Sade

& Nutrio
Outubro de 2008

Probiticos e Imunologia
Dan L. Waitzberg - FMUSP
Giliane Belarmino - FMUSP

PROBITICOS E SISTEMA IMUNOLGICO

Dan L. Waitzberg - FMUSP
Professor Associado do Departamento de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo
(FMUSP); Responsvel pelo Laboratrio Metanutri - (LIM-35); Coordenador Clnico da EMTN do Hospital das
Clnicas da FMUSP (HC-FMUSP); Diretor Ganep-Nutrio Humana

Giliane Belarmino - FMUSP

Nutricionista, ps graduanda da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP)

Introduo
Enquanto o sculo XX foi caracterizado pelo avano
no desenvolvimento dos antibiticos ativos contra infeces,
o sculo XXI, se caracteriza por buscar a preveno das
molstias .
Recentes pesquisas com microrganismos probiticos
vm ao encontro dessa nova proposta, que tem como foco
o fortalecimento do organismo por meio de um intestino
saudvel.
O termo probitico deriva do grego e significa
pr-vida. So microrganismos vivos, administrados em
quantidades adequadas, que conferem benefcios sade do
hospedeiro 2.
O trato gastrintestinal humano um ecossistema
dinmico e integrado, composto de clulas epiteliais, de
sistema imune completo, de glndulas e de numerosas
espcies de microrganismos que colonizam e protegem a
mucosa intestinal. Bactrias so extremamente adaptveis e
quando esto convivendo em harmonia, no comprometem a
funo intestinal. Entretanto, quando ocorre o desequilbrio
da microbiota, devido, entre outras causas, m alimentao,
fatores emocionais ou excesso de antibiticos, podem ocorrer
modificaes com repercusso sobre o sistema imune que
tornam o organismo mais suscetvel a contrair doenas 3.
Os probiticos podem impedir este processo por
estabilizar a microbiota intestinal e manter a permeabilidade
da barreira intestinal. As principais explicaes propostas
para os mecanismos de ao dos probiticos contra bactrias

patognicas so a imunoestimulao e a imunomodulao 4.

O interesse clnico pelo uso de probiticos na rea
imunolgica tem crescido na literatura especializada, sendo o
objeto desta reviso no exaustiva.

Microbiota Intestinal
A microbiota comensal no humano adulto composta
por mais de 500 espcies de microrganismos. O nmero
exato varia entre indivduos e um pouco incerto devido s
limitaes metodolgicas 5.
Recentemente se compreendeu que constitumos
um sistema complexo e integrado de clulas eucariticas e
procariticas (microrganismos) em constante modificao,
cujo equilbrio tem conseqncias para a sade e doena.
O trato gastrintestinal humano contm cerca de dez vezes
mais clulas procariticas do que o nmero total de clulas
eucariticas. No intestino grosso temos at 1010-1011
unidades formadoras de colnias (UFC) por grama de fezes,
conformando at a metade do volume de fezes 6.
Vale lembrar que o processo de colonizao do trato
gastrintestinal comea ao nascimento. Enquanto o intestino
do feto estril, o recmnascido, por parto vaginal, apresenta
a colonizao inicial do tubo digestivo por bactrias da flora
vaginal e fecal de sua me. Por sua vez, os recmnascidos por
cesrea so colonizados por bactrias do ambiente hospitalar.
Alm do parto, o tipo de alimentao, aleitamento natural
ou artificial, importante na definio da microbiota

intestinal do lactente. O aleitamento natural proporciona

microbiota intestinal constituda predominantemente
(>90%) por bifidobactrias e lactobacilos. Nos lactentes que
recebem aleitamento artificial, essas bactrias correspondem
a 40 a 60% da microbiota, estando o restante representado
por bactrias dos gneros do clostrdio, estafilococo e
bacterides 7,8.
Aps o desmame, a criana aumenta sua exposio a
microrganismos e vai adquirir a colonizao completa adulta
por volta dos 18 a 24 meses de idade. Nesta fase existem
centenas de espcies de microrganismos habitando a pele,
vias areas superiores e trato digestrio.
As bactrias so encontradas em todo trato
gastrintestinal, porm tm distribuio heterognea. No
estmago e no intestino delgado o ambiente desfavorvel
para a colonizao e proliferao bacteriana. Essa reduzida,
pela ao bactericida do suco gstrico, da bile e da secreo
pancretica, assim como pelo intenso peristaltismo do
delgado. O leo um stio de transio bacteriolgica, entre a
escassa populao bacteriana do jejuno e a densa microbiota
do clon4. No clon, as bactrias encontram condies
favorveis para sua proliferao devido ausncia de secrees
intestinais, peristaltismo lento e abundante suprimento
nutricional 9.
Atualmente, observa-se a diminuio da incidncia
de determinadas molstias infecciosas acompanhadas pelo
aumento progressivo de doenas alrgicas, autoimunes e
inflamatrias crnicas. Esse fenmeno parece ser conseqncia
das mudanas da sociedade ocidental, como o caso da reduo
do contato das crianas com microrganismos, propiciada por
melhores condies de higiene, vacinao e mudanas na
alimentao que, em conjunto, podem determinar alteraes
na microbiota intestinal. Esse processo faz parte da chamada
hiptese da higiene 10.
O reconhecimento da microbiota intestinal como um
mecanismo ativo de controle de processos infecciosos e da
modulao da resposta imunolgica estimulou a procura por
medidas de tratamento e preveno de doenas baseadas na
restaurao da microbiota intestinal ideal. Entre as alternativas
est a observao das caractersticas da microbiota intestinal
normal e a tentativa de sua reestruturao, por reposio de
microrganismos benficos sade e/ou oferecendo substratos
que auxiliam o seu crescimento 4.
No Brasil, a ANVISA define probiticos como
microrganismos vivos capazes de melhorar o equilbrio
microbiano intestinal produzindo efeitos benficos sade
do indivduo 11.

Entre as caractersticas de um microrganismo

probitico salientam-se:
Ter segurana no consumo;
Pertencer microbiota natural do hospedeiro;
Alm de sobreviver ao processo de fabricao,
comercializaoe consumo, deve ser resistente aos
sucos digestivos e chegar vivo aos intestinos;
Ter a capacidade de se desenvolver no intestino;
Promover efeitos benficos comprovados
cientificamente 12.

Probiticos e Imunologia
A mucosa do trato intestinal humano exposta a uma
enorme quantidade de microrganismos. Uma nica camada
de clulas epiteliais os separa do tecido luminal. Mecanismos
do sistema imune inato esto envolvidos nesta relao e
contribuem significativamente para a proteo contra a
invaso de bactrias luminais e atuam rapidamente contra
agentes patognicos 13. Um elenco complexo de clulas
(neutrfilos, clulas mononucleares), receptores [receptores
de reconhecimento padro PRR como os receptores Toll-like
(TLRs)] e agentes solveis [complemento, clusters solveis da
molcula 14 (sCD14)] permitem reconhecimento imediato
e resposta a protenas, lipoprotenas e outras substncias
reconhecidas, pelo sistema imunolgico inato como no
sendo pertencente ao organismo. Componentes do sistema
imunolgico adaptativo tambm podem iniciar e praticar
reaes de neutralizao e remoo dos corpos estranhos ao
organismo (clulas mononucleares e linfcitos, receptores
intra e extracelulares, e molculas solveis como anticorpos
especficos e interleucinas). Tem tambm influncia a carga
gentica, presena de fatores estimulatrios ou inibitrios,
condicionamento imunolgico prvio e o estado e maturidade
do sistema imunolgico.
Probiticos podem influenciar o mecanismo de defesa
inata. Para determinar os efeitos do consumo diettico de
Bifidobacterium lactis (cepa HN019, DR10TM) sobre a
imunidade de idosos foi realizado estudo randomizado,
duplo cego, controlado, com 12 indivduos consumindo
180 mL de leite duas vezes ao dia durante um perodo de
6 semanas grupo controle - e 13 indivduos consumindo
leite suplementado com B. lactis, duas vezes ao dia grupo
experimental. Os Indivduos que consumiram leite contendo
B. lactis durante 6 semanas aumentaram significativamente
os nveis de interferon-alfa, mediante a estimulao de suas
clulas mononucleares de sangue perifrico em cultura,

em comparao ao grupo controle. Houve tambm

aumento significativo da capacidade fagoctica de clulas
polimorfonucleares. Assim o consumo na dieta de B. lactis
HN019 pode reforar a imunidade natural em indivduos
idosos saudveis, e prazo relativamente curto, de 6 semanas,
suficiente para introduzir melhorias mensurveis na
imunidade 14.
As clulas matadoras naturais (Natural Killer - NK)
tambm participam da resposta imune inata, e reagem
rapidamente presena de infeco.
O probitico Lactobacillus casei em combinao com
dextrano melhora a eficincia da atividade de clulas NK
em humanos. Esta propriedade ocorre via clulas epiteliais
intestinais que produzem IL-15, citocina importante para
ativar as clulas NK 15.
As clulas do sistema imune inato tambm influenciam
a adaptao da resposta imune atravs da produo de
citocinas. A emisso de sinais patognicos distinguida
por clulas imunitrias inatas. Entre eles, lipossacrides
de paredes de bactrias (LPS) so poderosos indutores da
resposta imune.
Contudo, o efeito parece ser cepa-dependente em
relao aos efeitos pr-inflamatrios ou antiinflamatrios.
Alm disso, a interao entre cepas de probiticos e entercitos
importante para a produo de citocinas e quimiocinas
secretada por clulas epiteliais 16.
O sistema imune capaz de detectar LPS e outros
marcadores patognicos utilizando receptores especficos.
A imunidade inata possui uma famlia de receptores
especializados chamados Toll-like (TLRs), e outros
denominados de Receptores Padro de Reconhecimento
(PRR). Estes receptores esto presentes na superfcie de
clulas do sistema imune e so capazes de reconhecer os
Padres Moleculares Associados a Agentes Patognicos
(PAMPs), que compreendem diversas molculas constituintes
de bactrias e vrus como lipopolissacrides, peptideoglicano
e lipoprotenas 17.
Linfcitos (B e T) so os atores essenciais na resposta
imune adaptativa. A resposta imune adaptativa tem
desenvolvimento mais tardio que a resposta imune inata.
Especificidade e memria so as caractersticas da resposta
imune adaptativa.
O sistema imunolgico adaptativo pode fornecer uma
proteo mais eficaz contra os agentes patognicos, mediante
a sua capacidade de reconhecer um impressionante nmero
de antgenos.

Linfcitos tm receptores antgenos especficos (BCR

para clulas B e TCR para clulas T) criados por arranjos
genticos de rea varivel 18.
As clulas B contribuem para a resposta imunolgica
por secretar anticorpos (imunidade humoral), enquanto
as clulas T so as clulas da imunidade. Clulas T so
subdivididas em clulas T auxiliares (CD4+, tambm
chamado Th) e clulas T citotxicas (CD8+). Os linfcitos B
reconhecem os seus antgenos atravs dos seus BCR. Clulas
T no conseguem reconhecer o antgeno sem assistncia.
Clulas dendrticas (CD), juntamente com macrfagos e moncitos, fornecem uma interface entre o sistema
imunolgico inato e adaptativo agindo na interao
antgeno-clula (clula apresentadora de antgeno - APC).
Esta ponte crucial para o incio da resposta imune
adaptativa, pois as clulas T respondem somente a antgenos
apresentados por APCs 19.
Clulas dendrticas (CD) so as principais APCs,
com papel crtico no incio da resposta imune adaptativa.
Macrfagos e linfcitos B tambm podem atuar como APCs.
importante notar que as clulas do sistema imunolgico
inato so essenciais para o incio da resposta imune
adaptativa19.
As clulas T para serem ativadas, alm de reconhecer
o seu antgeno especfico, sob a forma de um peptdeo
complexo, tambm precisam de um sinal que fornecido
pelos APCs 15.
O sistema imunolgico gastrintestinal tem dupla
funo de tolerncia e imunidade (tolerncia oral e produo
de IgA, respectivamente). A tolerncia oral a diminuio
da expresso da imunidade sistmica aps exposio oral a
bactrias e antgenos no patognicos e a IgA tem importncia
na defesa contra a invaso de patgenos no intestino. A
microbiota bacteriana intestinal representa um papel crucial
na induo tolerncia oral e contribui para a supresso de
reaes alrgicas a alimentos 20.
Muitas cepas probiticas so, aparentemente, capazes
de estimular a produo de imunoglobuina A (IgA) por
plasmcitos intestinais.
A IgA contribui para manter a imunidade humoral
e a ligao de antgenos, limitando assim o seu acesso ao
epitlio intestinal 21.
Os efeitos sobre a funo imunolgica podem ser
quantificados pela medida da expresso imunolgica
relativo aos subtipos de linfcitos, seus receptores, o tipo de
recrutamento celular e o perfil de citocinas. A induo de

imunidade do tipo T-helper 1 ou Th1 geralmente resulta no

recrutamento de linfcitos, convocao de TLRs e a secreo
de citocinas como a IL6, IL12, e IFN-, alm de anticorpos
da classe IgG, particularmente IgG4. De seu lado a induo
de imunidade do tipo Th2 resulta no recrutamento de
eosinfilos, inibio da expresso de TLRs, secreo de IL4,
IL5, IL9, IL13 e IFN- e produo de IgG2.
O sistema imunolgico do recm-nascido no est
ainda maduro e exibe dominncia de Th2. Nos meses
subseqentes, desde que em evoluo normal, o sistema passa
a ter dominncia Th1. Admite-se que o advento de distrbios
alrgicos e atpicos resultem da persistncia ou retorno ao
fentipo dominante Th2. Certos agentes biolgicos podem
elicitar resposta Th1 ou Th2, ou inibir ambas as respostas
(Braun-Fahrlander, 2003). Esta observao conduziu ao
conceito de linfcitos T reguladores que podem controlar
a resposta Th1 e Th2, e assim, conectando o sistema
imunolgico inato com o adaptativo (Eder & von Mutius,
2004).
A microbiota intestinal promove, em potencial,
processos antialrgicos, ao estimular a imunidade Th1,
produzir o fator de crescimento transformador TGF, que
tem papel essencial na supresso de inflamao alrgica
induzida por Th2 e produzir IGA, componente essencial
da defesa imune da mucosa. Assim a microbiota intestinal
pode ser um importante fator contra-regulador da resposta
Th2 dos fetos e neonatos. Os microrganismos comensais so
o estmulo mais precoce e maior para o desenvolvimento
do tecido linfide associado ao intestino. A composio de
microbiota Bifidobacterium pode ser crucial para a maturao
da imunidade humana para um estado no atpico, por
exemplo, crianas com anticorpos IgE especficos tiveram
mais clostridia e menos bifidobacteria fecais no perodo
ps natal que aquela sem os anticorpos. Cepas especficas
de Lactobacillus, incluindo o Lactobacillus GG geram a
interleucina antiinflamatria IL10 e o fator de crescimento
transformador (Kaliomakis, 2001).
Para evitar a ativao imune inapropriada necessrio
manter a inflamao em limites fisiolgicos. A tolerncia
pode ocorrer por deleo clonal, anergia clonal e supresso
ativa mediada por antgeno especfico.
Para isso ocorrem alteraes no epitlio intestinal:
a- Ativao de PRR que induz produo de peptdeos
antimicrobianos ao quais aumentam a proteo da barreira
mucosa;
b- Compartimentalizao e expresso dos Receptores de
Reconhecimento de Padro (TLR 2,4,5) e/ou molculas co-

ativadoras ( MD2, CD14)22.

Tambm os tecidos sub-epiteliais (lmina prpria)
podem se alterar:
a- A rede imune fica orientada para tolerncia (CD,
macrfagos, T reg). A tolerncia no adulto acontece por
depresso da resposta imunolgica mediada pela ativao
das clulas T regulatrias CD4+, por antgenos especficos e
produo de citocinas supressoras (IL-4, IL-10 e TGF-).
b- Microrganismos comensais deprimem a sinalizao prinflamatria 23,24.
Ocorre tambm modificao no tratamento de
micrbios, pois os comensais so mantidos distantes do
epitlio pelo muco e so mal reconhecidos pelos mecanismos
de defesa inata 25.
No intestino sadio, a expresso de receptores TLR
contribui para a homeostasia. Entercitos normais exprimem
baixos nveis de TLR2, TLR4 e o co-receptor MD-2, e no
tem CD14, que o co-receptor para lipopolissacrides.
Entercitos intestinais exprimem altos nveis de inibidor do
TLR - Toll-interacting protein (Tollip) 20,21.
A expresso de Tollip se correlaciona diretamente com
a carga de bactrias luminais in vivo sendo maior na mucosa
colnica sadia 20.
Recentemente observou-se que Lactobacillus rhamnosus
GG e o Lactobacillus plantarum 299v inibem, de forma dosedependente, a ligao de Escherichia coli a clulas intestinais
epiteliais em cultura, por meio do estmulo e secreo de
mucinas (Mack). Adiciona-se este fato com a capacidade
dos probiticos em aumentar as defesas imunolgicas da
mucosa, proteger contra leses de patgenos entricos contra
a bordadura em escova dos entercitos, interferindo com
a conversao cruzada entre os patgenos e as clulas do
hospedeiro. muito provvel que vrios dos mecanismos
descritos funcionem simultaneamente, diferindo de acordo
com o microrganismo patgeno e cepa de probitico.
Chama a ateno a observao que a oferta de Lactobacillus
GG a mes no perodo pr-natal e a seus filhos durante os
primeiros seis meses de vida se associou com a reduo de
doenas atpicas durante os dois primeiros anos de vida e
com alguma modificao de parmentros imunolgicos at
os quatro anos de vida (Kaliomaki, 2001, 2004).

Referncias Bibliogrficas
Concluso
O sistema imunolgico humano inato e adaptativo pode desenvolver respostas a componentes estruturais e metablicos de
vrias espcies de microrganismos aps exposio em ambiente propcio. O trato intestinal humano compreende um ecossistema
dinmico e integrado, composto de clulas epiteliais, de um sistema imune completo, de glndulas e de numerosas espcies de
microrganismos que colonizam e protegem essa mucosa.
As bactrias so extremamente adaptveis e, normalmente, quando esto convivendo em harmonia, no comprometem
a funo intestinal. Entretanto, quando ocorre o desequilbrio da microbiota, devido m alimentao, fatores emocionais ou
excesso de antibiticos, h um reflexo imediato que resulta em desequilbrio do sistema imune e o organismo fica mais suscetvel
a contrair doenas.
Os probiticos agem como potencializadores do sistema imune e, com isso, contribuem para aumentar a capacidade de
defesa do organismo contra invasores ao interagir permanentemente com as clulas imunes da mucosa intestinal e auxiliar no
ataque a bactrias patognicas.
A manuteno da homeostase da microbiota intestinal pode ser particularmente importante no desenvolvimento de
estratgias de preveno contra distrbios imunolgicos. O uso constante de alimentos contendo probiticos pode contribuir
na manuteno em equilbrio e modulao do sistema imunolgico e atenuar o aparecimento ou manifestao de distrbios
inflamatrios e alrgicos, atuando portanto de maneira profiltica. O uso de agentes probiticos pode ser benfico em condies
clnicas selecionadas como cirurgia eletiva e doenas gastrintestinais.

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