Mircoles, 15/12/10

del torrente sanguneo y esas clulas tumorales migran a tejidos dstales

donde se van a implantar y van a continuar con su proceso de proliferacin
generando entonces focos metastticos del tumor primario en tejidos
dstales
Respuesta inmunitaria frente al cncer
El cncer es un problema mundial de salud pblica y que es una importante
causa de morbilidad y mortalidad en nios y adultos
La base de esta enfermedad es el crecimiento loco de clulas
transformadas (neoplsicas) de origen monoclonal (es la base de toda
enfermedad maligna), es decir que una sola clula que se transforma, sufre
un proceso de malignizacin a partir de ah se genera una colonia de clulas
anormales que puede quedarse ah o tambin puede ir a invadir tejidos
vecinos

1.

2.

3.

4.

Propiedades en comn de las clulas tumorales

Incapaces de responder a seales reguladoras. Todas estas protenas
que controlan el crecimiento y gua de las clulas la clula, ya malignizada es
una clula que no responde a esta seal de regulacin
Crecimiento autnomo sin requerimiento de seales exgenas.
Acurdense que el crecimiento celular tambin se ve controlado por seales
exgenas. El mismo contacto clula-clula es un mecanismo inhibidor para
evitar el crecimiento anmalo. Entonces la clula ya transformada no
responde a estos estmulos exgenos
Es un crecimiento invasor que sobrepasa los lmites de lo normal,
metasttico hacia rganos dstales, de origen monoclonal(es decir que
deriva de una clula que se ha transformado aunque es posible que exista
mucha heterogeneidad en cuanto al genotipo y fenotipo)
Caractersticas antignicas de la membrana. Si bien la clula
neoplsica es una clula transformada que tambin es una clula propia, lo
que pasa es que ella ha sufrido un proceso de transformacin. Ella concentra
muchas caractersticas normales, pero es posible que exprese algunos
antgenos que ante son expresaba en condiciones normales. Y esta entidad
es muy importante para que sea reconocido por las clulas del sistema
inmunitaria

Que se estudia en la inmunologa tumoral?

Las propiedades antignicas de la clula transformada

La respuesta inmunitaria del hospedador frente a las clulas

anormales

Consecuencias inmunitarias para el hospedador pueden traer

ese crecimiento anormal de clulas cancerosas
Aplicacin de mtodos inmunolgicos en el tratamiento del
cncer, es lo que se conoce como inmunoterapia del cncer, es decir ese
sistema inmunolgico lo podemos manipular de tal forma que nos pueda
servir como una herramienta en el tratamiento, no slo para el diagnstico
de la neoplasia, sino para el tratamiento del cncer

Caractersticas generales de la inmunidad de los tumores

Los tumores expresan antgenos que son reconocidos por el sistema

inmunitario del hospedador, esta es una caracterstica muy importante y
esto se ha demostrado porque los tejidos tumorales estn rodeados de un
infiltrado de clulas inmunitarias. Muchas veces una masa tumoral alrededor
de ella, podemos tener un infiltrado de linfocitos o de otras clulas
mononucleares que muchas veces se encuentra en un estado de activacin,
esto quiere decir que hay un tipo de respuesta frente a esos antgenos que
estn expresando las clulas tumorales. Por otro lado, se ha encontrado de
forma experimental con animales de experimentacin, que si existe una
respuesta inmunitaria frente a los tumores, si bien tal vez esa respuesta no
es la ms eficiente porque los tumores pueden evadir esa respuesta, y tal
vez la respuesta inmune no sea la ms adecuada para eliminar las totalidad
de masas de clulas tumorales

Similitud entre clulas normales y tumorales, por lo que se vuelven

tolerognico frente a las clulas tumorales, las cuales son clulas propias
que estn alteradas, pero no lo suficiente para que el sistema inmune lo
identifique como extrao y las destruya

Capacidad inmunognica de las clulas transformadas suele ser

escasa, volviendo a lo mismo en que existe una transformacin de las clulas
normales, pero no son lo suficiente inmunognica para activa r alas clulas
del sistema inmunitario

Crecimiento rpido

Capacidad de propagacin rpida que sobrepasa la capacidad de las

clulas del sistema inmunitario para desplegarse y generar una respuesta
eficiente

Presenta mecanismo por lo que evaden la respuesta inmunitaria, es

decir muchos tumores son capaces de evadir, burlar, ocultar la respuesta
inmunitaria lo que hace que el sistema inmunitario no se active y va haber un
crecimiento continuo de esa masa tumoral
Es importante considerar estas caractersticas

Puede el sistema inmune proteger a un hospedador del Cncer?

Ya desde la antigedad se planteo la teora de la inmunovigilancia o hiptesis de
la vigilancia inmunolgica, que fue reforzada por Curner y Thomas, haciendo
referencia a esa otra propiedad que presenta el sistema inmunitario de
defendernos no slo de agentes infecciosos sino que nuestras clulas del
sistema inmunitario continuamente estn vigilando los tejidos como una
continua circulacin para que cualquier eventualidad que se presente en un
momento inicia pueda ser eliminado, es decir que cualquier alteracin maligna
que el sistema inmunitario pueda detectar, pueda ser corregida a tiempo
mediante la eliminacin de esas clulas
Una funcin inmunolgica del sistema inmune va a ser reconocer y destruir las
clulas transformadas antes de que crezcan y se transformen en masas
tumorales, peor como lamentablemente existe la evasin por parte de los
tumores, que adormecen el sistema inmunitario, creciendo las clulas tumorales
Eliminar los tumores una vez formados, que depende de muchas cosas
Que evidencia indica que el sistema inmune pueda influir en el desarrollo y
progresin del cncer?
La hiptesis de la inmunovigilancia propone que las clulas cancerosas surgen
con frecuencia en el cuerpo, pero son reconocidas y estimuladas por las ramas
celular del sistema inmunitario. Otro aspecto es que el tumor solo surgir si las
clulas cancerosas son capaces de evadir esa vigilancia
Actualmente se mantiene la inmunovigilancia como un mecanismo que nos
protege de los tumores

Qu quiere la vigilancia inmunolgica como tal?

Las clulas tumorales sean antignicas, inmunognicas para el
hospedador
Intensidad de provocar una estimulacin del sistema inmunolgico
Las clulas tumorales sean sensibles al ataque inmunolgico
El hospedador sea inmunocompetente, aspecto que tiene que ver con el
estado de salud del hospedador, su condicin general, estado nutricional,
presencia de otras enfermedades
Interaccin entre hospedador y tumor no debe dar fenmeno de
tolerancia, pero muchas veces las clulas inmunitarias se hacen
tolerognicas, momento desde el cual se elimina la respuesta ante el

tumor. No es que no se de el reconocimiento, sino que por muchas

caractersticas esos anfgenos son polimonognicos y por lo tanto no hay
una activacin adecuada de los linfocitos T para la erradicar el proceso
tumoral

Clasificacin de los antgenos tumorales

La primera clasificacin de los antgenos tumorales estuvieron basada en le
patrn de expresin de dichos antgenos, se hablaba de antgenos
especficos de los tumores la aquellos antgenos que se expresan en clulas
tumorales pero no es las clulas normales, y aquellos que estn presentes en
las clulas tumorales y en las clulas normales.
La mayor parte de los casos estos antgenos son componentes normales de
las clulas, peor la expresin es aberrante, es decir puede ser que haya una
sobreexpresion de ese antgeno en la clula o una anormalidad en una
protena, que aun siendo normal esta protena presenta una normalidad
estructural, normalidad funcional que puede ser reconocido como algo
extrao
Las primeras clasificaciones que se hicieron sobre los antgenos tumorales,
era simplemente basado en el tipo de expresin de los mismos sobre otras
clulas
Hoy por hoy tenemos que la clasificacin es mucho ms eficiente y se basa
en la estructura molecular y el origen, en base a esto la clasificacin
tenemos:
Aquellos que son producto de pocos genes y genes supresores de tumores
que han sufrido mutaciones, producto de otros genes que han sufrido
mutaciones, protenas celulares con opresin excesiva o anormal, antgenos
tumorales codificados por genomas de virus fosofognicas que producen
transformacin de las clulas normales en clulas malignas, estos virus son
oncognicos y es aspecto importante es que muchas veces estas clulas
tumorales expresan protenas del virus y por lo tanto esto va a ser
muchsimo ms XXXx que una protena propia, por lo tanto las respuestas
inmunitarias que se generan son ms favorables porque existen un mejor
reconocimiento de estos antgenos
Tambin se han sealado otro tipo de antgenos, como los antgenos
oncofetales, antgenos glicolipdicos, glicoproteicos alterados y antgenos de
diferenciacin especficos del organismo

En el caso de los antgenos que son codificados por genoma de virus

oncognicos, actan con antgeno tumoral generan una respuesta de clulas
T, es decir muchas familias de virus que provocan cada clonacin de clulas
normales en clulas malignas y esto es mucho ms adecuado para el sistema
inmunitario en reconocer algo extrao

Ejemplos:

El virus de Eipstein Baar, esta asociado con linfoma.

Clulas d con cncer nasofarngeo.

El VPH con el cncer de cuello uterino.

El virus de la hepatitis B con el carcinoma hepatocelular.

El citomegalovirus que es un herpes virus con el sarcoma de kaposi

Entonces son neoplasias que pueden ser generadas por virus o por XXXX. En
este caso la respuesta inmunitaria que se genera contra este tipo de
tumores es mucho mas eficiente, dad las caractersticas de los antgenos,
que tiene un origen viral mas que propio

Antgenos oncofetales: son protenas expresadas en clulas tumorales y en

tejidos normales en desarrollo durante la etapa fetal, no en tejido adulto.
Es decir, que durante las etapas fetales el antgeno se expresa en elevada
concentracin al igual que en la clula tumoral. Pero en la etapa adulta ya el
antgeno no se expresa. Por lo tanto el antgeno tiene un valor diagnostico
importante lo mejor caracterizado por -2 , el antgeno amsterembrionado y
la alfafetoproteina. Estos antgenos se expresan durante la vida
embrionaria (fetal), pero no en la vida adulta. Si se expresan en niveles
anormales durante la vida adulta son indicativos de un problema tumoral. De
all su importancia diagnostica como marcadores tumorales. El antgeno
amsterembrionario esta aumentado en el cncer de colon, pncreas,
estmago y mama. La alfafetoproteina esta aumentada en el carcinoma
hepatocelular, tumores de clulas XXX que son los cnceres gstricos y
pancreticos. Hay otros muchos marcadores tumorales, se han nombrado los
mas importantes.
La clula de linfocito T cuando le hes presentado una protena propia, esta
clula T no se activa, sino que tolera la presentacin de pptidos propios, de
antgenos propios, de protenas que son conocidas como parte de lo propio

Las clulas anormales pueden presentar protena mutadas producto de

oncogenes o genes supresores de tumores mutados que van a ser
reconocidos por linfocitos T, una sobreexpresion de una protena propia es
decir, sobreexpresion aberrante de una protena normal o virus oncognicos.
Todos estos antgenos son reconocidos linfocito CD8 citotxicos que
generan una respuesta de destruccin de las clulas tumorales. Al igual que
como lo hace con una clula infectada por un virus, las clulas tumorales
entonces seran susceptibles a la lisis por los linfocitos TCD8+ que son los
citotxicos
Respuesta inmunitaria frente a los tumores
Loa antgenos tumorales pueden dar una respuesta humoral o celular,
especifica o inespecfica. Pero la respuesta inmune celular es la que
presenta mayor importancia
Ac la respuesta humoral, que es por el anticuerpo no es tan eficiente para
la eliminacin de una clula tumoral, al igual que en la infeccin por
patgenos intracelulares. Aqu lo efectivo es la respuesta celular bien sea
innata o adaptativa
La inmunidad especfica sobre los tumores requiere que la clula tumoral
exprese molculas de histocompatibilidad tipo I y que el antgeno propio sea
capaz de inducir una respuesta inmunitaria mientras ms extrao sea ese
antgeno tumoral mejor reconocimiento habr por los linfocitos T para
activarse y destruir la clula tumoral.
Entonces el reconocimiento de las clulas tumorales por parte de las clulas
inmunitarias y activacin de mecanismos efectores es importantsimo para
la erradicacin de tumores.
La inmunidad mediada por linfocitos t es al mas importante. Son los
linfocitos t citotxicos quienes van asumir el principal papel en destruir, en
lisar clulas que estn infectadas y tambin clulas tumorales
Los linfocitos T citotxicos impiden la diseminacin de clulas cancerosas,
reconociendo los antgenos tumorales provocando la destruccin de las
clulas tumorales no solo en el tumor primario sino tambin en los tejidos
donde ha ocurrido el proceso de metstasis, de que manera ocurre: una
clula tumoral que se encuentra expresando antgenos tumorales, que son
captados por clulas presentadoras de antgenos, que son capaces de
presentar pptidos derivados de los antgenos tumorales que son

reconocidos tanto por las clulas TCD4 y las clulas TCD8 (as haya
fagocitado por completo la clula tumoral)
Las clulas TCD4 es muy importante para completar la activacin del
linfocito TCD8 que esta reconociendo de manera especfica esos pptidos
de origen tumoral.
Esta clula TCD8 activada es capaz de ir a reconocer otra clulas tumorales
y provocar la apoptosis esas clulas. Es decir es necesario un proceso de
presentacin previa de esos antgenos tumorales que luego vana a permitir la
activacin tanto los linfocitos TCD4+ que a su vez permitirn la activacin
de la clula TCD8, los cuales estn reconociendo especficamente los
antgenos tumorales que le han presentado y una vez activada ese linfocito
TCD8 van al encuentro de mas clulas tumorales para provocar su
destruccin por un proceso conocido como citotoxicidad en el cual el
linfocito TCD8 al tocar la clula tumoral induce la muerte por apoptosis, y
es as como se va a erradicar el tumor. Pero muchas veces los tumores
sobrepasan la capacidad de las clulas del sistema inmunitario que son unas
clulas que presentan una tasa de proliferacin muy alta y escapan esos
mecanismos de defensa mediados por los linfocitos TCD8.
La inmunidad mediada por anticuerpos puede afectar a la clula tumoral por:
Lisis
ADCC (Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo)
Los NK, son clulas linfoides, son muy efectivas en la eliminacin de las
clulas tumorales, al igual que las clulas TCD8, pero aqu no va a ocurrir un
presentimiento mediado por MHC. Las NK tienen una actividad citotxica
muy importante frente a las clulas tumorales (inmunidad no especfica
contra los tumores)
Se ha demostrado que en la medida que progresa el tumor, se correlaciona
con una actividad de las clulas NK disminuyen
Los Macrfagos(clulas de la inmunidad natural) tienen actividad ADCC, y se
sabe que se agrupan alrededor del tumor, su presencia se correlaciona con
regresin de la masa tumoral, esto indica que de alguna manera que el
macrfago tiene una actividad importante contra los tumores
Como los tumores evaden la respuesta inmunitaria?
Los tumores evitan ser reconocidos por la clulas T porque simplemente el
punto principal es la baja inmunogenecidad de los antgenos tumorales, al
provenir de una clula normal la inmunogeneceidad es tan deficiente no es lo

suficientemente intensa para activar a los linfocitos T, puede ser que haya
variacin en esos antgenos de la clula tumoral o no hay presentacin
antignica, que la clula tumoral sea capaz de alterar el sistema de
presentacin antignica por molculas clase I y II. Entonces la no haber
presentacin de esos antgenos, no podr haber reconocimiento por parte
de los linfocitos T
La clula tumoral produzca citoquinas supresoras que disminuyen, atenan o
suprimen por completo la actividad de las clulas tumorales
Podemos manipular el sistema inmunitario de tal manera que se convierte en
una herramienta para luchar en contra del cncer. Es posible tomar
anticuerpos dirigidos por las clulas tumorales y a esos anticuerpos
acoplarles frmacos o radionucleidos, y esos anticuerpos ah dirigidos por
clulas tumorales liberar localizadamente el radionucleido o el frmaco
para eliminar de manera selectiva la clula tumoral. Tambin se esta
tratando de operar a base del uso de clulas dendrticas es muy importante
y se esta haciendo mucha investigacin de clulas dendrticas sensibilizados
con antgenos tumorales que activan clulas del sistema inmune, tanto CD4
como CD8. de esta manera existe mucha informacin y actividad de
inmunoterapia frente al cncer.