de remisin del PTI. Por lo que ante PTI se realizan estudios endoscpicos y
estudio de Helicobacter pylori.
Estudio de imgenes slo es utilizado ante la sospecha de otras causas de trombocitopenia pero no
es de rutina en el estudio de paciente con PTI.
El mielograma y biopsia de mdula son procedimientos muy discutidos en el diagnostico. Los

internistas generales recurren mucho a estos mtodos diagnsticos, pero no es un examen
indispensable. Tiene indicaciones en situaciones especificas: para descartar otras patologas, en
ancianos y cuando los pacientes van a esplenectoma. (Para estar seguros de que no hay otras
causas de trombocitopenia)
Ningn resultado de laboratorio o clnico permite establecer un diagnstico de PTI; es un diagnstico de

exclusin.
97
Tratamiento
El objetivo principal es corregir la trombocitopenia llegando a un nivel de plaquetas seguro.
Cuando el recuento de plaquetas supera las 50.000 no requieren tratamiento porque el riesgo de
hemorragias con este nmero es mnimo.
Slo deben ser tratados aquellos pacientes con un recuento de plaquetas <30,000/L con el fin de obtener
un conteo estable, > 30,000/L
Corticoides
Especficamente prednisona, es la droga de eleccin en el tratamiento inicial. Hay que recordar que la
concentracin de dosis ptima que produce la respuesta ms favorable es de 1,5 mg/kg de peso. Luego se
bajan las dosis paulatinamente. Si hay respuesta, ajustar la dosis lentamente con el fin de mantener
recuento de plaquetas seguras en las dosis mnima posible (< 10-15 mg/da).
Produce una disminucin de la fagocitosis por los macrfagos y una disminucin de la sntesis de
autoanticuerpos.
Las dosis no se fraccionan. Se dan bloques de dosis tratando de imitar el ciclo circadiano normal del eje. Se
pide a los pacientes que se tomen los medicamentos en la maana para cumplir este propsito. (Liberacin
de cortisol matutina)
Transfusiones
Las transfusiones se usan excepcionalmente debido a que estas plaquetas son rpidamente opsonizadas por
los anticuerpos sricos y retiradas por el bazo reducindose su vida media. Por esto solo se utiliza en
sangramientos agudos y de cuanta importante con riesgo vital tratando de evitar la hemorragia cerebral.
Los pacientes son hospitalizados solamente cuando se presentan con plaquetas muy bajas o con sangrados
significativos.
Gamaglobulina Metilprednisolona Vacuna anti-D
Aunque es temporal un aumento rpido en el nmero de plaqueta se puede alcanzar con:
- Gamaglobulina intravenosa (IVIG, 1.0 g/kg/da IV por 2 das) o
- Metilprednisolona (1.0 g/day IV por 3 das) o
- Combinacin de ambos.
La gamaglobulina realiza un bloqueo de los receptores de la fraccin constante de inmunoglobulina G en los
macrfagos esplnicos, con lo cual la plaqueta no puede unirse al receptor macrofgico y no es destruida.
Estos se usan ante riesgo vital. Se ha usado tambin la transfusin plaquetaria y la vacuna antiD como
mtodo teraputico con experiencia limitada y solo en casos de extrema trombocitopenia.
La gammaglobulina IV y la vacuna anti-D son tan eficaces como los corticoides en el tratamiento inicial del
PTI. La diferencia est dada en la mayor rapidez de la respuesta producida por la gammaglobulina. Pero no
presenta diferencia en trminos de tasa de respuesta, duracin de la misma o necesidad de esplanectoma
que el tratamiento con corticoides.
Los pacientes que no responden al prednisona o que no pueden recibir dosis plenas de corticoides, el anti-D
debe ser dado siempre que las plaquetas bajen de 25-30,000/L.
98
Esplenectoma
Si no hay respuesta satisfactoria al tratamiento corticoidal (este debe durar 6 meses) se debe plantear la
esplenectoma.
La esplenectoma es recomendable si:
- Recuento de plaquetas no se puede mantener superior a 30.000 por cm3
- Remisin se considera difcil
- Toxicidad por corticoides. Los efectos adversos del uso prolongado de corticoides pueden ser muy
importantes como son aparicin o exacerbacin de diabetes, aumento del riesgo de infeccin,
micosis asptica, osteoporosis acelerada.
- El manejo de la enfermedad interfiere con la vida del paciente (los anlisis de sangre frecuentes,
visitas de la oficina, etc).
En cuanto a la respuesta a la esplenectoma hay que considerar que aproximadamente un 30% que no
responde.
Se debe realizar inmunizacin contra influenza, neumococo y meningococo se aconseja por lo menos 2
semanas antes de la ciruga.
Gammaglobulina IV, el anti-D o los esteroides se utilizan para alzar la cuenta de plaqueta antes de ciruga.
Aproximadamente 75%-85% de pacientes tiene una respuesta inicial a la esplenectoma; de stos, el 25%40% recae en el plazo de 5-10 aos.
Pacientes Refractarios
Estos tienen un ndice de mortalidad significativa que va desde 10-16% por ao.
Ante un paciente refractario debe evaluarse la posibilidad de un bazo accesorio. En realidad esto debe ser
hecho al momento del diagnstico.
Toda terapia debe ser individualizada evaluando el nivel de actividad de la enfermedad y la presencia de
comorbilidades.
La presencia de sangrado significativo requerir terapia peridica de la emergencia. La gran mayora de los
tratamientos requieren el uso concomitante de corticoesteroides para estabilizar el recuento plaquetario
durante las fases tempranas de la terapia. Por esto muchos de los pacientes refractarios requerirn
corticoides por largo plazo.
La prednisona (1.0 mg/kg/da) sigue siendo la droga de opcin en pacientes refractarios.
El danazol es un frmaco que tiene indicacin es la displasia del tero. Luego se vio que tiene un efecto en
la plaquetas y sobre todo en la trombocitopenia. Se usa muchas veces como terapia alternativa con el
inconveniente que tiene toxicidad heptica.
Produce disminucin de la destruccin plaquetaria al disminuir la expresin de receptores de la fraccin
constante de la inmunoglobulina G en la membrana de los macrfagos.
El anticuerpo anti-CD20 ha tenido efectos favorables en PTI crnico refractario en diversos ensayos clnicos.
El porcentaje de respuesta es aproximadamente 30% de remisiones durables y 50% de remisiones parciales
o completas. Por lo que se considera una muy buena respuesta. Hay que tener en cuenta que los pacientes
que requieren de rituximab son politratados, habindose experimentado en ellos mltiples posibilidades
anteriores sin respuesta, por lo que un 30% demuestra su eficacia. El mecanismo por el cual anti-CD20
conduce a una remisin de PTI est relacionado con la eliminacin de los B-linfocitos que son los que
producen anticuerpos, y obviamente, al disminuirlos se disminuyen los anticuerpos antiplaquetarios.
99
Los pacientes que fallan con corticoesteroides y danazol deben recibir el Rituximab (semana x 4 de 375
mg/M2 IV q). Las respuestas se observan generalmente en el plazo de 3-4 semanas despus de la primera
infusin.
Una remisin completa o parcial estable ocurre en cerca de una mitad de pacientes tratados. Algunos
pacientes que recaen respondern a los cursos subsecuentes.
La ciclofosfamida o azatioprina oral se debe utilizar despus.
La respuesta a la ciclofosfamida ocurre ms rpidamente pero los efectos secundarios serios potenciales
son mayores. Por lo tanto, la seleccin de la droga depende de la urgencia de la situacin clnica puesto que
las tasas de respuesta totales son similares (20%-40%).
En caso de recada que sigue una respuesta a cualquier agente, se deben pesar los riesgos propios de los
agentes alquilantes a largo plazo (ej., malignidad, mielodisplasia) contra las ventajas potenciales de
reasumir terapia.
Hace poco comenz a ulitizarse el micofenolato pero an hay pocos estudios. Estos tratamientos deben ser
reservados para los pacientes con sntomas peligrosos para la vida o recuento de plaquetas
extremadamente bajas (< 10,000/l).
Si ocurre el neutropenia severa, los antibiticos profilcticos deben ser dados hasta que las cuentas
alcanzan niveles seguros
Complicaciones:
Hemorragia es la primera causa de morbimortalidad.
La hemorragia intracraneal es la causa ms frecuente de muerte, ocurre en menos del 1% de pacientes.
Suele producirse con ms frecuencia en pacientes mayores y con comorbilidades: HTA, enfermedad
arteriosclertica; debido a la disminucin del compliance del sistema vascular. En personas jvenes el riesgo
es menor a no ser que existan trombocitopenias muy severas.
Existe morbilidad relacionada al tratamiento: Para mantener un recuento de plaquetas seguro es necesario
el uso prolongado de corticosteroides, un curso a largo plazo de corticosteroides u otros inmunosupresores,
o esplenectoma pueden ser requeridos, los que no estn exentos de riesgo.
PRPURA TROMBOPNICA TROMBTICA (PTT)

Trombopenia de causa desconocida, que clnicamente cursa con una caracterstica pntada.
1. Trombopenia con sangrado.
2. Anemia hemoltica microangioptica (presencia de esquistocitos en la sangre perifrica).
3. Fiebre.
4. Afeccin neurolgica transitoria y fluctuante.
5. Disfuncin renal.
La enfermedad suele tener un comienzo brusco, y parecerse a la coagulacin intravascular diseminada en
etapas tardas. Es ms frecuente en mujeres de edad media.
100
La etiologa es desconocida aunque existen casos con antecedentes de infeccin respiratoria alta, relacin
con frmacos anovulatorios, antibiticos, embarazo (sndrome HELLP, consistente en hemlisis, alteracin
de enzimas hepticos, trombopenia y preeclamsia), lupus eritematoso sistmico, ciclosporina y mitomicina.
La patogenia parece estar en relacin con la existencia de anticuerpos contra la metaloproteasa que
degrada el factor vW.
Anatoma patolgica.
Se demuestran trombos hialinos en arteriolas y capilares de cualquier tejido, sin reaccin inflamatoria
asociada (no se trata de una vasculitis).
Para el diagnstico se utilizan biopsias de mdula sea, piel, encas o msculo.
Existe una forma localizada, sin alteracin neurolgica, con predominio renal e hipertensin arterial, que
fundamentalmente aparece en nios y recibe el nombre de sndrome hemoltico urmico.
Dicho sndrome puede estar desencadenado por gastroenteritis asociadas a Shigella o E. coli productor de
verotoxina.
Tratamiento de la PTT.
Sin tratamiento, esta enfermedad es mortal hasta en el 80 90% de las ocasiones.
El tratamiento de eleccin es la plasmafresis con recambio plasmtico, que por una parte elimina los
grandes multmeros del factor vw, liberados por las clulas endoteliales, y por otra parte aporta factores
inhibidores para la agregacin plaquetaria.
Otros tratamientos alternativos que se han utilizado son la esplenectoma, esteroides, antiagregantes
plaquetarios, citostticos.
Trombocitopatias
Alteracin de la funcin plaquetaria.
El tiempo de hemorragia se encuentra prolongado y el nmero de plaquetas es normal.
Las trombocitopatas congnitas son infrecuentes, de los trastornos adquiridos el ms frecuente es la
uremia.
Enfermedad de Bernard-Soulier.
Tambin se denomina enfermedad de las plaquetas gigantes, y es un trastorno autosmico recesivo.
Consiste en una alteracin de las plaquetas para adherirse al endotelio vascular, por ausencia de la
glucoprotena Ib, que es el receptor de la membrana de la plaqueta para el factor vw.
Como prueba de laboratorio, existe una ausencia de adhesin plaquetaria con ristocetina, que a diferencia
de la enfermedad de von Willebrand, no se corrige tras administrar plasma normal (ya que el problema est
en la plaqueta y no en el plasma).
101
Trombastenia o Enfermedad de Glanzmann.

Es un trastorno tambin autosmico recesivo con morfologa plaquetaria normal, a diferencia de la
enfermedad anterior. Se trata de un fracaso de la agregacin de una plaqueta con otra, por ausencia del
complejo de membrana GPIIb/GPIIIa, que es el receptor para el fibringeno.
Existe adhesin plaquetaria con ristocetina, pero no agregacin con ADP, adrenalina o tromboxano.
Enfermedad de von Willebrand.

Es la ditesis hemorrgica hereditaria ms frecuente.
Se debe a anomalas cuantitativas y/o cualitativas del factor vw (sintetizado en el endotelio y los
megacariocitos, es una glucoprotena que circula en plasma ligada al factor VIII coagulante). En el
laboratorio existe alteracin de la adhesin plaquetaria con ristocetina, pero que corrige al administrar
plasma normal.
Formas clnicas.
En los casos leves la hemorragia solamente aparece tras ciruga o traumatismos, siendo caracterstico un
tiempo de sangra prolongado con plaquetas normales, disminucin de la concentracin de factor von
Willebrand y actividad reducida del factor VIII.
Congnitas.
- Tipo I. Autosmica dominante. Es un defecto cuantitativo (disminucin de la cantidad de factor vw),
que se suele asociar a disminucin del factor VIII.
- Tipo II. Defecto cualitativo (se sintetiza un factor vw que funciona de forma anormal). Suele ser un
trastorno autosmico dominante.
- Tipo III. Se trata de un trastorno mixto (cuantitativo y cualitativo), autosmico recesivo, a diferencia
de los anteriores. Es la forma ms grave.
Adquiridas.
Anticuerpos contra el factor vw en lupus eritematoso sistmico, gammapatas monoclonales, procesos
linfoproliferativos o hipernefroma.
La expresin clnica ms frecuente de esta enfermedad es el sangrado ORL y las equimosis.
Tratamiento.
Crioprecipitados y en la forma I, el frmaco denominado acetato de desmopresina (DDAVP), que aumenta la
liberacin de factor vw.
Este tratamiento puede causar complicaciones trombticas en un subgrupo del tipo II denominado IIb.
Telangiectasia hemorrgica hereditaria (enfermedad de Rendu- Osler-Weber).

Aunque no se trata de una trombocitopata, como tambin afecta a la hemostasia primaria, ya que es un
trastorno vascular, vamos a estudiarla a continuacin.
Se trata de un trastorno autosmico dominante, consistente en una malformacin vascular congnita, con
vasos reducidos a un simple endotelio, sin soporte anatmico ni capacidad contrctil.
Como consecuencia, se producen dilataciones vasculares, telangiectasiasy fstulas arteriovenosas, que
sangran espontneamente o tras traumatismo mnimo.
Aparecen lesiones en la mucosa nasal, labios, encas, lengua, boca (a veces no visibles hasta la edad adulta),
tracto gastrointestinal, genitourinario, traqueobronquial.
102
La enfermedad se caracteriza por sangrados mltiples de repeticin de todas estas diferentes localizaciones,
que pueden manifestarse como anemia ferropnica si el sangrado no es aparente.
103
Purpuras
Vasculares
Falla componente
vascular
N y funcin
plaquetaria
normal
Trombopticas
Trombopnicas
(cualitativo)
(cuantitativo)
Congnitas
Adquiridas
Perifricas
Inmunes
Centrales
No inmunes
Aplasia medular
Asociado a sd.
linfoproliferativos
Por secuestro
Asociado a enf.
autoinmunes
Por consumo
Secundario a
frmacos
viabilidad
Materno-fetal
Destruccin
Transfusional
104
Trombopoyesis
ineficaz
SNDROMES HEMORRAGIPAROS
Apunte basado en la clase realizada el ao 2009
La hemostasia constituye el mecanismo fundamental de defensa que tiene el organismo para impedir la
perdida de sangre despus de la lesin de un vaso. La activacin de este proceso depende la compleja
interaccin entre factores muy diversos:
Dinmica del flujo sanguneo
Componente vascular: tejidos
de soporte vascular, pared
del vaso y endotelio
Componente plaquetario
Protenas de la coagulacin
El resultado fisiolgico de esta
interaccin es la formacin del
tapn hemosttico y del coagulo
sanguneo, constituido por una
acumulacin inicial de plaquetas
y por la formacin de una malla
de fibrina, que engloba a otros
elementos formes de la sangre.
La formacin de fibrina se debe a
la accin de una enzima, la
trombina.
Pero al mismo tiempo son necesarios mecanismos que controlen la formacin de fibrina. Para ellos el
organismo posee 2 lneas fundamentales de defensa:
La inactivacin de la trombina en el plasma por una serie de factores endoteliales y plasmticos.
El proceso de la fibrinolisis.
La prdida de equilibrio entre todos estos mecanismos significa la aparicin de cuadros patolgicos: la
ditesis trombotica, arterial o venosa y la ditesis hemorrgica.
Mecanismo general para evitar hemorragias
Cuando existe una agresin de la pared vascular sta se contrae por un reflejo neurohumoral, al mismo
tiempo las plaquetas que se contactan con el subendotelio, comienzan una serie de reacciones que
terminan con la formacin de un tapn plaquetario. La actuacin del componente vascular y plaquetario
constituye la hemostasia primaria.
La posterior activacin de la cascada de la coagulacin que culmina con la formacin de una malla de
fibrina, que completa definitivamente el tapn plaquetario constituye la hemostasia secundaria.
Mecanismo general para evitar trombosis
Es esencial el endotelio, ya que por su carga negativa, posee la enzima ADPasa, que transforma el ADP que
libera las plaquetas en AMPc el cual es un potente antiagregante plaquetario. Adems produce Oxido
Nitrico y Prostaciclina, potentes antiagregantes y sintetiza factor activador del plasmingeno.
105
Estructura y Funcin plaquetaria:

Membrana: poseen Glicoprotenas como GP Ib/IX y GP IIb/IIIa
Contenido: Grnulos Alfa (que poseen factor IV plaquetario), Factor Von Willebrand, Fibrinogeno, Factor
V de la coagulacin).
Grnulos Delta: ADP, ATP, calcio y serotonina.
Funcionamiento: cuando hay alguna agresin del endotelio se expone el subendotelio el cual expone
colgeno y elastina, en ese instante la plaqueta se une mediante la GP Ib/IX al colgeno actuando como
puente el Factor Von Willebrand. Una vez ocurrido esto ocurren una serie de reacciones bioqumicas en
las plaquetas, que tienen por fin activar el Tromboxano A2 el cual activa la bomba de calcio, que permite
la liberacin del contenido granular. Luego de esto las plaquetas exponen la GP IIb/IIIa y el fibrinogeno
acta como puente entre esta glicoproteina de plaquetas adyacentes.
Funcionamiento de las vas de la Coagulacin:
Va Extrnseca: cuando las clulas endoteliales estn daadas liberan una sustancia denominada factor
tisular la cual en presencia de calcio activa el F-VII, y el complejo formado por ambas FVII / F-Tisular
activa el Factor X.
Cabe destacar que los monocitos y otras clulas vasculares en presencia de citocinas como IL.1 y TNF u
endotoxinas pueden tambin liberar factor tisular, esto explicara el fenmeno en parte de CID que se
produce por ejemplo en situacin de inflamacin sistmica.
Va Intrnseca: las superficies mas importantes que activan esta va son el colgeno y la membrana
fosfolipidica de las plaquetas, estas superficies tienen en comn que estn cargadas
electronegativamente, de esta manera se activa el FXII reaccin que es acelerada por la calicreina luego
el FXII activa al FXI y este a su vez activa al FIX el cual junto a FVIII y Calcio activan al Factor X.
Como podemos ver el final de ambas vas es activar el Factor X, que en presencia de Factor V, calcio y
fosfolipidos activa a la Protrombina que finalmente pasa a trombina que activa al fibringeno.
Mecanismos Limitantes de la Coagulacin:
Flujo sanguneo: provoca un efecto de dilucin y lavado, que reduce el grado de interaccin de los
factores.
Funcin renal y heptica: porque metabolizan y/o eliminan los factores activados.
Compartimentalizacion de las reacciones: se refiere a que se necesitan ciertos requerimientos para la
formacin ptima del tapn hemosttico como la superficie fosfolipidica, calcio y cofactores.
Feed-Back: el exceso de Factor X y Factor II (Trombina) inhibe el Factor VII.
Anticoagulantes naturales: Antitrombina III, Inhibidor del factor Tisular, Protenas C y S.
Sistema fibrinoltico
Factores Vitamina K-dependiente
Existen factores que son dependientes de la vitamina K para su funcionamiento, stos son:
Factor II, VII, IX y X, adems las protenas C y S.
106
Evaluacin de la Hemostasia
Para evaluar Hemostasia primaria:
Tiempo de hemorragia
Recuento y frotis de Plaquetas
Para evaluar Hemostasia secundaria:
Tiempo de protrombina (TP) y Tromotest: evala la va extrnseca.
Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA): evala la va Intrnseca.
Tiempo de trombina funcionalidad del fibringeno.
Cabe destacar que de todos los factores de la coagulacin, el Factor VII es el que tiene menor vida media,
alrededor de 6 horas, mientras que el resto es aproximadamente 12 horas, es por esta razn que dentro de
los estudios que evalan las vas de la coagulacin, el primero en alterarse suele ser el TP.
Prpuras
Definicin: Una prpura se define como la salida de eritrocitos del torrente sanguneo y su acumulacin en
la piel y/o tejido subcutneo. Si el acumulo es pequeo se forman lesiones puntiformes llamadas petequias
mientras que si supera el centmetro de dimetro se llaman equimosis.
Este tipo de lesiones suelen traducir una alteracin en la hemostasia primaria, y deben diferenciarse de
eritemas y telangectasias en las cuales no hay extravasacin de hemates y se blanquean al presionar.
La complicacin ms grave de la prpura es la hemorragia cerebral.
El examen bsico es el tiempo de hemorragia que controla la pared del vaso y la adhesin plaquetaria.
Clasificacin de las prpuras:
Prpuras Vasculares: falla del componente vascular con nmero y funcin plaquetaria normal.
De origen inflamatorio: Schonlein-Henoch, prpura alrgica.
Asociadas a enfermedades inmunolgicas: LES, AR.
Origen mecnico: prpura ortosttica, ficticia.
Por anoxia tisular: paraproteinemias
Sarcoidosis
Atrofia del tejido de sostn: purpura senil, Ehlers-Danlos, escorbtica
Telangectasias hemorrgica hereditaria
Enfermedad de Rondu-Osler
Prpuras Trombopticas: fallo cualitativo del componente plaquetario.
Prpuras Trombopnicas: fallo cuantitativo del componente plaquetario.
107
Hipocoagulabilidad
A continuacin veremos las ditesis hemorrgicas por alteracin de la hemostasia secundaria.
Alteracin en la sntesis de factores
Congnitas
Hemofilias A y B
Enfermedad de Von Willebrand
Otras
Adquirida
Dficit de Vit K
Hepatopatias
Consumo Excesivo de Factores
CID
Presencia de Inhibidores de la Coagulacin
Hemofilia A: Factor VIII deficitario.
Hemofilia B: Factor IX deficitario.
Hemofilia A
El factor deficitario en la hemofilia A es el factor VIII, el cual circula normalmente unido al FvW (este
ultimo producido en plaquetas y endotelio pero mayoritariamente en este ltimo), en esta enfermedad
lo que se produce es un dficit en la cantidad o actividad funcional del factor VIII.
La alteracin es una mutacin con patrn de Hemofilia
F VIII: C (actividad coagulante de FVIII)
herencia ligada al sexo por lo que la enfermedad Grave
<1%
solo la padecen hijos varones de madres Moderada
1-5%
portadoras, pero en este ltimo tiempo se han Leve
6-40%
visto mutaciones espontneas del factor VIII.
Clnica segn gravedad de la hemofilia:
En la hemofilia grave suelen presentarse hemartrosis espontneas (muy caracterstico).
En las variedades moderadas y leves las hemorragias suelen presentarse en el contexto de una
ciruga o traumatismo.
Signos:
Gingivorragias
Epistaxis
Hemartrosis
Hemorragias musculares
Quistes y pseudotumores hemofilicos.
Laboratorio:
El TTPa es el nico que se encuentra prolongado (ya que mide va intrnseca y el Factor VIII acta
en esta va), y hay disminucin de FVIII:C.
108
Tratamiento:
La hemofilia leve a moderada se trata en forma profilctica con desmopresina (se usa antes de
exponerse a situaciones de riesgo). La desmopresina libera FVIII/FvW almacenado en clulas
endoteliales.
La hemofilia grave necesita suplementos de FVIII, que se administran de 2 formas:
Profilcticamente de forma continuada; en pacientes de 1-18 aos.
A demanda: en adultos.
Cuando los pacientes hemoflicos graves presentan hemorragias leves se tratan con desmopresina
y en hemorragias graves con infusin FVIII.
Hemofilia B
Deficiencia de Factor IX, herencia y clnica de estos pacientes es igual a hemofilia A, solo que es de
mucha < frecuencia.
Enfermedad de Von Willebrand

Es la coagulopatia hereditaria mas frecuente.
En esta alteracin se produce un dficit cuantitativo y/o cualitativo del FvW.
El gen del FvW se encuentra en el cromosoma 12 y la herencia de esta coagulopatia es autosmica
dominante.
El FvW se sintetiza principalmente en endotelio y secundariamente en plaquetas, este permite la
adhesin plaquetaria y secundariamente permite la agregacin, cabe destacar que al descender lo
niveles de de FvW tambin descienden los niveles de FVIII (es mas fcilmente filtrado por el rin).
En el estudio de esta enfermedad hay que evaluar la cantidad de FvW (FvW:Ag) y la capacidad funcional
(FvW:C), adems ver la aglutinacin inducida por ristocetina (medicamento que induce agregacin
plaquetaria por formacin de enlaces entre FvW y GP Ib/IX), en todos los tipo de enfermedad se
encuentra disminuida la actividad inducida por ristocetina.
Tipos de enfermedad de Von Willebrand:
Tipo 1: Defecto cuantitativo parcial, es la forma ms frecuente.
Tipo 3: Defecto cuantitativo total, es la forma ms grave.
Tipo 2 (defecto cualitativo):
2A: dficit de FvW tanto en plasma como plaquetario.
2B: FvW plaquetario normal, y en plasma descendido porque hay un aumento
de la afinidad de FvW por GP Ib/IX de la plaqueta por lo que esta, disminuye
su vida media y hay trombopenia.
2M: FvW incapaz de unirse a Subendotelio.
2N: FvW incapaz de unirse a FVIII por lo que este ultimo se pierde mas
rpidamente y descienden sus niveles confundindose con una hemofilia A.
Clnica: Las alteraciones suelen ocurrir antes de los 2 aos. Se ven principalmente hemorragias
mucocutneas (gingivorragias, epistaxis) por alteracin en funcin plaquetaria. Rara vez se ven
hemartrosis.
109
Tratamiento:
En la tipo 1 esta indicada el tratamiento con desmopresina (libera FvW almacenado en clulas
endoteliales)
En otros casos hay que administrar FVIII de pureza intermedia el cual contiene FvW, en caso de
hemorragia grave valorar la transfusin de plaquetas las cuales aportan FvW plaquetario.
Dficit de Vit - K
Causas:
Dieta Inadecuada.
Antibiticos; estos destruyen flora microbiana que normalmente producen Vit-K.
Recin nacidos prematuros; estos no tienen el intestino colonizado por bacterias por lo que no producen
la vitamina.
Alteraciones en la absorcin; como enfermedades obstructivas de las vas biliares, resecciones
intestinales.
En estas se alteran tanto el TP como el TPPa pero el primer examen en salir alterado es el TP ya que el
FVII es el de menor vida media entre todos.
Tratamiento:
Consiste en administrar vitamina K, al iniciar infusin el dficit se corrige completamente a las 24-48 hrs.
Hepatopatias
La hepatopatias agudas fulminantes, la hepatopatias crnicas y las enfermedades obstructivas de las vas
biliares pueden provocar un Sd. Hemorragiparo.
Mecanismos:
Dficit en la sntesis de factores de coagulacin: siempre los mas afectados son los vitamina K
dependientes.
Trombopenia: asociada a hiperesplenismo por HT portal.
CID asociada: la destruccin de hepatocitos libera tromboplastina que es (Factor tisular y
fosfolipidos) activando cascada de coagulacin.
Hiperfibrinolisis: Debido a que el factor activador del plasminogeno es metabolizado por el hgado
al haber alteracin de este, este activador perdura mas provocando mayor fibrinolisis.
Laboratorio:
Lo primero que se altera el el TP y luego TPPa.
Tratamiento:
Tratar la causa y reponer Vitamina K ya que los factores derivados de esta son los mas afectados.
110
Trombofilias
La trombosis es una de las causas ms importantes de morbimortalidad.
Se llama trombo a toda masa slida o semislida que se encuentra en el interior del sistema vascular
(arterial, venoso)
Triada de Virchow:
Anomalas en la pared del vaso
Trastornos del flujo sanguneo
Alteraciones de los componentes de la
sangre
Factores predisponentes de trombosis:
Anticonceptivos Orales
Embarazo
Reposo Prolongado
Neoplasias
Obesidad
Varices
Sospecha de Trombofilia
Trombosis en menores de 45 aos.
Trombosis venosa repetida.
Trombosis venosa migratoria.
Trombosis venosa en sitios no habituales.
Antecedentes familiares de trombosis o
trombofilia.
Necrosis cutnea con el uso de cumarnicos.
Respuesta inadecuada del TTP-A a la terapia
con heparina.
Mecanismos
La trombosis arterial suele producirse por una alteracin de la intima vascular exponiendo el
subendotelio y permitiendo la agregacin plaquetaria y activacin de la cascada de la coagulacin.
La trombosis venosa suele producirse por un enlentecimiento del flujo sanguneo lo que provoca la
concentracin de los factores procoagulantes y la activacin del sistema de coagulacin.
Clnica:
En personas jvenes (20-40) se observan episodios de trombosis venosas recurrentes en localizaciones
que son poco frecuentes (venas mesentericas, hepatica, esplenica). Adems suele haber historia
familiar.
Causas de Trombofilias:
Causas Hereditarias
Deficiencia de Antitrombina III
Deficiencia de Proteinas C y S
Resistencia a la Proteina C
Alteracin del Gen 20210 de la protrombina
Dficit del Sistema Fibrinolitico
Alteraciones en la Trombomodulina
Causas Adquiridas
Sndrome Antifosfolipidico
Deficiencia Adquirida de AT-III (Sd. Nefrotico)
Hiperhomocisteinemia
Trombocitosis
Deficiencia Adquirida de Protena C y S
111
Dficit AT-III:
La AT-III se sintetiza en el hgado y su gen se encuentra en cromosoma 1.
El dficit congnito se produce por mutaciones puntuales del gen y se transmite con patrn autosmico
dominante, el estado homocigoto es incompatible con la vida pero el estado heterocigoto tiene una
actividad funcional de AT-III de 40-60%, la clnica solo se produce con una actividad menor a 50%.
Por otra parte podemos tener deficiencias de AT-III por trastornos adquiridos como hepatopatias,
sndrome nefrtico o CID.
El tratamiento en el paciente con dficit conocido pero sin episodio de trombosis, consiste en
administracin profilctica de AT-III en situaciones de riesgo y si ha ocurrido una trombosis habr que
anticoagular de por vida.
Dficit de Protena C/S:
La protena C y S (que son anticoagulantes naturales al inhibir factores V y VIII) son sintetizadas en el
hgado y son vitamina K dependientes. Sus genes se encuentran en los cromosomas 2 y 3
respectivamente.
En pacientes homocigotos para la alteracin, tienen riesgo de producir un cuadro llamado prpura
fulminante neonatal la que se caracteriza por trombosis de vasos medianos y necrosis de la piel.
El otro cuadro importante es el que se presenta en los sujetos heterocigotos que en la mayora de los
casos son asintomtico, los cuales al administrarles Anticoagulantes orales disminuyen sus niveles aun
mas de protenas C y S (recordar que Anticoagulantes orales inhiben factores vit K dependientes) por lo
que en estos puede aparecer un cuadro de necrosis cutnea.
El tratamiento es igual al de dficit de AT-III.
Resistencia a la Protena C:
Consiste en una alteracin del Factor V por lo que la protena C no lo puede inactivar.
Hiperhomocisteinemia:
La homocistena es un aminocido que normalmente en presencia de Vit B6 pasa a cistena y en
presencia de Vit B12 pasa a Metionina.
Cualquier dficit congnito enzimtico que impida el paso de la homocistena a sus respectivos
aminocidos (recordar que las vitaminas son solo cofactores) o cualquier dficit nutricional de vitaminas
va a provocar aumento en los niveles de homocistena la cual induce dao endotelial y por ende
trombosis.
Sndrome Antifosfolipidico
Se observan anticuerpos contra fosfolipidos los cuales son esenciales para el fenmeno de la
coagulacin.
Paradjicamente suelen observarse fenmenos de trombosis por sobre de hemorragias debido a que
tambin interfieren con la funcin de las protenas C y S.
El TTPa se ve prolongado principalmente.
Es importante destacar que se habla de Sd. Antifosfolipidico cuando la demostracin biolgica de un
anticuerpo antifosfolipido se asocia con:
Trombosis venosa y arterial
Trombocitopenia
Abortos a Repeticin
112
Tratamiento:
Las recurrencias tromboticas deben evitarse con anticoagulacin oral.
Las mujeres con embarazos a repeticiones pueden beneficiar de tto con Aspirina a dosis bajas
durante nuevo embarazo.
En caso de presencia de anticuerpo sin manifestaciones tromboticas no debe implementarse
ningn tratamiento, salvo de la enfermedad de base.
113
TERAPIA TRANSFUSIONAL
Apunte basado en la clase de la Dra. Consuelo Rodriguez, 2009
Se entiende por terapia transfusional la restitucin de sangre o de alguno de sus componentes por
productos similares de origen humano obtenidos y conservados mediante procedimientos apropiados.
El principio fundamental de la terapia transfusional es
restablecer la funcin del componente faltante y no
necesariamente su alteracin cuantitativa, con lo que se
corrige el defecto funcional, se evita la sobrecarga de
volumen del sistema circulatorio, y se obtiene mayor
eficiencia del recurso transfundido.
Los principios bsicos de la terapia transfusional son:
Administrar solo el componente deficitario
Restablecer la funcin deficitaria y no slo un valor de
laboratorio
Los beneficios deben ser mayores que los riesgos
Componentes de la Sangre
Sangre total
Concentrado de glbulos rojos
Glbulos rojos pobres en
leucocitos.
Glbulos rojos lavados.
Glbulos rojos con aditivos.
Glbulos rojos congelados.
Concentrado de plaquetas
Se puede hacer transfusin de:

Sangre total: prcticamente no se usa
Concentrados de glbulos rojos
Concentrados de plaquetas
Plasma Fresco / Fresco congelado
Crioprecipitados rico en factor VIII
Afresis
Mquinas parecidas a las de hemodilisis que hace separacin de los componentes de la sangre: GR,
plaquetas, Stem cells. Los elementos sanguneos que no son requeridos en ese momento pueden ser
reincorporados al donante.
Tambin se usa en enfermedades como Miastenia Gravis o Guillain-Barr.
Transfusin de Sangre Completa

Objetivo: Reponer la prdida aguda de capacidad de transporte de oxgeno y la volemia.
Prcticamente no se usa, ya que para mejorar transporte de oxgeno basta con poner GR y para mejorar
la volemia se podra usar suero glucosado y otros.
Contenido:
Sangre extrada a un donante (450 ml) ms 63 ml de solucin.
Anticoagulante y preservante.
Contiene 200 ml GR suspendidos en todo su plasma.
Hcto: 35-45%
114
Indicaciones:
Correccin de las hemorragias agudas con prdidas de volemia > 50%.
En mquinas de circulacin extracorprea.
Exsanguneo transfusiones a neonatos.
Rendimiento por cada unidad de Sangre Total:
Hb 1 punto (1gr/dL) y Hcto 3 puntos (3%).
Transfusiones de Glbulos Rojos

Es la ms usada.
Objetivo: Aumentar en forma rpida la entrega de oxgeno al tejido cuando existe una insuficiente
capacidad de transporte de este gas.
Contenido:
Aprox. 200 ml GR suspendidos en su propio plasma (50-70 ml).
Indicaciones:
Premisa bsica: Si la anemia tiene indicacin de transfusin, sta debe realizarse con concentrados
de GR.
Evitar la utilizacin del umbral de transfusiones automticas.
Considerar:
El anciano y el lactante toleran mal la anemia.
En la altura, el individuo tolera mal pequeas reducciones de Hb.
La anemia instalada lentamente es mejor tolerada que la anemia por hemorragia aguda.
Paciente con dao vascular (coronario, cerebral perifrico) puede ser sintomtico con pequeas
disminuciones de Hb.
La anemia bien tolerada en reposo puede ser muy sintomtica en actividad.
Ningn paciente debe se privado de una transfusin necesaria por temor a los riesgos de contagio
de enfermedad.
La transfusin de GR autlogos, cuando es posible, puede abolir los riesgos de transfusin GR
homlogos. Ej.: en ciruga planificada, se puede comenzar a juntar sangre de a poco.
Pacientes con hemorragias agudas, es aliviar los sntomas de la prdida aguda de sangre con
infusiones con cristalodies. Si no es suficiente se debe transfundir GR.
* Reponer volumen no por un valor de laboratorio, sino por los signos clnicos: paciente hipotenso, taquicrdico,
alteracin de funcin renal; por lo que este paciente estar monitorizado, con sonda Foley, con CVC para medir la
PVC, etc. Tambin se pueden requerir drogas vasoactivas.
Indicaciones:
Correccin de la anemia sintomtica o con signos de hipoxia tisular.
Hb < 7 gr/Lt o Hcto < 21%
Correccin de la anemia crnica sintomtica que no ha respondido adecuadamente a su terapia
especfica.
Correccin de la anemia aguda con prdidas de sangre > 20% del volumen sanguneo total.
En anemia perioperatoria, la transfusin slo est indicada antes de la ciruga de urgencia en
pacientes con anemia sintomtica.
115
Aquellos pacientes que por la naturaleza de su enfermedad o por la intensidad de su anemia

requieren de transfusiones en forma crnica, deben recibir el mnimo de transfusiones
compatibilizando la obtencin de actividad fsica satisfactoria con el mnimo de riesgo.
Rendimiento:
1 U: Hb 1 gr/Lt, Hcto 3 puntos.
Formas GR que se pueden obtener para ciertos casos:
GR pobres en leucocitos para:
Paciente con reacciones febriles por Ag leucocitarios.
Prevenir aloinmunizacin en candidatos a transplantes.
Evitar transmisin por CMV.
GR lavados para:
Pacientes inmunizados a protenas del plasma que presenta reacciones transfusionales alrgicas
tipo urticarial o anafilcticas por protenas del plasma.
GR con aditivos
Ms raros
GR congelados
Transfusiones de Plaquetas
Objetivo: corregir la deficiencia cuantitativa o cualitativa de plaquetas en circunstancias en que existe
hemorragia o posibilidad de ella a consecuencia de la deficiencia. Estas complicaciones aparecen o son
ms acentuadas a mayor intensidad de trombopenia.
Indicaciones :
Transfusiones teraputicas:
Paciente con patologa mdica que presenta hemorragia atribuible a trombocitopenia (Recuento
plaquetaria < 5 x 103/ul es fijo que va a sangrar)
Paciente quirrgica u obsttrica con hemorragia de la microcirculacin y trombocitopenia.
Paciente con transfusiones masivas, con hemorragia de la microcirculacin y recuento plaquetario
< 50 x 103/ul.
Paciente con trombocitopenia y hemorragia de la microcirculacin, an cuando el recuento de
plaquetas sea normal.
Transfusiones profilcticas: (Paciente sin hemorragia activa)
Paciente con patologa mdica cuyo recuento plaquetario es < 10 x 103/ul.
Paciente quirrgicos y obsttricos con recuento plaquetario < 50 x 103/ul.
Procedimientos invasivos (PL, CVC, biopsias) y recuentos plaquetarios < 50 x 103/ul.
No est indicado en:
PTI los pacientes tienen Ac contra plaquetas
Trombocitopenia mdica sin hemorragia, con recuento plaquetario < 20 x 103/ul.
Trombocitopenia quirrgica y obsttricas, sin hemorragia con recuento plaquetario > 100 x 103/ul.
Contraindicado:
Prpura trombocitopnico trombticos.
Prpura trombocitopnico post transfusional.
Rendimiento:
1 U plaquetas por 10 kg, cada unidad aumenta 5000-7000 plaquetas.
116
Transfusiones de Plasma Fresco Congelado

Objetivo: tratamiento de la hemorragia o disminucin de su riesgo en pacientes con coagulopatas.
El plasma fresco contiene todos los factores de la coagulacin presentes en el sujeto normal y adems
cuando es fresco congelado conserva la actividad de los factores V y VIII, los ms lbiles expuestos a T.
Tiende a corregir el PT y TTPA.
Indicaciones:
Manejo de la hemorragia secundaria a tratamiento anticoagulante oral.
Correccin de dficit conocido de factores de la coagulacin (Ej: dficit de Factor IX en hemofilia B)
* En la hemofilia A, el dficit es de Factor VIII y se debe administrar crioprecipitado
Manejo de hemorragias de la microcirculacin si el PT o TTPA es > 1,5 veces normal.
Terapia de reemplazo en pacientes con dficit de AT III, PC, PS en ausencia de sus concentrados.
Ej.: paciente con trombofilia
Prpura trombocitopnico trombticos.
* El uso de PFC no est indicado para aumentar el v plasmtico o la concentracin de albmina.
Rendimiento:
La dosis a aportar debe permitir alcanzar aproximadamente 30% de la concentracin de factores
plasmticos deficientes: 10-15 ml de PFC por Kg.
En hemorragias por anticoagulantes orales la dosis es: 5-8 ml por Kg.
Transfusiones de Crioprecipitados
Objetivo: Correccin de deficiencias hereditarias o adquiridas de F VIIIc (Factor VIII coagulante), F
VIII:vW (factor VIII von Willebrand), Fibringeno. Su aporte disminuye significativamente el riesgo de
hemorragia.
Contiene
F VIII:c, F VIII vW, fibringeno, fibronectina, F XIII.
F VIII: 80-120 U.
F XIII 30% del original.
Fibringeno: 100-300 mg.
Indicaciones:
Hemofilia A.
Enfermedad de von Willebrand.
Deficiencia de F XIII.
Deficiencia de fibringeno, disfibrinogenemia.
Alteraciones de la hemostasia: CID, uremia
117
Reacciones adversas transfusionales

Segn etiologa:
Mediadas por inmunidad
No inmunomediadas
Segn tiempo de aparicin:

Inmediatas
Tardas
* Cuando se presentan asustan mucho.

El error que se pueda cometer en una transfusin, siempre es por error humano.
Reacciones Adversas transfusionales inmediatas
Mediadas por inmunidad:
Hemoltica.
Febril no hemoltica.
Anafilctica.
Urticarial.
Lesin pulmonar aguda relacionada con la
transfusin.
Reacciones Adversas Transfusionales Tardas

Mediadas por la inmunidad:
Aloinmunizacin.
Hemoltica.
Refractariedad plaquetaria.
Enfermedad injerto contra husped.
Inmunomodulacin.
No Inmunomediadas:
Sptica.
Falla cardaca congestiva.
Hemoltica.
Hipotermia.
Toxicidad por citrato.
Hiperkalemia.
Hipokalemia.
Emblica.
No inmunomediadas:
Infecciosas:
bacterianas,
parasitarias.
Sobrecarga metablica de hierro.
virales,
Reaccin hemoltica transfusional aguda

Fisiopatologa: unin de anticuerpos del receptor a los glbulos rojos transfundidos Destruccin
eritrocitaria:
Activacin complemento.
Lisis intravascular.
Remocin extravascular SRE.
Manifestaciones clnicas
Fiebre
Calofros
Dolor torcico
Hipotensin
Nuseas
Disnea
Hemoglobinuria
Shock
118
Sangramiento generalizado
Oliguria o anuria
Dolor lumbar
Dolor en el sitio de infusin
Medidas generales
DETENER inmediatamente la transfusin
Mantener va venosa permeable.
Comprobar identificacin paciente/unidad transfundida.
Comunicar INMEDIATAMENTE a banco de sangre.
Enviar a banco de sangre muestras del paciente (sangre c/sin anticoagulante)
Tratamiento
Confirmada la existencia de RHTA
Correccin hipotensin.
Monitorizar funcin renal: mantencin flujo renal adecuado (infusin soluciones cristaloides)
Monitorizar diuresis horaria: lograr flujo urinario mayor 100 ml/hora
Agentes osmticos o diurticos: Furosemida EV, Dopamina (vasodilatador renal, mejora gasto
cardaco).
Nitrgeno ureico y Creatinina.
Evaluar hemostasia:
Protrombina, TTPA, Recuento de plaquetas, Hematocrito, Fibringeno, PDF.
Evaluar hemlisis:
LDH, Hemoglobina libre
Descartar unidad contaminada:
Hemocultivos. Tambin hemocultivo del paciente
Reaccin Febril No Hemoltica

Alza de temperatura en 1C o ms (30 min - 5 hrs.), que ocurre en asociacin a una transfusin sin otra
explicacin.
Fisiopatologa: Anticuerpos citotxicos o aglutinantes presentes en el receptor con especificidad
antileucocitaria o antiplaquetaria. Infusin citoquinas preformadas en unidades almacenadas o liberacin
de citoquinas en el receptor.
Calofros.
Fiebre.
Nuseas.
Vmitos.
Manejo
Descartar RHTA.
Uso antipirticos (paracetamol).
Uso meperidina (pacientes con calofros severos).
119
Prevencin:
Administracin de productos depletados de leucocitos.
Reaccin Anafilctica
Fisiopatologa: Anticuerpos anti IgA / Anti protenas plasmticas y Anticuerpos anti IgE.
Aparicin muy precoz.
Ausencia de fiebre.
Ocurre con pocos mililitros de sangre o productos sanguneos transfundidos.
Respiratorios: Tos, broncoespasmos, disnea.
Trastornos abdominales: Nuseas, Clicos abdominales, Diarrea.
Cutneos: Eritema, Urticaria.
Otros: Arritmias, Hipotensin, Shock.
Manejo y Prevencin:
Detener inmediatamente la transfusin /NO REINICIAR LA TRANSFUSIN.
Mantener va venosa permeable con solucin salina.
Tratar hipotensin adrenalina/hidrocortisona.
Reaccin Urticarial
Aparicin eritema.
Mculo-ppulas eritemas pruriginosas, sin fiebre.
Alergia a alguna sustancia soluble presente en el plasma del donante.
Manejo:
No es necesario suspender la transfusin.
Administrar antihistamnicos, difenhidramina, clorprofenpiridamina.
Lesin Pulmonar relacionada con la Transfusin

Fisiopatologa: presencia de anticuerpos anti HLA/anti Ag neutrfilos en el donante Leucoembolos
alojados en microvasculatura pulmonar
Manejo:
Detener transfusin
Corticoides EV hidrocortisona en bolo
120
Apoyo funcin respiratoria con O2

Habitualmente recupera funcin pulmonar en 12-24hrs
Reaccin Hemoltica Retardada

Aparicin tarda (posterior 7 das a la transfusin).
Alza en concentracin de anticuerpos anti IgG que reaccionan con clulas transfundidas.
Fiebre.
Calofros (ocasional).
hemoglobina/hematocrito o ausencia de elevacin Hto, Hb luego de la transfusin.
Leve ictericia.
Manejo:
Rara vez requieren tratamiento.
Controlar Hb.
Funcin renal.
Investigacin inmunohematolgica:
Test antiglobulina humana directa.
Test antiglobulina humana indirecta.
Identificacin Ac irregular.
Titulacin del Ac irregular.
Enfermedad injerto contra husped

Receptor inmunodeprimido transfundido linfocitos t inmunocompetentes en la unidad transfundida.
Fiebre.
Hepatitis.
Lesiones cutneas dermatitis, eritrodermia.
Insuficiencia medular.
Diarrea (3 a 4 lt/da de diarrea secretora).
Profilaxis:
Uso de productos irradiados 1500-5000 RAD 85-95 linfocitos inactivos (no hay)
121
Refractariedad Plaquetaria
Incremento escaso en recuento plaquetario luego de dosis adecuada de plaquetas.
Prpura generalizado una semana postransfusin
Manejo: Uso de plaquetas de donantes HLA compatibles.
Aloinmunizacin
Aloinmunizacin primaria que se evidencia semanas o meses postransfusin
Antgenos eritrocitarios.
Antgenos leucocitarios HLA clase 1.
Antgenos plaquetarios especficos.
Profilaxis: Uso de productos leucorreducidos
Reacciones Sptica:
Reacciones adversas transfusionales retardadas - no inmunomediadas
Calofros severos.
Fiebre.
Enrojecimiento cutneo.
Fiebre.
Hemoglobinuria.
Shock.
Falla renal: Falla cardaca
congestiva
Disnea.
Tos.
Taquicardia.
Edema.
Hipertensin sistlica
Hemlisis
Sobrecalentamiento.
Congelamiento.
Mezcla con soluciones no
isotnicas.
Hipotermia.
Toxicidad por citrato.
122
Determinacin del Grupo

Sanguneo ABO
Grupo Hemtico
Para determinar el grupo hemtico del paciente, se enfrentan sus
hemates con antisueros especficos: anti-A (de donantes del grupo
B); anti-B (de donantes del grupo A). Con frecuencia se utiliza un
tercer antisuero (el anti-A,B) como control para el anti-A y el anti-B. el anti-A,B aglutina mejor los hemates
con subgrupos dbiles de A o B, que los reactivos anti-A o anti-B.
Segn el modelo especfico de reacciones podremos identificar los
antgenos ABO de los hemates del paciente.
Grupo Srico
El suero del paciente se enfrenta con hemates A y B. La presencia de
anti-A y/o anti-B en dicho suero presentar un modelo especfico de
aglutinacin. Por ejemplo, un suero del grupo O aglutinar los
hemates A y B, ya que contiene ambos anticuerpos anti-A y
anti-B.
Determinacin del Rh
Para la determinacin del Rh se enfrentan los hemates
problema con suero anti-D. Los hemates que presentan
resultado positivo con dicho antisuero se llaman Rh positivos.
Si los hemates no son aglutinados por el anti-D, se llaman Rh negativos. En la determinacin del Rh no
puede efectuarse el grupo srico, pues no necesariamente un individuo Rh negativo tiene anticuerpos antiD en su suero. Los tendrn nicamente en el caso de que haya recibido sangre D positiva, o bien en el caso
de una mujer sensibilizada por embarazo.
Determinacin del Du
Los hemates Du ofrecen reacciones dbiles o negativas cuando se determina su Rh. Aunque el anti-D se fija
a los hemates Du, el anticuerpo es insuficiente para producir aglutinacin. El anti-D fijado a los hemates
puede detectarse mediante la prueba indirecta de la antiglobulina (prueba del Du).
Pruebas Cruzadas
Las pruebas de compatibilidad se efectan antes de transfundir la sangre para asegurarse de que los
hemates del donante son compatibles con el receptor. Las pruebas de compatibilidad comprenden la
determinacin de los grupos ABO y Rh del receptor as como el estudio de la presencia de anticuerpos
irregulares en el suero del mismo. En el caso de haber detectado anticuerpos en el suero del paciente, es
preciso identificarlos para poder inyectarle sangre solamente de aquellos donantes que carecen de los
antgenos especficos.
La prueba cruzada y la investigacin de anticuerpos irregulares

Una vez que se ha determinado el grupo ABO y el Rh del paciente, se selecciona la unidad o unidades de
sangre de grupo ABO y Rh compatible y se procede a efectuar las pruebas de compatibilidad. Dichas
pruebas consisten en la prueba cruzada y la investigacin de anticuerpos irregulares en el paciente. En
ambos procedimientos interviene la prueba directa de la antiglobulina (IAT).
124
GAMMAPATAS MONOCLONALES
Clase realizada por: Dra. Rodrguez
Cantidad excesiva de una determinada Ig o fragmento de la misma en sagre u orina, producto de la
proliferacin de un clon de la lnea de diferenciacin linfoide B, de carcter inmunosecretor.
Se incluyen las proliferaciones clonales de las celulas B en los ultimos estadios madurativos (linfoplasmocito
y clulas plasmticas) que van desde las entidades malignas (MM, macroglobulinemia de Waldenstrom,
enfermedad de las cadenas pesadas) hasta las consideradas beningas (GMSI).
Incidencia y frecuencia relativa de las diferentes formas de gammapatas monoclonales:
Gammapata monoclonales
Incidencia
Frecuencia relativa
Gamapata
monoclonal
de
15%
65 70 %
significado incierto (GMSI)
Mieloma multiple (MM)
35*
12 20 %
Macroglobulinemia de Waldenstrm
<1*
14%
(MW)
Enfermedad de cadenas livianas
<1*
<1*
Enfermedad de cadenas pesadas
<1*
<1*
Amiloidosis
<1*
2%
Crioglobulinemia
<1*
<1*
* Nmero de casos nuevos/100.000 habitantes por ao.
Mieloma Mltiple
Es una neoplasia maligna de un clon de la lnea linfoide B, con una maduracin prcticamente completa, y
generalmente se caracteriza por la acumulacin de las clulas monoclonales de serie plasmtico en la
mdula sea (debe haber > 10% de clulas plasmticas en la MO)
Epidemiologa
Mayor incidencia durante la 7 y 8 dcada.
Ms frecuente en hombres
15% de los casos diagnosticados tienen < 50 aos.
Nmero de casos nuevos por ao 3 a 5/ 100.000 habitantes.
1% de todas las neoplasias.
10% de las neoplasias hematolgicas.
USA: 14.000 casos nuevos al ao, mayor incidencia en la raza negra.
125
Patogenia
-
Traslocaciones a nivel de los

genes de Igs
Inestabilidad cariotpica
Mutaciones somticaas
Eventos oncognicos
Clulas plasmticas
Clulas tumorales
Adhesin
Estroma medular
IL-6, IL-1, TNF
Factores de osificacin
osteoclstica
Proliferacin celular
Antiapoptsis
Osteolisis
La clula plasmtica sufre una serie de eventos oncognicos que conducen a su transformacin en clula
tumoral.
Las clulas plasmticas interectan con el estroma medular y se adhieren a este, lo que favorece la accin
paracrina de citocinas (IL-6 IL-1 TNF) que ponen en marcha mecanismos de proliferacin celular y antiapoptosis; tambin se favorece la produccin de factores de activacin osteoclstica que sern
responsables de las lesiones seas de estos enfermos.
Caractersticas
Infiltracin de la mdula sea por clulas plasmticas (> 10%).
Componente monoclonal (CM) en suero y/o orina (> 3 gr/dl).
Lesiones osteolticas.
126
Componente Monoclonal
Es el resultado de la proliferacin de un clon de clulas plasmticas (productora de Ig), estas clulas
plasmticas producirn un tipo concreto de Ig. Por lo tanto, ser el predominante en el suero del paciente.
Cuando se realiza una EFP se observa una banda monoclonal en la zona de las gammaglobulinas Ms
frecuente IgG.
Tipos de componente monoclonal
Ig G
: 50 60%
Ig A
: 30%
Ig D
: 2%
Mieloma de Bence- Jones o Mieloma de cadenas ligeras 15%.
Diferencia entre mieloma de B-J y MM con proteinuria de B-J
En la sntesis normal de Ig siempre hay un exceso de produccin de cadenas ligeras. Por tanto, con
frecuencia en una proliferacin clonal de clulas plasmticas que produzcan IgG o IgA hay un exceso de
cadenas ligeras monoclonales. Estas son filtradas por el rin y aparecen en la orina como un componente
monoclonal (IgG o IgA con proteinuria de B-J).
En el mieloma de B-J solo se sintetiza las cadenas ligeras.
Tipos de protena monoclonal
Suero
IgG
IgA
IgD
IgE
Orina (Bence Jones o cadenas
ligeras) Tipo y
Dos o ms paraprotenas
monoclonales
Cadenas pesadas (G o A
No paraproteinas monoclonales
IgM
%
52
21
2
>0,01
Total
75%
11%
<1
<1
1
2%
12%
Clnica
Afectacin sea
Efectos relacionados con la destruccin sea
Lesiones osteolticas nicas o mltiples

Osteoporosis difusas
Hipercalcemia
Hipercalciuria
Fracturas
Prdida de altura
127
Sangre perifrica
Cambios en proteinas plasmticas
Orina
Anemia
Alteraciones de la coagulacin
Leucopenia
Trobocitopenia
Leucemia de clulas plasmticas
Linfocitos B monoclonales circulantes
Hiperproteinemia
Hipervolemia
Inmunoglobulinas monoclonales
Reduccin del anin gap
2 microglobulina srica elevada
Descenso de la albmina srica
IL-6 y proteina C reactiva elevad
Proteinuria, sin leucocitos ni eritrocitos
Disfuncin tubular con acidosis
Uremia (fallo renal)
Amiloidosis
La infiltracin afecta a la mayora de los huesos (> 10% de clulas plasmticas) desplazando a las
otras series hematopoyticas.
o Anemia (25% pacientes tienen Hb < 9gr/dl) (Normo normo)
o Leucopenia y Trombocitopenia, menos frecuentes.
o Alteracin de la coagulacin
Infiltracin localizada en un solo hueso Plasmocitoma seo solitario.

Infiltracin fuera de la M.O.:
o Plasmocitoma extramedular
o Infiltracin al hgado y bajo (< 20%)
Por tanto, el paciente presentar:

Manifestaciones esquelticas Dolor seo
Fracturas patolgicas
Deformidades seas
Infecciones Neumonias
Pielonefritis
Manifestaciones renales Insuficiencia renal crnica
Insuficiencia renal aguda (rara)
Disfuncin glomerular
Infiltracin extramedular
Sndrome de hiperviscosisdad
128
Laboratorio
VHS muy elevada (80-120)
Rouleaux: GR en el frotis como pilas de monedas
Insuficiencia renal
Depsito de cadenas ligeras de Igs
Sindrome de hiperviscosidad
Infecciones
Exmenes a solicitar
EFP srico
Cuantificacin de Igs sericas y en orina
Proteinuria de 24 hrs.
EFP orinas de 24 hrs.
Hemograma y VHS
Calcemia
Mielograma y/o biopsia M.O.
Radiografa crneo, columna completa, pelvis, trax, huesos largos.
Clearence de creatinina.
Proteinas y albumina (va a estar baja)
Proteina C reactiva
LDH
B2 microglobulina
Exmenes Auxiliares:
Viscosidad sangunea
Crioglobulinas
Fondo de ojo
Tincin de rojo congo en grasa abdominal, biopsia de mdula o rectal frente a sospecha de
amiloidosis
Cariograma (si es posible)
TAC (para evaluar lesiones)
RNM
Evaluacin odontolgica (para evitar infecciones)
129
Lesin sea
Diagnstico
Criterios mayores:
I.
Plasmocitoma en biopsia
II.
Plasmocitosis o mielograma > 30%
III.
Praproteina > 3.5 g IgG; 2.0 g IgA; > 1 g BJ
Criterios menores:
a. Plasmocitosis 10-30%
b. Paraprotena < 3.5 g IgG; < 2.0 g IgA
c. Osteolisis
d. Disminucin de las inmunoglobulinas normales IgM < 50; IgG < 600; IgA < 100
Es mieloma si:
I + b / I + c /I + d
II + b / II + c / II + d
III
a+b+c
a+b+d
130
Sistema de estadiaje:
Estadio I. Baja masa tumoral
Estadio II. Intermedia masa

tumoral
Estadio III. Elevada masa tumoral
600 billones clulas/m2
600-1200 billones clulas/m2
> 1200 billones clulas/m2
Si cumple todos los siguientes:
No cumple los criterios del

estadio I ni del III.
Uno o ms del siguientes

criterios:
Hemoglobina > 10g/dL

Calcio en suero normal o
< 10.5 mg/dL
Serie sea normal o
plasmocitoma seo
solitario nico
Bajo componente M
IgG < 5 g/dL
IgA < 3 g/dL
Cadenas ligeras en orina
componente M < 4g/24h
Hemoglobina < 8.5 g/dL

Calcio en suero > 12
mg/dL
Lesiones seas lticas
avanzadas
Elevado componente M
IgG > 7 g/dL
IgA > 5 g/dL
Proteinuria de Bence
Jones componente M >
12g/24h
Sistema de subclasificacin
A
Funcin renal normal
Valor de creatinina srica < 2.0 mg/dL
B
Funcin renal anormal
Valor de creatinina srica > 2.0 mg/dL
1. Gammapata monoclonal de significado incierto (GMSI)
> 1% de personas > 60 aos tienen un componente monoclonal en suero.
Es frecuente
GMSI no requiere tratamiento.
La banda monoclonal en suero es < 3 g/dl.
La infiltracin de la MO por plasmocitos es < 10%.
No hay lesiones seas.
Funcin renal, la tasa Ig. policlonal y hemoglobina son normales.
Asintomtico.
Necesita de controles frecuentes. 25% de los GMSI evoluciona a MM.
Se asocia a enfermedades infecciosas, LES, AR, granulomatosis de Wegener.
2. Enfermedad de cadenas pesadas.
131
La banda monoclonal est formada exclusivamente por cadenas pesadas desprovistas de

cadenas ligeras.
Poco frecuente
Predomina la variedad que produce cadenas pesadas .
3. Macroglobulinemia de Waldenstrm. (IgM)
Factores Pronsticos:
Supervivencia media con tratamiento 3 aos
Respuesta al tratamiento.
Funcin Renal.
Actividad proliferativa de las clulas plasmticas (% en fase S del ciclo celular)
B2 microglobulina en suero al diagnstico
Alteraciones citogenticas (deteccin total o parcial del cromosoma 13, t(14,16), t(4; 14),
cariotipos complejos se asocian a peor pronostico.
Estado general deteriorado del paciente.
PCR, Ca, Albumina, anemia, IL- 6.
Causas de mortalidad
1. Infecciosas
2. Insuficiencia renal
Tratamiento
Quimioterapia
Etapas II A, III A
o Melfalan Prednisona
o Ciclosfosfamida Prednisona
o Se evalua el tratamiento a los 6 ciclos, si va bien se completa un ao, si va mal, se cambia el
tratamiento.
Etapas IB, IIB, IIIA, IIIB, compromiso renal.
o Dexametasona 20 mg/m2 40 mg EV x 4 das (1-4, 9-12 y 17-21)
o Evaluar da 28:
Si creatinina < 2 mg/dl MP, VAP o CP.
Si creatinina > 2 mg/dl VAD
o VAD: Dexometasona + Doxorrubicina + Vincristina, 4- 6 ciclos cada 4 semanas.
Adems de lo anterior, hidratacin intensa (2-3 litros diarios) para prevenir la IR (procurar
duiresis abundante (pacientes aosos pueden requerir diurticos)), tb debe administrarse
bicarbonato y alopurinol Analgesia, AINE, RDT local.
Restringir el uso de nefrotxico.
RDT: Un riesgo de fracturas patolgicas y paliativa local en zonas de dolor de difcil control con
QMT y/o AINES, compresin neurolgica y grandes masas tumorales.
Educacin permanente al paciente y la familia.
132
Mieloma Refractario:
Talidomida
Dexametasona
TMO: en pacientes jovenes
Manejo de la enfermedad sea
Radiografamnima anual
Evitar inmovilizaciones prolongadas, ideal mantener actividad fsica.
KNT.
Calcio/ Vit D.
Uso de Bifosfonatos (Ac. Zolendrnico, pamindronato).
Uso de cors en compromiso de columna, para evitar aplastamiento.
RDT en dolores muy invalidantes
Manejo de las complicaciones
Afectacin sistema nervioso: Compresin medular o de raz nerviosa
Hipercalcemia.
Hiperviscocidad.
Infecciones
Vacunacin con Pneumo 23 y antigripal.
Insuficiencia renal: Hidratacin abundante, correccin de Hipercalcemia (e hiperuricemia)
plasmferesis, hemodilisis.
Categoras de respuesta:
Remisin completa:
Ausencia de deteccin de protena M e suero y/u orina
Ausencia de clulas de mieloma en la medula sea
El resto de los test confirman la remisin
Casi remisin completa:
Ausencia de deteccin de protena M e suero y/u orina, aunque pueden ser detectados con
medios ms sensibles
En la medula sea se detecta enfermedad residual pero con una infiltracin <5%
Respuesta parcial:
Reduccin de la protena M > 50% pero permanece todava una cantidad medible
Reduccin de la infiltracin por clulas plasmticas en medula sea < 50% aunque todava es >
5%
Respuesta mnima:
Reduccin de deteccin de protena M > 25% pero <50%
Enfermedad estable:
133
La protena M no ha descendido un 25% aunque tampoco se ha incrementado en ms de un

25%
Enfermedad progresiva:
Incremento de la proteina M > 25%
Macroglobulinemia de Waldenstrn
Es un proceso linfoproliferativo maligno crnico, caracterizado por la presencia de una paraprotena IgM
plasmtica, por la tendencia hemorrgica, a menudo por adenopata, hepato y/o esplenomegalia y por
anemia hepatogenerativa. Tiene mejor pronostico que el MM.
Tipo celular responsable de la M.W: Linfoplasmocito (por eso esta entidad tiene caracteristicas intermedias
Diferencia entre MW y MM
Infiltracin de la MO por clulas linfoplasmocitarias.
Hay mastocitos.
Componente monoclonal es IgM.
No hay lesiones osteolticas.
Clnica
Anemia y Trombocitopenia moderadas.
Hepatoesplenomegalia ms frecuente que en MM.
Sindrome de Hiperviscocidad
Manifestaciones del Sindrome de Hiperviscoidad
Cardiovasculares: Insuficiencia cardaca, isquemia.
Neurolgicas: Cefalea, somnolencia, mareos, vrtigos, hipoacusia.
Oculares: Visin borrosa (exudados algodonosos y hemorragias retiniana).
Ditesis hemorrgicas: En mucosas (epistaxis, gingivorragias) y ms raramente digestivas o
cerebrales. Las hemorragias se deben a que la paraprotena quela factores de la coagulacin y
altera la funcin plaquetaria.
Tratamiento: Plasmafresis y tratamiento especfico de la enfermedad.
Pronstico
Mediana de supervivencia 10 aos.
Tratamiento
Pacientes asintomticos no se tratan.
Esteroides + alquilantes (clorambucil) similar al de la LLC
Pacientes resistentes: fludarabina, 2- CDA.
134
Amiloidosis
Amiloide: Sustancia extracelular que al microscopio ptico aparece homognea y amorfa.
Caractersticamente produce birrenfringencia verde, se tie con Rojo Congo y posteriormente se analiza con
un microscopio de luz polarizada. Con un microscopio electrnico se ven fibrillas de 70 nm de longitud y 10
nm de grosor.
Es el resultado del depsito a nivel extracelular de la sustancia amiloide originando alteraciones en los
rganos en los que se asienta.
Constituyentes proteco del Amiloide.
Protena fibrilar.
Componente proteco del Amiloide: Se produce en el hgado, y se une a las fibrillas de protena
fibrilas en todos los tipos de amiloide (10% del total de la masa amiloidea).
Clasificacin de las Amiloidosis

a) Sistmicas:
a. Primaria: No hay signos de otra enfermedad coexistente.
b. Secundaria: Hoy coexisten de otras enfermedades:
i. Inflamaciones crnicas (AR)
ii. Enfermedades infecciosas (TBC, lepra)
iii. Enfermedades malignas (Ca Renal)
iv. Miscelneo (enfermedad por depsito)
b) Otras formas:
a. Localizadas
b. Familiares
c. Seniles
d. Alzheimer
e. Dilisis
Dependen del rgano afectado y del grado de afectacin.
Rin: sndrome nefrtico y proteinuria
Corazn: Insuficiencia cardiaca, arritmias
Sistema nervioso: Neuropata perifrico, sindrome del tnel carpiano
Aparato gastrointestinal: Malabsorcin
Lengua: Macroglosia
Hgado y bazo: hepatoesplenomegalia (20%)
Otros: Lesiones drmicas (prpura periorbitario y en cuello) y pseudohipertrofias musculares
135
En la amiloidosis primaria lo mas frecuente es la afectacin renal cardiaca, mientras que en la secuendaria
lo es la renal y la GI.
Diagnstico
Biopsia rectal, oral, o del rgano afectado.
Aspiracin de grasa abdominal Tincin Rojo Congo Birrenfrengencia verde (Microscopia
de luz polarizada)
Pronstico
Malo, enfermedad progresiva que conduce falla multiorgnica.
Mediana de supervivencia: 2 a 3 aos.
Tratamiento
Amiloidosis Primaria: Igual a MM (esteroides y alquilantes).
En pacientes sin afectacin multiorgnica Transplante de progenitores hematopoyticos (2550% de recidiva a 5 aos).
Amiloidosis Secundaria: Tratamiento de la enfermedad de Base y tratamiento sintomtico.
136
PRINCIPIOS DE ONCOLOGA MDICA

Dr Yez
La Oncologa Mdica es una subespecialidad de la medicina interna, quiz las ms joven de todas las sub
especialidades, y que ha tenido un progreso notable en los ltimos 30 aos, producto de la investigacin
molecular, citogentica, etc.
La Oncologa, como principio FUNDAMENTAL, es una disciplina multidisciplinaria. Es muy importante la
interaccin de un equipo multidisciplinario tanto en el diagnstico como tratamiento de las enfermedades
neoplsicas.
El primer pas que reconoce la Oncologa como una especialidad es Espaa, en 1980. En la lnea de tiempo
de la Medicina, es una especialidad muy nueva. Los primeros antineoplsicos comenzaron a aparecer
despus de la 2 Guerra Mundial.
La oncologa abarca:
El diagnstico del cncer
La atencin clnica de los pacientes, de forma multidisciplinaria
El seguimiento, que es muy importante en oncologa, ya que las enfermedades neoplsicas requieren de
control, debido al riesgo de recidivas.
El tratamiento mdico del cncer, bsicamente con la utilizacin de drogas antineoplsicas, anticuerpos
monoclonales, terapias biolgicas, etc., que forman el arsenal teraputico del tratamiento del cncer.
Quimioterapia
Es un tratamiento sistmico, es decir, que alcanza todos los rganos, excepto los sitios santuarios (SNC o
testculo)
Tiene diferentes utilidades:
Como indicacin de tratamiento para enfermedades avanzadas: cncer de mama, cncer de
pulmn, cncer gstrico, etc.
Como adyuvante de mtodos locales de tratamiento, se denomina terapia adyuvante aquella que
realizada despus de un procedimiento teraputico local y regional, generalmente una ciruga o
radioterapia.
Como tratamiento primario en determinadas situaciones de enfermedad local en que los
tratamientos locales son inadecuados (carcinoma inflamatorio de la mama), en instalacin directa
en sitios santuarios (quimioterapia intratecal en leucemias y linfomas), o como tratamiento
concomitante asociado a radioterapia (cncer cervicouterino, gstrico, recto, vescula biliar,
cabeza y cuello, pulmonar)
Epidemiologa:
El 12,6% de todas las muertes del mundo son por cncer.
En Chile, cada da fallecen 50 personas a causa del cncer, de ellos 25 son mujeres. En consecuencia el
cncer es un problema de Salud Pblica en todos los pases del mundo, muy en especial en los en va de
desarrollo.
Afecta a todas las personas, jvenes, viejos, ricos, pobres, mujeres, hombres y nios.
137
El 10% de las personas harn en algn momento de su vida una neoplasia

Las dos grandes epidemias para el Siglo XXI, ser el SIDA y el cncer de pulmn. Este ltimo
principalmente en la mujer, que actualmente presenta un mayor consumo de tabaco que los varones
Localizacin
N
Tasa x 100.000
Estomago
19,9
3.022
Prostata
17,0
1.284
Mama
13,5
1.027
Traquea, bronquios y pulmon 1.884
12,4
Vesicula biliar, y vias biliares 1.842
12,1
Cuello del utero
8,9
683
Colon
5,7
863
Esofago
4,9
744
Pancreas
4,6
695
Higado y vias biliares
3,7
633
Resto cnceres
34,1
5.186
Total cnceres
18.262 120,1
En Chile no existe un registro nacional de tumores, hay que basarse en los registros de morbilidad y
mortalidad. Los tumores ms frecuentes son el de estmago (primera causa de muerte por tumores), y
el de pulmn ha ido ganando terreno.
El Cncer de va biliar es la primera causa de muerte en mujeres.
Cncer Gstrico
Regiones con mayor riesgo
Aparato digestivo IV, V, VI, VII, IX y X
Vescula biliar
VIII, IX, X y XII
Estmago
Todo el pais, en especial VII, VIII y IX
Somos una de las regiones con mayor incidencia en Cncer de aparato digestivo.
Caractersticas del Cncer gstrico en Chile:
Principal causa de muerte por cncer
Diagnstico tardo
Sobrevida global 6,6% a 5 aos
Sobrevida de los paciente resecados 19% a 5 aos
Principales factores de mal pronstico:
Serosa (+) En la serosa est toda la red vascular, lo que le da mayor posibilidad de diseminacin.
Linfonodos (+) Los pacientes con > 16 linfonodos positivos, es pronstico de muerte segura.
Quimioradioterapia
Las estrategias de tratamiento del Cncer Gstrico y de otras neoplasias han cambiado a partir de la
dcada de los 80-90, llegando a la quimioradioterapia, que es la asociacin de radioterapia y
138
quimioterapia, basado en un principio fundamental de que algunas drogas son radiosensibilizadoras. El

principal utilizado es el 5-fluoracilo.
Y la base de por qu la quimioradioterapia ha mejorado los resultados en bastantes enfermedades es
porque, en general, hay un alto nmero de clulas clonognicas resistentes a la radioterapia, adems
existe la resistencia celular intrnseca a este tratamiento; la radioterapia acta fundamentalmente en
mitosis, entonces se va produciendo, de acuerdo al ciclo celular, una reparacin del dao subletal. Esa
recuperacin no es favorable, ya que genera respuestas tumorales parciales. Tambin intervienen la
hipoxia y la proliferacin celular acelerada. Esta resistencia se mejora utilizando radio sensibilizadores.
En el Cncer gstrico, la base del tratamiento sigue siendo la ciruga. Por aos intentaron distintas
estrategias de tratamiento adyuvantes, con respuestas varibles, pero no hay mayor cambio en la
sobrevida.
En el ao 93 el Intergroup dise un estudio de Cncer gastrico, para tratarlo en etapas Ib-IV (M0), es
decir, sin metstasis a distancia, que sea adenocarcinoma gstrico o de la unin gastro-esofgica y que
tengan ciruga con intento curativo. Este lleg a la conclusin de que quimioterapia (QT) + radioterapia
(RT) postoperatoria puede ser considerado ahora el estandar de tratamiento adyuvante para pacientes
con Cncer gstrico o de la unin G-E, resecable, de alto riesgo.
Seguimiento. Mediana de Seguimiento: 3.3 aos
En el Cncer gstrico metastsico, la quimioterapia mejora calidad de vida por sobre cuidados
paliativos. Tambin existe un subgrupo de pacientes que mejora sobrevida con quimioterapia, por lo
tanto, salvo contraindicaciones, la QT es el tratamiento paliativo estndar en Cncer Gstrico.
Cncer de Vescula Biliar

El cncer de vescula biliar es un cncer de alta frecuencia en Chile y en otros pases como India, Bolivia y
Mxico. Como enfermedad neoplsica se asocia a una alta tasa de mortalidad, especialmente en
mujeres, y esto guardara relacin con el estadio al diagnstico (grado de penetracin del tumor en la
pared).Es as como la sobrevida a 5 aos es de 88% para el carcinoma in situ, pero esto baja a menos del
10% para los estadios II y III y es de 1% para los estadios IV.
El Cncer submucoso puede ser curado con colecistectoma, a diferencia de un paciente con un
compromiso de pared, que tiene una recada segura.
Clnica
Distinguir la presentacin clnica del cncer de vescula y enfermedad litisica es usualmente
difcil. Generalmente cuando se presentan los sntomas, es cuando la enfermedad ya est en
estados avanzados y se vuelve incurable.
Dolor 60-95%
Ictericia 25-50%
Anorexia
Prdida de peso
Anemia
El pronstico est dado por el grado de penetracin del tumor en la pared.
Sobrevida a 5 aos segn invasin de la pared:
Mucosa
100%
Mscular
72-80%
139
Subserosa
Tejido adiposo
Serosa
65%
20%
0-15%
Cncer de Pulmn
Generalmente este Cncer se pesquisa en etapas
avanzadas, inoperables.
160.000 muertes en USA. 1.200.000 muertes en el mundo
Ms del 90% relacionados con el tabaco
Este Cncer tiende a ser muy metasttico, y estos son sus
rganos blanco
Tambin la clnica generalmente revela una enfermedad

avanzada.
Se relaciona con Sd Paraneoplsicos endocrinos, con el Sd
de Vena Cava Superior, en la que hay una congestin, por tumores que comprometen mediastino,
generalmente el Cncer de clulas pequeas
Cintigrama de metstasis sea de Cncer pulmonar.
Estas metstasis por lo general son muy dolorosas.

Un estudio demostr que los pacientes mayores a 65 aos con Performance Status II (es decir, que del
tiempo ambulatorio del paciente, el 50% lo pasan en cama), con quimioterapia tenan una mejor
sobrevida y calidad de vida que con el mejor de los cuidados paliativos. sentando las bases de la
quimioterapia.
140
El haber fumado predispone mucho ms al Cncer de pulmn, y el riesgo persiste durante toda la vida
del paciente, an si deja de fumar. Y entre ms tarde deje de fumar la sobrevida es peor.
Cncer de Mama
Tambin es un problema de Salud Pblica.
Los principales factores pronsticos son: clnicos (nmero de linfonodos comprometidos), biolgicos
(oncogen ERB2)
El oncogen ERB2: se expresa en aproximadamente el 20% de las mujeres con Cncer de mama, lleva
consigo la inhibicin de la apoptosis y de la resistencia a la quimioterapia. Por mucho tiempo fue
considerado de factor de mal pronstico, sin embargo, las enfermas que expresan este gen, tienen a la
larga una mayor sobrevida en comparacin con quienes no lo expresaban, siempre y cuando sean
tratadas con el anticuerpo monoclonal que inhibe la accin de este encogen.
Respecto de los receptores hormonales, es mejor ser positivo que negativo, ya que ser positivo le abre
una expectativa de tratamiento mucho mayor. El Ki67 es el ms importante marcador de proliferacin
celular que existe actualmente, es muy importante en los Linfomas no Hodgkin; da una idea de la
agresividad e ndice de proliferacin del tumor. Tambin es muy importante en Cncer de mama.
La terapia hormonal en el Cncer de mama sigue siendo una revolucin, porque ha significado mejorar
el pronstico y la sobrevida de esta enfermedad en forma significativa.
Tamoxifeno: bloquea la accin de los estrgenos. Su accin principal es competir con el estradiol,
bloqueando la unin con su receptor. Es la primera terapia hormonal que existi, se usa hace ms
de 30 aos.
Inhibidores de aromatasas: reducen a cero la produccin de estrgenos ovricos, e incluso de los
que se producen en la grasa, esto implica que tiene la desventaja de que, sin duda, va a contribuir
a los fenmenos seos (osteoporosis).
El futuro del Cncer de mama est en la terapia gnica, lo que se conoce como el Oncotype, en el que
mediante microray, estudiar a lo menos 70 oncogenes conocidos, que van marcando el ndice de buen o
mal pronstico. En el futuro, probablemente esta tcnica va a estar disponible para el uso libre, y se
podr tipificar a los pacientes, segn los oncogenes que marcan mejor o peor pronstico. Sin embargo,
todava no hay una buena correlacin entre la tipificacin y la verdadera clnica, lo que realmente pasa
en base a los pronsticos.
El Cncer de mama metasttico es totalmente tratable, no hay nada que justifique (excepto por
contraindicacin mdica) el no tratar. Mientras que la paciente no tenga metstasis viscerales, tales
como el pulmn y el hgado, es tratable, con drogas de alto rendimiento. Hay pacientes que sobreviven 5
a 6 aos despus del diagnstico de enfermedad metastsica.
Las fases del tratamiento del Cncer de mama son:
Ciruga
Radioterapia
Quimioterapia
Hormonoterapia
Terapias gnicas
141
Cncer de cuello uterino

Es una de las pocas enfermedades neoplsicas que tiene un mtodo de diagnstico eficiente, de bajo
costo, con especificidad y sensibilidad bastante altas, el Papanicolau (PAP).
A partir del ao 2000 se comenz a hacer asociacin de Quimio-radioterapia, al igual que el Cncer
gstrico, para el Cncer de cuello uterino, con sobrevidas de ms de un 80% con este tratamiento
asociado.
Cancr hematolgico
Dentro de la oncologa hematolgica, el linfoma es la patologa ms importante, y los tumores
hematolgicos se empinan al 3 en causas de muerte por tumores, englobando a adultos, nios y
adolescentes.
Los linfomas ms importantes son los Linfomas difusos de Clulas grandes, estirpe B. Este es el tipo de
linfoma no Hodgkin ms frecuente, seguido por el folicular, con un 22%. Entre los dos anteriores hacen
el 50% de los linfomas.
Respecto a los tipos histolgicos, el de bajo grado debera ser el con mejor pronstico, pero esto en
realidad no es as, ya que tiene un muy bajo ndice de replicacin, lo que lo hace resistente a
quimioterapia
El impacto que ha tenido en los ltimos aos el desarrollo de la terapia molecular en el linfoma ha sido a
travs de los anticuerpos monoclonales. Ha aumentado notablemente la curva de sobrevida en las
patologas en las que se lo utiliza.
El rituximab (un anticuerpo monoclonal) tiene una gran importancia en linfomas no Hodgkin, ya que
tienen blancos antignicos propios de los linfocitos B, y uno de los principales blancos es el CD 20, que es
un buen antgeno, presente en alto porcentaje en la clula blanco.
Cncer terminal
Respecto del Cncer terminal, recalcar la importancia de los cuidados paliativos, y reiterar la necesidad
de un equipo multidisciplinario, tambin en esta posible etapa de evolucin de la enfermedad.
142
NEUTROPENIA FEBRIL
Apunte basado en la clase del Dr. Yaez, 2009
(Esta clase est centrada en el modelo fisiopatolgico de las Leucemias Agudas)
Las infecciones son la mayor causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con cncer, que estn bajo un
tratamiento antineoplsico. Un rpido tratamiento antimicrobiano emprico es mandatorio en pacientes
con neutropenia severa y fiebre no claramente atribuible a causas no infecciosas.
La seleccin de agentes antimicrobianos en pacientes sin un foco clnico identificable y sin evidencia
microbiolgica de infeccin fiebre de origen desconocido, esta basado en el espectro de patgenos
detectados en infecciones probadas microbiolgicamente, as como tambin las tasas de xitos reportados
en estudios clnicos sobre terapia emprica en pacientes neutropnicos con FOD.
En pacientes con una fuente clnicamente identificable, tales como inflamacin en el sitio de infeccin de un
catter venoso, infiltrados pulmonares, foco abdominal o perianal; el espectro de los microorganismos
tpicamente involucrados puede ser aun ms especifico, as la seleccin de los antimicrobianos puede ser
realizada bajo una base preestablecida.
El rol de la neutropenia fue definido por Bodey (1966), quien demostr que el recuento absoluto de
neutrfilos (RAN) < 1000-500:
Aumenta el riesgo de infecciones severa
La incidencia de infeccin es de 14% con RAN (500-1000), y de 24-60% (<100).
Si la granulocitopenia se prolonga por ms de 5 semanas, el porcentaje de infeccin alcanza al 100%
Neutropenia > 3 semanas aumenta proporcionalmente el riesgo de infeccin mictica, la que tiene un
tratamiento distinto a la infeccin bacteriana, el pronstico se ensombrecen cuando existe infeccin
sistmica por hongos
Aumenta el uso de ATB
Aumenta el nmero de das febril.
Definicin NF:
Es una urgencia oncolgica, es un proceso que puede llegar a instalarse en horas y ser mortal para el
paciente.
Se define clnicamente como:
Recuento de neutrfilos < 1000 y temperatura > 38C
leve
moderada
severa
Neutropenia (neutrfilos mc/L)
< 1000
100- 500
< 100
Fiebre
> 38 C
> 38
> 37.5
Constituye una EMERGENCIA mdica, ya que sin terapia en caso de infeccin la mortalidad se acerca al
100%.
Fiebre
Habitualmente la fiebre se relaciona con infeccin en cerca de un 60-80%, el resto es secundario a
enfermedad de base, drogas o accin de interleukinas. En forma prospectiva es 100% infecciosa hasta
que no se demuestre lo contrario por la alta mortalidad a falta de tratamiento.
143
En general se ha observado un mayor nmero de casos en las ltimas dcadas por el uso de terapias
ms aplasiantes y la terapia de mayor nmero de pacientes.
El desarrollo de infeccin est relacionado con un grupo de factores que se conjugan; la
inmunosupresin por la enfermedad de base ( de la inmunidad humoral), la quimioterapia
(compromete la inmunidad celular), la exposicin a catteres y antibiticos profilcticos o prolongados.
Etiologa
Hasta la dcada de los 80 las bacterias aerobias Gram(-) constituan los grmenes ms frecuentes. En
esta poca se us mucho la vancomicina, la cual si no se usa asociada a cefalosporinas de 3 generacin
o a otros aminoglicsidos, facilita las infecciones por enterococo.
Un estudio de 1971, con bacterias (+) en 64% de los pacientes, entre 60 80% eran aerobios Gram(-),
con P. Aeruginosa.
A partir de los aos 80 las bacterias gram (+) aumentaron, S, Aureus y coagulasa (-) dentro de los ms
importantes.
Durante los ltimos aos otros Gram (+) se han sumado, S. Viridans y Enterococos.
Determinacin de microorganismo
En general es difcil, ya que los signos de infeccin son mnimos, secundarios a una respuesta
inflamatoria disminuida. Inicialmente se deben descartar los elementos invasivos: accesos venosos,
urinarios, digestivos, etc.
Los sitios afectados habitualmente son el tracto digestivo, respiratorio, infecciones periodontales, del
perineo (puede ser simplemente dolor al defecar), piel, etc.
Se toman 2 cultivos en sangre para bacterias (neutropenia de inicio reciente) y hongos (si las infecciones
son prologadas), de al menos 20-30 ml, cultivos de orina y deposiciones.
Accesos vasculares
Constituyen un factor de riesgo adicional. El acceso que constituye mayor riesgo, es el catter
venoso central (CVC), con cerca del 60-70% de las infecciones de accesos vasculares,
constituyendo adems uno de los factores de riesgo ms importantes para el desarrollo de
candidemia.
En paciente leucmico se usa catter de doble lumen (Hickman), se exterioriza y es visible desde el
exterior para poder analizarlo permanentemente. En tumores slidos se puede usar catteres con
reservorio subcutneo (no se pude usar en paciente leucmico).
En los CVC de corta duracin, los grmenes
frecuentemente aislados son: S. Coagulasa (-)
(39%), S. aureus (26%) y Candida sp (11%)
abarcando el 75%.
Slo el 14% de las
infecciones de CVC son por Gram (-).
En contraste con CVC de larga duracin la
infeccin por S. Coagulasa (-), alcanza al 25% y
los Gram (-) al 45%. catteres poco
frecuentes en oncohematologa
Catter infectado, catter retirado? NO, para su

diagnstico se requiere el cultivo del catter.
Se dispone en casos extremos, los cultivos
cuantitativos,
con
muestra
del
catter
concomitante con vena perifrica y ver la relacin
de colonias, con sensibilidad y especificidad 80
95%.
144
Presencia de infeccin si :
Existe 5 10 veces la cantidad de bacterias comparado con perifrica.
Cuando en cultivo del catter existen > 100 UFC/ ml
Cuando se positivisa primero, el cultivo desde el catter.
Patogenia
La infeccin se produce por 3 mecanismos:
Invasin percutnea
Luminal
Hematgena.
Infecciones Micticas
Constituyen una causa importante de mortalidad. Hasta un 20% de los pacientes con neutropenia, y en
necropsias alrededor de un 40%.
Los factores de riesgo incluyen:
Presencia de CVC
Uso de corticosteroides
Antibioterpia de amplio espectro por perodos prolongados
Presencia de mucositis (inflamacin de mucosas)
Duracin de la neutropenia > a 3 semanas
Infecciones Fngicas Invasivas
Con la marcada mejora del armamento antimicrobiano en contra de las infecciones bacterianas
mortales, las micosis invasivas son la causa lder de morbilidad y mortalidad en pacientes con cncer.
La alta incidencia de infecciones debido a hongos filamentosos (predominantemente Aspergillus spp. y
menos frecuentemente zygomycetos, las cuales son difciles de tratar) ha sido reportada para pacientes
con leucemia mieloide aguda, en quienes la tasa es del orden del 7.9% y las infecciones por levaduras de
un 4.4%
Durante los aos 1999-2003, el nmero de infecciones invasoras por Aspergillus entre pacientes con
enfermedades hematolgicas malignas se ha incrementado, mientras que las infecciones por levaduras y
por hongos filamentosos no Aspergillus ha permanecido relativamente estable.
Las infecciones ms frecuentes son por Candidiasis y aspergillosis invasiva.
Se han descrito infecciones durante los ltimos aos por; fusariosis, trichosporon, saccharomices, etc.
La infeccin por Candida es la ms frecuente, con mortalidad alrededor de 15 38%.
La aspergillosis invasiva, se puede presentar en casos de fiebre persistente a pesar de ATB de amplio
espectro, asociado a infiltrados pulmonares. La mortalidad alcanza al 80%.
En los pacientes con Leucemia Aguda, las infecciones por Aspergillus dejan verdaderas cavernas en el
pulmn, y el enfermo tiene que continuar tratamiento, al recibir QT de nuevo se produce la neutropenia
dando origen a infeccin bacteriana muy agresiva; por lo que estos secuestros deben ser sometidos a Cx
antes de iniciar la QT.
145
146
Categorizacin de riesgo
Tiene importancia en la conducta teraputica
Se ha observado en los ltimos tiempos que la hospitalizacin de los pacientes implica un riesgo.
En Estados Unidos anualmente cerca de 2 millones de pacientes adquieren IIH, con bacterias
multiresistentes. Por lo cual se crearon grupos de riesgo, que permiten discriminar los pacientes
factibles de ser tratados extrahospitalariamente
Bajo riesgo:
Tu slidos, QMT convencional,
neutropenia < 7 das
Mediano riesgo: Tu slidos , QMT intensiva,
neutropenia 7 14 das
Alto riesgo: Tu hematolgico, neutropenia > 14
das, co-morbilidad.
Esquema Antimicrobiano Inicial en NF segn Riesgo
147
Variables considerasa como posibles predictores de bajo

riesgo en pacientes adultos con episodio de neutropenia
y fiebre
Estratificacin del Riesgo
Tratamiento
El uso de antibioterapia emprica es la base del tratamiento, ya que el esperar cultivos o signos clnicos
manifiestos eleva la mortalidad.
Al inicio de la terapia se deben de considerar tres aspectos fundamentales:
el tipo de rgimen antibitico
la va de administracin
el lugar en que se realiza el tratamiento
148
Terapia extrahospitalaria
Ventajas:
menor costo
mejor calidad de vida
menor probabilidad de infecciones MR.
mejor utilizacin de los recursos disponibles
Desventajas:
mala o incompleta adherencia a terapia oral
complicaciones graves inadvertidas
red de apoyo expedito no disponible
El rgimen antibitico debiera evaluarse por la epidemiologa local. Se plantea la necesidad de uso de
esquemas de amplio espectro, con posibilidad de monoterpia o terapia combinada.
Terapia combinada: tiene como ventajas el efecto sinrgico sobre las bacterias Gram (-), mayor actividad
sobre anaerobios y el menor desarrollo de resistencia. Como desventajas se sealan la posibilidad de
desarrollo de oto y neurotoxicidad en terapias prolongadas.
El ATB recomendado sera cefalosporina de 3 generacin con efecto antiseudomona asociado, incluyendo
adems un aminoglicsido (amikacina)
El uso de Vancomicina como primera lnea, no est indicado, por importante aumento de Gram (+)
resistentes, salvo en casos en que se sospeche infeccin por SAMR, o en centro en los cuales la infeccin es
alta. En aquellos casos en que se ha iniciado, con cultivos posteriores negativos o baja probabilidad es
factible su suspensin, para evitar desarrollo de resistencia a Enterococo.
El tiempo promedio en obtener respuesta clnica, es de 5-7 das, y se debe esperar al menos 5 das antes del
cambio de esquema antibitico, a menos que se advierta un deterioro franco. La duracin de la terapia en
los respondedores es motivo de controversia, ya que habitualmente el seguimiento infeccioso es (-). Se
advierte que las terapias prolongadas exponen a desarrollo de resistencia, toxicidad por drogas e
infecciones micticas.
Lo ms aceptable es la categorizacin de los pacientes segn al grupo de riesgo que pertenezcan.
Desde las neutropenias prolongadas en que la terapia se mantiene hasta que el RAN > 500 o en
neutropenias < 7 das en que se puede realizar un switch a terapia y oral y suspender segn estabilidad
a los 7 das de iniciado el tratamiento.
Los no respondedores al 7-10 da de terapia, deben ser reanalizados. Postulndose: un origen no
infeccioso de la fiebre, un germen resistente, una sobreinfeccin, una infeccin difcil de tratar
(absceso). Analizar la posibilidad de fiebre por drogas, (B-lactmicos y derivados), atelectasias, TEP,
flebitis, etc. Adicionar Vancomicina por posibilidad de Gram (+), en caso de no mediar respuesta
suspender.
La segunda opcin es el uso de Amfotericina, Voriconazol con lo cual se puede observar respuesta hasta
en el 66% de los pacientes. Se mantiene hasta la recuperacin del RAN o al menos 2 semanas.
La va de administracin del antibitico se decide en funcin del grupo de riesgo:
Parenteral para los de alto y mediano riesgo.
En los pacientes de bajo riesgo y algunos de moderado, se podra iniciar la terapia en forma
endovenosa y segn la evolucin determinar el cambio a terapia oral.
149
Tambin en aquellos de bajo riesgo se podran realizar por va oral en forma completa y se podran
realizar terapias en forma extrahospitalaria, por va oral.
Los antibiticos indicados seran el uso de quinolonas, asociado a amoxi-clavulnico, clindamicina, o un
macrlido. La respuesta a estas terapias alcanza alrededor del 70-90%, y en los casos de mala respuesta, se
ha relacionado con error de clasificacin. La mortalidad general alcanzara al 2%
Factores estimuladores de colonias
Granulocito-Macrfagos o Granulocitos en forma exclusiva, son frmacos destinado a estimular la
produccin de granulocitos en el periodo mximo de neutropenia.
El uso de CSF en pacientes neutropnicos febriles parece una medida lgica, aunque los estudios no han
demostrado claros beneficios.
En las guas clnicas de CSF de la ASCO 2000, se seala que el uso en pacientes con neutropenia febril se
justificara:
Neutropenia profunda RAN < 100
Neumona, hipotensin, disfuncin multiorgnica
Infeccin mictica invasiva
Edad mayor de 65 aos
Elementos clnicos que orienten a una mala evolucin.
En un metanlisis con 1144 pacientes, en quimioterapia por tumores slidos y linfomas, con CSF v/s
placebo, se concluye que el riesgo de neutropenia febril en los controles fluctuaba entre 7 77%, con un
promedio de 51%. En los pacientes tratados con CSF: entre 0 63%, 32%, con una disminucin del riesgo
absoluto de 19%. El dolor seo se present en mayor nmero en los CSF, con 21%, comparado con los
controles en un 6%. Conclusin: no se observaron diferencias significativas en la mortalidad.
Infecciones Asociadas a Nuevos Tratamientos
El uso de fluradabina en combinacin con rituximab en pacientes con linfomas CD20+ pueden inducir una
hipogamaglobulinemia de inicio tardo, asociada con un incremento en el riesgo de infecciones no
neutropnicas, particularmente del tracto respiratorio superior e inferior.
Un score predictivo de riesgo de complicaciones infecciosas fue desarrollado para pacientes tratados con
fluradabina:
Edad > 60 aos
Antecedente > 2 regmenes de tratamiento
Uso previo de fluradabina
Ms de 3 aos desde el diagnstico al tratamiento
P. status bajo
Conteo basal de neutrfilos < 2000
Pacientes con ms de dos factores, la probabilidad de infeccin fue de 26% por ciclo de tratamiento,
comparado con un 7% con los pacientes con 0-2 factores de riesgo. El riesgo de sepsis neutropnica se
incrementa del 1 al 15% respectivamente.
150
Pacientes ancianos con tratamiento antileucmico intensivo:

El aumento en la incidencia de tumores slidos y hematolgicos en pacientes de mayor edad, ha llevado a la
inclusin de muchos pacientes mayores en protocolos antineoplsicos y de transplante de clulas madres
hematopoyticas.
La significativa comorbilidad asociada a pacientes mayores en comparacin a pacientes ms jvenes,
debiera correlacionarse en riesgos mayores de mortalidad por infecciones severas.
Sin embargo, en un anlisis comparativo en pacientes con LMA y linfomas agresivos, no hubo diferencia
significativa con respecto a la intensidad del tratamiento anti cncer, tasas de infeccin, severidad de
infeccin y la mortalidad total relacionada a infeccin.
Catter venosos centrales internos de larga duracin:
En un anlisis retrospectivo de pacientes con cncer quienes tenan un catter implantado o un catter
central convencional percutneo, se demostr que la tasa total de infecciones fue ligeramente superior en
los pacientes con CVC convencional, y esto es primariamente debido a infecciones causadas por stafilococos
coagulasa (-)
Los Gram (-) estn casi igualmente distribuidos, mientras los bacilos no fermentadores (como Pseudomonas
o Stenotrophomas) pueden ser ligeramente ms frecuentes en pacientes con dispositivos implantables.
Uso Rutinario de profilaxis antimicrobiana con Fluoroquinolonas: Se ve caso a caso si se usa o no, pero
no es la conducta habitual.
Se ha demostrado sistemticamente que el uso profilctico de Fluoroquinolonas, preferiblemente el uso de
ciprofloxacino o levofloxacino, disminuye significativamente la morbilidad asociada a infeccin en pacientes
con cncer que estn bajo QT.
Por esto su uso clnico es rutinario en muchos centros oncolgicos; sin embargo, debe resaltarse que en
estos centros se han encontrado cifras alarmantes de resistencia a quinolonas en aerobios Gram (-) tales
como E. coli, Klebsiella spp. y Pseudomonas spp., lo que podra llevar a la descontinuacin de esta prctica.
* El porcentaje de resistencia en nuestro medio de la E. coli al ciprofloxacino est llegando al 40%
Otro aspecto en el uso de estos antibiticos, es el incremento en el nmero de pacientes que desarrollan
una enterocolitis asociada a C. difficile, particularmente en pacientes tratados con moxifloxacino, por lo que
debe preferirse levofloxacino o ciprofloxacino.
La neutropenia en una leucemia aguda se puede instalar en horas y puede durar semanas, a diferencia de la
neutropenia en tumores slidos, que puede ser un proceso que demora das e incluso menos.
Cuando la neutropenia en la leucemia aguda dura ms de 3 semanas se considera que el paciente es de alto
riesgo y puede hacer infecciones bacterianas, por hongos, etc.
151
SNDROME PARANEOPLSICO
Los sndromes paraneoplsicos (SPN) se definen como efectos del cncer que ocurren en sitios remotos
tanto de la ubicacin primaria como de las metstasis, es decir, no tienen relacin con el efecto masa del
tumor.
Ocurren en alrededor del 15% de los pacientes oncolgicos. Pueden observarse en relacin con
cualquier tipo de cncer, sin embargo estn comnmente asociados a los cnceres de pulmn (clulas
pequeas), estmago (carcinoides) y mama.
Estos sndromes pueden preceder, coexistir o seguir al tumor primario por meses o incluso aos. Su
evolucin es impredecible.
La fisiopatologa es parcialmente desconocida en la mayora de los casos, sin embargo en general, se
deben a la produccin por parte del tumor, de sustancias con efecto endocrino y paracrino. Tambin
pueden observarse fenmenos de autoinmunidad.
La importancia de los sndromes paraneoplsicos es que:
Pueden ser un sntoma temprano, lo que ayuda a una deteccin precoz de la neoplasia.
La semiologa puede llevar a confusin ocasionando graves errores diagnsticos.
La intensidad del sndrome puede usarse para seguir el curso clnico de la enfermedad primaria.
Son causa de gran morbimortalidad.
Clasificacin de SPN
SPN Generales
Fiebre de origen
neoplsico
Caquexia.
SPN Endocrinos
SPN Neurolgicos
Sd de Cushing.
Hipercalcemia
Sndrome
de
secrecin inapropiada
de ADH (SIADH)
Retinopata
Relacionada con el
Cncer
Encefalomielitis
Sndrome
de
Guillain-Barr
SPN Hematolgicos
Anemia.
Eritrocitosis
Granulocitosis
Trombocitosis
Hipercoagubilidad
Sndromes Paraneoplsicos Generales.

Fiebre de origen neoplsico (FON).
Constituye parte importante de las fiebres de origen desconocido.
Se manifiestan como un sndrome febril carente de foco.
Se describe especialmente en neoplasias hematolgicas, tumores hepticos, feocromocitoma,
carcinoma gstrico, carcinoma renal, sarcoma de Ewing, cncer pulmonar y mixoma auricular.
Se cree que la fiebre se debe a la expresin, por parte del tumor, de IL-1, TNF- , TNF- e IL-6.
En la enfermedad de Hodgkin se describe un patrn particular de fiebre, llamado Pel-Ebstein, que se
caracteriza por ciclos de algunas semanas de fiebre, seguidos por perodos afebriles de igual duracin.
152
Caquexia.
El 50% de los enfermos oncolgicos presenta caquexia al momento del diagnstico, cifra que puede
llegar al 66% durante el curso de la enfermedad. La importancia de esto, es que los pacientes
caqucticos no toleran bien los tratamientos, son ms sensibles a los efectos adversos y tienen una
menor sobrevida general.
La fisiopatologa del fenmeno esta dada por disminucin de la ingesta calrico-proteca, aumento del
consumo y alteraciones metablicas.
Se manifiesta por prdida de ms de 10% del peso normal del paciente, acompaado por disminucin
del apetito.
Sndromes Paraneoplsicos Endocrinos.

Los sndromes paraneoplsicos endocrinos son causados por la produccin y secrecin de hormonas y
hormono-smiles por parte de tumores. Se asocian comnmente a tumores derivados de tejido
neuroendocrino (eg, cncer pulmonar de clulas pequeas).
Sndrome de Cushing.
El sndrome de Cushing se debe en la mayora de los casos a la secrecin ectpica de ACTH. Se
manifiesta por la semiologa habitual del sndrome.
Estos pacientes tienen niveles elevados de mineralocorticoides por lo que presentan alcalosis
hipokalemica, lo que ayuda a diferenciarlos de los pacientes con enfermedad de Cushing.
Este sndrome se asocia habitualmente a cncer pulmonar de clulas pequeas, carcinoides bronquiales,
timomas, cncer pancretico de islotes y feocromocitoma.
Sndrome de secrecin inapropiada de ADH (SIADH).
El SIADH se debe usualmente a la secrecin ectpica de arginina-vasopresina y en algunos casos a la de
pptido natriuretico auricular.
Este sndrome se caracteriza por hiponatremia asintomtica, baja osmolaridad del plasma y aumento del
sodio urinario.
Entre las manifestaciones clnicas tenemos alteracin de la atencin, fatiga, nuseas, vmitos, anorexia,
astenia y cefaleas.
Criterios diagnostico:
Hiponatremia dilucional
Funcin renal, suprarrenal y tiroidea normales
Osmolaridad urinaria >100
Na en orina >20
El diagnstico debe descartar alteraciones de la volemia, uso de diurticos, patologas tirodeas,
disfuncin suprarrenal, enfermedades respiratorias (eg, neumona, asma), drogas y antineoplsicos (eg,
vincristina, cisplatino).
Este sndrome se asocia a cncer pulmonar de clulas pequeas, gastrointestinal, ginecolgico,
urolgico, melanoma y sarcoma.
Tratamiento:
Eleccin: Tratamiento de la causa. Quimioterapia / Radioterapia
Correccion de la hiponatremia
153
Hipercalcemia.
La hipercalcemia es el SPN ms comn.
Se distingue la hipercalcemia humoral maligna (HHM) producida por la secrecin tumoral de PTHrP que
tiene efectos similares a la paratohormona y la hipercalcemia osteoltica local (LOH) dada por varias
citoquinas que aumentan la actividad osteoclstica de los osteoblastos.
La HHM se asocia a cncer pulmonar de no-clulas pequeas, cncer de mama, cncer de rin,
cncer de cabeza y cuello y cncer de vejiga.
La LOH se observa en cncer de mama, mieloma mltiple, linfoma no-Hodgkin y leucemias.
Se manifiesta como fatigabilidad, letargia, debilidad, apata, depresin, nuseas, vmitos, anorexia,
epigastralgia, constipacin, transtornos visuales y auditivos, hipotona, hiporreflexia, cefalea, delirio,
poliuria y polidipsia.
Sndromes Paraneoplsicos Neurolgicos.

Las alteraciones neurolgicas no paraneoplsicas son comunes en los pacientes oncolgicos, as los
sndromes paraneoplsicos son un diagnstico de exclusin, que depende del reconocimiento de la
semiologa, el descarte de otras causas y exmenes de laboratorio, ya que estos sndromes se asocian
frecuentemente a anticuerpos circulantes. La importancia de los sndromes paraneoplsicos neurolgicos
radica en que son de instalacin aguda y pueden ser intensamente invalidantes.
Retinopata Relacionada con el Cncer.
La retinopata relacionada con el cncer se asocia comnmente a cncer pulmonar de clulas pequeas.
Este sndrome se caracteriza por disminucin indolora de la visin, fotosensibilidad, escotomas y
disminucin del dimetro de la arteria retinal.
Pueden encontrarse anticuerpos anti-recoverina en el plasma de los enfermos.
Encefalomielitis.
La encefalomielitis se debe a una inflamacin, infiltracin linfoctica perivascular y degeneracin
neuronal. Este sndrome puede afectar a cualquier segmento del SNC, por lo que las manifestaciones
clnicas van a depender del sitio de la lesin.
La encefalitis lmbica se caracteriza por cambios en la personalidad, amnesia selectiva, confusin y
alucinaciones.
La encefalitis del tronco se manifiesta como disartria, disfagia y diplopia.
La mielitis puede manifestarse tanto con patrones de primera y segunda neurona.
Estos cuadros se asocian a anticuerpos anti-Hu. La encefalomielitis se asocia a cncer pulmonar de
clulas pequeas.
Sndrome de Guillain-Barr (Polineuropatia demielinizante aguda inflamatoria).
Este sndrome se caracteriza por una parlisis y dficit sensitivo ascendente subagudo.
Se asocia fuertemente a enfermedad de Hodgkin.
154
Sndromes Paraneoplsicos Hematolgicos.

Las anormalidades hematolgicas son comunes en pacientes con cncer y mayoritariamente se deben a
compromiso de la mdula sea, sin embargo, existen alteraciones puramente paraneoplsicas.
Anemia.
La anemia que se observa en el cncer comprende varios mecanismos. Uno de ellos es la anemia de
enfermedades crnicas. Tambin se observa la anemia hemoltica autoinmune que se relaciona con
linfoma no-Hodgkin. Por ltimo la anemia hemoltica angioptica, que se asocia a adenocarcinoma
mucinosos.
Eritrocitosis.
La eritrocitosis se debe a la secrecin ectpica de eritropoyetina. Las manifestaciones clnicas son
alteraciones visuales, letargo, confusin, debilidad muscular e insuficiencia cardiaca.
Este sndrome se asocia a cncer renal, heptico y hemangioblastoma cerebelar.
Granulocitosis.
La granulocitosis se observa en un 30% de los pacientes con tumores slidos, de los cuales, solo el 50%
es paraneoplsico. En general se debe a la secrecin tumoral de G-CSF, GM-CSF e IL-6.
Estos pacientes son asintomticos, con un recuento leucocitario sin desviacin izquierda. La
granulocitosis se observa especialmente en pacientes con cnceres en etapas avanzadas.
Este sndrome se asocia a cnceres pulmonares, gastrointestinales, renales, ovricos y genitourinarios.
Trombocitosis.
El 35% de los pacientes con trombocitosis tienen una neoplasia de base.
Se cree que la elevacin del recuento plaquetario se debe a produccin ectpica de IL-6 y
trombopoyetina. La trombocitosis se observa en pacientes en etapas avanzadas de las neoplasias.
Estos pacientes son asintomticos y no tienen un claro factor de riesgo para trombosis.
Este sndrome se asocia a cnceres gastrointestinales, de mama y linfoma.
Hipercoagubilidad.
El 15% de los pacientes que sufren una TVP o un TEP tienen una neoplasia subyacente.
Esta debe sospecharse, especialmente, en pacientes jvenes, con eventos trombticos recurrentes.
Las manifestaciones clnicas son las propias de una trombosis venosa profunda o un tromboembolismo
pulmonar.
La coexistencia de una TVP con un carcinoma visceral se denomina sndrome de Trousseau.
Ocasionalmente puede producirse coagulacin intravascular diseminada, al expresar las clulas
tumorales factor tisular.
La hipercoagubilidad se correlaciona con cnceres de pulmn, pncreas, gastrointestinal, mama, ovario,
genitourinario, linfomas y tumores cerebrales.
155
COMPRESIN MEDULAR
Urgencia absoluta
Apunte realizado por ayudante alumna: Valentina Mansilla
La compresin medular es una urgencia oncolgica. Su evolucin depende directamente de la rapidez del
diagnstico y de la rapidez con que se haga un tratamiento correcto.
La parlisis y la disfuncin de los esfnteres, son los estadios clnicos finales de esta urgencia oncolgica
que estn directamente relacionados con un menor tiempo de supervivencia del paciente oncolgico.
Aparece en el 5% de los pacientes diagnosticados de cncer:
Cncer de pulmn
Cncer de mama
Cncer de prstata
Etiologa
Lesiones expansivas extradurales
Son las que ocasionan con mayor frecuencia el sndrome de compresin medular y, de hecho,
suponen el 60 % del total de los tumores raquimedulares. Hay que clasificarlas, a su vez, en:
Lesiones tumorales: metstasis y tumores seos primitivos
Infecciones: osteomielitis, discitis pigena, abscesos epidurales pigenos
Lesiones expansivas intramedulares
Tu. primarios intramedulares (15% de los Tu. raquimedulares) Ependimoma, astrocitoma, etc.
Tu. secundarios intramedulares. Son excepcionales.
Malformaciones vasculares
Lesiones expansivas intradurales extramedulares
Tu. benignos: representan el 25 % de los tumores raquimedulares. Meningiomas y neurinomas.
Tu. malignos
Patogenia:
Compresin por la masa, por el tumor primario o mestastasis.
En la mayora de los casos, las metstasis del cuerpo
vertebral son por va hematgena debido a la expresin
de genes de determinados clones tumorales con
especial tropismo por la mdula sea vertebral.
Suelen crecer en las zonas bien vascularizadas de la
vrtebra, que es la parte posterior del cuerpo
vertebral, por lo que lo primero que se afecta es la
parte anterior de la mdula espinal
La invasin por el tumor altera la relacin entre el plexo
venoso epidural - cuerpo vertebral - canal medular,
provocando un estasis venoso y edema medular que
lleva a una disminucin del flujo capilar y a la liberacin
de PGE, citoquinas, neurotrasmisores excitadores y mediadores inflamatorios que son los responsables
de los cambios asociados a la hipoxia, isquemia y dao tisular neurolgico.
156
Ubicacin
La columna torcica es la ms afectada entre un 59-78%, la lumbar en
segundo lugar (16-33%) y la cervical la menos daada entre un 4-15%.
Existe ms de un nivel con metstasis en 10-38% de los pacientes.
1. Dolor de espalda:
Es el sntoma ms frecuente (70-96%)
Suele aparecer en la 1 etapa, das o semanas antes de la disfuncin
neurolgica (promedio 7 semanas).
Sus caractersticas son:
Es seo vertebral. Con menor frecuencia radicular (uni o bilateral).
Es progresivo
Empeora con el movimiento.
Empeora con valsalva, flexin del cuello o miembro inferior.
Empeora con el decbito y mejora con la bipedestacin.
2. Claudicacin
Es el 2 sntoma ms frecuente ( 61-89% de los pacientes)
Puede aparecer gradualmente en la segunda etapa o abruptamente por fallo vascular severo
agudo, el llamado shock medular.
Inicialmente es ms marcado en la musculatura proximal, y con el paso del tiempo, la debilidad es ms
intensa y afecta tambin a los msculos distales.
El paciente refiere parestesias e hipoestesia, que suele iniciarse en los pies y va ascendiendo hasta
llegar al nivel afecto.
3. Disfuncin autonmica, parlisis
Son los signos de la ltima etapa.
Lesiones a nivel del cono medular pueden presentarse con impotencia e incontinencia de esfnteres
en los primeros momentos del proceso.
La disfuncin autonmica aparece en un 40-64%, y normalmente va asociado a debilidad motora
muy severa o paraplejia.
Diagnstico
Una buena historia clnica, para enfocar el examen fsico y neurolgico, deben hacer sospechar el
cuadro clnico, y el nivel medular afecto. Para confirmar el mejor examen es la RNM.
En el proceso diagnstico tenemos que tener en cuenta que debemos conseguir los siguientes objetivos:
Localizar el nivel. Depende de la estabilidad de los sntomas y es crucial detectarlo precozmente. Para
esto hay que tener en cuenta dos hechos:
El estado radicular lo marca. Incluso, aunque estemos en la fase II, hay que rehacer en la historia
clnica la correcta secuencia de los sntomas: Dnde se inici el dolor.
157
La progresin de los sntomas va a ser:

Desde el nivel de compresin hacia abajo, si la lesin es intramedular.
Desde las extremidades inferiores hasta el nivel de compresin, si la lesin
es extramedular (lo ms frecuente).
Topografa de la lesin. Clsicamente las lesiones compresivas medulares se dividen en tres tipos:
Extradural
Intradural extramedular
Intradural intramedular
Evolucin del cuadro clnico. En esto hay que tener en cuenta:
La velocidad de progresin de los sntomas (horas, das o meses)
La edad y condiciones generales del paciente, que hagan predecir una ms rpida o lenta
evolucin.
Dependiendo de este punto, el manejo diagnstico y teraputico va a tener que realizarse de forma
urgente o se podr diferir en el tiempo.
Medios diagnsticos
Rx de columna:
Se observa alteracin en el 80%, por lo tanto Rx de columna normal no excluye diagnstico.
Las alteraciones que se pueden distinguir son:
Colapso de cuerpo vertebral.
Alteracin de los pedculos.
Masa paraespinal.
RMN URGENTE de columna completa.
RMN de columna urgente a pesar de Rx patolgica.
Es mejor que la Meilografia y el TAC , porque es mejor tolerada, proporciona ms informacin y
de mejor calidad, menor costo y menos agresiva.
Posee una sensibilidad del 93% y especificidad del 97%.
La RMN de toda la columna y estructuras adyacentes es imprescindible para planificar el
tratamiento.
Mielo-TAC si RMN no disponible.
Tratamiento
URGENCIA ABSOLUTA
Esteroides sistmicos (dexametasona):
El esquema ms utilizado consiste en administrar un bolo de DXM de 10-20 mg,
Si en 4-12 horas no existe mejora clnica aumentar la dosis.
Durante las siguientes 48 horas, se mantiene una dosis IV entre 4-8 mg/6 horas, y posteriormente
se pasa a va oral.
Tras finalizar la radioterapia se retira el tratamiento con una pauta descendente
Durante el tratamiento con DXM se recomienda administrar un inhibidor de la bomba de protones y
realizar controles de glicemia, presin arterial y niveles de electrolitos en suero.
158
Radioterapia:
Comienzo urgente.
Los resultados obtenidos al administrarse junto a Dexametasona son los siguientes:
Descomprime el tejido nervioso por su efecto citoreductor tumoral.
Disminuye el dficit neurolgico (45-60%).
Revierte la paresis (11-21%).
Controla el dolor (70%).
Estabiliza la progresin local neoplsica.
Ciruga:
Abordaje anterior con descompresin anterior.
Laminectoma por va posterior.
Indicaciones de Cirugia:
Ausencia de diagnstico.
Progresin clnica durante la radioterapia.
Radioterapia previa sobre la zona a dosis mximas.
Inestabilidad de la columna.
ACTITUD ANTE SOSPECHA CLNICA

1. Inmovilizar al paciente en decbito supino.
2. Esteroides a dosis intermedias/altas (20-100 mg de dexametasona).
3. Comenzar estudio radiolgico.
159
160

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El GR tiene requerimientos metablicos modestos dirigidos a:

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Funciones del bazo:

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Retardan absorcin fitatos, cereales

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Anemia micrcitica ( VCM) hipocrmica ( CHCM)

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Alimentos ricos en vitamina B12 y folatos:

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Anemia Hemoltica Autoinmune

Indice reticulocitario mayor a 3 se considera que es regenerativa.

Hiperbilirrubinemia: habitualmente es leve y de predominio indirecto.

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Principales alteraciones citogenticas de los linfomas no Hodgkin:

Comparacin con ncleos de clulas

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A. Linfoma maligno linfoctico de

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D. Linfoma maligno folicular de

Linfoma maligno difuso de clulas

Linfoma maligno difuso mixto de

II. Neoplasias perifricas T y Natural Killer

G. Linfoma maligno difuso de clulas

H. Linfoma maligno de clulas grandes

Linfoma maligno de clulas pequeas no hendida

Linfoma maligno linfoblstico

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Clasificacin de Lukes y Collins

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Equivalencias entre clasificaciones:

Linfoctico difuso bien diferenciado

Linfoctico Nodular poco

Centroblstico centroctico de clulas

C. Linfoma Maligno Folicular mixto de

Nodular mixto linfoctico histioctico

Difuso mixto linfoctico histioctico

Linfoblstico de clulas convolutadas.

I. Linfoma maligno de clulas

Linfoblstico tipo Burkitt

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3. Manifestaciones de sndrome tumoral

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Compromiso de un ganglio o grupo ganglionar nico (1) compromiso localizado de una

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Relacin estadificacin clnica con tipo histolgico

Alrededor del 60% de los LNH de baja agresividad estn en