4/XII/2014

BIOTECNOLOGA

PRODUCTO: CORTISONA

JAVIER QUESADA GARCA,10750, MIQ

NDICE

ndice
Descripcin y usos del producto ................................................ 1
Introduccin......................................................................................... 1
Origen .................................................................................................. 1
Clasificacin y generacin .................................................................... 3
Accin, usos y administracin del producto ......................................... 4

Sntesis de la cortisona ............................................................. 5

El gnero Rhizopus ............................................................................... 7

Perspectivas de mercado .......................................................... 8

Perspectivas de futuro .............................................................. 9
Bibliografa ............................................................................ 10

PRODUCTO: CORTISONA

Descripcin y usos del producto

Introduccin
La principal razn de la eleccin de la cortisona radica en el importante papel
que juega la Biotecnologa en su sntesis que consigui abaratar sobremanera el coste
de esta hormona esteroide como ser descrito posteriormente.
Con respecto al producto en s, el uso de cortisona como frmaco es
fundamental en ciertas enfermedades adems de proporcionar un alivio al dolor e
inflamacin y se trata de un producto comn
farmacutica.

y muy fabricado en la industria

Resulta un producto con un amplio uso y que goza de un amplio

mercado.

Origen
La

cortisona

((8S,9S,10R,13S,14S,17R)-17-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-

10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,11dione segn la IUPAC). Se trata de un corticostiroide (o corticoide) suprarrenal que

posee una eficaz accin antiinflamatoria.

Figura 1. Estructura qumica de la cortisona

En los aos 30, el doctor Edward Kendall haba aislado seis hormonas
diferentes de las pequeas glndulas suprarrenales. Las nombr en el orden en el que
fueron asladas: desde el compuesto A hasta el compuesto F. El doctor Philip Hench,
que fue el primer reumatlogo de la clnica Mayo, examin a muchos pacientes con

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artritis reumtica. No exista cura para esta enfermedad y haba muy pocas vas para
incluso proporcionar un simple alivio del dolor.
El Dr. Hench observ que algunos pacientes con artritis haban mejorado
misteriosamente

cuando

experimentaron

ictericia,

durante

un

embarazo

inmediatamente despus de una ciruga que no estaba relacionada con la artritis. Con
ello lleg a la hiptesis de que una Sustancia X haba sido secretada de forma natural
y que serva como antireumtico.
El Dr. Hench conoca el trabajo del Dr. Kendall en el crtex suprarrenal y le
pregunt si pensaba si alguna de las hormonas que haba aislado poda ayudar en el
tratamiento de la artritis reumtica. Despus de muchas reuniones concluyeron que la
Sustancia X deba ser una hormona esencial, posiblemente un esteroide. En enero de
1941 el Dr. Hench anot en su cuaderno: Probar el Compuesto E para la artritis
reumtica. Este Compuesto E era, efectivamente, la cortisona.
Llev aos sintetizar la suficiente cantidad de compuestos para poder realizar
ensayos clnicos. El 21 de septiembre de 1948 un paciente del hospital Saint Marys
recibi la primera inyeccin del Compuesto E. Tres das ms tarde, se observ un gran
cambio en el paciente, con menos dolor y rigidez muscular. Tambin se realizaron
pruebas en 14 pacientes ms, todos mostraron mejoras.
La publicacin de los hallazgos de los colaboradores de Mayo les llev a un
gran reconocimiento internacional. En 1950 los doctores Kendall y Hench obtuvieron el
Premio Nobel de la Fisiologa y Medicina junto al Dr. Tadeus Reichstein de Suiza, que
haba

aislado

simultneamente

las

hormonas

del

crtex

suprarrenal.

(http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1950/kendall-lecture.pdf).

Figura 2. Drs. Charles H. Slocumb (izquierda), Howard F. Polley, Edward C.Kendall y Philip S.
Hench en el laboratorio donde se descubri la cortisona

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Clasificacin y generacin
La cortisona pertenece al grupo de las hormonas esteroides cuyo precursor es
el colesterol. La base estructural de este mismo, y por tanto, de las hormonas
esteroides es el esterano (ciclopentanoperhidrofenantreno). Dentro de las hormonas
esteroides existen tres clases: los glucocorticoides (donde se encuentra la cortisona y
cortisol), los mineralocorticoides (por ejemplo, la aldosterona) y las hormonas sexuales
(andrgenos, estrgenos y progestgenos).
Su sntesis y secrecin ocurre en la corteza suprarrenal, ovarios, testculos o
placenta, segn cada tipo. Las hormonas esteroides se transportan a travs de la
sangre desde sus lugares de sntesis hasta los rganos diana. Debido a su hidrofobia,
deben formar un complejo con una protena del plasma sanguneo. Por ejemplo, la
albmina del plasma acta como un portador no especfico y se encarga de
transportar la aldosterona.

Figura 3. Esterano y numeracin de carbonos del esqueleto

La cortisona es uno de los productos finales del proceso de sntesis

denominado esteroidognesis. Este proceso comienza con la sntesis del colesterol
(precursor antes mencionado) y despus de una serie de transformaciones en la
glndula suprarrenal da lugar a una de las muchas hormonas esteroides. Uno de estos
productos es el cortisol. Para que el cortisol se libere de las glndulas suprarrenales
ocurre una cascada de seales. La hormona liberadora de croticotropina (CRH, un
neutrotransmisor) que se libera desde el hipotlamo estimula las cortictropas en la
pituitaria anterior para liberar ACTH (adrenocorticotrofina, hormona cortictropa), la
cual enva la seal al crtex suprarrenal. All, la zona fascicular y zona reticular
responden al ACTH secretando glucocorticoides, en particular, cortisol.
En los tejidos perifricos, el cortisol se convierte en cortisona por la accin de la
enzima 11--esteroide deshidrogenasa. El cortisol tiene una mayor actividad
glucocorticoide que la cortisona, por lo que sta se considera el metabolito inactivo del

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cortisol. La enzima puede catalizar la reaccin a la inversa, de tal forma que se puede
activar la cortisona por la hidrogenacin del grupo 11-ceto y por ello, a veces el cortisol
se llama hidrocortisona.

Figura 4. Transformacin cortisona-cortisol

Accin, usos y administracin del producto

Junto con la adrenalina, la cortisona forma parte de las principales hormonas
liberadas por el cuerpo ante una situacin de estrs. Elevan la presin y preparan al
cuerpo para una respuesta fight or flight (lucha o huida). El principal uso del producto
es para tratamiento humano. Se pueden destacar los siguientes usos de la misma:
Como medicamento antiinflamatorio y para tratar o prevenir reacciones
alrgicas.
Como inyecciones para alivio local y a corto plazo de inflamaciones y dolores.
Como tratamiento de determinados tipos de enfermedades autoinmunitarias,
afecciones cutneas, asma y otras afecciones pulmonares.
Para suprimir la respuesta inmunolgica despus de un trasplante de un
rgano para evitar el rechazo.
Tratamiento para dolores de garganta severos que ocurren comnmente con
la mononucleosis infecciosa.
Como tratamiento para diferentes cnceres, como leucemia, linfoma y mieloma
mltiple.
Para tratar las nuseas y vmitos asociados a algunos frmacos de
quimioterapia.
La locin (tpica) se usa en el tratamiento de reacciones cutneas alrgicas y
alivia los sntomas de picazn, enrojecimiento e inflamacin.

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Uso como reemplazo de esteroides en afecciones con insuficiencia suprarrenal
(disminucin en la produccin necesaria de esteroides de las glndulas
suprarrenales) como por ejemplo la enfermedad de Addison.
La cortisona alivia la inflamacin gracias a que evita que los glbulos blancos
viajen a la zona de inflamacin del cuerpo. Por ello, se es ms propenso a una
infeccin cuando se toman esteroides. Con respecto al cncer, alivia la hinchazn
alrededor de los tumores, por lo que alivia la presin del tumor en las terminaciones
nerviosas.
Con respecto a su administracin, se puede realizar de varias formas, de las que se
pueden destacar:
En forma de comprimido, comnmente en pastillas de 5,10 y 20 mg.
En forma de inyeccin intramuscular o intravenosa.
Se administran ungentos o gotas oftalmolgicas para tratar o prevenir muchas
afecciones inflamatorias de los ojos
En forma de locin o crema (tpica) para tratar afecciones cutneas

Sntesis de la cortisona
Tras los descubrimientos realizados por los doctores Kendall y Hench se pudo
comprender que la cortisona representaba un producto importante y se atisbaba un
aumento en sus ventas. Es por ello que en los aos 40, Merck & Co consigui
desarrollar una ruta de sntesis que consista en 31 etapas, muchas de ellas bajo
condiciones extremas, para obtener la cortisona. De esta forma se obtena 1kg de
cortisona a partir de 615 kg de cido desoxiclico y el producto costaba unos
200$/gramo (Industrial Biotransformations, 2006). Este precio se vio reducido gracias
a una nueva ruta, propuesta por la compaa mexicana Syntex, fundada por Russell
Marker, que comenzaba la ruta desde la diosgenina, que se obtena de las races del
ame mexicano.
Ambas rutas propuestas tenan un problema al introducir el oxgeno en el
carbono 11 del anillo esteroide (Figura 3) que adems, se haba demostrado que era
el principal responsable de la actividad biolgica y antiinflamatoria de la cortisona. El
gran avance se dio en 1952 cuando Peterson y Murray de Uphjohn Company
consiguieron introducir el oxgeno en el carbono 11 de la progesterona (intermediario
en la ruta de sntesis) transformndola en 11-hidroxiprogesterona gracias al

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microorganismo Rhizopus arrhizus y posteriormente Rhizopus nigricans con
rendimientos prcticamente similares (85%).

Figura 5. Sntesis de cortisona mediante el uso de Rhizopus nigricans

De esta forma, partiendo de la diosgenina se poda llegar al producto final en

unas 11 etapas. Adems la fermentacin por la que se realizaba la hidroxilacin de la
progesterona se poda realizar a 37C, presin atmosfrica y agua comn. Las
reacciones bajo estas condiciones resultaban mucho ms baratas que las otras
sntesis a temperaturas extremas y, adems, no era necesaria la utilizacin de otros
disolventes distintos al agua. Debido a estos factores y a la gran reduccin de etapas
se provoc la reduccin del coste del producto a unos 9.70$/gramo. Tras varias
mejoras en el mtodo el precio cay a unos 1.30$/gramo. Para 1980, el precio de la
cortisona en EE.UU haba bajado hasta 0.46$/gramo.
En un principio, la nica materia prima la constituan las races del ame
silvestre (Dioscorea villosa). Desde 1975 se procesaban unas 2000 toneladas al ao,
lo que hizo al gobierno mexicano creer que gozaban de un monopolio. Por ello,
aumentaron el precio de forma desmesurada. Esto no gust a las compaas
farmacuticas, que buscaron alternativas, principalmente la degradacin biolgica de
coproductos de la soja: los esteroides sitosterol y estigmasterol. Dos aos ms tarde
de que la firma mexicana hubiera subido los precios, debi bajarlos de una forma
drstica, pero para entonces, ya nadie crea en un producto de una fuente tan poco
fiable. El mercado de la diosgenina haba colapsado.

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El gnero Rhizopus
Rhizopus es un gnero de mohos perteneciente al reino Fungi y divisin
Zygomyceta que incluye especies cosmopolitas de hongos filamentosos hallados en el
suelo, degradando frutos y vegetales, heces animales y resiudos. Dentro de su
metabolismo,

pueden

utilizar

tanto

rutas

arobicas

como

anaerbicas

fermentaciones, segn la presencia de nutrientes y medio en el que se encuentren.

Las especies de Rhizopus producen esporas asexuales y sexuales. Las
esporangiosporas asexuales se producen dentro de una estructura aguzada, el
esporangium, y son genticamente idnticas a su padre. El esporangio es soportado
por una gran columela apofisada, y el esporangiforo asoma entre rizoides distintivos.
Produce zigosporas negras tras dos fusiones compatibles de micelios durante
reproduccin sexual heterotlica (sin embargo algunas especies son homotlicas,
como Rhizopus stolonifer tambin usado en la sntesis de cortisona). Se suelen
agrupar en colonias que suelen ser genticamente diferentes de sus padres. Algunas
especies de Rhizopus son patgenas y provocan la zigomicosis humanas, otras, son
patgenos vegetales.

Figura 6. Esquema Rhizopus

Con respecto a la especie, Rhizopus arrhizus, tambin es til en otros procesos

como produccin de lipasas e incluso herramienta de investigacin para estudiar la
biosorcin de iones metlicos. Tambin tiene efectos negativos, por ejemplo, causa el
pudrimiento en la planta de tabaco y girasoles adems de provocar zigomicosis.
El Rhizopus nigricans es conocido como el moho negro del pan, aunque
tambin afecta a la podredumbre blanda de frutas y hortalizas frescas. Puede provocar
reacciones alrgicas ante sus esporas, que contienen unos 31 alrgenos

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Perspectivas de mercado
Existen en torno a unos 300 medicamentos esteroides aprobados hasta la
fecha (Xiaolong Chen, 2014) y este nmero sigue creciendo. Los esteroides estn
situados como los segundos productos mdicos con mayor mercado, por detrs de los
antibiticos. Dentro de los Estados Unidos se estima un mercado de unos 10 billones
americanos de dlares con una produccin que excede un milln de toneladas al ao.
Con respecto a la cortisona, no se han podido encontrar una gran cantidad de
datos sobre su mercado y produccin, principalmente debido a temas de
confidencialidad dentro de las empresas farmacuticas. Slo se han encontrado datos
de precios sobre productos derivados de la cortisona adems de precios de productos
derivados. Por otro lado, los datos extrados, comnmente se presentan junto a otros
esteroides.

Figura 7. Precios de productos de cortisona e hidrocortisona. Fuente: Drugbank

Figura 8. Importaciones y exportaciones de cortisona, hidrocortisona, prednisona

dehidrocortisona y prednisolona dehidrocortisona. Fuente: smartexport.com

Sin embargo, si se pueden extraer ciertas conclusiones de estos datos: el

mercado de los esteroides, incluida la cortisona, constituye un mercado muy amplio y

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asentado dentro de la industria farmacutica, por lo que, la produccin de cortisona
sigue y ser siendo un producto referencia dentro del mercado de los esteroides.

Perspectivas de futuro
Con respecto a las lneas de futuro desde el descubrimiento de la ruta
biosinttica se ha realizado un gran nmero de investigaciones con respecto a los
microorganismos utilizados y materias primas empleadas.
Principalmente se han aislado nuevos microorganismos capaces de realizar la
hidroxilacin, como, por ejemplo, Aspergillus ochraceus. Sin embargo, los mayores
avances se han producido de la mano de la ingeniera gentica. El ms impresionante
resulta la sntesis total de hidrocortisona a partir de una fuente simple de carbn
(glucosa, etanol) mediante la accin de Saccharomyces cerevisiae recombinante (F.
M. Szczebara, 2003).
Adems,

tambin

se

ha

seguido

trabajando

en

la

mejora

de

los

microorganismos tradicionalmente usados. Se ha reforzado la expresin del gen CPR

en Rhizopus nigricans. Para ello se us el plsmido pCB1004-PgpdA y se clon el gen
citocromo P450 reductasa (CPR) desde el Rhizopus oryzae al Rhizopus nigricans. Se
lleg a la conclusin de que el refuerzo de este gen puede mejorar econmicamente la
produccin de esteroides (Xiaolong Chen, 2014).
De esta forma, se sigue avanzando en los mtodos de produccin de cortisona
y esteroides. En este trabajo queda patente la importancia de la Biotecnologa para la
sntesis de determinados productos. Concretamente, la Biotecnologa ha hecho que la
sntesis de muchos esteroides sea rentable y que por tanto se puedan administrar a
pacientes que lo necesiten.
Por ello, se concluye que ante un mercado tan asentado la cortisona resulta y
resultar un producto fundamental, por lo que su proceso de produccin se seguir
desarrollando en un futuro gracias a la Biotecnologa.

BIBLIOGRAFA

Bibliografa
Andreas Liese, K. S. (2006). Industrial Biotransformations (Segunda ed.). Wiley.
F. M. Szczebara, C. C. (2003). Total biosynthesis of hydrocortisone from a simple
carbon source in yeast. Nature Publishing Group.
Ferrier, D. R. (2013). Biochemistry (Lippincott Illustrated Reviews Series) (Sexta ed.).
Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins.
H.J. Peppler, D. P. (s.f.). Microbial Technology, Microbial Processes (Segunda ed.).
Academic Press.
Haoli Zhou, W. L. (2008). Kinetic Analysis of 11-hydroxylation of steroids by Rhizopus
nigricans. Sciencedirect.
Renneberg, R. (2007). Biotechnology for Beginners. Academic Press.
Xiaolong Chen, X. L. (2014). Molecular cloning, expression of CPR gene from
Rhizopus oryzae into Rhizopus nigericans and its application in the 11hydroxylation of 16, 17-epoxy-progesterone. Sciencedirect.
nidari-Plazl, P. (2010). Development of a continuous steroid biotransformation
process and product extraction within microchannel system. Sciencedirect.
http://www.chemocare.com/es/chemotherapy/drug-info/cortisone.aspx#.VHnBejGG9Mt
(Consultada en: 24-XI-2014)
http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/cortisone_acetate#section=Pharmacologyand-Biochemistry (Consultada en: 25-XI-2014)
http://www.drugbank.ca/drugs/DB01380 (Consultada en: 25-XI-2014)
http://www.mayoclinic.org/tradition-heritage/cortisone-discovery.html
(Consultada en: 27-XI-2014)
https://www.youtube.com/watch?v=tScvYj3YOyo : Video explicativo de la historia de
sntesis de la cortisona as como de su sntesis prctica. (Consultado en 24-XI-2014)
http://www.doctorfungus.org/thefungi/rhizopus.php (Consultada en 28-XI-2014)
http://www.quimicaviva.qb.fcen.uba.ar/v12n2/cortes.html (Consultada en 29-XI-2014)