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Tecnologia farmaceutica I
Omeprazol
Historia
La historia moderna de la gastroenterologa bien podra resumirse en tres grandes
descubrimientos, dos de ellos merecieron el Premio Nobel. En 1988, el Dr. James
Black gan el Premio Nobel de Fisiologa por el descubrimiento de los receptores
H2 gstricos, como parte de este proyecto sintetiz la cimetidina en 1976, con el
que cambi dramticamente la teraputica de la ulcera pptica. El 2005 los Dres.
Barry J Marshall y J. Robin Warren se hicieron acreedores al Premio Nobel de
Medicina por su descubrimiento del Helicobacter pylori como una de la principales
causas de ulcera duodenal, lo que conllevara al desarrollo de una terapia
antibitica de la enfermedad ulcero pptica, un verdadero cambio de paradigma
teraputico de dicha enfermedad. La triloga de descubrimientos se completa en
1973, con la primera descripcin experimental en la rana mujidora de la Bomba de
protones o H+K+trifosfatasa de adenosina (ATP asa), realizada por Gansejl y Forte
base del desarrollo de los Inhibidores de la Bomba de Protones (IBPs), que se
inicia experimentalmente con el timoprazol (1975), hasta llegar al omeprazol en
1989, el primer frmaco de uso clnico. Posteriormente la clase de IBPs se
enriquece con el lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol, tenatoprazole
y el S-enantiomero de omeprazol.17
El omeprazol es un ingrediente activo que acta como anticido y est disponible
como medicamento de venta libre (over-the-counter, OTC) para tratar la acidez
estomacal frecuente (cuando los sntomas aparecen dos o ms das por semana).
Puede denominarse omeprazol o magnesio de omeprazol, pero se trata del mismo
ingrediente activo. El omeprazol forma parte de un grupo de anticidos llamado
inhibidores de la bomba de protones o IBP. Puede ser el nico ingrediente activo
en medicamento s para la acidez estomacal que otorgan un alivio duradero de los
sntomas o puede encontrarse en medicamentos que contienen otro ingrediente
activo que ayuda a absorber el omeprazol.1
El
omeprazol,
5-metoxi-2[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)]
metilsulfinil-1Hbencimidazol o bien C17H19N3O3S, es un agente inhibidor de la secrecin cida
gstrica desarrollado por la compaa sueca Aktiebolaget Hassle. 2, 4,VIII, IX,XIII
Desde la investigacin inicial de Hssle en 1966 surgieron, progresivamente,
diversos compuestos: el CMN 131, H 116/18, H 77/67 y el H83/69, llamado
timoprazol. Estos poseen una estructura qumicamente relacionada con la de la
lidocana (anillo piridnico). Sin embargo, recin en 1979 se desarroll el
compuesto H168/68, u omeprazol, con un anillo benzoimidazlico. 7,XIII
En 1966, Astra comenz la bsqueda de un antisecretor gstrico, al comprobar
que algunos anestsicos locales disminuan la secrecin cida cuando se
administraban por va oral.3
Distribucin
El medicamento se une en forma primaria a la albmina srica y a ala
glicoprotena alpha-1-cida. Omeprazol alcanza concentraciones en tejidos fetales
similares a las alcanzadas en plasma, se distribuye rpidamente a los sitios
extravasculares. Treinta minutos despus de su administracin en ratas, las
concentraciones ms altas (12 a 23 nanomol/g) se encontraron en el hgado,
riones y duodeno. Tambin se puede observar concentraciones altas
comparativas en el estmago y la glndula tiroides. Su penetracin a las clulas
de los glbulos rojos es baja (influencia sobre la actividad enzimtica de la
glucosa-6-fosfato dehdrogenasa); el ndice entre la concentracin de
medicamento en sangre total y plasma es de 0.6. El omeprazol y sus metabolitos
cruzan la barrera hemato-encfalica solamente en una cantidad muy limitada. 5
Durante su vida media relativamente corta el omeprazol pueden inhibir hasta un
70% de bomba de protones gstrico. Se tarda de 2 a 3 das en llegar a un estado
estable, es decir, una inhibicin de la secrecin acida gstrica. Para explicar toda
la farmacocintica del omeprazol, es necesario tomar en cuenta la vida media de
la bomba de protones gstrico, porque con ello se determinar su tasa de
recambio, por consiguiente, la duracin del efecto del omeprazol administrado. El
tiempo de vida media de la bomba de protones en ratas es de 54h (probablemente
sea igual en humanos). En un periodo de 24 horas, un 20% de nuevas bombas de
protones es sintetizado, esto no es uniforme durante dicho periodo, es mayor
durante la noche comparada con el da. Debe anotarse que la administracin del
omeprazol antes de dormir no redundar en la inhibicin de la recidiva nocturna de
la acidez (nocturnal acid breakthrough), este ltimo se define como una cada en
el pH gstrico por debajo de 4 durante al menos una hora entre las 10:00 pm y las
6:00 am.; porque lo ms probable es que el frmaco habr desaparecido cuando
esto ocurra (debido a su corta vida media). Administrando el omeprazol una vez al
da, 30 a 60 minutos antes del desayuno (cuando cerca del 70% de las bombas de
protones estn activas) se logra inhibir cerca del 66% de la produccin de acido
mxima, cuando se llega a un estado estable de inhibicin. Para tratar mejorar la
inhibicin de produccin acida mxima, se puede optar por dos estrategias, el
incremento de la frecuencia de administracin (antes del desayuno y la cena)
puede aumentar la inhibicin de la produccin acida mxima hasta 80%; el
aumentar la dosis nica diaria, tiene poco efecto por encima de la dosis optima. 17
Absorcin y distribucin: el omeprazol es lbil en presencia de pH cido, por esto
se administra en forma de grnulos con recubrimiento entrico encapsulado. La
absorcin tiene lugar en el intestino delgado completndose usualmente a las 3-6
horas. La biodisponibilidad sistmica de una dosis oral, es, aproximadamente, del
35% incrementndose hasta aproximadamente el 60% despus de la
administracin repetida una vez al da, lo cual sugiere que el frmaco sufre un
importante metabolismo de primer paso antes de ingresar a la circulacin
sistmica.5
Eliminacin: El omeprazol tiene larga duracin de accin, la cual no depende de la
vida media de eliminacin (que vara de 1 a 2 horas), o de la concentracin
plasmtica sostenida, sino de la inhibicin irreversible de la bomba de protones (lo
que produce una acumulacin del frmaco en las clulas parietales), de modo que
debe sintetizarse una nueva enzima para restaurar la secrecin cida, es decir,
que su duracin de accin se vincula con la capacidad de regeneracin de nuevas
unidades de bomba.19
Metabolismo y excrecin: La vida media del omeprazol despus de su
administracin intravenosa es aproximadamente de 40 minutos; la depuracin
plasmtica total es de 0.3 a 0.6 L/min y no hay cambio de la vida media durante el
tratamiento a largo plazo.5, 15
La vida media de eliminacin en plasma es habitualmente inferior a un ahora, el
omeprazol se metaboliza por completo a travs del sistema citocromo P-450
(CYP) principalmente en el hgado. La mayor parte de su metabolismo es
dependiente de la isoenzima especfica CYP2C19 (hidroxilasa de la Smefenitona), expresada polimrficamente, responsable de la formacin de hidroxiomeprazol, el principal metabolito en plasma.5, 15
No se ha encontrado ningn metabolito que tenga algn efecto sobre la secrecin
de cido gstrico. Casi 80% de una dosis administrada por va intravenosa se
excreta como metabolitos en la orina y el resto se excreta por la va biliar en las
heces, y alrededor del 80% de una dosis administrada por va oral se excreta
como metabolitos en orina y el resto en heces procedentes de la secrecin biliar.
En pacientes con una funcin renal reducida (la mayor parte de la dosis (77%) se
excreta en la orina en forma de 6 metabolitos o ms. y el resto de la dosis se
excreta en las heces, no se modifica la biodisponibilidad sistmica y la eliminacin
de omeprazol.5, 15
El omeprazol debe administrarse 1 hora antes de desayuno o cena, porque en esos
momentos un gran porcentaje de las bombas de protones estn insertadas en la
membrana (forma activa); si se requiere una inhibicin adicional puede administrarse
antes de la cena.17
Farmacodinmica
El omeprazol es una mezcla racmica de dos enantimeros activos, reduce la
secrecin gstrica de cido a travs de un mecanismo de accin altamente
selectivo, consiste en la inactivacin irreversible de la H+K+trifosfatasa de
demuestran que esta nueva combinacin en polvo induce una supresin cida
intensa y significativa en lactantes, proveyendo un control eficaz y sostenido de la
acidez gstrica.20
La combinacin de omeprazol, bicarbonato de sodio y cido algnico (omeprazol
20 mg, bicarbonato de sodio 1680 mg y cido algnico 250.08 mg), protege al
omeprazol de la degradacin cida y acelera el comienzo de accin de los
inhibidores de la bomba de protones. Esta nueva combinacin oral en polvo
produce una significativa, rpida e intensa supresin cida. A diferencia de los
inhibidores de la bomba de protones de liberacin retardada, este producto provee
un control ms rpido pero igualmente sostenido de la acidez gstrica. 21, 23
La administracin simultnea de omeprazol con bicarbonato de sodio ha
demostrado que el bicarbonato, al aumentar el pH gstrico, protege al omeprazol
de su degradacin y tanto su absorcin como su comienzo de accin son ms
rpidos que con el omeprazol de liberacin retardada, alcanzando la circulacin
sistmica en forma ms precoz que lo que sucede con otras formas farmacuticas
(promedio de 30). Esta forma farmacutica se denomina "de liberacin inmediata",
ya que el omeprazol, al llegar al intestino, est listo para ser absorbido. 21,23
Es importante distinguir esta novedosa forma farmacutica de la llamada solucin
simplificada de omeprazol (SSO) que se obtiene mezclando el contenido granular
de las cpsulas disponibles en el mercado con una solucin de bicarbonato de
sodio al 8,4% y agitando la mezcla hasta que la cubierta entrica de los grnulos
se desintegra y se forma una suspensin. Un estudio comparativo farmacocintico
demostr que la absorcin del omeprazol de una SSO es menos eficiente aun que
la de las cpsulas intactas. El omeprazol presente en la asociacin con
bicarbonato de sodio en polvo para suspensin oral, objeto de este estudio, no
tiene ningn tipo de cubierta entrica. 21,23
El principal riesgo del tratamiento con frmacos antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) es la toxicidad gastrointestinal. Para reducir el riesgo de efectos adversos
digestivos podemos utilizar dos estrategias, el tratamiento con inhibidores
selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) o la combinacin de un AINE no
selectivo con un inhibidor de la bomba de protones (por ejemplo el omeprazol).
Las dos estrategias pueden ser igual de eficaces para prevenir la lesiones
gastroduodenales, pero los AINE tambin pueden producir lesiones en el intestino
delgado y el colon, aunque con una frecuencia 3 veces inferior a las
gastroduodenales.24
Eficacia de la terapia triple (amoxicilina + claritromicina + omeprazol) en pacientes
con sntomas gastroenterolgicos infectados con helicobacter pylori. 25
II.
III.
IV.
V.
VI.
VIII.
IX.
X.
Clulas parietales:
Estas clulas tienen receptores tipo H2, colecistoquina 2 (CCK2) y muscarnicos
(M3); por consiguiente, los estimulantes principales de la secrecin acida
XI.
XII.
XIII.