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Unidad 4. Teratognesis qumica.

Es el estudio de las anormalidades estructurales o funcionales que se


producen durante el desarrollo embrionario

de diversos organismos. Sin embargo, para los mamferos se crey que la madre
y en ltima instancia, la placenta, presentaban verdaderas barreras a la influencia
de los agentes ambientales, y la malformaciones que se lograban presentar
estaban genticamente determinadas.

Aspectos histricos.
Histricamente en las diferentes culturas la aparicin de nios deformes
fue atribuida a la hibridacin entre humanos y dioses o humanos y demonios.
Entre los antiguos griegos y romanos, se consideraba a los nios deformes como
divinidades, de all que sus figuras mitolgicas se encuentren derivadas de
alteraciones morfolgicas. En Europa, durante los siglos XV y XVI, la presencia
de malformaciones estaba asociada con los demonios, hechiceros, u otras
criaturas malignas.

La teratologia es una ciencia moderna que ha cobrado mpetu en los


ltimos aos. Trata principalmente de los defectos persistentes (permamnentes
o semi permanentes) del desarrollo que se originan en la gestacin y que se
manifiestan despus del nacimiento,. Muchos de los primeros trabajos en este
campo, se concentraron en reportar solo cambios morfolgicos observables,
referidos como "taras", por lo que originalmente esta disciplina estuvo asociada
con la anatomia. Las investigaciones de las ltimas dos decadas, han sealado
el origen prenatal de otras alteraciones que no son de ndole morfolgicas, tales
como defectos mentales, incapacidad reproductiva, disfuncin metablica,
incoordinacin motora, neoplasias, disfuncin inmunolgica y otras alteraciones
provocadas por defectos en sistemas u rganos (corazn, rion, hgado etc.) que
puedan presentarse sin manifestar cambios morfolgicos detectables.

El trabajo experimental de los aos 40, con los trabajos de Warknay y


colaboradores, con embriones de pescados, anfibios y pollos, mostraron la
susceptibilidad de stos en condiciones adversas. Estos investigadores
demostraron que la influencia de factores ambientales, tales como la defiencia
en la dieta materna o las radiaciones, podran afectar el desarrollo intrauterino

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Teratognesis qumica

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En los aos 20, se report que las mujeres embarazadas expuestas a


radiaciones ionizantes, procrearon hijos con defectos en el sistema nervioso
central y alteraciones del esqueleto. En 1941, Gregg, seal la asociacin de la
rubeola materna con muertes, ceguera, sordera en los nios engendrados.
Algunos otros eventos posteriormente reportados se presentan en la siguiente
tabla.

Por los acontecimientos citados, entre 1950 y 1960, se empez a


Ao
1948
1950
1959
1960
1961

Tabla 9.1. Reportes de efectos teratognicos por xenobioticos


Xenobiotico
Actividad farmacolgica
Mustina
Antineoplstico
Aminopterina
Antiabortivo
Metilmercurio
Enfermedad de minamata (Japn)
Hormonas sexuales Antiabortivos
y
anticonceptivos
(Progesterona)
Talidomida
Hipntico

Talidomida

estudiar con mayor atencin el papel que jugaba la barrera placentaria en el


nacimiento de hijos deformes, de mujeres que haban consumido los diferentes
compuestos antes reportados. Con lo que se lleg a la conclusin de que los
factores ambientales podian afectar a los embriones humanos aunque la
integridad de la madre no fuese alterada.

9.2. Definicin de trminos importantes. Para iniciar el estudio de la teratognesis


es necesario dar definiciones de algunos trminos utilizados en el desarrollo e
investigacin de este tema.

Agente fetotxico. cualquier agente (xenobitico, frmaco, virus, rayos X) que


cause dao fetal de cualquier clase.
Teratgeno. un agente (qumico o fsico) que provoque desarrollo de
anormalidades de naturaleza estructural o funcional.
Zigoto. Es la clula que resulta de la fertilizacin de un oocito con un
espermatozoide.
Embrin. El producto de la concepcin desde la implantacin hasta la octava

(S)-Talidomida
(teratgeno)

(R)-Talidomida
(sedante)

semana despus del periodo menstrual.


Feto. El producto de concepcin desde la octava semana hasta el nacimiento.
Malformaciones congnitas. cualquier cambio estructural o funcional de origen
prenatal. Se dividen en:

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4.2

Teratognesis qumica

- Menores: no tienen ninguna significacin funcional que comprometan la


existencia del individuo: un dedo extra.
- Mayores: dificultan la supervivencia: ciclopa (ojo nico)

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C. Mecanismos de inciacin
D. Consecuencias del desarrollo anormal
E. Acceso hacia el embin y feto
F. La relacin dosis-respuesta y alteraciones fisiolgicas en la mujer embarazada.

Tipos de anormalidades ms frecuentes:


a) Anormalidades del esqueleto.Espina bfida, en la cual no hay un cierre completo de las vertebras (2.5 de cada
10000 nacidos vivos).

A. Factores genticos.
La susceptibilidad a la teratognesis depende del genotipo del
organismo, incluyendo especie y razas.

- La anencefalia, falta de la bveda craneana, el feto muere al nacer.

La variacin en la respuesta puede ser debida en parte a la diferencias en la

- Microcefalia, cabeza pequea y retraso mental

distribucin, metabolismo materno o capacidad de un xenobitico para atravesar

- Hidrocefalia, cabeza de gran volumenm por acumulacin de lquido

la barrera placentaria. Esto llevar a un efecto de exposicin diferente del feto a

cefalorraquideo

los agentes que lo pueda afectar.

- Polidactilia, presencia de dedos supernumerarios

Por ejemplo los ratones y los conejos son muy susceptibles a la induccin de

- Luxacin congnita de cadera.

paladar hendido por cortisona, mientras que la ratas no lo son. La talidomida es

b) Atresias.- malformacin en la cual hay ausencia congnita o cierre de orificio

otro teratgeno que presenta especificidad de especie; los humanos, algunos

de algn tejido u rgano tubular (tubo digestivo, vas nasofarngeas)

mamiferos superiores (macacos, marmosetas) y ciertas cepas de conejos

c) Deformaciones faciales.- labio leporino y paladar hendido.

blancos son extremadamente susceptibles a sus efectos, mientras que otros

d) Defectos cardiacos y en el sistema genitourinario

mamferos son resistentes.

Tabla 9.2. Trastornos de viabilidad por teratognesis


Evento
Causados por
malformacin
Muerte neonatal
15%
Nacidos muertos
12%
Abortos espontneos 1" mes
35%

9.3. Factores a considerar en el estudio de la teratognesis.


En el estudio de la teratognesis se han establecido seis
generalizaciones principales que hay que tomar en cuenta para su estudio, estos
son:
A. Factores genticos
B. Periodos crticos de susceptibilidad
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4.3

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cortisona

susceptibilidad

embrin

feto

organognesis
histognesis

Maduracin funcional

(disfuncin metablica)

0
0

meses de embarazo
El tipo de respuesta teratognica esta determinada por el estado de
B. Periodos crticos de susceptibilidad.
El complejo proceso de la embriognesis involucra procesos de
proliferacin celular, diferenciacin, migracin, y finalmente organognesis, cada

desarrollo del embrin en el momento de la exposicin, esto es, hay "periodos


crticos" para diferentes malformaciones de organos y sistemas. Adicionalmente,
en el periodo fetal, las alteraciones predominantes son las metablicas.

uno de los cuales debe ocurrir en una secuencia de tiempo determinada. Las
primeras dos semanas del desarrollo embrionario es un periodo de rpida

El periodo de mayor susceptibilidad a teratgenos se presenta durante

proliferacin celular. Despus de la fertilizacin, las clulas se dividen

la organognesis. La extensin del tiempo del desarrollo de los rganos varia

aceleradamente, formando los blastocitos, con muy poca diferenciacin

entre las diferentes especies. Sin embargo, en todas ellas el periodo est

morfolgica. Muy pocos efectos teratognicos especficos son conocidos

comprendido entre la diferenciacin de la capa germinal y la formacin del gano

ocurren en este tiempo. El efecto que ms se ha presentado es la muerte del

mayor.

embrin debido a el dao sustancial que sufren las clulas no diferenciadas.


En los seres humanos el periodo crtico se epresenta entre los dias 20 al 56 de
embarazo.

Tabla 9.3. Tiempos de embarazo en diversas especies


Das despus de la concepcin
Especie
Implatacin
Periodo fetal
Periodo embrionarioa
Humano
6-7
20 - 56
Conejo
7-8
8 -16
Rata
6-8
9 - 17
Ratn
4-6
7 - 16
a : Periodo de organognesis y de mayor riesgo teratognico

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56 - 280
17 - 32
18 - 22
17 - 20

4.4

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C. Mecanismos de iniciacin.

llegar a alterar la suficiente cantidad de clulas como para provocar defectos

Las diversas publicaciones en teratognesis experimental, muestran

estructurales o funcionales en el individuo.

que muchos tipos de compuestos frecuentemente causan malformaciones

b) Macrolesiones (anormalidades cromosmicas). El exceso, deficiencia, y

similares si son administrados durante el mismo periodo crtico. Debido a que los

rearreglo de cromosomas, probalemente son las responsables del 3% de

eventos iniciales del desarrollo anormal generalmente ocurre a nivel subcelular

desarrollos anormales en los seres humanos, este porcentaje bajo,

o molecular, el dao no es detectado facilmente hasta que la clula muere, sufre

probablemente se debe a que un exceso o deficiencia de cromosomas

algn cambio morfolgico o se presenta algn cambio funcional. Esta

provocar la muerte del embrin; la excepcin se presenta cuando se

observacin ha permitido proponer que los agentes teratognicos son capaces

presentan excesos u deficiencias de cromosomas sexuales.

de iniciar desarrollos anormales a nivel molecular por los siguientes


mecanismos.

c) Interferencia mittica. Ciertos citotxicos, tales como la hidroxiurea, o las


radiaciones, detienen la sntesis de DNA, por lo tanto inhiben el proceso de
mitsis. Otros agentes qumicos, tales como la colchicina y la vincristina,

Cambio inicial

Patognesis

Alteraciones comunes

Efecto

interfieren con la formacin del huso y previenen la separacin de los

Microlesin gentica

cromosomas en la anafase. Las clulas tetraploides generadas ocacionan la

Macrolesin gentica

fetotoxicidad.

Interferencia mittica
Alteracin de la integridad
o funcionalidad del los
cidos nuclicos
Falta de precursores o
sustratos normales
Fuentes energticas alteradas
Balance osmolar alterado

d) Interferencia con las funciones de los cidos nuclicos. Muchos antibioticos y

Excesiva muerte celular


Fallas en las interacciones
celulares
Biosntesis reducidas
Migracin impedida de
clulas

Presencia de pocas clulas o


productos celulares para efectuar
morfognesis localizadas o
maduraciones funcionales

antineoplsicos son teratognicos porque interfieren con la replicacin, la


Embrin
anormal

Otros desbalances en el crecimiento


y la diferenciacin

Desorganizacin mecnica
de los tejidos

Cambios en las caractersticas


de las membranas
Inhibicin enzimtica

transcripcin o el traslado del RNA. Ejemplos de estas sustancia son la


arabinosin citosina, la cual inhibe la DNA polimerasa, y la 6-mercaptopurina,
la cual detiene la incorporacin de adenina y guanina al DNA.
e) Deficiencias nutricionales. La falta de vitaminas y minerales inhiben el
crecimiento o provocan efectos teratognicos. Los embriones muestran
efectos teratognicos antes que la madre presente los sntomas por
desnutricin. El cretinismo endmico, caracterizado por retardo mental y

Esquema 9.1. Etapas sucesivas en el desarrollo de una malformacin, comenzando con


los cambios iniciales en las clulas o tejidos (el mecanismo) y continuando hasta el defecto
final.
Tomado y adaptado de Wilson J.G., Fraser F.C.. Handbook of Teratology, New York,
Plenum Press. 1977.

fsico, parecidos al sndrome de Down, se presenta en reas donde el yodo


en el suelo est en baja concentracin.
f) Deficiencias o alteraciones en las fuentes energticas. El crecimeinto del
embrin requiere de altos niveles de energia por lo que aquellos factores que

a) Microlesin gentica (mutaciones puntuales). Se ha estimado que


aproximadamente del 20 al 30% de los desarrollos anormales son debidos a
mutaciones en las clulas germinales de los padres, tales cambios son
hereditarios. Asimismo, cambios en la clulas somticas del embrin pueden

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interfieran con esta funcin provocarn efectos teratognicos. Estos factores


son aquellos que provocan un inadecuado suplemento de glucosa, aquellos
que interfieren con la gluclisis (iodoacetato, 6-aminonicotinamida), aquellos
que inhiben el ciclo del cido ctrico o ciclo de Krebs (deficiencia en riboflavina,
4.5

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6-aminonicotinamida), aquellos que bloquean el transporte de electrones

funcionales, los daos ms frecuentes a nivel fetal. Aunque los daos

(hipxia, cianuro, dinitrofenol).

estructurales son generalmente considerados como los criterios principales para

g) Cambios en la osmolaridad. Acumulacin anormal de fluidos provocan

evaluar el riesgo teratognico por ser los ms obvios, hay que sealar tambin,

distorsin en los tejidos que ocacionan teratognesis. Por ejemplo, la hipoxia

que los desordenes funcionales pueden llegar a provocar serias incapacidades o

en embriones de pollo provoca edema, hematomas, los cuales provocan

provocar una alta mortalidad entre los fetos, al igual que las anormalidades

desarrollo anormal de los ojos, cerebro y alas. As mismo, sustancias como

morfolgicas.

las hormonas adrenales provocan este "sndrome de edema" con las


consecuencias menciondas.

E. Acceso al embrin y al feto.

h) Cambios ultraestructurales en la membrana celular. La permeabilidad

Solo unos cuantos agentes fsicos, tales como la radiacin o el

alteradad de la membrana provoca desbalance osmolares como los descritos

ultrasonido pasan directamente a travs del tejido de la madre. Para los

previamente. Se ha sugerido que el disolvente como el dimetilsulfxido

compuestos qumicos o sus metabolitos, las ruta de acceso es por medio del

(DMSO) y un exceso de vitamina A actuan en esta forma.

cuerpo de la madre a travs del fluido que rodea al embrin y una vez que se ha

i) Inhibicin enzimtica. Los compuestos qumicos que inhiben la actividad de

rebasado la barrera placentaria. Antes del desastre de la Talidomida, se pensaba

aquellas enzimas que participan en el metabolismo normal, provocan

que la placenta protegia al feto de las sustancias qumicas administradas a la

alteraciones en el desarrollo de los fetos. Aquellos xenobioticos que detienen

madre. Ahora se sabe, que muchos frmacos u otros compuestos pueden

los procesos de reparacin del DNA, o aquellos que inhiben el proceso de

fcilmente pasar de la sangre materna al torrente sanguneo fetal. Generalmente

polimerizacin de la tubulina, necesaria para la formacin del huso. Algunos

compuestos con pesos moleculares menores a 600 dalton y poco polares pasan

compuestos que actuan por este mecanismo son: el 5-fluorouracilo, inhibe la

a travs de la placenta por difusin simple. El tiempo de vida media de un

timidilato sintetasa; la hidroxiurea, inhibe la ribonucleasa difosfato reductasa;

compuesto determina si ste puede viajar de su sitio de metabolismo en el hgado

y la citosina arabinosa, inhibe la DNA polimerasa.

de la madre al tejido del embrin. Metabolitos muy reactivos sern inestables y


reaccionarn en el sitio de su formacin y no alcazarn al feto. Por otro lado,

D. Consecuencias del desarrollo anormal.


Existen cuatro manifestaciones de desarrollo anormal: la muerte, la

existen tambien compuestos que pueden atravesar la placenta y ser bioactivados,


en la sangre o tejidos fetales, para ejercer sus efectos dainos.

malformacin, el crecimiento retardado, y el desorden funcional. Previa a la


diferenciacin, el embrin no es generalmente daado por muchos agentes; sin
embargo, una dosis suficientemente alta, provoca frecuentemente la muerte del
mismo. Los xenobiticos embriotxicos no son usualmente calificados como
teratgenos, pero si son administrados a dosis pequeas o en diferentes
periodos de tiempo, ellos pueden ser teratognicos. El periodo de la
organognesis es el ms sensibles a malformaciones especficas; siendo las
alteraciones estructurales, a nivel de rganos y tejidos, o las deficiencias
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4.6

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F. La relacin dosis respuesta y alteraciones fisiolgicas en la mujer embarazada.


a) Relacin de la dosis teratognica y DL50 para la madre. Uno de ls aspectos
importante que hay que sealar es que la dosis de un agente teratgeno para
producir su efecto, es mucho menor a aquella dosis que le pueda producir a la
madre alguna molestia que la pueda poner en alerta y evitar su exposicin o
consumo. Esto se ilustra con la sustancia 5-Fluorodesoxiuruidina. En algunos
casos se logra percatar del dao cuando el embrin ha muerto porque rebas su
dosis letal embrionaria.
5-Fluorodesoxiuridina

MADRE

Sitio de accin

PLACENTA

Tejido
de reserva

FETO

Sitio de accin

b) Alteraciones
Tejido
de reserva

Dosis teratognica:

50 mg/Kg

Dosis Letal embrionaria

200 mg/Kg

DL50 para la madre

1000 mg/Kg

fisiolgicas en

la

mujer embarazada.

Al estudiar el

comportamiento de los diversos compuestos sometidos a un proceso de


investigacin, es necesario tener presente que durtante el embarazo se

Plasma

Plasma

presentan algunas alteraciones fisiolgicas en relacin a las mujeres que no se


Absorcin

Frmaco
libre
Frmaco
unido a
proteinas

Frmaco
libre

Metabolitos

biotransformacin

Frmaco
unido a
proteinas

parmetros toxocinticos observados y generalizados para un determinado


Metabolitos

biotransformacin

Excresin

encuentran en ese estado. Dichas alteraciones pueden llegar a modificar los

Fluido amnitico

agente xenobiotico. Las alteraciones referidas se manifiestan como:


- Disminucin del vaciamiento gstrico
- Incremento del peristaltismo intestinal
- Incremento en el volumen plasmtico

Esquema 9.2. Importancia de la placenta en el paso de agentes teratgenos hacia el feto.

- Disminucin del hematocrito


- Incremento del agua corporal

Despus que los xenobiticos atraviesan la placenta, se encuentran

- Incremento de la grasa corporal

disponibles para el metabolismo heptico fetal. Los sistemas enzimticos de

- Disminucin de albumina plasmtica

biotransformacin en el el feto se detectan en las primeras 5 a 6 semanas de

- Disminucin de la unin a proteinas

gestacin, y sus actividades se incrementan entre la semana 12 a 14, aunque

- Deficiencia de cido flico

dicha actividad es menor en relacin a la de los adultos.

- Incremento del flujo plasmtico renal

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4.7

Teratognesis qumica

- Incremento de filtracin glomerular

Estos cambios fisiolgicos va a influir en los parmetros toxocinticos


de algunos xenobiticos como son incrementos en el t de los frmacos o
cambios en los volumenes de distribucin, como se ilustra a continuacin
Tabla 9.4. t1/2 de varios frmacos durante el embarazo
Semanas de gestacin
Frmaco
10
20
30
40
Ampicilina
36
45
57
68
Cafena
2
8
16
32
Furosemida
1
9
20
29
Meperidina
32
27
21
16
(analgsico, sedante)
Tomado y adaptado de Matthew J. Ellenhorn, D.G. Barreloux. Medical
Toxicology. Edit Elsevier. USA. 188

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Fenitoina (anticonvulsivo)
Agentes alquilantes (sulfato de
diemetilo)
Compuestos
de
tiourea
(antitiroideas: carbimazol)
Warfarina (anticoagulante)
Tetraciclinas
Bifenilos policlorados
Acido 13-cis-retinoico
Acido valproico (antiepilptico)
Penicilamina (agente quelante)
Aminoglucsidos (antibitico)

labio leporino, paladares hendidos,


microcefalia, hipoplasia de dedos
Mltiple
Bocio congnito
defectos en la nariz
Manchas en los dientes
Mltiples (bebes con cola)
Hidroencfalo
defectos en el tubo neural
piel arrugada
Dao al octavo nervio craneal

A pesar de la lista mencionada, la mayoria de los efectos teratognicos


en humanos, no han sido del todo elucidados.

Uno de los compuestos que esta siendio estudiado para tratar de


9.4. Agentes teratgenos para el ser humano.
A. Sustancias que causan teratognesis en el ser humano.
Cientos de agentes qumicos han sido reportados que inducen

elucidar los mecanismo de accin con los cuales provocan cambios teratognicos
es la cocaina quien se ha reportado que provoca daos en el desarrollo del ser
humano como se muestra a contiunuacin:

malformaciones en pruebas de animales de laboratorio y en el ser humano; estos


incluyen: antimetabolitos, frmacos, productos qumicos, y contaminantes
ambientales. adems las radiaciones ionizantes y ciertos factores genticos,
mutaciones cromosmicas, y desordenes hormonales son conocidos como
causas de malformaciones estructurales, crecimiento retardado, defectos
funcionales y abortos espontneos.
Tabla 9.5. Sustancias con alto potencial teratgenico en seres humanos
Xenobiotico
Malformacin
Talidomida (sedante e hipntico)
Focomelia
Andrgenos
masculinizacin
Antagonistas
de
folato Efectos mltiples
(metrotexato)
Dietilestilbestrol (anticonceptivo)
adenosis vaginal
Metilmercurio
lesin en SNC
Yoduros inorgnicos
bocio congnito
Etanol
Sndrome de alcoholismo fetal

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4.8

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Cocaina

Catecolaminas
(perifricas)

vasoconstriccin

flujo sanguneo
en la placenta

contractilidad
uterina

ruptura de
placenta

Anlogos de vitamina K

Hiperbilirubinemia

Reserpina

Bloqueo nasal

Tabla 9.7. Sustancias a considerar durante el embarazo.


Hacia el embarazo
Primeros meses de
Ultimos meses de embarazo
embarazo
Evitar

parto
prematuro

Evitar

Evitar

MADRE

Etanol

Co-trimoxazol

Aspirina (grandes dosis)

Hormonas
esteroidales

Metronidazol

Co-trimoxazol (especialmente
con defieciencias en G6PD.

Yoduro

Antidepresivos tricclicos

Dextropropoxifeno

Estreptomicina

Acido retinico

Sulfonamidas

FETO
nutrientes

Cocaina

presin parcial
del oxgeno

catecolaminas
(perifricas)

crecimiento
fetal

monoaminas
alteradas
(centrales)

Tetraciclina
presin
sanguinea

hemorragia
intracraneal

dao isqumico
cerebral focal

vasoconstriccin
intracraneal

flujo sanguineo
cerebral

dao excitxico
neuronal

Warfanina
daos en el
desarrollo
neuronal

efectos destructivos
o teratognicos

Esquema 9.3 . Efectos adversos de la cocaina consumida por la madre, sobre el feto
Las flechas punteadas indican eventos que requieren de confirmacin por aportes de
mayores evidencias experimentales.
Tomado y adaptado de Joseph J. Volpe, M.D. The New England Journal of Medicine.
1992; 237:399-406.

Usar con cuidado

Usar con cuidado

Anticonvulsivante

Antitiroideos (derivados de
tiouracilos)

Aspirina

Benzodiazepinas

Barbitricos

Hipoglucemiantes orales

Gentamicina,
kanamicina

Antidepresivos tricclicos

Tabla 9.6.Frmacos que producen efectos adversos perinatales.


Frmaco
Efectos
Quinina

Trombocitopenia

Diureticos tiazidas

Trombocitopenia, muerte perinatal

Heroina, morfina

Depresin respiratoria, muerte del neonato

Mepivacaina (anestsico local)

Bradicardia fetal, depresin neonatal

Cloranfenicol

Sndrome gris, muerte neonatal

Nitrofurantoina

Hiperbilirubinemia

Sulfonamidas

Hiperbilirubinemia

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4.9

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