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ERRNVPHGLFRVRUJ

Ttulo original: Pregrado de Hematologa


2011, Luzn 5, S. A. Todos los derechos reservados.
ISBN: 978-84-7989-665-2
Depsito legal:
Realizacin: LUZN 5 S. A.
Pasaje de la Virgen de la Alegra, 14
28027 Madrid
e-mail: luzan@luzan5.es
http://www.luzan5.es

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formato de esta publicacin. La infraccin de los derechos mencionados puede ser constitutiva de delito
contra la propiedad intelectual (artculos 270 y siguientes del Cdigo Penal).

NDICE DE AUTORES
Beatriz Aguado Bueno

Miguel Blanquer Blanquer

Mdico adjunto.
Servicio Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario de la Princesa. Madrid

Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia

Adrin Alegre Amor

Valentn Cabaas-Perianes

Jefe del Servicio de Hematologa y Hemoterapia.


Hospital Universitario de la Princesa. Madrid
Profesor asociado de Hematologa
Universidad Autnoma de Madrid

Mdico residente.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia

Mara Teresa Cedena Romero


Alberto lvarez-Larrn
Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa Clnica
Hospital del Mar. Barcelona

Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Mercedes Corral Alonso


Ivn lvarez Twose
Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Virgen del Valle. Toledo

Eva Arranz Muoz


Bilogo adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario de la Princesa. Madrid

Reyes Arranz Sez


Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario de la Princesa. Madrid

Ana Batlle Lpez


Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario Marqus de Valdecilla.
Santander

Javier Batlle Fonrodona


Jefe del Servicio de Hematologa y Hemoterapia.
Complejo Hospitalario Universitario A Corua.
La Corua
Profesor asociado de Hematologa
Universidad de Santiago de Compostela

Carles Besses Raebel


Jefe del Servicio de Hematologa Clnica
Hospital del Mar. Barcelona

Jefe de Seccin.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario de Salamanca
Profesor Asociado de Hematologa
Universidad de Salamanca

Luis Escribano Mora


Director del Centro Estudios de Mastocitosis.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Virgen del Valle. Toledo

Evaristo Feli Frasnedo


Director cientfico del Institut Catal dOncologia.
Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona
Catedrtico de Hematologa
Universidad Autnoma de Barcelona

ngela Figuera lvarez


Jefe de Seccin.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario de la Princesa. Madrid
Profesor titular de Hematologa
Universidad Autnoma de Madrid

Consuelo Funes Vera


Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Murcia

ndice de autores

Jos Luis Fuster Soler

Ramn Lecumberri Villamediana

Mdico adjunto.
Unidad de Oncohematologa peditrica
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia

Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona
Profesor contratado Doctor de Hematologa
Universidad de Navarra

Faustino Garca Candel


Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia

Ana Mara Garca Hernndez


Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia

Carmen Garca de Insausti


Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia

Luca Lpez Corral


Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca

Mara Fernanda Lpez Fernndez


Responsable de la Unidad de Hemostasia y
Trombosis.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Complejo Hospitalario Universitario A Corua.
La Corua

Mara Luisa Lozano Almela

Jefe del Servicio de Hematologa y Hemoterapia.


Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
Catedrtico de Hematologa
Universidad Complutense de Madrid

Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario Morales Meseguer.
Murcia
Profesor titular de Hematologa
Universidad de Murcia

Joaqun Gmez Espuch

Mara Juliana Majado Martnez

Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia

Jefe de Seccin.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Murcia

Florinda Gilsanz Rodrguez

Fernando Hernndez Navarro


Jefe del Servicio de Hematologa.
Hospital Universitario La Paz. Madrid
Catedrtico de Hematologa
Universidad Autnoma de Madrid.

Jess Mara Hernndez Rivas


Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca

Francisca Iniesta Martnez


Biloga adjunta.
Unidad de Trasplante y Terapia Celular.
Servicio Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Murcia
Fundacin para la Formacin e Investigacin
Sanitarias de la Regin de Murcia

Jorge Monserrat Coll


Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Murcia

Jos Mara Moraleda Jimnez


Coordinador de Trasplante Hematopoytico
y Terapia Celular.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Catedrtico de Hematologa
Universidad de Murcia

Javier Moraleda Deleito


Mdico residente.
Servicio de Otorrinolaringologa
Hospital Universitario Santa Lucia. Cartagena

ndice de autores

Jos Antonio Pramo Fernndez

Andrs Snchez-Salinas

Codirector.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona
Catedrtico de Hematologa
Universidad de Navarra

Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Murcia

Jos Francisco Toms Martnez


Eduardo Rocha Hernando
Profesor ordinario de Hematologa.
Universidad de Navarra. Pamplona

MD Anderson Cancer Center. Madrid


Adjunct professor
University of Texas

Vanesa Roldn Schilling

Juan Carlos Vallejo Llamas

Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital General Universitario Morales Meseguer.
Murcia
Profesor titular de Hematologa
Universidad de Murcia

Jefe de Seccin.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario Central de Asturias.
Oviedo

Pedro Rosique Cortina


Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Murcia

Antonio Rubio Tejero


Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Murcia

Eduardo Salido Firrez


Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Murcia

Lourdes Vzquez Lpez


Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario de Salamanca

Vicente Vicente Garca


Jefe del Servicio de Hematologa y Hemoterapia.
Hospital General Universitario Morales Meseguer.
Murcia
Catedrtico de Hematologa
Universidad de Murcia

Ana Villegas Martnez


Catedrtico de Hematologa.
Universidad Complutense de Madrid

NDICE GENERAL

PRLOGO

14

CAPTULO 1
Hematopoyesis. Hemates: estructura y funcin 15
Mara Juliana Majado Martnez,
Carmen Garca de Insausti,
Jos Mara Moraleda Jimnez

CAPTULO 2
Anemia: concepto. Clnica. Clasificacin 35
Andrs Snchez-Salinas,
Ana Mara Garca Hernndez,
Jos Mara Moraleda Jimnez

CAPTULO 3
Anemia por deficiencia de hierro y otras anemias microcticas 53
Luis Escribano Mora,
Ivn lvarez Twose,
Jos Mara Moraleda Jimnez

CAPTULO 4
Anemia megaloblstica

75

Miguel Blanquer Blanquer,


Joaqun Gmez Espuch,
Jos Mara Moraleda Jimnez

CAPTULO 5
Anemias hemolticas corpusculares o intrnsecas 93
Mara Teresa Cedena Romero,
Florinda Gilsanz Rodrguez

ndice general

CAPTULO 6
Hemoglobinopatas. Talasemias

111

Ana Villegas Martnez,


Mercedes Corral Alonso,
Jos Mara Moraleda Jimnez

CAPTULO 7
Anemias hemolticas extracorpusculares o extrnsecas

135

Eduardo Salido Firrez,


Consuelo Funes Vera,
Jos Mara Moraleda Jimnez

CAPTULO 8
Grupos sanguneos. Anemias hemolticas
por aloanticuerpos. Enfermedad hemoltica fetal y del recin nacido

153

Mercedes Corral Alonso,


Luca Lpez Corral

CAPTULO 9
Insuficiencias medulares. Aplasia medular

167

Juan Carlos Vallejo Llamas

CAPTULO 10
Leucocitos. Patologa de los granulocitos. Agranulocitosis 181
Jose Luis Fuster Soler,
Javier Moraleda Deleito

CAPTULO 11
Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas 199
ngela Figuera lvarez,
Eva Arranz Muoz

ndice general

CAPTULO 12
Sndromes mieloproliferativos crnicos. Leucemia mieloide crnica

237

Jos Mara Moraleda Jimnez


Fernando Hernndez Navarro

CAPTULO 13
Policitemia vera 257
Jos Mara Moraleda Jimnez,
Pedro Rosique Cortina

CAPTULO 14
Mielofibrosis primaria. Trombocitemia esencial 267
Alberto lvarez-Larrn,
Carles Besses Raebel

CAPTULO 15
Sndromes mielodisplsicos 281
Eduardo Salido Firrez,
Valentn Cabaas-Perianes

CAPTULO 16
Sndromes linfoproliferativos. Leucemia linftica crnica

305

Jos Mara Moraleda Jimnez,


Jos Francisco Toms Martnez

CAPTULO 17
Linfoma de Hodgkin

331

Jos Mara Moraleda Jimnez,


Antonio Rubio Tejero

ndice general

CAPTULO 18
Linfoma no Hodgkin

353

Reyes Arranz Muoz

CAPTULO 19
Discrasias de clulas plasmticas. Gammapatas monoclonales.
Mieloma mltiple 389
Jorge Monserrat Coll,
Jos Mara Moraleda Jimnez

CAPTULO 20
Macroglobulinemia de Waldenstrm y otras gammapatas
monoclonales. Amiloidosis 411
Adrin Alegre Amor,
Beatriz Aguado Bueno

CAPTULO 21
Patologa del sistema mononuclear fagoctico 423
Jos Francisco Toms Martnez,
Jos Mara Moraleda Jimnez

CAPTULO 22
El bazo. Esplenomegalias. Hiperesplenismo 443
Evaristo Feli Frasnedo,
Jos Mara Moraleda Jimnez

CAPTULO 23
Tratamiento con quimioterapia. Teraputica de soporte
Lourdes Vzquez Lpez,
Jos Mara Moraleda Jimnez

10

455

ndice general

CAPTULO 24
Trasplante de progenitores hematopoyticos

481

Jos Mara Moraleda Jimnez,


Francisca Iniesta Martnez,
Andrs Snchez-Salinas

CAPTULO 25
Fisiologa de la hemostasia 517
Mara Luisa Lozano Almela

CAPTULO 26
Diagnstico de los trastornos de la hemostasia 537
Jos Antonio Pramo Fernndez,
Jos Mara Moraleda Jimnez

CAPTULO 27
Trastornos de la hemostasia primaria

549

Mara Fernanda Lpez Fernndez,


Ana Batlle Lpez

CAPTULO 28
Enfermedades congnitas de la coagulacin 575
Faustino Garca Candel,
Javier Batlle Fonrodona

CAPTULO 29
Trastornos adquiridos de la coagulacin

587

Vanesa Roldn Schilling,


Vicente Vicente Garca

11

ndice general

CAPTULO 30
Enfermedad tromboemblica 597
Ramn Lecumberri Villamediana,
Eduardo Rocha Hernando

CAPTULO 31
Tratamiento transfusional

619

Mercedes Corral Alonso,


Luca Lpez Corral

CAPTULO 32
Citogentica en Hematologa 637
Jess Mara Hernndez Rivas

BIBLIOGRAFA

651

NDICE DE MATERIAS 661

ABREVIATURAS 669

COLECCIN ICONOGRFICA A COLOR 675

12

DEDICATORIA
A Kote, Javier e Iigo, por su cario,
por su infinita paciencia y por haberme permitido robarles
el tiempo que les pertenece.

13

PRLOGO
En esta nueva edicin del libro Pregrado de Hematologa se han revisado y
puesto al da los contenidos de todos los captulos, y se han incorporado los importantes avances cientficos que se han producido en los ltimos aos en el conocimiento de las enfermedades de la sangre y de los rganos hematopoyticos.
Los logros de las ciencias bsicas tienen un particular impacto en nuestra
especialidad, y nos ha parecido apropiado resaltarlos con objeto de mantener
su vnculo con la clnica. Es una relacin que consideramos de la mxima trascendencia para una formacin integral en la Medicina moderna. Por ello, se
han mantenido y actualizado los apartados etiopatognicos y las explicaciones fisiopatolgicas, que permiten entender de manera lgica la enfermedad
y facilitan su aprendizaje. Paralelamente, se incorporan nuevos diagramas
diagnsticos y pronsticos basados en el uso combinado de la citometra de
flujo, la gentica molecular, las nuevas tcnicas de imagen y los hallazgos clnicos. Los frmacos dirigidos a dianas moleculares se incluyen entre las estrategias teraputicas de enorme inters de presente y futuro.
Aunque el objetivo de esta obra es proporcionar los conocimientos elementales
de la Hematologa y facilitar su prctica clnica, todos los captulos se han modificado en un intento de ampliar su utilidad para la preparacin del mdico interno residente (MIR), para la formacin de posgrado y para la docencia. Con este fin, se ha
puesto un especial inters en la estructura uniforme de los temas, en el resumen de
conocimientos en tablas y algoritmos, y en la orientacin teraputica segn las
recomendaciones ms recientes de las sociedades cientficas. Habida cuenta de que
algunos tratamientos son de reciente introduccin y ante la posibilidad de cambios
o errores tipogrficos, se recomienda que el lector haga las comprobaciones oportunas en caso de duda.
La incorporacin de nuevos autores, hematlogos de reconocido prestigio y
experiencia, supone un notable enriquecimiento de los contenidos de la obra, y
quiero agradecerles su disponibilidad y generosidad. Tengo una deuda de particular gratitud con la profesora ngela Figuera y con la doctora Francisca Iniesta, por
su continuo apoyo para la realizacin de esta edicin. De igual modo, me parece
obligado resaltar el esfuerzo de la editorial Luzn 5 para introducir las mejoras tcnicas de esta publicacin, y la excelente labor tipogrfica de Maril Moraleda. Asimismo, quiero expresar mi agradecimiento a todos los miembros del Servicio de
Hematologa y Hemoterapia del Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca de
Murcia, por sus sugerencias y su apoyo personal y cientfico.
No puedo dejar de rendir homenaje a mi maestro, el profesor Antonio Lpez
Borrasca, y a mi gran amigo el profesor Fernando Hernndez Navarro, recientemente fallecidos. Ambos dedicaron su vida a la docencia, a la investigacin y a la prctica clnica de la Hematologa, y estas pginas estn impregnadas de sus enseanzas.
Finalmente, deseo mostrar mi agradecimiento a los alumnos, por su curiosidad y
sus preguntas, que han sido un continuo estmulo para el desarrollo de esta edicin,
y a nuestros pacientes, que deben ser el primer y ltimo objetivo de cualquier
aprendizaje en Medicina.

Profesor Dr. Jos Mara Moraleda Jimnez


El icono E indica que la imagen en cuestin se encuentra tambin reproducida a todo
color a partir de la pgina 671 de este libro, en la seccin Coleccin iconogrfica a color.

HEMATOPOYESIS.
HEMATES:
ESTRUCTURA Y FUNCIN
*Por la Dra. M.a J. Majado,
Dra. C. Garca de Insausti,
Dr. J. M.a Moraleda

Introduccin. Clulas madre o clulas stem. Diferenciacin de las clulas hemticas. Factores
estimuladores del crecimiento de colonias. Factores inhibidores. Eritropoyesis. Hemate: estructura y
funcin.

INTRODUCCIN
La hematopoyesis es el proceso
biolgico que da lugar a la formacin
de las clulas sanguneas: hemates,
leucocitos y plaquetas. Estas clulas
tienen una vida media relativamente
corta, por lo que, para mantener sus
niveles estables a lo largo de toda la
vida, es necesario una renovacin permanente y ajustada a la demanda de
las necesidades perifricas. La vida
media de los hemates es de unos
120 das, la de las plaquetas, de 8 a 10
das, y la de los leucocitos vara segn
su tipo. As, los granulocitos, tras unas
8 o 10 h en el torrente circulatorio,
migran a los tejidos donde sobreviven
durante 1 o 2 das, mientras que los
linfocitos viven durante varios aos. La
produccin diaria de hemates y plaquetas se aproxima a las 2.500 millones por kilo de peso, y la de leucocitos,
a 1.000 millones/kg.
La hematopoyesis en el ser humano tiene diferentes localizaciones ana-

tmicas a lo largo del desarrollo


embrionario. Como puede verse en la
figura 1, la produccin de clulas sanguneas comienza en el saco vitelino
durante las primeras semanas de gestacin, con agregados de clulas
madre formando islotes sanguneos.
Se piensa que estos agregados primigenios son tambin precursores de las
clulas endoteliales. Entre el segundo
y el sptimo mes, el hgado y en
menor grado el bazo, los ganglios linfticos y el timo son los lugares ms
importantes de produccin; a partir
del sptimo mes, la mdula sea (MO)
se convierte en el rgano hematopoytico principal hasta el nacimiento;
desde entonces es el nico foco de
hematopoyesis en condiciones normales. Esto indica que las clulas madre
son capaces de emigrar.
En el recin nacido, el tejido hematopoytico activo (MO roja) rellena las
cavidades de todos los huesos. Entre
los 5 y los 20 aos, los huesos largos
van perdiendo lentamente su capaci15

Fig. 1. Localizacin de la hematopoyesis en el ser humano.

dad de producir clulas hemticas y, a


partir de los 20 aos, el tejido hematopoytico se reduce a las vrtebras, al
esternn, a las costillas y a la pelvis. El
hgado y el bazo mantienen una capacidad residual para la produccin de
clulas sanguneas y, slo en circunstancias patolgicas, reasumirn sus
funciones hematopoyticas ocasionando la denominada hematopoyesis
extramedular.
La MO proporciona un microambiente ptimo para el anidamiento, la proliferacin y la diferenciacin de las clulas
madre hematopoyticas. El microambiente hematopoytico est constituido
por un conjunto de clulas (endoteliales,
reticulares adventiciales, macrfagos,
linfocitos, adipocitos, osteoblastos), factores solubles y otras protenas de la
matriz extracelular (fibronectina, colgeno, laminina, etc.), esenciales para el
desarrollo normal de las clulas madre.
La comunicacin intercelular y con la
matriz extracelular se realiza mediante
molculas adhesivas y sus ligandos, as
como por factores solubles.
16

El tejido hematopoytico, por


medio de receptores de anclaje o molculas de adhesin, (VLA-4, VCAM-1,
ICAM-1, ICAM-3, PECAM-1, ICAM-1,
etc.) se sita en nichos especficos formados por las clulas del estroma,
entre los sinusoides medulares (fig. 2).
En un momento crtico de la secuencia
madurativa, se produce el paso de las
clulas hematopoyticas diferenciadas
desde los cordones medulares a la sangre perifrica a travs de la pared sinusoidal, que est constituida por el
endotelio, la membrana basal y la capa
adventicia. Las clulas sanguneas a su
paso de salida deben producir aperturas en las endoteliales, lo que supone
una barrera selectiva de primer orden;
adems, la capa adventicia modula la
intensidad del paso de las clulas
medulares a la circulacin. En determinados procesos patolgicos (infiltracin
neoplsica, fibrosis) se altera la estructura de la pared sinusoidal, lo que facilita el paso de clulas inmaduras a la
sangre perifrica (SP).

Hematopoyesis. Hemates: estructura y funcin

Fig. 2. Estructura de la mdula sea normal (end: clulas


endoteliales; adv: clula adventicial; meg: megacariocito).
A la derecha se observa una imagen real.

CLULAS MADRE
O CLULAS STEM
En la actualidad, se distinguen tres
grupos de clulas madre o clulas
stem:
La clula madre totipotencial,
que es capaz de producir cualquier clula del cuerpo, incluyendo los tejidos extraembrionarios.
La clula madre pluripotencial,
que tiene la capacidad de producir
clulas de cualquiera de las tres
capas germinales (endodermo,
mesodermo y ectodermo). Puede
dar origen a cualquier clula fetal
o adulta, pero no tiene el potencial para producir tejido extraembrionario, tal como la placenta.
La clula madre multipotencial
tiene la capacidad de producir

clulas especficas de una misma


capa germinal (clulas sanguneas,
nerviosas, etc.). Se encuentran en
los tejidos corporales y son las
encargadas de reemplazar las clulas destruidas en los mismos. Todas
las clulas sanguneas provienen
de una nica clula madre multipotencial, cuya caracterstica principal, adems de ser capaz de diferenciarse de todas las clulas sanguneas, es su capacidad de autorrenovacin. Representan una
17

pequea proporcin de la poblacin total de clulas y mantienen la


hematopoyesis durante toda la
vida.
Desde el punto de vista morfolgico,
la clula madre o stem hematopoytica
es pequea, mononucleada e irreconocible por microscopia convencional, por
lo que su estudio precisa tcnicas de cultivo in vitro, seleccin celular, estudios
inmunolgicos y ultraestructurales. Su
cantidad se cifra en 1-5 por cada 10.000
elementos medulares nucleados y, aunque en mucho menor nmero, tambin
estn presentes en la SP, donde aumentan significativamente tras la aplicacin
de quimioterapia o el empleo de factores de crecimiento hematopoyticos
recombinantes.
La utilizacin de anticuerpos monoclonales que reconocen molculas de
superficie expresadas selectivamente
en las clulas hematopoyticas ha permitido separar las clulas stem de otras

medulares. El empleo de estos anticuerpos ha evidenciado que las stem


hematopoyticas son positivas para
CD34, c-kit y Thy-1, y son negativas
para HLA-DR, CD15 y CD77. Las clulas
progenitoras CD34+ son las que se utilizan para el trasplante de progenitores
hematopoyticos.

DIFERENCIACIN DE
LAS CLULAS HEMTICAS
La hematopoyesis se desarrolla
de una manera dinmica a lo largo de
varios escalones de diferenciacin,
bajo el influjo del microambiente
medular (fig. 3). Segn el modelo de
hematopoyesis actualmente admitido,
podemos distinguir:
Clulas progenitoras UFC-LM: con
capacidad de autorrenovacin y
diferenciacin hacia la lnea celular
linfoide y mieloide. Son las verda-

Fig. 3. Esquema de la hematopoyesis y lugares de actuacin de los factores crecimiento ms importantes.

18

Hematopoyesis. Hemates: estructura y funcin

deras clulas madre o stem, y tienen capacidad de autorrenovacin


indefinida.
Clulas progenitoras con capacidad de diferenciacin polivalente, pero slo dentro de la lnea
mieloide (UFC-GEMM) o linfoide
(UFC-L). Estas clulas tienen capacidad de autorrenovacin muy
limitada.
Clulas progenitoras comprometidas en su diferenciacin a cada
una de las lneas celulares especficas, eritroide (BFU-E), granulomonoctica (UFC-GM) o megacarioctica (UFC-Meg).
Clulas precursoras: que corresponden a las clulas morfolgicamente
reconocibles con microscopio (mieloblastos, promonocitos, eritroblastos, megacariocitos, etc.).
Clulas maduras: las cuales no tienen capacidad de divisin y son
funcionalmente activas (leucocitos, hemates y plaquetas).
La actividad proliferativa de las clulas madre es baja (la mayora se
encuentra en fase G0), aumenta en los
escalones subsiguientes, que sirven de

amplificacin celular, y persiste en los


precursores morfolgicamente reconocibles ms jvenes, pero cesa en los que
son ms maduros. Paralelamente, se va
produciendo una secuencia de cambios
morfolgicos, que reflejan el estado
madurativo de las clulas. Inicialmente
son muy inmaduras (poseen mucho
ncleo y nuclolos con escaso citoplasma) y, a medida que avanza la maduracin, disminuye el ncleo, desaparece el
nuclolo y aumenta el citoplasma.
El proceso de diferenciacin a una u
otra lnea parece ser aleatorio (estocstico), pero las condiciones locales del
nicho, las concentraciones de factores
de crecimiento hematopoytico y las
seales directas emitidas por las clulas
del microambiente inclinan la diferenciacin a una lnea determinada.
Las clulas madre son capaces de
producir clulas hematopoyticas en
cultivos a largo plazo (LTCIC). Esta
capacidad, unida a la posibilidad de
reconocerlas y seleccionarlas inmunofenotpicamente por la presencia en su
membrana del antgeno CD34, es lo
que se aprovecha para su recoleccin y
empleo en los trasplantes de clulas
madre perifricas.

Tabla I. Factores de crecimiento hematopoytico y citocinas


Estmulo de estadios iniciales de la hematopoyesis
Stem cell factor (C-kit)
Interleucinas (IL) -3, IL-6, IL-11, IL-12
GM-CSF (progenitores mieloides)
IL-7 (progenitores linfoides)
Estmulo de estadios ms avanzados
Basfilos y mastocitos: IL-4
Eosinfilos: IL-5
Neutrfilos: G-CSF
Monocitos: M- CSF
Precursores eritroides: eritropoyetina
Megacariocitos: trombopoyetina

19

FACTORES ESTIMULADORES
DEL CRECIMIENTO DE
COLONIAS
El microabiente medular no slo
ofrece un lecho medular a la hematopoyesis, sino que aporta factores estimulantes e inhibidores a travs de
una accin local directa de naturaleza paracrina.
Las tcnicas de cultivo in vitro han
demostrado la existencia de factores
solubles necesarios para la supervivencia, proliferacin y maduracin de las
colonias. Son los denominados factores estimuladores del crecimiento de
colonias (CSF, del ingls colony stimulating factor) o factores de crecimiento hematopoytico. Dichos factores
son sintetizados por los macrfagos,
linfocitos T estimulados (linfocinas),
clulas endoteliales y fibroblastos;
aunque tambin se producen en lugares distantes y son transportados a la
MO, como la eritropoyetina (EPO) que
se produce en las clulas intersticiales
del rin. Los CSF son glicoprotenas,
codificadas por genes que se han clonado y, actualmente, se producen a
escala comercial (tabla I). Aunque cada
factor acta sobre los receptores de
una clula concreta, en general se
necesitan varios de ellos actuando de
forma coordinada para inducir la diferenciacin hacia una lnea determinada (fig. 3).
A los factores que actan sobre clulas ms primitivas o inducen diferenciacin en cualquier direccin se les clasifica como clase I. Entre ellos cabe destacar el stem cell factor o c-kit, la interleucina (IL) 3, el granulocito/monocito (GMCSF) y la IL-6.
Los factores de clase II actan
sobre progenitores ms maduros y
son especficos para cada lnea celu20

lar: granulocito (G-CSF), macrfago


(M-CSF), EPO y trombopoyetina (TPO).
Estos factores no slo son necesarios
para la proliferacin y diferenciacin
de las clulas progenitoras, sino que
tambin mejoran la funcin de las
maduras.
Es interesante resaltar que los
genes para los factores GM-CSF y MCSF, as como el oncogn c-fms (que
codifica el receptor celular para el factor M-CSF) estn localizados en la
regin q2-q3 del cromosoma 5. Las
anomalas en esta regin predisponen
a padecer sndromes mielodisplsicos y
leucemias mieloblsticas. El gen de la
EPO est localizado en el cromosoma
7, regin q11-q12, que es una zona
asociada con las anomalas cromosmicas presentes en las leucemias secundarias. Estos datos parecen establecer
una relacin entre estos factores y los
procesos hematolgicos neoplsicos
que se estudiarn en captulos posteriores.

FACTORES INHIBIDORES
Las clulas hematopoyticas tambin son moduladas por sustancias
inhibidoras como las isoferritinas acdicas y las chalonas procedentes de los
granulocitos maduros, u otras como
los interferones o el factor de necrosis
tumoral (TNF). Algunas de estas sustancias tienen acciones opuestas,
dependiendo de la serie celular sobre
la que acten; por ejemplo, la prostaglandina E, in vitro, inhibe el crecimiento de las UFC-GM, mientras que
estimula el de la BFU-E; del mismo
modo, la MIP-1 alfa (del ingls macrophage inflammatory protein-1 alfa)
inhibe la formacin de colonias multipotentes y estimula la de los precursores ms comprometidos.

Hematopoyesis. Hemates: estructura y funcin

Tabla II. Circunstancias que influyen en la produccin de clulas sanguneas


Neutrfilos
Aumento
Infecciones e
inflamaciones
Frmacos
(esteroides,
histamina,
adrenalina)
Trauma fsico
Estrs emocional
Tumores
Idiopticas

Eosinfilos
Enf. alrgicas
Enf. autoinmunes
Endocrinopatas
Parasitosis
Picaduras
Hemopatas
Neoplasias
mucosecretoras
Congnitas
Idiopticas

Disminucin
Infecciones
Fiebre tifoidea
Inmunoalergias: Brucelosis
agranulocitosis
de Schulz
Hiperesplenismo
Idiopticas

Basfilos
SMP (LMC,
PV)
Mixedema
Hipersensibilidad
retardada
(IV)

Monocitos

Linfocitos

Hemates

Infecciones
(TBC
Leishmania,
brucela,
paludismo)
Hemopatas:
(LMA, LMMC,
Hodgkin)
Colagenosis

Reactivas:
vricas,
bacterianas,
toxoplasma,
hipersensibilidad
a frmacos
No reactivas:
LLA; LLC,
linfoma

Hipoxia
Tumores
renales,
hepticos,
hemangiomas
cerebelosos
Estrs
Andrgenos
Policitemia
vera
Familiar

Hipersensibilidad Esteroides
de tipo 1
Endotoxinas
Hipertiroidismo bacterianas
Cushing
Heparina

Inmunodeficiencias Anemias
Irradiaciones
Citostticos

Plaquetas
Tumores
Hemorragias
Infecciones
Inflamaciones
Ferropenia
Esplenectoma
Trauma

Causa central
Hiperesplenismo
Infecciones
Frmacos
Inmunolgicas
(CID, PTT, SHU)

SMP: sndromes mieloproliferativos; LMC: leucemia mieloide crnica; PV: policitemia vera; TBC: tuberculosis; LMA: leucemia mieloide
aguda; LMMC: leucemia mielomonoctica crnica; LLA: leucemia linfoblstica aguda; LLC: leucemia linfoctica crnica; CID: coagulacin
intravascular diseminada; PTT: prpura trombtica trombocitopnica; SHU: sndrome hemoltico urmico.

Como puede verse en la tabla II,


existen diferentes circunstancias que
influyen en la produccin de las clulas
sanguneas. La regulacin de las clulas
progenitoras medulares, para que mantengan un nivel adecuado de elementos
formes maduros en la SP, es un proceso
complejo en el que intervienen tanto las
seales del microambiente medular (a
travs de contactos intercelulares),
como seales de retroalimentacin
generadas en los tejidos perifricos
basados en sus necesidades.

ERITROPOYESIS
El proceso de formacin de los
hemates (eritropoyesis) tiene por objeto mantener un nmero relativamente
constante de eritrocitos circulantes que
aseguren las necesidades de oxgeno

de los tejidos. Ello requiere unos mecanismos de regulacin que equilibren la


tasa de produccin con la destruccin
fisiolgica y la aumenten en condiciones patolgicas (fig. 4).
La pimera clula progenitora comprometida hacia la lnea eritroide es la
BFU-E (del ingls burst forming uniterythroid), definida as por su capacidad de formar una gran colonia con
cientos de clulas rojas en medio de
cultivo. A partir de ella surge la UFC-E
(del ingls colony forming unit-erythroid), un progenitor ms diferenciado
que en cultivos semislidos forma
pequeas colonias eritroides. En contraste con la BFU-E, que en su membrana tiene antgenos de superficie
como el CD34, CD133, CD33 y receptores para la IL-3 y el GM-CSF, la de la
UFC-E expresa una gran cantidad de
21

Fig. 4. Esquema de la eritropoyesis.


SP: sangre perifrica.

receptores para la EPO, la transferrina


(CD71) y la glicoforina A. La maduracin de la UFC-E da lugar al proeritroblasto, que es el primer precursor eritroide reconocible morfolgicamente
en la MO.
El proceso de transformacin del
proeritroblasto, una clula grande con
ncleo redondeado, nuclolos bien definidos y citoplasma intensamente basfilo, en el hemate, una clula con un
volumen 10 veces menor, anucleada y
llena de hemoglobina, se produce en 45 divisiones sucesivas, durante las cuales
el citoplasma va madurando y se expulsa el ncleo. Se elabora as una pirmide
en la que cada proeritroblasto, en un
periodo de cinco das de maduracin en
la mdula sea, produce de 16 a 32 reti22

culocitos. El reticulocito ya no se divide,


pero an permanece 24 h en la mdula
antes de pasar a la sangre perifrica,
donde finalmente se transformar en
un eritrocito maduro (fig. 4).
Los cambios morfolgicos que se
producen desde la clula stem eritroide
hasta el eritrocito maduro implican una
intensa actividad bioqumica. Los precursores eritroides, al ir madurando, tienen que producir hemoglobina (Hb), lo
que requiere la sntesis de cuatro cadenas polipeptdicas de globina y cuatro
molculas del grupo hemo. El eritroblasto en desarrollo tiene intrnsecamente
todo lo que necesita para la sntesis de
Hb, excepto el hierro, que es transportado desde el plasma por la transferrina,
entra en l a travs de receptores de la

Hematopoyesis. Hemates: estructura y funcin

Fig. 5. Sntesis de hemoglobina en el eritroblasto.

membrana y es transferido a las mitocondrias, donde, por combinacin con


el anillo de protoporfirina, se sintetiza
el grupo hemo. La presencia del grupo
Hemo tiene un efecto sobre la transcripcin del RNA mensajero del ncleo a los
ribosomas que, ya provistos de la informacin gentica adecuada, inician la
sntesis de las cadenas de globina. Se
sintetizan tambin todas las protenas
necesarias para el desarrollo del hemate, entre ellas las protenas de membrana que actan como receptores, algunos de los cuales son especficos para la
transferrina (fig. 5).
Paralelamente a la maduracin
citoplsmica, se produce la maduracin nuclear. A medida que sta pro-

gresa, la cromatina, inicialmente distribuida en finos agregados y en la


que pueden observarse nuclolos, se
agrega, se condensa y se hace ms
basfila hasta que, finalmente, el
ncleo es expulsado de la clula. El
arrojado fuera del normoblasto est
rodeado de una pequea corona de
hemoglobina, lo que explica que aparezca un aumento temprano de estercobilina cuando la eritropoyesis est
aumentada: los macrfagos fagocitan
rpidamente el ncleo aislado. La
clula anucleada es el reticulocito,
que, al contener polirribosomas,
monorribosomas (y, por tanto, capacidad para sintetizar globina) y mitocondrias (sintetiza, por tanto, hemo y
23

Fig. 6. Tincin de azul


brillante de Cresilo.
Obsrvense los reticulocitos.

utiliza oxgeno), mantiene la capacidad de sntesis de hemoglobina. El


reticulocito es ligeramente mayor que
el eritrocito maduro, y se identifica
fcilmente por su basofilia difusa, que
es conocida como policromatofilia.
El nombre de reticulocito proviene del hecho de que su exposicin a
colorantes supravitales (azul cresil brillante o azul de metileno) produce la
agregacin de los orgnulos internos,
que aparecen como un fino retculo en
el citoplasma de la clula (fig. 6).
El reticulocito es el estadio en el que
se produce el paso a la SP, al perder
esta clula sus receptores para la fibronectina, una protena adherente que
mantiene a los precursores de la serie
roja anclados a su nicho medular. Una
vez en la SP, el reticulocito se transforma durante las siguientes 24-48 h en
hemate maduro.
Este proceso se realiza en los
estrechos sinusoides del bazo, que
permiten un ntimo contacto del reticulocito con los macrfagos esplnicos. Aqu, el reticulocito pierde sus
receptores para la transferrina, los
ribosomas y las mitocondrias, con lo
que desaparece su capacidad para
sintetizar hemoglobina y de metabolismo oxidativo.
24

Como veremos en captulos posteriores, el nivel de reticulocitos en SP es


el ndice clnico ms utilizado para
valorar la actividad de la eritropoyesis
y est aumentado en las hemorragias
y en las anemias hemolticas (AH).

Regulacin de la eritropoyesis
El mecanismo fundamental por el
cual los tejidos perifricos expresan su
necesidad de oxgeno y regulan la masa
de eritrocitos circulantes es la secrecin
de EPO. sta es una glicoprotena con
residuos de cido silico de 34.000 Da
de peso molecular, sintetizada en un
90% por las clulas peritubulares del
rin y en un 10% por los hepatocitos.
La disminucin de la presin parcial de
oxgeno (pO2) dispara un mecanismo
celular poco conocido (sensor de oxgeno) a travs del HIF-1 (del ingls hypoxia-inducible factor-1), que tiene como
resultado la activacin de la transcripcin del gen de la EPO y un incremento
en su produccin (fig. 7). Como otros
factores de crecimiento, la EPO acta
por medio de receptores de superficie y
segundos mensajeros citoplasmticos.
La BFU-E contiene pocos receptores y es
poco influenciada por la EPO pero, a
medida que stos maduran, el nivel va

Hematopoyesis. Hemates: estructura y funcin

aumentando, siendo mximo en la UFCE y algo menor en los proeritroblastos.


La EPO es necesaria para la supervivencia de estos progenitores e induce la
proliferacin y diferenciacin de UFC-E
en proeritroblastos. Altos niveles de EPO
disminuyen el tiempo de trnsito medular de los eritroblastos con liberacin
precoz de reticulocitos jvenes a SP. Los
andrgenos, los esteroides y la tiroxina
parecen estimular la eritropoyesis,
aumentando la produccin de EPO y
potenciando su efecto. De igual, modo,
la TPO favorece la eritropoyesis a diferentes niveles.
La eritropoyesis es influenciada,
adems, por otros mecanismos independientes de la EPO poco conocidos,
entre los que se especula la existencia
de algn producto de la destruccin
de los hemates que acte como factor estimulante. Ello explicara el
incremento de la produccin de
hemates en las AH crnicas que cursan con niveles normales de EPO.
Para una produccin celular adecua-

da y armnica, adems de la EPO, se


necesitan otros componentes como el
hierro, el cido flico, las vitaminas
B12, B6, B1 y E, cobre, protenas y
carbohidratos.

HEMATE:
ESTRUCTURA Y FUNCIN
El hemate (eritrocito, glbulo rojo)
es la clula ms numerosa de la sangre
(4-5 X 1012/l). Su vida media en la circulacin es de 120 a 140 das. Tiene
forma de disco bicncavo, anucleado,
de 7,5 m de dimetro, 2 m de espesor en la periferia, 1 m en su parte
central y un volumen de 90 fl. El exceso de superficie en relacin con el
volumen contribuye a su deformabilidad, lo que es clave para su funcin.
La actividad ms importante del
eritrocito es la distribucin de oxgeno
a los tejidos y la retirada de dixido de
carbono de los mismos. Para cumplir
dicha funcin, el eritrocito cuenta con
una estructura bsica constituida por

Fig. 7. Esquema de la regulacin de la eritropoyesis.


EPO: eritropoyetina; IL: interleucina; pO2: presin parcial de oxgeno.

25

tres partes que interactan entre s, a


saber: la membrana, la hemoglobina y
los componentes no hemoglobnicos.

al endotelio. La membrana eritrocitaria es responsable, adems, de su


diversidad antignica.

ESTRUCTURA DEL ERITROCITO

Lpidos

Membrana

Constituyen aproximadamente el
40% de la membrana del hemate y
estn representados bsicamente por
fosfolpidos, colesterol no esterificado
y escasos glicolpidos. Se disponen formando una doble capa en la que los
fosfolpidos y el colesterol no esterificado se distribuyen equimolecularmente.
Las porciones hidrfilas de los fosfolpidos estn en contacto con las soluciones acuosas del interior y del exterior
de la clula, mientras que los grupos
hidrfobos, conjuntamente con el
colesterol, se orientan hacia la parte
interna de la bicapa. En la doble capa,
los cuatro fosfolpidos ms importantes
estn distribuidos irregularmente; as,
la fosfatidilcolina y la esfingomielina se
ubican predominantemente en la capa

Como todas las membranas biolgicas, est compuesta por lpidos, protenas y carbohidratos (fig. 8), distribuidos de tal forma que le aseguran al
eritrocito su forma circular discoide y
lo ayudan a mantener la deformabilidad y la elasticidad necesarias para los
mltiples pasos que realiza a travs de
los estrechos capilares de la microvasculatura. Adems, dicha composicin
le permite al eritrocito el control de su
propio medio interno de aniones,
cationes y agua. Su cara externa, cargada negativamente, deja difundir
aniones libremente y aporta las fuerzas repulsivas electrostticas necesarias
para evitar que se adhiera o agregue

Fig. 8. Esquema de la membrana del hemate.

26

Hematopoyesis. Hemates: estructura y funcin

externa, y la fosfatidiletanolamina, y la
fosfatidilserina, junto con los constituyentes fosfoinosticos menores, hacia la
capa interna. El colesterol se encuentra
distribuido igualmente entre las dos
capas (fig. 8). El confinamiento de la
fosfatidilserina hacia la parte interna le
asegura la supervivencia al eritrocito,
puesto que el macrfago reconoce y
fagocita a los eritrocitos que la exponen hacia la superficie externa. Tal confinamiento evita igualmente la adhesin de los eritrocitos a las clulas del
endotelio vascular. La proporcin de
colesterol/fosfolpidos es un factor
determinante de la deformabilidad de
la membrana, de modo que un aumento de colesterol tiende a hacer a la
membrana ms rgida y a producir los
cambios de forma, que se conocen
como acantocitosis.
Los lpidos de la membrana del
hemate estn en continuo y lento
intercambio con los lpidos del plasma,
de forma que los cambios en la composicin lipdica del plasma que pueden ocurrir en algunas enfermedades
(por ejemplo, hepatopatas) son responsables de los cambios que se observan en la morfologa de los hemates
en dichas patologas.

Protenas
Constituyen el 50% de la membrana del hemate y comprenden dos
grandes grupos: las protenas integrales y las del esqueleto o perifricas,
ambas estudiadas mediante tcnicas
de electroforesis en geles de poliacrilamida, que las separa segn su peso
molecular en diferentes bandas fcilmente identificables.
Las protenas integrales se hallan
parcial o totalmente integradas en la
bicapa lipdica, a la que se unen
mediante enlaces de carcter apolar, de

manera que pueden desplazarse a lo


largo de la misma libremente. Se han
caracterizado ms de 50 protenas integrales; la mayora son glicoprotenas
ricas en cido silico, con los residuos
hidrocarbonados dispuestos hacia el
exterior de la membrana, lo que contribuye a formar los grupos sanguneos y
otros determinantes antignicos en una
estructura denominada glicoclix
(fig. 8). Las ms importantes son la
banda 3 y las glicoforinas, las cuales
participan en el mantenimiento de la
forma eritrocitaria mediante anclajes o
interacciones verticales con protenas
del citoesqueleto, lo que permite la fijacin de este ltimo a la capa lipdica. La
banda 3 mantiene contacto con la ankirina (protena 2,1) y las protenas 4,1 y
4,2, mientras que la glicoforina C se une
a la protena 4,1.
La funcin de las protenas integrales es variada, algunas sirven
como protenas de transporte, otras,
como molculas de adhesin, algunas
como receptoras de seales, y a otras
no se les conoce su actividad. Entre
las que cumplen funciones de transporte estn: la banda 3 (transportadora de iones cloro y bicarbonato);
acuaforina (transporte de agua); glut
1 (transportadora de glucosa y de
cido dehidroascrbico), protena
antignica Kidd (transportadora de
urea); glicoprotena asociada al Rh
(transportadora de gases, probablemente dixido de carbono) y ATPasa
(bombas enzimticas reguladoras del
intercambio de sodio y potasio transmembrana). Como molcula de adhesin, funciona la protena de membrana ICAM-4, que interacta con
integrinas y lamininas.
Las protenas perifricas forman la
malla interna o citoesqueleto del
hemate y estn en ntimo contacto
con la hemoglobina. Estas protenas se
27

disocian fcilmente de la membrana,


son relativamente solubles en medio
acuoso y juegan un papel clave en la
forma del hemate. Las ms importantes son la espectrina, la actina (protena 5), la ankirina (protena 2,1), la
protena 4,1, la aducina, la dematina,
la tropomiosina y la tropomodulina.
La ms abundante es la espectrina,
que es una protena fibrilar compuesta por dos cadenas (alfa y beta), que
interactan entre s y con el resto de
las protenas citadas, lo que confiere
estabilidad estructural al esqueleto y
permite la caracterstica deformabilidad del eritrocito.

Carbohidratos
Suponen el 10% de la membrana
del hemate y estn presentes como
glicolpidos y glicoprotenas. Suelen
actuar como determinantes antignicos de sistemas de grupos sanguneos
como el ABO, Lewis, Ii, etc.

Hemoglobina
Representa aproximadamente un
tercio del volumen del eritrocito. Es
una molcula de 68 KD constituida por
cuatro subunidades, cada una de ellas
compuesta por una cadena de globina
(subunidad proteica) y por un grupo
hemo (fig. 9). Las cuatro cadenas de
globina se disponen en parejas de dos
globinas idnticas (p. ej., 2 2), y forman una estructura globular con unos
huecos o cavidades donde se ubican
los grupos hemo. Cada uno de stos
est compuesto por un anillo de protoporfirina y hierro que se une a la cadena de globina por un enlace covalente
en sitios especficos de la cadena polipeptdica. Las cadenas de globina
dejan tambin un espacio en su regin
central, para el 2,3-difosfoglicerato
(2,3-DPG) de gran importancia funcional (figs. 10 y 11). El 65% de la hemoglobina se sintetiza en el eritroblasto,
y el 35%, en el reticulocito (fig. 5).

Fig. 9. Representacin esquemtica de la hemoglobina y de la relacin entre las cadenas alfa y beta.

28

Hematopoyesis. Hemates: estructura y funcin

Globinas: el ser humano puede


sintetizar seis tipos diferentes de
cadenas de globina: alfa (), beta
(), gamma (), delta (), psilon
() y zeta (), codificadas por
genes situados en los cromosomas
11 y 16. Cada molcula de hemoglobina contiene cuatro cadenas,
iguales dos a dos. La sntesis de las
diferentes cadenas de globina va
cambiando durante el desarrollo,
de manera que en el feto predomina la hemoglobina F ( 2 2 ),
mientras que en el adulto el 96%
es hemoglobina A (22). El conocimiento de la secuencia de aparicin de las cadenas de globina
permite comprender la patogenia
y clnica de los sndromes talasmicos (vase captulo 6).
Grupo hemo: compuesto por protoporfirina IX y Fe++. La sntesis
de protoporfirina se realiza en las
mitocondrias tras mltiples reacciones enzimticas a partir de la
glicina y el succinil-CoA, que son
transformados en cido delta
aminolevulnico (ALA) por medio
del ALA-sintetasa y la vitamina
B6. El hierro en estado reducido

(Fe++) se incorpora al anillo de la


porfirina por accin de la enzima
hemosintetasa o ferroquelatasa.
Cuando al grupo hemo se oxida
(Fe+++), la hemoglobina se convierte en metahemoglobina y
pierde su capacidad de unin con
el oxgeno.

Componentes no
hemoglobnicos
Son representados por agua, sales,
sustratos, cofactores y enzimas que
permiten al glbulo rojo realizar las
actividades metablicas para obtener
la energia necesaria para su supervivencia. Como el eritrocito carece de
ncleo y de la mayora de organelas
como mitocondrias, no puede sintetizar lpidos o protenas, ni utilizar el
metabolismo oxidativo.
El eritrocito obtiene la energa a travs de diversas vas metablicas que
permiten la formacin de cuatro sustancias fundamentales para la funcin
de la hemoglobina y para el mantenimiento de las caractersticas fsicas que
necesita el hemate para sobrevivir en
la circulacin. stas son:

Fig. 10. Cambios moleculares de la hemoglobina.

29

Fig. 11. Curvas de disociacin de la hemoglobina (Hb) en diferentes condiciones.

Trifosfato de adenosina (ATP),


que aporta la energa para:
El mantenimiento de la forma y
flexibilidad del hemate.
El mantenimiento de los lpidos
de la membrana.
La puesta en marcha y mantenimiento de las bombas metablicas que controlan el flujo
del sodio y del potasio transmembrana.
30

Dinucletido de nicotinamida
reducido (NADH), necesario para
reducir el hierro de la metahemoglobina.
Glutatin reducido (GSH), necesario para proteger a la hemoglobina de la desnaturalizacin
oxidativa producida por los
perxidos.
2,3-disfosfoglicerato (2,3-DPG),
requerido para facilitar la libera-

Hematopoyesis. Hemates: estructura y funcin

cin de oxgeno desde la hemoglobina en los tejidos e implicado en


las reacciones con las protenas del
citoesqueleto de la membrana
para el mantenimiento de la deformablidad normal del hemate.
Las vas metablicas se dividen, con
fines didcticos, en una principal, la va
glicoltica de Embden-Meyerhof, y dos
auxiliares, la derivacin de la hexosamonofosfato y la del 2-3 difosfoglicerato (fig. 12).

Va de Embden-Meyerhof
El hemate utiliza el 90% de la glucosa a travs de esta va, produciendo
el 75% de la energa que requiere. La
degradacin de la glucosa a lactato,
mediante una serie de reacciones anaerbicas, genera una ganancia neta de
dos molculas de ATP por cada molcula de glucosa oxidada. El papel esencial
del ATP en el hemate se ha demostrado al menos en dos condiciones: muerte precoz del hemate (sndrome hemoltico) debido a defectos heredados de
esta va, y prdida de viabilidad de los
hemates almacenados in vitro, relacionada con la deplecin progresiva de
ATP.

unidos a la membrana (cuerpos de


Heinz), los cuales son eliminados junto
con la porcin de la membrana a la
que estn unidos por los macrfagos
del bazo.
Una enzima clave de esta va es la
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(G-6 PD), cuyo dficit congnito constituye la enzimopata hereditaria ms
frecuente.

Va de Luebering-Rapaport
Permite la acumulacin de 2-3 DPG
en el hemate, el cual tiene un efecto
muy importante sobre la afinidad de
la hemoglobina por el oxgeno, al asegurar el mantenimiento de una buena
oxigenacin tisular en condiciones
normales de transporte de oxgeno y
garantizar que cuando el mismo disminuya a los tejidos perifricos la proporcin que se extrae en los capilares
perifricos aumente.
El 2,3-DPG tiene posiblemente otra
funcin importante, pues al unirse a la
espectrina y a la actina debilita las uniones cruzadas entre ellas y facilita la
movilidad lateral de las protenas integrales, con lo cual el hemate adquiere
la deformabilidad necesaria para deslizarse a travs de los microcapilares.

Derivacin de la hexosamonofosfato

FUNCIONES DEL ERITROCITO

Esta va oxidativa utiliza el 5-10%


de la glucosa y produce el 25% de la
energa. Es fundamental para la supervivencia normal del hemate, ya que, a
travs de ella, se genera la forma reducida del NADH (NADPH), que se precisa
para reducir el glutatin. Si esta va es
deficiente, el GSH ser insuficiente
para neutralizar los oxidantes que desnaturalizan la hemoglobina y producen su precipitacin como agregados

La principal funcin del eritrocito


es el transporte de gases, es decir, del
oxgeno desde los pulmones a los tejidos y del dixido de carbono en sentido inverso. Esta funcin la ejerce completamente a travs de la hemoglobina, que adems interviene en la regulacin del pH sanguneo merced a su
capacidad amortiguadora. La hemoglobina sangunea tiene dos formas en
constante equilibrio: la oxihemoglobi31

Fig. 12. Vas metablicas del eritrocito.

32

Hematopoyesis. Hemates: estructura y funcin

na (predominio arterial) y la desoxihemoglobina, que se encuentra en


mayor proporcin en la sangre venosa
(fig. 10). La proporcin de ambas
depende de la concentracin o pO2 y
de otros factores, como la concentracin de 2,3-DPG, el pH y la temperatura. Cuando el hierro del grupo hemo
est en estado reducido (Fe++) puede
unirse reversiblemente con el oxgeno
y el dixido de carbono.
Al incorporar la primera molcula
de oxgeno, la hemoglobina sufre un
cambio conformacional que expande
la molcula y favorece la incorporacin de nuevas molculas de oxgeno.
Esto ocurre en lugares con alta pO 2
como en los capilares pulmonares, de
modo que, cuanto mayor sea la pO2,
mayor ser la proporcin de oxihemoglobina.
En los tejidos, la pO2 es baja, y la
concentracin de 2,3-DPG, relativamente elevada. Este ltimo se incorpora a su cavidad central y contrae la
molcula de hemoglobina, favorecien-

do la liberacin de oxgeno y la formacin de desoxihemoglobina.


Estos cambios moleculares se representan grficamente mediante una
curva sigmoidal, en la que se puede
determinar la afinidad del oxgeno por
la hemoglobina mediante la P50 o pO2
a la que la hemoglobina se satura el
50%. Si la curva de disociacin de la
hemoglobina se desplaza a la derecha,
la P50 aumenta y la afinidad por el oxgeno disminuye (fig. 11).
Para llevar a cabo esta funcin, el
hemate de 7,5 de dimetro tiene
que deformarse, pasar a travs de
capilares de 3 , resistir la presin a
travs de la vlvula artica, y sobrevivir
el paso por el bazo y otros rganos del
sistema retculo-endotelial. El eritrocito ha de tener, por tanto, capacidad
de deformarse, deslizarse y circular a
travs y junto a otras clulas, sin que
se produzca su agregacin, fragmentacin o fusin, caractersticas que son
aseguradas por su estructura y su
maquinaria metablica.

33

2
ANEMIA: CONCEPTO. CLNICA.
CLASIFICACIN
*Por el Dr. A. Snchez-Salinas,
Dra. A. M.a Garca,
Dr. J. M.a Moraleda

Introduccin. Fisiopatologa. Manifestaciones clnicas. Evaluacin del paciente con anemia.


Evaluacin de laboratorio (semiologa eritrocitaria). Clasificacin. Tratamiento de las anemias.

INTRODUCCIN
La anemia es el descenso de la
masa eritrocitaria de un individuo y
supone una hipoxia hstica porque
implica la incapacidad funcional de la
sangre para liberar oxgeno a los tejidos. Generalmente, cuando hablamos
de anemia, hacemos referencia a
una disminucin en el nmero de
hemates, en el valor del hematocrito
(Hcto.), o en la concentracin de
hemoglobina (Hb) de la sangre en un
sujeto concreto al ser comparado con
un grupo normal. Pero, como veremos en captulos posteriores, hay anemias con nmero normal de hemates,
o en las que el problema no es tanto
la concentracin de Hb como su
incompetencia funcional para la liberacin de oxgeno.
Teniendo en cuenta los valores de
normalidad descritos por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), se
establecen los siguientes criterios de
anemia en adultos:

Mujeres Varones

N. hemates (x 1012/l)

<3,8

<4,5

Hb (g/dl)

<12

<13

Hcto. (%)

<35

<43

No obstante, es el paciente concreto el que hay que considerar. As, por


ejemplo, un varn sano que en revisiones anuales haba presentado
cifras de Hb de 17 g/dl, y al que en un
determinado momento se le objetiva
14,5 g/dl de Hb, requiere un estudio
para tratar de explicar la disminucin
de un parmetro que, sin embargo, es
normal si lo comparamos con el grupo
normal estadstico.
En determinadas situaciones fisiolgicas (embarazo) o patolgicas
(hiperviscosidad, hiperhidratacin,
cirrosis, nefrosis, hiperesplenismo),
debido al aumento del volumen plasmtico total, se produce una disminu35

cin relativa en la concentracin de Hb


y en el valor del Hcto. por hemodilucin, sin que se trate de una anemia
realmente, y sin que se afecte la oxigenacin tisular (seudoanemias o anemias relativas). Tambin hay que considerar los valores falsamente normales
de dichos parmetros en casos de
hemoconcentracin, como en deshidratados y grandes quemados.

FISIOPATOLOGA
La anemia supone la hipoxia de
rganos y tejidos, lo que determina la
alteracin funcional de muchos de
ellos, especialmente de aquellos que
precisan ms aporte de oxgeno (sistema musculoesqueltico, corazn, sistema nervioso central).
Para facilitar la oxigenacin tisular,
el organismo pone en marcha una
serie de mecanismos de compensacin:
Incrementando la concentracin
intracelular de 2,3-DPG intraeritrocitario, enzima que, al favorecer la
desviacin hacia la derecha de
la curva de disociacin de oxgeno
de la Hb y mejorar su capacidad
para liberar oxgeno, logra mayor
eficacia en la oxigenacin tisular
(fig. 11, captulo 1).
Con el mismo objetivo de mejorar
la oxigenacin, se produce una
aceleracin de la frecuencia respiratoria y cardiaca, con un aumento
del gasto cardiaco, facilitado por la
disminucin de las resistencias perifricas y la viscosidad sangunea.
Redistribucin del flujo sanguneo, aumentndolo en los tejidos
que ms lo precisan (miocardio,
cerebro, msculos); para ello se
produce una vasoconstriccin
selectiva en otras zonas como el
sistema esplcnico, el tejido celu36

lar subcutneo (que ocasiona


palidez), rin, etc.
Aumento de la liberacin de eritropoyetina (de 10 mU/ml en condiciones basales hasta 10.000
mU/ml), lo que provoca un incremento de la eritropoyesis hasta
6-10 veces, que se refleja en una
reduccin en la maduracin eritrocitaria de 3-4 das, y en un
aumento del nmero de reticulocitos y del tamao de los eritrocitos maduros.
La eficacia en el grado de compensacin de la anemia que consigue el organismo est determinada por una serie
de factores, siendo de gran importancia
la velocidad de instauracin de la
misma. As, en la hemorragia aguda, la
disminucin de un 30% de la masa de
eritrocitos puede producir rpidamente
un shock hipovolmico, mientras que, si
la instauracin es lenta, con anemias de
igual gravedad, es usual encontrar
pacientes asintomticos.
La edad y el estado cardiovascular
del paciente condicionan tambin los
sntomas de anemia. Los sujetos jvenes toleran concentraciones bajas de
Hb mejor que los de edad avanzada,
en los que puede coexistir un compromiso de oxigenacin miocrdica.
El grado de reduccin en la capacidad de transporte y liberacin de oxgeno por la Hb determina la clnica en
cada paciente concreto. La Hb S, por
ejemplo, oxigena mejor que la Hb A y,
por tanto, niveles ms bajos de Hb S
son tolerados mejor que niveles superiores de Hb A.
La gravedad en la disminucin de
la concentracin de Hb es un factor
condicionante de las manifestaciones
clnicas en s mismo; as, en niveles de
Hb de 6 g/dl, son ms graves que niveles de 8 g/dl, aunque esto pueda verse

Anemia: concepto. Clnica. Clasificacin

modificado por los factores anteriormente referidos.

MANIFESTACIONES CLNICAS
Son el resultado de la hipoxia tisular y, sobre todo, de los mecanismos de
compensacin. Dichas manifestaciones
varan en funcin del estado general
previo del paciente, de la rapidez de
instauracin del cuadro, de la cuanta
del descenso y del grado de actividad
del sujeto.

previo de los pacientes, en general los


signos y sntomas de insuficiencia cardiaca comienzan a desarrollarse cuando
la Hb desciende por debajo de 7 g/dl.

Sistema nervioso
Se observan cefalea, acfenos (tinnitus), irritabilidad, cambios de humor,
vrtigo, incapacidad para concentrarse, prdida de memoria, respiracin de
Cheyne-Stokes durante el sueo, somnolencia o insomnio, miodesopsias o
visin de moscas volantes.

Piel y mucosas
Sistema gastrointestinal
La palidez es uno de los signos ms
caractersticos de anemia. Las localizaciones idneas para explorar la palidez
son las mucosas de la conjuntiva ocular, la mucosa del velo del paladar y la
regin subungueal.

Sistema muscular
Algunos sntomas son cansancio,
laxitud, debilidad muscular generalizada, calambres, intolerancia al esfuerzo.
La prdida de fuerza es el ms comn
en el sndrome anmico.

Sistema cardiocirculatorio
Disnea, taquicardia, palpitaciones,
soplos cardiacos, pulsos saltones, signos
de insuficiencia cardiaca y sncope son
algunos sntomas asociados. Tambin
puede aparecer angina de pecho, con
los signos en el electrocardiograma
(ECG) caractersticos de hipoxia miocrdica (inversin de la onda T y descenso
del segmento ST). En las anemias de
etiologa hemorrgica, habr hipotensin postural y, en casos de hemorragia
aguda grave, shock hipovolmico. Aunque depende del estado hemodinmico

Las manifestaciones son anorexia,


digestiones pesadas, nuseas y alteraciones del ritmo intestinal (estreimiento).

Sistema genitourinario
Se produce amenorrea y disminucin de la libido. La vasoconstriccin
condiciona una disminucin del flujo y
filtracin glomerular que, unido a la
hipersecrecin de aldosterona, provoca
la retencin de sal y lquidos en el espacio extravascular y edemas en las extremidades.
La anemia no es en s misma una
enfermedad, sino, generalmente, un
signo patolgico y, por tanto, el paciente con anemia presentar, adems la clnica de la enfermedad subyacente.

EVALUACIN DEL PACIENTE


CON ANEMIA (fig. 1)
Anamnesis
Desde el punto de vista del diagnstico de la anemia, es fundamental
37

Fig. 1. Estudio inicial de las anemias.

la realizacin de una anamnesis en la


que, de forma sistemtica, se recojan
datos relativos a:
Antecedentes familiares de anemia: sospecha de anemias hemolticas congnitas.
Comienzo de la sintomatologa:
una historia antigua de brotes de
anemia orientar a anemias
de tipo congnito, mientras que
una anemia de origen reciente
sugerir un trastorno adquirido.
Anamnesis acerca de prdidas
hemorrgicas: historia obsttrica
y menstrual, sntomas de lcera
pptica, hernia de hiato o carcinoma de colon.
Bsqueda de datos que sugieran
hemlisis: orinas oscuras, ictericia
con heces normales u oscuras.
Historia neurolgica: las parestesias, alteraciones del estado mental e inestabilidad al caminar
38

sugieren la posibilidad de una


anemia perniciosa.
Historia diettica: en nuestro
medio, la deficiencia de hierro es
la causa ms frecuente de anemia
nutricional, aunque en ancianos
que viven solos no es rara la anemia por dficit de cido flico.
Uso de frmacos o exposicin a
txicos: pueden ser causa de
hemlisis o aplasia.
Antecedentes de intervenciones
quirrgicas: gastrectoma o reseccin intestinal, que pudieron haber
afectado a la absorcin de hierro,
folatos o vitamina B12.
Anamnesis acerca de tratamientos previos por anemia: la toma
inadecuada de hierro, cido flico o vitamina B12 puede haber
alterado los sntomas o signos
fsicos y biolgicos caractersticos
de la anemia por dficit de alguno de estos factores.

Anemia: concepto. Clnica. Clasificacin

Anamnesis dirigida a descubrir la


posible existencia de insuficiencia
renal, hepatopata o hipotiroidismo, dada la frecuencia, especialmente en el caso de las dos primeras afecciones, con que son la
causa de una anemia no filiada.

Exploracin fsica
Tan importante como la anamnesis
es la exploracin sistemtica, que debe
incluir la observacin de:
Grupo racial: la incidencia de
determinados tipos de anemia se
relaciona con la etnia (hemoglobinopata S, talasemia, anemia perniciosa).
Fenotipo: la existencia de prognatismo, facies mongoloide o deformaciones craneales en anemias
hemolticas congnitas.
Se proceder a la exploracin de:
Piel y faneras:
- Palidez siempre que la concentracin de Hb est por debajo de
9-10 g/dl. Es el dato ms caracterstico de la anemia.
- Palidez e ictericia: anemia con
componente hemoltico.
- Palidez con prpura o equimosis: si existe tombocitopenia asociada a la anemia.
- Telangiectasias, puntos rubes o
araas vasculares en palmas y
plantas: si el paciente tiene
hepatopata.
- Hemorragias subungueales en
forma de astillas: sugieren la
posibilidad de endocarditis bacteriana o lupus eritematoso diseminado.
- Uas excavadas (coiloniquia):
dficit de hierro.
Boca: lengua depapilada en la
deficiencia grave de hierro o en

la anemia perniciosa; la presencia


de hipertrofia gingival plantea,
junto a otros signos, la posibilidad de leucemia monoctica.
Corazn: cardiomegalia, soplos
funcionales. A veces es imposible
evaluar la existencia de cardiopata subyacente hasta que se corrige la anemia.
Abdomen: la presencia de circulacin colateral y hepatoesplenomegalia sugiere hepatopata crnica; una esplenomegalia masiva
plantea la posibilidad de trastornos mieloproliferativos o linfoproliferativos.
Adenopatas: enfermedades infecciosas o sndromes linfoproliferativos.
Sistema nervioso: la hiporreflexia
tendinosa nos obliga a excluir un
hipotiroidismo; los signos de
degeneracin subaguda combinada sugieren el diagnstico de
anemia perniciosa.
Fondo de ojo: hemorragia con
palidez central en la endocarditis
infecciosa; papiledema, exudados, hemorragia y tortuosidad de
los vasos son signos que nos obligan a descartar el sndrome de
hiperviscosidad asociado a macroglobulinemia de Waldenstrm.
Ano: el tacto rectal es prcticamente obligado en todo paciente con anemia (en el adulto, la
causa ms frecuente son las prdidas digestivas).

EVALUACIN
DE LABORATORIO
(SEMIOLOGA ERITROCITARIA)
El estudio de todo paciente con
anemia debe incluir las pruebas que se
detallan a continuacin (fig. 1).
39

Hemograma completo

tracin de hemoglobina corpuscular


media (CHCM), cuyos valores normales
se expresan en la tabla I.
El VCM es expresin de la media de
los volmenes de los hemates y es
extraordinariamente til para establecer una primera orientacin etiolgica
y fisiopatolgica de la anemia; la HCM

Los contadores electrnicos aportan


automticamente el nmero de hemates, el valor de Hg en g/dl, valor del
Hcto. e ndices corpusculares: volumen
corpuscular medio (VCM), hemoglobina corpuscular media (HCM) y concen-

Tabla I. Valores normales de la serie roja**


Parmetro

Mujer (M)

(X 1012/l)

Hemates
Hemoglobina (Hb) (g/dl)
Hematocrito (Hcto.) (%)
Volumen corpuscular medio
(VCM) (femtolitros o fl)
Hemoglobina corpuscular media (HCM)
(picogramos o pg)
Concentracin de hemoglobina
corpuscular media (CHCM) (g/dl)

Varn (V)

3,8-5,8
12-16
35-45

4,5-6,5
13-17
43-57

89 9

90 9

30 3

30 3

34 2,5

34 2,5

ndices eritocitarios:
Hcto. (%)
VCM =

10

10

100

N. hemates (X 1012/l)
Hb (g/dl)
HCM =
N. hemates (X 1012/l)
Hb (g/dl)
CHCM =
Hcto. (%)
Otros parmetros importantes:

Ampliacin de la curva
de distribucin
eritrocitaria (ADE)

Desviacin estndar de la distribucin


del volumen eritrocitario
=

= 13 1,5
VCM (fl)

N. absoluto de reticulocitos = 0,5 - 2% = 25 - 85.000/l


Hcto. del paciente (%) / 45
ndice de produccin eritrocitaria = % reticulocitos del paciente X
1+[(45 - Hcto. del paciente) X 0,05]

40

Anemia: concepto. Clnica. Clasificacin

informa de la cantidad de Hb en cada


hemate, y la CHCM, de la relacin
entre el VCM y la HCM. Otros parmetros que aportan los contadores automticos son la ampliacin de la curva
de distribucin eritrocitaria (ADE), el
nmero de leucocitos con la frmula
leucocitaria en porcentajes y nmero
absoluto, y la cifra de plaquetas con el
VPM (fig. 2). La ADE es un coeficiente
de variacin que indica la anisocitosis, y
su valor normal es de 13 1,5. El volumen plaquetario medio (VPM) suele
tener una correlacin inversa con el
nmero de plaquetas.

Estudio del frotis de sangre


perifrica
Se define como la observacin al
microscopio de una gota de sangre
adecuadamente extendida sobre un
porta, y teida con un colorante apro-

piado (May Grnwald Giemsa). El frotis


de sangre perifrica (SP) aporta informacin sobre la morfologa de los
hemates, el tamao de los mismos y su
contenido de Hb, la presencia de inclusiones y la policromatofilia (fig. 3).
Tambin ofrece datos sobre los otros
componentes celulares de la sangre.
Aunque los contadores electrnicos
nos dan una medida exacta y reproducible del tamao de los hemates y de
su concentracin de Hb, el frotis es til
para confirmar estas medidas, ya que,
en algunos procesos, las alteraciones
del tamao o concentracin de Hb
afectan a una pequea proporcin de
hemates, que pasan desapercibidos en
los ndices corpusculares que reflejan
valores medios.
Las alteraciones morfolgicas reconocibles en el frotis afectan al tamao,
a la forma y al contenido del hemate
(figs. 3 y 4):

Fig. 2. Hemograma normal que se obtiene con un contador electrnico tipo Coulter.

41

Fig. 3. Algunas variaciones frecuentes en el tamao (anisocitosis) y en la forma (poiquilocitosis) de los


hemates. Tambin se muestran ejemplos de inclusiones eritrocitarias.

Alteraciones del tamao: anisocitosis (hemates de tamaos diferentes), macrocitosis (aumento),


microcitosis (disminucin).
42

Macrocitosis: se observa en las


anemias megaloblsticas, en la
reticulocitosis y en recin nacidos.

Anemia: concepto. Clnica. Clasificacin

E Fig. 4. Frotis de sangre

perifrica en el que se
aprecian hemates de
diferentes tamaos
(anisocitosis) y formas
(poiquilocitosis). La flecha
indica un eritrocito con
cuerpos de Pappenheimer.

Microcitosis: en los dficits de


hierro, en las talasemias y en
anemias sideroblsticas.
Anisocitosis: comn en las anemias ferropnicas y megaloblsticas y en la diseritropoyesis.
Alteraciones de la forma: la forma
de los hemates slo puede evaluarse mediante la observacin del
frotis y muchas veces es clave para
el diagnstico de anemias congnitas o adquiridas. Genricamente,
se denomina poiquilocitosis a las
alteraciones de la forma de los eritrocitos, pudiendo distinguirse:
Esferocitos: clulas densas, sin
palidez central, de pequeo
tamao. Por ejemplo, en la esferocitosis hereditaria, anemia
hemoltica inmune, dficit de
G6PDH.
Eliptocitos: hemates en forma
de elipse u ovalada. Por ejemplo,
en la eliptocitosis hereditaria,
talasemia, ferropenia, anemias
mieloptsicas.
Clulas falciformes: en forma de
hoz; caractersticas de la hemoglobinopata S.

Con frecuencia, la sospecha


diagnstica de anemia hemoltica microangioptica (coagulacin intravascular diseminada
[CID], prpura trombocitopnica
trombtica [PTT], sndrome urmico hemoltico [SHU]) parte de
la observacin de esquistocitos o
hemates rotos en el frotis. Tambin en hemlisis por vlvulas
cardiacas y quemados.
Dianocitos: hemates en forma
de diana; pueden verse en
muchas situaciones como pacientes esplenectomizados, sndromes talasmicos, hemoglobinopata C, hemoglobinopata S,
hepatopatas, etc.
Dacriocitos o formas en lgrima:
son un dato morfolgico caracterstico en la mielofibrosis primaria y en las anemias por infiltracin medular o mieloptsicas.
Estomatocitos: hemates en
forma de boca; caractersticos
de la esferocitosis o estomacitosis hereditarias, y de la cirrosis.
Acantocitos: prolongaciones en
forma de clavos. Por ejemplo,
en abetalipoproteinemia, hepa43

topata alcohlica, estados


malabsortivos, anorexia y esplenectoma.
Equinocito: en forma de erizo de
mar. Por ejemplo, en uremia,
dficit de piruvatocinasa, hipopotasemia.
Rouleaux: hemates dispuestos
en pilas de monedas, en las
disproteinemias.
Alteraciones del contenido:
Los policromatfilos son hemates grandes de color azulviolceo que reflejan un aumento
de los reticulocitos (policromatofilia) y, por tanto, un aumento de la eritropoyesis medular.
Se observa en hemlisis, sangrados, etc.
Los cuerpos de Howell-Jolly son
restos nucleares y se presentan
con frecuencia en pacientes
esplenectomizados, en la anemia megaloblstica y en la hemoltica.
El punteado basfilo representa
restos de cido ribonucleico
(ARN) y protenas, y permite sospechar la intoxicacin por
plomo. Tambin es frecuente en
la talasemia, en los sndromes
mieloproliferativos y en las anemias megaloblsticas.
Cuerpos de Heinz, o grnulos de
Hb precipitados. Por ejemplo, en
el dficit de G6PDH, talasemias,
drepanocitosis, Hb inestables
(tincin azul de cresil brillante).
Anillos de Cabot o microtbulos
remanentes de una mitosis anmala en casos de anemia grave.
Cuerpos de Pappenheimer (grnulos de hierro) en anemias sideroblsticas y en talasemias.
Parsitos (por ejemplo, malaria):
generalmente tienen forma de
anillo azul con un punteado rojo.
44

Recuento de reticulocitos
El reticulocito es el estadio en que
se produce el paso de clulas rojas
desde la mdula sea a la SP. Su
recuento es una determinacin sencilla y de gran valor prctico para evaluar la eritropoyesis. Para ello se utiliza una tincin especial del frotis con
azul de cresil brillante, aunque actualmente se puede tambin obtener
automticamente de los contadores
electrnicos. Los reticulocitos se
expresan normalmente en nmero
por cada 100 hemates (siendo 0,5-2%
el porcentaje normal); sin embargo,
en las anemias es ms significativo
para valorar la funcin medular el
nmero absoluto de reticulocitos y el
ndice de produccin reticulocitaria
(tabla I).
El aumento del ndice de reticulocitos se traduce en un incremento de la
eritropoyesis, mientras que su disminucin es expresin de una reduccin de
aqulla o de la existencia de una eritropoyesis ineficaz. Estos sencillos
parmetros son tiles para determinar
la efectividad global de la eritropoyesis y clasificar el origen central o perifrico de una anemia, o su carcter
regenerativo o arregenerativo.
Con los datos de esta evaluacin
inicial, podremos ya clasificar la anemia desde el punto de vista morfolgico y, con los ya obtenidos en la historia
clnica y exploracin fsica, tendremos
una base para un diagnstico etiolgico que se confirmar con la peticin
de las siguientes exploraciones:
Hierro srico, capacidad de fijacin
de la transferrina, ndice de saturacin (IS), ferritina srica y el
receptor soluble de la transferrina,
si se sospecha un dficit de hierro
o alteracin de su utilizacin.

Anemia: concepto. Clnica. Clasificacin

Niveles sricos de vitamina B12 y


cido flico, si la anemia es macroctica.
Test de Coombs directo, indirecto,
LDH, haptoglobina, bilirrubina
(Bi), anlisis de orina y heces, si se
sospecha hemlisis.
Electroforesis de Hb en anemias
familiares.
Anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana, anticuerpos antinucleares y anticuerpos
del cido desoxirribonucleico si
existe sintomatologa multisistmica.
Estudio de funcin renal (urea,
creatinina, electrlitos), si se sospecha insuficiencia renal.
Estudio de funcin heptica (Bi,
transaminasa glutmico oxalactica [GOT] y pirvina [GPT], LDH y
fosfatasa alcalina), si se sospecha
hepatopata.
Estudio de funcin tiroidea, si hay
datos de hipotiroidismo.
Niveles de eritropoyetina en anemias arregenerativas.

Estudio de mdula sea


(aspirado, biopsia)
El estudio medular no siempre es
preciso para el diagnstico de la anemia, aunque es de utilidad en las
siguientes situaciones:
Anemia megaloblstica.
Aplasia medular.
Anemias diseritropoyticas congnitas.
Hemopatas malignas: leucemias
agudas, sndromes linfoproliferativos, mieloproliferativos crnicos
y mielodisplsicos, y gammapatas
monoclonales, tales como mieloma mltiple y macroglobulinemia
de Waldenstrm.

Leucopenia persistente.
Trombocitopenias.
Tesaurismosis (enfermedad de
Gaucher).
Mieloptisis.
Anemia ferropnica frente a
inflamatoria.

CLASIFICACIN
La clasificacin de las anemias
puede realizarse en funcin de criterios morfolgicos o etiopatognicos.

Clasificacin morfolgica
Sobre la base del nmero de
hemates, ndices corpusculares
(VCM, HCM, CHCM) y estudio de frotis, podemos clasificar las anemias
desde el punto de vista morfolgico
(tabla II). Esta clasificacin es de gran
valor prctico, pues, aunque existen
situaciones intermedias no perfectamente definidas, fuerza al clnico a
considerar las causas de anemia tratables ms frecuentes (figs. 5 y 6).

Anemias microcticas
y/o hipocrmicas
(VCM <81 fl y/o HCM <28 pg)
La microcitosis (disminucin del
VCM) tiene una relacin muy estrecha
con la hipocroma (reduccin de la
HCM), que implica un defecto en
la capacidad de sntesis de Hb de los
precursores eritroides. Esta situacin se
produce en los siguientes casos:
Cuando los eritroblastos carecen
del hierro necesario para la sntesis de Hb:
Por disminucin del contenido
de hierro corporal: anemia
ferropnica.
45

Tabla II. Clasificacin morfolgica de las anemias


Microcticas y/o hipocrmicas (VCM 81; HCM <28):
A. Anemia ferropnica (ADE aumentado)
B. Talasemias (ADE normal)
C. Enfermedad crnica (algunas)
D. Anemia sideroblstica (algunas)
Normocticas (VCM >81- <100):
1. Anemias hemolticas (salvo en caso de reticulocitosis)
2. Hemorragias agudas
3. Aplasia medular (la mayora)
4. Enfermedad crnica (casi todas con ADE aumentado)
5. Sndromes mielodisplsicos (algunas)
6. Infiltracin medular
7. Hipotiroidismo (ADE aumentado)
Macrocticas (VCM 100):
1. Anemias megaloblsticas (ADE aumentado)
2. Hepatopatas. Alcoholismo
3. Aplasia medular (algunas, con ADE normal)
4. Hipotiroidismo
5. Sndromes mielodisplsicos (algunas)
6. Reticulocitosis extremas
7. EPOC. Tabaquismo
ADE: ampliacin de la curva de distribucin eritrocitaria; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva
crnica; HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular medio.

Fig. 5. Representacin grfica esquemtica de la clasificacin morfolgica de las anemias.


VCM: volumen corpuscular medio.

46

Anemia: concepto. Clnica. Clasificacin

Fig. 6. Algoritmos diagnsticos ante una anemia.


Fe: hierro srico; CTFH: capacidad total de fijacin de hierro; IST: ndice de saturacin de la transferrina;
VCM: volumen corpuscular medio.

Por problemas de liberacin del


hierro desde los macrfagos:
algunas anemias debidas a
enfermedades crnicas.
Alteracin de la funcin de enzimas que catalizan la sntesis del
grupo hemo: anemia sideroblstica, intoxicacin por plomo.
En trastornos genticos en que
se afecta la sntesis de alguna de
las cadenas polipeptdicas de la
Hb: sndromes talasmicos.

Anemias normocticas
(VCM: de >81 a <100 fl)
Conpolicromatofilia (aumento de
reticulocitos): muy sugestivas de
hemlisis o de sangrado agudo.
Con mnimas alteraciones morfolgicas, sin policromatfilos: los
hemates son normales en el frotis. Son caractersticas de los fallos

medulares primarios (aplasia


medular, aplasia de clulas rojas
puras). Tambin se observan en la
mayora de las enfermedades
inflamatorias e infecciosas crnicas, as como en las neoplasias
que no cursan con hemorragias ni
invasin medular.
Con poiquilocitosis y dacriocitos.
ste es el tipo de anemias de la
mielofibrosis con metaplasia mieloide, sndromes mielodisplsicos,
carcinomas que infiltran la mdula
sea y leucemias (mieloptisis).

Anemias macrocticas
(VCM >100 fl)
La macrocitosis se observa en las
anomalas de la maduracin nuclear y
en hemlisis graves con reticulocitosis
extrema. La morfologa de los macrocitos es orientativa desde el punto de
vista etiolgico:
47

Fig. 7. Algoritmo diagnstico de las anemias microcticas.


Fe: hierro srico; CTFH: capacidad total de fijacin de hierro; RST: receptor soluble de la transferrina; N: normal;
Hb: hemoglobina.

Macrocitos ovales de gran tamao: en anemias megaloblsticas.


Macrocitos redondos: en hepatopatas crnicas, sndromes
mielodisplsicos, hipotiroidismo,
reticulocitosis y tratamiento con
citostticos.
En las figuras 7, 8 y 9 se exponen
diferentes algoritmos diagnsticos que
pueden ser tiles, a partir de la clasificacin morfolgica de las anemias.

Mecanismo etiopatognico
Las anemias pueden clasificarse por
el mecanismo patognico, lo que nos
48

permite comprender el proceso de


enfermedad en trminos cinticos.
Como puede verse en la tabla III, se
consideran dos grandes grupos en funcin del mecanismo patognico predominante: las anemias por defecto en la
produccin, tambin denominadas
arregenerativas, que cursan con reticulocitos bajos, y las anemias por exceso de destruccin o prdidas, llamadas
regenerativas, que cursan con reticulocitos elevados. Conviene resaltar
que algunas anemias tienen un componente mixto o poco definido. As, en
la hemoglobinuria paroxstica nocturna, aunque predomina el componente
hemoltico, el trastorno bsico afecta a
la clula madre o stem.

Fig. 8. Algoritmo diagnstico de las anemias normocticas.


B12: vitamina B12; Brb. Ind.: bilirrubina indirecta; CTFH: capacidad total de fijacin de hierro; Fe: hierro srico;
FI: factor intrnseco; Hb: hemoglobina; LDH: lactatodeshidrogenasa srica; MO: mdula sea; N: normal;
PAD: prueba antiglobulina directa; RST: receptor soluble de la transferrina; SMD: sndromes mielodisplsicos;
SMF: sistema mononuclear fagoctico; VCM: volumen corpuscular medio.

TRATAMIENTO DE LAS ANEMIAS


El tratamiento de las anemias debe
enfocarse a su etiologa. El tratamien-

to, de la enfermedad subyacente, si la


hubiere, o la administracin del hematnico, cuya deficiencia se ha objetivado, es la terapia de eleccin.
49

Fig. 9. Algoritmo diagnstico de las anemias macrocticas.


FI: factor intrnseco; MO: mdula sea; SMD: sndromes mielodisplsicos; N: normal.

50

Anemia: concepto. Clnica. Clasificacin

Tabla III. Clasificacin etiopatognica de la anemias


Anemias arregenerativas o centrales (produccin disminuida)
Etiologa
* Alteracin de clula madre
(insuficiencia medular):
- Cuantitativas:

Patologas: anemias

Selectivas
Globales

Eritroblastopenias puras
Aplasias medulares globales

Congnitas
Adquiridas

Diseritropoyesis congnita
Sndromes mielodisplsicos

* Por desplazamiento:

Infiltracin tumoral

Mieloptsica

* Dficit y/o trastornos


metablicos de factores
eritropoyticos
(anomalas madurativas):

Dficit de cido flico o


vitamina B12
Dficit de hierro

Megaloblstica
Ferropnica.
Bloqueo macrofgico
(enfermedad crnica)
Anemia sideroblstica
Eritropoyetina (enf. renal)
Hormonas tiroideas
Andrgenos
Corticoides

- Cualitativas:

Hormonas

Anemias regenerativas o perifricas (destruccin aumentada o prdidas)


* Hemlisis:
- Por anomalas
intrnsecas o
corpusculares

Membranopatas

Enzimopatas
Hemoglobinopatas
- Por anomalas
extrnsecas o
extracorpusculares

Agentes txicos
Agentes infecciosos
Causas mecnicas
Inmunolgicas
Hiperesplenismo

Esferocitosis, eliptocitosis
Hemoglobinuria paroxstica
nocturna
Por dficit G6PDH, PK
Porfirias
Drepanocitosis
Talasemias
Fsicos, qumicos (venenos)
Bacterianos, parsitos
Vlvulas, prtesis,
micoangiopatas
Inmunohemolticas por
anticuerpos, frmacos
Activacin del SMF

G6PDH: glucosa-6-fosfato-deshidrogensa; PK: pirovatocinasa; SMF: sistema mononuclear fagoctico.

51

La transfusin sangunea es un
tratamiento sintomtico, indicado en
las anemias por hemorragia aguda
que afectan al estado hemodinmico
del paciente, o en aqullas refractarias al tratamiento con hematnicos.
El paciente con anemia crnica asintomtica nunca debe ser transfundido por lo que el uso de la transfusin
queda relegado, y siempre como concentrado de hemates, a pacientes
sintomticos, con anemia progresiva,

52

y en los que los beneficios esperados


justifiquen los riesgos de toda transfusin, de sangre o hemoderivados.
Si el paciente, como consecuencia
de la anemia, desarrolla una insuficiencia cardiaca congestiva, debe ser
tratado adecuadamente con reposo y
diurticos.
En algunos tipos de anemia est
indicado el uso de eritropoyetina
recombinante, como en la anemia de
la insuficiencia renal.

ANEMIA POR DEFICIENCIA


DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS
MICROCTICAS
*Por el Dr. L. Escribano,
Dr. I. lvarez,
Dr. J. M.a Moraleda

Ferropenia y anemia ferropnica. Anemia de la enfermedad crnica. Anemia sideroblstica. Porfirias.

FERROPENIA
Y ANEMIA FERROPNICA
La ferropenia se entiende como una
alteracin en el balance del hierro (Fe),
de cualquier etiologa, que conduce a
un dficit del mismo con la alteracin
consiguiente de todos los sistemas
metablicos en los que interviene.
En este captulo, hablaremos de la
deficiencia de Fe con o sin anemia (criterio de anemia segn la Organizacin
Mundial de la Salud [OMS]: hemoglobina [Hb] <14 g/dl en el varn o 12 g/dl
en la mujer), de su diagnstico y del
tratamiento desde un punto de vista
real y considerando, en cada momento,
la relacin coste-beneficio.
Para facilitar su comprensin, a continuacin se exponen los aspectos ms
relevantes del balance fisiolgico del Fe.

Metabolismo del hierro


(fig. 1, tabla I)
Un varn de unos 70 kg de peso
tiene 3-4 g de Fe corporal total, una

mujer de unos 60 kg tiene alrededor de


2,3 g. La gran mayora de este Fe est
dentro de las clulas y su distribucin,
representada en la figura 1, es como
sigue:
El Fe de la Hb: el 65% del Fe en el
organismo est en el grupo hemo
de la Hb (implicada en el transporte de oxgeno), mientras que
un 4-6% se dispone en la mioglobina (implicada en el almacenamiento de oxgeno) y en otras
enzimas tisulares (citocromos,
catalasas), fundamentales en la
activacin del oxgeno en las oxidaciones biolgicas.
El Fe de los depsitos o de reserva: supone el 25-30% restante.
Se encuentra almacenado en
forma de ferritina y hemosiderina en los macrfagos del bazo,
del hgado y de la mdula sea,
y en las clulas parenquimatosas
hepticas. En el varn, el Fe
almacenado es de 1 g, mientras
que en la mujer oscila desde 0
hasta 500 mg.
53

Fig. 1. Metabolismo del hierro.

La ferritina es un complejo hidrosoluble de Fe y una protena, la apoferritina. Constituye una reserva de Fe asequible que puede utilizarse en caso de
necesidad para la sntesis del grupo
hemo. Est constituida por una concha
esferoidal (apoferritina), que contiene
un 30% de su peso en Fe, en forma de
hidrxido frrico, en una cavidad central. La ferritina puede puede contener
hasta 45.000 tomos de Fe.
La hemosiderina es una protena
muy similar a la ferritina, pero su contenido en Fe es mucho ms alto. Est
constituida por agregados heterogneos de Fe, componentes lisosomales y
otros productos de la digestin intracelular. Es la principal forma de depsito de Fe en el cuerpo, aunque el Fe de
la hemosiderina es ms difcil de movilizar para uso metablico.
El Fe plasmtico existe en cantidades
mnimas en plasma y en lquidos extracelulares, unido a la transferrina, una
betaglobulina sintetizada principalmente en el hgado que tiene la misin de
54

transportar Fe, mantenerlo hidrosoluble


y liberarlo en los tejidos. Una molcula
de transferrina liga firmemente dos
molculas Fe (Fe+++), y lo transporta
desde las clulas de la mucosa intestinal,
bien hasta los eritroblastos de la mdula
sea para su incorporacin al hemo o a
los macrfagos del sistema mononuclear fagoctico, donde queda depositado
para su posterior utilizacin.
Los niveles de transferrina en plasma oscilan entre 170 y 290 mg/dl, pero
habitualmente se determina su capacidad para fijar o transportar Fe (CFT).
Cuando comparamos la capacidad
de fijacin total (CFT) de transferrina
(valor normal 250-370 g/dl) con la
concentracin srica de Fe (valor normal 40-150 g/dl), obtenemos una estimacin del porcentaje de transferrina
que est saturada: es el ndice de saturacin (IS), cuyo valor normal oscila
entre el 20% y el 45%.
En condiciones normales, existe un
balance equilibrado entre prdidas y
absorcin de Fe y, dado que el Fe del

Anemia por deficiencia de hierro y otras anemias microcticas

Tabla I. Metabolismo del hierro (Fe)


Aporte
10-15 mg/da
Forma orgnica
(hemo):
carne cruda,
hgado
Forma inorgnica
(no hemo):
carne, pescado,
legumbres,
terapia
con Fe

Absorcin

Transporte

1 mg da como
Fe+2 en duodeno

Transferrina:
- -globulina

Favorecida por:
- cidos: CIH,
vitamina C
- Azcares

- t1/2 8-10 das

Disminuida por:
- Alcalis
- Fosfatos
- Fitatos
- Polifenoles

Distribucin

Eliminacin

- Hb: 65%

- 1 mg/da

- Ferritina y
hemosiderina:
30%

- Heces, orina,
piel, uas
cabellos,
menstruacin

- ndice de saturacin:
35% en condiciones
- Miologlobina:
normales
4%
- Aumento en
ferropenias

- Enzimas: 0,5%
- Transferrina:
0,1%

CIH: cido clorhdrico; Hb: hemoglobina.

organismo continuamente se est reutilizando, tanto la captacin como la


prdida diaria de Fe son pequeas
(figs. 1 y 2). En un sujeto sano, el
balance de Fe se establece de modo
que, con la absorcin de Fe de la dieta,
las prdidas queden compensadas y,
adems, se acumule en los depsitos
hasta 2.000 mg a lo largo de la vida.
En las mujeres, la mayor parte de este
Fe de depsito se acumula despus de
la menopausia.
Las prdidas diarias de Fe por descamacin de clulas desde el intestino, el
tracto urinario y la piel son aproximadamente de 1 mg en el varn y de
1,5 mg en la mujer (teniendo en cuenta
las prdidas menstruales). Solamente se
pierden cantidades significativas de Fe
cuando hay hemorragias, y es fcil estimarlas si tenemos en cuenta que 2 ml
de sangre contienen 1 mg de Fe.
La dieta normal contiene Fe en
cantidad superior al necesario, aproximadamente 7 mg de Fe por cada

1.000 cal, del que se absorben entre


el 5% y el 10%.
La absorcin del Fe se realiza en la
mucosa del duodeno, pero para ello
necesita estar en forma reducida
(Fe++). Dado que la mayora del Fe no
hemnico de la dieta est en forma
frrica (Fe+++), en las vellosidades en
cepillo del enterocito existe una enzima llamada ferrorreductasa, que lo
transforma a su forma ferrosa y slo
as puede penetrar en el citoplasma de
la clula a travs de una protena
transportadora llamada DMT-1
(divalent metal transporter 1). Para
esta maniobra se necesitan protones,
que aporta el cido del estmago. Es
por ello que los anticidos interfieren
en la absorcin del Fe. Por igual motivo, diferentes sustancias (oxidantes o
reductoras) pueden modificar la absorcin del Fe no hemnico. Los cidos
orgnicos (vitamina C, cido ctrico,
lctico) y los azcares (sorbitol, fructosa) son potenciadores de la absorcin
55

Fig. 2. Circuito cerrado del hierro una vez que se absorbe en los diferentes compartimentos.
Hb: hemoglobina; MO: mdula sea; SMF: sistema mononuclear fagoctico.

del Fe no hemo, mientras que los


anticidos, polifenoles (t, caf) y fitatos (cereales y fibras) tienen efectos
inhibitorios en la absorcin del Fe.
Una vez en el interior del enterocito, el Fe se deposita en la clula para
ser posteriormente eliminado en la
descamacin fisiolgica en la luz
intestinal, o pasa a la sangre para ser
utilizado, segn las necesidades. El
transporte del Fe desde el enterocito
a la sangre se realiza a travs de la
ferroportina, una protena transportadora situada en la membrana basolateral. La ferroportina es mantenida
en la membrana basal por la hefaestina, una ferrooxidasa que transforma
el Fe en forma frrica para incorporarlo a la transferrina. El complejo
transferrina Fe+++ llega a la red capilar, desde donde se distribuye a los
eritroblastos y macrfagos de la
mdula sea para ser usado en la eritropoyesis (fig. 3).
56

Los precursores eritroides y otras


clulas con alta necesidad de Fe tienen
un elevado nmero de receptores para
la transferrina en su superficie. As, los
eritroblastos pueden tener hasta
800.000 receptores de transferrina por
clula, mientras que los eritrocitos
maduros carecen de ellos. El receptor
de la transferrina es una protena de la
membrana celular que puede identificarse mediante el anticuerpo monoclonal CD71 y que tiene una alta afinidad
para la transferrina difrrica. Una vez
que el ligando (Tf-Fe) se une al receptor, todo el complejo se invagina y
forma un endosoma. La acidificacin
del endosoma permite el desacoplamiento del Fe, que queda libre para
incorporarse a las mitocondrias en la
sntesis del hemo. La transferrina sin Fe
(apotransferrina) y el receptor quedan
en la vescula y son transportados de
nuevo a la membrana, donde se libera
la apotransferrina para ser reutilizada,

Anemia por deficiencia de hierro y otras anemias microcticas

Fig. 3. Absorcin del hierro (Fe) en la mucosa duodenal.

y el receptor queda anclado en la


superficie (fig. 5, captulo 1). El receptor srico de la transferrina es un fragmento proteoltico que contiene la
porcin extracelular de la molcula, y
sus niveles estn en proporcin con la
actividad eritropoytica.
Cuando los hemates se hacen viejos, los macrfagos del bazo y del
hgado los fagocitan y se encargan de
reciclar el Fe de la Hb. El Fe es trasportado a travs de la ferroportina
situada en la membrana de los macrfagos, al exterior de la clula, donde
se une a la transferrina, y pasa a formar parte del grupo circulante para
volver a ser utilizado.

Dado que las prdidas de Fe son


relativamente fijas, el organismo
regula el contenido de Fe corporal
modulando la cantidad que se absorbe a nivel de la mucosa intestinal.
Aunque no es del todo conocido, este
mecanismo (mucosa inteligente) parece dependiente de la hepcidina, una
protena de 25 aminocidos producida en el hgado, que inactiva a la
ferroportina de la membrana basal
del enterocito, impidiendo el paso del
Fe a la circulacin y favoreciendo su
eliminacin con el recambio de la
mucosa intestinal. La hepcidina regula tambin la liberacin del Fe almacenado en los macrfagos que tam57

bin utilizan la ferroportina para


transportar el Fe fuera del citoplasma.
La sntesis de hepcidina se incrementa
en la sobrecarga de Fe y en los procesos inflamatorios, mientras que desciende en los estados de deficiencia
de Fe. Adems de la hepcidina, existen otros factores locales que influyen
en la absorcin, como el grado de
solubilidad del Fe en la luz intestinal
o la velocidad del trnsito.
En conjunto, la homeostasis del Fe
es un complejo mecanismo que requiere un control meticuloso de la absorcin intestinal del mismo, su utilizacin eficaz en la eritropoyesis, un reciclaje adecuado de los eritrocitos viejos
o daados, y el depsito controlado
del Fe en los macrfagos y hepatocitos
(fig. 2).

Exploracin del metabolismo


del hierro
Las tcnicas de laboratorio ms frecuentemente utilizadas para el estudio del metabolismo del Fe son las
siguientes:
Sideremia: capacidad de fijacin
de la transferrina e IS de la transferrina (fig. 4). La sideremia est
influenciada por mltiples factores que conviene tener en cuenta
en su valoracin. As, tiene variaciones fisiolgicas a lo largo del
da (aumenta por la maana, disminuye por la noche), se incrementa durante el tratamiento con
quimioterapia y se reduce cuando
existen procesos inflamatorios o
neoplsicos. En estas circunstancias, el descenso del Fe puede
simular una ferropenia inexistente. Antes de realizar la sideremia,
los pacientes deben estar al
58

menos 24 h sin medicacin oral de


Fe o varias semanas si se ha administrado Fe parenteral.
Ferritina srica: la concentracin
de ferritina srica se correlaciona
adecuadamente con los depsitos
de Fe, por lo que es el mejor mtodo indirecto para la valoracin de
los mismos. Tambin tiene una
buena correlacin con el IS de la
transferrina. Determinadas enfermedades, como los procesos inflamatorios o neoplsicos, producen
un aumento de la ferritina srica,
al comportarse sta como un reactante de fase aguda, por lo que en
estos casos su interpretacin
puede ser errnea. La ferritina
tambin aumenta tras el tratamiento oral o parenteral con Fe y
en situaciones patolgicas de acmulo excesivo (hemocromatosis).
Receptor soluble de la transferrina: es un ndice indirecto til de la
actividad eritropoytica.
Aspirado medular con recuento de
sideroblastos: la tincin de Perls
colorea de azul los grnulos de
hemosiderina, lo que permitir
evaluar directamente los depsitos
de Fe en el sistema mononuclear
fagoctico (SMF) y el porcentaje
de sideroblastos (normal: 30-50%).

Incidencia y etiologa
de la ferropenia
La ferropenia es la causa ms frecuente de anemia en el mundo (afecta
aproximadamente a 500 millones de
personas), particularmente a las mujeres y a los nios.
La incidencia del dficit de Fe en
Espaa puede estimarse en un 20% de
las mujeres en edad frtil y entre el
10% y el 15% de los adolescentes. La

Anemia por deficiencia de hierro y otras anemias microcticas

Fig. 4. Sideremia. Capacidad de fijacin total (CFT) ndice de saturacin (IS) en diferentes situaciones.
Fe: hierro.

frecuencia en recin nacidos prematuros e hijos de madres con ferropenia es


alta, aunque no se conocen datos exactos. En pases en vas de desarrollo, el
porcentaje puede alcanzar el 80% para
los grupos de riesgo (tabla II).
Los factores etiolgicos ms relevantes de la ferropenia son los siguientes (tablas II y III):

enfermedad celiaca e ingesta de


anticidos e inhibidores de la
bomba de protones.
Aumento de las necesidades del
Fe: recin nacidos, lactantes, adolescentes, embarazo.
Aumento de las prdidas del Fe:

Dficit de aporte en la dieta: es la


causa ms frecuente en los pases
subdesarrollados en los nios. A la
falta de ingesta se le suma la alta
incidencia de parasitosis. En los
pases desarrollados se observa en
dietas desequilibradas o en regmenes de adelgazamiento.
Disminucin de la absorcin del Fe:
pacientes gastrectomizados, con
aclorhidria, infeccin por Helicobacter pilorii, parasitosis, sndromes de malabsorcin, espre,

a) Ginecolgicas: hipermenorrea,
metrorragias.
b) Digestivas: hemorragia digestiva alta (lcera pptica, esofagitis, varices, hernia de
hiato); hemorragia digestiva
baja (diverticulosis, angiodisplasia, carcinoma colorrectal,
enfermedad inflamatoria,
hemorroides).
c) Causadas por parsitos:
anquilostoma duodenal, lambliasis.

Por hemorragias crnicas (es la


causa ms frecuente en adultos de pases desarrollados):

59

d) Otras: urolgicas (hematuria),


pulmonares (hemoptisis), vasculares (epistaxis, sndrome de
Rendu Osler).
La donacin regular de sangre:
a menos que se haga un tratamiento profilctico con Fe.
Hemlisis intravascular: hemlisis mecnicas, hemoglobinuria
paroxstica nocturna (HPN).

Etapas evolutivas de la
ferropenia. Anemia ferropnica.
Caractersticas clnicas
El balance negativo de Fe (prdidas
que superan a los ingresos) determina
una disminucin progresiva de la canti-

dad total de Fe del organismo. En una


primera etapa, se deplecionan los depsitos de Fe; cuando esto ha ocurrido, la
eritropoyesis se hace deficiente en Fe y,
finalmente, aparece la anemia ferropnica (tabla IV).
Como hemos visto previamente, mltiples enzimas y protenas del organismo
son dependientes del Fe, y la ferropenia
provoca alteraciones en su funcin con
la sintomatologa correspondiente. Se
entiende, por tanto, que en la clnica de
la anemia ferropnica intervienen tres
componentes: el derivado de la ferropenia, el sndrome anmico y el dependiente de la causa etiolgica.
La ferropenia tisular determina los
siguientes hallazgos clnicos:

Tabla II. Ferropenia en grupos de riesgo1


Grupo de riesgo

Etiologa

Actitud

Recin nacidos
Prematuros

Replecin insuficiente de los


depsitos en la etapa fetal

Suplementos de Fe aun
sin cuantificacin de la Ft

Recin nacidos
de madres ferropnicas

Replecin insuficiente de los


depsitos en la etapa fetal

Suplementos de Fe aun
sin cuantificacin de la Ft

Adolescentes

Aumento de necesidades,
especialmente por la
menstruacin
Dietas de adelgazamiento

Cuantificacin de Ft
Debera ser incluida en las
revisiones peridicas en
colegios e institutos2

Mujeres
en edad frtil

Menometrorragias, embarazo,
lactancia

Cuantificacin de Ft en
intervalos variables segn
los valores basales3-5

1En

opinin de los autores, la cuantificacin de Ferritina (Ft) es el nico mtodo vlido para realizar
estudios epidemiolgicos en grupos de riesgo. Su incidencia es mucho ms alta que la de la anemia
ferropnica y su repercusin clnica evidente. 2Al menos una vez. Si el valor es normal, se ha de repetir cada 2-3 aos. Si es baja, se debe iniciar tratamiento con Fe oral. 3Al menos una vez; luego segn
los valores obtenidos. 4Se ha estimado que todas las mujeres que tienen unas prdidas menstruales
superiores a 80 ml por regla desarrollan un dficit de Fe. 5El consumo de Fe para el embarazo, el parto
y la lactancia se ha estimado en 700 mg.
Fe: hierro; Ft: ferritina.

60

Anemia por deficiencia de hierro y otras anemias microcticas

Tabla III. Factores etiolgicos adicionales de ferropenia1


Causa

Grupos de riesgo/comentarios

Estudios

Prdidas
hemorrgicas
de origen
digestivo2,3

Mayor incidencia en varones adultos


y mujeres posmenopasicas
La causa ms frecuente de ferropenia
despus de las prdidas de origen
ginecolgico

Panendoscopia oral,
enema opaco con doble
contraste,
rectosigmoidoscopia,
colonoscopia
Ocasionalmente
laparotoma exploradora
asistida con endoscopia

Prdidas
hemorrgicas de
origen urolgico

Mayor incidencia por encima de


los 50 aos

Examen urolgico
completo

Prdidas
hemorrgicas de
origen pulmonar

Mayor incidencia en varones

Examen del aparato


respiratorio

Sndromes de
diversa etiologa

Causa ms frecuente de
lo esperado

Descartar gastritis, malabsorcin


atrfica, enfermedad celiaca, etc.
Resecciones gstricas o
de intestino delgado

Dieta inadecuada

Balance negativo de hierro

Especialmente en
adolescentes

Hemlisis
intravascular

Prdida de hierro por destruccin


eritrocitaria

Prtesis valvulares
y otras anemias
hemolticas intravasculares
Hemoglobinuria
paroxstica nocturna

Ferropenia de
causa desconocida

Cualquier grupo

Todos los estudios negativos

1Vase

tabla II. 2La ferropenia como "signo de alarma" que permite el diagnstico precoz de neoplasias
potencialmente curables de tubo digestivo. 3Es imprescindible agotar todos los medios diagnsticos.

Retraso en el crecimiento, alteraciones del desarrollo psicomotor y


menor rendimiento escolar en
nios.
Alteraciones neurolgicas: labilidad emocional, irritabilidad, cefa-

lea, trastornos del sueo, ingesta


de hielo (pagofagia), geofagia,
almidn o barro (pica), parestesias, ataxia e incluso papiledema.
Cambios epiteliales: atrofia de epitelios y de mucosas, estomatitis y
61

Tabla IV. Estados de deficiencia de hierro (Fe)


Normal

Reduccin
depsito de Fe

Eritropoyesis
deficiente en Fe

Anemia
ferropnica

Hemoglobina

Normal

Normal

Normal-baja

Baja

VCM

Normal

Normal

Normal-baja

Disminuido

Fe srico (g /dl)

40-150

60-115

<60

<40

CFT (g/dl)

250-370

360

390

410

ndice de saturacin
de la transferrina (%)

25-40

15-35

<15

<10

Ferritina
(ng/ml)

20-400

<20

10

<10

Protoporfirina
libre eritrocitaria
(l/dl)

<75

30

100

200

Depsito medular
de Fe

+++

+++

% sideroblastos

30-50

30

<10

<10

ADE

11-15

Aumentado

Aumentado

Aumentado

ADE: amplitud de la distribucin eritrocitaria; CFT: capacidad de fijacin total;


VCM: volumen corpuscular medio.

glositis con atrofia lingual y disfagia. La trada ferropenia, glositis y


disfagia se conoce como sndrome de Plummer-Vinson o de
Patterson-Kelly. No es rara la
queilitis angular (rgades). Es
usual la fragilidad de las uas, que
a veces se aplanan o incluso
adquieren curvadura convexa (coiloniquia) (fig. 5). En nios no es
rara la atrofia de la mucosa gstrica, as como malabsorcin y la
melena, que revierten tras el aporte de Fe. Se pueden producir tambin trastornos del endometrio,
con oligoamenorrea o metrorragia, consideradas a veces como de
62

origen genital, pero que se regulan con el tratamiento con Fe.


La clnica del sndrome anmico derivada de la hipoxia tisular y sus mecanismos de compensacin se han considerado en el captulo 2. En resumen:
Sistema nervioso central: cefalea, mareos, acfenos, fotopsias,
vrtigo, falta de concentracin.
Musculoesqueltico: cansancio,
debilidad, laxitud, calambres,
dolor muscular.
Cardiocirculatorio: disnea de
esfuerzo, palpitaciones, soplos,
sncope, dolor anginoso.
Piel y mucosas: palidez.

Anemia por deficiencia de hierro y otras anemias microcticas

E Fig. 5. Uas en vidrio de


reloj (coiloniquia) en
paciente con ferropenia.

Datos de laboratorio
Hemograma: anemia microcticia
hipocrmica con:
Disminucin de Hb (<14 g/dl en
el varn o 12 g/dl en la mujer) y
del valor del hematocrito.
Volmen corpuscular medio inferior a 80 fl.
Hemoglobina corpuscular media
inferior a 27 pg.
Concentracin de Hb corpuscular media: inferior a 30 gm/l.
Amplitud de la distribucin eritrocitaria (ADE): superior al 15%.
Leucopenia discreta: en un pequeo porcentaje de pacientes.
Trombocitosis discreta: en
pacientes con hemorragia activa
o trombopenia en anemias muy
graves.
Frotis de sangre perifrica: anisocitosis, microcitosis, hipocroma,
dianocitosis, poiquilocitosis (con
hemates en forma de puro y
dacriocitos).
Recuento de reticulocitos: es bajo
en relacin con la gravedad de la
anemia, y la crisis reticulocitaria se
produce en cuanto se inicia el tra-

tamiento con Fe. Recientemente se


ha indicado que la disminucin del
contenido de Hb de los reticulocitos (CHr) es un buen indicador de
ferropenia.
Metabolismo del Fe:
Disminucin de la concentracin de ferritina srica inferior
a 15 ng/ml.
Disminucin del Fe srico.
Aumento de la CFT de la transferrina.
Disminucin del IS.
Elevacin del receptor srico de
la transferrina.
Mdula sea: hay ausencia de Fe
en los macrfagos y disminucin de
los sideroblastos (<10%). Tambin
existe hiperplasia de la serie roja
con deficiente hemoglobinizacin.

Diagnstico
y diagnstico diferencial
El diagnstico se basa en los hallazgos de la historia clnica y en los datos
de laboratorio expuestos en el apartado anterior. Es fundamental realizar
un diagnstico etiolgico, teniendo
presente que la causa ms habitual de
63

anemia Fe es la prdida crnica de Fe


(tablas II y III). En la figura 7 del captulo 2 se expone un algoritmo diagnstico til.
El diagnstico diferencial de la anemia ferropnica se establece con otras
anemias microcticas e hipocrmicas.
Las entidades ms frecuentes se exponen en la tabla V y son:
Anemia de la enfermedad crnica:
superponible morfolgicamente a
la anemia ferropnica en muchos
casos. La ferritina srica en estas
enfermedades est elevada, siendo
de utilidad en el diagnstico diferencial el aumento desproporcionado de la velocidad de sedimentacin globular (VSG) en relacin
con el grado de anemia.
Rasgo talasmico: morfolgicamente comparte con la anemia
ferropnica muchos datos, pero la
dianocitosis, el punteado basfilo y
la policromasia son ms frecuentes
en la talasemia. Un rasgo distintivo
de stas es la asociacin de una
microcitosis importante a un
nmero elevado de hemates, a
pesar de existir una concentracin
de Hb baja. El Fe srico y la ferritina srica son normales o elevados.
La ADE tiene un rango normal en
el rasgo talasmico (talasemia
minor), pero aumenta notablemente en las ferropenias y en otras
talasemias. La cuantificacin de Hb
A2 establece el diagnstico correcto. Cuando coexiste el dficit de Fe
y el rasgo talasmico, la Hb A2 es
normal y se precisa corregir el dficit de Fe para proceder despus al
diagnstico de la talasemia.
Anemia sideroblstica: el Fe y la
ferritina estn elevados. El estudio
medular mostrar los tpicos sideroblastos en anillo.
64

Tratamiento
En ningn caso est indicado iniciar
un tratamiento con Fe por la mera sospecha de la deficiencia basada en el
examen morfolgico del frotis. Cuando
la deficiencia de Fe est documentada
y se ha determinado la causa de la
misma, el tratamiento adecuado de la
causa que motiv la deficiencia de Fe
es un objetivo prioritario.
Simultneamente, debe procederser al tratamiento sustitutivo por un
periodo de tiempo que asegure, adems de la normalizacin de la concentracin de Hb, la replecin de los
depsitos (tabla VI).
El control de la respuesta al tratamiento es fundamental, de forma que
una falta de respuesta al mismo plantea:
Error diagnstico o existencia de
una enfermedad adicional no tratada (inflamacin, tumor, etc.).
No realizacin del tratamiento
por parte del paciente.
Persistencia de la causa del balance negativo.
El Fe por va oral es muy eficaz. Adems, es la terapia ms barata y de
menor riesgo. Deben usarse preparaciones de Fe ferroso y evitar los complejos
vitamnicos. Dado que existe una tolerancia muy personal a los diferentes
preparados, debe elegirse la mejor tolerada por el paciente, para obviar en lo
posible los efectos desfavorables, que,
sobre todo en los primeros das, se presentan en forma de nuseas, vmitos,
estreimiento o diarrea y dolor epigstrico. Las sales ferrosas ms utilizadas
son el sulfato, el succinato y el gluconato ferroso.
Deben administrarse entre 50 y 200
mg de Fe elemental al da. En el caso del
sulfato Fe++, un comprimido de 200 mg

Anemia por deficiencia de hierro y otras anemias microcticas

Tabla V. Diagnstico diferencial de las anemias microcticas hipocrmicas


Dficit
de hierro

Anemia de la
enfermedad
crnica

Rasgo
talasmico
y )
(

Anemia
sideroblstica

VCM, HCM

Reducidos

Normales/bajos

Muy reducidos
en relacin
con la anemia

Bajos en congnita
VCM elevada
en adquirida

Hierro srico

Reducido

Reducido

Normal/elevado

Elevado

CFT

Elevada

Reducida

Normal

Normal

ndice de
saturacin

Reducido

Reducido

Elevado

Elevado

Ferritina srica Reducida

Normal/elevada

Normal/elevada

Elevada

Depsitos
medulares
de hierro

Ausentes

Presentes

Presentes

Presentes

Hierro en
eritroblastos

Ausente

Ausente

Presente

En anillo

Electroforesis Normal
de hemoglobina
(Hb)

Normal

Hb A2 en
tipo

Normal

CFT: capacidad de fijacin total; HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular
medio.

es equivalente a 60 mg de Fe elemental.
La dosis total de Fe ha de administrarse
en tres o cuatro tomas separadas, con el
estmago vaco para facilitar su absorcin. Si la intolerancia es extrema, se
puede dar con los alimentos, aunque la
absorcin ser menor. El tratamiento
con anticidos dificulta la absorcin del
Fe. La dosis en nios es de 50-100 mg de
Fe elemental al da. Es preciso avisar al
paciente de que el tratamiento con Fe
colorea de negro las heces.
La respuesta ptima implica una
elevacin de los reticulocitos y de 1 g
de Hb/semana. El tratamiento debe
proseguir al menos durante 3 meses
para rellenar los depsitos, una vez

lograda la normalizacin de la concentracin de Hb.


En situaciones fisiolgicas de
balance negativo de Fe (embarazo,
lactancia, donacin de sangre en
mujeres) es aconsejable el tratamiento
profilctico (tabla VI).
La administracin parenteral de Fe
nicamente est justificada en:
Intolerancia demostrada al Fe
oral.
Malabsorcin.
Duodeno yeyunectoma.
Pacientes en los que por problemas psicolgicos no estemos
seguros de la realizacin de tratamiento.
65

La dosis total de Fe parenteral que


debe inyectarse se calcula por la siguiente formula:
dosis Fe (mg) = 15 - Hb (g/dl) X peso (kg)
x 2,2 + 1.000
La va intravenosa est contraindicada, a menos que sea imposible el uso
oral. Debe diluirse el preparado en
250 ml de glucosa al 5% y administrarse
en 6-8 h, con estrecha vigilancia durante
los primeros 10 min de la infusin, ya

que pueden producirse reacciones anafilcticas graves. Tampoco son infrecuentes las flebitis.
La va intramuscular se utiliza, en
situaciones excepcionales, en inyeccin profunda lenta en el cuadrante
superior externo de la nalga. La preparacin recomendada para Fe intramuscular es el Fe-sorbitol-citrato, o el
Fe-dextrano, que comienza con 1 ml
(1 ml = 50 mg de Fe elemental) el primer da, para seguir con 2 ml/da. La
va intramuscular puede producir

Tabla VI. Profilaxis y tratamiento de la anemia ferropnica1, 2


Grupo

Objetivo

Dosis

Recin nacidos
Profilaxis
prematuros o de
madres ferropnicas

Hierro oral segn peso

Mujeres donantes
de sangre

Profilaxis

Cantidad necesaria para recuperar los 200 mg


de hierro de cada donacin

Dficit de hierro
sin anemia

Tratamiento

30 a 50 mg de hierro elemental/da hasta la


normalizacin de la ferritina

Anemia
ferropnica

Tratamiento

100 mg/da de hierro elemental. Una vez


normalizada la hemoglobina, 30-50 mg/da hasta la
normalizacin de la ferritina

Contraindicacin de
ferroterapia oral3
Tratamiento
o intolerancia4

Hierro intravenoso (hierro sacarosa [Venofer] o


gluconato de sodio)5
Herro intramuscular (hierro sorbitol o hierro
dextrano) 6

1Emplear

hierro de liberacin normal (sulfato, gluconato, etc.). Si se utilizan preparados de liberacin


sostenida, debe considerarse que: 1 la absorcin puede no ser adecuada por liberacin insuficiente o
2 en el caso de que el preparado se comporte como de liberacin normal y su contenido de hierro sea
alto (por ejemplo, 105 mg), la liberacin masiva puede dar lugar a intolerancia grave. 2Se debe buscar
un equilibrio entre la dosis de hierro, la tolerancia y la toxicidad. No debe infravalorarse la posible
toxicidad del hierro tanto por la generacin de radicales libres como por la toxicidad local en el tubo
digestivo al eliminarse un gran porcentaje del hierro administrado por va oral. 3Procesos inflamatorios
del tubo digestivo (Crohn, colitis ulcerosa, proctitis), gastritis aguda y ulcus en actividad. 4Se ha
observado intolerancia marcada en pacientes con H. pylori. 5Venofer es el nico preparado
comercializado actualmente en Espaa. 6Debe emplearse en situaciones excepcionales.
Nota importante: el coste de un tratamiento de 6 meses con una dosis diaria de 100 mg de hierro
elemental es: 1sulfato ferroso: 5,4 ; 2Ferrimanitol: de 74,94 a 117,38 ; 3proteinsuccinilato de
hierro 166,06 ; 4ferroglicina sulfato gotas 6,96 , y 5ferroglicina sulfato cpsulas: 25,2 .

66

Anemia por deficiencia de hierro y otras anemias microcticas

coloracin de la piel en el lugar de la


inyeccin, adenopatas locales y dolores articulares.
En personas en las que la gravedad
de la anemia plantee riesgos vitales
(isquemia miocrdica, dao cerebral o
de otros rganos vitales), puede estar
indicada la transfusin de hemates,
teniendo en cuenta que es la teraputica ms cara y de ms alto riesgo para
el paciente.

ANEMIA DE LA ENFERMEDAD
CRNICA
Los pacientes con enfermedades
tumorales, inflamatorias o infecciosas
crnicas tienen generalmente una anemia moderada (8-10 g de Hb), cuya
similitud de clnica y de datos de laboratorio hace que se la denomine genricamente anemia de las enfermedades crnicas.
Es la causa ms comn de anemia
despus del dficit de Fe, particularmente en pacientes hospitalizados.
La etiologa ms frecuente es:
Neoplasias: carcinoma, linfoma,
mieloma, sarcoma.
Enfermedades inflamatorias crnicas:
Infecciosas crnicas: tuberculosis, abscesos pulmonares, osteomielitis, endocarditis, etc.
No infecciosas: artritis reumatoide, lupus eritematoso sistmico,
enfermedad inflamatoria intestinal, tiroiditis, hepatitis, vasculitis.

Fisiopatologa
La anemia de la enfermedad crnica
es multifactorial, es decir, resulta de la
combinacin de mltiples factores,
entre los que cabe destacar:

Eritropoyesis disminuida por produccin insuficiente de eritropoyetina (EPO; principal mecanismo


en insuficiencia renal crnica) o
de otros factores (hormonas tiroideas, andrgenos, etc.), o bien
por disminucin en la respuesta a
los mismos.
Bloqueo del hierro en sistema
mononuclear-fagoctico que
impide su utilizacin por los
precursores eritropoyticos de
la mdula osea y fijacin del Fe
a los depsitos hsticos (principal mecanismo en la anemia de
trastornos crnicos).
Acortamiento de vida media de
hemates por aumento en la actividad eritrofagocitaria (mecanismo extracorpuscular). Influyen
factores, tanto mecnicos como
metablicos (retencin de productos nitrogenados, hiperesplenismo, etc.) que reducen la vida
media eritrocitaria a unos 65-70
das.
El episodio inicial (infeccin, tumor,
disregulacin inmune) provoca una activacin de los linfocitos T CD3+ y de losmonocitos, que, a su vez, liberan una
amplia gama de citocinas (interfern
gamma [IFN-] por las clulas T, y factor
de necrosis tumoral alfa [TNF-], interleucina [IL], IL-6 e IL-10 por monocitos),
que son las mediadoras de la fisiopatologa de la anemia:
La IL-6 y el lipopolisacrido
microbiano estimulan la secrecin heptica de la hepcidina,
que inhibe la absorcin duodenal del Fe.
El IFN- aumenta la expresin
del DMT-1 en los macrfagos,
estimulando el transporte intracelular de Fe++.
67

La IL-10 aumenta la expresin


del receptor de la transferrina y
la incorporacin del Fe a los
monocitos y macrfagos.
Los macrfagos activados fagocitan y degradan los eritrocitos
senescentes, reciclando el Fe,
un proceso que est estimulado por el IFN- , que daa
los hemates y activa los macrfagos.
El IFN- y los lipopolisacridos
disminuyen la expresin de la
ferroportina 1, un trasportador
de Fe de los macrfagos, lo que
inhibe la exportacin de Fe
desde los macrfagos, un proceso en el que tambin interviene
la hepcidina.
Paralelamente, el IFN-, la IL-1,
IL-6 e IL-10 inducen la expresin
de ferritina y estimulan el depsito y almacenamiento del Fe
dentro de los macrfagos.
Todos estos mecanismos llevan a
una disminucin de Fe en la circulacin y, por tanto, a su falta
de disponibilidad para los precursores eritroides.
Adems, el TNF- y el IFN- inhiben la produccin de EPO en el
rin, y estas dos, junto con la IL1, inhiben directamente la proliferacin de los eritroblastos.
Finalmente, la baja disponibilidad de Fe y la disminucin de la
actividad biolgica de la EPO
ocasionan una inhibicin de la
eritropoyesis y el desarrollo de
la anemia.

especficos del trastorno de base, por


lo que es difcil determinar en los mismos en qu medida la anemia contribuye a la sintomatologa. Lagravedad
de la anemia est estrechamente relacionada con la actividad de la enfermedad.

Datos de laboratorio
Desde el punto de vista morfolgico,
es una anemia normoctica y normocrmica cuando es moderada (Hb 811 g/dl), y microctica e hipocrmica
cuando es ms grave (Hb <8 g/dl). El
ndice de reticulocitos suele ser bajo en
relacin con el grado de anemia, aunque a veces es normal.
Muy til para el diagnstico es el
estudio del metabolismo del Fe, que
establecer la diferencia con la anemia
ferropnica (tabla V):
Concentracin de ferritina srica:
normal o aumentada (>30 g/ml).
Concentracin de Fe srico: baja.
Capacidad de fijacin de la transferrina: baja o normal.
IS: disminuido.
Receptor soluble de la transferrina: normal.
Cociente receptor soluble de la
transferrina/logaritmo de la ferritina: bajo (<1).
Mdula sea: Fe en los macrfagos aumentado, sideroblastos disminuidos, relacin mieloeritroide
normal (3:1).

Tratamiento
Clnica
Las manifestaciones clnicas de
estos pacientes son las de la enfermedad subyacente, como sndrome constitucional, fiebre y otros sntomas
68

El nico tratamiento adecuado es


el de la enfermedad subyacente (tabla
VII). Est contraindicado el realizado
con Fe, porque puede agravar el atrapamiento de Fe en los depsitos. La

Anemia por deficiencia de hierro y otras anemias microcticas

excepcin a esta regla es la coexistencia del proceso crnico con ferropenia


(por sangrado u otros factores), una
circunstancia relativamente frecuente.
Antes de iniciar la ferroterapia es
necesario confirmar el dficit de Fe.
Adems de los hallazgos clnicos, estos
casos se caracterizan por tener unos
niveles de ferritina srica intermedios
(30-100 ng/ml), una disminucin del
CHr y un aumento del cociente receptor soluble de la transferrina-logaritmo de la ferritina mayor de 2. Tambin deben investigarse deficiencias
asociadas de otros factores como
cido flico y vitamina B12, y reponerlas en su caso.
La transfusin de concentrado de
hemates no est indicada salvo en la
anemia grave muy sintomtica. En casos
muy concretos de pacientes que la presenten, que precisen transfusiones frecuentes y que tengan bajos niveles de
EPO, puede indicarse el uso de EPO
humana recombinante (EPO, 100-150
U/kg subcutnea o intravenosa, tres
veces en semana) con el objetivo de evitar transfusiones y la sobrecarga correspondiente de Fe. El tratamiento con
EPO en estos pacientes debe ser en
periodos cortos y monitorizando la eficacia con los niveles de Hb, hasta un
mximo de 12 g/dl.
Una situacin especial es la de los
pacientes con insuficiencia renal crnica (IRC), en los que el tratamiento con
EPO est claramente indicado basndose en la fisiopatologa de la enfermedad. La respuesta en estos casos es
superior al 80% de los pacientes, aunque el tratamiento no est exento de
complicaciones (hipertensin arterial,
mayor riesgo de trombosis, etc.). La
administracin de EPO debe ir acompaada de suplementos de Fe para ser
eficaz. En la tabla VIII se exponen los
detalles de esta terapia.

ANEMIA SIDEROBLSTICA
Son un grupo heterogneo de anemias, con diversa patognesis y pronstico. Todas ellas comparten el defecto
en la sntesis de hemo (fig. 6), lo que
provoca el acmulo de Fe en forma de
grnulos de ferritina en las mitocondrias
perinucleares de los eritroblastos, y ocasiona una eritropoyesis ineficaz. En las
tinciones para Fe (tincin de Perls) de
los frotis de mdula sea, aparecen en
torno al ncleo de los eritroblastos los
grnulos de ferritina, que forman un
anillo parcial o completo (fig. 7); son los
sideroblastos en anillo.
Hay dos grandes grupos de anemia
sideroblstica (tabla IX).

Anemia sideroblstica congnita


En la mayora de los casos, se trata
de mutaciones que afectan al gen ALA2 que sintetiza la enzima delta aminolevulnico sintetasa, que cataliza la primera etapa de la sntesis de protoporfirina junto con su cofactor la piridoxina
o vitamina B6 en los precursores eritroides (fig. 6). El gen ALA-2 se localiza
en el cromosoma X, k estas enfermedades se heredan ligadas al cromosoma
X. Mucho ms raras son las mutaciones
en el cido desoxirribonucleico (ADN)
mitocondrial y otras alteraciones que
tienen herencia autosmica o recesiva.
En sangre perifrica es una anemia
microctica hipocrmica. El ndice
de reticulocitos es bajo. En el frotis
de sangre perifrica puede observarse una doble poblacin microctica y normoctica.
El Fe srico est elevado.
En la mdula sea hay un aumento
del Fe en macrfagos, sideroblastos en anillo, as como hiperplasia
69

Tabla VII. Tratamiento de la anemia de la enfermedad crnica


No existe un tratamiento especfico, por lo que debe dirigirse
a la correccin del trastorno subyacente
Correccin de dficits

cido flico, vitamina B12 y hierro

Transfusin de
concentrados de hemates

Slo en pacientes sintomticos con escasa reserva


cardiopulmonar, en caso de ciruga mayor, complicaciones
hemorrgicas y en protocolos de pretrasplante renal

Dilisis crnica1
renal

La dilisis aminora los sntomas de la anemia,


pero raramente la resuelve por completo

Tratamiento hormonal

Segn dficit especfico2

rHuEPO

Vase texto

1Suplementos

de hierro en dilisis: indicacin: deficiencia absoluta o relativa de hierro (40% pacientes con
eritropoyetina requieren suplementos de hierro). Hierro por va intravenosa: tratamiento inicial hierro
sacarosa 100 mg X 8 dilisis sucesivas (dosis total 1 g), en todos los pacientes con ferritina <300 ng/ml;
mantenimiento cantidad de hierro necesaria para mantener la ferritina en lmites normales. Hierro por
va oral: en predilisis o en dilisis peritoneal sulfato ferroso 1 comprimidos/12 h (200 mg de hierro
elemental /da). 2Andrgenos: indicados en ltimas etapas de insuficiencia renal crnica, slo en varones
sin antecedentes de cncer de prstata y con concentracin normal de antgeno prosttico especfico.

eritroide, con una importante eritropoyesis ineficaz.


El 50% de los pacientes responden
parcialmente a dosis farmacolgicas de
vitamina B6 (piridoxina, 50-200 mg/da
por va oral). Las dosis ms altas pueden
producir neuropata perifrica. Los
pacientes que no responden y requieren
transfusiones de hemates peridicas
deben recibir tambin quelantes del Fe,
para prevenir la hemocromatosis.

Anemia sideroblstica adquirida


Idioptica: es la denominada anemia refractaria con sideroblastos
en anillo, cuyo estudio se incluye
70

dentro de los sndromes mielodisplsicos (vase captulo 15).


Secundaria: generalmente tras
exposicin a drogas o a txicos
(tabla IX).
El hemograma suele mostrar una
anemia moderada normoctica y normocrmica, o discretamente macroctica
(alcoholismo). El ndice reticulocitario es
bajo.
En el frotis de sangre perifrica
vemos una doble poblacin, una constituida por hemates microcticos e hipocrmicos y otra poblacin macroctica.
La intoxicacin por plomo (saturnismo) produce un bloqueo enzimtico
adquirido a diferentes niveles (ALA-des-

Anemia por deficiencia de hierro y otras anemias microcticas

Tabla VIII. Tratamiento con eritropoyetina (EPO) (rHuEPO)


en la insuficiencia renal crnica (IRC)
Indicaciones

Pacientes con IRC en dilisis1 y en caso de anemia grave de origen


renal en pacientes con sntomas clnicos, no sometidos an a dilisis.

Pauta inicial

50-150 UI/kg/semana subcutneo2 (2.000 UI, 3 veces/semana)


Cul debe de ser el punto de partida del tratamiento con EPO) Hb
<11 g/dl (predilisis); posdilisis se objetiva 1-2 g/dl
Cul es el objetivo ptimo?, y hasta cundo corregir? Hb diana
>11 g/dl o Hcto. >33% sin lmite superior salvo en enfermedad
cardiovascular y diabticos; en ellos Hb 11-12 g/dl y Hcto. 33-36%

Efectos
adversos3

- Incrementos de presin arterial (hasta en el 30%), reacciones cutneas,


sntomas gripales, migraas, convulsiones (excepcional), trombosis
de la derivacin y aumento de la creatinina y del fsforo

Resistencia a
rHuEPO

- Incapacidad alcanzar Hb diana con dosis >300 U/kg/semana (20.000


rHuEPO U/semana) o dosis de mantenimiento superior a dicha
cifra (si es va intravenosa, la dosis umbral ser e 400 U/kg/semana).
- Causas de resistencia dficit de hierro, prdidas ocultas en heces,
hiperparatiroidismo secundario, inflamacin/infeccin/neoplasia,
toxicidad por aluminio, otras

1Aproximadamente,

el 90% de pacientes en hemodilisis responden al tratamiento con EPO. 2La va


subcutnea es la de eleccin en pacientes no sometidos a hemodilisis; se utilizar la va intravenosa
en sujetos anticoagulados en hemodilisis, cuando la dosis que precisen requiera volumen de infusin
>1 ml y si precisan dosis altas por va subcutnea. 3Tambin existe riesgo de desarrollar aplasia pura
de serie roja y potencial estmulo del crecimiento tumoral.
Hb: hemoglobina; Hcto.: hematocrito; IRN: insuficiencia renal crnica.

hidrasa, protoporfiringeno oxidasa y


ferroquelatasa). Los niveles de plomo
en sangre y orina son elevados, y en
esta ltima se hallan cifras altas de ALA
y coproporfirina III.
Clnicamente, puede presentarse con
clicos abdominales, simulando una
apendicitis y/o neuropata perifrica. Es
caracterstico en estos pacientes el
hallazgo de una lnea hiperpigmentada
en las encas (ribete de Burton); tambin
aparece un importante punteado basfilo en el frotis (precipitados de cido
ribonucleico [ARN] en los hemates).

La mdula sea muestra grados


variables de hiperplasia eritroide con
aumento de los depsitos de Fe y sideroblastos en anillo, aunque en menor
grado que las anemias sideroblsticas
congnita y secundaria idioptica.
El tratamiento es eliminar la causa si
se conoce. En general, todos los pacientes portadores de anemia refractaria
precisan un tratamiento transfusional
de soporte. En el alcoholismo se requieren suplementos de cido flico. La
intoxicacin por plomo se trata con el
quelante EDTA clcico-disdico.
71

Fig. 6. Metabolismo del hemo. Las anemias sideroblsticas y las porfirias son causadas por alteraciones
de las diferentes enzimas.

PORFIRIAS
Adems de los trastornos adquiridos del metabolismo del grupo hemo,
existe un grupo de enfermedades hereditarias (en general con carcter autosmico dominante), causadas por un
defecto congnito de alguna de las
enzimas que intervienen en dicho
metabolismo, denominadas porfirias
(fig. 6). El bloqueo metablico resultante determina la acumulacin de las
diferentes porfirinas, as como de sus
precusores en las clulas y en plasma y
su excrecin por la orina, lo que sirve
72

para establecer el diagnstico. Adems, dicho acmulo determina en


parte las caractersticas clnicas, con
toxicidad neuroptica si es de precursores y una especial sensibilidad cutnea
a la luz si es de porfirinas. En este apartado vamos a considerar como ejemplos slo los dos tipos de porfirias que
afectan al sistema hematopoytico.
La porfiria eritropoytica congnita
(PEC), tambin llamada enfermedad
de Gnther, es un trastorno autosmico recesivo, caracterizado por el
dficit de uroporfobilingeno III sintetasa (fig. 6). Ello provoca la acumulacin de uroporfirina I y coproporfirina I

Anemia por deficiencia de hierro y otras anemias microcticas

E Fig. 7. Sideroblastos en

anillo. Tincin de Perls.

en los eritroblastos y otros tejidos,


como los dientes y los huesos, as como
su eliminacin urinaria. La luz estimula
la liberacin de histamina mediada por
estas porfirinas y provoca los fenmenos de hipersensibilidad cutnea.
Como consecuencia, estos pacientes
presentan lesiones eritematosas al
exponerse a la luz solar, que se transforman en vesculas, que se ulceran y
pueden infectarse hasta llegar a la

necrosis y prdida de tejido. Adems,


existe hirsutismo y puede cursar con
una anemia hemoltica de intensidad
moderada y esplenomegalia. La presencia de uroporfirina I da una fluorescencia roja al ser iluminada con luz
ultravioleta, que puede observarse en
los eritroblastos y en los hemates. La
fluorescencia tambin aparece en los
dientes y en la orina al ser iluminados
con luz ultravioleta. La orina tiene un

Tabla IX. Clasificacin etiolgica de las anemias sideroblsticas


A.

Sideroblsticas congnitas
De herencia ligada al cromosoma X
Por mutaciones del ADN mitocondrial
De herencia autosmica

B.

Sideroblsticas adquiridas
Idiopticas
Anemia refractaria con sideroblastos en anillo
Secundarias
Asociadas a hemopatas: sndromes mieloproliferativos, mieloma,
linfoma
Asociadas a otras enfermedades: colagenosis, tumores slidos
Asociadas a drogas: antituberculostticos (isoniacida, cicloserina),
cloranfenicol, drogas citotxicas (melfaln, mostaza nitrogenada)
Txicas: alcohol, intoxicacin por plomo (saturnismo)

73

color oscuro con luz natural y su estudio confirma el diagnstico. El tratamiento es preventivo, ya que impide la
exposicin directa al sol, aunque parece que la administracin de carbono
activado puede disminuir el nivel de
uroporfirina I.
La protoporfiria eritropoytica congnita (PPEC) es consecuencia de un
defecto hereditario (autosmico dominante) de ferroquelatasa (fig. 6). En
esta enfermedad, se produce un
aumento de protoporfirina IX, que se
acumula en el hgado (tambin es llamada protoporfiria eritroheptica),

74

en los eritroblastos, hemates y otros


tejidos. Estos pacientes tambin presentan fotosensibilidad y desarrollan eritema e inflamacin de la piel expuesta a
la luz solar y prurito. A diferencia de la
PEC, no existe fluorescencia de la orina
y los dientes con luz ultravioleta, y es
rara la anemia hemoltica. Sin embargo,
el trastorno heptico es grave y puede
desarrollarse hepatitis, colestasis, cirrosis e incluso muerte por fallo heptico.
Se utiliza el betacaroteno para disminuir la fotosensibilidad y la colestiramina, que facilita la eliminacin digestiva
de la protoporfirina.

4
ANEMIA MEGALOBLSTICA
*Por el Dr. M. Blanquer,
Dr. J. Gmez Espuch,
Dr J. M.a Moraleda

Introduccin. Etiopatogenia. Diagnstico de la anemia megaloblstica. Anemia por deficiencia de


vitamina B12. Anemia megaloblstica por dficit de cido flico. Macrocitosis con mdula sea
normoblstica.

INTRODUCCIN
El trmino anemia megaloblstica
define un grupo de anemias causadas
por una sntesis defectuosa del cido
desoxirribonucleico (ADN) nuclear que
determina una hematopoyesis megaloblstica caracterizada por:
Aumento de tamao de los precursores de las tres series, que afecta
ms al citoplasma.
Asincrona madurativa ncleo-citoplasmtica. Los ncleos tardan en
madurar, manteniendo un aspecto
primitivo (cromatina poco condensada), mientras que los citoplasmas
maduran correctamente.
Hematopoyesis ineficaz con aborto intramedular.
Todo ello da lugar a:
Eritropoyesis: megaloblastos en
mdula sea. Sangre perifrica
(SP) con anemia macroctica (volumen corpuscular medio [VCM]
aumentado, macrocitos y ovalocitos) y poiquilocitosis.

Granulopoyesis: precursores gigantes. Leucopenia con elementos


hipersegmentados en SP.
Trombopoyesis: megacariocitos
gigantes con mltiples ncleos y
granulacin alterada. En SP,
trombopenia con anisocitosis plaquetaria.

ETIOPATOGENIA
Generalmente se debe a deficiencias
de vitamina B12 y/o de cido flico
(tabla I), pero existe un grupo de anemias megaloblsticas que no responden
al tratamiento con estas vitaminas (tratamiento con frmacos antineoplsicos,
errores innatos del metabolismo de las
purinas y pirimidinas, dficit de transcobalamina II, anemia megaloblstica
refractaria de causa desconocida).

Deficiencia de vitamina B12


(tabla II)
La vitamina B12 tiene dos funciones enzimticas importantes en el
metabolismo del ser humano:
75

Tabla I. Etiologa de las anemias megaloblsticas


Dficit de vitamina B12
Dficit de cido flico (la ms frecuente)
Anomalas en el metabolismo de la vitamina B12 o cido flico
Trastornos congnitos de la sntesis del ADN:
Oroticoaciduria
Sndrome de Lesch-Nyhan
Anemia diseritropoytica sensible a la vitamina B12
Trastornos adquirdos de la sntesis del ADN:
Frmacos que inhiben la sntesis de pirimidinas (5-FU, zidovudina), purinas
(6MP, 6TG, azatioprina, aciclovir) o ribonucletido reductasa (hidroxiurea,
citarabina)
5-FU: 5-fluorouracilo; 6 MP: 6-mercaptopurina; 6 TG: 6-Tioguanina.

Tabla II. Etiologa de la deficiencia de vitamina B12


Aporte insuficiente
Vegetarianos estrictos
Malabsorcin
Gstrica
Anemia perniciosa infantil de tipo I (dficit congnito de factor
intrnseco)
Anemia perniciosa adquirida (autoinmune, del adulto)
Gastrectoma parcial o total
Intestinal
Anemia perniciosa infantil de tipo II (enfermedad de ImerslundGrsbeck)
Sndrome de asa ciega (diverticulosis yeyunal, fstulas, ciruga)
Espre tropical crnico
Resecciones del leon terminal o iletis (enfermedad de Crohn)
Parasitosis por botriocfalo
Insuficiencia pancretica
Sndrome de Zollinger-Ellison
Utilizacin celular defectuosa. Alteraciones metablicas
Dficit congnito de transcobalamina II
Homocistinuria y metilmalonuria congnitas
Exposicin a xido nitroso (oxidacin de vitamina B12, inhibicin de
cobalamin sintetasa)

76

Anemia megaloblstica

Isomerizacin de la metilmalonil
CoA (fig. 1).
Metilacin de homocistena a
metionina (fig. 2).

En caso de dficit de vitamina B12,


se producen tres trastornos bsicos:
Las clulas no sintetizan tetrahidrofolatos (THF), el folato se alma-

Fig. 1. Isomerizacin de la metilmalonil-CoA por la vitamina B12.

Fig. 2. Vitamina B12 y folato: interrelacin metablica.


THF: tetrahidrofolato.

77

cena en forma de 5-metil-THF y se


produce una sntesis alterada de
ADN (fig. 2).
La etapa fundamental de la maduracin nuclear es la formacin de
timidina, reaccin catalizada por la
enzima timidilato sintetasa, de la
que es cofactor el cido flico en
su forma activa 5,10-metil-THF. La
vitamina B12 es, a su vez, un cofactor para la conversin de 5-metilTHF (forma circulante del cido
flico), en otras formas de THF.
La falta de conversin a succinilCoA produce una acumulacin de
metil-malonil-CoA y la eliminacin urinaria de cido metil-malnico.
Cuando hay una deficiencia prolongada de vitamina B12 se producir un defecto en la conversin de homocistena a metionina
(fig. 2). Este bloqueo produce un
aumento de los niveles plasmticos de homocistena y un descen-

so en la 5-adenosil-metionina, un
importante metabolito en la conservacin de la mielina. Los trastornos neurolgicos caractersticos en la anemia megaloblstica
por dficit de vitamina B12 son la
expresin de esta desmielinizacin. As pues, las funciones enzimticas de la vitamina B12 se
correlacionan con los datos clnicos de su deficiencia.
La nica fuente extrnseca de vitamina B12 son los tejidos animales, estimndose en 1 a 2 g aproximadamente las necesidades diarias. Dado que el
contenido corporal total de vitamina
B12 est en torno a 2-3 mg y que son
mnimas las prdidas diarias, se explica
que el dficit de vitamina B12 no se
desarrolle hasta aos despus de que
ha cesado su aporte (tabla III).
Para su absorcin intestinal, la vitamina B12 precisa de una glicoprotena
de 45 KD de peso molecular, que

Tabla III. Aspectos metablicos de la vitamina B12 y el cido flico

Aporte diario en dieta


Principales alimentos
Efecto del cocinado
Requerimiento mnimos
diarios
Depsitos
corporales
Lugar de absorcin
Niveles sricos
Mecanismo absorcin
Mxima absorcin
Formas fisiolgicas
intracelulares
Formas teraputicas

78

Vitamina B12

cido flico

7-30 g
Productos de origen animal
Mnimo

2.000-6.000 g
Verduras, fruta, levadura
Fcil destruccin

1-2 g
2-3 mg
(suficiente para 2-4 aos)
leon
200-925 pg/ml
Unin al factor intrnseco
2-3 g/da
Metil-adenosil-cobalamina

50-200 g
10-15 mg
(suficiente para 3 meses)
Duodeno y yeyuno
5-20 ng/ml
Conversin a metitetrahidrofolato
50-80% del contenido dieta
Formas reducidas
de poliglutamatos

Cianocobalamina

cido flico (pteroilglutamato)

Anemia megaloblstica

segregan las clulas parietales del


estmago (fundus y cardias), denominada factor intrnseco de Castle (FI).
Una vez en el estmago, la vitamina
B12 se libera de los alimentos por
accin del cido y de la pepsina, y se
liga transitoriamente a las protenas R
o haptocorrinas pero, al pasar al duodeno, las proteasas pancreticas desligan esta unin y se produce la fijacin
de la vitamina B12 al FI. Cada molcula
del FI liga dos molculas de vitamina

B12. El complejo FI-B12 alcanza la


mucosa del leon terminal y se acopla,
en un proceso que requiere Ca++ y pH
alcalino, a un receptor especfico del
complejo que se denomina cubulina.
Tras su unin a los receptores, el
complejo se internaliza por endocitosis
en la clula intestinal, donde se libera
la vitamina B12. Una vez absorbida,
sta se une a una protena, la transcobalamina (TC) II, que la transporta hasta
el hgado (que es el rgano principal de

Fig. 3. Absorcin de la vitamina B12 y folatos.


DHFR: dihidrofolato reductasa; FI: factor intrnseco; HCI: cido clorhdrico; TC: transcobalamina; THF: tetrahidrofolto.

79

depsito de vitamina B12), a la mdula


sea y a otros tejidos (fig. 3).
Adems de la TCII, que es su transportador especfico, la vitamina B12 se
une a otras protenas (TCI y TCIII), que
la fijan, pero no la transportan, de
modo que, cuando existe un dficit
congnito o adquirido de TCII, se produce una anemia megaloblstica. La
fuente de TCI y TCIII son los leucocitos
neutrfilos, observndose niveles elevados de estas protenas en los sndromes mieloproliferativos, especialmente
en la policitemia vera y en la leucemia
mieloide crnica.

Deficiencia de folato (tabla IV)


El cido flico o cido pteroilglutmico (cido pteroico ms cido glutmico) se encuentra en los alimentos en
forma de poliglutamatos (cido pteroico ms varias molculas de cido glutmico), que es la nica fuente de
obtencin para el ser humano. Los
poliglutamatos son hidrolizados a
monoglutamatos en el intestino delgado para poder ser absorbidos (fig. 3).
La vitamina C facilita su absorcin,
mientras que el alcohol la disminuye.
Una vez en el interior de la clula

Tabla IV. Deficiencia de folatos


Aporte insuficiente
Ancianos malnutridos. Dietas especiales
Alcoholismo (patogenia multifactorial)
Aumento fisiolgico de las necesidades:
Periodo de crecimiento. Prematuros
Embarazo
Aumento patolgico de las necesidades:
Estados hemolticos crnicos
Sndrome mieloproliferativos
Neoplasias
Dematitis exfoliativas
Malabsorcin
Sndrome de intestino delgado
Espre tropical (adultos). Enfermedad celiaca (en nios)
Enfermedad de Crohn
Gastrectoma parcial
Linfoma
Hipotiroidismo
Alcoholismo
Utilizacin defectuosa. Alteraciones metabolismo
Tratamiento con frmacos: citostticos, antiepilpticos, anticonceptivos,
antibiticos, hipoglucemiantes
Avitaminosis C
Intoxicacin alcohlica
Hepatopatas crnicas
Carencia de vitamina B12

80

Anemia megaloblstica

Fig. 4. Catabolismo de la histidina.

intestinal, los monoglutamatos son


transformados en cido metil-THF, que
es la forma circulante en el plasma,
por medio del enzima dihidrofolato
reductasa (DHFR).
En el hombre, las formas reducidas
de cido flico, los THF, son las que funcionan como coenzimas activos, interviniendo, entre otros, en los siguientes
procesos metablicos:
Catabolismo de la histidina (fig. 4):
al desprenderse del grupo formimino (cido formimino glutmico
[FIGLU]), ste es transformado en
cido glutmico y, como tal, es eliminado por orina.
Metilacin de la homocistena a
metionina (fig. 2): esta reaccin
precisa la intervencin de una
enzima (metionina-sintetasa),
dependiente de la vitamina B12,
por lo que tiene especial inters
en la interrelacin metablica
entre la vitamina B12 y los folatos.
Sntesis de timidilato a partir de
deoxiuridilato: en el proceso, el
5-10-metil-THF no slo se desmetila, sino que se reduce a dihidrofo-

lato, que, con la participacin de la


enzima DHFR, se reconvertir a
THF.
El dficit de folato, de cualquier
origen, produce una disminucin de
THF intracelular, lo que a su vez causa
la reduccin de la sntesis de timidilato
y la perturbacin de la sntesis del ADN
con hematopoyesis megaloblstica
(fig. 2).
Los vegetales verdes, las frutas, las
judas, las nueces, el hgado y el rin
son ricos en folatos. La coccin y el
simple calentamiento al enlatarlos los
destruye.
Las necesidades diarias en el adulto
son de aproximadamente 100 g, aunque en situaciones fisiolgicas, como el
embarazo o periodos de crecimiento,
aumenta hasta alcanzar 400 g. Cualquier dieta que incluya frutas y vegetales no cocinados asegura un aporte
suficiente (tabla III).
La absorcin de folatos se realiza
principalmente en el yeyuno proximal,
no precisa de cofactores para su absorcin pero s de la digestin enzimtica
de los alimentos por la folato descon81

jugasa intestinal, que transforma los


poliglutamatos en monoglutamatos,
nica forma absorbible. Como hemos
comentado previamente, el THF es la
coenzima activa que procede de la
forma circulante inactiva 5-metil-THF.

DIAGNSTICO DE LA ANEMIA
MEGALOBLSTICA
El diagnstico de anemia megaloblstica (fig. 5) se sospecha ante toda
anemia macroctica (VCM alto), con aparicin en SP de eritrocitos de gran tamao (macrocitos) y de granulocitos hipersegmentados, o pleocariocitos (fig. 6), y
se confirma con el hallazgo de megaloblastos en la mdula sea (fig. 7).

La deficiencia de vitamina B12 y


folatos provoca, como hemos visto, un
bloqueo de la sntesis del ADN, lo que
afectar de manera especial a los tejidos con regeneracin celular rpida,
como la mdula sea y el tubo digestivo, cuyas alteraciones constituyen
algunas de las manifestaciones clnicobiolgicas ms relevantes de las anemias megaloblsticas. Tambin pueden
afectar a otras clulas en divisin
(mucosa del crvix uterino, bronquial,
vejiga), dando lugar a cambios megaloblsticos que a veces son difciles de
diferenciar de los tumorales.
La anemia megaloblstica tiene
un comienzo insidioso y lento, que
permite al paciente adaptarse y, por
tanto, los sntomas clsicos (debili-

Fig. 5. Aproximacin diagnstica a la anemia macroctica.


SP: sangre perifrica.

82

Anemia megaloblstica

Fig. 6. Macrocitos ovales y neutrfilo


hipersegmentado (pleocariocito) en la
sangre perifrica de un paciente
con anemia megaloblstica.

E Fig. 7. Precursores gigantes en la mdula


sea. Obsrvese la inmadurez de la
cromatina nuclear en relacin con
el citoplasma.

dad, cansancio, palpitaciones, disnea


de esfuerzo) no suelen aparecer
hasta que la anemia es muy grave.
Existe en estos pacientes una coloracin amarillenta de la piel (color
limn), consecuencia de la palidez, y
una discreta ictericia por el componente hemoltico.
Adems de los signos relacionados
con el sndrome anmico, la glositis (lengua roja y dolorosa) es una manifesta-

cin clnica usual en la deficiencia tanto


de vitamina B12 como de folatos. La
neuritis perifrica y la degeneracin
subaguda combinada son manifestaciones clsicas del dficit de vitamina B12.

Hemograma
Es comn la existencia de una
anemia macroctica normocrmica,
moderada-grave, con cifras de hemo83

globina que pueden llegar a ser inferiores a 5 g/dl en los dficits de larga
evolucin.
El VCM es generalmente superior a
120 fl, pero la asociacin a una deficiencia de hierro, a una enfermedad
crnica o a un rasgo talasmico puede
hacer que el VCM sea normal. Dado
que en la anemia megaloblstica no
hay trastorno en la sntesis de hemoglobina, la hemoglobina corpuscular
media es normal o elevada y la concentracin de hemoglobina cospuscular media es normal.
Existe leucopenia moderada. Con
frecuencia se observa trombopenia discreta. En los dficits profundos de larga
evolucin puede apreciarse pancitopenia grave.

Examen del frotis


Son caractersticos los macrocitos
ovales normocrmicos y los neutrfilos hipersegmentados o pleocariocitos
(fig. 6). Existen anisocitosis y poiquilocitosis y pueden verse algunos hemates fragmentados.
En los estadios iniciales de la deficiencia, los nicos cambios pueden
ser la alteracin de la morfologa en
los hemates y la polisegmentacin
de los granulocitos (el 5% o ms de
los neutrfilos tienen cinco o ms
lbulos). ste es un dato fundamental en el diagnstico. La ausencia de
polisegmentacin cuestiona el diagnstico de anemia megaloblstica, y
su presencia, por el contrario, obliga
a descartarlo, cualquiera que sea la
morfologa de los hemates y la concentracin de hemoglobina. Los
monocitos y los eosinfilos pueden
presentar tambin una segmentacin
anmala. Hay anisocitosis plaquetaria, y se pueden observar plaquetas
de pequeo y gran tamao.
84

ndice de reticulocitos
Est discretamente disminuido o
es normal. Es un dato orientativo
para el diagnstico diferencial con
otras anemias macrocticas, ya que en
hemorragias o hemlisis estar elevado, mientras que en mielodisplasias o
aplasias ser muy bajo (fig. 9, captulo 2).

Mdula sea
Hay una hiperplasia eritroide muy
marcada con una relacin mieloeritroide disminuida (1/1 o menor), y la mayora de los eritroblastos en maduracin
son destruidos en la propia mdula
(aborto intramedular).
Los precursores eritroides son de
gran tamao (megaloblastos), y presentan asincrona modurativa y ncleo citoplasmtico, siendo el ncleo inmaduro
mientras el citoplasma madura normalmente (fig. 7). La cromatina nuclear,
finamente reticulada, se dispone en
acmulos que dan una apariencia morfolgica tpica (lluvia sobre la arena).
Son frecuentes los megaloblastos polinucleados, consecuencia de mitosis que
se inician sin que se consuma la divisin
celular. Todos los datos descritos, junto
al punteado basfilo, los anillos de
Cabot y los cuerpos de Jolly, son signos
de eritropoyesis ineficaz.
En la serie mieloide, hay invariablemente metamielocitos gigantes, antecesores de los neutrfilos polisegmentados de SP.
Se observan tambin megacariocitos grandes con cromatina laxa, no
formadores de plaquetas.
Los depsitos de hierro estn
aumentados como consecuencia de la
eritropoyesis ineficaz. Tambin existe un
aumento de sideroblastos.

Anemia megaloblstica

Otros datos
Se observa un aumento discreto de
bilirrubina, hierro y ferritina, y un descenso de la haptoglobina srica, consecuencia de la hemlisis intramedular y
de una disminucin de la vida media
eritrocitaria, ya que los macrocitos
ovales son atrapados fcilmente por el
sistema mononuclear fagoctico.
Elevacin marcada de la lactatodeshidrogenasa (LDH; dato tpico),
que se correlaciona con el grado
de anemia.
Aumento de la lisozima (reflejo
de la granulopoyesis ineficaz).

Tests para determinar


la etiologa
Nivel de vitamina B12
y de folato en suero
Un nivel de vitamina B12 en
suero inferior a 100 pg/ml, con
nivel normal o elevado de folato, establece el dficit de vitamina B12 como causa de la anemia
megaloblstica.
Conviene prestar atencin a valores lmites ligeramente por debajo del normal, pues existen dficits reales de vitamina B12 que
cursan con niveles sricos normales de la misma, como el dficit
de TCII, la intoxicacin por xido
nitroso y los sndromes mieloproliferativos.
Un nivel de folato srico inferior
a 3 ng/ml, con nivel de vitamina
B12 normal, sugiere el dficit de
folato como causa de anemia
megaloblstica. Aunque la determinacin del folato eritrocitario
(valor normal 150-700 ng/ml) no

es una prueba de rutina, es el


nico indicador real del estado de
los depsitos celulares de folato,
y es de gran utilidad en niveles
sricos de folato de interpretacin dudosa (3-5 ng/ml).
En deficiencias combinadas de
ambas vitamina se encuentran
niveles sricos bajos de vitamina
B12 y folato.

Test de Schilling
Consiste en la administracin de
una pequea dosis de vitamina B12
marcada con un radioistopo por va
oral. A las 2 h se inyectar por va
intramuscular vitamina B12 en dosis
suficiente como para saturar la TCII,
con lo que, tras su absorcin, la vitamina B12 marcada se eliminar en
orina. Si en orina no se excreta la
vitamina B12 marcada es porque hay
problemas de absorcin. En una
segunda etapa del test, que se realiza
unos 5 das despus de la primera, se
procede de forma similar, pero administrando por va oral vitamina B12
marcada junto con FI. En este caso, la
eliminacin de vitamina B12 marcada
en la orina indica que la adicin de FI
ha hecho posible la absorcin y que,
por tanto, es la ausencia de FI la
causa de la anemia megaloblstica.
Si, por el contrario, la excrecin urinaria de vitamina B12 marcada contina baja, el problema reside en la
absorcin en el leon. En la figura 8
describimos grficamente el test de
Schilling.

Otras pruebas
Como puede deducirse de su actividad enzimtica (figs. 1 y 2), el dficit de vitamina B12 cursa con niveles
85

sricos aumentados de cido metilmalnico (que tambin puede detec-

Fig. 8. Test de Schilling.

86

tarse en orina) y de homocistena,


excepto en los defectos congnitos.

Anemia megaloblstica

ANEMIA POR DEFICIENCIA


DE VITAMINA B12
Etiopatogenia
Los mecanismos que conducen a
la deficiencia de vitamina B12 se
resean en la tabla II. Si la analizamos, observaremos que, a excepcin
de los vegetarianos estrictos y los
casos excepcionales en los que su utilizacin por las clulas es defectuosa,
todos los pacientes con dficit de
vitamina B12 tienen alterada su
absorcin.
La causa que con mayor frecuencia
produce una imposibilidad de absorcin de vitamina B12 es la ausencia de
FI debido a:
Atrofia gstrica grave: anemia
perniciosa.
Gastrectoma extensa: todos los
pacientes que sobreviven ms de
4 aos a la intervencin desarrollan una anemia megaloblstica
si no se hace tratamiento profilctico mensualmente con vitamina B12.
Los sndromes del intestino delgado se describen sistemticamente
como causa de deficiencia de vitamina B12. Sin embargo, en la prctica,
con la excepcin del sndrome de asa
ciega, pocas veces son la causa de
anemia megaloblstica. En los
pacientes con sndrome de asa ciega,
como consecuencia de lesiones anatmicas o quirrgicas, se produce un
estancamiento de contenido intestinal y un sobrecrecimiento bacteriano,
que consume la vitamina B12 ingerida por el individuo antes de su absorcin. Se corrigen con un tratamiento
antibitico.

La parasitacin por Dyphylobotrium latum (botriocfalo) es otra


causa frecuente de deficiencia de vitamina B12 en la poblacin que rodea al
mar Bltico.
Hoy en da se sabe que algunos
pacientes con gastritis atrfica, aclorhidria o posgastrectoma parcial mantienen la capacidad suficiente de
secrecin de FI como para absorber
con normalidad la vitamina B12 libre
empleada en el test de Schilling; sin
embargo, no pueden absorberla si
est ligada a un alimento. Es, pues, la
afectacin de la funcin secretora gstrica, de cido y pepsina, uno de los
posibles mecanismos responsables de
la disminucin en la capacidad de
absorcin de vitamina B12 ligada a alimentos, y esto explicara el desarrollo
de su dficit en pacientes gastrectomizados o en tratamiento crnico con
inhibidores de la bomba de protones,
que tienen, sin embargo, test de Schilling normal.
En vegetarianos estrictos pueden
desarrollarse deficiencias leves de vitamina B12 que se manifiestan por un
ligero aumento del VCM en los hemates, en ocasiones asociado a sntomas
neurolgicos vagos.
Los bloqueos del metabolismo de
la vitamina B12 (como el inducido por
la anestesia con xido nitroso) son
tambin causa de dficits atpicos de
vitamina B12 que cursan con estudios
de absorcin y niveles sricos normales de la vitamina. Suelen ser casos de
difcil diagnstico, ya que, con frecuencia, las nicas manifestaciones
son neurolgicas.
La causa ms frecuente de dficit
de vitamina B12 en la infancia es la
enfermedad de Imerslund-Grsbeck,
que cursa con anemia megaloblstica
y proteinuria. Es un trastorno hereditario de la absorcin del complejo FI87

B12 en el leon. Menos frecuentes son


la deficiencia congnita de FI y la de
TCII, ambas con herencia autosmica
recesiva. En la primera, los niveles de
vitamina B12 son bajos y el test de
Schilling se corrige con la adicin de FI
oral; en la segunda los niveles sricos
de B12 son aparentemente normales
(vitamina B12 ligada a TCI, no utilizable), pero los de TCII son muy bajos o
nulos. Todas se tratan adecuadamente
con vitamina B12 intramuscular. En los
nios y adultos con diagnstico poco
claro, tambin hay que considerar
otros errores congnitos del metabolismo de la vitamina B12 (homocistinuria, metilmalonuria congnita) o del
ADN (ortico aciduria, Lesch-Nyhan,
etc.).

Anemia perniciosa
Tambin denominada anemia de
Addison-Biermer, es el prototipo de
anemia megaloblstica por malabsorcin de vitamina B12 en el adulto. Es
consecuencia de una inflamacin crnica de la mucosa gstrica que se
atrofia, y disminuye o anula su secrecin de cido clorhdrico (aclorhidria)
y de FI. El mecanismo patognico de
la anemia perniciosa no est aclarado.
La infeccin crnica por Helicobacter
pylori puede jugar algn papel patogentico, pero la teora autoinmune
contina siendo la ms aceptada,
basndose en los hallazgos de autoanticuerpos sricos y en la infiltracin
de la mucosa atrfica del fundus y del
cardias por clulas plasmticas y linfocitos, y depsito de anticuerpos antiparietales. Existe, adems, una forma
congnita autosmica recesiva rara
caracterizada por la ausencia de produccin de FI, sin presencia de atrofia
gstrica.

88

Clnica
Generalmente se diagnostica en
edades superiores a los 40 aos, y en
estos pacientes son frecuentes los ojos
azules, la incidencia prematura de pelo
cano, el grupo sanguneo A y los HLA
A2, A3, B7 y B12. Tambin es comn la
existencia de otros trastornos autoinmunes, como la tiroiditis, la enfermedad de
Addison, la diabetes o el vitiligo.
Adems de la clnica del sndrome
anmico, y de los signos y sntomas
comunes a las anemias megaloblsticas
como la glositis y las lceras orales
(fig. 9), los pacientes pueden presentar
un cuadro neurolgico tpico, la degeneracin combinada subaguda, que se
inicia con parestesias debidas a neuropata perifrica. Si no se trata el dficit
vitamnico, el cuadro neurolgico progresa lentamente con signos de desmielinizacin de cordones posteriores (trastornos de la marcha, Romberg positivo)
y de columna lateral (espasticidad e
hiperreflexia). Algunos pacientes presentan trastornos del comportamiento
(locura megaloblstica).
Puede existir una esplenomegalia
muy discreta.
El carcinoma gstrico con frecuencia se asocia a la anemia perniciosa,
por lo que debe realizarse un estudio
endoscpico en el momento del diagnstico y una vigilancia regular posteriormente.

Diagnstico de laboratorio
Anomalas de SP y mdula sea
comunes a las anemias megaloblsticas.
Deteccin de autoanticuerpos:
El 90% de los pacientes tienen
anticuerpos contra las clulas
parietales gstricas.

Anemia megaloblstica

El 80% tienen adems anticuerpos contra el FI (ms especficos):


- Tipo I o bloqueantes. Impiden la
unin de la vitamina B12 con el
FI, los ms frecuentes.
- Tipo II o precipitante. Inactiva
el complejo FI-B12, impidiendo
su absorcin en el leon.
Estudio digestivo:
Gastroscopia: atrofia de la mucosa gstrica.
Biopsia gstrica: mucosa atrfica con prdida de glndulas,
infiltracin linfoplasmocitaria.
Funcionalismo: aquilia histamina-resistente.
Medida directa del FI tras estimulacin con pentagastrina.
Test de Schilling: demuestra la
ausencia de absorcin de vitamina B12 libre marcada y su correccin cuando sta se administra
asociada a FI gstrico. Pese a su
utilidad, est disponible en muy
pocos centros.

Tratamiento
Antes de iniciar ningn tratamiento, deben tomarse muestras para la

determinacin de los niveles sricos de


vitamina B12 y cido flico.
Si est disponible, se realizar la
primera parte del test de Schilling.
Si la gravedad clnica de la anemia
aconseja la transfusin (ancianos,
pacientes con cardiopata isqumica
asociada), debe realizarse vigilando
estrechamente que no se desencadene
una sobrecarga del ventrculo izquierdo o un edema agudo de pulmn,
administrando lentamente los concentrados de hemates, con tratamiento
diurtico previo.
Si la transfusin no es necesaria,
se instaurar de inicio un tratamiento
con vitamina B12 intramuscular y
cido flico oral, y se reconsiderar el
tratamiento una vez que se tengan
los niveles de estas vitaminas en
suero. Est contraindicado iniciar el
tratamiento con cido flico sin vitamina B12, ya que ello podra agravar
las lesiones neurolgicas.
Una vez confirmada la deficiencia
de vitamina B12, se iniciar tratamiento con cianocobalamina (Optovite
B12, Cromatonbic B12) en dosis de
1.000 g/da en inyeccin intramuscular profunda durante 2 semanas; luego
una inyeccin semanal hasta que se

E Fig. 9. Paciente con anemia


perniciosa y glositis.

89

corrija la anemia y, posteriormente,


una al mes de por vida. En los pacientes vegetarianos y malnutridos o en los
que coexistan trastornos que impidan
la va parenteral, se puede dar esta
dosis por va oral. Al inicio del tratamiento puede producirse fiebre (por
hipermetabolismo), cuya naturaleza
infecciosa debe descartarse, e hipopotasemia, que a veces requiere suplementos de potasio. Ms raramente se
observan insuficiencia cardiaca o
edema de pulmn, sobre todo en
ancianos.
A los 4-5 das del inicio de la terapia con vitamina B12, se inicia un
aumento de los reticulocitos, que es
mximo entre los 6-10 das (pico reticulocitario), que sirve para el control
de su efectividad. Tambin se normaliza la LDH y otros parmetros.
Si la concentracin de hemoglobina no se normaliza despus de 2 meses
de tratamiento, debe descartarse:
Ferropenia sociada.
Hipotiroidismo asociado.
Enfermedad inflamatoria crnica
subyacente.

ANEMA MEGALOBLSTICA
POR DFICIT DE CIDO FLICO
El dficit de cido flico se sospecha en pacientes con datos morfolgicos caractersticos de anemia megaloblstica y, generalmente, con antecedentes de alcoholismo y/o malnutricin. Es frecuente en ancianos que
viven solos, alimentados exclusivamente con leche y galletas. El dficit de
cido flico en el embarazo ha disminuido sensiblemente, dada la profilaxis
que se hace actualmente con complejos vitamnicos, entre los que se
encuentra el cido flico. La tabla IV
90

resume las causas ms frecuentes de


este dficit.
En la prctica clnica, otra de las causas ms frecuentes de megaloblastosis
es el tratamiento con frmacos que a
travs de distintos mecanismos interfieren en la utilizacin adecuada de folatos por las clulas. Citostticos como el
metotrexato y antibiticos como el
cotrimoxazol ejercen su accin antagonista del cido flico por su efecto inhibidor sobre la dihidrofolatorreductasa
(fig. 2); los anticonvulsivantes, anticonceptivos, hipoglucemiantes y otros conducen a la megaloblastosis a travs de
mecanismos menos conocidos que o
bien afectan a su absorcin o provocan
su utilizacin defectuosa.

Clnica
Es superponible a la descrita para
cualquier tipo de anemia megaloblstica. Los sntomas dependern de la
gravedad del dficit y de la causa que
lo produjo. Por ejemplo, en nios con
espre no tropical (enfermedad celiaca), relacionada con la ingesta de gluten, aparecer prdida de peso, glositis y diarrea con heces muy abundantes y malolientes, acompaando a la
anemia.
Como norma general, la deficiencia
de folato no produce sntomas de
dao del sistema nervioso central, aunque durante el embarazo se asocia a
defectos del tubo neural en el feto.

Diagnstico
El diagnstico de certeza se basa en
el hallazgo de niveles bajos de cido
flico en suero. A veces los niveles sricos no son concluyentes, y es necesario
determinar folatos intraeritrocitarios,
que constituyen un parmetro muy

Anemia megaloblstica

sensible de las reservas de folatos en el


organismo.
El diagnstico etiolgico del dficit
exige otras investigaciones, que siempre deben incluir un estudio gastrointestinal y, si se sospecha espre, enfermedad celiaca, linfoma intestinal o
amiloidosis, estudios de absorcin
intestinal y biopsia del yeyuno.

Tratamiento
Una vez demostrada la deficiencia
de folato, se tratar, cualquiera que
sea la causa, con cido flico (Acfol)
en dosis de 1-5 mg/da por va oral. En
caso necesario, puede darse por va
parenteral en forma de cido folnico
o formil THF (Lederfolin, ampollas de
3 y 50 mg), especialmente tras el tratamiento con metotrexato en dosis altas
en quimioterapia. Tambin es altamente recomendable el tratamiento
profilctico con cido flico en las

situaciones con consumo elevado,


como los embarazos, estados hemolticos, etc.

MACROCITOSIS CON MDULA


SEA NORMOBLSTICA
La macrocitosis puede ser consecuencia de la anemia megaloblstica u
otras condiciones patolgicas con las
que hay que establecer el diagnstico
diferencial (tabla V), algunas de ellas
consideradas ya en captulos previos.
En general, cuando la macrocitosis no
es consecuencia del dficit de vitamina
B12 o cido flico, los macrocitos son
redondos en vez de ovales, y no existen neutrfilos con ncleos polisegmentados en SP. Por otra parte, la
mdula sea suele ser normoblstica y
reflejar un aumento de reticulocitos
que sigue a una hiperplasia eritroide
medular o a trastornos mixtos de patogenia multifactorial.

Tabla V. Causas de macrocitosis con mdula sea normoblstica


Alcoholismo
Toxicidad directa del alcohol sobre la mdula sea
Dficit de cido flico por aporte insuficiente
Cirrosis, con incapacidad de almacenar vitamina B12 y cido flico en depsito heptico
Hepatopatas
Mixedema, lo que conlleva un metabolismo disminuido, con enlentecimiento en el desarrollo
de hemates
Mieloma mltiple, leucemias mieloides; competencia por parte de las clulas tumorales por
utilizar el folato y la cobalamina
Anemias sideroblsticas (algunos SMD)
Reticulocitosis (por hemorragias o hemlisis)
Aplasia medular (algunas)
SMD: sndromes mielodisplsicos.

91

5
ANEMIAS HEMOLTICAS
CORPUSCULARES O INTRNSECAS
*Por la Dra. M.a T. Cedena,
Dra. F. Gilsanz

Introduccin. Clasificacin de los trastornos hemolticos. Fisiopatologa de la hemlisis.


Clnica del sndrome hemoltico. Alteraciones hereditarias de la membrana. Enzimopatas congnitas.
Hemoglobinuria paroxstica nocturna.

INTRODUCCIN
Las anemias hemolticas constituyen
un grupo heterogneo de trastornos
cuyo denominador comn es el acortamiento de la vida media de los hemates
en la circulacin sangunea, que habitualmente es de unos 120 das.
El proceso de destruccin acelerada
de hemates, denominado hemlisis,
supone un estmulo para una incremento en su produccin. Este aumento de
la eritropoyesis en la mdula sea,
mediado por la eritropoyetina, y otros
factores estimulantes originan una salida a sangre perifrica de formas no
maduras de hemates, los reticulocitos.
Por tanto, una de las caractersticas fundamentales de la anemia hemoltica es
presentarse como una anemia regenerativa, que cursa con cifra de reticulocitos elevada. La hemoglobina liberada
tras la destruccin de hemates es catabolizada, y ello se traduce en un
aumento de bilirrubina e ictericia.
La respuesta medular a la anemia
puede implicar que la produccin de
serie roja aumente entre 6 y 8 veces su

actividad normal. Esto conlleva que, en


ocasiones, si la hemlisis no es muy
intensa, la capacidad medular de produccin compense la hemlisis y no
exista anemia, lo que se denomina
hemlisis compensada. Si la vida
media de los hemates est tan acortada que ni siquiera una mdula sana
puede compensar la prdida de hemates, se producir anemia hemoltica.
No es infrecuente que pacientes portadores de estados de hemlisis compensada, en momentos determinados,
sufran un brusco aumento de destruccin de hemates, llamadas crisis hemolticas, que excede la capacidad de produccin de la mdula sea, o una parada brusca de la eritropoyesis medular,
conocido como crisis aplsicas, que les
impide compensar la hemlisis, y desarrollan una anemia grave.

CLASIFICACIN DE LOS
TRASTORNOS HEMOLTICOS
En la clasificacin etiopatognica
de los trastornos hemolticos, se
93

engloban dos grandes grupos que


dependen del mecanismo de destruccin acelerada de los hemates: anemias corpusculares (debidas a defec-

tos estructurales o intrnsecos de los


eritrocitos), y las anemias extracorpusculares (por trastornos extrnsecos) (tabla I).

Tabla I. Clasificacin etiopatognica de las anemias hemolticas


Anemias hemolticas corpusculares (por anomalas intrnsecas de los hemates)
Congnitas:
Alteraciones de la membrana eritrocitaria:
- Esferocitosis hereditaria (extravascular)
- Eliptocitosis hereditaria (extravascular)
- Estomatocitosis hereditaria (extravascular)
- Acantocitosis hereditaria (sndrome de McLeod, abetalipoproteinemia)
(extravascular)
Alteraciones enzimticas del metabolismo eritrocitario:
- Deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (intravascular)
- Deficiencia de pirimidina-5-nucleotidasa (extravascular)
- Deficiencia de piruvatocinasa (extravascular)
- Otros defectos enzimticos
Alteraciones en la sntesis de hemoglobinas:
- Hemoglobinopatas estructurales (extravascular fundamentalmente)
- Sndromes talasmicos (extravascular)
Adquiridas:
Hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) (intravascular)
Anemias hemolticas extracorpusculares (por anomalas extrnsecas a los hemates,
adquiridas)
Destruccin inmune (mediada por anticuerpos):
Anemia hemoltica autoinmune (AHAI) (autoanticuerpos):
- AHAI por anticuerpos calientes (extravascular)
- AHAI por anticuerpos fros (extravascular o intravascular)
- Hemoglobinuria paroxstica al fro por hemolisinas bifsicas (intravascular)
Anemia hemoltica aloinmune (aloanticuerpos):
- Reaccin postransfusional (intravascular o extravascular)
- Enfermedad hemoltica del recin nacido (extravascular)
Anemia hemoltica inmune mediada por anticuerpos a frmacos
Causas no inmunes:
Mecnicas:
- Microangiopatas: CID, PTT, SHU (intravascular)
- Prtesis valvulares (intravascular)
- Hemoglobinuria de la marcha y del deporte (intravascular)
Agentes fsicos o qumicos (intravascular)
Grmenes-parsitos (malaria, Clostridium welchii) (intravascular)
Activacin excesiva del sistema monocito-macrfago (hiperesplenismo)
(extravascular)
CID: coagulacin intravascular diseminada; PTT: prpura trombocitopnica trombtica;
SHU: sndrome urmico hemoltico.

94

Anemias hemolticas corpusculares o intrnsecas

FISIOPATOLOGA
DE LA HEMLISIS
Desde el punto de vista fisiopatolgico, los mecanismos de destruccin eritrocitaria son de dos tipos:
Hemlisis intravascular: destruccin
en la circulacin sangunea.
Hemlisis extravascular: al ser
fagocitados los hemates por los
macrfagos del sistema mononuclear fagoctico (en el hgado, el
bazo, y la mdula sea).
Aunque en ocasiones exista un
componente mixto, el predominio de
uno de ellos generar una expresin
clnica diferente en cada caso.
La hemlisis intravascular implica la
rotura del eritrocito (lisis) en el compartimento vascular. Se produce liberacin de hemoglobina al plasma (hemoglobinemia) con posibilidad de eliminacin por orina (hemoglobinuria). La

hemoglobina libre en plasma se une a


la haptoglobina, formando un complejo que es transportado al hgado. En el
parnquima heptico, se libera el
grupo hemo de la hemoglobina que se
convierte en hierro y biliverdina, que
posteriormente se cataboliza a bilirrubina indirecta. Cuando se supera la
capacidad fijadora de la haptoglobina,
la hemoglobina libre restante en el
plasma es eliminada por el rin,
donde es capturada por las clulas
tubulares que la degradan, y acumulan
el hierro en forma de hemosiderina.
En el sedimento urinario se puede
observar, mediante tincin de Perls, la
presencia de hemosiderinuria en las
clulas descamativas. Cuando la hemlisis es intensa y supera la capacidad de
fijacin del rin, la hemoglobina se
elimina por orina, lo que da a la misma
un color oscuro caracterstico (fig. 1).
La hemlisis extravascular implica,
en realidad, una exacerbacin de los
mecanismos fisiolgicos de retirada de

Fig. 1. Rotura de los hemates en el torrente vascular. Hemlisis intravascular. Las flechan rellenas de
color son las vas metablicas principales.
Hb: hemoglobina; Hp: haptoglobina.

95

eritrocitos senescentes por el sistema


monocito-macrfago. Los macrfagos
del bazo, del hgado y de la mdula
sea fundamentalmente identifican
hemates anmalos, daados o recubiertos de IgG y/o C3d y los fagocitan.
En el interior de los lisosomas, son
degradados en lpidos, protenas y
grupo hemo. ste ltimo libera hierro
y biliverdina, que es catabolizada a
bilirrubina. En los casos de hemlisis
crnica, es frecuente la presencia de
esplenomegalia, principal rgano de
captura y destruccin de hemates
alterados (fig. 2).

CLNICA DEL SNDROME


HEMOLTICO
Las manifestaciones clnicas son
muy variables, y dependen de la intensidad de la anemia, de su forma de

presentacin aguda o crnica y del


mecanismo fisiopatolgico.
El cuadro clnico puede presentarse
de forma brusca, con anemia sintomtica (mareo, astenia, palpitaciones),
malestar general, dolor abdominal, ictericia y/o palidez y orinas oscuras debidas a hemoglobinuria. Esta presentacin aguda orienta a un mecanismo de
hemlisis intravascular, posiblemente
debido a algn agente externo que ha
daado o desencadenado la hemlisis
(deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa [G6PD], anemia hemoltica
medicamentosa), o bien a un proceso
inmune o mecnico adquirido (anemia
hemoltica autoinmune, microangiopata, hemoglobinuria paroxstica nocturna [HPN]).
La presencia de anemia con palidez
mucocutnea, ictericia conjuntival y presencia de esplenomegalia orienta a un
proceso crnico de hemlisis, funda-

Fig. 2. Destruccin de los hemates en el sistema mononuclear fagoctico. Hemlisis extravascular.


CO: monxido de carbono; Fe: hierro.

96

Anemias hemolticas corpusculares o intrnsecas

mentalmente, extravascular. Cuando


aparece en personas jvenes o nios,
habr que informarse de antecedentes
familiares, por la posibilidad de una
anemia hereditaria por defectos eritrocitarios de la membrana, hemoglobinopatas, etc. La persistencia de una anemia hemoltica crnica conduce a unas
complicaciones sistmicas que dependern de la intensidad de dicha hemlisis.
En la historia clnica es fundamental recoger todos los datos que nos
orienten hacia la posible etiologa del
cuadro hemoltico:
La velocidad de comienzo de los
sntomas, para diferenciar procesos agudos de crnicos.
Antecedentes familiares de anemia o ictericia, para saber si la
causa es congnita o adquirida.
Antecedentes personales perinatales, de anemia, ictericia o requerimientos transfusionales en el primer ao de vida.
Presencia de ictericia, esplenomegalia y signos de hemlisis extravascular.

Antecedentes de litiasis biliar, en


relacin con hiperexcrecin de
bilirrubina en cuadros de hemlisis extravascular crnica.
Retraso de crecimiento en nios o
malformaciones seas, lceras en
piernas, datos de un proceso crnico, generalmente de origen
congnito.
Antecedentes de infecciones, frmacos o ingesta de determinados
alimentos (habas), como posibles
desencadenantes, as como episodios previos de orinas oscuras de
color Coca-cola.
Relacin o no con la exposicin al
fro, que oriente a cuadros de
anemias hemolticas por anticuerpos fros o hemolisinas bifsicas.
La tabla II resume los hallazgos
clnicos ms importantes de los sndromes hemolticos.

Diagnstico
El hallazgo en el paciente de una
anemia con reticulocitosis, es decir, con

Tabla II. Manifestaciones clnicas del sndrome hemoltico


Sndrome anmico (astenia, disnea, taquicardia, mareo)
Ictericia mucocutnea
Esplenomegalia
Hemoglobinuria e insuficiencia renal (en hemlisis intravascular)
Complicaciones por hemlisis crnica:
Alteraciones del desarrollo seo
Infecciones de repeticin
Litiasis biliar
lceras en miembros inferiores
Crisis aplsicas (por parvovirus B19)
Crisis hemolticas
Hemosiderosis
Trombosis

97

aumento de eritropoyesis, implica el


diagnstico diferencial entre hemlisis,
hemorragia o crisis reticulocitaria por
recuperacin tras una anemia carencial. Los datos analticos de destruccin
celular nos orientan al diagnstico de
hemlisis (aumento de bilirrubina indirecta, lactatodeshidrogenasa, disminucin de la haptoglobina-hemoglosuria)
(tabla III). La determinacin de la vida
media eritrocitaria con hemates marcados con un istopo radiactivo (cromo
51), que est disminuida en una prueba til, no nos orienta al diagnstico
etiolgico y, adems, suele ser innecesaria, puesto que los hallazgos anteriores permiten el diagnstico de la mayora de los cuadros hemolticos.
El examen morfolgico de los
hemates en una extensin de sangre
perifrica (frotis) nos ayuda al diagnstico etiolgico (fig. 3, captulo 2).
Entre los defectos corpusculares, la
esferocitosis hereditaria es la causa
ms frecuente de anemia hemoltica

congnita. Un test de Coombs directo


negativo nos proporciona el diagnstico diferencial con la anemia hemoltica autoinmune (AHAI) (fig. 8, captulo
2). En el caso de AHAI por anticuerpos
fros, es frecuente la presencia de rouleaux (hemates apilados). Otros defectos hereditarios de la membrana no
esferocticos son mucho ms infrecuentes: eliptocitosis hereditaria
(hemates con mayor dimetro longitudinal); piropoiquilocitosis hereditaria, una forma particular de esta eliptocitosis entidad abigarrada e infrecuente que puede observarse en neonatos y que, ocasionalmente, puede
llegar a desaparecer con la edad); y
estomatocitosis hereditaria (hemates
con un aclaramiento hemoglobnico
central que simula la forma de una
boca o estoma). La presencia de
esquistocitos es indicativa de hemlisis
mecnica. En determinadas hemoglobinopatas, se observan cuerpos de
Heinz (precipitados de molculas de

Tabla III. Datos diagnsticos del sndrome hemoltico


Aumento de eritropoyesis:
Aumento de reticulocitos
Frotis de sangre perifrica con macrocitosis y policromatofilia (indicativos
de reticulocitosis) y, en ocasiones, presencia de eritroblastos, trombocitosis y
leucocitosis por aumento del estmulo de produccin en mdula sea
Anomalas morfolgicas en los hemates:
Esferocitos, poiquilocitos, esquistocitos, drepanocitos
Alteraciones en la fragilidad osmtica
Aumento de destruccin eritrocitaria:
Aumento de bilirrubina indirecta
Aumento de lactatodeshidrogenasa
Disminucin de haptoglobina
Hemoglobinemia (hemoglobina libre en plasma)
Hemoglobinuria (hemoglobina libre en orina)
Hemosiderinuria (acmulos de hemosiderina en sedimento urinario)
Metahemalbuminemia
98

Anemias hemolticas corpusculares o intrnsecas

Tabla IV. Diagnstico diferencial en alteraciones morfolgicas


del eritrocito
Morfologa

Enfermedad congnita

Enfermedad adquirida

Esquistocitos

Anemias hemolticas
microangiopticas, hemlisis
por vlvulas cardiacas,
intoxicacin por ciclosporina

Esferocitos

Esferocitosis hereditaria
Eliptocitosis esferoctica

Anemia hemoltica inmune


(por autoanticuerpos,
aloanticuerpos o frmacos)

Eliptocitos

Eliptocitosis congnita

Anemia megaloblstica,
ferropenia

Estomatocitos

Estomatocitosis congnita

Cirrosis heptica, hepatopata


de origen enlico

Excentrocitos

Deficiencia de G6PD

Equinocitos

Deficiencia de piruvatocinasa

Uremia, hepatopata neonatal,


circulacin extracorprea

Punteado
basfilo

Deficiencia de pirimidina5-nucleotidasa, talasemias

Saturnismo (intoxicacin por


plomo), leucemia, anemia
refractaria

Cuerpos de
Heinz

Hemoglobinas inestables
Deficiencia de G6PD

G6PD: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa

hemoglobinas) en los hemates. De


todas formas, en todos estos casos, es
importante descartar las causas secundarias como origen de estas morfologas anmalas eritrocitarias, porque
presentan una mayor incidencia que la
etiologa hereditaria (ver tabla IV).

ALTERACIONES HEREDITARIAS
DE LA MEMBRANA
La membrana eritrocitaria est compuesta por una doble capa lipdica atra-

vesada por protenas transmembrana.


En la parte interna de la membrana, hay
una red de protenas, denominadas del
esqueleto, que estn unidas a las protenas transmembrana a travs de otras
de unin (fig. 3; fig. 8, captulo 1). Esta
estructura permite a los hemates ser
flexibles y deformarse al atravesar los
capilares estrechos de la microvasculatura. Cuando existen defectos en la membrana celular, pierden esta capacidad de
deformacin, y se acorta su vida media
al ser retirados precozmente de la circu99

Fig. 3. Representacin esquemtica de la membrana eritrocitaria.

lacin por el bazo, cuyos estrechos sinusoides no pueden atravesar. Adems de


alterarse sus propiedades mecnicas,
tambin puede daarse el flujo pasivo
de iones a travs de la membrana.

Esferocitosis hereditaria
La esferocitosis hereditaria constituye una forma comn de anemia
hemoltica hereditaria en Europa (con
una incidencia de 1/2.000 individuos
en poblacin caucasiana). Engloba un
grupo heterogneo de trastornos en
cuanto a gravedad clnica, defectos de
protenas y forma de transmisin familiar. La caracterstica comn de todas
las formas de esferocitosis hereditaria
es la prdida de superficie de la membrana celular y un cambio de la forma
del eritrocito de discoide a esferoctica
(fig. 4). Ello implica la prdida de su
100

capacidad de deformabilidad, por lo


que los esferocitos son atrapados y
retirados de la circulacin por el bazo,
y su vida media se acorta.
La morfologa eritrocitaria anormal
se debe a un defecto, a veces combinado, de protenas del esqueleto de la
membrana. Las mutaciones ms frecuentes se encuentran en la anquirina, y
despus en espectrina, banda 3 o protena 4. Generalmente se transmiten de
forma autosmica dominante, aunque
hay casos de transmisin recesiva y casos
de novo sin aparente historia familiar.

Clnica
La clnica es muy variable, desde el
portador asintomtico a casos de hemlisis grave. La gravedad del cuadro se
valora en funcin del grado de anemia,
reticulocitosis y actividad hemoltica.

Anemias hemolticas corpusculares o intrnsecas

Fig. 4. Imagen de
extensin de sangre
perifrica de un
paciente con
esferocitos
(hemates sin
palidez central y de
menor dimetro
que los normales).

Los casos leves de esferocitosis hereditaria (30%) se diagnostican de forma


casual en pacientes adultos que presentan clculos y clicos biliares (presentes
en ms del 50% de los sujetos), estudio
de familiares asintomticos o durante la
gestacin. La presencia de esferocitos y
reticulocitosis junto con una leve esplenomegalia y/o hiperbilirrubinemia son
los datos que orientan al diagnstico.
En estos pacientes con hemlisis compensada, se pueden producir crisis
hemolticas, desencadenadas por infecciones virales, sobre todo las que cursan
con esplenomegalia (como la monucleosis infecciosa) o crisis aplsicas en las
infecciones por parvovirus B19 o virus
influenza, que provocan una disminucin de produccin eritroide.
En los casos moderados (60%) o graves (10%) de esferocitosis hereditaria, la
clnica puede aparecer precozmente,
incluso en el periodo perinatal, con ictericia y anemia a los pocos das de vida.
Algunos neonatos pueden requerir
transfusiones peridicas, sobre todo
durante el primer ao de vida, por incapacidad de mantener una respuesta eritropoytica adecuada. Los casos mode-

rados mantienen una anemia con


hemoglobina entre 8 y 11 g/dl, pero los
casos graves con frecuencia requieren
transfusiones peridicas.

Diagnstico
La mayora de los casos (75%) presentan historia familiar de esferocitosis
hereditaria o, al menos, de ictericia, clculos biliares y anemia. En casos claros
con antecedentes familiares, y con
hallazgos tpicos, esferocitos en extensin de sangre perifrica, reticulocitosis,
test directo de antiglobulina (test de
Coombs directo) negativo, hiperbilirrubinemia y esplenomegalia, se puede
establecer el diagnstico sin pruebas
adicionales.
En ausencia de antecedentes familiares, el diagnstico diferencial ms
importante es con la AHAI, que se presenta tambin con esferocitos y datos
de anemia hemoltica regenerativa,
pero con test de Coombs directo positivo. Hay que tener en cuenta otros
defectos de membrana y realizar otras
pruebas de laboratorio.
101

Algunas tcnicas de diagnstico se


basan en la mayor fragilidad del esferocito a medios hipotnicos o cidos
(test de fragilidad osmtica), aunque
existen muchos factores que influyen
en estas tcnicas, que pueden dar
tanto falsos positivos como enmascarar
el diagnstico. El anlisis por electroforesis de las protenas de membrana eritrocitaria orienta al diagnstico molecular en casos de afectacin grave y
diagnstico no concluyente por la
morfologa eritrocitaria o los antecedentes familiares.

Tratamiento
La medida ms efectiva para reducir
el grado de hemlisis es la esplenectoma, que permite alargar la vida media
de los hemates. Sin embargo, dado
que se incrementa el riesgo de infecciones potencialmente muy graves, como
sepsis por bacterias encapsuladas (neumococo, meningoco, Haemophilus),
esta medida debe valorarse en funcin
de los sntomas clnicos y de las complicaciones, y slo se indica en anemias
graves que requieren transfusiones
peridicas. Cuando existe clnica de clicos biliares por litiasis biliar, la colecistectoma se puede realizar en el mismo
acto quirrgico de la esplenectoma.
Antes de la ciruga, se recomienda
vacunacin contra neumococo, meningococo y Haemophilus.
En caso de nios, se intenta demorar esta ciruga al menos hasta los
6 aos de edad y, adems de la vacunacin adecuada, se recomienda profilaxis antibitica durante unos aos
para reducir el riesgo infeccioso.
En pacientes con anemia grave o
en crisis aplsicas, est indicada la
transfusin de hemates y los suplementos de cido flico, y se debe vigilar la sobrecarga frrica e incluso plan102

tear tratamiento quelante si es necesario. En el caso de neonatos con anemia, est indicado el uso agentes eritropoyticos (eritropoyetina) que estimulen la produccin de hemates
hasta los 9-12 meses de vida.

Eliptocitosis hereditaria
La eliptocitosis hereditaria tambin
es otro trastorno de la membrana eritrocitaria que engloba una serie de
trastornos heterogneos, caracterizados por la presencia de hemates en
forma elptica en la extensin de sangre perifrica. Se transmite de forma
autosmica dominante. Tambin la
presentacin clnica es variable: desde
portadores asintomticos a anemias
muy graves en los raros casos homocigotos.
En todos los casos, se produce una
inestabilidad de la membrana eritrocitaria, que conduce a la transformacin
de la forma discoide a eliptocito (fig. 5)
y, en casos graves, a la fragmentacin
de la membrana y de las formas eritroides aberrantes (poiquilocitos, esquistocitos). Esto es el resultado de defectos
en las uniones laterales de protenas de
la membrana del esqueleto, sobre
todo, por defectos en la espectrina
alfa y beta.
La esplenectoma tambin mejora
la sintomatologa en aquellos casos
con anemia grave.
Una entidad que se engloba dentro
de este grupo de eliptocitosis hereditaria es la piropoiquilocitosis hereditaria,
en pacientes homocigotos o dobles
heterocigotos para mutaciones en la
espectrina que conducen a la imposibilidad de formar dmeros de ella. Es una
entidad abigarrada e infrecuente que
puede observarse en neonatos y que,
ocasionalmente con la edad, puede llegar a desaparecer.

Anemias hemolticas corpusculares o intrnsecas

E Fig. 5. Eliptocitosis
hereditaria.
Eliptocitos
(flechas).

Otros defectos de la membrana


eritrocitaria
La ovalocitosis hereditaria tiene
una alta prevalencia (5-25%) en ciertas
reas endmicas de malaria del sureste
asitico. A pesar de la marcada rigidez
de la membrana eritrocitaria de los
ovalocitos, los afectados apenas tienen
una hemlisis mnima. Esta enfermedad es el nico trastorno de la membrana eritrocitaria, que viene determinado por una nica mutacin, una
delecin de 27 pares de bases en el
gen de una protena transmembrana
(banda 3).
Otros defectos hereditarios de la
membrana producen trastornos que
afectan al intercambio inico a travs
de la membrana eritrocitaria. Los
defectos moleculares no estn tan claramente definidos como en las entidades anteriores. En la xerocitosis, se produce una deshidratacin celular, con
aumento de la concentracin media de
hemoglobina corpuscular y disminucin de la resistencia osmtica y, en
general, se produce una anemia leve.

Sin embargo, en la estomatocitosis, los


hemates hiperhidratados, con fragilidad osmtica aumentada, producen
una clnica de anemia grave.

ENZIMOPATAS CONGNITAS
Deficiencia de la
glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa
Es una enfermedad gentica frecuente, ligada al cromosoma X, que
afecta en el mundo a unas 400 millones de personas. Su prevalencia es
mayor en zonas endmicas de malaria
por conferir una relativa proteccin
contra esta infeccin.
La G6PD es una enzima que interviene en la va de las pentosas-fosfato
y que proporciona a las clulas capacidad reductora, esencial en muchas
reacciones enzimticas para evitar el
estrs oxidativo celular. Existen mltiples variantes de esta enzima (mediterrnea, asitica, africana), lo que se
denomina polimorfismos, y tam103

bin mutaciones de novo, que conducen a una inadecuada funcin de la


enzima. Cuando los hemates son
sometidos a sustancias oxidativas, no
tienen capacidad para neutralizarlas y
se produce precipitacin de las molculas de hemoglobina (cuerpos de
Heinz) (fig. 6), rigidez de la clula y
hemlisis.

Clnica
La mayora de los pacientes con
deficiencia de G6PD no presentan clnica de forma habitual. Aunque pueden sufrir una crisis hemoltica intravascular aguda, caracterizada por
malestar, dolor abdominal y orinas
oscuras, cuando se exponen a procesos infecciosos, a algunos frmacos
(antipaldicos, sulfonamidas, sulfonas, cloranfenicol, cido nalidxico,
nitrofurantonas, etc.) o a ingestin
de habas (favismo) que les someten a
un estrs oxidativo. En general, las
crisis son autolimitadas.
En algunas variantes espordicas
de G6PD, y sobre todo en varones, se
produce una forma crnica de anemia
hemoltica congnita no esferoctica.
Sus manifestaciones clnicas son simi-

lares a otros procesos hereditarios


que mantienen un grado de hemlisis
crnico. Adems, pueden tambin
desarrollar crisis agudas tras la exposicin a agentes oxidantes como los
descritos anteriormente.
En individuos con deficiencia de
G6PD se ha observado una mayor frecuencia de ictericia neonatal, con riesgo de afectacin neurolgica (kernicterus) por niveles elevados de bilirrubina. En poblaciones con alta prevalencia de deficiencia de G6PD, es aconsejable una deteccin precoz de los casos
para instaurar medidas que eviten la
encefalopata neonatal por hiperbilirrubinemia.

Diagnstico
La prevalencia de la enfermedad
en ciertas poblaciones, as como los
antecedentes de exposicin a agentes
oxidativos y la consecuente clnica de
hemlisis intravascular aguda, son los
datos caractersticos para el diagnstico de la enfermedad. Se confirma
mediante la medicin de la actividad
enzimtica de la G6PD, aunque es conveniente realizarla una vez que se ha
superado la crisis aguda.

E
104

Fig. 6. Cuerpos de Heinz en


los hemates (vase texto).

Anemias hemolticas corpusculares o intrnsecas

Tratamiento
Las crisis agudas suelen ser autolimitadas, aunque se debe mantener un
buen grado de hidratacin del paciente y vigilar los posibles requerimientos
de transfusin de concentrados de
hemates. Estas crisis se previenen evitando la exposicin a los agentes oxidativos.
En los casos de hemlisis crnica, se
puede plantear realizar una esplenectoma si se requieren mltiples transfusiones o se precisa colecistectoma por
clculos biliares.

Deficiencia de piruvatocinasa
La enfermedad se transmite de
forma autosmica recesiva, y su incidencia es baja: slo hay descritos unos
500 casos, aunque es muy probable
que existan ms no comunicados. La
piruvatocinasa es una de las enzimas
que participa en la va de la gluclisis
anaerobia, y su deficiencia origina
que no se produzca energa suficiente, en forma de trifosfato de adenosina (ATP), en los hemates para mantener su funcin e integridad celular.
La clnica se produce en pacientes
homocigotos o doble heterocigotos,
con un grado de hemlisis crnica de
variable intensidad en funcin de la
variante mutacional de la enzima. Los
casos ms graves se diagnostican en
la infancia; incluso se han descrito
casos de afectacin grave en el feto,
incluso hydrops fetalis, y en el recin
nacido, con anemia e ictericia que
requieren exanguinotransfusin y
dependencia transfusional. Los casos
ms leves presentan una hemlisis
crnica compensada, y slo se transfunden ocasionalmente en caso de
infecciones o embarazo.

El diagnstico se realiza mediante


la determinacin de piruvatocinasa eritrocitaria. La esplenectoma est indicada para reducir o eliminar las necesidades transfusionales en individuos
ms afectados. La sobrecarga de hierro
es otro problema que hay que vigilar
en estos pacientes con transfusiones
de forma crnica.

Deficiencia de
pirimidn-5-nucleotidasa
Esta enzima pertenece a la va del
metabolismo nucleotdico. La deficiencia hereditaria es rara, y produce una
anemia hemoltica compensada, aunque con crisis eritroblastopnicas transitorias en la infancia. La sospecha
diagnstica inicial viene dada por un
punteado basfilo grosero en los
hemates, debido a una degradacin
anormal del cido ribonucleico (ARN)
ribosmico. El diagnstico definitivo
de esta entidad se realiza con la medicin de la actividad enzimtica intraeritrocitaria.
La tabla V resume las principales
caractersticas de estos cuadros hemolticos por alteraciones intrnsecas de los
hemates.

HEMOGLOBINURIA
PAROXSTICA NOCTURNA
Se trata de una entidad en la que
se produce un grado variable de
hemlisis intravascular por un defecto, en este caso adquirido, de la membrana eritrocitaria. Sin embargo, esta
enfermedad se asocia a una serie de
alteraciones moleculares que se traducen en un cuadro clnico complejo,
por lo que no puede considerarse
estrictamente slo como una anemia
hemoltica.
105

Tabla V. Datos fisiopatolgicos, clnicos y diagnstico, y tratamiento


en anemias hemolticas hereditarias por defectos intrnsecos
Entidad

Mecanismo

Clnica

Hallazgos
diagnsticos

Tratamiento

Anemias hemolticas hereditarias por trastornos de la membrana eritrocitaria


Esferocitosis
hereditaria

Deficiencia de
protenas de
membrana de
los hemates
(anquirina, banda 3,
-espectrina,
-espectrina,
protena 4.2)

Anemia leve-grave
Ictericia, litiasis
biliar
lceras en
extremidades
Esplenomegalia

Esferocitos,
Coombs directo
negativo
Aumento de
fragilidad
osmtica
Anlisis de
las protenas
del esqueleto
de membrana

cido flico
Esplenectoma
en casos
graves,
con buena
respuesta
Transfusiones
crnicas

Eliptocitosis
congnita y
trastornos
relacionados

Deficiencia de
protenas de
membrana de los
hemates
(-espectrina,
-espectrina,
protena 4.1,
glicoforina C)

Anemia leve-grave
Ictericia, litiasis biliar
lceras en
extremidades
Esplenomegalia

Eliptocitos, esferocitos
(forma esferoctica)
Aumento de fragilidad
osmtica en casos graves
Anlisis de las protenas
del esqueleto de
membrana

cido flico
Esplenectoma
en casos
graves, con
buena respuesta
Transfusiones
crnicas

Estomatocitosis
hereditaria
y trastornos
relacionados

Alteraciones en la
permeabilidad
inica de la
membrana (sobre
todo del sodio)

Anemia moderada-grave
(en estomatocitosis y
xerocitosis hereditaria)

Estomatocitos
(fragilidad osmtica
aumentada)
Xerocitos (fragilidad
osmtica disminuida)

Esplenectoma
(resultado variable)

Anemias hemolticas hereditarias por defectos de enzimas eritrocitarias


Deficiencia de
glucosa-6fosfatodeshidrogenasa
(G6PD)

106

Deficiencia enzimtica
de la va del metabolismo
oxidorreductor. Los
agentes oxidantes
producen
desnaturalizacin
de la hemoglobina,
(cuerpos de Heinz)
y destruccin de
hemates por el bazo

Hemlisis agudas,
si exposicin a agentes
oxidantes, infecciones,
ingesta de habas
Anemia hemoltica
crnica
(excepcional)

Excentrocitos, cuerpos
de Heinz
Deficiencia de
la enzima G6PD

Evitar sustancias
oxidantes y la
ingesta de habas
frescas
Tratamiento de las
crisis agudas
intravasculares

Anemias hemolticas corpusculares o intrnsecas

Tabla V. Datos fisiopatolgicos, clnicos y diagnstico, y tratamiento


en anemias hemolticas hereditarias por defectos intrnsecos (cont.)

Anemias hemolticas hereditarias por defectos de enzimas eritrocitarias (continuacin)


Deficiencia de
pirimidina-5nucleotidfasa

Deficiencia enzimtica Anemia hemoltica,


de la va del metabolismo generalmente
nucleotdico
compensada
Crisis
eritroblastopnicas

Punteado basfilo.
Deficiencia de la
enzima pirimidina-5nucleotidasa

Esplenectoma en
casos graves,
con respuesta parcial

Deficiencia de
piruvatocinasa

Deficiencia enzimtica
de la va de la
glucolisis anaerobia

Deficiencia
de la enzima
piruvatocinasa

Esplenectoma en
casos graves, con
respuesta parcial
Transfusiones crnicas

Anemia leve-grave
Ictericia, litiasis biliar
lceras en extremidades
Esplenomegalia

Fisiopatologa
La enfermedad se produce por una
proliferacin clonal de clulas progenitoras hematopoyticas que presentan
un defecto en el gen PIG-A, debido a
una mutacin somtica, que conduce
a la alteracin de la sntesis del glucosil-fosfatidil-inositol (GPI), una molcula requerida para el anclaje de diferentes protenas a la membrana celular,
entre las que destacan:
Protenas que regulan la activacin del complemento, como el
antgeno CD59 (inhibidor de
membrana de la lisis reactiva), el
factor acelerador del Decay
(CD55) y la protena de unin al
C8.
Importantes molculas inmunolgicas como el CD14, CD16 y el
CD58 (LAF-3).
Enzimas de membrana como la
acetilcolinesterasa, la fosfatasa
alcalina granuloctica y la 5-ectonucleotidasa.

El defecto de estas protenas en la


superficie celular de hemates, leucocitos y plaquetas se traduce en una entidad clnica con mltiples manifestaciones, de intensidad variable en funcin
de la mayor o menor expansin del clon
mutado con respecto a la hematopoyesis residual normal.

Clnica
El cuadro clnico es complejo y
variable segn los individuos. Puede
predominar un componente de hemlisis intravascular por aumento de sensibilidad a la lisis por complemento de
los hemates, o asociarse fundamentalmente a un cuadro de citopenias por
aplasia medular. La tendencia a complicaciones trombticas tambin influye en el pronstico de la enfermedad.
Hemlisis intravascular. En la
HPN, los hemates presentan
reduccin o ausencia de protenas
reguladoras del complemento
(CD55 y CD59), que protegen a la
107

clula de la accin ltica desencadenada por la activacin del complemento, por lo que son ms
vulnerables a la lisis mediada por
ste. Los pacientes presentan un
cuadro de anemia hemoltica crnica (astenia, palidez, subictericia) que se asocia adems a episodios de crisis de hemlisis aguda
relacionados con infecciones
recurrentes o ejercicio intenso.
Estas crisis agudas, generalmente
de hemlisis intravascular, se
caracterizan por dolor lumbar y
hemoglobinuria (orinas oscuras,
de color Coca-cola).
Manifestaciones sistmicas. La
hemlisis intravascular produce
liberacin de hemoglobina libre al
plasma, que se une al xido ntrico
y lo retira de la circulacin y, cuando se excede la capacidad de sntesis del mismo, se producen manifestaciones clnicas por deplecin
del mismo en los tejidos. Las ms
habituales en HPN son fatiga,
dolor abdominal, espasmos esofgicos, disfuncin erctil y posiblemente los procesos trombticos
asociados.
Trombofilia. Las complicaciones
trombticas, generalmente venosas, son una causa importante de
mortalidad en pacientes con HPN.
La hemlisis crnica y la deplecin de xido ntrico pueden
aumentar la agregacin plaquetaria y favorecer la formacin del
trombo. Adems, las plaquetas
con defecto HPN que intentan
reparar los daos por la lisis del
complemento originan microvesculas con un potente efecto procoagulante. Otros defectos de
molculas ancladas a la clula por
la GPI conducen a una alteracin
en la fibrinlisis, lo que lleva a un
108

estado protrombtico. Ms infrecuente es la presencia de fenmenos hemorrgicos en pacientes


con HPN.
HPN clsica frente anemia aplsica/HPN. El cuadro de HPN clsica
se caracteriza por el predominio
de hemlisis, con anemia y reticulocitos elevados, y mdula sea
normocelular o hipercelular. En
pacientes con anemia aplsica/
HPN predominan las citopenias
(anemia, leucopenia, trombopenia) debido a la insuficiencia
medular y, aunque tambin se
demuestra la existencia de una
poblacin celular con defecto de
GPI, los datos de hemlisis son
mnimos o indetectables.

Diagnstico
Los datos analticos de hemlisis
intravascular dependern de la gravedad de la misma. Se puede detectar
hemoglobinuria o, si la hemlisis no es
muy intensa, mediante tincin de Perls
se identificar hemosiderinuria (fig. 7).
Clsicamente, para orientar el diagnstico se han empleado diferentes pruebas de provocacin de hemlisis por
complemento en suero acidificado
(test de Ham) o en sucrosa (test de
sucrosa).
Actualmente, es posible utilizar
anticuerpos monoclonales dirigidos
contra las protenas ancladas por GPI
(CD55, CD59, CD58, CD14 o CD16).
Mediante citometra de flujo se
puede estudiar su presencia o no en
la membrana celular (fig. 8). Al
menos, dos anticuerpos monoclonales dirigidos contra estas protenas y
el estudio en al menos dos lneas
celulares (por ejemplo, eritrocitos y
granulocitos) son obligados para el
diagnstico de HPN. El monoclonal

Anemias hemolticas corpusculares o intrnsecas

Fig. 7. Tincin del Perls,


que muestra hemosiderina
en la orina.

Fig. 8. Expresin de protenas ancladas por GPI (CD55, CD59). A. Expresin positiva de CD55 y CD59
(pico rojo) en neutrfilos en un control sano. B. Expresin negativa de CD55 y CD59 (pico gris) en la
mayora de neutrfilos de un paciente con hemoglobinuria paroxstica nocturna, y slo una pequea
proporcin (pico rojo) expresan CD55 y CD59.

109

dirigido contra CD59 es uno de los


ms ampliamente utilizados por
expresarse en la mayora de las clulas hematopoyticas.

Tratamiento y pronstico
La HPN es una enfermedad grave,
aunque su evolucin clnica y su pronstico es muy variable, y depende de
la intensidad del defecto en el clon
HPN. Muy pocos pacientes fallecen en
los primeros meses del diagnstico. El
curso tpico es a brotes, y existen casos
en los que hay remisin espontnea,
pero es ms frecuente la evolucin a
aplasia medular, leucemia aguda o sndrome mielodisplsico. Complicaciones
trombticas graves, como el sndrome
de Budd-Chiari (trombosis de las venas
suprahepticas) ensombrecen tambin
el pronstico de la enfermedad.

110

El trasplante de mdula sea alognico es el nico tratamiento curativo


y debe plantearse en los pacientes
jvenes con mala evolucin. En el resto
de casos, se requerir tratamiento de
soporte, como transfusiones, antibiticos o anticoagulantes en caso de complicaciones trombticas.
Recientemente, se dispone de un
tratamiento dirigido especficamente
para controlar la hemlisis en pacientes
con HPN. El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que est
dirigido contra la fraccin C5 e inhibe la
activacin final del complemento. En los
diferentes estudios clnicos realizados,
su administracin conduce a la estabilizacin de los niveles de hemoglobina y
a la reduccin de los requerimientos
transfusionales, as como a la mejora en
la calidad de vida de los pacientes con
HPN clsica.

6
HEMOGLOBINOPATAS.
TALASEMIAS
*Por la Dra. A. Villegas,
Dra. M. Corral,
Dr. J. M.a Moraleda

Introduccin. Estructura de la hemoglobina humana normal. Trastornos de la hemoglobina. Patogenia


de las hemoglobinopatas y talasemias. Hemoglobinopata S (drepanocitosis o anemia de clulas
falciformes). Sndromes talasmicos.

INTRODUCCIN
Los trastornos congnitos de las
hemoglobinas (Hb) pueden clasificarse
en dos grandes grupos: talasemias, en
las que existe un defecto de sntesis de
al menos una de las cadenas de globina que forman la Hb, y hemoglobinopatas estructurales, en las que se produce la sntesis de una cadena de globina anormal.
Actualmente se conocen alrededor
de 800 variantes de la Hb humana, pero
la gran mayora no afectan a la salud
del individuo en estado heterocigoto.
La evaluacin clnica de los pacientes, el
anlisis directo del cido desoxiribonucleico (ADN) y el anlisis estructural de
las variantes de la Hb han sido fundamentales para la comprensin de estas
hemopatas.

ESTRUCTURA DE LA
HEMOGLOBINA HUMANA
NORMAL
Todas las Hb humanas tienen una
estructura bsica similar (fig. 9, captu-

lo 1): dos pares de cadenas polipeptdicas de globina idnticas, cada una de


las cuales se asocia a una porfirina que
contiene hierro (grupo hemo). Cada
molcula de hemo se asocia a una
subunidad de globina, a nivel de un
residuo de histidina.
La Hb tiene un peso molecular de
68.000 daltons. El ser humano puede
sintetizar seis tipos diferentes de cadenas de globina: alfa (), beta (),
gamma (), delta (), psilon () y zeta
(). A su vez, las cadenas gamma tienen
dos subtipos segn el aminocido 136
sea una alanina (A) o una glicina (G).
La sntesis de las diferentes cadenas
va cambiando a lo largo del desarrollo,
de manera que las Hb presentes
durante la vida embrionaria y fetal son
diferentes de las del adulto (fig. 1). En
la tabla I se exponen las Hb humanas
ms importantes y sus caractersticas.
El conocimiento de la secuencia de
aparicin de las cadenas de globina
nos ayuda a comprender por qu un
dficit en la sntesis de cadenas alfa o
gamma se reconoce en el momento
del nacimiento, mientras que la deficiencia de cadena beta no se manifies111

Fig. 1. Sntesis de las cadenas de globina durante el desarrollo prenatal y neonatal.

ta hasta los primeros meses de vida


posnatal.

Hemoglobinas embrionarias
Durante el periodo embrionario,
cuando la eritropoyesis se produce en

el saco vitelino, se sintetizan la Hb


Gower I (2 2), la Hb Gover II (2 2) y
la Hb Porland (2 2). La Hb Gower I es
la primera en aparecer y su sntesis
dura menos de 6 semanas, la Hb
Gower II y la Porland se sintetizan
entre las semanas 4 y 13 de la gestacin (tabla I).

Tabla I. Caractersticas de las hemoglobinas (Hb) humanas


Cadenas
de globina

112

% en el
adulto

Aumenta

Disminuye

-talasemia
Anemia
megaloblstica

Dficit de hierro
Anemia
sideroblstica

HbA

2, 2

95-97

HbA2

2, 2

0,5-3,5

HbF

2, 2

<1

-talasemia
Estrs medular
-talasemia

HbH

Hb Bart

-talasemia

Gower I

2, 2

Embrin

Gower II

2, 2

Embrin

Portland

2, 2

Embrin

Hemoglobinopatas. Talasemias

Todas ellas desaparecen al final del


primer trimestre de la gestacin y carecen de importancia clnica despus del
nacimiento.

Hemoglobina fetal (2 2)
La hemoglobina fetal (HbF) se sintetiza en el hgado.
Es la Hb principal desde la semana 8
de la gestacin hasta el nacimiento;
constituye en este periodo hasta el 75%
de la Hb. Se conoce como HbF y consta
de dos cadenas alfa y dos cadenas
gamma. A partir del nacimiento desciende rpidamente, de forma que, a
los 6 meses de vida, no constituye ms
del 3% y en el adulto es inferior al 1%.
Existen dos subtipos de HbF: la 2
G2, que predomina en el feto, y la 2
A2, cuyos residuos se ven en el adulto.

Hemoglobina del adulto


HbA ( 2 2): es la principal del
adulto. Est constituida por dos
cadenas alfa y dos cadenas beta,
que se sintetizan en los eritroblastos (65%) y reticulocitos
(35%).
Hemoglobina A2 ( 2 2): en la
electroforesis de Hb del adulto
normal hay una pequea porcin no superior al 3% que no
emigra con el componente principal, y permanece muy prxima
al punto de origen. Esta fraccin
ha sido denominada A2, y
est constituida por dos cadenas
alfa y dos cadenas delta.
Debido a la alta proporcin de HbA
en el adulto (96%), los trastornos que
afectan a la sntesis de cadenas gamma
o delta tienen pocas consecuencias clnicas en l.

TRASTORNOS
DE LA HEMOGLOBINA
De forma genrica, los trastornos
de la Hb se denominan hemoglobinopatas. Sin embargo, este trmino
suele reservarse para las alteraciones
estructurales producidas por el cambio de un aminocido (Aa) en una de
las cadenas de globina (hemoglobinopatas estructurales), mientras que
las ocasionadas por la falta de sntesis
parcial o total de una cadena se
denominan talasemias.

Consideraciones genticas
La sntesis de cada una de las cadenas de la Hb se codifica por genes distintos situados en los cromosomas 11
(familia de genes ) y 16 (familia de
genes ).
Los individuos normales heredan
dos genes para la cadena beta y la
delta, y cuatro genes para la cadena
gamma y alfa (tabla I). Los genes para
las cadenas psilon, gamma, delta y
beta, ocupan loci adyacentes en el cromosoma 11. Los genes y se localizan en el cromosoma 16 (fig. 2).
Cada gen de globina est compuesto por tres exones (segmentos de
ADN que codifican Aa), y dos intrones
(segmentos de ADN que no codifican
Aa), tambin llamados IVS. El primer paso de la transcripcin del ADN
a cido ribonucleico (ARN) es la unin
al primero de la enzima ARN-polimerasa. Esto se realiza a nivel de la denominada regin promotora, que
posee dos secuencias de nucletidos
(TATA box y CCAAT box), esenciales
para iniciar la transcripcin del ADN.
Las mutaciones a este nivel alteran la
transcripcin, y son la causa de las
talasemias. La efectividad de los pro113

Fig. 2. Control gentico de la hemoglobina (Hb) humana.

motores puede ser incrementada por


otras secuencias denominadas favorecedoras. En el extremo 3' del ADN
se encuentra la secuencia ATAAAA,
que proporciona la seal para el final
de la transcripcin. El ARN as formado o primario debe madurar y deshacerse de los intrones no codificantes
en un complejo procesamiento denominado splicing. Las zonas de rotura para el splicing vienen marcadas
por parejas de nucletidos precisos
(GT o AG). Otros cambios son la formacin de la regin CAP, que sealar
el inicio de la traduccin y el poli-A en
el final. Todo ello da lugar al ARN
mensajero maduro, que pasa del
ncleo al citoplasma y es traducido en
los ribosomas con el resultado final de
la formacin de la cadena de globina
(fig. 3).
La herencia de las Hb anormales
sigue la gentica mendeliana clsica. Si
los dos progenitores son heterocigotos
para una variante de Hb como la HbS
(drepanocitosis), estadsticamente, el
25% de los hijos sern homocigotos
114

(SS), el 25% sern normales y el 50%


tendrn el rasgo drepanoctico (AS).
Las hemoglobinopatas ms frecuentes, S, C y E, son trastornos moleculares
de la cadena beta. A veces, el individuo
hereda dos variantes diferentes de la
cadena beta, una de cada progenitor. La
enfermedad de la HbSC es un ejemplo
de ese estado heterocigtico doble.
Tambin la patologa del gen se
puede asociar con alfatalasemia.
Entre las hemoglobinopatas relacionadas con la drepanocitosis, solamente el estado homocigoto (HbSS) o
el estado doble heterocigoto (SC o
S-betatalasemia) causan manifestaciones clnicas importantes.
Las variantes inestables de la Hb y las
que tienen propiedades anormales para
ligar oxgeno, se encuentran slo en
estado heterocigoto. En muchas ocasiones, el estado homocigoto es incompatible con la vida. Cerca del 90% de estas
Hb anormales son sustituciones de un
solo Aa, debido a la sustitucin de una
sola base en el correspondiente codn
del triplete.

Hemoglobinopatas. Talasemias

Fig. 3. Mecanismo de sntesis de las cadenas de globina.

PATOGENIA DE LAS
HEMOGLOBINOPATAS
Y TALASEMIAS
Hemoglobinopatas
estructurales
Las hemoglobinopatas estructurales son el resultado de mutaciones en
los genes de la globina. Habitualmente
consisten en el cambio de un solo
nucletido (mutacin puntual), que
determina una alteracin en el mensaje gentico y la sustitucin de un Aa
en la cadena de la globina. Con menos
frecuencia se producen adiciones de
nucletidos (inserciones) o deleciones;

tambin son menos comunes la sustitucin de varios Aa, o la ausencia de


alguno de ellos en la cadena de globina. Las alteraciones estructurales de la
cadena beta son ms frecuentes que
las de la alfa, y entre las primeras se
encuentran las tres variantes de mayor
prevalencia: HbS, HbC y HbE. La HbS y
C predominan en individuos de raza
negra, y la HbE, en el sudeste asitico.
La consecuencia final de la mutacin es, en la mayora de los casos, una
alteracin de las propiedades fisioqumicas de la molcula de Hb. Dependiendo de la situacin del Aa mutado
en la configuracin espacial de la
molcula de Hb, pueden producirse:
alteraciones en la movilidad electrofo115

rtica (HbS, HbC, HbJ, HbD, HbE), polimerizacin intracelular (HbS, HbC),
alteracin de su afinidad por el oxgeno (Hb Chesapeake, Hb Kansas), inestabilidad de la molcula (Hb Kln) o la
acumulacin de metahemoglobina.

Polimerizacin de las
molculas de hemoglobina
Algunas variantes de la Hb como la
HbS, al desoxigenarse, polimerizan y
forman estructuras insolubles-cristalinas
denominadas cuerpos tactoides. Ello
determina la alteracin de la forma de
los hemates y una gran rigidez de su
membrana, lo que favorece tanto la
obstruccin de la microcirculacin capilar como su eliminacin por parte del
sistema mononuclear fagoctico (SMF).
La HbC tambin se agrega en condiciones de hipoxia, ocasionando alteraciones de la forma del hemate (dianocitosis), pero la hemlisis suele ser muy
moderada y no se producen las crisis
vasooclusivas de la HbS.

Alteracin de la afinidad de la
hemoglobina por el oxgeno
En ocasiones, la sustitucin de algn
Aa de la cadena de globina provoca un
aumento de la afinidad de la Hb por el
oxgeno, por lo que no se produce su
liberacin al disminuir la presin parcial
de oxgeno (Hb Kansas), que suele ser
asintomtica o cursar con cianosis. El
diagnstico se hace evidente al realizar
una curva de disociacin de la Hb y
medir la P50.

Inestabilidad de la molcula
de hemoglobina
Algunas alteraciones estructurales
implican cambios en los enlaces de la
116

globina con el grupo hemo; ello conlleva una alteracin de la estabilidad de la


molcula, que se desnaturaliza y precipita en forma de agregados, similares a
los cuerpos de Heinz. stos se unen a la
porcin interna de la membrana eritrocitaria, disminuyendo su deformabilidad y ocasionando la hemlisis. Son
fcilmente visibles con tinciones especiales (azul de cresil brillante), que facilitan el diagnstico. Se han descrito ms
de 100 variantes, de las cuales la Hb
Kln es la ms frecuente y cursa con un
cuadro de anemia hemoltica crnica,
desencadenado o agravado por infecciones o por la ingesta de sustancias
oxidantes (sulfamidas).

Acumulacin
de metahemoglobina
La sustitucin de residuos Aa,
especialmente si el remplazamiento
es en las histidinas proximales o distales, trae como consecuencia, a
veces, que el tomo de hierro del
hemo no se reduzca al estado ferroso
y se mantenga en la forma frrica:
metahemoglobina. Dado que esta Hb
no puede ligar oxgeno, el estado
homocigoto es incompatible con la
vida. En el estado heterocigoto, la
HbM constituye aproximadamente el
40%, y la cianosis es la manifestacin
clnica fundamental (cianosis congnita familiar).
Existen otras causas de metahemoglobinemia que cursan con poliglobulia o eritrosis o color rojizo de
cara, como el dficit congnito de
nicotinamida adenina dinucletido
(NADH) diaforasa pero, en stas ltimas, los agentes reductores como el
azul de metileno solucionan la cianosis, mientras que en la primera no son
efectivos.

Hemoglobinopatas. Talasemias

Talasemias
Las mutaciones genticas que suprimen o reducen la sntesis de las cadenas
de globina producen las talasemias. La
disminucin de sntesis de cadenas alfa
se denomina -talasemia; la de cadenas beta, -talasemia; la de cadenas
delta y beta, -talasemia, y as sucesivamente. La anemia en estos trastornos
no slo es consecuencia de una disminucin de la sntesis de HbA sino tambin
del desequilibrio de la produccin de las
cadenas de globina. En las -talasemias,
el exceso acumulado de cadenas alfa se
agrega, precipita y daa la membrana
de los precursores eritroides, que son
destruidos dentro de la mdula sea
(aborto intramedular). Ello da lugar a la
eritropoyesis ineficaz, tpica de esta condicin. En las -talasemias, el exceso de
cadenas beta forma tetrmeros beta
(HbH o 4), que pueden permanecer en
los hemates circulantes durante un cierto tiempo y se destruyen en la sangre
perifrica. En el feto con -talasemia, se
produce Hb Bart ( 4) .

Hemoglobinopatas talasmicas
En estos casos, las mutaciones afectan tanto a la estructura de la molcula como a su sntesis. Son alteraciones
que tambin cursan con microcitosis e
hipocroma, y entre ellas se encuentran la HbE y la Hb Lepore.

Persistencia hereditaria de
hemoglobina fetal
La persistencia de HbF en el adulto
tiene un mecanismo molecular desconocido. Se han reconocido dos formas:
la pancelular, en la que todos los
hemates tienen un aumento de HbF, y
la heterocelular, en la que existen dos

poblaciones de hemates, una con


aumento de HbF y otra normal.

Hemoglobinopatas adquiridas
No existen aqu trastornos genticos,
sino que la alteracin de la Hb surge
como consecuencia de otros procesos.
Algunos ejemplos son la exposicin a
txicos que da lugar a metahemoglobina, carboxi-Hb o sulfa-Hb, o el aumento
de la HbH en las eritroleucemias.

HEMOGLOBINOPATA S
(DREPANOCITOSIS O ANEMIA
DE CLULAS FALCIFORMES)
La drepanocitosis o anemia de clulas falciformes es la hemoglobinopata
ms frecuente en el mundo, afecta al
8% de la poblacin negra americana y
al 25% de la africana en su forma
heterocigota y, con menor frecuencia,
puede observarse en los pases del
Mediterrneo. Se transmite de forma
autosmica codominante. Su base
gentica estriba en la sustitucin del
Aa glutmico por valina en el codn 6
de la cadena de globina beta. La consecuencia es la formacin de la HbS
que, al desoxigenarse, polimeriza y
gelifica en estructuras rgidas que
hacen que el hemate adopte forma de
hoz (en ingls sickle).
Este proceso se acenta de forma
notable cuando disminuye la presin
parcial de oxgeno o el pH, y se reduce
cuando existe una mezcla de la HbS
con HbF. La rigidez de los hemates falciformes aumenta la viscosidad sangunea y provoca obstruccin en la circulacin capilar (crisis vasooclusivas). Las
alteraciones estructurales del eritrocito
facilitan su retirada precoz de la circulacin por los macrfagos del SMF.
Tambin dificultan la infeccin por el
117

Plasmodium faciparum que, al ser


fagocitado rpidamente por el SMF,
confiere a los individuos con esta
hemoglobinopata una cierta proteccin contra la malaria.
La identificacin de la HbS se basa
en la modificacin de su carga elctrica
(electroforesis de Hb), la induccin in
vitro de falciformacin (observacin al
microscopio de una gota de sangre fresca entre cubre y porta) o merced a la
insolubilidad de la HbS en tampn fosfato (figs. 4 y 5).
La drepanocitosis o hemoglobinopata S es responsable de un amplio
grupo de trastornos que varan respecto a la frecuencia de las crisis, la extensin del dao orgnico y la supervivencia segn sean homocigotos (HbS/S),
heterocigotos (HbA/S) o dobles heterocigotos (HbA/SC, etc.). El cuadro de
mayor gravedad clnica es el estado
homocigoto para HbS o anemia de
clulas falciformes.
Los sujetos heterocigotos para HbS
o rasgo drepanoctico generalmente
no tienen expresin fentipica ni clnica significativa.
Incluimos, adems, bajo la denominacin de enfermedad falciforme
aquellos trastornos que son el resulta-

do de la combinacin de dos variantes


de Hb, o de un gen de HbS interactuando con un gen de talasemia. Estos
estados de doble heterocigosidad se
designan por los productos de ambos
genes aberrantes: Hb SC, HbS-talasemia, etc. Suelen tener una expresividad clnica intermedia (tabla II).

Rasgo drepanoctico
(rasgo falciforme)
Se observa en sujetos asintomticos
en los que, excepcionalmente, pueden
producirse falciformacin in vivo en
condiciones de hipoxia, infecciones o
deshidratacin, ocasionando generalmente alteraciones en la mdula renal
con ulceracin por isquemia de la
mucosa papilar renal y hematuria
macroscpica.
El hemograma es normal. Los test
de escrutinio para falciformacin son
positivos. La electroforesis de Hb
demuestra el 55-60% de HbA y el 4050% de HbS. La actitud frente a estos
pacientes, adems del consejo gentico, es educarlos de forma que eviten
situaciones que produzcan hipoxia tisular (por ejemplo, ejercicio extenuante a
grandes alturas).

118

Fig. 4. Hemates en forma de


hoz o drepanocitos, en anemia
de clulas falciformes.

Hemoglobinopatas. Talasemias

Fig. 5. Electroforesis de hemoglobina (Hb)


en acetato de celulosa a pH alcalino.
Movilidad electrofortica de las HbA, F, S y
C. La letra P indica la electroforesis de dos
pacientes.

Anemia de clulas falciformes


En general el sujeto homocigoto
para HbS permanece asintomtico hasta
la segunda mitad del primer ao de
vida, dado que en el periodo fetal y posnatal inmediato a la HbF es suficiente
como para limitar una falciformacin
clnica importante. A partir de los 4
meses, la continua falciformacin in vivo
ser el origen de las manifestaciones clnicas de estos pacientes.

Clnica
La clnica de estos pacientes se
caracteriza por dos tipos de cuadros:

los agudos y episdicos en forma de


crisis, y los cuadros crnicos, que no
remiten.
El sndrome anmico es moderado,
ya que la HbS cede el oxgeno a los
tejidos ms fcilmente que la HbA.

Manifestaciones agudas
Pueden aparecer a partir de los 4
meses, pero son ms frecuentes despus de los 4 aos.
Crisis oclusivas: las ms frecuentes y
origen de la amplia afectacin de
todos los rganos en estos pacientes. En los nios suelen ser desen-

Tabla II. Cuadros de enfermedad falciforme


Tipo
Hemoglobinopata S heterocigota
Hemoglobinopata S homocigoto
(anemia de clulas falciformes)
HbS/-talasemia
HbS/HbC
HbS/HbD
HbS/HbF

% HbS

Gravedad clnica

30-50

0/+

85
80
50
30
70

+++/++++
+++
+/++
++/+++
+/++

119

cadenadas por infecciones, mientras que no siempre se demuestra


causa previa en los adultos.
Su comienzo es repentino, y atribuible a la obstruccin de la microcirculacin por la falciformacin.
La vasooclusin ms frecuente se
produce a nivel seo y articular.
Se siguen de dolor intenssimo y
signos inflamatorios, y puede
simular una fiebre reumtica o
una artritis sptica. Los signos
radiolgicos de isquemia e infarto, que van produciendo la
lesin sea, aparecen una vez
resuelta la crisis. Muy caracterstico es el sndrome de la mano y
del pie, por oclusin de los
pequeos vasos de manos y pies,
que se ve exclusivamente en
nios muy pequeos, con edad
inferior a 4 aos.
La oclusin sbita de vasos cerebrales es ms frecuente en los
nios y adolescentes. Tambin
ocasiona lceras corneales, cutneas y priapismo.
Crisis pulmonares: son las que
requieren hospitalizacin con
ms frecuencia, por lo que es difcil valorar, dada la sintomatologa
(fiebre, taquipnea, dolor torcico,
leucocitosis, etc.), la importancia
relativa de la vasooclusin y de la
infeccin.
Crisis abdominales, cuadros de
abdomen agudo, atribuibles a
infartos de mesenterio, a veces
difcil de diferenciar del clico
biliar.
Por otra parte, estos pacientes presentan complicaciones agudas que en
s mismas ponen en peligro su vida:
Crisis aplsticas: son ms frecuentes en la infancia siguiendo a
120

infecciones virales (parvovirus


B19) o exposicin a frmacos. La
deplecin de folatos secundaria a
la hiperplasia eritroide crnica es
otra causa de crisis aplstica. En
estos pacientes se produce una
cada brusca de la Hb con disminucin de los reticulocitos.
Secuestracin esplnica: cursan con
aumento repentino del tamao
del bazo, dolor abdominal intenso
y shock hipovolmico. La Hb desciende por debajo de 3 g/dl.
Crisis hemolticas: aceleracin
repentina del proceso hemoltico.
Crisis infecciosas: es la complicacin ms frecuente en la infancia
y la causa ms habitual de muerte
a todas las edades.
A la infeccin contribuye la prdida de funcin del bazo, o esplenectoma funcional, que puede producirse
ya desde los 5 meses. Como consecuencia del hipoesplenismo, son preponderantes las infecciones por grmenes encapsulados. Son frecuentes
las osteomielitis por Salmonella y las
neumonas y septicemias por Neumococo, Haemophilus influenzae o N.
meningitidis.

Manifestaciones crnicas
Se observan en los adolescentes y
adultos que logran sobrevivir a las crisis agudas.
El crecimiento y desarrollo, que
con un tratamiento adecuado es
normal en la primera dcada, se
retrasa a partir de ese momento, y
todos los rganos y sistemas resultan afectados como consecuencia
de las crisis, la naturaleza de la
enfermedad y el tratamiento transfusional.

Hemoglobinopatas. Talasemias

Destruccin progresiva de los huesos y las articulaciones: debido a las


crisis vasooclusivas hay necrosis
isqumica que radiolgicamente
produce engrosamiento peristico
y reas de esclerosis y transparencia sea. La expansin de la cavidad medular, por la hiperplasia eritroide crnica, se refleja en una
radiografa sea por adelgazamiento de la cortical con ampliacin de los espacios medulares.
Alteraciones oculares parecidas a la
retinopata diabtica, por la oclusin de pequeos vasos: afectacin
cardiovascular, por la anemia crnica, oclusin recurrente de los vasos
pulmonares y hemosiderosis miocrdica, insuficiencia respiratoria
crnica, afectacin renal (hipostenuria, hematuria, sndrome nefrtico), colelitiasis, cirrosis nodular o
difusa, priapismo y lceras de evolucin trpida, fundamentalmente
en las extremidades inferiores.
El embarazo, especialmente en el
primer trimestre, supone un riesgo
importante de infecciones con mortalidad elevada. Hay tambin un riesgo
elevado de mortalidad fetal y prematuridad.

Datos de laboratorio
Hemograma
La anemia es normoctica, normocrnica y moderada hasta los 6 meses de
edad; persiste, aunque ms grave, a lo
largo de toda la vida. La concentracin
de Hb oscila entre 5 y 10 g/dl.
En el frotis de sangre perifrica se
observa un nmero variable de hemates en hoz, ovalocitos y eliptocitos. Policromasia, punteado basfilo y eritroblastos circulantes, as como cuerpos de
Howell-Jolly (reflejo del bazo atrfico).

El recuento de reticulocitos es alto.


Hay leucocitosis y trombocitosis discreta.
En la electroforesis de Hb, la banda
de HbS, que emigra ms lentamente
que la HbF, representa el 75-95%
(fig. 5). La concentracin de HbA2 es
normal o ligeramente incrementada.
La HbF es variable. No hay HbA.
La velocidad de sedimentacin
globular (VSG) es baja, por la imposibilidad de los hemates falciformes de
formar rouleaux.
La elevacin de la lactatodeshidrogenasa (LDH) refleja la hemlisis
crnica.
En el test de falciformacin, aadiendo agentes reductores a una gota
de sangre del paciente, se observa el
fenmeno de falciformacin in vitro
(fig. 4).

Tratamiento
El diagnstico precoz, la educacin del paciente y la intervencin
teraputica han cambiado el curso
clnico de esta entidad radicalmente.
Aunque no hay tratamiento que prevenga la falciformacin, hay medidas
sencillas que pueden disminuir el
nmero de crisis: mantener calientes
las extremidades, tratamiento precoz
de las infecciones y una hidratacin
ptima.
Estos pacientes deben recibir tratamiento con cido flico en dosis de
1 mg/da, dadas las necesidades elevadas en los estados hemolticos crnicos.
Las vacunas antineumoccica y contra H. influenzae, as coma la profilaxis
con penicilina estn indicadan en
todos los pacientes con esplenectoma
funcional, sobre todo en nios.
Las crisis oclusivas deben tratarse
con reposo en camo, hidratacin
121

intravenosa, oxigenoterapia y analgsicos de acuerdo con las necesidades


del paciente. No se debe transfundir,
a no ser que exista anemia grave o
para prevenir los infartos cerebrales,
ya que el aumento de viscosidad que
implica la transfusin puede empeorar el cuadro vasooclusivo. Con la
transfusin, la Hb no debe superar los
10 g/dl, ni el valor hematocrito, el
30%. El uso de la transfusin con diurticos previos est indicado en las crisis aplsticas y de secuestracin esplnica. En el momento actual, el rgimen transfusional peridico o intermitente se utiliza en nios con infartos
cerebrales previos, para prevenir sucesivas recadas. Si existe sobrecarga de
hierro postransfusional, se emplean
quelantes de hierro.
Sigue siendo tema de controversia
el uso de la exanguinotransfusin
parcial (reemplazamiento del 50-70%
de las clulas del paciente por clulas
normales) como tratamiento profilctico de las crisis, pero casi nadie discute su indicacin en:
Preparacin del paciente para
ciruga.
Priapismo.
Despus de crisis del sistema nervioso central, para evitar otras
inmediatas.
En crisis oclusivas abdominales o
torcicas que no responden al
tratamiento habitual.
En el tratamiento de lceras incurables de las piernas.
Los problemas derivados de la
exanguinotransfusin parcial son los
planteados por la transfusin masiva,
agravados en estos pacientes porque
se sensibilizan fcilmente, y los mltiples anticuerpos que desarrollan hacen
inviable la transfusin compatible posteriormente.
122

El tratamiento con hidroxiurea y


otros agentes que inducen un aumento
de la HbF puede ser una opcin razonable en estos pacientes. De igual modo,
en aqullos graves con donante sano
histocompatible, debe considerarse el
trasplante de mdula sea alognico,
que es el nico tratamiento curativo.

SNDROMES TALASMICOS
Engloban un grupo de trastornos
que se heredan con carcter autosmico codominante, heterogneos
desde el punto de vista bioqumico y
clnico (tabla III). Son muy frecuentes
en el rea mediterrnea (thalasa =
mar), el continente africano, Medio
Oriente, la India y en el sudeste asitico. Como en la hemoglobinopata S o
el dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD), su distribucin se
corresponde con zonas de paludismo
endmico, por lo que su aparicin se
ha ligado a un cierto efecto protector
contra la malaria.
Son muy interesantes desde el
punto de vista terico, porque estn
muy bien caracterizados a nivel molecular, gentico y celular. Como ya
hemos expuesto previamente, en
todos ellos est afectada la sntesis de
las cadenas de globina, y tienen varias
caractersticas comunes:
Componente hemoltico. La falta
de sntesis total o parcial de una de
las cadenas de globina rompe el
equilibrio normal entre las cadenas
alfa y beta (recurdese que en el
adulto hay un 96% de HbA, 2 2).
Esto se sigue de la acumulacin de
la cadena que se sintetiza normalmente, formando tetrmeros, que
alteran la estructura del eritrocito
y contribuyen a su destruccin precoz, que en la -talasemia mayor

Hemoglobinopatas. Talasemias

Tabla III. Clasificacin de los sndromes talasmicos


-talasemia:
Portador silente
Rasgo -talasemia
Enfermedad de HbH
talasemia homocigota
-talasemia:
-talasemia heterocigota (menor o rasgo talasmico)
-talasemia homocigota (mayor o anemia de Cooley)
-talasemia intermedia
Otros:
-talasemia
Hb Lepore
Hb Constant Spring
Persistencia hereditaria de HbF

se realiza en la mdula sea (eritropoyesis ineficaz).


En las -talasemias, durante la
vida intrauterina se forman tetrmeros de cadena gamma (Hb
Bart) que tienen una alta afinidad por el oxgeno, y en la vida
adulta, tetrmeros de 4 (HbH),
que es inestable y se destruye en
la sangre perifrica. En la -talasemia se forman agregados de
cadenas alfa que precipitan y
daan la membrana celular, y
producen hemlisis (intramedular
y en la circulacin perifrica).
En todas existe un cierto grado
de eritropoyesis ineficaz, si bien
ste es ms relevante en las
-talasemias.
Disminucin de la formacin de
Hb en los hemates y, por tanto
de la hemoglobina corpuscular
media (HCM). Tambin se producen alteraciones morfolgicas
que son evidentes en el frotis de

sangre perifrica, como hipocroma, microcitosis, (disminucin de


volumen corpuscular medio
[VCM]), dianocitosis, etc.
La existencia de estas anomalas y su
gravedad dependen del tipo de mutacin gentica y de su herencia, variando
desde sujetos asintomticos (en general
heterocigotos) hasta la muerte precoz
(homocigotos de -talasemia), pasando
por situaciones intermedias.
Desde el punto de vista clnico, los
ms importantes, por sus manifestaciones clnicas, en nuestro medio, son las
-talasemias.
La mayor parte de las talasemias
pueden diagnosticarse por el hemograma, los datos morfolgicos y la
electroforesis de Hb, y es pocas veces
necesario medir la sntesis de cadenas
de globina in vitro, o usar tcnicas de
biologa molecular, para establecer el
diagnstico. Sin embargo, estas ltimas son importantes para la tipifica123

cin precisa de -talasemia, y para el


diagnstico prenatal en muestras de
vellosidades corinicas.

-talasemias
Se han descrito hasta 100 formas
moleculares de -talasemia en diferentes grupos tnicos, cada una definida
por mutaciones especficas que se
identifican por mtodos de biologa
molecular.
La mayora son el resultado de
mutaciones puntuales que causan la
transcripcin, procesamiento o transporte defectuoso del ARN mensajero de
la cadena beta, resultando su sntesis
total () o parcialmente suprimida (+).
Algunas, poco frecuentes, son el resultado de deleciones de genes: slo gen , o
gen ms gen (-talasemia) o gen
y ( -talasemia) (tabla III). La gravedad clnica es muy heterognea al igual
que lo es la patogenia molecular.

Tipos
Los tipos ms frecuentes son:
-talasemia heterocigota (menor o
rasgo talasmico). Es frecuente en
Espaa (0,1-2%), aunque inferior a
la de otros pases mediterrneos.
Habitualmente son individuos
heterocigotos con genotipo +/ o
/. Se suele descubrir el defecto
incidentalmente en sujetos asintomticos, en un hemograma de rutina (tabla IV), que demuestra:
Hb normal o muy discretamente disminuida (hasta 10 g/dl).
Recuento elevado o normal de
hemates.
Reduccin importante del VCM
(65 fl) y de la HCM (24 pg).
La amplitud de distribucin
124

eritrocitaria (ADE) suele ser


normal, lo que ayuda a diferenciarla de la anemia ferropnica, en la que se encuentra
aumentado.
En el frotis de sangre perifrica,
aparece la tpica morfologa, con
hemates microcticos-hipocrmicos, dianocitos frecuentes y punteado basfilo.
La electroforesis de Hb muestra
una moderada elevacin de la
HbA2 (3,5-6%) y una HbF normal o ligeramente aumentada
(<5%).
El dficit concomitante de hierro
conlleva una disminucin de la
HbA2, lo que, adems de errores
diagnsticos y tratamientos con
hierro innecesarios, puede conducir a largo plazo a una sobrecarga de hierro (tabla V). En los
pacientes con HbA2 normal,
tambin hay que considerar el
diagnstico de -talasemia
heterocigoto ()/, que cursa
con niveles normales de HbA y
moderadamente elevados de
HbF (5-20%), o formas silentes
de talasemia.
En cada nuevo diagnstico es
necesario informar adecuadamente al sujeto, explicndole su
condicin de talasmico heterocigoto, que no tiene por qu producirle sntomas, y realizar un
estudio familiar que permita el
consejo gentico. La coincidencia
en ambos miembros de la pareja
del rasgo talasmico implica un
25% de posibilidades de descendencia con talasemia mayor.
Si el diagnstico se realiza en una
embarazada y el padre es tambin portador del rasgo, debe
enviarse a la misma a un centro

Hemoglobinopatas. Talasemias

Tabla IV. Diagnstico de talasemias en heterocigotos (rasgo talasmico)


Hb g/dl

VCM

HCM

Electroforesis Hb

-talasmico

11,2 1

64,7 4,4

20,3 2,2

-talasmico

12,7 1,1

67,2 3,09

21,3 1,08

Sujeto N

13,7 1,1

87,7 10

28,8 2,9

A2:
F:N o
A2:N o
F:N*
A2:N
F:N

* Ocasionalmente puede estar elevada


Hb: hemoglobina; HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular medio.

de referencia para estudio prenatal del feto.


Es aconsejable que el mdico de
familia conozca su condicin de
portador, lo que evitar los ya
referidos peligrosos tratamientos con hierro.
Estos pacientes no precisan tratamiento, salvo en situaciones
como la hemorragia aguda, crecimiento o embarazo, en las que
existe un aumento importante de
la eritropoyesis y puede estar

indicado el tratamiento con cido


flico.
-talasemia homocigota (mayor o
anemia de Cooley). La prevalencia de -talasemias mayores es
ms alta en pases del rea mediterrnea, como Grecia, Italia o
Chipre, donde la frecuencia gentica es de alrededor del 20%.
Ambos padres sern portadores
del rasgo talasmico. Sin embargo, en nuestro pas, la incidencia
es mucho ms baja.

Tabla V. Diagnstico diferencial entre ferropenia y rasgo talasmico*


Dficit de hierro

Rasgo -talasmico

Hierro srico
Capacidad de fijacin del hierro
Indice saturacin Fe.
Ferritina srica
HbA2
*Frmula diferenciadora (85% de especificidad):

> 15 = hemocromatosis secundaria

ADE - Hb
X

= VCM +

;
millones de hemates
X

< 15 = talasemia

ADE: amplitud de la distribucin eritrocitaria; Hb: hemoglobina; VCM: volumen corpuscular medio.

125

Fisiopatologa (fig. 6)
La reduccin o ausencia de sntesis
de cadenas de globina impide la formacin adecuada de Hb en los eritroblastos y, por tanto, en los hemates,
que son hipocrmicos y microcticos. El
exceso de cadenas alfa se liga en parte

con las cadenas gamma residuales,


incrementando la HbF, pero en su
mayora forman agregados de cadenas
alfa que se acumulan y precipitan en
los eritroblastos precoces. Dado que las
cadenas alfa son insolubles y muy txicas para los eritroblastos, causarn su
destruccin intramedular y, por tanto,

Fig. 6. Fisiopatologa de la -talasemia homocigota.


EPO: eritropoyetina; Hb: hemoglobina; MO: mdula sea; SP: sangre perifrica.

126

Hemoglobinopatas. Talasemias

una importante eritropoyesis ineficaz.


Son muy pocos los precursores que
alcanzan el estado reticulocito-eritrocito, y los que sobreviven tienen la vida
muy acortada en la circulacin (anemia
hemoltica). La anemia estimula la sntesis de eritropoyetina, y sta, la eritropoyesis medular, que ser ineficaz, pero
que producir la expansin de la cavidad medular, con graves alteraciones
seas y fracturas patolgicas. Tambin
se producirn focos de eritropoyesis
extramedular en el bazo y el hgado. El
aumento de la absorcin de hierro
intestinal, junto con las transfusiones,
origina hemocromatosis secundaria.

Clnica
Dado que la HbF no contiene cadenas beta, los nios estn clnicamente
normales en el momento del nacimiento, pero la instauracin de una anemia
progresiva, con detencin del crecimiento, ictericia y hepatoesplenomegalia, suele llevar a la deteccin de la
enfermedad en los primeros meses de
vida. Como consecuencia de la expansin medular por la hiperplasia eritroide masiva, se producen cambios seos

que afectan al crneo (crneo en cepillo, adelgazamiento de la cortical)


(fig. 7), a la facies (facies mongoloide,
prominencia de la mandbula), a la
columna y a las extremidades (fig. 8).
Son frecuentes las infecciones, las fracturas patolgicas por rarefaccin sea,
y las cardiopatas por efecto de la anemia y la hemosiderosis. Si no se les
trata con un rgimen transfusional
adecuado, la mayora mueren en la
juventud por miocardiopata, trombosis pulmonares o infecciones.

Datos de laboratorio
La anemia es grave, con valores de
Hb entre 3 y 6 g/dl con VCM y HCM
bajos.
En el frotis de sangre perifrica, los
hemates son muy hipocrmicos y
microcticos, con importante punteado
basfilo y dianocitosis. Hay eritroblastos circulantes e intensa anisopoiquilocitosis (fig. 9). Los reticulocitos estn
elevados, aunque poco en relacin con
el grado de anemia.
El patrn electrofortico muestra
que la mayor parte de la Hb es HbF (6095%), un pequeo porcentaje de HbA2

Fig. 7. Radiografa de crneo que


muestra ensanchamiento del diploe
con estras perpendiculares
(crneo en cepillo).

127

E Fig. 8. Obsrvese las alteraciones fenotpicas del crneo, de la facies, de la columna y del abdomen
(hepatoesplenomegalia) en este nio con talasemia.

y una cantidad variable de HbA, dependiendo de si el genotipo incluye +.


La resistencia osmtica est aumentada.
En la mdula sea hay hiperplasia
eritroide con diseritropoyesis y un
aumento importante de los depsitos
de hierro, que pueden observarse
mediante la tincin de Perls.
Entre otros datos, cabe destacar que
habr un aumento de la bilirrubina indirecta y urobilingeno como consecuen-

cia de la hemlisis. La sobrecarga de hierro se reflejar con un incremento del


hierro y la ferritina sricos, y una disminucin de la capacidad de fijacin total
de la transferrina. Puede haber datos de
disfuncin endocrina y la hemosiderosis
de rganos como el pncreas, el hgado
o el miocardio.
En los estudios radiolgicos, la
radiografa de crneo es tpica (fig. 7).
A veces una radiografa simple de
abdomen o una ecografa puede mos-

Fig. 9. Sangre perifrica de


-talasemia mayor.
Se observa anisopoiquilocitosis;
dianocitos y eritroblastos
circulantes.

128

Hemoglobinopatas. Talasemias

trar clculos biliares, como consecuencia del catabolismo de la bilirrubina.


Desde el punto de vista clnico, hay
formas menos graves con clnica variable entre la talasemia mayor y menor,
en funcin de la gravedad del defecto.
Son las talasemias intermedias, que se
caracterizan por una herencia heterocigota u homocigota de alelos que codifican formas intermedias de talasemia,
producindose cantidades variables de
HbA, HbA2 y HbF. Estas formas clnicas
de talasemias a nivel molecular son
sumamente complejas por la asociacin
de + talasemias, -talasemias con talasemias, triplicacin de genes con
-talasemia heterocigoto, asociacin de
-talasemia con hemoglobinopatias, Hb
Lepore homocigoto, enfermedad de la
HbH, etc. Se ha demostrado que el nivel
de la sntesis de HbF tiende a ser constante en las familias, probablemente en
relacin con la alteracin molecular concreta del paciente. Se ha observado
tambin que las clulas con mayor contenido de HbF tienen mayor supervivencia que aquellas que tienen slo HbA, a
la vez que tienen menos cuerpos de
inclusin, ya que se han usado los excedentes de cadenas de globina alfa, y es
menor la formacin de agregados de
cadenas alfa.
La herencia asociada de -talasemia, frecuente en algunas poblaciones,
reduce tambin la gravedad, al disminuir el desequilibrio en la sntesis de
cadenas alfa/beta, y reducirse la acumulacin de cadenas libres.

Tratamiento
Consiste en la prevencin de las
formas homocigotas mediante diagnstico precoz de los portadores, consejo gentico y diagnstico prenatal.
El tratamiento se basa en la transfusin peridica de hemates para

corregir la anemia y quelantes del hierro para prevenir la siderosis y la


hemocromatosis.
Estos nios dependern totalmente
de las transfusiones, pero antes de la
primera transfusin es preciso:
Asegurar que se han realizado
todas las pruebas diagnsticas.
Considerar la inmunizacin contra la hepatitis B.
Plantear el trasplante de mdula
sea alognico (estudio HLA de la
familia).
Tratamiento transfusional
En el momento actual, la actitud
teraputica es hipertransfundir a estos
nios, mantenindoles siempre con Hb
superiores a los 9-10 g/dl, lo que asegura una buena calidad de vida, mantenindoles sin sntomas y asegurando
un desarrollo psicofsico armnico.
Para lograr esto, hay que transfundir a los nios cada 4-6 semanas, y se
deben registrar cuidadosamente los
niveles de Hb pretransfusionales (no
deben ser <9 g/dl). Tambin, de forma
ideal, las transfusiones deben realizarse con hemates lavados o filtrados,
para evitar las reacciones inmunes y las
aloinmunizaciones. Cuando los requerimientos transfusionales son muy
importantes, puede ser necesaria la
esplenectoma, que se sigue, generalmente, del alargamiento del periodo
intertransfusional.
La adecuada oxigenacin tisular
que lograremos con la hipertransfusin suprimir, en parte, la hiperplasia
eritroide patolgica y evitar la desmineralizacin sea. Asimismo, estos
altos niveles de Hb previenen el desarrollo de hiperesplenismo y se ha
comprobado que se siguen de una disminucin de la absorcin del hierro. La
129

hemosiderosis y eventual hemocromatosis son las complicaciones transfusionales principales y la causa de muerte
en el comienzo de la edad adulta. Las
complicaciones de la hipertransfusin,
adems de la ya comentada hemosiderosis, son las descritas en el tema de
tratamiento transfusional. Esta pauta
transfusional, unida a una buena quelacin con ajuste quelante, ha conseguido que ms del 65% de los pacientes superen los 35 aos de vida.
Esplenectoma
La esplenectoma debe plantearse
en nios mayores de 5 aos, en las
siguientes circunstancias:
Las necesidades de sangre superan los 600 ml de sangre total/kg
de peso/ao, especialmente si el
bazo supera los 6 cm por debajo
del reborde costal.
Si la esplenectoma es masiva y
sintomtica.
Si, adems de la anemia, el nio
tiene neutropenia y trombopenia
por hiperesplenismo.
El papel de la esplenectoma ha
disminuido en los ltimos aos.
Conviene recordar su asociacin
con un incremento de infecciones
y fenmenos trombticos.
Tratamiento con quelantes del hierro
El tratamiento adecuado con quelantes del hierro, desde los primeros
aos de vida, mediante el uso de bombas de infusin con inyeccin en el
tejido subcutneo abdominal durante
las horas de sueo nocturno, adems
del tratamiento con desferroxamina
postransfusional, es una parte fundamental en el tratamiento de los nios
talasmicos. La siguiente gua es
130

actualmente aceptada para el tratamiento y control del mismo con desferroxamina en los talasmicos:
Iniciar el tratamiento entre los 2 y
los 4 aos.
Dosis: 25-50 mg/kg/noche, 5 das
a la semana, a pasar en 8-12 h
mediante bomba de transfusin
subcutnea.
Con cada transfusin de hemates:
2 g de desferroxamina diluidos a
pasar en 8 h.
Monitorizar peridicamente el
grado de sobrecarga de hierro
estudiando el nivel de ferritina
srica (el objetivo es disminuir la
ferritina srica a <1.000 ng/ml), y
los efectos secundarios de la desferroxamina (ototoxicidad, alteraciones visuales).
Monitorizar los depsitos de hierro en el hgado y el miocardio
mediante resonancia magntica.
Un gran avance en el tratamiento
de la sobrecarga de hierro en estos
pacientes ha sido la introduccin de
los quelantes orales del hierro (deferiprona y deferasirox). Este ltimo ha
sido aprobado para el tratamiento de
los pacientes talasmicos con edad
superior a 2 aos, en los cuales la deferroxamina estuviera contraindicada, o
fuera inadecuada o como primera
lnea en pacientes talasmicos de
6 aos o mayores.
La dosis media es de 20-30 mg/kg
peso/da, en una sola toma.
Este tratamiento, por su comodidad y adhesin al mismo, ha sido
ampliamente aceptado por pacientes y
familiares. Tiene muy pocos efectos
adversos. Hay que controlar la creatinina srica.
Otros tratamientos, son la hidroxiurea y el butirato de arginina, que indu-

Hemoglobinopatas. Talasemias

cen el aumento de HbF, y la terapia de


soporte con cido flico y aporte hormonal y de vitamina D, si se precisa.
Trasplante de mdula sea alognico
Constituye el nico tratamiento
curativo, y debe plantearse en las formas graves. Si el paciente se encuentra
en condiciones ptimas (mnima hepatoesplenomegalia, sin siderosis importante y sin fibrosis), y el trasplante se
realiza a partir de un hermano HLA
idntico, puede obtener una supervivencia libre de enfermedad del 94%,
frente al 50% en pacientes de mayor
riesgo. Los resultados del trasplante
tambin son peores cuando se utilizan
donantes no emparentados. Dadas las
complicaciones relacionadas con el alotrasplante (mortalidad en torno al 5%
y rechazo del 10%), hay que considerar individualmente el balance riesgobeneficio. Hoy en da se plantean trasplantes con acondicionamientos de
intensidad reducida, que son menos
txicos.

-talasemias
La mayora de las -talasemias son
el resultado de la delecin (prdida
total de un gen) de alguno de los
cuatro genes de la cadena alfa
(/), heredados dos del padre y
dos de la madre.
La talasemia ms frecuente en
Espaa (4,7% de la poblacin) es la
que tiene prdida de un gen .
Las manifestaciones clnicas de la talasemia dependen del nmero de
genes delecionados. As, la ausencia de
un solo gen (-/) o portador silente
no produce sintomatologa ni alteraciones hematolgicas, mientras que la
delecin de los cuatro genes (--/--) produce la muerte intrauterina.

Portadores silentes de
-talasemia (/)
El paciente esta totalmente asintomtico; slo es posible diagnosticarlo
mediante estudios familiares o de biologa molecular. Se observa en el 30% de
los afroamericanos. Se objetiva la delecin de un solo gen (-, /, ). Los
hemates no son microcticos, y los niveles de HbA2 y HbF son normales. En neonatos puede haber un 1-2% de Hb Bart
en los primeros 3 meses de vida.

Rasgo -talasemia (- -) o
(--/)
Consecuencia de la delecin de dos
genes. La prdida de un gen en cada
cromosoma se denomina + talasemia
homocigoto, dado que existe un
defecto parcial de sntesis en cada
alelo. La prdida de dos genes en el
mismo cromosoma se manifiesta por
una abolicin total de sntesis de cadena alfa, de ah el nombre de talasemia heterocigota.
El grado de reduccin de la Hb es
muy discreto, y la microcitosis con VCM
de 60-70 fl, el nico hallazgo, ya que los
niveles de HbA2 y HbF suelen ser normales. En neonatos, puede haber un 5-6%
de Hb Bart en los primeros 3 meses. La
+ talasemia es frecuente en Africa y en
los pases mediterrneos, mientras que
la talasemia predomina en Asia.

Enfermedad de HbH (-/--)


(fig. 10)
Es el resultado de la delecin de tres
genes. Estos pacientes tienen entre un
5% y un 40% de HbH (-4) de movilidad
ms rpida que la HbA en electroforesis,
y en fetos se observa Hb Bart (exceso de
131

cadenas gamma formando tetrmeros).


La anemia es moderada (8 a 10 g/dl) y
microctica (VCM de 60-70 fl) el frotis de
sangre perifrica muestra hipocroma
importante y dianocitosis. Otras alteraciones clnicas (esplenomegalia) y bioqumicas reflejan la anemia hemoltica
de intensidad moderada que se presenta en estos pacientes, a veces exacerbada por infecciones o por la ingesta de
sustancias oxidantes. La incubacin de
los hemates, con azul de cresil brillante,

pone de manifiesto los cuerpos de inclusin de HbH por precipitacin de la Hb.

-talasemia homocigota (fig. 10)


La delecin de los cuatro genes da
lugar a la muerte intratero (hidrops
fetalis) o tras el parto por hipoxia. La
nica Hb que poseen es la Hb Bart (4),
con algo de Hb Porland (no sintetizan
ni HbA, ni HbF). No se ha descrito en
sujetos de origen espaol.

Fig. 10. Estructura de las hemoglobinas (Hb) y genotipos en -talasemias.

132

Hemoglobinopatas. Talasemias

Diagnstico
El diagnstico de certeza del rasgo
-talasmico se hace mediante estudios de biologa molecular, o por la
sntesis de cadenas alfa de globina,
que pone de manifiesto un cociente
/ inferior a 1.
Las deleciones especficas de los
genes pueden identificarse analizando
el ADN del paciente despus de digestin con endonucleasas de restriccin o
mediante reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). Dado que sta no es una
analtica corriente, se asume que una
persona es portadora del rasgo de
-talasemia si:
Tiene anemia discreta o moderada, microctica e hipocrmica.
La HbA2 es normal y no hay
aumento de HbF.
El estudio del hierro es normal.
Encontramos idnticos hallazgos
en un pariente relacionado en
primer grado.

Actitud teraputica
Los portadores silentes o de rasgo
-talasmico no precisan tratamiento.
Las personas con enfermedad de
HbH generalmente toleran bien
la anemia sin requerir transfusiones. stas pueden ser necesarias
en crisis hemolticas (ingesta de
sustancias oxidantes) y raramente
en nios para prevenir el retraso
mental o en el crecimiento. Tambin son necesarios durante el
embarazo.

Formas infrecuentes
-talasemia: se observa con relativa frecuencia en el rea medite-

rrnea espaola. Hay una supresin de la sntesis de cadenas beta


y delta ocasionadas por deleciones de estos genes en el cromosoma 11. La forma heterocigota
cursa asintomtica, con elevacin
de la HbF (5-20%) y el resto de las
Hb normales. El hemograma es
muy parecido al de la -talasemia
menor (microcitosis e hipocroma), con la que hay que hacer el
diagnstico diferencial. La HbA2
es normal o disminuida, y el
aumento de HbF y de la ADE nos
ayudarn a definir la -talasemia. En los sujetos homocigotos,
la clnica corresponde a una talasemia intermedia, sintetizndose
exclusivamente HbF.
Hb Lepore y variantes: es consecuencia de un crossing-over no
homlogo entre los genes y ,
con el resultado de un gen hbrido que codifica una globina
mixta , pero cuya sntesis est
disminuida. Hay formas heterocigotas y homocigotas con expresin clnica similar a las -talasemias. La movilidad electrofortica
de la Hb Lepore es similar a la de
la HbS.
Hb Constant Spring: se describi en
un paciente oriental que, adems
de tener HbH, tena un 3% de una
Hb constituida por dos cadenas
beta normales y dos cadenas alfa
anormalmente largas.
Persistencia hereditaria de HbF:
este trmino agrupa una serie de
trastornos en los que hay una sntesis persistente de HbF en la
vida adulta, sin alteraciones
hematolgicas importantes. En
las formas pancelulares, se han
descubierto deleciones que afectan al gen , pero no est claro el
mecanismo subyacente en las
133

heterocelulares. Ambas formas


pueden ser homocigotas y heterocigotas. Adems de la diferente movilidad electrofortica, la

134

HbF se puede demostrar en el


interior de los hemates por
medio de la tcnica de Kleihauer
(elucin cida sobre porta).

ANEMIAS HEMOLTICAS
EXTRACORPUSCULARES
O EXTRNSECAS
*Por el Dr. E. Salido,
Dra. C. Funes,
Dr. J. M.a Moraleda

Introduccin. Anemias hemolticas inmunes. Anemias hemolticas extrnsecas no inmunes.

INTRODUCCIN
En este grupo de anemias hemolticas (AH) el dao de la clula roja es
ocasionado por factores externos a la
misma o extrnsecos. Aunque es un
grupo muy heterogneo, a efectos
prcticos podemos considerar dos
grandes clases: las que tienen una
patogenia inmune (destruccin vehiculada por anticuerpos) y aqullas en las
que el dao es ocasionado por un
mecanismo no inmunolgico.
Tienen en comn el hecho de ser
AH adquiridas y, en su gran mayora,
secundarias a otras enfermedades, en
contraposicin con las AH corpusculares o intrnsecas, de origen congnito y
hereditario (tabla I).

ANEMIAS HEMOLTICAS
INMUNES
Las AH inmunes son enfermedades
adquiridas, caracterizadas por la destruccin prematura del eritrocito por
accin de componentes plasmticos
relacionados con el sistema inmunita-

rio: inmunoglobulinas (Ig) (autoanticuerpos), complemento o agentes farmacolgicos inmungenos. En todos


los casos, el proceso tiene lugar en la
membrana del eritrocito, y origina
una lesin irreversible de la misma
que determina la hemlisis (tabla II).
En este captulo se har mencin a las
AH autoinmunes (AHAI) y a las AH
inmunes inducidas por frmacos. Las
AH causadas por aloanticuerpos (isoanticuerpos o aloanticuerpos) y la
hemoglobinuria paroxstica nocturna
sern tratadas en otros captulos.

Anemias hemolticas
autoinmunes
La AHAI est producida por autoanticuerpos, es decir, anticuerpos generados por el organismo contra antgenos
propios presentes en la membrana eritrocitaria, como consecuencia de un
trastorno del sistema inmunolgico, y a
veces asociadas a enfermedades autoinmunes. Constituye la causa ms frecuente de hemlisis adquirida.
El diagnstico de AHAI se basa en
la deteccin en un paciente de anti135

Tabla I. Clasificacin de las anemias hemolticas (AH)


AH
Extracorpusculares
adquiridas

Factores
extrnsecos

Origen
inmune

AH
autoinmune

Origen no
inmune

Hiperesplenismo
Microangiopticas
Mecnicas
Efecto txico directo
(paludismo, Clostridium)
Frmacos

Intracorpusculares

Factores
intrnsecos
(anomalas de
membrana)

Hemoglobinuria paroxstica nocturna

AH
Intracorpusculares
congnitas

Todas son
intrnsecas
(eritropticas;
trastorno del
contenido del
hemate)

Membranopatas hereditarias
Enzimopatas hereditarias
Talasemias
Hemoglobinopatas

Tabla II. Clasificacin de las anemias hemolticas inmunes

Autoinmunes

Inducidas por frmacos o


inmunomedicamentosas

Mecanismo autoinmune
Mecanismo hapteno
Mecanismo neoantgeno

Aloinmune o isoinmune

Enfermedad hemoltica del recin nacido


Reacciones transfusionales

Hemoglobinuria paroxstica a frigore

136

Por autoanticuerpos calientes:


Idiopticas
Secundarias
Por autoanticuerpos fros:
Idiopticas
Secundarias

Anemias hemolticas extracorpusculares o extrnsecas

cuerpos dirigidos contra sus propios


hemates. La tcnica utilizada para
detectarlos es el test de antiglobulina
directo (test de Coombs directo) que,
salvo raras excepciones, ser siempre
positivo en estos pacientes (fig. 1).

De acuerdo con la temperatura


ptima de reaccin de los anticuerpos,
las AHAI se pueden clasificar en :
AHAI por autoanticuerpos calientes (IgG), con actividad hemoltica
slo a 37 C.

Fig. 1. Test de Coombs directo (para detectar anticuerpos [Ac] complemento [C] sobre la membrana de los
hemates) y test de Coombs indirecto (para detectar Ac C en el suero del paciente). El reactivo de Coombs
puede ser poliespecfico (antiglobulina humana global) o monoespecfico (dirigido especficamente contra
las inmunoglobulinas IgG, IgM, IgA o la fraccin C3d del complemento). El test es positivo si los hemates
se aglutinan.

137

AHAI por autoanticuerpos fros


(IgM) o crioaglutininas, con capacidad aglutinante y hemoltica
entre 0-20 C.
AHAI por autoanticuerpos bifsicos (anticuerpo o hemolisina de
Donath Landsteiner), que se fijan
a la membrana a baja temperatura y producen hemlisis a 37 C.
Esta terminologa, todava til en
la prctica, ha sido sustituida, en parte,
por otra inmunoqumica segn el tipo
de molcula que detecta el test de
Coombs en la membrana del hemate:
IgG, IgM y/o complemento (C).
Si en el test de Coombs directo se
detectan nicamente fracciones del
complemento sobre la membrana, tienen que considerarse dos mecanismos
fisiopatolgicos:
Que el anticuerpo que se combin
con el antgeno eritrocitario activ
la va clsica del complemento y
despus se disoci de la membrana.
Que el complemento ha sido activado por alguna reaccin inmunolgica en el plasma y, secundariamente, alguno de sus componentes, generalmente C3b, se fija
en la membrana del hemate, que
acta como diana inocente.
En la tabla III se resumen las caractersticas generales de los autoanticuerpos ms comunes en la AHAI.
Debe recordarse que ms del 80% de
las AHAI estn producidas por anticuerpos calientes.

con la autoinmunizacin de las clulas rojas.


La primera considera que la anomala primaria reside en la membrana
del eritrocito. Algunos de los antgenos de la membrana del hemate sern
modificados por la accin de enzimas
bacterianas, por sustancias qumicas o
por la incorporacin a ella de antgenos bacterianos o vricos, convirtindose as en autoantignicos.
La segunda hiptesis considera que
los anticuerpos en la AHAI no lo seran
en sentido estricto. Seran anticuerpos
frente a antgenos heterlogos, de
estructura similar a aquellos antgenos
de clulas rojas normales con los que
presentan reaccin cruzada. Esta hiptesis probablemente sea cierta en la
AHAI con anticuerpos de especificidad
I-i, asociada a infecciones por Mycoplasma pneumoniae y otras infecciones vricas. No parece, en cambio,
razonable en la AHAI por anticuerpos
calientes, de especificidad antilocus
Rh, si tenemos en cuenta que los antgenos Rh existen prcticamente slo
en el hombre y en los primates.
La tercera hiptesis sita la anomala
dentro del propio sistema inmune, que
pierde la capacidad de reconocer los
antgenos como propios. El problema
residira en los mecanismos que controlan la formacin de anticuerpos. Esta
teora explica en parte las AHAI asociadas a los sndromes linfoproliferativos y
sobre las enfermedades autoinmunes.
Los estudios realizados con hemates marcados con istopos radiactivos han aclarado los mecanismos de
hemlisis:

Etiopatogenia
El mecanismo fisiopatolgico de la
hemlisis difiere segn el tipo de
autoanticuerpo implicado. Hay tres
hiptesis fundamentales en relacin
138

En las AHAI por anticuerpos


calientes, la hemlisis es generalmente extravascular, es decir, los
eritrocitos sensibilizados (autoanticuerpo pegado en la membra-

Anemias hemolticas extracorpusculares o extrnsecas

Tabla III. Caractersticas generales de las anemias hemolticas autoinmunes


Autoanticuerpos
calientes

Autoanticuerpos
fros (crioaglutininas)

Hemolisinas bifsicas
(anticuerpos de Donath
Landsteiner)

Inmunoglobulina

IgG; a veces
IgM e IgA

IgM

IgG

Especificidad
antignica

Anti-Rh

Anti-l-i

Anti-P

Fijacin de
complemento

Raro

Activacin completa de
cascada de complemento

Raro

Temperatura
ptima de reaccin

37 C

<20 C (4 C)

0-20 C (fijacin en fro


y hemlisis a 37 C)

Frecuencia

+++

++

Hemlisis

Esplnica

Heptica o intravascular

Intravascular

Etiologa

Idioptica
Secundaria:
SLP: LLC, LNH.
Enfermedades
autoinmunes: LES, AR,
colitis ulcerosa
Tumores: timoma,
quiste desmoide de ovario
Frmacos

Aguda (infecciosa)
Mycoplasma pneumoniae
Mononucleosis infecciosa
Otros

Sfilis terciaria
vrica (rubeola,
sarampin)

Diagnstico

Crnica
Idioptica
SLP: linfomas,
Macroglobulinemia
de Waldenstrm
Neoplasias

Esferocitos

Esferocitos

Esferocitos

TCD: anti-IgG (+) o


anti-IgG + C (+) o
slo para anti-C (+).

TCD: anti-C (+)


Autoaglutinacin: +++
Autohemlisis: ++
Crioaglutininas
positivas

TCD: Anti-C (+)


Autoaglutinacin: +++
Autohemlisis: ++
Crioaglutininas
bifsicas
positivas

TCI: (+) en 2/3


(autoanticuerpo en
suero; panaglutinina IgG)
Autoaglutinacin: rara
Autohemlisis: rara

139

Tabla III. Caractersticas generales de las anemias hemolticas autoinmunes


(continuacin)

Tratamiento

Autoanticuerpos
calientes

Autoanticuerpos
fros (crioaglutininas)

Hemolisinas
bifsicas
(anticuerpos de Donath Landsteiner)

Corticoides: efectividad
del 80%
Esplenectoma
Rituximab
Inmunosupresores
Transfusiones

Evitar exposicin
al fro
Plasmafresis
Agentes alquilantes,
inmunosupresores

Evitar exposicin
al fro
Transfusiones

AR: artritis reumatoide; Ig: inmunoglobulina; LES: lupus eritematoso sistmiso; LLC: leucemia linftica crnica;
LNH: linfoma no hodgkiniano; SLP: sndrome linfoproliferativo; TCD: test de Coombs directo; TCI: test de Coombs indirecto.

na) con autoanticuerpos calientes


(IgG) son destruidos por el sistema mononuclear fagoctico (SMF)
heptico y esplnico, y en la
mdula sea por eritrofagocitosis. La concentracin del anticuerpo sensibilizante en la membrana
del hemate, la capacidad de fijar
complemento, la cantidad de
antgeno frente al que se dirige
el anticuerpo, as como el estado
del SMF, influyen tanto en el tipo
de hemlisis como en la gravedad
de la misma. Los macrfagos del
SMF presentan receptores para el
fragmento Fc de las IgG (especialmente IgG1 e IgG3) y para las
fracciones C3 y C4b del complemento, por medio de los cuales
reconocen a los hemates sensibilizados (recubiertos de anticuerpos y/o complemento), y los fagocitan parcial o totalmente. El SMF
del hgado funciona como un filtro grosero que aclara clulas
muy anormales. Los hemates con
menos anomalas de superficie
son aclarados en el bazo, que
acta como un filtro fino.
140

En las AHAI por anticuerpos fros,


la hemlisis es generalmente de
predominio intravascular. Los
anticuerpos IgM son molculas
pentamricas que tienen mltiples puntos de unin para el complemento y lo fijan fcilmente.
Una vez acopladas a la membrana, las primeras fracciones del
complemento sirven como opsoninas, y facilitan el reconocimiento y la ingestin de los hemates
por el SMF, lo que provoca una
hemlisis extravascular, predominantemente heptica (clulas de
Kupffer hepticas). En ocasiones,
la cascada del complemento se
activa hasta formar el complejo
final C5b-C9, que perfora la membrana y da lugar a la hemlisis
intravascular.
Los anticuerpos IgG pueden o no
fijar complemento, dependiendo de
su especificidad antignica ms que
de la subclase de IgG. En este proceso
interviene la distribucin de los antgenos sobre la superficie del eritrocito. Dado que la fijacin del comple-

Anemias hemolticas extracorpusculares o extrnsecas

mento requiere dos lugares de unin


del anticuerpo en estrecha proximidad, si los antgenos estn suficientemente prximos en la membrana, se
formar el doblete de IgG, necesario
para la fijacin del complemento y, al
igual que en las clulas sensibilizadas
por IgM, ser el SMF heptico (clulas
de Kupffer) el que las retire de la circulacin. Si no ha habido fijacin del
complemento, el dao celular ser
menor, y sern los macrfagos esplnicos, que poseen receptores para el
fragmento Fc de la molcula de IgG,
los que las retirarn de la circulacin.
La mayora de las clulas sensibilizadas son slo parcialmente fagocitadas, y salen a la circulacin de nuevo,
siendo reconocibles en sta porque,
al poseer proporcionalmente menos
membrana que citoplasma, adoptan
la forma de esferocitos, que al pasar
de nuevo por el filtro esplnico son
fagocitados definitivamente.
Podemos decir que el complemento desempea un papel clave en la
funcin biolgica de los anticuerpos
IgM y que contribuye tambin a la
destruccin celular mediada por anticuerpos IgG. La progresin de las
enzimas de la cascada del complemento hasta su fase final o complejo
de ataque C5b-C9 es rara, porque
existen protenas de membrana ligadas al fosfatidil-inositol, como el
CD55 o factor acelerador de la descomposicin (DAF, del ingls decay
accelerating factor) y el factor de restriccin homlogo, que inhiben su
formacin. Los anticuerpos IgG e IgM
tienen efectos absolutamente distintos sobre la supervivencia del hemate, lo que explica muchas de las diferencias clnicas entre las AH mediadas
por IgG e IgM, y conlleva una serie de
implicaciones teraputicas.

Anemia hemoltica
autoinmune por
autoanticuerpos de tipo
inmunoglobulina G
Los autoanticuerpos de tipo IgG
reaccionan con los antgenos de los
hemates a la temperatura del organismo (37 C) y son llamados autoanticuerpos calientes.
Clnica
La forma idioptica adquirida se da
en ambos sexos y a todas las edades.
Aunque se denomina idioptica, una
investigacin cuidadosa conducir al
diagnstico de la enfermedad subyacente en ms del 50% de los casos
(tabla III). Las enfermedades que con
ms frecuencia se asocian a AHAI son
los sndromes linfoproliferativos, seguidos del lupus eritematoso sistmico.
El grado de hemlisis es variable,
de forma que estn bien compensada
en algunos pacientes, mientras en
otros la respuesta medular compensatoria es insuficiente, por lo que aparece la anemia; en estos casos se produce
un comienzo brusco de malestar y
debilidad, con disminucin rpida de
la concentracin de hemoglobina y
sntomas de anemia aguda. En el examen fsico hay esplenomegalia e ictericia, en relacin con la gravedad de la
hemlisis. En los casos secundarios el
paciente presentar, adems, la clnica
asociada de la enfermedad de base.
En pacientes embarazadas, el anticuerpo IgG puede cruzar la barrera placentaria y provocar una AHAI en el feto.
Datos de laboratorio
Hemograma: anemia de grado
variable, generalmente normoc-

141

tica-normocrmica; aunque si la
respuesta reticulocitaria es intensa, se producir una macrocitosis.
Frotis de sangre perifrica (SP):
ndice de reticulocitos muy elevado, lo que determina macrocitosis
y policromatofilia; esferocitosis; eritroblastos frecuentes.
Los leucocitos estn generalmente elevados.
El nmero de plaquetas es normal.
La asociacin en un paciente de
AHAI idioptica y prpura trombocitopnica idioptica (PTI) recibe el
nombre de sndrome de Evans
(autoanticuerpos contra los hemates y contra las plaquetas).
Test de antiglobulina directo (test
de Coombs): generalmente es positivo con antisuero antihumano
poliespecfico. La utilizacin de
antisueros monoespecficos revela
la presencia mayoritaria en la
membrana del hemate de anticuerpos IgG, aunque a veces estn
asociadas a IgM, IgA o complemento (tabla III). Algunos pacientes tienen el test de Coombs directo
negativo, dada la insensibilidad del
test para detectar las escasas molculas de IgG sobre sus clulas.
Test de Coombs indirecto: es positivo tambin en el 75% de los
pacientes. Tanto el autoanticuerpo
libre en suero como el obtenido
por elucin de los hemates reaccionan con los hemates normales,
mostrando una especificidad para
antgenos del sistema Rh.
La bilirrubina indirecta y la lactatodeshidrogenasa estn elevadas,
y la haptoglobina y hemopexina
sricas, reducidas.
Medulograma: mostrar hiperplasia de la serie roja y, en ocasiones,
descubrir un sndrome linfoproliferativo no diagnosticado.
142

Tratamiento
La AHAI puede presentarse como
una emergencia que aconseja la transfusin inmediata del paciente, pese a
los riesgos que implica. El autoanticuerpo unido a las clulas y el que est libre
en suero hacen, por una parte, difcil la
correcta tipificacin ABO y Rh del
paciente y, por otra, prcticamente
imposible encontrar sangre compatible.
Si la transfusin es imprescindible, se
tendr en cuenta que la vida media de
los hemates transfundidos ser reducida y que se deben escoger las unidades
con el fenotipo ms compatible posible,
ya que estos pacientes tienen ms facilidad para desarrollar aloanticuerpos.
Tambin es importante descartar la presencia de aloanticuerpos asociados, particularmente en pacientes con transfusiones o embarazos previos. La transfusin debe administrarse lentamente,
con una monitorizacin estrecha del
sujeto para descubrir los signos de
hemlisis intravascular que pudieran
producirse.
De forma inmediata, debe iniciarse
tratamiento con glucocorticoides en
dosis altas (1-2 mg/kg/da, divididos
en dos tomas). Los esteroides tienen
una triple accin teraputica:
Actan de forma inmediata,
suprimiendo la fagocitosis de los
hemates sensibilizados por IgG
en el SMF.
Tienen un efecto retardado,
suprimiendo la sntesis de autoanticuerpos.
Inhiben la interaccin antgenoanticuerpo, evitando la sensibilizacin. Este efecto no ha sido
demostrado experimentalmente.
La respuesta clnica se evidencia, en
general, tras la primera semana de tra-

Anemias hemolticas extracorpusculares o extrnsecas

tamiento. Una vez que la mejora clnica es estable, debe iniciarse la reduccin paulatina de esteroides semanalmente, pasando a un rgimen de tratamiento en una sola dosis/da. Una
vez que la hemoglobina del paciente
se ha estabilizado a un nivel normal,
con dosis de prednisona en torno a los
15 mg/da, la reduccin de esteroides
debe ser ms lenta, cada 2-3 semanas.
Si el paciente precisa, para mantener
un nivel de hemoglobina aceptable,
dosis de esteroides superiores a
15 mg/da, deben considerarse otras
medidas teraputicas. La corticoterapia constituye el tratamiento de eleccin; consigue la remisin del proceso
en el 80% de los casos idiopticos y en
el 50% de los secundarios.
La esplenectoma, si el autoanticuerpo es IgG, ser probablemente eficaz. Es
el tratamiento de eleccin en los casos
refractarios a corticoides. Consigue la
remisin del 50% de los casos idiopticos y del 30% de las formas secundarias,
pero muchos pacientes recaen. No obstante, aquellos que estn esplenectomizados suelen responder de nuevo a los
esteroides, y se controlan bien con dosis
bajas de prednisona.
En cuanto a los inmunosupresores,
constituyen la alternativa teraputica
ante el fracaso de la corticoterapia y la
esplenectoma. La utilizacin de azatioprina en dosis de 50-200 mg/da,
ciclofosfamida a razn de 50-150
mg/da, ciclosporina o micofenolato
mofetil consigue la remisin de la
hemlisis en el 40-60% de los pacientes resistentes a esteroides y esplenectoma. No obstante, estos tratamientos
poseen importantes efectos secundarios y debe controlarse cuidadosamente la supresin medular.
La timectoma, el tratamiento con
andrgenos, 2-clorodeoxiadenosina, Ig
intravenosas y el recambio plasmtico

teraputico se han usado con grados


variables de xito en casos extremos
de no respuesta a las medidas teraputicas habituales. El tratamiento con
dosis masivas de inmunosupresores
(ciclofosfamida), seguida de trasplante
autlogo de progenitores hematopoyticos, pertenece al campo experimental.
Recientemente, se estn obteniendo muy buenos resultados con rituximab, un anticuerpo monoclonal quimrico murino/humano anti-CD20,
obtenido por ingeniera gentica, que
posee las regiones constantes de la
IgG1 humana y las secuencias de
la regin variable de las cadenas ligeras y pesadas de origen murino. Su
mecanismo de accin se basa en la destruccin de los linfocitos B (que son
CD20+), con lo que se consigue inhibir
los mecanismos de la respuesta inmunitaria dependientes de estas clulas,
tales como la produccin de anticuerpos o la funcin de linfocitos T dependiente de la interaccin con linfocitos
B. El rituximab provoca la destruccin
de las clulas B a travs de los siguientes mecanismos:
Lisis mediada por complemento.
Una vez unida a la clula B, la
molcula de rituximab, a travs
de su regin constante humana
de la IgG1, fija la protena del
complemento C1q, que pone en
marcha la cascada del complemento y, finalmente, la lisis de los
linfocitos B.
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (CCDA). Tambin a travs de su porcin Fc
humana, la molcula de rituximab se une a clulas del sistema
inmunitario que poseen receptores Fc, tales como clulas citolticas (natural killer) o macrfagos.
143

Induccin de apoptosis. Finalmente, el rituximab es capaz de inducir


apoptosis en los linfocitos B. Esta
accin se relaciona con el control
del flujo de calcio a travs de la
membrana celular, y es la nica
que probablemente est vinculada
con el papel biolgico de CD20.
El rituximab constituye un tratamiento alternativo a la esplenectoma
y a los inmunosupresores clsicos. Ms
de la mitad de los pacientes con AHAI
por anticuerpos calientes que reciben
rituximab responden a ste, con una
significativa proporcin de respuestas
y remisiones mantenidas tanto en las
formas primarias como en las secundarias. El rituximab puede retrasar o eliminar la prctica de la esplenectoma
en algunos pacientes, y ha disminuido
mucho el uso de inmunosupresores; sin
embargo, su ubicacin en el algoritmo
teraputico (antes o despus de la
esplenectoma) es an motivo de controversia.
El tratamiento de la AHAI secundaria es el de la enfermedad subyacente
y la eliminacin de los posibles agentes
causales.

Anemia hemoltica autoinmune


por autoanticuerpos fros
(inmunoglobulina M) o
enfermedad por crioaglutininas
Las aglutininas fras IgM, fijadoras
de complemento, existen a ttulo bajo
en prcticamente todos los sueros
humanos normales. Estos anticuerpos
carecen de significacin clnica; su temperatura ptima de reaccin (4 C) previene la aglutinacin y la hemlisis.
En determinadas situaciones clnicas, ya sea sin causa conocida (sndrome de aglutininas fras primario)
144

o asociado a otras enfermedades


(tabla III), el individuo puede sintetizar
crioaglutinina IgM a ttulo alto y con
capacidad para reaccionar a temperaturas que pueden alcanzar los hemates al circular por los capilares de extremidades, donde la temperatura es
menor, induciendo hemlisis in vivo.
Siguiendo a la infeccin por Mycoplasma pneumoniae, y con menos frecuencia la mononucleosis infecciosa o
la infeccin por citomegalovirus, el
paciente sintetiza transitoriamente
anticuerpo IgM policlonal, de especificidad anti-i, que suele producir un cuadro hemoltico agudo. La sntesis del
anticuerpo desaparece cuando el
paciente se recupera de la infeccin.
La enfermedad de aglutininas fras
suele diagnosticarse en sujetos de
edad avanzada, en los que el grado de
hemlisis es generalmente discreto, y
su comienzo, insidioso. No es rara su
asociacin a sndromes linfoproliferativos, en los que las crioaglutininas pueden estar producidas por el clon maligno, y menos frecuentemente a otras
enfermedades. El anticuerpo en estos
pacientes es de origen monoclonal, y
de especificidad anti-I, raramente
anti-i. En un rango variable de bajas
temperaturas in vivo, el anticuerpo
IgM se fija a los hemates y fija C1q
sobre la membrana. Cuando los hemates sensibilizados circulan por reas
corporales ms calientes, la IgM se desprende del hemate, pero la secuencia
de activacin del complemento prosigue y, si la cantidad de C1q fijada fue
suficiente, ser posible la activacin de
la secuencia completa con hemlisis
intravascular. Lo usual, sin embargo, es
que la activacin se pare con la fijacin
de C3b y, dado que los macrfagos del
hgado (clulas de Kupffer) tienen
receptores para el C3b, se produzca all
la fagocitosis de los hemates sensibili-

Anemias hemolticas extracorpusculares o extrnsecas

zados con esta fraccin. El C3b, por la


accin del factor inactivador del C3b
(factor I) y el factor H, es transformado
rpidamente en C3b inactivo, que, de
nuevo por la accin del factor I, es
escindido en C3c y C3d. ste permanece en la membrana del hemate y,
como no existe receptor para el C3d en
los macrfagos, las clulas sensibilizadas por esta fraccin escapan a la
hemlisis.
Clnica
La mayora de los pacientes padecen una AH crnica con o sin ictericia.
En otros, la exposicin al fro puede
seguirse de crisis hemoltica intravascular aguda con hemoglobinuria, a la vez
que las partes expuestas adquieren
una coloracin azulada y dolor, un
fenmeno conocido como acrocianosis, causado por la agregacin de los
hemates en los vasos superficiales, lo
que dificulta el flujo sanguneo.
La exploracin fsica es normal en
el sndrome de aglulitininas fras idioptico, de forma que el hallazgo de
esplenomegalia y/o adenopatas es
muy sugestivo de sndrome linfoproliferativo asociado.
Datos de laboratorio
La anemia generalmente es discreta,
as como la esferocitosis y la hiperbilirrubinemia. Se observa autoaglutinacin
en el frotis (hemates en pilas de monedas), a menos que se haya realizado
estrictamente a 37 C. La autoaglutinacin es mxima a 4 C y desaparece a
37 C. Debido a la dependencia de la
unin antgeno-anticuerpo con respecto
a la temperatura, los hemates de estos
pacientes fijan relativamente pequeas
cantidades de autoanticuerpo IgM (test
de Coombs directo dbilmente positivo)

que, adems, es lbil y desaparece de la


superficie de los hemates, de forma que
slo queda la fraccin C3 (C3b, C3c y
C3d); sin embargo, el suero contiene
concentraciones elevadas de dicho anticuerpo. La tipificacin del ABO y Rh en
pacientes con aglutininas fras puede ser
particularmente difcil por la tendencia
de dichos anticuerpos a aglutinar todos
los hemates. Ser conveniente determinar el grupo sanguneo tras lavar los
hemates con suero fisiolgico templado. El diagnstico se establece obteniendo el ttulo de crioaglutininas y un test
de Coombs directo positivo para IgM
(no siempre) y complemento (C3). La
velocidad de sedimentacin globular
est muy aumentada.
Tratamiento
Evitar la exposicin al fro es una
medida profilctica bsica.
El tratamiento de la enfermedad
secundaria mejora la hemlisis, posiblemente por disminucin de la sntesis de criaglutinina.
El tratamiento con Ig intravenosas
y el recambio plasmtico teraputico
pueden tener valor en pacientes con
hemlisis grave que no remite con las
medidas previas. Los esteroides y la
esplenectoma son ineficaces.
En los casos en que no pueda evitarse la transfusin, sta debe hacerse
con concentrados de hemates calentados por los medios adecuados y manteniendo al paciente en un ambiente
templado.

Hemoglobinuria paroxstica
a frigore
Clsicamente, se ha considerado
ligada a la sfilis terciaria, pero se ha
observado tambin en el curso de
145

muchas infecciones vricas (rubeola,


gripe, mononucleosis infecciosa, varicela, paperas).
Actualmente, los raros casos detectados en adultos se caracterizan por episodios recurrentes de hemlisis masiva tras
la exposicin al fro. Sin embargo, se ha
descrito una forma ms comn de AH
autolimitada en nios tras infecciones
vricas con el mismo anticuerpo. Las
caractersticas de este anticuerpo bifsico, tambin denominado de Donath
Landsteiner se expone en la tabla III. Es
una IgG con especificidad para el grupo
sanguneo P, que activa muy eficazmente la cascada del complemento a bajas
temperaturas. Cuando el paciente se
expone al fro, el anticuerpo de Donath
Landsteiner se fija a los hemates a su
paso por los capilares de las extremidades e inicia la activacin de la va clsica
del complemento. Al volver a la circulacin central a 37 C, el anticuerpo se
disocia de la membrana, pero la cascada
del complemento llega al complejo de
ataque de membrana y provoca una
hemlisis intravascular rpida y grave.
Tras la exposicin al fro, los pacientes presentan una gran afectacin del
estado general, con fiebre, escalofros,
dolor lumbar y retortijones, seguida de
emisin de orinas oscuras. Esta sintomatologa dura varias horas, y a veces
se acompaa de urticaria y fenmeno
de Raynaud.
El laboratorio demostrar las caractersticas de una hemlisis intravascular con descenso rpido de la hemoglobina durante la crisis, as como la
presencia de hemoglobinemia, hemoglobinuria y hemosiderinuria.
Adems, existir reticulocitosis,
esferocitosis, un aumento de la bilirrubina indirecta y un marcado descenso
del complemento y de la haptoglobina. El test de Coombs directo es positivo al complemento durante la crisis,
146

sin detectar IgM. Para realizar el diagnstico definitivo y diferenciarla de las


AHAI por anticuerpos fros, se precisa
la identificacin de la hemolisina
mediante el test de Donath Landsteiner. En l se incuban el suero del
paciente con hemates a 4 C y, posteriormente, la mezcla a 37 C, tras lo
cual se produce una intensa hemlisis.
A veces es necesario poner suero fresco humano ABO compatible como
fuente de complemento.
El tratamiento es el de la enfermedad subyacente y evitar la exposicin
al fro. Los casos infantiles asociados a
infecciones vricas son autolimitados y
tienen muy buen pronstico.

Anemia hemoltica inmune


inducida por frmacos
Hasta en el 20-35% de las AH inmunes se descubre un frmaco como factor
causal de la hemlisis (tabla IV).
Los medicamentos pueden provocar
hemlisis de diferentes tipos (fig. 2).
Mecanismo autoinmune. Hemlisis
autoinmune asociada a tratamiento
con -metildopa
El frmaco, a travs de un mecanismo desconocido, induce la formacin
de autoanticuerpos IgG contra las protenas de la membrana del hemate,
habitualmente las del grupo sanguneo Rh. Los autoanticuerpos se unen a
la superficie del hemate en ausencia
del frmaco, y son virtualmente indistinguibles de la AHAI, con un test de
Coombs directo positivo. La posibilidad
de desarrollar el anticuerpo es proporcional a la dosis y a la duracin del tratamiento farmacolgico.
El ejemplo ms caracterstico de
este mecanismo es el de la -metildo-

Anemias hemolticas extracorpusculares o extrnsecas

Tabla IV. Algunos frmacos implicados en las anemias


hemolticas inmunes
Anemia hemoltica autoinmune
-metildopa
L-dopa
Antiinflamatorios no esteroideos
Anemia hemoltica inmune
Mecanismo hapteno:
Penicilina
Tetraciclinas
Cefalosporinas
Eritromicina
Mecanismo neoantgeno:
Antipaldicos (quinina, quinidina)
Analgsicos (cido acetilsaliclico, paracetamol)
Sulfamidas
Diurticos (tiacidas)
Neurolpticos (clorpromacina)
Antihistamnicos

Fig. 2. Mecanismos etipatognicos de la anemia hemoltica inmunomedicamentosa. El frmaco se une a


la membrana, y el anticuerpo, slo al medicamento que acta como hapteno.

147

pa, empleada en el tratamiento de la


hipertensin, as como el de algunos
antiinflamatorios no esteroideos.
Clnica: desde los 3 a 6 meses de
iniciar el tratamiento, el 10-36%
de los pacientes desarrollan un
test de Coombs directo positivo. La
hemlisis se produce gradualmente, suele ser moderada y es predominantemente extravascular
(secuestro esplnico).
Datos de laboratorio: anemia en
relacin con el grado de hemlisis.
- Frotis de SP: reticulocitos aumentados; policromasia; esferocitosis.
- Test de Coombs directo: positivo,
con antisuero poliespecfico y
anti-IgG.
- Test de Coombs indirecto: tambin es positivo, con o sin el frmaco. Los signos inespecficos de
hemlisis tambin sern positivos.
Diagnstico diferencial: en el diagnstico de las AH inmunes inducidas por frmacos es fundamental
la historia de exposicin a los mismos. La positividad del test de
Coombs excluye las AH congnitas,
y las caractersticas de laboratorio
expuestas en la tabla V ayudarn a
diferenciarlas de las AHAI. La mejora de la hemlisis al retirar el frmaco tambin es til en el diagnstico diferencial con la AHAI.
Tratamiento: la retirada del frmaco es el nico tratamiento
necesario y no es obligatorio si
no existe hemlisis. El proceso
hemoltico suele remitir unas
semanas tras la retirada, aunque
el test de Coombs directo puede
persistir positivo hasta 18 meses
despus.
En casos raros puede ser precisa
la transfusin y el tratamiento
con esteroides.
148

Mecanismo inmune
El anticuerpo es dirigido contra el
frmaco y no puede detectarse a
menos que dicho agente est tambin
presente en la mezcla de la reaccin.
a) Mecanismo hapteno o absorcin
de frmaco. Prototipo: penicilina. En
este mecanismo, el medicamento o
alguno de sus derivados se fija a la
membrana eritrocitaria y acta como
hapteno, es decir, se une al anticuerpo
sin que ste contacte directamente con
ninguna estructura eritrocitaria. Se
produce con agentes de bajo peso
molecular, que precisan unirse a una
protena (hapteno) para ser inmungenas y provocar el desarrollo de anticuerpos. El frmaco (penicilina) se une
despus firmemente a la membrana
del hemate. El anticuerpo formado
(IgG) se une al medicamento absorvido
en la membrana y provoca su secuestro
esplnico (fig. 2). La AH inducida por
penicilina se produce con dosis altas
del frmaco, ocurre tras 7-10 das de
iniciar el tratamiento y cesa entre 1-2
semanas tras retirarlo. Las caractersticas clnicas y de laboratorio (tabla V)
son similares a las de la producida por
-metildopa, as como el tratamiento.
Tambin la pueden desencadenar otros
antibiticos (cefalosporinas, tetraciclinas, eritromicina).
b) Mecanismo complejo inmune o
neoantgeno. Prototipo: quinidina.
Contrariamente a los del grupo anterior, los frmacos de este grupo se
unen dbilmente a la membrana del
hemate y slo se precisa una pequea
cantidad del agente para desencadenar la crisis hemoltica, que es mediada
por el complemento (tabla V). La clsica denominacin complejo inmune
es equvoca, ya que en la mayora de
los casos el frmaco se une a una pro-

Anemias hemolticas extracorpusculares o extrnsecas

Tabla V. Anemia hemoltica inmune mediada por frmacos

Prototipo
Ac antifrmaco
Tipo de Ac
Test de Coombs directo
Test de Coombs indirecto

Lugar de destruccin
Mecanismo de
accin del frmaco

Autoinmune

Mecanismo
hapteno

Mecanismo
neoantgeno

-metildopa
Ausencia
IgG
+ a IgG
+ sin frmaco

Penicilina
Presente
IgG
+ a IgG
+ a hemates
recubiertos con
el frmaco

Quinina
Presente
IgM o IgG
+ a complemento
+ con frmaco
en el medio

Bazo

Bazo

Intravascular + SMF

Induccin auto-Ac
contra Ag de la
membrana

Unin a la
membrana
del hemate

Formacin de un
complejo Ac-frmacomembrana

Ac: anticuerpos; Ag: antgeno; Ig: inmunoglobulina; SMF: sistema mononuclear fagoctico.

tena de la membrana y el complejo


parece formar un neoantgeno contra
el cual va dirigido el anticuerpo
(fig. 2); se forma un nuevo antgeno
cuando el medicamento interacciona
con la superficie del hemate. Este neoantgeno generara autoanticuerpos
contra el hemate, que slo actuaran
en presencia del frmaco. Los autoanticuerpos, habitualmente IgM o IgG,
actan siempre en presencia de complemento; se unen al frmaco y a la
protena formando un complejo ternario estable, que desencadena la activacin de la secuencia del COOcomplemento y la hemlisis intravascular. Los
medicamentos que actan a travs de
este mecanismo son la quinidina, el
cido acetilsaliclico (AAS) y el paracetamol.
Clnica: a diferencia de las producidas por mecanismo autoinmune
o hapteno, en las AH de mecanismo neoantgeno, el paciente
tiene un comienzo agudo de ane-

mia grave, con datos de hemlisis


intravascular (hemoglobinuria),
en los das que siguen al inicio del
tratamiento con el frmaco sospechoso. Adems, la crisis hemoltica puede producirse en estos
casos tras una sola dosis del medicamento, si el paciente haba sido
expuesto previamente al mismo.
No es raro el desarrollo del fracaso renal agudo secundario a la
hemlisis intravascular.
Datos de laboratorio: la hemoglobina puede ser de hasta 2-4 g/dl;
a veces coexisten leucopenia y
trombopenia.
- En frotis de SP: recuento de reticulocitos de hasta el 30%. Esferocitosis.
- Mecanismo hapteno: crisis subaguda de hemlisis moderada. Test
de Coombs directo positivo para
IgG y complemento.
- Mecanismo neoantgeno: crisis
aguda de hemlisis intravascular
149

(hemoglobina libre en plasma,


hemoglobinuria, hemosiderinuria), as como los inespecficos de
hemlisis. El test de Coombs
directo es positivo nicamente
con anticomplemento, ya que el
anticuerpo es de baja afinidad y
se eluye de las clulas con facilidad al lavarlas, mientras que el
complemento permanece unido.
- Test de Coombs indirecto: es
positivo nicamente en presencia del frmaco.
Tratamiento: retirar el medicamento sospechoso, que no debe
administrarse nunca ms.
Si la clnica de anemia aguda es
muy grave, se debe transfundir,
teniendo en cuenta que la sangre
ser incompatible en prueba cruzada, y debe administrarse en pequeas cantidades y con vigilancia.
Si hay signos, incipientes o establecidos, de fracaso renal, tratarlo adecuadamente.
Generalmente, se produce una
mejora sustancial en 1-2 semanas;
si no fuera as, y el paciente tuviera
anemia importante, puede iniciarse (aunque su uso es polmico) tratamiento con esteroides.

ANEMIAS HEMOLTICAS
EXTRNSECAS NO INMUNES

150

Hemlisis mecnica:
hemoglobinuria de la marcha
La marcha prolongada o las carreras
largas pueden inducir una AH intravascular transitoria discreta tras el ejercicio. El mecanismo parece ser el trauma
de los hemates al circular repetidamente por los pequeos vasos de la planta
del pie. Suele darse en deportistas profesionales.
Hay hemoglobinemia y hemoglobinuria, que remiten espontneamente
sin precisar tratamiento. Deben recomendarse plantillas o calzado de suela
blanda.

Alteraciones del corazn y de


los grandes vasos (anemia
hemoltica macroangioptica)
Como consecuencia de un flujo sanguneo turbulento en estenosis o regurgitaciones articas, de una derivacin
aortofemoral o de traumas en vlvulas
protsicas malfuncionantes, puede producirse hemlisis intravascular.
La anemia es, en general, moderada, con esquistocitos en la SP y reticulocitos aumentados. El test de Coombs
directo es negativo. Habr signos de
hemlisis intravascular.

Hiperesplenismo

Trastornos hemolticos
microangiopticos

En las esplenomegalias, el bazo


puede destruir hemates normales, as
como plaquetas y neutrfilos, al azar.
El diagnstico se hace por exclusin. Pueden verse esferocitos en el
frotis de SP. El test de Coombs directo
es negativo.
El tratamiento es el de la enfermedad subyacente.

Debido a microtrombos o a enfermedad intrnseca de la pared de los


vasos, hay una resistencia al flujo a travs de los mismos. Se observa en el sndrome de coagulacin intravascular
diseminada (CID).
En la prpura trombtica trombocitopnica (PTT) y en el sndrome hemoltico urmico (SHU), adems de la

Anemias hemolticas extracorpusculares o extrnsecas

Fig. 3. Anemia hemoltica


microangioptica. Se observan
hemates fragmentados
(esquistocitos).

hemlisis intravascular grave, hay


trombocitopenia y deterioro rpido de
la funcin renal. En pacientes con neoplasias se ha descrito un cuadro, inducido por mitomicina, superponible al
de la PTT y al del SHU. Tambin se da
en pacientes sometidos a tratamiento
con ciclosporina (trasplantes).
En los hemangiomas cavernosos, la
hipertensin maligna y las reacciones
de hipersensibilidad se produce tambin hemlisis intravascular de gravedad variable. En estos trastornos son
tpicos los esquistocitos o hemates
fragmentados en el frotis (fig. 3).

Desrdenes metablicos y otros


agentes qumicos y fsicos
En las hepatopatas crnicas terminales a veces se produce una AH, con
clulas espiculadas (acantocitos o spurcells). Parece que hay una alteracin
de la relacin colesterol/fosfolpidos en
la membrana, lo que hace al hemate
muy rgido.
En la hepatitis alcohlica aguda a
veces se produce una hemlisis brusca,
con fiebre, hepatomegalia e ictericia
(sndrome de Zieve). Los triglicridos
plasmticos estn muy elevados, aun-

que no hay datos objetivos de que sea


la hipertrigliceridemia la que provoque
la hemlisis. El cuadro remite con la
abstinencia alcohlica, buena nutricin
y reposo en cama.
La hipofosfatemia extrema, al
inducir una deplecin de trifosfato de
adenosina en el hemate y alterar sus
propiedades de deformabilidad, puede
ser la causa de hemlisis esplnica.
La intoxicacin por arsnico, plomo,
cobre, compuestos clorados y otros productos industriales, los venenos de
insectos, as como las grandes quemaduras o la exposicin a altas tensiones
de oxgeno, tambin pueden desencadenar cuadros hemolticos por diferentes mecanismos.

Agentes infecciosos
Una gran variedad de microorganismos pueden ocasionar AH. Entre los
principales mecanismos se encuentran
los siguientes:
Invasin de los hemates por el
microorganismo, como en la malaria, bartonelosis o babesiosis.
Elaboracin de toxinas hemolticas
(toxina de Clostridium welchii).
151

Produccin de autoanticuerpos o
depsito de complejos inmunes
en la membrana del hemate.
El grado de hemlisis es muy variable y, en general, est relacionado con

152

la gravedad de la infeccin. Tambin


vara el lugar de hemlisis: esplnico en
la malaria e intravascular en la infeccin
por Clostridium. El tratamiento se basa
en los antibiticos, aunque a veces son
precisas las transfusiones.

GRUPOS SANGUNEOS. ANEMIAS

HEMOLTICAS POR ALOANTICUERPOS.


ENFERMEDAD HEMOLTICA FETAL Y
DEL RECIN NACIDO
*Por la Dra. M. Corral,
Dra. L. Lpez

Sistema de grupos sanguneos. Enfermedad hemoltica fetal y del recin nacido.

SISTEMA DE GRUPOS
SANGUNEOS
Un sistema de grupos sanguneos
se define como el conjunto de antgenos que se detectan sobre la superficie
de los eritrocitos, determinado por un
locus gentico nico o por loci estrechamente ligados. En sentido amplio,
se puede aplicar el trmino grupo
sanguneo a cualquier sistema polimrfico de la sangre, incluidas las protenas plasmticas y las enzimas eritrocitarias, pero convencionalmente se
reserva para referirse a los antgenos
eritrocitarios.
Las formas alternativas de los
genes en un locus concreto reciben el
nombre de alelos, y un individuo
hereda pares de alelos idnticos o no
idnticos; los individuos que heredan
dos alelos idnticos son homocigotos
para ese alelo, y heterocigotos si heredan dos alelos diferentes. Cuando
hablamos de fenotipo de grupos sanguneos nos referimos solamente al

producto reconocible de los alelos,


mientras que el genotipo se refiere a
la suma de los alelos heredados de un
gen especfico; por ejemplo, decimos
que un sujeto es del grupo A (fenotipo), aunque genotpicamente puede
ser AA, AO, etc. Los antgenos producidos por alelos diferentes de un mismo
locus se denominan antitticos.
Hasta el momento han sido 26 los
sistemas de grupos sanguneos descritos, pero consideraremos en este captulo slo los sistemas ABO y Rh, dada
su importancia para la prctica transfusional.
La tabla I enumera los antgenos y
anticuerpos de otros sistemas de grupos sanguneos relevantes desde el
punto de vista tanto transfusional
como de su implicacin en el desarrollo de la enfermedad hemoltica fetal y
del recin nacido (EHFRN). Incluye
tambin la actitud transfusional en
pacientes con aloanticuerpos para
antgenos de los grupos eritrocitarios
enumerados.
153

Tabla I. Sistemas de grupos eritrocitarios


Nombre

N.

Antgenos

ABO

001

A, B, H, A1

Anticuerpo
Anti-A, B

Transfusin

Anti A1, H
Si son reactivos a 37 C

Hemates negativos
para el antgeno
Hemates compatibles
en antiglobulina a 37 C

MNS

002

M, N, S, s

Anti-M, S, s y U
Si son reactivos a 37 C
Anti-N.
Si es reactivo a 37 C

Hemates negativos
para el antgeno
Hemates compatibles en
antiglobulina a 37 C

003

P1

Anti-P1
Si es reactivo a 37 C

Hemates compatibles en
antiglobulina a 37 C

Rhesus

004

D, C, E, c, e,

Anti-D, C, E, c, e

Hemates negativos para el


antgeno

Lutheran

005

Lua, Lub

Anti-Lua, Lub

Hemates compatibles en
antiglobulina a 37 C

AntiKell

006

K, k

Anti-K, k

Hemates negativos para el


antgeno

Lewis

007

Lea, Leb

Anti-Lea, Leb

Hemates compatibles en
antiglobulina a 37 C

Duffy

008

Fya, Fyb

Anti-Fya, Fyb

Hemates negativos para el


antgeno

Kidd

009

Jka, Jkb

Anti-Jka, Jkb

Hemates negativos para el


antgeno

Antgenos de grupos
sanguneos eritrocitarios
Son estructuras carbohidrato o proteicas polimrficas situadas en la membrana del eritrocito. Pueden expresarse solamente sobre los eritrocitos (por
ejemplo, el sistema Rh) tambin sobre
otras clulas (antgeno P1), sobre teji154

dos (antgenos MNS) o sobre clulas


sanguneas y tejidos (antgenos ABO),
lo que sugiere que, adems de su
papel en la transfusin, pueden tambin intervenir en el desarrollo en el
trasplante de rganos.
Los carbohidratos en los sistemas
ABO, Lewis y P son productos indirectos del gen; los productos directos del

Grupos sanguneos. Anemias hemolticas por aloanticuerpos.


Enfermedad hemoltica fetal y del recin nacido

gen son enzimas transferasas, que producen los determinantes antignicos


por la transferencia de azcares al
substrato carbohidrato. Los antgenos
pptidos son, sin embargo, productos
directos del gen, en los que la variacin allica determina la secuencia de
aminocidos heredada y/o la conformacin de la protena. Hay diferencias
raciales en la frecuencia de los fenotipos eritrocitarios, cuyo estudio fue til
en el pasado para investigaciones de
paternidad o forenses.
La posibilidad de detectar e identificar fcilmente por hemaglutinacin
los antgenos y anticuerpos de grupos
sanguneos ha hecho posible el tratamiento transfusional seguro. Los antgenos eritrocitarios tienen capacidad
inmungena y pueden estimular la sntesis de aloanticuerpos capaces de producir hemlisis de las clulas transfundidas, o de atravesar la placenta y producir EHFRN.

La tabla II resume la importancia de


los grupos sanguneos en Hematologa.
En los ltimos aos el avance en la
comprensin molecular de los antgenos de grupos sanguneos ha permitido responder a cuestiones no resueltas
con la hemaglutinacin a lo largo de
casi un siglo: el genotipo, la identificacin de fetos con riesgo de desarrollar
enfermedad hemoltica, el fenotipo
eritrocitario de pacientes transfundidos masiva y/o crnicamente, etc.
Por otra parte, los antgenos eritrocitarios tienen importantes funciones
biolgicas (tabla III), como su funcin
enzimtica, que media, a travs de las
glicosiltransferasas, la sntesis de carbohidratos. Las glicosiltransferasas son
los productos primarios de los genes
ABO, H, Se y LE, que dirigen la sntesis
de los antgenos ABO, Hh, Lewis y
secretor, transportados por glicoprotenas y glicolpidos sobre una variedad
de tejidos.

Tabla II. Importancia de los grupos sanguneos


en Hematologa/trasplante
En incompatibilidad materno-fetal de grupos sanguneos
En transfusin alognica
En trasplante de rganos
En anemia hemoltica autoinmune

Tabla III. Funciones biolgicas de los grupos sanguneos


Transportadores o canales: glicoprotena asociada a Rh, Kidd, Diego, etc.
Receptores de hormonas, as como de virus, bacterias o parsitos: P1, Lewis, Duffy
Molculas de adhesin que median mecanismos de adhesin intercelular e interacciones
con protenas de la matriz extracelular: Lutheran, LW, Xg
Enzimas: por ejemplo, glicosiltransferasas, que median la sntesis de carbohidratos
Protenas estructurales: las protenas Rh son componentes importantes de la arquitectura
de la membrana de los hemates

155

Anticuerpos antieritrocitarios
Casi todos los anticuerpos frente a
antgenos eritrocitarios son inmunoglobulinas (Ig) G o IgM, y slo una
minora tienen un componente IgA.
La IgM es ms eficaz en la activacin
del complemento (C) que la IgG, dado
que se necesitan dos dominios Fc para
activar el C1 y al menos dos molculas
IgG para la activacin. Las subclases
IgG1 e IgG3 activan el complemento
fuertemente, mientras que la IgG2 lo
hace dbilmente, y probablemente la
IgG4 sea incapaz de activar el complemento.
Los anticuerpos antieritrocitarios
activos a 37 C son tericamente capaces de mediar la destruccin o el
secuestro de los hemates alognicos
incompatibles transfundidos. Asimismo, los anticuerpos antieritrocitarios
IgG son capaces de atravesar la placenta y, en teora, pueden causar EHFRN.

Sistema ABO
Es el sistema de grupos sanguneos
ms importante en la prctica clnica,
descubierto en 1900 por Landsteiner.
Los individuos se clasifican respecto a
este sistema en cuatro grupos: A, B, O
y AB, aunque se conocen varios subgrupos que slo excepcionalmente tienen importancia clnica.
La herencia de los antgenos ABH se
asocia dbilmente a la predisposicin a
ciertas enfermedades, dado que las
molculas de la superficie celular que
contienen los eptopos de grupo sanguneo juegan un importante papel en la
modulacin de la funcin de las protenas, en la infeccin, en el cncer, en la
adhesin, etc. En 1953 se public el primer artculo que relacionaba el cncer
de estmago con el grupo sanguneo A;
156

posteriormente se ha asociado la lcera


pptica al grupo sanguneo O.

Antgeno ABO
La expresin de los antgenos ABO
es controlada por tres loci genticos
independientes:
El ABO, localizado en el cromosoma 9.
El FUT1 (H) y el FUT2 (Se), localizados sobre el cromosoma 19.
Los eptopos de los antgenos ABO
son carbohidratos que se unen a polipptidos formando glicoprotenas o a
lpidos formando glicolpidos.
Cada gen codifica para una diferente enzima glicosiltransferasa, que
se une a un monosacrido especfico
sobre las cadenas de disacridos precursores. Se conocen cuatro tipos de
cadenas disacridas:
Tipo 1: se encuentra en secreciones y en el plasma. Es el sustrato
para el gen Se del locus FTU2.
Tipos 2, 3 y 4: se encuentran en la
membrana de los hemates. Constituyen el sustrato para el gen H
del locus FUT1.
Tal como se representa grficamente en la figura 1, los genes H y Se
determinan la sntesis de las glicosiltransferasas, que aaden la L-fucosa a
la cadena de disacridos produciendo
el antgeno H, que es el precursor de
los antgenos A y B. La existencia de
gen A, B o de ambos dar lugar a glicosiltransferasas, que determinan la
transferencia de otro azcar al antgeno H, dando lugar a antgeno A, B
o AB. El gen O es un gen amorfo que
no codifica glicosiltransferasa funcional y, por tanto, en los sujetos O la

Grupos sanguneos. Anemias hemolticas por aloanticuerpos.


Enfermedad hemoltica fetal y del recin nacido

Fig. 1. Sistema ABO.

membrana eritrocitaria tiene slo


antgeno H.
Los sujetos que son homocigotos
para el alelo h del locus FUT1 no pueden formar el precursor H y, por tanto,
aunque posean gen A y/o B, fenotpicamente se comportan como O, denominndose O Bombay.

Anticuerpos ABO
Se sintetizan en los primeros 3 a
6 meses de vida, se cree que como
respuesta a sustancias en la dieta o
en el medio ambiente, de estructura
qumica similar a los antgenos ABH.
Se dice que son naturales, y generalmente son una mezcla de IgM e
IgG, fijadores de complemento, y con
capacidad de producir hemlisis
intravascular.
Si se produce una inmunizacin
secundaria, como resultado de transfusin incompatible, embarazo con feto
incompatible o vacunas que conten-

gan antgenos A y/o B, aumentar el


componente IgG y su capacidad para
reaccionar a 37 C.

Sistema Rh
Fue descrito por Levin y Stetson en
1939. Es el segundo sistema en importancia en medicina transfusional, y sigue
siendo el ms importante en Hematologa Neonatal, debido a la elevada inmunogenicidad del antgeno D, y a la alta
prevalencia de individuos D negativos.
La capacidad para estimular aloanticuerpos con capacidad hemoltica de los
cinco antgenos principales del sistema
Rh (D, C, c, E, e) puede complicar
extraordinariamente la evolucin de los
pacientes en programas de transfusin
crnica (talasemias, anemia drepanoctica o sickle cell, etc.) y de los embarazos
de mujeres negativas para algunos de
estos antgenos presentes en el feto.
Su naturaleza de protenas politpicas de membrana hace de l un
157

modelo muy atractivo de estudio para


genetistas y bioqumicos.

Anticuerpos del sistema Rh


El sistema Rh es un sistema complejo del que se han definido ms de 45
antgenos, pero casi siempre slo los
cinco antgenos D, C, c, E, y e se asocian
con anticuerpos que producen problemas transfusionales o EHFRN. En el
momento actual se conoce ya perfectamente la estructura de los cinco antgenos principales: D, Cc y Ee.
Histricamente, las distintas interpretaciones genticas han dado lugar
a diferentes nomenclaturas, aunque
en la prctica se contine utilizando
la de Wiener y Fisher Race, que correlaciona las reacciones serolgicas en
el estudio del fenotipo y su interpretacin gentica (fig. 2). Es fundamental sealar que lo que define a un
individuo como Rh positivo o negati-

Fig. 2. Sistema Rh.

158

vo es la presencia o ausencia de antgeno D en la membrana.


Actualmente se sabe que el locus
RH se sita en el cromosoma 1, en el
que existen dos genes homlogos
estrechamente ligados: RHD y RHCE.
De este ltimo existen cuatro alelos:
CE, Ce, ce y cE (figs. 3 y 4).

Variantes fenotpicas especiales


Los individuos conocidos como
Du, tienen una reduccin cuantitativa de antgeno D en la membrana, y
no formarn anti-D aunque sean
expuestos a hemates D alognicos.
Los individuos D parciales tienen
antgeno D al que le falta uno o ms
eptopos; pueden caracterizarse utilizando paneles de reactivos anti-D
monoclonales. Si estos sujetos se exponen al estmulo de clulas D alognicas
que poseen el eptopo que a ellos les
falta, pueden formar anti-D.

Grupos sanguneos. Anemias hemolticas por aloanticuerpos.


Enfermedad hemoltica fetal y del recin nacido

Fig. 3. Protenas (PROT) del sistema Rh.

Fig. 4. Haplotipos del sistema Rh.

159

Genticamente, los sujetos con


fenotipo Rh null son homocigotos para
un alelo silente en el locus RH o, alternativamente, para un gen supresor,
independiente del locus RH, el Xr.
Este fenotipo null se asocia a anemia
hemoltica crnica con estomatocitosis.

Anticuerpos Rh
Los anticuerpos anti-Rh son consecuencia de la respuesta de un individuo negativo para un antgeno Rh
especfico, a un estmulo antignico
mediado por hemates positivos para
dicho antgeno, bsicamente a travs
de transfusin alognica o embarazo.
Los anticuerpos del sistema Rh son
IgG y, generalmente, no activan complemento. El ms frecuente es el antiD, seguido del anti-c y anti-E; el antiC es poco habitual en ausencia de
anti-D. Es infrecuente el anti-e como
aloanticuerpo; sin embargo, en las
anemias hemolticas autoinmunes es
comn la especificidad anti-e del
autoanticuerpo.

Significado clnico de los


aloanticuerpos de grupos
sanguneos
La transfusin de sangre alognica
y el embarazo implican siempre la
exposicin a un importante nmero de
antgenos capaces de estimular la formacin de anticuerpos. La frecuencia

con que en la prctica transfusional


encontramos unos u otros anticuerpos
depende de los factores enumerados
en la tabla IV.
Aproximadamente el 10-15% de
los pacientes repetidamente transfundidos terminan generando aloanticuerpos frente a algn antgeno eritrocitario (esta frecuencia aumenta
hasta un 30% en los casos con drepanocitosis), siendo en la poblacin caucasiana las especificidades A, B, D, c, E,
e, Kell, Kidd, Duffy y MSs las asociadas
con mayor frecuencia a reaccin transfusional hemoltica.
La transfusin de hemates ABO
incompatibles o de plasma incompatible con ttulo alto de hemolisinas ABO
es la responsable de la mayora de las
reacciones hemolticas transfusionales
agudas clnicamente importantes. Los
sistemas de hemovigilancia implantados en pases de nuestro entorno
comunican cada ao que hasta el 60%
de los efectos adversos asociados a la
transfusin se producen por transfusin de componentes errneos o identificacin errnea del receptor, y la
incompatibilidad ABO constituye la
causa evitable ms frecuente de morbimortalidad asociada a la transfusin
(tabla V). Es extraordinariamente
importante que en los Servicios de
Transfusin se trabaje con procedimientos que garanticen la compatibilidad ABO de los componentes transfundidos.

Tabla IV. Factores que condicionan la aloinmunizacin postransfusional


Prevalencia de los individuos negativos para un antgeno especfico
Inmunogenicidad de los diferentes antgenos
Capacidad de respuesta inmune del paciente transfundido o de la mujer embarazada

160

Grupos sanguneos. Anemias hemolticas por aloanticuerpos.


Enfermedad hemoltica fetal y del recin nacido

Tabla V. Compatibilidad ABO en transfusin de concentrado de hemates


Grupo ABO del receptor:
antgenos en la membrana
eritrocitaria

Anticuerpos
en plasma

Grupo ABO
compatible

O
A
B
AB

Anti-A +Anti-B
Anti-B
Anti-A
Ninguno

O
AoO
BoO
A, B, AB, O

Actitud transfusional en
pacientes aloinmunizados
Todo paciente que ha desarrollado
un aloanticuerpo eritrocitario debe,
idealmente, ser transfundido con
hemates negativos para el antgeno
correspondiente. Sin embargo, no
siempre es posible preservar el principio de transfundir sangre negativa
para el antgeno y, cuando esto sucede, en funcin de la importancia clnica que atribuyamos al anticuerpo,
deben seguirse una serie de directrices.
Muchas veces, como recoge la
tabla I, es suficiente el principio de
transfundir sangre que sea compatible
cuando realizamos la prueba cruzada
a 37 C. Si no se dispone de sangre
compatible, a veces es necesario, por
la urgencia de la transfusin, transfundir sangre lo menos incompatible
serolgicamente que sea posible,
hasta que la bsqueda entre miembros de la familia o en centros con
amplios paneles de donantes consiga
la sangre adecuada.
Cuando se transfunde sangre incompatible, la transfusin debe ser lenta,
con observacin estrecha del paciente, y
a veces precedida del tratamiento con
Ig o corticoides, para intentar reducir la

hemlisis y la respuesta inmunolgica.


En esta situacin cobra especial importancia valorar si es posible corregir la
anemia por otras vas y el grado de
urgencia de la transfusin, as como si es
factible algn procedimiento de transfusin autloga.

ENFERMEDAD HEMOLTICA
FETAL Y DEL RECIN NACIDO
Definicin
La EHFRN o eritroblastosis fetal se
origina como consecuencia de la destruccin de los hemates fetales provocada por los aloanticuerpos eritrocitarios IgG de la madre que atraviesan la
placenta, y reaccionan con antgenos de
origen paterno presentes en los hemates del feto pero ausentes en los maternos (fig. 5).
La EHFRN se inicia con afectacin
del feto en el tero, y tras el parto del
recin nacido (RN). Los efectos clnicos
en el feto/RN son muy variables, y abarcan desde cuadros graves de anemia
fetal o muerte intratero, hasta dar
lugar nicamente a test de Coombs
directo e indirecto positivos en el RN,
sin problemas clnicos asociados. Histricamente, se hablaba de enfermedad
161

Fig. 5. Aloinmunizacin en el embarazo.

Rh porque habitualmente era producida por anticuerpos de especificidad


anti-Rh (D), por ser el antgeno D el
ms inmungeno del sistema Rh. Si la
madre es Rh (D) negativo, y el padre,
Rh (D) positivo, el feto puede heredar
el antgeno Rh (D) del padre. La madre
puede generar anticuerpos frente al
antgeno Rh (D), que si son IgG atraviesan la placenta y pueden determinar
una reaccin hemoltica.
Aunque en el 90% de los casos el
antgeno Rh (D) es el responsable de la
incompatibilidad fetomaterna, tambin
otros antgenos del sistema Rh pueden
producir EHFRN, especialmente el antgeno c, as como antgenos del sistema
ABO y de otros sistemas de grupo sanguneo (Kell, Fya, Jka).
La aloinmunizacin materna y la
EHFRN pueden producirse ya en el primer embarazo, aunque estos casos son
muy poco frecuentes.

Patogenia de la enfermedad
hemoltica fetal y del recin
nacido
La mujer gestante puede haber sintetizado aloanticuerpos como consecuencia de una hemorragia transplacentaria fetomaterna en embarazos previos, o tras la recepcin de transfusiones
o de rganos y tejidos incompatibles.
El aloanticuerpo materno IgG que
ha pasado a la circulacin fetal se une
al antgeno especfico presente en los
hemates fetales, y produce la destruccin de los mismos, principalmente en el bazo.
162

Grupos sanguneos. Anemias hemolticas por aloanticuerpos.


Enfermedad hemoltica fetal y del recin nacido

Generalmente, en la primera gestacin tiene lugar la sensibilizacin


materna primaria y se sintetizan IgM
que no atraviesan la placenta. Si en
embarazos posteriores se repite la
exposicin al antgeno fetal que la sensibiliz previamente, la madre sintetizar anticuerpos de clase IgG (respuesta
inmune secundaria) de la misma especificidad, que atravesarn la barrera placentaria y podrn producir hemlisis
ms o menos grave (fig. 5).
La tabla VI enumera los factores
que condicionan la aloinmunizacin
materna.

Clnica de la enfermedad
hemoltica fetal y del recin
nacido
En aproximadamente el 25% de los
casos de aloinmunizacin materna
anti-Rh (D) la hemlisis es tan importante que producir un cuadro conocido como hidrops fetalis (el 50% de
los casos se producir antes de la
semana 34 de gestacin), caracterizado por: anemia intratero grave con
insuficiencia cardiaca, hepatoesplenomegalia, edemas y, con frecuencia,
muerte intratero.
En otro 25% de los casos la hemlisis es menos intensa y el feto puede

nacer a trmino, con clnica de anemia hemoltica que obliga al tratamiento inmediato. Si no se trata, el
RN es incapaz de conjugar el exceso
de bilirrubina (Bi) indirecta asociada
a la hemlisis (la Bi intratero es
metabolizada por la madre). Si la Bi
indirecta impregna los ncleos basales cerebrales, se producir el denominado kernicterus, que dar lugar
a un dao cerebral irreversible.
En el 50% restante de los casos, los
fetos nacen slo levemente afectados
y se recuperan sin tratamiento.

Control de las gestantes para


prevenir la enfermedad
hemoltica fetal y del recin
nacido
En toda gestante, sea Rh(D) positivo o negativo, se deben realizar en el
primer trimestre:
Tipificacin del grupo ABO y Rh
(D).
Escrutinio de anticuerpos eritrocitarios irregulares (EAI), tambin denominado Coombs indirecto por ser la tcnica de estudio empleada.
Si el resultado del EAI es positivo,
se proceder a investigar la especifici-

Tabla VI. Factores que condicionan la aloinmunizacin materna


Volumen de la hemorragia fetomaterna
Antgeno implicado: mayor o menor capacidad inmunognica
Expresin homocigota o heterocigota del antgeno
Repeticin del estmulo antignico
Compatibilidad ABO fetomaterna*
Capacidad de respuesta inmune materna
*La incompatibilidad ABO entre la madre y el feto protege parcialmente de la inmunizacin frente a
otros antgenos.

163

dad del anticuerpo y se decidir el


seguimiento apropiado para el resto
del embarazo, en relacin con la especificidad del anticuerpo.

Tratamiento de la
enfermedad hemoltica fetal y
del recin nacido
Tratamiento intrauterino
Los fetos tienen gran tolerancia a la
anemia, por lo que el objetivo bsico del
tratamiento fetal consistir en emplear
la transfusin intrauterina de hemates
exclusivamente en los casos en que sea
previsible la evolucin a hidrops fetalis
antes de las 32-34 semanas de la gestacin. Adems, es clave la adecuada planificacin de la finalizacin del embarazo cuando se rebase dicho periodo.

Tratamiento del recin nacido


En el neonato con EHFRN debe
evaluarse de forma inmediata su situacin clnica, y realizar una analtica en
la sangre del cordn umbilical que

164

Profilaxis de la isoinmunizacin
Rh (D)
La administracin de IgG anti-D en
gestantes Rh (D) negativo no sensibiliB

incluya hemograma para valorar la


hemoglobina (Hb), los reticulocitos, el
frotis y el estudio de signos biolgicos
de hemlisis: Bi indirecta y lactatodeshidrogenasa (LDH).
Si la Hb es superior a 13 g/dl, y la Bi
indirecta, inferior a 4 mg/dl, el tratamiento habitual es la fototerapia, exponiendo al RN a la luz fluorescente varias
horas al da (fig. 6).
La exanguinotransfusin se plantear cuando se cumplan todos los
criterios que se exponen en la tabla
VII, cuyos objetivos son los enumerados en la tabla VIII.
Habitualmente, se usa la vena umbilical para realizar la exanguinotransfusin. Se deben seleccionar concentrados
de hemates del grupo sanguneo O Rh
(D) negativos en incompatibilidad Rh, o
para el antgeno implicado en la hemlisis. Deben ser siempre compatibles con
la madre.

Fig. 6. A. Sangre perifrica en el recin nacido


con eritroblastosis fetal. B. Fototerapia en
el tratamiento de la enfermedad hemoltica fetal y
del recin nacido leve.

Grupos sanguneos. Anemias hemolticas por aloanticuerpos.


Enfermedad hemoltica fetal y del recin nacido

Tabla VII. Criterios necesarios para la indicacin de


exanguinotransfusin en el recin nacido
Hemoglobina <12 g/dl
Bilirrubina indirecta >4 mg/dl
Test de Coombs directo de 3 a 4 cruces
Reticulocitos >5%
Si en las horas posteriores al parto hay un incremento de la bilirrubina indirecta de 1 mg/ h,
o alcanza los 18 mg/dl

zadas, cuya pareja es Rh (D) positivo,


o cuando se desconoce el grupo Rh
(D) de la pareja, est indicada en
todas las situaciones enumeradas en
la tabla IX.
En Espaa, la dosis estndar de IgG
anti-D es de 300 g en inyeccin intramuscular, aunque durante el primer
trimestre una dosis de 50 g podra ser
suficiente.

Se recomienda realizar un test de


Kleihauer (prueba que detecta clulas
fetales en la circulacin materna), o una
tcnica equivalente, cuando exista sospecha de una hemorragia transplacentaria durante la gestacin o el posparto
(por ejemplo, placenta previa o abruptio placental) para ajustar la dosis de
IgG anti-D, que deber aumentarse si se
detectan ms de 30 ml de sangre fetal.

Tabla VIII. Objetivos de la exanguinotransfusin


Corregir la anemia
Retirar los hemates sensibilizados y, por tanto, la fuente de incremento en la bilirrubina
(Bi) indirecta
Retirar de la circulacin la Bi indirecta para evitar el kernicterus
Eliminar anticuerpos circulantes

Tabla IX. Profilaxis con inmunoglobulina anti-D en gestante Rh (D)


negativo no sensibilizada, cuya pareja es Rh (D) positivo o desconocido
Aborto espontneo o inducido
Embarazo ectpico
Hemorragia vaginal de origen uterino
Exploraciones con riesgo de hemorragia transplacentaria: amniocentesis, biopsia de
corin, versin ceflica externa, etc.
Profilaxis antenatal en la semana 28 de la gestacin
Profilaxis posparto: en las 72 h que siguen al parto

165

9
INSUFICIENCIAS MEDULARES.
APLASIA MEDULAR
*Por el Dr. J. C. Vallejo

Introduccin. Aplasia medular adquirida. Anemia de Fanconi. Disqueratosis congnita.


Insuficiencias medulares selectivas.

INTRODUCCIN

Epidemiologa

Las insuficiencias medulares constituyen un grupo heterogneo de enfermedades que se caracterizan por el fracaso de la funcin hematopoytica,
hecho que comporta una inadecuada
produccin de hemates, leucocitos y/o
plaquetas. Las insuficiencias medulares
pueden ser cuantitativas (por disminucin de la hematopoyesis: hipoplasia/
aplasia medular) o cualitativas (por
hematopoyesis anmala: displasia
medular), y pueden afectar a una, a dos
o a las tres lneas hematopoyticas,
dando lugar a una monocitopenia, bicitopenia o pancitopenia, respectivamente. La tabla I refleja la clasificacin de las
principales insuficiencias medulares
cuantitativas.

La incidencia de la AM en nuestro
medio est entre 1 y 4 casos nuevos al
ao por cada milln de habitantes. En
algunos pases, como Japn o Mxico,
la incidencia es de dos a tres veces
superior. Estas diferencias se atribuyen a factores ambientales y no raciales, ya que los ciudadanos procedentes de estos pases que residen en
Europa o Estados Unidos presentan la
misma incidencia que la poblacin
nativa. La AM es una enfermedad que
se presenta fundamentalmente en el
adulto joven, aunque existe un segundo pico de incidencia a partir de los
60 aos, y afecta por igual a ambos
sexos.

APLASIA MEDULAR ADQUIRIDA


La aplasia medular adquirida (AM)
adquirida o anemia aplsica es una
insuficiencia medular cuantitativa que
afecta, en mayor o menor medida, a
las tres series hematopoyticas.

Etiologa
En la mayora de los casos no se
identifica una causa desencadenante
de la enfermedad, y sta es calificada
de idioptica. En una minora de ocasiones, la AM se atribuye a algn factor etiolgico (tabla II).
167

Tabla I. Clasificacin de las principales insuficiencias


medulares cuantitativas
Insuficiencias
medulares

Adquiridas

Globales

Congnitas o constitucionales

Aplasia medular
adquirida

Anemia de Fanconi
Disqueratosis congnita

Eritroblastopenias

Aplasia pura de
la serie roja

Sndrome de Blackfan-Diamond

Trombocitopenias

Idioptica
Farmacolgicas/txicas

Amegacarioctica ausencia
del radio

Neutropenias

Idioptica
Farmacolgicas

Sndrome de Kostmann
Disgenesia reticular
Sndrome de Schwachman-Diamond

Selectivas

Tabla II. Etiologa de la aplasia medular adquirida (AM)


Idioptica
Secundaria
Radiaciones
ionizantes

Frmacos

Productos
qumicos
Virus1

Otras causas

>70%
<30%
Dosis altas (> 10 Gy): dan lugar a una AM fulminante, difcilmente superable
sin trasplante hematopoytico
Pequeas dosis de forma prolongada (exposicin laboral, tratamiento
de la espondiloartritis anquilopoytica, etc.): dan lugar a una
pancitopenia de tipo crnico
Dependientes de dosis y tiempo: citostticos, cloranfenicol
Independientes de dosis (mecanismo idiosincrsico): cloranfenicol,
butazonas, indometacina, sales de oro, anticonvulsivantes,
antipaldicos, acetazolamida, antitiroideos, antidepresivos,
penicilamina, sulfonamida, alopurinol, ticlopidina, etc.
Derivados del benceno y otros hidrocarburos (tolueno, xilol, etc.)
Algunos insecticidas (diclorodifeniltricloroetano, lindane, pentaclorofenol)
Virus hepatotropos primarios: virus de la hepatitis no A, no B y no C
(la mayora), virus de las hepatitis A y B (excepcionalmente)
Otros virus: VIH, VEB, VHH-6 (en especial tras el trasplante hematopoytico)
Se han observado casos de AM en el curso de: timoma, hiperplasia tmica,
fascitis eosinoflica (10%), artritis reumatoide, lupus
eritematoso, embarazo y enfermedad del injerto contra el husped

VEB: virus de Epstein Barr; VHH-6: virus herpes humano tipo 6; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
1 El citomegalovirus y el parvovirus B19 pueden afectar a una o varias lneas hematopoyticas, pero no suelen
producir verdaderas AM. No parece existir relacin entre el virus de la hepatitis C y la AM.

168

Insuficiencias medulares. Aplasia medular

Patogenia
Cualquiera que sea la etiologa, el
dao medular se produce por dos
mecanismos fundamentales:

clulas progenitoras es la falta de produccin de clulas sanguneas y el


establecimiento del sndrome de insuficiencia medular.

Caractersticas clnicas (tabla III)


Txico: lesin directa sobre las
clulas progenitoras hematopoyticas, que determina la disminucin o ausencia de las mismas.
Autoinmune: en este caso, el ataque al tejido hematopoytico se
atribuye a linfocitos T autorreactivos del propio paciente. Este
mecanismo parece ser el responsable de la mayora de los casos
de AM, como se deduce de los
buenos resultados del tratamiento inmunosupresor y de los estudios in vitro. Por ejemplo, la infusin aislada de progenitores
hematopoyticos de un gemelo
univitelino no es suficiente para
recuperar la funcin medular en
el 50% de los pacientes, y s lo es
cuando se administra un tratamiento altamente inmunosupresor previo al trasplante. Por otro
lado, en la AM se ha demostrado
una disminucin de linfocitos T
reguladores (CD4+CD25+FOXP3+)
y un aumento de linfocitos T citotxicos activados. Estos ltimos
sufren una expansin oligoclonal
y producen interfern alfa y factor de necrosis tumoral beta, que
no slo inhiben el crecimiento de
los progenitores hematopoyticos, sino que, adems, inducen su
muerte programada o apoptosis.
Es posible que los factores patognicos citados intervengan en mayor o
menor medida, dependiendo de la
etiologa de la aplasia. En cualquier
caso, el resultado final de una funcin
defectuosa del compartimento de

El inicio de la enfermedad puede


ser lentamente progresivo o agudo,
con sntomas y signos dependientes
del sndrome de insuficiencia medular:
cansancio, disnea de esfuerzo, mareos
y palidez secundarios a la anemia; una
especial susceptibilidad a infecciones
graves (neumonas, sepsis; fig. 1), cuyo
foco inicial puede ser la boca y la faringe, secundarios a la neutropenia, y
gran tendencia a hemorragias mucocutneas (epistaxis, gingivorragias,
metrorragias, prpura, equimosis),
provocadas por la trombopenia.
En la exploracin fsica, aparte de los
hallazgos mencionados, es caracterstica
la ausencia de adenopatas, hepatomegalia y esplenomegalia. La presencia de
esta ltima nos sugerir otro diagnstico. De igual modo, la existencia de prpura en la cavidad oral o de hemorragias en el fondo de ojo suele asociarse a
recuentos muy bajos de plaquetas y
orientarnos sobre el peligro de hemorragia en el sistema nervioso central.

Hallazgos de laboratorio (tabla III)


Anemia normocrmica y normoctica, a veces macroctica (volumen corpuscular medio 95110 fl). Recuento de reticulocitos
con valores bajos (anemia arregenerativa).
Leucopenia. Con disminucin selectiva de los neutrfilos que tienen
una apariencia morfolgica normal. El nmero total de neutrfilos
es de alto valor pronstico.
169

Fig. 1. Neumona por Nocardia en


un paciente con aplasia medular.

Trombopenia. Habitualmente con


cifras inferiores a 50 X 109/l.
Aspirado de mdula sea y biopsia
sea. Se observa una marcada
hipocelularidad, con prdida del
tejido hematopoytico y sustitucin del mismo por grasa que
ocupa ms del 75% de la mdula
(fig. 2). La celularidad existente,
definida por algunos como inflamatoria, est formada por linfocitos, clulas plasmticas, histiocitos

y mastocitos. La biopsia sea es


obligatoria, ya que el aspirado se
puede realizar por azar, en islotes
de celularidad residual (mdula en
damero). Es tpica la ausencia
casi total de megacariocitos.
El nmero de clulas CD34 positivas en la mdula sea est muy
disminuido.
Los cultivos celulares muestran
una marcada reduccin de unidades formadoras de colonias gra-

E Fig. 2. Biopsia sea de


paciente con aplasia medular.
Se aprecia sustitucin
del tejido hematopoytico
por tejido graso.
170

Insuficiencias medulares. Aplasia medular

nulo-macrofgicas (UFC-GM), eritroides (BFU-E) y de clulas iniciadoras de cultivo a largo plazo


(LTCIC).
La sideremia, el ndice de saturacin de la transferrina y la ferritina suelen estar elevados, as
como la hemoglobina fetal (HbF).

Diagnstico y
diagnstico diferencial
Junto con la historia clnica, las claves para el diagnstico son la pancitopenia perifrica con mdula hipocelular (aspirado ms biopsia sea). En la
tabla III se expone la sistemtica de
estudio. El diagnstico de AM se considera cuando concurran los siguientes
parmetros:
Dos o ms citopenias (hemoglobina
<10 g/dl, neutrfilos <1.500/l, plaquetas <50.000/l).
Mdula sea hipocelular (<25%
de clulas hematopoyticas).
Ausencia de otras causas que lo
justifiquen.
El diagnstico diferencial se plantea con otras causas de pancitopenia
congnitas o adquiridas (tabla IV). La
clnica y el estudio medular suelen ser
suficientes para excluir la mayora de
procesos. No obstante, debe realizarse
un cariotipo, ya que pueden descubrirse alteraciones cromosmicas tpicas
de una leucemia o un sndrome mielodisplsico, que a veces debutan como
un cuadro aplsico. Tambin es obligado, para descartar la hemoglobinuria
paroxstica nocturna (HPN) el estudio
por citometra del flujo en hemates y
leucocitos de las protenas de membrana CD59 y CD55. Finalmente, un test
de fragilidad cromosmica nos ayuda-

r a descartar la anemia de Fanconi


(AF).

Pronstico
El pronstico de la enfermedad
est en relacin con la intensidad de
la disfuncin medular. En la tabla V se
exponen los criterios pronsticos de la
AM. Si se emplea nicamente tratamiento de soporte (trasfusiones, antibiticos y factores estimulantes de
colonias de granulocitos), la supervivencia de la AM grave es inferior al
20% en el primer ao tras el diagnstico, y la mayora de los pacientes
fallecen por hemorragia o infeccin.
Una cifra de neutrfilos inferior a
200/l define al subgrupo de peor
pronstico (AM muy grave). Actualmente, con un manejo precoz y adecuado, los pacientes con AM tienen
unas posibilidades de curacin superiores al 75%. Los pacientes, particularmente los que no responden al tratamiento, pueden desarrollar a largo
plazo una HPN, sndromes mielodisplsicos o, incluso, leucemias agudas.

Tratamiento
Se basa en tres aspectos:
Retirar la causa, si se conoce.
Corregir los efectos de la anemia, trombopenia y leucopenia
mediante transfusiones de
hemates, plaquetas y antibiticos en caso de infeccin (soporte
hematolgico).
Tratamiento especfico.
El tratamiento de soporte hematolgico se detalla en el captulo 23. Es
similar al que se realiza en la leucemia
aguda, y tiene por objeto mantener
171

Tabla III. Sistemtica para el diagnstico de la aplasia medular adquirida (AM)


Historia clnica
Semiologa

Hemograma1
Estudio de
mdula sea
(MO)1,2
Citometra
de flujo

Cariotipo
Test de fragilidad
cromosmica
espontnea y
provocada con
diepoxibutano o
mitomicina C4

Antecedentes patolgicos familiares


Exposicin a txicos/frmacos/infecciones
Presencia de sndrome anmico, ditesis hemorrgica (equimosis,
gingivorragias, epixtasis, hemorragias retinianas), infecciones
(bacterianas o fngicas) y/o lceras mucosas
Ausencia de sntomas B, visceromegalias y adenopatas
Anemia (arregenerativa, normoctica o macroctica, normocrnica o
hipocrmica), trombocitopenia y/o neutropenia
Descenso de la celularidad hematopoytica
Incremento del tejido graso y de los depsitos de hierro
Ausencia de mielodisplasia significativa, salvo en la serie roja
Ausencia de infiltracin de la MO (neoplasia, fibrosis, sustancias de depsito)
Ausencia de presencia significativa de clones deficientes en protenas unidas a
la membrana por grupos glucosil-fosfatidil-inositol (GPI-AP) (CD59, CD55)
en hemates y leucocitos, caractersticas de la hemoglobinuria paroxstica
nocturna (HPN)3
Ausencia de infiltracin neoplsica
Ausencia de marcadores citogenticos caractersticos de mielodisplasia
Negativo

1Se

considera diagnstico de AM cuando existen dos o ms citopenias (hemoglobina <10 g/dl, neutrfilos
<1.500/l, plaquetas <50.000/l), junto con una MO con celularidad <25% (o 25-50% con <30% clulas
residuales hematopoyticas), una vez excluidas otras causas que lo justifiquen (vase Diagnstico y
diagnstico diferencial).
2Ocasionalmente, en el aspirado de MO puede observarse celularidad normal o incluso aumentada, ya que
en la AM pueden persistir focos de hematopoyesis activa (MO en damero). Por ello, es fundamental la
valoracin de la biopsia sea.
3La citometra de flujo se usa hoy da para el cribado y diagnstico de HPN. Pequeas cantidades de
clulas con fenotipo HPN son muy frecuentes y no excluyen el diagnstico.
4Si existe sospecha clnica de anemia de Fanconi.

cifras suficientes de hemoglobina y


plaquetas, as como la prevencin y el
tratamiento inmediato de las infecciones. Sin embargo, si la condicin clnica del paciente lo permite, la terapia
transfusional debe ser restrictiva en los
candidatos a trasplante hematopoyti172

co, por la posibilidad de aloinmunizacin. Por otra parte, es muy recomendable emplear donantes de hemates y
plaquetas no emparentados genticamente, as como irradiar y desleucotizar (filtrar) los productos que se trasfundan. El empleo de factores de creci-

Insuficiencias medulares. Aplasia medular

Tabla IV. Diagnstico diferencial de la aplasia medular adquirida


Con insuficiencias medulares globales
congnitas o constitucionales

Anemia de Fanconi
Disqueratosis congnita

Con otras causas de


pancitopenia adquirida

Sndromes mielodisplsicos
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Leucemias agudas
Sndromes linfoproliferativos: tricoleucemia,
leucemia linftica crnica, linfoma no hodgkiniano,
mieloma mltiple, macroglobulinemia de
Waldestrm
Anemia megaloblstica
Mielofibrosis
Carcinomatosis medular
Enfermedades de depsito
Lupus eritematoso sistmico
Artritis reumatoide
Hiperesplenismo
Hepatopata crnica
Tuberculosis medular
Sepsis

Tabla V. Clasificacin pronstica clsica de


la aplasia medular adquirida (AM)
AM grave: AM con dos o ms de los siguientes criterios:
Neutrfilos <500/l (criterio obligatorio)
Plaquetas <20.000/l
Reticulocitos absolutos <20.000/l
AM muy grave: AM grave con:
Neutrfilos <200/l
AM menos grave (moderada)*: cumple criterios de AM, pero:
Neutrfilos >500/l
* Hoy en da se considera que el pronstico a largo plazo de la AM moderada con requerimientos
transfusionales (de hemates y/o plaquetas) es similar al de la AM grave.

173

miento (G-CSF o eritropoyetina) debe


individualizarse. En caso de sobrecarga
frrica (ferritinas repetidamente
>1.000/ng/m/l), es adecuado emplear
quelantes del hierro.
Los principales tratamientos especficos de la enfermedad son el trasplante de mdula sea (tabla VI) de
hermano histocompatible (HLA-idntico) y el tratamiento inmunosupresor
(tabla VII).
El trasplante de mdula sea alognico consiste en la infusin clulas
progenitoras hematopoyticas de un
hermano HLA compatible, precedida

de la administracin al paciente de un
rgimen de preparacin basado, habitualmente, en la combinacin de ciclofosfamida y globulina antitimoctica
(STG). El trasplante de mdula sea es
el tratamiento de eleccin en los
pacientes menores de 40 aos con
aplasia medular grave y disponibilidad
de hermano HLA-idntico (tabla VI).
Los principales inconvenientes del trasplante en la AM son:
El rechazo, ms frecuente en los
pacientes sensibilizados por transfusiones mltiples.

Tabla VI. Trasplante de mdula sea de hermano HLA-idntico


como tratamiento de la aplasia medular adquirida (AM)
Tratamiento de eleccin

Pacientes <40 aos, con AM grave o muy grave,


que dispongan de un hermano HLA-idntico

Probabilidad de curacin

70-90%

Supervivencia a largo plazo

80-90%

Principales factores
favorables

Menor edad del paciente


Menor intervalo diagnstico-trasplante
Menor nmero de trasfusiones pretrasplante
Menor nmero de infecciones pretrasplante
Irradiacin de los hemoderivados recibidos pretrasplante
Ausencia de tratamiento inmusupresor previo
Identidad de sexo del donante-receptor
Acondicionamiento sin ICT

Ventajas respecto
al TIS

Menor incidencia de recada


Menor incidencia de episodios clonales a largo plazo
(SMD, LAM, HPN, alteraciones cromosmicas)

Desventajas respecto
al TIS

Disponibilidad de hermano HLA-idntico (<30%)


Posibilidad de rechazo del injerto (5-15%)
Desarrollo de EICH crnica extensa (>35%)

EICH: enfermedad del injerto contra el husped; HPN: hemoglobinuria paroxstica nocturna;
ICT: irradiacin corporal total; LAM: leucemia aguda mieloblstica; SMD: sndrome mielodisplsico;
TIS: tratamiento inmunosupresor.
* Si existe un gemelo univitelino, el trasplante de ste se considera el tratamiento de eleccin en
menores de 70 aos.

174

Insuficiencias medulares. Aplasia medular

Tabla VII. Tratamiento inmunosupresor de la aplasia


medular adquirida (AM)
Tratamiento de eleccin

Pacientes >40 aos, con AM adquirida grave o muy grave


Pacientes <40 aos, con AM adquirida grave o muy grave,
que no dispongan de un hermano HLA-idntico

Combinacin de eleccin

Globulina antitimoctica (timoglobulina)1: 3,75 mg/kg/da X


5 das +
Ciclosporina A: 1,5 mg/kg/12 h durante al menos 12 meses

Probabilidad de respuesta

40-90%. La mediana para alcanzar respuesta es de 120 das

Supervivencia a largo plazo

55-90%2

Principales factores
favorables

Menor edad del paciente


Menor intervalo diagnstico-tratamiento
Menor nmero de trasfusiones pretratamiento

Desventajas respecto
al TMO

Mayor incidencia de recada (25-35%)


Mayor incidencia de episodios clonales a largo plazo (SMD,
LAM, HPN, alteraciones cromosmicas) (15-20%)

HPN: hemoglobinuria paroxstica nocturna; LAM: leucemia aguda mieloblstica;


SMD: sndrome mielodisplsico; TMO: trasplante de mdula sea de hermano HLA-idntico.
1Durante el tratamiento con globulina antitimoctica las plaquetas deben ser >30.000/l.
2Los pacientes respondedores alcanzan supervivencias superiores al 80% (similares a las del TMO).

La enfermedad del injerto contra


el husped, una complicacin con
alta morbi-mortalidad provocada
por los linfocitos del donante,
que reconocen como extrao al
receptor y atacan sus tejidos
(vase captulo 24).
Las infecciones, en ocasiones mortales, debidas tanto a la neutropenia como a la inmunosupresin
postrasplante; esta ltima favorecida por la enfermedad del injerto contra el husped.
Estos problemas aumentan conforme avanza la edad, la incompatibilidad HLA, el nmero de transfusiones

previas y el de infecciones activas, por


lo que estos factores deben tenerse en
cuenta en el momento del trasplante.
El tratamiento inmunosupresor
(globulina antitimoctica [ATG] 3,75
mg/kg/da durante 5 das + ciclosporina A 1,5 mg/kg/12 h) est indicado en
los pacientes con AM grave mayores
de 40 aos, o en los que no tienen
ningn hermano HLA compatible. Sus
ventajas e inconvenientes con respecto al trasplante de mdula sea se
exponen en la tabla VII. Cuando las
opciones anteriores no son viables o
fracasan, hay otras alternativas teraputicas, las cuales se resumen en la
tabla VIII.
175

Tabla VIII. Otros tratamientos para la aplasia medular adquirida (AM)


Ciclosporina A
andrgenos

Ciclosporina A (CsA): puede emplearse en monoterapia


Andrgenos (como oximetolona en dosis de 2 mg/kg/da): suelen
emplearse asociados a otros tratamientos (generalmente CsA; menos
frecuentemente ATG)

Otros frmacos
Micofenolato mofetilo
inmunosupresores Ciclofosfamida (altas dosis)
Sirolims
Anticuerpos monoclonales (alemtuzumab, daclizumab, anti-TNF)
TPH de donante
alternativo al
hermano
HLA-idntico

TMO de donante no emparentado. Los resultados son similares a los


del TMO de hermano HLA-idntico en pacientes jvenes con
identidad HLA con su donante (por mtodos moleculares de alta
resolucin), si el trasplante se lleva a cabo en centros con experiencia
TPH de sangre de cordn umbilical y alotrasplantes parcialmente
compatibles (mismatched, haploidntico). Las series publicadas
usando estas fuentes de TPH son todava pequeas para poder sacar
conclusiones sobre el papel de estos trasplantes en el manejo de la AM

Autotrasplante

Se basa en la posibilidad terica de recolectar suficientes PHSP


durante una fase de respuesta al TIS y emplearlos en una recada
posterior. La experiencia de este enfoque teraputico es muy escasa,
por lo que no se recomienda fuera de ensayos clnicos

Tratamiento
de soporte

La supervivencia de la AM grave manejada con tratamiento


exclusivamente de soporte es menor del 20% en el primer ao.
Por ello, este enfoque debe estar restringido a casos en los que la
supervivencia esperable, por otros motivos, sea muy pobre

ATG: globulina antitimoctica; PHSP: progenitores hematopoyticos de sangre perifrica;


TIS: tratamiento inmunosupresor; TMO: trasplante de mdula sea; TNF: factor de necrosis tumoral;
TPH: trasplante de progenitores hematopoyticos.

176

Una gua para el enfoque global del


tratamiento en la AM se refleja en el
algoritmo de la figura 3. Sea cual fuere
la alternativa empleada, es importante
iniciar el tratamiento lo antes posible
tras el diagnstico, porque ello influye
favorablemente en la respuesta y en la
supervivencia de los pacientes.

cuente. Se trata de una enfermedad


genotpica y fenotpicamente heterognea, incluida en los denominados sndromes de inestabilidad cromosmica.
La AF se transmite de forma autosmica
recesiva ligada al cromosoma X y se han
identificado hasta 13 genes involucrados en su desarrollo.

ANEMIA DE FANCONI

Epidemiologa

La AF es la forma de insuficiencia
medular cuantitativa congnita ms fre-

Su incidencia es de 1 o 2 casos por


milln de habitantes al ao. Sin embar-

Insuficiencias medulares. Aplasia medular

Fig. 3. Aplasia medular adquirida (AM): algoritmo teraputico.

go, la presencia de individuos heterocigotos puede alcanzar el 0,1-0,2%.

co (ADN) ocasionada por mutaciones


en genes denominados FANC.

Patogenia

Clnica y diagnstico

El principal mecanismo patogentico subyacente en el desarrollo de la AF


es la alteracin en los procesos de
reparacin del cido desoxirribonuclei-

La AF se caracteriza por la presencia


de una o varias malformaciones congnitas de distintos rganos: cutneas
(hiperpigmentacin, manchas caf con
177

leche), esquelticas (hipoplasia del


dedo pulgar o del radio, micrognatia,
espina bfida, anomalas vertebrales,
retraso del crecimiento), gonadales
(micropene, atrofia testicular, tero
bicorne, hipoplasia vaginal o uterina,
azoospermia), renales (rin en herradura, agenesia o ectopia renal), neurolgicas (microcefalia, hidrocefalia,
retraso mental), oculares (microftalma,
hipertelorismo), digestivas, cardiacas,
etc. Sin embargo, el fenotipo es extremadamente variable, y existen casos en
los que no se objetiva ninguna de las
referidas anomalas.
La insuficiencia medular asociada
a la AF suele debutar entre los 2 y los
10 aos de vida, aunque existen casos
ms tardos, incluso en la edad adulta. Las citopenias son de intensidad
variable y curso progresivo, y es frecuente que la trombocitopenia preceda a la afectacin de las otras dos
series. Entre los hallazgos de laboratorio, puede observarse macrocitosis y
aumento de la HbF. El aspirado y la
biopsia seos muestran hipoplasia de
intensidad variable.
Junto con las malformaciones y la
insuficiencia medular, los pacientes

con AF, dada su inestabilidad gentica,


presentan una marcada susceptibilidad
para desarrollar neoplasias, incluyendo
leucemias agudas, sndromes mielodisplsicos y neoplasias epiteliales.
El diagnstico de confirmacin de
la AF se lleva a cabo por tcnicas citogenticas, en las que se observan
roturas cromosmicas espontneas o
inducidas por diepoxibutano o mitomicina C (fig. 4).

Tratamiento
El tratamiento clsico para el fallo
medular de los pacientes con AF son los
andrgenos (oximetolona, decanoato
de nandrolona), con los que se obtienen
respuestas en el 50% de los casos, aunque suelen ser tardas y dependientes
de una terapia continuada.
El trasplante alognico de progenitores hematopoyticos (mdula sea,
progenitores de sangre perifrica o
sangre de cordn umbilical), de un
donante sano emparentado o no
emparentado, es la nica alternativa
potencialmente curativa. Los regmenes de acondicionamiento para los
trasplantes de pacientes con AF deben

Fig. 4. Anomalas cromosmicas en


anemia de Fanconi. Se aprecia gran
variedad de roturas tras la exposicin
a diepoxibutano (flechas).

178

Insuficiencias medulares. Aplasia medular

ser de intensidad reducida, ya que, por


su dificultad intrnseca para reparar las
lesiones del ADN, los esquemas intensivos son excesivamente txicos.
Otros tratamientos, como los esteroides, la ciclosporina A u otros inmunosupresores o los agentes antioxidantes (betacarotenos, vitaminas C y E,
selenio) no han demostrado, por
ahora, eficacia teraputica. La combinacin ATG-ciclosporina A tampoco ha
resultado til en el manejo de la AF. La
administracin de factores estimulantes (G-CSF, eritropoyetina) no se recomienda de forma rutinaria.
El tratamiento de soporte de la insuficiencia medular de la AF incluye, junto
con la transfusin de hemoderivados, la
administracin de suplementos de cido
flico y de hierro (siempre que no se
evidencie sobrecarga previa).
La terapia gnica se postula como
una poderosa arma teraputica frente
a la AF en el futuro.

DISQUERATOSIS CONGNITA
Se trata de una enfermedad poco
frecuente que cursa con distrofia
ungueal, hiperpigmentacin cutnea y
leucoplasia de mucosas. Los pacientes
con disqueratosis congnita (DC) tienen
una alta predisposicin a desarrollar AM
y neoplasias epiteliales. La DC es heterognea desde el punto de vista clnico y
gentico, y en ella se encuentran formas
recesivas ligadas al cromosoma X, autosmicas dominantes y autosmicas recesivas. En algunas de ellas se han identificado mutaciones de los genes DKC1
(forma ligada al cromosoma X) y TERC
(autosmica dominante), que codifican
componentes del complejo de la telomerasa. Actualmente se considera que
la patogenia de esta enfermedad est
mediada por trastornos en la funcin de
la telomerasa, que tiene como conse-

cuencia una muerte celular excesiva,


particularmente en los tejidos con una
alta tasa de renovacin, como la piel y
el tejido hematopoytico. El diagnstico
se realiza por el cuadro clnico y el estudio gentico mutacional. Dado que la
mayor causa de mortalidad en estos
pacientes es la derivada de la insuficiencia medular, el tratamiento indicado es
el trasplante de mdula sea alognico,
usando acondicionamientos de intensidad reducida (vase captulo 24). Sin
embargo, el trasplante no disminuye el
alto riesgo de padecer neoplasias epiteliales ni problemas pulmonares. La terapia gnica podra ser una opcin de
futuro.

INSUFICIENCIAS MEDULARES
SELECTIVAS (tabla I)
Serie roja (eritroblastopenias)
La patologa, en este grupo de
raras enfermedades, se debe a un trastorno de la clula progenitora unipotencial de la serie roja. Por tanto, existe una disminucin aislada de los precursores eritroides en la mdula sea,
una intensa anemia con reticulocitos
bajos y cifras normales de leucocitos y
plaquetas. La forma adquirida se
denomina aplasia pura de la serie
roja (APSR). Existen dos formas de
presentacin: aguda y crnica. La APSR
aguda puede deberse a virus (parvovirus B19, virus de la hepatitis C, virus de
la inmunodeficiencia humana, parotiditis, rubeola, etc.) o a frmacos (sulfonamidas, cotrimoxazol, azatioprina,
interfern, eritropoyetina, etc.). La
APSR crnica puede aparecer asociada
a timomas, enfermedades autoinmunes, sndromes linfoproliferativos u
otras neoplasias. No obstante, al
menos el 50% de las APSR son idiop179

ticas. La mayora de las formas agudas


se recuperan espontneamente. Los
casos asociados a parvovirus B19 pueden responder al tratamiento con
gammaglobulinas. En los casos crnicos es fundamental el tratamiento de
la enfermedad subyacente (por ejemplo, extirpacin del timoma). En
muchos de estos pacientes el mecanismo patognico de depresin de la eritropoyesis es inmunolgico. Los frmacos inmunosupresores (corticoides,
ciclosporina A, azatioprina), los anticuerpos monoclonales antilinfocitos B
y T (rituximab y alemtuzumab), los
andrgenos, las inmunoglobulinas y la
esplenectoma se han empleado con
grandes variables de xito.
La forma congnita se denomina
anemia o sndrome de Backfan-Diamond y suele diagnosticarse en la
infancia. Gran parte de los casos presentan anomalas fsicas asociadas (microcefalia, bajo peso, dedo pulgar con tres
falanges). Aparte del soporte transfusional, las principales opciones teraputicas son los corticoides, los frmacos
inmunosupresores y el trasplante hematopoytico alognico.

Serie plaquetaria
(amegacariocitosis)
Este epgrafe compende las enfermedades que cursan con afectacin
aislada de las clulas progenitoras de
las plaquetas. Se caracterizan por la
existencia de trombocitopenia en
sangre perifrica con ausencia o disminucin grave de los megacariocitos
en la mdula sea, sin alteracin de
las dems series. La afectacin selectiva adquirida de los progenitores
megacariocticos puede ser de causa
idioptica, txico-farmacolgica, vri-

180

ca o asociada a enfermedades neoplsicas o autoinmunes, como el


lupus eritematoso. Junto con el tratamiento de la enfermedad subyacente, los corticoides y los frmacos
inmunosupresores son las principales
armas teraputicas.
Las formas congnitas son la trombocitopenia con ausencia de radio (sndrome TAR) y la trombocitopenia amegacarioctica congnita. Ambas se
deben a mutaciones en el gen receptor
de la trombopoyetina. Se deben transfundir plaquetas segn se requiera clnicamente, ya que ninguna de las dos
entidades tiene tratamiento especfico.
Mientras el sndrome TAR tiene buen
pronstico y un alto ndice de remisiones espontneas, la trombocitopenia
amegacarioctica congnita tiene un
pronstico fatal a corto plazo.

Serie blanca
(neutropenias)
El dficit de produccin de neutrfilos adquirido puede ser de origen txico-farmacolgico (numerosos agentes
involucrados) o secundario a una infeccin vrica. Adems de la eliminacin de
la noxa responsable, si la hubiera, el
tratamiento incluye el empleo temporal
de factores estimulantes de colonias
granulocticas (G-CSF) y, eventualmente,
de esteroides.
Entre las neutropenias congnitas
se encuentran el sndrome de Kostmann (agranulocitosis congnita), la
disgenesia reticular y el sndrome de
Schwachman-Diamond. Todas ellas son
entidades muy poco frecuentes (vase
captulo 10). En los casos ms graves se
ha empleado de forma experimental el
trasplante alognico de donante sano
HLA compatible.

10

LEUCOCITOS. PATOLOGA
DE LOS GRANULOCITOS.
AGRANULOCITOSIS
*Por el Dr. J. L. Fuster,
Dr. J. Moraleda

Introduccin. Granulopoyesis. Funcin de los granulocitos. Trastornos cualitativos de los granulocitos.


Trastornos cuantitativos de los granulocitos.

INTRODUCCIN

GRANULOPOYESIS

Los leucocitos son las clulas de la


sangre encargadas de reconocer y eliminar cualquier agente extrao del
organismo; son, por tanto, un componente fundamental en la lucha contra
la infeccin y el desarrollo de la reaccin inflamatoria. El examen al microscopio de una preparacin de sangre
perifrica (frotis), adecuadamente
teida, nos permite diferenciar cinco
tipos de leucocitos segn sus caractersticas morfolgicas: los granulocitos
(neutrfilos, eosinfilos, basfilos), los
linfocitos y los monocitos (fig. 1).
La fagocitosis y muerte de microorganismos es la funcin principal de los
granulocitos, mientras que los linfocitos son los responsbles de la inmunidad celular y de la produccin de anticuerpos. Los monocitos participan
tanto en la fagocitosis como en la respuesta inmune.
Las cifras de leucocitos en los tejidos sanos se mantienen en unos lmites bastante precisos (tabla I), gracias a
los mecanismos de regulacin que se
exponen ms adelante.

Los granulocitos se originan en la


mdula sea a partir de un progenitor
comn a todas las clulas sanguneas,
en un proceso escalonado de diferenciacin, proliferacin y maduracin (vase
captulo 1). Segn el modelo derivado
de los cultivos in vitro, la clula madre
totipotente o linfomieloide (unidad formadora de colonias [UFC], linfoides y
mieloides [LM]), bajo el influjo de los
factores del microambiente medular,
dara lugar a clulas progenitoras cada
vez ms comprometidas hacia la serie
mieloide (UFC de granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos
[GEMM], UFC de granulocitos y macrfagos [GM], UFC de granuocitos [G]), de
las que, finalmente, surgen los precursores granulocticos morfolgicamente
reconocibles en la mdula sea.
Estos precursores continan proliferando y diferencindose en una secuencia madurativa en la que van adquiriendo las caractersticas necesarias (aparato
metablico, locomotor, propiedades de
membrana), para ejercer su funcin
como granulocito maduro, y que es la
que sigue (fig. 2):
181

1. Frotis de sangre perifrica. Diferentes tipos de


E Fig.
leucocitos. De izquierda a derecha y de arriba a abajo:
granulocito neutrfilo cayado, eosinfilo, linfocito,
granulocito neutrfilo segmentado, monocito y basfilo.

Mieloblasto. Es la primera clula


morfolgicamente reconocible de
la granulopoyesis. Su tamao es
de 10-15 m, posee un ncleo
redondo de gran tamao, con cromatina laxa y dos a tres nuclolos
bien visibles. El citoplasma es escaso, dbilmente basfilo y desprovisto de granulacin.

Promielocito. Es el siguiente estadio en la secuencia madurativa. Sus


caractersticas son similares a las
del mieloblasto, aunque su tamao
es mayor, su citoplasma, ms
amplio, y contiene numerosos grnulos azurfilos peroxidasa positivos (grnulos primarios).
Mielocito. Su ncleo, redondeado, posee una cromatina ms
condensada sin nuclolos visibles.
El citoplasma ha perdido toda su
basofilia y contiene numerosos
grnulos. A partir de este estadio
comienza la formacin de granulacin secundaria especfica (neutrfila, eosinfila y basfila) y
cesa la primaria.
Metamielocito. El ncleo es indentado y excntrico, de aspecto reniforme. Su citoplasma est lleno de
granulaciones secundarias y las
primarias, aunque existen, ya no
son visibles. Esta clula ha perdido
su capacidad mittica.
Cayado o banda. Algo ms pequeo que su predecesor, el ncleo se

Tabla I. Valores normales de leucocitos


Adultos
Recin nacidos
Nios de 1 ao
Nios de 4-7 aos
Nios de 8-12 aos

4-11.000* = 4-11 X 109/l**


10-24.000 = 10-24 X 109/l
6-18.000 = 6-18 X 109/l
5-15.000 = 5-15 X 109/l
4,5-13.500 = 4,5-13,5 X 109/l

Recuento diferencial en adultos:


Neutrfilos
40-75%
Linfocitos
20-50%
Monocitos
2-10%
1-6%
Eosinfilos
<1%
Basfilos

2-7.500 = 2-7,5 X 109/l


1,5-4.000 = 1,5-4 X 109/l
200-800 = 0,2-0,8 X 109/l
40-400 = 0,04-0,4 X 109/l
10-000 = 0,01-0,1 X 109/l

*Valores absolutos por l o mm3.


**Equivalencia por litro.

182

Leucocitos. Patologa de los granulocitos. Agranulocitosis

Fig. 2. Estadios madurativos y


cintica de los granulocitos.
UFC-G: unidad formadora de colonias
de granulocitos; UFC-GEMM: unidad
formadora de colonias de granulocitos,
eritrocitos, monocitos y megacariocitos;
UFC-GM: unidad formadora de colonias
de granulocitos y macrfagos.

ha estrechado en forma de banda


o herradura.
Granulocito segmentado. Se origina por segmentacin nuclear a
partir del cayado; son los elementos ms maduros de la granulopoyesis. Los granulocitos
segmentados neutrfilos son
clulas redondeadas de 12-14
m, cuyo ncleo presenta de dos
a cinco lbulos unidos por finos
puentes cromatnicos. El citoplasma contiene numerosos grnulos
neutrfilos, que se tien de color
marrn con las coloraciones
panpticas.

Granulocito segmentado y eosinfilo. Su tamao es ligeramente


mayor que el del neutrfilo (16
m); el ncleo suele ser bilobulado,
y el citoplasma posee unos grnulos grandes de forma redondeada
muy tpicos, que se tien de color
anaranjado con tincin panptica
(May-Grmwald-Giemsa).
Granulocito segmentado basfilo.
Es una clula similar al eosinfilo,
con la caracterstica distintiva de
que los grnulos son intensamente basfilos y se disponen encima
del ncleo, lo que dificulta su
visualizacin.
183

En cultivos celulares se identifican


unos progenitores comprometidos
especficamente para la granulopoyesis eosinfila y basfila (UFC-Eo y UFCBas, respectivamente); ambos derivados del progenitor pluripotencial mieloide (UFC-GEMM). Su maduracin es
similar a la del neutrfilo, excepto en
la adquisicin de los grnulos especficos, que resulta evidente a partir del
mielocito.

Cintica y distribucin
La produccin diaria de granulocitos
neutrfilos se estima en torno a 1 X 1011
clulas. Desde el punto de vista de la
cintica celular, se pueden establecer
dos compartimentos o pool medulares
de los elementos granulocticos:
Pool mittico o proliferativo.
Incluye a los precursores con
capacidad de divisin: mieloblasto, promielocito y mielocito.
Pool posmittico o madurativo.
Las clulas de este compartimento (metamielocito, cayado y segmentado) continan madurando,
pero ya no se dividen. Doblan en
nmero al compartimento anterior y proporcionan una reserva
de granulocitos que pueden ser
liberados rpidamente en circunstancias diversas. Un ejemplo son
las leucocitosis con desviacin a la
izquierda de las infecciones e
inflamaciones agudas.
El periodo de tiempo que transcurre
desde la identificacin del mieloblasto
hasta la formacin del granulocito
maduro se estima en 12-14 das. La
mitad de este tiempo transcurre en el
pool posmittico, pero puede acortarse
si existe un aumento de la demanda de
granulocitos.
184

Tras su liberacin de la mdula sea,


los granulocitos pasan al torrente sanguneo, donde aproximadamente la
mitad de ellos circulan libremente (pool
circulante), mientras que la otra mitad
se adhiere a la pared de los capilares y
vnulas (pool marginal), de forma que
existe un equilibrio dinmico entre ellos
modulado por la homeostasis fisiolgica. La estancia intravascular de los granulocitos es del orden de 6 h; posteriormente se distribuyen en los tejidos,
donde, tras una vida corta (1-2 das), son
destruidos durante su accin defensiva,
como resultado de su envejecimiento, o
eliminados por la mucosa del tubo
digestivo.

Regulacin de la granulopoyesis
Los mecanismos por los cuales se
regula la granulopoyesis no son del todo
conocidos, aunque parece fundamental
la interrelacin de una serie de factores
estimuladores e inhibidores, proporcionados por las clulas del microambiente
medular (vase captulo 1).
Entre los factores estimuladores de
la granulopoyesis cabe destacar cuatro:
el factor de crecimiento de clula stem
(c-kit ligand, steel factor), la interleucina
(IL) 3, el factor de crecimiento granulomonoctico (GM-CSF) y el factor de crecimiento granuloctico (G-CSF). El factor
de crecimiento de clula stem es una glicoprotena producida por las clulas del
estroma medular que junto a la IL-3 y al
GM-CSF estimula la proliferacin de las
clulas progenitoras hematopoyticas
ms primitivas. Tambin interviene en el
desarrollo de otros tejidos. El nivel de
estimulacin de la IL-3 se sita en las
clulas progenitoras pluripotentes, aunque tambin tiene efecto sobre los progenitores ms comprometidos. La IL-3 es
producida por los linfocitos T, los fibroblastos, las clulas endoteliales, los mas-

Leucocitos. Patologa de los granulocitos. Agranulocitosis

tocitos y las clulas natural killer. El GMCSF estimula la produccin de neutrfilos, monocitos y eosinfilos, y el G-CSF,
slo la de granulocitos neutrfilos. El
GM-CSF es secretado por los linfocitos T
activados, pero tambin, como el G-CSF,
por fagocitos mononucleares, clulas
endoteliales y fibroblastos, cuando estas
clulas estn activadas por determinadas citocinas, como el factor de necrosis
tumoral (TNF) y la IL-1 o por endotoxinas bacterianas. Adems de aumentar la
capacidad proliferativa de los progenitores mieloides, el GM-CSF y el G-CSF
acortan el tiempo de produccin de los
neutrfilos y su maduracin en la mdula, acelerando as su liberacin a la sangre perifrica. Tambin incrementan la
produccin de protenas granulares, y
estimulan la liberacin de proteasas y
otros contenidos celulares, con lo que
mejora el funcionalismo global de los
neutrfilos.
Conviene resaltar que existe una
compleja red de elementos celulares y
factores solubles, que interrelacionan la
granulopoyesis y el proceso inflamatorio, y modulan la respuesta de la primera en funcin de estmulos diversos,
como la disminucin de la cifra de granulocitos, la presencia de endotoxinas
bacterianas, de complejos antgenoanticuerpo, etc.
Los factores inhibidores de la granulopoyesis se conocen menos; entre
ellos se encuentran la protena inflamatoria del macrfago (MIP-1), el
factor transformador del crecimiento
beta (TGF-), el TNF alfa (TNF-), el
pentapptido P Glu-Glu-Asp-Cys-Lys y
otras molculas como los interferones,
las prostaglandinas y el facto plaquetario 4.
La sntesis por medio de tcnicas de
biologa molecular de factores de crecimiento recombinante ha permitido su
uso a gran escala y ha sido uno de los

mayores avances en la prctica clnica de


la Hematologa y la Oncologa. La utilizacin del factor estimulante de colonias granulocticas (rh-GCSF) ha tenido
un gran impacto en diferentes enfermedades que afectan al nmero o a la funcin de los neutrfilos. Por otro lado, se
ha demostrado que el rh-GCSF estimula
la movilizacin y la liberacin de clulas
progenitoras de la mdula sea CD34+
hacia la sangre perifrica, lo que ha permitido su recoleccin mediante tcnicas
de leucoafresis por va perifrica, sin
necesidad de la extraccin medular. Ello
ha supuesto un cambio radical en la
prctica del trasplante de progenitores
hematopoyticos (vase captulo 24).

FUNCIN DE LOS
GRANULOCITOS
Los granulocitos neutrfilos son las
clulas ms importantes en la defensa
natural del husped contra los microorganismos (especialmente bacterias y
hongos), lo que explica el elevado riesgo de infeccin en los sujetos con neutropenia o disfuncin de los neutrfilos.
Gran parte de esta funcin est mediada por los grnulos existentes en el
citoplasma, que son de dos tipos:
Grnulos azurfilos primarios.
Son lisosomas que contienen mieloperoxidasas y poderosas enzimas hidrolticas necesarias para la
destruccin de grmenes (hidrolasas cidas, proteasas neutras,
protenas catinicas como lisozima, defensinas, etc.).
Grnulos secundarios o especficos. Contienen lisozima, lactoferrina, transcobalamina I y otros
materiales que intervienen en la
activacin de la fagocitosis. Son
peroxidasa negativos.
185

Para facilitar su comprensin, la funcin normal de los granulocitos neutrfilos puede dividirse en cuatro fases:
adhesin, quimiotaxis, fagocitosis y bacterilisis.

Adhesin
La emigracin de los neutrfilos
desde la sangre a los tejidos es un proceso activo en el que interviene un
complejo dispositivo de molculas de
adhesin situadas en la membrana
de los leucocitos, que se activan
secuencialmente y que tienen sus
receptores especficos situados en el
endotelio vascular. Ello les permite
rodar sobre la superficie endotelial y
adherirse con progresiva firmeza a la
misma mediante el concurso de selectinas, integrinas y otras molculas y sus
receptores para, finalmente, atravesar
la barrera endotelial.

ples sustancias o quimiocinas actan


como factores quimiotcticos: productos liberados por los microorganismos,
las clulas daadas, fracciones del complemento, IL-8, etc., formando un gradiente qumico, que dirige el movimiento o diapdesis de los neutrfilos
a los tejidos.

Fagocitosis
En esta fase se produce el reconocimiento e ingestin de la bacteria o
material extrao. El reconocimiento se
favorece en gran medida cuando el
microorganismo se encuentra recubierto (opsonizado) por molculas de IgG y
complemento (C3b), ya que el neutrfilo posee receptores especficos de
membrana para las mismas. Acto
seguido, la membrana se invagina y
simultneamente emite seudpodos, y
engloba a la partcula en una vacuola
fagoctica o fagosoma (fig. 3).

Quimiotaxis
Bacterilisis
Es el mecanismo por el cual los neutrfilos emigran desde la sangre perifrica en la direccin precisa del foco de
infeccin o inflamacin, donde se acumulan tras pasar entre las clulas endoteliales de la microcirculacin. Mlti-

E Fig. 3. Obsrvese un granulocito fagocitando bacterias.


186

La formacin de la vacuola fagoctica atrae a los grnulos primarios y


secundarios, que se unen a la misma y
liberan en ella su contenido (degranulacin). La muerte microbiana depende,
por una parte, de la accin ltica de las
diferentes enzimas granulares (protenas catinicas, defensinas, lisozimas),
pero el mecanismo ms importante lo
constituye la generacin de metabolitos
del oxgeno, de gran poder microbicida.
Como se ve en la figura 4, el oxgeno es
reducido por el nicotinamida adenina
dinucletico fosfato (NADPH), y se forman radicales superxido (O-2), que dan
lugar al perxido de hidrgeno (H2O2),
el cual acta de sustrato para la mieloperoxidasa, que oxida las halidas en
cido hipocloroso y cloraminas, siendo

Leucocitos. Patologa de los granulocitos. Agranulocitosis

Fig. 4. Mecanismo bactericida oxidativo y su detoxificacin.

estos ltimos unos potentes microbicidas. Un mecanismo de detoxificacin


impide que el exceso de H2O2 generado
destruya al granulocito y dae los tejidos adyacentes.

TRASTORNOS CUALITATIVOS DE
LOS GRANULOCITOS
Las alteraciones funcionales de los
granulocitos deben sospecharse en
los pacientes con una cifra adecuada de
neutrfilos e Ig normales, que desarrollen infecciones bacterianas o fngicas
de repeticin (fig. 5).
Numerosas enfermedades tanto
congnitas como adquiridas cursan con
disfuncin de los granulocitos (tabla II).
El diagnstico de los trastornos de los
granulocitos se sospecha por la clnica:
son frecuentes las lceras aftosas de las
mucosas (lceras sin pus, grisceas), la
gingivitis y la infeccin periodontal. Los
pacientes con defectos congnitos suelen padecer infecciones desde los primeros das de vida en la piel, en los
odos, en las vas respiratorias altas, en
los ganglios linfticos y en los huesos,

siendo ms raras las infecciones generalizadas o las del sistema nervioso. Con
todo, la incidencia y la gravedad de las
infecciones varan segn el defecto
(tabla III). La edad del paciente al
comienzo de la enfermedad, la historia
familiar, los hallazgos del examen fsico
y el tipo de microorganismo que causa
las infecciones son datos que ayudan a
establecer el diagnstico diferencial. En
muchas de ellas las caractersticas clnico-biolgicas asociadas evocan el diagnstico: albinismo oculocutneo, nistagmo, neuropata perifrica y granulaciones lisosmicas gigantes en el sndrome de Chdiak-Higashi; formacin de
mltiples granulomas y abscesos por
grmenes catalasa positivos en la enfermedad granulomatosa crnica, etc.
(tabla III; fig. 6). Por otra parte, existen
anomalas morfolgicas de los neutrfilos, que no se asocian a infecciones
recurrentes, como la hiposegmentacin
nuclear o anomala de Pelger-Het, la
anomala de Adler-Reilly o la de MayHegglin.
La valoracin diagnstica del trastorno funcional especfico se realiza con las
siguientes exploraciones biolgicas:
187

Fig. 5. Evaluacin del paciente con infecciones de repeticin.

Tabla II. Patologa de la funcin granuloctica


Defectos en la quimiotaxis
Sndrome de Chdiak-Higashi
Sndrome del leucocito perezoso
Defectos genticos del complemento (C5)
Hiperinmunoglobulinemia E (sndrome de Job)
Diabetes, uremia, alcoholismo, dficit de cinc
Tratamiento con esteroides, salicilatos, colchicina y antiinflamatorios
Neoplasias
Defectos en la fagocitosis
Hipogammaglobulinemias congnitas o adquiridas
Anomalas del complemento (C3)
Dficit de tuftsina
Anemia de clulas falciformes, hepatopatas
Anomalas de la actina
Defectos en la muerte intracelular
Enfermedad granulomatosa crnica
Dficit de mieloperoxidasa
Sndrome de Chdiak-Higashi
Dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH)
Histiocitosis lipocroma

188

Leucocitos. Patologa de los granulocitos. Agranulocitosis

Tabla III. Alteraciones hereditarias de la funcin granuloctica


Enfermedad

Clnica

Funcin anormal

Diagnstico

Enfermedad
granulomatosa
crnica

Infecciones recurrentes por


S. aureus, Aspergillus,
Serratia marcencens, Salmonella
Formacin de granulomas
Abscesos en piel, ganglios,
pulmn, hueso, hgado
60% ligadas al cromosoma X,
30% autosmica recesiva

Alteracin del
metabolismo
oxidativo
(dficit de
produccin de
H2O2)

Prueba del
nitroazul de
tetrazolio
(NBT)

Dficit de
mieloperoxidasa
(la ms
frecuente)

Infecciones por hongos


en los pacientes que, adems,
tienen otras alteraciones
(diabetes)
Autosmica recesiva

Ausencia de
mieloperoxidasa

Tincin de la
peroxidasa
Test
candidicida

Sndrome de
Infecciones de repeticin
Chdiak-Higashi por S. aureus
Albinismo oculocutneo
parcial, nistagmo,
neuropata perifrica
progresiva, periodontitis
Autosmica recesiva

Alteracin de la
quimiotaxis,
degranulacin
y actividad
microbicida

Granulaciones
atpicas
Grnulos
lisosmicos
gigantes

Dficit de
granulaciones
especficas

Infecciones de la piel, odos,


vas respiratorias altas
Cicatrizacin retrasada

Alteracin de
Ausencia de
la quimiotaxis
granulaciones
y muerte intracelular secundarias

Sndrome de
Job

Abscesos cutneos fros


Facies tosca
Infecciones recidivantes
por grampositivos
Candidiasis mucocutnea

Defectos variables
en la quimiotaxis

Hiperinmunoglobulinemia E
Eosinofilia

Dficit de
protenas
de adherencia
leucocitaria

Gingivitis
Enfermedad periodontal
Infecciones
repetidas de piel y
mucosas
Autonmica recesiva

Dficit de C3, LFA1


(CD11a, b, c/CD18)
Trastornos de la
adherencia,
quimiotaxis
y fagocitosis

Estudio de las
fracciones de
complemento
y protenas
de adhesin
por citometra

Morfologa de los granulocitos


de sangre perifrica y mdula
sea (microscopia convencional

y ultraestructura con microscopio electrnico).


Citoqumica: peroxidasa, Sudan
189

igual modo, los grmenes responsables de la mayora de stas deben servir de gua para la eleccin del antibitico. Si la infeccin es muy grave y
no se controla con tratamiento antibitico, cabe plantearse la transfusin de granulocitos. Los abscesos
deben drenarse. En algunos casos de
enfermedad congnita, se ha utilizado con xito el trasplante de mdula
sea alognico. En la enfermedad
granulomatosa crnica se ha mostrado efectivo el interfern alfa. Dado
que la mayora de estas entidades
son consecuencia de mutaciones
genticas, la terapia gnica se plantea como una esperanzadora opcin
de futuro.

E Fig. 6. Mltiples abscesos en paciente con


enfermedad granulomatosa crnica.

negro, fosfatasa cida, fosfatasa


alcalina granuloctica, esterasas.
Estudios de quimiotactismo:
in vivo (cmara de Boyden),
in vitro (cmara de Rebuck).
Estudio del poder bactericida.
Destruccin in vitro de Staphilococcus aureus y otras bacterias,
exploracin del metabolismo oxidativo,prueba de nitroazul del
tetrazolio (NBT), derivacin de las
pentosas, etc.
Cultivos de colonias granulocticas
en medios slidos o semislidos.
Estudios cinticos con istopos
radiactivos y G-CSF.
El objetivo teraputico primordial
es la prevencin y el tratamiento precoz de la infeccin. La decisin de
indicar antibiticos profilcticos debe
basarse en la frecuencia y en la gravedad de las infecciones previas. De
190

TRASTORNOS CUANTITATIVOS
DE LOS GRANULOCITOS
Neutropenia
La neutropenia se define como una
cifra absoluta de neutrfilos inferior a
1.500/l en sangre perifrica en adultos. En nios menores de 12 meses se
considera como lmite inferior de la
normalidad la cifra de 1.000/l. La consecuencia fisiopatolgica de la neutropenia es el aumento del riesgo de
infecciones.
Las neutropenias se clasifican
segn su intensidad en:
Neutropenia leve: 1.000-1.500
neutrfilos /l.
Neutropenia moderada: 500-1.000
neutrfilos /l.
Neutropenia grave: < 500 neutrfilos /l.
El riesgo de infeccin puede no
manifestarse hasta que la cifra sea
inferior a 1.000 neutrfilos/l y es

Leucocitos. Patologa de los granulocitos. Agranulocitosis

especialmente grave por debajo de


500 neutrfilos/l.
Las neutropenias pueden ser de origen central, perifrico o mixto, y las primeras, a su vez, congnitas y adquiridas
(tabla IV). En la tabla V se resumen las

caractersticas clnicas de las formas congnitas ms relevantes. En la edad


peditrica la causa ms frecuente de
neutropenia es la infeccin, mientras
que en el adulto, adems de sta, lo es
el consumo de frmacos.

Tabla IV. Clasificacin etiopatognica de la neutropenia


Alteraciones en la produccin y maduracin
Defectos congnitos:
Neutropenia congnita grave (sndrome de Kostman)
Neutropenia cclica
Disgenesia reticular
Mielocatexis
Sndrome de Schwachman-Diamond
Disqueratosis congnita
Sndrome de Chdiak-Higashi
Neutropenia familiar benigna
Anemia de Fanconi
Otros sndromes de fallo medular congnito
Neutropenia con disgammaglobulinemia
Defectos adquiridos:
Aplasia medular, dismielopoyesis, neoplasias que invaden la mdula sea
Dficit de cido flico y vitamina B12
Agranulocitosis
Depresin inmune por linfocitos T
Infeccin
Distribucin anmala
Hiperesplenismo
Destruccin exagerada
Autoanticuerpos: frmacos, colagenosis, lupus eritematoso diseminado
Aloanticuerpos: neutropenia aloinmune neonatal
Mecanismo combinado y complejo
Infecciones (agudas y crnicas por bacterias, virus, parsitos y rickettsias)
Frmacos
Activacin del complemento: hemodilisis, sepsis
Neutropenia crnica idioptica
Sndrome de Felty

191

Tabla V. Caractersticas clnicas de las neurotropenias congnitas


Enfermedad

Caractersticas

Neutropenia
congnita
grave
(sndrome de
Kostmann)

Autosmica dominante. Mutaciones de los genes ELA2 y GFl1


Infecciones graves de diversa localizacin, en el primer mes de vida
Neutropenia grave con eosinofilia y monocitosis
MO con parada madurativa en mielocito. Riesgo de transformacin
a sndrome mielodisplsico y leucemia aguda
Tratamiento: G-CSF. Trasplante alognico de MO

Disgenesia
reticular

Ausencia de precursores mieloides en la MO y aplasia del timo


Leucopenia. Infecciones bacterianas y vricas. Trasplante alognico

Sndrome de
ShwachmanDiamond

Autosmica recesiva. Neutropenia + insuficiencia pancretica


exocrina + displasia metafisaria. A veces pancitopenia
Baja estatura. Transformacin a leucemia. Tratamiento de la
esteatorrea, antibiticos. Trasplante alognico

Neutropenia
cclica

Autosmico dominante o espordica. Mutaciones del gen ELA2 que


ocasiona un incremento de la apoptosis. Episodios recurrentes de
neutropenia grave de 3-5 das cada 21 das (rangos 14-40 das), que
cursan con fiebre, infecciones bucofarngeas y de la piel. MO con
hipoplasia granuloctica en los episodios. Se trata con antibiticos
profilcticos y G-CSF

Neutropenia
idioptica
crnica

Incluye un grupo heterogneo de enfermedades que cursan con


neutropenia selectiva moderada tanto en nios como en adultos,
algunas son hereditarias. Suelen ser de evolucin benigna. La MO
puede ser normal o con hipoplasia selectiva de los precursores
granulocticos. No hay esplenomegalia. El curso es benigno. Si hay
infecciones recurrentes, se usa G-CSF

G-CSF: factor de crecimiento granuloctico; MO: mdula sea.

Agranulocitosis
El trmino agranulocitosis suele
reservarse para una entidad clnica
descrita por Schultz caracterizada por
la aparicin brusca, tras la administracin de algunos frmacos, de una neutropenia extrema con grave afectacin
del estado general, mialgias, fiebre y
presencia de lesiones ulceronecrticas
orofarngeas (fig. 7).
192

Los frmacos ms frecuentemente


implicados en el desarrollo de las neutropenias o agranulocitosis se muestran en la tabla VI. En la mayora de
los casos, los frmacos, por un mecanismo inmunolgico, inducen la formacin de anticuerpos que reaccionan
contra los granulocitos, sus precursores
medulares o ambos. En otros, el medicamento produce una alteracin
dependiente de dosis de la diferencia-

Leucocitos. Patologa de los granulocitos. Agranulocitosis

E Fig. 7. lcera en la cavidad oral.


Agranulocitosis.

cin de los progenitores granulocticos


o bien de las tres series, pero se manifiesta inicialmente por granulopenia,
ya que la estancia intravascular del
granulocito es menor que la del hemate y la de la plaqueta. El desarrollo de
agranulocitosis es impredecible, por lo
que es considerada una reaccin individual o idiosincrsica frente a los frmacos; no obstante, los sujetos con
antecedentes inmunoalrgicos parecen
tener una mayor susceptibilidad.
Obviamente, aqu no se consideran los
agentes antineoplsicos utilizadaos en
quimioterapia, cuyo mecanismo de
accin es citotxico directo.

Diagnstico
Cuadro clnico. Caracterizado por
la instauracin aguda de un cuadro txico-infeccioso grave: mal
estado general, postracin, fiebre
alta con escalofros e intenso
dolor de garganta producido por
lceras necrticas en la faringe y
en las amgdalas (angina agranuloctica); a veces existen lceras
en la regin genital o anal y un
exantema generalizado.

Anamnesis. El dato fundamental


es la ingesta previa de frmacos,
especialmente los indicados en la
tabla VI.
Hemograma. Las cifras de hemoglobina y plaquetas son normales; la de leucocitos, variable con
tendencia a la leucopenia; pero,
sobre todo, destaca una disminucin importante, o incluso ausencia total, de neutrfilos. La neutropenia selectiva es un rasgo
tpico, que ayuda al diagnstico
diferencial con otras causas de
neutropenia, particularmente las
asociadas a infecciones vricas y
las septicemias bacterianas.
Medulograma. Es caracterstica la
ausencia parcial o total de precursores granulocticos, mientras que
los eritroides y los megacariocitos
son normales. Es una prueba clave
para el diagnstico diferencial con
otras enfermedades. Cuando el
aspirado medular se realiza en
periodo de regeneracin, no es
raro encontrar un gran nmero de
promielocitos y algn mieloblasto,
lo que puede llevar al diagnstico
errneo de leucemia aguda mieloblstica.
193

Tabla VI. Frmacos asociados con neutropenia o agranulocitosis


Analgsicos y antiinflamatorios no esteroideos: pirazolonas, fenacetina, aminopirina,
antipirina, colchicina, indometazina, ibuprofeno, sales de oro
Antibiticos: sulfamidas, penicilinas y derivados, antipaldicos, cloramfenicol
Anticonvulsivantes: fenitona, carbamazepina, cido valproico
Psicofrmacos: amitriptilina, imipramina, doxepina, desipramina, fenotiazinas
Antitiroideos: propiltiouracilo, tiouracilo, carbimazol, metimazol
Hipoglucemiantes: biguanidas, carbutamida, clorpropamida, tolbutamida
Agentes cardiovasculares: captopril, hidralazina, quinidina, procainimida
Diurticos: acetazolamida, hidroclorotiazida, clortalidona, cido etacrnico

Pronstico y tratamiento
El pronstico vara en funcin de la
gravedad de la infeccin asociada y de
su respuesta al tratamiento. Por otra
parte, ambas vienen determinadas por
la intensidad y la duracin de la neutropenia. El desarrollo de septicemias es
muy frecuente y, en ocasiones, dan
lugar a un shock sptico, que tiene un
ndice de mortalidad cercano al 20%. En
la mayora de los casos el cuadro se
resuelve en 1 a 3 semanas. La aparicin
de promielocitos en la mdula sea y de
monocitosis en la sangre perifrica son
indicativos de recuperacin precoz.
El tratamiento tiene dos bases fundamentales: el reconocimiento y la retirada del agente causal, y la instauracin
inmediata de tratamiento antibitico
eficaz. La velocidad de regeneracin
medular vara segn la naturaleza del
frmaco, pero en general los granulocitos reaparecen en la sangre perifrica
en 1 a 2 semanas; a veces existe una
monocitosis previa, que, junto con la
desaparicin de la fiebre, es un ndice
de buen pronstico. En este periodo de
alto riesgo es urgente adoptar una serie
de medidas de soporte intensivo contra
194

la infeccin, como la terapia intravenosa con antibitico de amplio espectro, el


aislamiento del paciente, una higiene
escrupulosa, dieta, etc., que requieren
un equipo especializado (vase captulo 23). Est indicado el tratamiento con
G-CSF en dosis de 5 g/kg/da por va
subcutnea hasta la recuperacin de la
cifra de neutrfilos. La transfusin de
granulocitos, aunque es difcil y tiene
un alto coste, puede ser otra medida
eficaz en casos excepcionales.
Si se administra de nuevo el frmaco, el cuadro clnico reaparecer, por
lo que debe prohibirse su utilizacin y
la de otros compuestos relacionados.

Neutrofilia
La leucocitosis, debida a un aumento del nmero absoluto de neutrfilos
por encima de 7.500/l, puede producirse en una gran variedad de procesos
(tabla VII). Los mecanismos fisiopatolgicos implicados en la neutrofilia son
varios, y a veces operan conjuntamente:
Aumento de la produccin medular. Ocurre en la mayora de los
casos; ya sea como respuesta

Leucocitos. Patologa de los granulocitos. Agranulocitosis

Tabla VII. Causas de leucocitosis con neutrofilia


Infecciones (especialmente las bacterianas y fngicas)
Inflamacin, necrosis e hipoxia tisular (colagenosis, vasculitis, infarto, traumas,
quemaduras)
Hemorragias agudas, hemlisis, tratamiento de la anemia megaloblstica
Trastornos metablicos (uremia, acidosis)
Neoplasias (sndromes mieloproliferativos, linfoma, carcinomas)
Frmacos (esteroides, adrenalina, litio, factores de crecimiento hematopoytico)
Situaciones de estrs, hiperactividad (calor, fro, ejercicio, dolor, ciruga)
Esplenectoma

fisiolgica adecuada (procesos


infecciosos e inflamatorios crnicos) o proliferacin neoplsica
(sndromes mieloproliferativos).
Liberacin rpida del pool de
reserva medular a la sangre perifrica. Es propia de los procesos
agudos, la liberacin de endotoxinas y el tratamiento esteroideo.
Distribucin anmala del pool
vascular. La neutrofilia inducida
por el ejercicio, de igual modo
que la infusin intravenosa de
adrenalina, es consecuencia del
incremento del pool circulante a
costa del marginal. Esta anomala
tambin es operativa en los procesos agudos (hipoxia, inflamacin, infeccin, etc.).
Trastornos en la salida a los tejidos.
Los esteroides dificultan el paso de
los neutrfilos circulantes a los tejidos y reducen la marginacin.

(metamielocitos, mielocitos) en el
hemograma, que se define como desviacin a la izquierda. Ms raramente, y en relacin con leucocitosis extremas de hasta 50.000 neutrfilos/l o
superiores, pueden tambin detectarse
mieloblastos en la sangre perifrica;
esta reaccin leucemoide puede simular algunas formas de leucemia, con las
que hay que establecer el diagnstico
diferencial (tabla VIII). Otros cambios
secundarios a la infeccin son la presencia en el citoplasma de los neutrfilos de granulaciones txicas, vacuolizacin y cuerpos de Dhle.
El tratamiento con GM-CSF y G-CSF
determina tambin neutrofilia, estimula la produccin medular, moviliza el
pool de reserva a la sangre perifrica,
alarga la vida de los granulocitos
maduros, y mejora su funcin fagoctica y microbicida.

La neutrofilia secundaria a procesos infecciosos o inflamatorios agudos


suele acompaarse de un aumento de
la cifra de cayados y de la aparicin
ocasional de formas ms inmaduras

Se entiende como tal el aumento


absoluto de los monocitos en sangre
perifrica por encima de 800/l. Las
causas ms importantes de monocitosis se expresan en la tabla IX.

Monocitosis

195

Tabla VIII. Diagnstico diferencial de reaccin leucemoide y leucemia


Reaccin leucemoide

Leucemia

Clnica

Suele ser evidente el proceso


infeccioso, inflamatorio, etc.

Esplenomegalia, adenopatas y
diatesis hemorrgica ms
frecuente

Leucocitos

Habitualmente <50.000/l

Puede ser >100.000/l

Proporcin
de clulas
inmaduras

Escasa. Habitualmente mielocitos


<15% y blastos <5%

Elevada. Blastos >20%

Anemia

Moderada o ausente

Intensa y progresiva

Eritroblastos No (excepto en neonatos)


circulantes

Frecuentes en sndromes
mieloproliferativos

Plaquetas

Normales o elevadas

Disminuidas, excepto en sndromes


mieloproliferativos

Mdula

Hiperplasia granuloctica

Infiltracin leucmica

Cariotipo

Normal

Con frecuencia, anormal

Linfocitosis
Se produce cuando la cifra absoluta

de linfocitos en la sangre perifrica


supera los 4.0005.000/l. Su etiologa
se resumen en la tabla X.

Tabla IX. Causas de monocitosis


Infecciones
Tuberculosis, brucelosis, endocarditis bacteriana, malaria, kala-azar sfilis,
algunas infecciones por rickettsias
Tumores
Linfoma de Hodgkin. Neoplasias slidas
Leucemia aguda mieloblstica (M4-M5)
Leucemia mielomonoctica crnica
Enfermedades inflamatorias
Artritis reumatoide, sarcoidosis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lupus
eritematoso
Neutropenia crnica

196

Leucocitos. Patologa de los granulocitos. Agranulocitosis

Eosinofilia
Es el aumento del nmero de eosinfilos en la sangre perifrica por encima de 400/l, cuya etiologa puede
verse en la tabla XI.
El mecanismo ms importante de
la produccin de eosinofilia es la liberacin de IL-5 por parte de los linfoci-

tos T estimulados, los mastocitos y


algunas clulas neoplsicas. La liberacin del contenido de los grnulos de
los eosinfilos (protena bsica
mayor, peroxidasa eosinoflica) es
parte fundamental de la defensa contra los parsitos y determina el dao
tisular en las reacciones de hipersensibilidad.

Tabla X. Causas de linfocitosis


Infecciones agudas (vricas)
Sarampin, rubeola, paperas, gripe, mononucleosis infecciosa, linfocitosis
infecciosa aguda
Infecciones crnicas
Tuberculosis, brucelosis, hepatitis, sfilis, toxoplasmosis
Tumores
Leucemia linftica crnica y otros sndromes linfoproliferativos
Miscelnea
Tireotoxicosis, enfermedad del suero, enfermedad deAddison

Tabla XI. Causas de eosinofilia


Trastornos alrgicos
Asma, fiebre del heno, urticaria, reacciones alrgicas a frmacos, aspergilosis
broncopulmonar alrgica
Dermatitis
Pnfigo, penfigoide, dermatitis atpica
Parasitosis y otras infecciones
Infecciones por metazoos, Pneumocystis girovecci, toxoplasmosis, amebiasis,
malaria, escabiosis, coccidioidomicosis
Tumores
Tumores cerebrales, linfoma de Hodgkin y no hodgkiniano, sndromes
mieloproliferativos
Enfermedades hereditarias
Eosinofilia hereditaria
Sndrome hipereosinoflico

197

El dficit de eosinfilos o eosinopenia tiene como causas ms frecuentes


la inflamacin aguda, las infecciones
bacterianas (brucelosis, tifoidea) y vricas, las situaciones de estrs (secrecin
de esteroides y/o adrenalina) y el tratamiento con esteroides.

Basofilia
Se debe a un aumento de los
basfilos en la sangre perifrica por
encima de 100/l. Es una entidad
poco frecuente. En la prctica clnica

198

siempre debe hacer sospechar el


diagnstico de sndrome mieloproliferativo.
Los basfilos tienen receptores de
membrana para el fragmento Fc de la
IgE, cuya sntesis es estimulada en
pacientes alrgicos por determinados
antgenos (plenes, alimentos). La
unin de la IgE provoca la liberacin
de los grnulos de los basfilos, ricos
en histamina y heparina, que son responsables de las reacciones de hipersensibilidad inmediata (crisis asmtica, urticaria generalizada, etc.).

11

LEUCEMIAS. CONCEPTO Y
CLASIFICACIN.
LEUCEMIAS AGUDAS
*Por la Dra. . Figuera,
Dra. E. Arranz

Introduccin. Clasificacin. Etiologa. Patogenia. Leucemias agudas.


Clasificacin de las leucemias agudas: de la morfologa a las tcnicas genticas. Cuadro clnico.
Datos del laboratorio. Diagnstico y diagnstico diferencial. Factores pronsticos. Tratamiento.

INTRODUCCIN
Las leucemias conforman un grupo
heterogneo de neoplasias clonales que
surgen de la transformacin maligna de
las clulas hematopoyticas. Su caracterstica comn es el acmulo de las clulas malignas anormales en la mdula
sea y en la sangre, lo que provoca fallo
medular (anemia, neutropenia y trombopenia) e infiltracin de rganos (hgado, bazo, ganglios linfticos, meninges,
cerebro, testculos o piel).

CLASIFICACIN
Las leucemias pueden clasificarse
segn el grado de diferenciacin celular en:
Leucemias agudas: son enfermedades usualmente invasivas en las
que la transformacin maligna
ocurre en estadios precoces de
diferenciacin de los progenitores
hematopoyticos, por lo que las
clulas neoplsicas son indiferenciadas (blastos) y se produce fallo

medular e infiltracin orgnica por


acumulacin. Estas enfermedades
son rpidamente fatales sin tratamiento, pero responden a las terapias actuales y pueden curarse.
Leucemias crnicas: las clulas
malignas transformadas conservan
cierta capacidad de diferenciacin,
por lo que esta entidad es menos
invasiva. Los pacientes sufren un
curso natural de la enfermedad
ms lento y crnico, pero, en general, responden peor a las terapias
habituales.
Las leucemias agudas y crnicas pueden clasificarse a su vez, considerando la
lnea celular proliferante, en linfoides y
mieloides (o no linfoides). Por tanto,
existen leucemias agudas mieloides
(LAM) y linfoides (LAL), y leucemias crnicas mieloides (LCM) y linfoides (LCL).

ETIOLOGA
La etiologa de las leucemias sigue
siendo poco conocida, y en la mayora
de los casos no se indentifica ningn
factor hereditario ni ambiental.
199

Sin embargo, los avances que se


estn produciendo en el conocimiento
de la anatoma y la fisiologa molecular
de los cromosomas y los genes estn
desvelando toda una serie de alteraciones genticas o epigenticas que cooperan entre s para producir la transformacin neoplsica celular, confirmando, ya
definitivamente, que las leucemias son
realmente enfermedades genticas en
las que la transformacin neoplsica se
produce por una serie de pasos (teora
multistep de la oncognesis), como ya
se supona por los hallazgos epidemilogicos y clnicos previos.
La existencia de situaciones preleucmicas, como determinados sndromes congnitos, la exposicin a txicos
o hemopatas preleucmicas, proporciona excelentes modelos de estudio
de estos pasos de cmo se desarrollan
e imbrican entre s. Las leucemias agudas son el mejor tejido tumoral para el
estudio de la oncognesis molecular, al
ser neoplasias lquidas que aportan
una gran cantidad de clulas en suspensin, fciles de estudiar, manipular
e incluso cultivar.
Es bien conocido que existen datos
de predisposicin familiar y herencia
congnita en muchos casos de leucemia. Los recientes avances tcnicos
estn esclareciendo a una velocidad
sorprendente los mecanismos genticos y las vas bioqumicas intracelulares
por las que se producen conocidas asociaciones etiolgicas, como las LAM del
sndrome de Down (trisoma 21), en las
que la anomala fundamental es la
malfuncin del gen de transcripcin
GATA, situado en el mismo cromosoma
21; asimismo, descubren nuevos sndromes congnitos hereditarios que se
detectan y estudian en las familias a
medida que se van describiendo anomalas moleculares asociadas a determinadas leucemias.
200

Tambin se estn desvelando los


mecanismos por los cuales se produce
la evolucin a leucemia aguda secundaria desde sndromes mieloproliferativos (SMP) o mielodisplsicos
(SMD) previos, o la transformacin
neoplsica inducida por la exposicin
celular a agentes conocidamente leucemognicos.
Se dibuja, por tanto, un panorama
en el que en la etiologa de las leucemias intervienen tres factores principales:
Factores genticos predisponentes:
Existe una lista creciente de sndromes congnitos con alteraciones genticas que condicionan una mayor predisposicin a
leucemia, como el mencionado
sndrome de Down, el de Noonan y el de Li-Fraumeni y la
neurofibromatosis de tipo 1,
por mencionar los ms conocidos, cuyos mecanismos moleculares estn siendo desvelados.
Otro modelo de predisposicin
gentica es el de los sndromes
de fragilidad cromosmica y
fallo medular hereditario, como
los sndromes de Fanconi, el de
Shwachman-Diamond, la disqueratosis congnita, la ataxiatelangiectasia, los sndromes de
Bloom, Nijmegen y Seckel, o la
enfermedad de Kostmann, que
nos descrubren mecanismos
bioqumicos compatibles con la
disposicin gentica a la transformacin neoplsica celular y
sus interacciones con factores
ambientales.
Los sndromes congnitos asociados a inmunodeficiencias,
como el sndrome de WiskottAldrich o la inmunodeficiencia
asociada al cromosoma X, favo-

Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas

recen la aparicin de leucemias


y otras neoplasias, al igual que
aparece un incremento de neoplasias en inmunodeficiencias
graves adquiridas como en el
sida o tras tratamientos inmunosupresores prolongados.
Factores ambientales adquiridos
que probablemente interaccionan con los anteriores, como
segundos o terceros pasos:
Agentes infecciosos, sobre todo
virus, que intervienen directamente en la etiologa de algunas leucemias agudas en modelos animales o en leucemias
humanas como el virus linfotrpico de clulas T humano de
tipo 1 (HTLV-1) claramente asociado al linfoma/ leucemia-T en
Japn, o indirectamente como
el virus de Epstein Barr (VEB) o
el de la hepatitis C (VHC) o el
propio virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), todos
asociados a linfomas.
Frmacos, sobre todo agentes
quimioterpicos como los inhibidores de la topoisomerasa II (VP26 y VP-16), que causan leucemias mieloides con anomalas
del gen MLL (11q23) o agentes
alquilantes (busulfano, melfaln,
clorambucilo, procarbacina y
nitrosureas), cuyo uso favorece la
aparicin de SMD o la evolucin
a transformacin blstica de SMP
previos.
Agentes qumicos como el benceno y sus derivados.
Agentes fsicos como las radiaciones ionizantes o la exposicin
a radiacin atmica.
Enfermedades medulares previas,
adquiridas, que evolucionan a
leucemia aguda.

Como se describe en otros captulos, existen una serie de enfermedades


clonales hematopoyticas como los
SMP (LMC, policitemia vera, trombocitopenia esencial o mielofibrosis), los
SMD y la hemoglobinuria paroxstica
nocturna que evolutivamente pueden
transformarse en leucemia aguda.

PATOGENIA
Los avances en el conocimiento de
los mecanismos moleculares de la
transformacin leucmica son continuos y, aunque muy dinmicos, se
resumen a continuacin.

La leucemia aguda es una


enfermedad clonal que parte
de una clula madre leucmica
Las clulas hematopoyticas, es
decir, la mdula sea y el sistema linfoide, ms que ningn otro tejido del
organismo estn continuamente implicadas en procesos de proliferacin,
respuesta a estmulos externos, diferenciacin y renovacin, de forma que
la neoplasia se produce cuando se
altera la regulacin de este proceso
normal de proliferacin. Las leucemias
agudas son enfermedades clonales
que proceden de la transformacin
neoplsica de una sla clula progenitora hematopoytica, cuya progenie
patolgica se expande y se acumula.
Existen evidencias que apuntan a que,
al igual que en la hematopoyesis normal, en las leucemias tambin hay una
pequea proporcin de clulas autorrenovables (clulas madre o stem cells
leucmicas), que deberan ser las verdaderas dianas de cualquier terapia
con intencin curativa, ya que, de no
eliminarse, seran las responsables de
las recidivas.
201

La leucemia aguda es una


enfermedad gentica
La dificultad del estudio de la patogenia estriba en la enorme heterogeneidad y multiplicidad de las alteraciones
genticas de las clulas leucmicas. Se
han descrito ms de 100 alteraciones
slo en la LAM, aunque tambin se ha
comprobado que todas estas mutaciones cooperantes, de muy distintos tipos
y que afectan a genes diversos, al final
convergen para afectar a un nmero
limitado de rutas o vas bioqumicas
celulares, que son similares en todas las
clulas del organismo, y son las que
intervienen en la regulacin de la proliferacin y de la diferenciacin celular
normal.
Segn sus repercusiones funcionales, las mutaciones se pueden dividir
en tres categoras funcionales (fig. 1):
Mutaciones de clase 1, tambin
llamadas activadoras, que con-

Fig. 1. Mutaciones cooperantes en las leucemias agudas.

202

llevan un aumento de la proliferacin celular, como ocurre con


las mutaciones que afectan a los
genes de las proteincinasas, que
resultan constitutivamente activadas. Pueden producirse por
medio de traslocaciones balanceadas de grandes porciones de
cromosomas, como sucede en la
LMC con la traslocacin t(9;22),
tambin llamada cromosoma
Filadelfia, en la que la se produce un gen de fusin BCR/ABL,
que genera una proteincinasa
que no responde a la regulacin
normal y est permanentemente
activada. O bien pueden tener
lugar en forma subcitogentica,
mediante mutaciones slo detectables por tcnicas moleculares,
en otras proteincinasas que afectan al funcionamiento de las
rutas metablicas intracelulares
como los genes FLT3, CKIT, JAK2
o NRAS.

Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas

Mutaciones de clase 2, que interfieren en la transcripcin del


cido desoxirribonucleico (ADN),
y producen un efecto de bloqueo
de la diferenciacin, bien por la
alteracin directa de los factores
transcripcionales por fusin de
sus genes, tal como ocurre en las
leucemias con alteraciones de los
core binding factors (leucemias
CBF) o en la leucemia promieloctica (LAM-M3) con la traslocacin
t(15;17), que genera un gen de
fusin PML-RARA cuya transcripcin es anmala, bien porque las
mutaciones generan interferencias en el proceso de transcripcin, como sucede en las leucemias con alteraciones del gen
MLL en 11q23, o bien por mutaciones subcitogenticas en el gen
CEBPA.
Mutaciones de clase 3, categora
recientemente creada, que seran
las que dan lugar a alteraciones del
ciclo celular, como es la del gen de
la nucleofosmina 1, NPM1, o el
bloqueo de la apoptosis celular en
la mutacin de la p53.
El tipo de genes a los que afectan
las mutaciones son de tres tipos:
Protooncogenes, es decir, genes
reguladores de la proliferacin y
de la diferenciacin celular, que
al alterarse desregulan este proceso. La mayora de estos protooncogenes son factores de crecimiento, receptores de stos, factores de transcripcin o genes
que codifican o regulan enzimas
clave de las rutas de seales de
proliferacin y diferenciacin.
En la mayora de los casos, esta
mutacin es el episodio primario
de la transformacin neoplsica.

Genes responsables de la integridad del genoma, que intervienen


en la reparacin del ADN.
Genes supresores tumorales, es
decir, genes guardianes de la
transformacin que, si fallan,
dejan escapar clulas transformadas, como el gen de la p53.
Las mutaciones para culminar en la
leucemognesis no se producen al azar
sino de forma cooperante, por lo que es
frecuente que los genes del segundo y
del tercer tipo se alteren secundariamente o, expresado funcionalmente,
que determinadas alteraciones de clase
1 se asocien a ciertas mutaciones de
clase 2 y 3.

Adems de las alteraciones


directas de genes intervienen
alteraciones indirectas
y epigenticas
En los ltimos aos han cobrado
una importancia creciente las alteraciones de los denominados microARN. Se trata de pequeas secuencias de cido ribonucleico (ARN) que
procederan de los genes mutados,
cuya funcin es regular la expresin
de otros genes vecinos o distantes,
que aunque no estn alterados
estructuralmente por la mutacin primaria, sin embargo, resultan afectados secundariamente al alterarse su
micro-ARN regulatorio.
Existen, adems, otra serie de
anomalas tumorales que afectan a
los mecanismos de lectura y transcripcion de genes, que se denominan
epigenticas, y son transmisibles a
la progenie de las clulas transformadas. Las ms frecuentes son la metilacin de residuos citosina en el ADN, y
alteraciones enzimticas que derivan
203

en metilacin o acetilacin de histonas y otras protenas que se asocian


al ADN y modifican su lectura.

Anomalas cromosmicas
detectables
Algunas de estas mutaciones eran
conocidas desde hace tiempo porque
se manifiestan como grandes anomalas cromosmicas, visibles por tcnicas citogenticas convencionales en el
cariotipo, o detectables mediante
hibridacin fluorescente in situ (FISH,
del ingls fluorescent in situ hybridization) (vase captulo 32).
Las traslocaciones cromosmicas
balanceadas son tpicas de las leucemias
agudas de novo y en pacientes jvenes.
En ellas se produce un intercambio de
zonas enteras entre dos cromosomas
distintos sin que se pierda ni gane material cromosmico, lo que provoca la
generacin de dos cromosomas anmalos con una zona de material gentico
que no les corresponde (cromosomas
derivativos), mientras que sus dos parejas homlogas permanecen normales.
Esta traslocacin da lugar a una alteracin gentica por dos mecanismos:
1) se produce la fusin de dos genes
para generar uno quimrico que codifica una nueva protena de fusin como
la protena BCR-ABL en la t(9;22), o 2)
un gen traslocado se apone a uno activador que determina su sobreexpresin,
como ocurre con el MYC en la t(8;14).
La t(9;22), origen del cromosoma
Filadelfia, presente en el 95% de las
LMC genera un gen de fusin BCRABL, que a su vez da lugar a una protena tirosina-cinasa anormal, clasificable como anomala de clase 1, ya que
resulta permanentemente activada y
responsable del aumento de proliferacin caracterstico de la LMC (protena
204

p210). El gen de fusin BCR-ABL tambin est presente en el 25% de las


LAL de adultos, en el 5% de las LAL
infantiles y en el 3% de las LAM. En los
nios, la traslocacin genera una protena menor (p190), y en los adultos
con LAL Filadelfia positiva (de novo,
no como crisis blstica de LMC) el 50%
tienen la misma p210, y otro 50%, la
p190. La presencia del BCR-ABL implica
mal pronstico, tanto en la LAL infantil como en la del adulto.
La mayora de las traslocaciones
balanceadas de buen pronstico en la
LAM son clasificables entre las de tipo 2,
que producen alteraciones de la diferenciacin. Entre ellas estn la t(15;17) de la
leucemia promieloctica, y la de las leucemias con anomalas en los CBF antes
mencionadas (vase ms adelante).
El otro gran grupo de anomalas
fcilmente detectables son las alteraciones numricas no balanceadas, que dan
lugar a deleciones de grandes zonas del
cromosoma, o a prdidas o ganancias
de un cromosoma entero, que son tpicas de las leucemias de pacientes de
edad avanzada, muchas veces secundarias a SMD o SMP previos o la exposicin
a agentes citotxicos. Las deleciones o
prdidas suelen afectar a los cromosomas 5, 6, 7, 11, 20 e Y, y es frecuente
que provoquen una prdida de genes
supresores tumorales. Las ganancias
suelen conllevar sobreexpresin de
genes, y afectan con ms frecuencia a
los cromosomas 8, 12, 19 y 21. Habitualmente son episodios genticos secundarios que aparecen en el curso de la evolucin de la enfermedad.

Mutaciones puntuales y otras


anomalas subcitogenticas
Muchas anomalas genticas que se
conocen actualmente son indetectabes

Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas

por las tcnicas citogenticas convencionales, por lo que son necesarios anlisis
moleculares del ADN o ARN mediante
reaccin en cadena de la polimerasa
(PCR) o secuenciacin. Entre ellas estn
muchas de las mutaciones de clase 1
importantes en la LAM, que implican a
genes de proliferacin. La mayora de
ellas afectan a genes relacionados con
las tirosina-cinasas, bien a sus receptores
o a la propia tirosina-cinasa, como ocurre en las anomalas de los genes FLT3,
JAK2 y NRAS.
Asimismo, el estudio de las anomalas en los micro-ARN y las alteraciones
epigenticas requieren tcnicas especficas moleculares, que generalmente no
estn disponibles en la prctica clnica.

Mecanismos patognicos de las


anomalas genticas descritas:
de la patofisiologa a la terapia
translacional
La primera consecuencia derivada
del descubrimiento de las alteraciones
citogenticas fue su importancia diagnstica, al reforzar la capacidad discriminativa de las clasificaciones morfolgicas
y, en segundo lugar, su alto valor pronstico, como veremos ms adelante.
Adems, el estudio de la repercusin funcional de estas anomalas en la
clula leucmica ha sido crucial para el
conocimiento de la fisiologa celular
normal. Los llamados protooncogenes resultaron ser genes normales,
reguladores de las funciones celulares,
cuya mutacin generaba una cascada
de efectos desreguladores que indicaban sus funciones fisiolgicas.
Finalmente, a lo largo de estos
aos, hemos llegado al nivel de conocimiento que nos permite identificar
dianas celulares, incluso sintetizar
moleculares antitumorales, en lo que

se ha dado en denominar terapia


translacional, es decir, terapias basadas en los hallazgos de la investigacin
molecular y celular bsica.
El caso ms espectacular, y el primero en Oncologa, es el de la leucemia aguda promieloctica (LAM-M3),
cuya traslocacin tpica, la t(15;17),
apone el gen de la cadena alfa del
receptor del cido retinoico (RAR-)
en la banda q21 del cromosoma 17
con el gen PML en 15q22. Se producen dos ARN de fusin, RAR--PML y
PML-RAR- (fig. 2). Este segundo, en
el cromosoma 15q+, es el que tiene
mayor efecto biolgico, porque se
traduce a una protena de fusin
PML-RAR- que resulta ser un receptor anormal para su agonista fisiolgico (cido retinoico), que se une
anormalmente a un complejo correpresor nuclear, que incluye deacetilasas de histonas y que impide las acciones celulares normales de ambos
genes RAR- y PML, lo que da lugar a
un defecto de transcripcin con bloqueo de la diferenciacin a nivel del
promielocito y una inhibicin de la
apoptosis celular (fig. 3).
La comprensin, inicialmente rudimentaria, de este mecanismo llev a
ensayar un agonista disponible del
receptor RAR, el ATRA, cido todo
transretinoico, derivado oral de los
retinoides, fcil de administrar y poco
txico, que determin una altsima
tasa de respuestas y ciment las bases
para conseguir terapias eficaces y
especficas basadas en el conocimiento
patofisiolgico de las neoplasias.
Tal como se supo despus, el ATRA,
efectivamente, acta como un superagonista del receptor mutado, que desbloquea su unin al complejo correpresor y restaura la funcin normal del
receptor RAR-, permitiendo as la
transcripcin gnica, que lleva a la dife205

Fig. 2. Traslocacin t(15;17) tpica de la leucemia aguda promieloctica (leucemia aguda mieloide [LAM]
M3), de la que se genera un cido ribonucleico de fusin PML-RAR-.

renciacin y a la entrada en apoptosis


(fig. 3). Este xito, y el conocimiento
cada vez ms detallado de las diferentes
protenas que intervienen, ha llevado a
ensayar otras terapias, como el trixido

de arsnico, que desbloquea las funciones de la protena PML o inhibidores de


deacetilasas de histonas, que tambin
han demostrado ser tiles en esta leucemia, que ahora es altamente curable.

Fig. 3. Mecanismo de bloqueo de la transcripcin por la fusin PML-RAR- de la t(15:17) y su


desbloqueo mediante el cido todo transretinoico (ATRA).

206

Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas

El xito de la terapia translacional


se ha consolidado de forma definitiva
con el desarrollo de los inhibidores de
las tirosina-cinasas, como el imatinib
en la LMC. La fusin BCR-ABL genera
una proteincinasa permanente activada. Este frmaco se sintetiz en el
laboratorio como un agonista competitivo del trifosfato de adenosina
(ATP), que bloquea la funcin fosforilante de la enzima, con lo que la clula
mutada deja de recibir las seales permanentes de proliferacin y entra en
apoptosis (vase captulo 12).

LEUCEMIAS AGUDAS
Se entienden como tales las proliferaciones clonales malignas de clulas
hematopoyticas inmaduras de tipo
blstico, cuya acumulacin progresiva
conduce a la insuficiencia de la mdula
sea y a la infiltracin de diversos rganos. Las leucemias agudas son expresin
de un profundo trastorno en el equilibrado proceso de la proliferacin-diferenciacin celular que ocasiona el bloqueo de los progenitores hematopoyticos en un determinado estadio madurativo. Estas enfermedades pueden surgir
de novo o en la evolucin final de otras
hemopatas, como los SMD o SMP.
Las leucemias agudas suponen el
10% de todos los cnceres, con una
incidencia aproximada de 2-3 casos
por cada 100.000 habitantes/ao. Es
la neoplasia infantil ms frecuente
(30%), aunque la mayora se diagnostican en la edad adulta. En los nios
prevalece la leucemia aguda linfoblstica (80% de los casos), con un
pico de mxima incidencia entre los 3
y los 5 aos de edad. Por el contrario,
las leucemias agudas mieloblsticas
predominan en el adulto, especialmente a partir de la quinta dcada de
la vida, y en la etapa prenatal.

CLASIFICACIN DE LAS
LEUCEMIAS AGUDAS: DE LA
MORFOLOGA A LAS TCNICAS
GENTICAS
Las leucemias agudas son un grupo
heterogneo de enfermedades que
difieren en sus manifestaciones clnicas, biolgicas y, sobre todo, en su pronstico y respuesta al tratamiento, por
lo que es fundamental su adecuada
clasificacin.
Hasta hace poco tiempo la clasificacin se basaba en criterios de morfologa ptica convencional y citoqumica. Por su simplicidad, su uso generalizado y su reconocido valor pronstico, an es til la clasificacin de
las leucemias agudas propugnada por
el grupo cooperativo Franco-Americano-Britnico (FAB), que se expone
ms adelante.
Pero, actualmente, a la morfologa
se ha aadido el inmunofenotipo, la
citogentica y la biologa molecular,
tcnicas que se combinan entre s para
clasificar mejor y definir subgrupos
ms ajustados, as como para permitir
la deteccin de enfermedad mnima
residual (EMR) (tabla I).
El inmunofenotipo se basa en la
expresin diferencial de antgenos de
estirpe y en la diferenciacin linfoide o
mieloide (CD), lo que ha demostrado
cmo las clulas leucmicas clonales
expresan tanto marcadores propios de
los diferentes estadios de la diferenciacin hematopoytica normal como
combinaciones aberrantes de los mismos o marcadores especficamente
tumorales. La tipificacin inmunolgica es particularmente til en la LAL o
para definir las leucemias bifenotpicas. Una vez detectado el fenotipo leucmico especfico, sobre todo si est
bien definido y resulta discriminativo
207

Tabla I. Tcnicas para el estudio de las leucemias agudas


Tcnica

Morfologa

Citogentica

Inmunofenotipo

Biologa molecular

Procedimientos Tincin MayGrunwald Giemsa


Tinciones
citoqumicas

Cariotipo
FISH para
anomalas
especficas

Estudio de
expresin
diferencial
de Ag
Dobles y
triples marcajes

PCR
- Secuenciacin

Sensibilidad
para EMR

1 X 103

1 X 103-4

1 X 104-5

1 X 106

Clasificacin

FAB

Clasificacin
citogentica en
grupos
pronsticos

Clasificacin
inmunolgica
de LAL
Refuerzo
FAB para LAM

Subgrupos
pronsticos
en LA con CN
Clasificacin
de la OMS (2008)

Sensibilidad para EMR: para detectar una clula leucmica entre 10n clulas normales.
CN: cariotipo normal; EMR: enfermedad mnima residual; FAB: grupo cooperativo Franco-AmericanoBritnico; FISH: hibridacin fluorescente in situ; LA: leucemia aguda; LAL: leucemia aguda linfoide;
LAM: leucemia aguda mieloide; OMS: Organizacin Mundial de la Salud; PCR: reaccin en cadena de
la polimerasa.

con respecto a clulas de diferenciacin medular normal, las tcnicas de


inmunofenotipo mltiple permiten
seguimientos muy sensibles de la presencia de clulas leucmicas residuales
(deteccin de EMR).
En las clasificaciones de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS),
actualmente vigentes, se han introducido, junto a los criterios previos, los
marcadores genticos (citogenticos o
moleculares), lo que permite delimitar
subgrupos pronsticos y teraputicos
ms especficos.
Se diferencian dos tipos bsicos de
leucemias agudas: las linfoblsticas y
las mieloblsticas, segn la lnea celular afectada sea de origen linfoide o
mieloide, repectivamente.
En la mayora de los casos la diferenciacin entre ambos tipos de leucemia
208

se puede sospechar por la observacin


de blastos en el frotis de sangre perifrica. Los blastos linfoides son ms pequeos, ms homogneos y poco diferenciados, mientras que los blastos mieloides muestran alguna evidencia de diferenciacin granuloctica o monoctica,
pero para asegurarlo es necesaria la
citoqumica, el inmunofenotipo y el
complemento de los datos citogenticos
y genticos especficos.

Leucemias agudas linfoblsticas


Clasificacin del grupo
cooperativo Franco-AmericanoBritnico
Segn la clasificacin morfolgica
del FAB podemos distinguir tres sub-

Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas

Tabla II. Leucemias agudas linfoblsticas.


Clasificacin morfolgica del grupo Franco-Americano-Britnico
Tipo

Tamao celular

Ncleo

L1

Homogneo
Clulas pequeas

Redondo, regular
Sin nuclolo

Escaso
Ligera basofilia

L2

Heterogneo
Clulas grandes

Irregular, con escotaduras


Uno o ms nuclolos

Abundante
Basofilia variable

L3

Homogneo
Clulas grandes

Redondo u ovalado
Nuclolos prominentes

Abundante
Intensa basofilia y vacuolas

tipos de leucemia aguda linfoblstica,


designados como L1, L2 y L3 (tabla II;
fig. 4).
El subtipo L1 predomina en nios y
se caracteriza por unos blastos de
pequeo tamao, ncleo redondo y
nuclolo apenas visible (fig. 4). Los linfoblastos de la L2 son de tamao heterogneo y ncleo irregular con nuclolos aparentes; es la variante ms frecuente en los adultos. Los blastos de la
L3 son uniformemente grandes y se
caracterizan por un citoplasma muy
basfilo con abundantes vacuolas
(fig. 4). La L3 supone menos del 5% de
las leucemias agudas linfoblsticas y
habitualmente se corresponden con un
fenotipo B maduro o leucemias agudas
linfoblsticas tipo Burkitt. Salvo en
esta ltima variante, la correlacin de
la clasificacin del FAB con la morfologa y la citogentica es pobre, y su utilidad clnica, escasa. Adems, no se
incluye un subtipo de leucemia aguda
linfoblstica que presenta prominentes
grnulos azurfilos en el citoplasma
(leucemia aguda linfoblstica granular). Las tcnicas citoqumicas ayudan a
diferenciar estas leucemias de las mieloblsticas, que son peroxidasas positivas. Otros rasgos diferenciales se muestran en la tabla III.

Citoplasma

Clasificacin inmunolgica
El inmunofenotipo de los blastos
leucmicos refleja, en parte, la estirpe
celular de la que provienen y el nivel de
su bloqueo madurativo. Basados en
estos conceptos y utilizando un panel
de varios anticuerpos monoclonales, las
leucemias agudas linfoblsticas se clasifican en dos grandes grupos: de estirpe
B (que suponen ms del 80% de los
casos) y las de estirpe T (tabla IV). Los
subgrupos en cada una de ellas se
corresponden con los diferentes estadios de diferenciacin de los linfocitos B
y T normales.
La clasificacin inmunolgica tiene
valor clnico y pronstico, y se correlaciona mejor con las alteraciones citogenticas. La variante ms frecuente es la
leucemia aguda linfoblstica comn
(65% nios, 50% adultos), seguida de la
pro-B en los adultos (25%) y la pre-B en
los nios (25%). El fenotipo comn es
favorable en los pacientes peditricos y
el ms adverso en adultos, mientras que
el pro-B es el peor en los primeros. La de
estirpe B madura (tipo Burkitt) es la
variedad menos frecuente (<5%), son
TdT negativas, de morfologa L3 y con
un marcador cromosmico especfico, la
209

Fig. 4. Clasificacin del grupo Franco-Americano-Britnico de las leucemias agudas linfoides (LAL): L1,
L2 y L3. (Fondo de imagen de la Asociacin Espaola de Hematologa y Hemoterapia [AEHH]).

traslocacin t(8;14), en la que est implicado el oncogn cMYC. Su pronstico es


malo, aunque pueden responder bien a
teraputicas intensivas.
Las de estirpe T suelen presentarse
en varones adolescentes como una
masa mediastnica (correspondiente al
timo) (fig. 4); los blastos se tien de
forma caracterstica con la fosfatasa
cida, y su pronstico es intermedio.

Anomalas citogenticas y
moleculares
Ms del 80% de los pacientes con
leucemia aguda linfoblstica tienen
alteraciones del cariotipo, numricas o
estructurales (tabla V). Las hiperdiploidas, cuando superan los 50 cromosomas, se asocian a buen pronstico,
mientras que las de menor nmero
210

modal tienen un pronstico intermedio; y las hipodiploidas, desfavorable.


Las alteraciones estructurales son
habitualmente traslocaciones que no
slo tienen importancia pronstica sino
tambin patognica. El mejor ejemplo
es la t(9;22), que se identifica hasta en el
25% de los adultos y en el 5% de los
nios que padecen esta entidad. En ella,
el oncogn ABL se trasloca al cromosoma 22, dando lugar a un gen hbrido
BCR-ABL, similar al de la LMC, con la
particularidad de que el punto de ruptura en el gen BCR puede variar en la leucemia aguda linfoblstica y dar lugar a
una protena p190 (o p210 como en la
LMC, en el 50% de las leucemias agudas
linfoblsticas con cromosoma Filadelfia
positivo de adultos), ambas con actividad tirosina-cinasa permanente, responsable de la transformacin celular.

Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas

Tabla III. Caractersticas diferenciales entre leucemia aguda


linfoblstica (LAL) y mieloblstica (LAM)
LAL

LAM

Morfologa

Blastos inmaduros

Algun dato de
diferenciacin mieloide

Bastones de Auer

No

Posibles

Citoqumica
Mieloperoxidasa
Esterasas inespecficas
cido perydico de Schiff
Fosfatasa cida

+/- (en bola)


+ (en Golgi en LAL-T)

+
+ (LAM M4 y M5)
+ (fina en M6)
+ (en M6)

Inmunoglobulinas y
genes TCR

LAL-B precursora:
genes de inmunoglobulinas
reordenados
LAL-T: genes
TCR reordenados

No reordenados

Inmunofenotipo

Especfico de lnea linfoide

Especfico de lnea mieloide

Cromosomas y genes

Traslocaciones y anomalas
moleculares especficas
LAL

Traslocaciones y anomalas
moleculares especficas
LAM

Tabla IV. Clasificacin inmunolgica de las leucemias agudas


linfoblsticas (LAL)
LAL de precursor B* (80%, morfologa L1 y L2)
Expresa CD19, CD22, CD79a (al menos 2)
LAL-proB (B1)
LAL-comn CD10 + (B2)
LAL-preB IgM citoplasma + (B3)
LAL-B madura (5%, morfologa L3) (B4)
Expresa Ig superficie (k o ) o cadenas ligeras citoplasmticas
LAL de precursor T** (15%, morfologa L2)
Expresan CD3 (citoplasma o de membrana)
LAL-T precoz (CD3 citoplasma, CD7, CD5+/-, CD2+/-)
LAL-T cortical (CD3 citoplasma y membrana, CD7, CD1a)
LAL-T madura (CD3 membrana)
*La mayora son TdT+ (excepto LAL-B-4) y HLA-DR+.
**La mayora son TdT+, HLA-DR-.
HLA: locus del antgeno de histocompatibilidad; Ig: inmunoglobulina.

211

Tabla V. Anomalas cromosmicas y sus correlaciones


en las leucemias agudas linfoblsticas (LAL)
Alteracin
cromosmica

Genes
implicados

Fenotipo
predominante

Clnica
Pronstico

Hiperdiploida
(51-65 cromosomas)

Varios

Lnea B

Favorable

Hiperdiploida
<51 cromosomas
triploida y tetraploida

Varios

Lnea B

Intermedio

t(12;21)(p12,q22)

TEL/RUNX1

Lnea B

Favorable

Deleciones: del
6q, del 9p, del 12p

Varios

Lnea B

Intermedio

Hipodiploida (<44 cromosomas)


Hipodiploida grave (39-30 crom.)
Casi haploide (23-38 cromosomas)

Varios

Desfavorable
Muy desfavorable
Muy desfavorable

t(8;14)(q24;q32)

CMYC-IgH

LAL-B madura

Morfologa L3,
infiltracin extramedular.
Mal pronstico

t(9;22)(q34;q11)

BCR-ABL

Lnea B

Leucocitosis
Muy mal pronstico

t(4;11)(q21;q23)

MLL-AF4

Lnea B

Hiperleucocitosis,
recin nacidos
Muy mal pronstico

t(1;19)(q23;p13)

E2A-PBX1

LAL-pre B

Leucocitosis, raza negra,


infiltracin del SNC
Mal pronstico

t(11;14)(p15;q11)

LMO1-TCR/

LAL-T

Hiperleucocitosis,
enfermedad extramedular

Leucemias agudas mieloblsticas


Clasificacin del grupo
cooperativo Franco-AmericanoBritnico
Las leucemias agudas mieloblsticas
son particularmente heterogneas,
tanto en su clnica como en su pronsti212

co y tratamiento. La clasificacin del


FAB, que data de 1976, distingue ocho
subtipos, segn el grado de diferenciacin y maduracin de las clulas predominantes hacia granulocitos, monocitos,
eritrocitos o megacariocitos (tabla VI),
siendo necesario tener un 20% o ms de
blastos en la mdula sea para definirse
como leucemia aguda. Las tinciones
citoqumicas ayudan a diferenciar los

Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas

subtipos. La tincin para la mieloperoxidasa y las esterasas especficas (cloroacetato esterasa) son tpicas de granulocitos, y la esterasa inespecfica (a-naftil
acetato), caracterstica de la lnea monoctica. La introduccin del inmunofenotipo result imprescindible para complementar estos datos y ayudar a definir
cada subtipo. Las alteraciones citogenticas y moleculares se imbrican muy bien
en esta clasificacin, que, por tanto,
sigue teniendo plena vigencia diagnstica, clnica y pronstica.
Las categoras son las siguientes:
M0. Leucemias agudas mieloblsticas indiferenciadas (fig. 5). Su
estirpe mieloide es irreconocible

por morfologa y citoqumica convencional. Se precisa un estudio


inmunofenotpico (positividad
para CD13, CD14 o CD33) o peroxidasa ultraestructural para diagnosticarlas.
M1 y M2. Estos dos subtipos representan las leucemias agudas mieloblsticas pobremente diferenciadas
y diferenciadas, respectivamente.
En la M1, las clulas leucmicas son
muy inmaduras y se identifican
como mieloides porque ms del
3% son positivas para la tincin de
mieloperoxidasa. En la M2, los
blastos contienen grnulos azurfilos y la diferenciacin granuloctica
es evidente, con promielocitos y

Tabla VI. Clasificacin del grupo Franco-Americano-Britnico (FAB)


de las leucemias agudas mieloblsticas (LAM)
Subtipo

Frecuencia (%)

Morfologa

M0. LAM
M1. LAM sin maduracin
M2. LAM con maduracin

5
15
30

Blastos indiferenciados: indiferenciada


Muy pocos con granulacin
Blastos con grnulos
Ocasionales bastones de Auer

M3. Leucemia promieloctica

10

Promielocitos hipergranulares con


abundantes bastones de Auer
Variante microgranular

M4. Leucemia mielomonoctica


aguda

25

Blastos con diferenciacin granuloctica


y monoctica
Lisozima srica aumentada

M5. Leucemia monoctica

10

M5a con >80% de monoblastos


M5b monoblastos, promonocitos
y monocitos
Aumento de lisozima

M6. Eritroleucemia

Eritroblastos displsicos >50%


Adems, mieloblastos >30%

M7. Leucemia
megacarioblstica

Megacarioblastos reconocibles mediante


anticuerpos antiplaqueta y reaccin
de peroxidasa plaquetaria
Mielofibrosis asociada

213

Fig. 5. Leucemia aguda mieloblstica


M0 o M1. (Fondo de imagen de la
Asociacin Espaola de Hematologa y
Hemoterapia [AEHH].)

formas maduras. Tambin pueden


observarse bastones de Auer, que
corresponden a grnulos primarios
anormales (fig. 6). La M2 es la
variante FAB ms frecuente. El
30% de las leucemias agudas mieloblsticas M2 se asocian a la
t(8;21), que confiere buen pronstico (fig. 7).
M3. La mayora de las clulas
medulares son promielocitos anmalos con gran cantidad de grnulos azurfilos gruesos en el citoplasma y sobre el ncleo. Los bastones de Auer son numerosos y se
pueden disponer en estacas (fig. 8).
En algunos casos los grnulos son
muy pequeos y su visualizacin
slo es posible con microscopio
electrnico. Es la variante M3
microgranular, que se identifica
mediante el inmunofenotipo y la
citogentica, y cursa con hiperleucocitosis. La liberacin de material
procoagulante a partir de estos
grnulos es la causa determinante
de la coagulacin intravascular
diseminada (CID) y la ditesis
hemorrgica tpica de la M3. Es
patognomnica de esta leucemia
la traslocacin t(15;17) o sus
variantes (fig. 9).
M4. En este subtipo ms del 20%
de los blastos presentan diferencia214

E Fig. 6. Leucemia aguda mieloblstica M2(LAM-

M2), bastones de Auer y tincin de mieloperoxidasa


(MPO). (Fondo de imagen de la Asociacin
Espaola de Hematologa y Hemoterapia [AEHH].)

Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas

7. Estudio citogentico
E Fig.
de la t(8;21) tpica de la
leucemia aguda mieloblstica
M2 (LAM-M2). Cariotipo,
hibridacin fluorescente in
situ (FISH) y reaccin en
cadena de la polimerasa
(PCR). (Fondo de imagen de
la Asociacin Espaola de
Hematologa y Hemoterapia
[AEHH].)

Fig. 8. Leucemia aguda mieloblstica M3


(LAM-M3). Promielocitos patolgicos con
estacas intracitoplsmicas. CID: coagulacin
intravascular diseminada. (Fondo de imagen de
la Asociacin Espaola de Hematologa y
Hemoterapia [AEHH].)

cin granuloctica, y otro 20%,


monoctica. La lisozima srica y la
urinaria estn elevadas. Existe un
subgrupo denominado M4 con
eosinofilia (M4Eo) en el que los
precursores eosinfilos son muy
prominentes y las clulas presentan anomalas cariotpicas en el
cromosoma 16 inv(16), que suele
asociarse a una buena respuesta al
tratamiento (fig. 10).
M5. El componente monoctico
supera el 80% de las clulas blsticas. Mientras que en el subtipo
M5a la mayora son monoblastos
inmaduros, en el M5b existen promonocitos y monocitos. La lisozima
suele estar muy elevada. Es frecuente la infiltracin extramedular
(fig. 11).
M6. Es una leucemia infrecuente.
Ms de la mitad de las clulas
medulares son eritroblastos con
gran atipia y diseritropoyesis,
fuertemente positivos para la tincin de cido perydico de Schiff
(PAS) (fig. 12).
215

E Fig. 9. t(15;17). Cariotipo e hibridacin fluorescente E Fig. 10. Leucemia aguda mieloblstica M4 (LAMin situ (FISH). (Por cortesa de Eva Arranz, Citogentica, Hospital de la Princesa.)

M4) y LAM-M4 con eosinofilia. (Fondo de


imagen de la Asociacin Espaola de Hematologa
y Hemoterapia [AEHH].)

M7. En variante, ms del 30% de


los blastos son de estirpe megacarioctica. A menudo los pacientes
se presentan con pancitopenia, y el
aspirado medular es difcil de obtener debido a mielofibrosis. La biopsia sea muestra, entonces, megacariocitos displsicos y blastos de
difcil tipificacin morfolgica, que
se identifican por la reaccin de
peroxidasa plaquetaria al microscopio electrnico, o por anticuerpos monoclonales contra glicoprotenas plaquetarias (fig. 13).

fenotipo inmunolgico, ya que ste


resulta fundamental para definir las
variantes FAB ms indiferenciadas (M0 y
M1) o las de estirpe eritroide (M6) y
megacarioctica (M7). Adems, la identificacin de un fenotipo leucmico especfico en cada caso concreto, gracias a la
frecuente coexpresin de dos o tres de
estos marcadores, detectables por tcnicas de doble y triple marcaje, es imprescindible para el seguimiento de la EMR
tras el inicio de la terapia, ya que los
blastos leucmicos mieloides son imposibles de diferenciar de los progenitores
inmaduros normales por criterios morfolgicos o citoqumicos. La sensibilidad
del inmunofenotipo para detectar clulas leucmicas, cuando son discriminativos, es de hasta 1 X 105.

Clasificacin inmunolgica
La validez de la clasificacin del FAB
se ha reforzado con la aplicacin del
216

Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas

Fig. 11. Infiltraciones extramedulares de la leucemia aguda mieloblstica M5 (LAM-M5) (monoblstica).


(Fondo de imagen de la Asociacin Espaola de Hematologa y Hemoterapia [AEHH].)

En la tabla VII se resumen marcadores especficos de cada lnea celular, que permiten una caracterizacin
precisa de la mayora de las leucemias mieloides.

Leucemias bifenotpicas
En casos poco frecuentes (5-10%)
nos encontramos con leucemias bifenotpicas en las que los blastos
expresan simultneamente marcadores de dos lneas, o bilineales, o con
dos subpoblaciones de blastos, una
con marcadores linfoides y otra con
marcadores mieloides. Se tratara de
leucemias de clulas madre pluripotentes primitivas, capaces de diferenciacin mltiple o de una expresin
aberrante como consecuencia del
proceso maligno. En 1995, el Europe-

E Fig. 12. Leucemia aguda mieloblstica M6 (LAMM6). (Fondo de imagen de la Asociacin Espaola
de Hematologa y Hemoterapia [AEHH].)

217

tuacin de marcadores de linajes distintos es superior a 2, se considera


bifenotpica.

Anomalas citogenticas y
moleculares
Las alteraciones citogenticas, detectables en el 50% de las leucemias agudas mieloblsticas, han resultado ser
definitivas para definir grupos pronsticos en los ltimos aos (vase captulo
32). En la tabla IX pueden verse las anomalas cromosmicas especficas ms
frecuentes, as como su relacin con los
subtipos FAB y con trastornos moleculares de genes especficos.

Anomalas de pronstico favorable


Estn asociadas a buen pronstico
las leucemias con traslocaciones balanceadas que afectan a los CBF como la
t(8;21), que se da preferentemente en
pacientes jvenes con M2, y la inversin del cromosoma 16 inv(16), que
define el subgrupo M4Eo. Tambin es
de buen pronstico la t(15;17), tpica
de la leucemia aguda promieloctica o
M3, cuyo modelo patognico y su
especial tratamiento se describen ms
adelante.

Fig. 13. Leucemia aguda mieloblstica M7 (LAMM7). (Fondo de imagen de la Asociacin Espaola
de Hematologa y Hemoterapia [AEHH].)

an Group for the Inmunological Characterization of Leukemias (EGIL) propuso un sistema de puntuacin para la
definicin de estas leucemias (tabla
VIII), de forma que cada marcador
tiene un peso de entre 0,5 y 2, segn
su especificidad. Si la suma de la pun218

Anomalas de pronstico
intermedio
En alrededor del 40-50% de las leucemias agudas mieloblsticas de novo
no se detectan anomalas cromosmicas
por medio de tcnicas citogenticas
convencionales. Es el gran grupo de las
que presentan cariotipo normal, cuyo
pronstico se considera intermedio, por
no decir indefinido. En este numeroso
grupo es donde estn siendo especialmente tiles los recientes hallazgos de

Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas

Tabla VII. Marcadores mieloides


Mieloide
inmaduro

Granuloctico

Monoctico

Eritroide

Megacarioctico

HLA DR
CD 34
CD117

Mieloperoxidasa
CD33
CD13
CD15

CD33
CD13
CD14
CD11b

Glicoforina A
Espectrina
CD71
CD36

Glicoprotenas
Plaquetarias:
IIb CD41
IIIa CD61
CD42

anomalas subcitogenticas, slo detectables por tcnicas moleculares, porque


ayudarn a definir subgrupos de peor
pronstico que se beneficiaran de terapias ms intensivas, sobre todo de trasplante alognico.
Tambin aqu se consideran la
t(9;11) y las ganancias de cromosomas,
como la trisoma 8, que con frecuencia
se asocia a otras anomalas, y a veces
aparece de forma secundaria por evolucin clonal de la enfermedad.

Anomalas de pronstico
desfavorable
Son de muy mal pronstico las leucemias agudas mieloblsticas que presenten un cariotipo complejo, definido
como la presencia de tres o ms anomalas cromosmicas, que no incluyan ninguna de las traslocaciones de pronstico
favorable.
Todo lo que suponga prdida de
material cromosmico es de mal prons-

Tabla VIII. Sistema de puntuacin del European Group for the


Inmunological Characterization of Leukemias (EGIL)
para leucemias bifenotpicas
Puntuacin

Linfoide B

Linfoide T

Mieloide

CD79a
CD22
IgM Cit

CD3

Mieloperoxidasa

CD19
CD20
CD10

CD2
CD5
CD8
CD10

CD13
CD33
CD117
CD65

0,5

TdT
CD24

TdT
CD7
CD1a

CD14
CD15
CD64

Se llama bifenotpica si la puntuacin, sumando dos linajes separados, es >2.

219

Tabla IX. Anomalas cromosmicas y su valor pronstico


en la leucemia aguda mieloblstica
Alteracin
cromosmica

Genes
implicados

Clasificacin
del grupo
Franco-AmericanoBritnico (FAB)

Clnica

Pronstico favorable, leucemias CBF


t(8; 21)(q22;q22)

RUNX1/ETO

M2

Bastones de Auer. Sarcoma


granuloctico
CID. Respuesta al tratamiento
con cido transretinoico
Infiltracin del sistema
nervioso central

t(15; 17)(q22;q12)

PML-RARA-

M3

Inv(16)(p13;q22)

CBFB-MYH11

M4 Eo

Subclasificacin
gnica (FLT3, NPM1)

No M3

t(9; 11)(p22:q23)

MLLT3-MLL

M4-M5

Alteraciones
numricas: -Y,
+8,+11,+13,+21

Varios

No M3

Heterognea

Varios

No M3

Leucemias secundarias

Varios

No M3

Leucemias secundarias

Varios

Variable

DEK-NUP214
MLL
MLL-AF6
MLL-ELL

Variable

Leucemias secundarias
Mejor pronstico si
aparece sola
Jvenes
Hiperleucocitosis, infiltracin
extramedular. Exposicin a
I de TPII

EVI1

M7

Pronstico intermedio
Cariotipo
normal

Heterognea
Recin nacidos.
Infiltracin del sistema nervioso
central. Coagulacin
intravasular diseminada

Pronstico desfavorable
Cariotipo
complejo
Alteraciones
numricas: -7, -5
Cariotipo monosmico
Deleciones:
del 7q, del 9q, del 20q,
del 5q
t(6; 9)(p23;q34)
Alteracin del MLL
(11q23) t(6;11)(q27;q23)
t(11;19)(q23;p13.1)
t(3; 3) (q21;q26);
inv(3)

220

M4, M5

Trombocitosis.
Anomalas de plaquetas

Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas

tico. Es muy frecuente la prdida de cromosomas enteros, que afectan frecuentemente al 5 y al 7 (-5 y -7), y son caractersticas de las leucemias secundarias a
tratamientos citotxicos, la exposicin a
agentes qumicos y la sndromes preleucmicos, todos ellos asociados a un pronstico adverso. Recientemente, varios
trabajos han destacado el psimo pronstico de lo que se define como cariotipo monosmico, que consiste en la
presencia de dos monosomas o de una
monosoma y otra alteracin.
A menudo las deleciones son parciales, en los mismos cromosomas del 5q,
del 7q, del 9q, del 11, del 17, del 18 y
del 20q. La del 5q como nica anomala
puede ser de buen pronstico cuando
se presenta como mielodisplasia asociada a trombocitosis (vase captulo 15).
Asimismo, son de mal pronstico
todas las leucemias agudas (LAL y LAM)
que presenten anomalas del 11q, afectando al gen MLL en la banda 11q23,
tanto si son deleciones como traslocaciones balanceadas, o si se detectan slo
por FISH o por PCR (MLL-PTD). La mayora de estas leucemias son de estirpe
monocitaria y de mal pronstico, con
tendencia a la afectacin de rganos
extramedulares, como el sistema nervioso central y la piel (fig. 11). Es notable
que el gen MLL suele estar implicado en
las leucemias secundarias a terapia previa con inhibidores de la topoisomerasa
II (por ejemplo, VP-16 y VM-26).

Valor pronstico de las anomalas


subcitogenticas
Finalmente, a este esquema se ha
aadido en los ltimos aos el valor
pronstico de las anomalas moleculares, que son particularmente tiles
para subcategorizar el gran grupo de
las leucemias agudas mieloblsticas
con cariotipo normal (tabla X).

Entre ellas las ms frecuentes son:


Clase I: alteraciones subcitogenticas de la familia de los receptores de tirosina-cinasas, entre las
que se encuentran el FLT3, cKIT,
JAK2 y NRAS.
Clase II: alteraciones en genes que
codifican factores transcripcionales
que intervienen en la diferenciacin, como son CEBPA y MLL.
Clase III: alteraciones de genes
reguladores del ciclo (NPM1).
Las ms importantes por su frencuencia e impacto en las leucemias
agudas mieloblsicas con cariotipo
normal son:
Mutaciones del FLT3. Es un receptor de tirosina-cinasas, que est
presente en precursores hematopoyticos normales. Aparece alterado mediante mutaciones puntuales en el dominio tirosincinasa
(FLT3TKD) o duplicacin en tndem del dominio yuxtamembranoso (FLT3-ITD) en el 25-35% de los
casos con cariotipo normal. Su presencia confiere mal pronstico a la
enfermedad, con cariotipo normal,
y empeora el pronstico de los
pacientes con traslocaciones favorables a las que tiende a asociarse.
Mutaciones del cKIT. Es el receptor del factor de clulas madre,
tipo tirosina-cinasa. Est alterado
en el 11-48% de las leucemias
CBF, a las que confiere mal pronstico.
Mutaciones del NPM1 (nucleofosmina). Es una protena acompaante (tambin llamada chaperona) que regula las funciones
del nuclolo, del ribosoma y del
centrmero. Aparecen mutada en
el 40-60% de los pacientes con
221

Tabla X. Anomalas genticas moleculares en la leucemia


aguda mieloblstica (LAM)
Tipo de anomala/
Gen implicado

Funciones/mutaciones

Frecuencia/
valor pronstico

Clase 1
FLT3
cKIT

NRAS

Receptor de tirosina-cinasas
Mutaciones de tipo ITD o TKD
Receptor del SCF de tipo
tirosina-cinasa. Mutaciones en
el exn 8 o 17 del Cr4q12
Regula seales de trasduccin

25-35% de LAM-CN
Desfavorable
5% en LAM de novo. Se asocia
al 11-48% de leucemias
CBF. Desfavorable
12-27% de LAM
Pronstico controvertido

Clase 2
CEBPA
MLL

Factor transcripcional, Cr 19
11% en LAM-CN. Favorable.
Factor transcripcional. Mutaciones En el 5-11% en LAM CN
de tipo PTD. Cr 11q23
Desfavorable. Se asocia a
FLT3 en el 30-40%

NPM1

Nucleofosmina. Protena
chaperona. Cr 5q35

Clase 3
45-63% en LAM-CN
Se asocia a M4-5 y +8
Favorable si aparece sola
Si se asocia a FLT3 (40%)
Desfavorable

CN: cariotipo normal; ITD: duplicacin interna en tndem. PTD: duplicacin interna en tndem;
SCF: factor de clula madre; TKD: alteracin del dominio tirosincinasa.

leucemia aguda mieloblstica con


cariotipo normal, y confieren un
pronstico favorable, salvo cuando se asocia a mutaciones del
FLT3 (40% de los casos), en los
que esta mutacin desfavorable
determina el pronstico.
Mutaciones del CEBPA. Es un factor de transcripcin fundamental
en la hematopoyesis. Aparece
mutado en el 11% de los casos
con cariotipo normal y confiere
buen pronstico.
222

Clasificaciones integradas.
La clasificacin de la
Organizacin Mundial
de la Salud
En un esfuerzo por integrar la
informacin procedente de esta multitud de abordajes y categorizar su relevancia diagnstica, clnica, pronstica y
teraputica, se ha generado la clasificacin de la OMS, que se expone simplificadamente en la tabla XI.

Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas

CUADRO CLNICO
Los diferentes tipos de leucemias
agudas tienen muchos signos clnicos
en comn, derivados de dos hechos
fisiopatolgicos fundamentales: la
insuficiencia medular y la infiltracin
de rganos (tabla XII).
En la mayora de los casos, los sn-

tomas iniciales se presentan de forma


aguda en personas previamente sanas
y se asocian a un grave deterioro del
estado general. En el 25% de las LAM
puede darse una fase preleucmica de
larga duracin, especialmente en los
pacientes de mayor edad o en los que
desarrollan la leucemia despus de
recibir un tratamiento citotxico.

Tabla XI. Clasificacin de la leucemia aguda mieloblstica (LAM)


de la Organizacin Mundial de la salud
Leucemia aguda mieloide con alteraciones genticas recurrentes
LAM con t(8;21)
LAM con inv(16) o t(16;16)
Leucemia aguda promieloctica con t(15;17)
LAM con alteraciones del 11q23
LAM con t(9;11)
LAM con t(6;9)
LAM con inv(3)
Leucemia aguda megacarioblstica con t(1;22)
LAM con NPM1 mutado
LAM con CEBPA mutado
Leucemia aguda mieloide con cambios relacionados con mielodisplasia
Sndrome mielodisplsico previo
Anomala citogentica asociada a mielodisplasia
Displasia mutilineal
Neoplasia mieloide relacionada con terapia previa
Leucemia aguda mieloide, otras categoras
LAM indiferenciada
LAM con diferenciacin mnima
LAM con maduracin
Leucemia aguda mielomonoctica
Leucemia aguda monoblstica/monoctica
Leucemia aguda eritroide
Leucemia aguda megacarioblstica
Leucemia aguda basoflica
Panmielosis aguda con mielofibrosis
Sarcoma mieloide
Proliferaciones mieloides relacionadas con el sndrome de Down
Neoplasia blstica plasmacitoide de clulas dendrticas
Leucemias agudas de linaje ambiguo

223

Tabla XII. Caractersticas clnicas de la leucemia aguda


Insuficiencia medular
Anemia: debilidad, cansancio, palidez
Granulocitopenia: tendencia a infecciones
Trombocitopenia: ditesis hemorrgica
Infiltracin de rganos
Linfoadenopatas especialmente en leucemia aguda linfoblstica (LAL)
Esplenomegalia y hepatomegalia moderadas (LAL > leucemia aguda mieloblstica
[LAM])
Hipertrofia gingival, lceras orales y anorectales (LAL, M4-M5)
Infiltracin neuromenngea (LAL, M4-M5)
Dolor seo, inflamacin testicular, masa mediastnica por infiltracin
Otras manifestaciones
Coagulacin intravascular diseminada (M3, M4, M5)
Trastornos metablicos
Sndrome de leucostasis

Insuficiencia de la mdula sea


La acumulacin progresiva de clulas leucmicas y la produccin por las
mismas de factores inhibidores de la
hematopoyesis provocan una disminucin de los precursores normales de las
series eritroide, granuloctica y megacarioctica. Todo ello se traduce en el
descenso de las cifras perifricas de
hemates, granulocitos y plaquetas con
la aparicin de sndrome anmico, susceptibilidad a infecciones y ditesis
hemorrgica.
La susceptibilidad para contraer
infecciones es especialmente frecuente
y grave cuando la cifra de granulocitos
es inferior a 0,5 X 109/l. En el desarrollo
de la infeccin intervienen tambin las
alteraciones del sistema inmunolgico
o la destruccin de las barreras cutneo-mucosas a consecuencia de la quimioterapia o el uso de catteres.
Entre las localizaciones ms comunes
de las infecciones en el momento del
224

diagnstico se encuentran la piel, la


faringe, las vas urinarias y los tejidos
perirrectales, pero a medida que se prolonga la neutropenia aparecen infecciones ms graves (neumonas, ileotiflitis,
bacteriemias). En muchas ocasiones, la
fiebre es el nico signo de infeccin,
debido a la falta de focalizacin clnica
que conlleva la ausencia de leucocitos.
Las ms frecuente son las bacteriemias,
pero tambin hay que descartar y cubrir
empricamente posibles infecciones por
hongos (Candida, Aspergillus), virus
(herpes simple y zster) y otros agentes.
Las hemorragias en el paciente con
leucemia aguda son fundamentalmente debidas a la trombopenia. Es habitual la existencia de hematomas
espontneos, prpura petequial, gingivorragias o epistaxis, y ms raramente
se desarrollan hemorragias digestivas y
en el sistema nervioso central. La CID
se asocia sistemticamente a la leucemia promieloctica M3 (fig. 8), y puede
provocar hemorragias cerebrales ful-

Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas

minantes (particularmente el subtipo


M3 microgranular); tambin se asocia
con frecuencia a las variantes M4 y M5.

mia. En las LAL puede aparecer infiltracin testicular en las recidivas.

Otras manifestaciones
Infiltracin de rganos
La infiltracin medular masiva por
las clulas leucmicas puede ocasionar
dolor seo especialmente en los nios,
en los que, unido al sndrome febril,
puede simular una fiebre reumtica. La
presencia de adenopatas es ms frecuente en la LAL (60%) que en la LAM
(20%), siendo caracterstica la presentacin en forma de masa mediastnica
en las LAL de clulas T (fig 4). Hay
hepatomegalia y esplenomegalia
moderadas en la mayora de los
pacientes con LAL (80%) y en una
minora de los que padecen LAM
(30%), sobre todo en los subtipos
monocitarios. La hipertrofia gingival
(fig. 11), con lceras orales y la infiltracin de la piel (fig. 11), con lceras drmicas y anorrectales, son tpicas de las
LAM con componente monoctico.
La infiltracin del sistema nervioso
central se produce con frecuencia en
las LAL y tambin en los subtipos M4 y
M5 de la LAM (fig. 11). Las clulas neoplsicas invaden el espacio subaracnoideo, lo que suele ser asintomtico en
la mayora de los casos u originar un
sndrome menngeo con cefaleas, nuseas, vmitos y papiledema. Ms raramente pueden afectar al parnquima
cerebral.
Las clulas leucmicas pueden infiltrar otros tejidos, como el pulmn, los
ojos, la nasofaringe, hueso o los riones, a veces en forma de masas que se
denominan sarcomas mieloides o
granulocticos, y son tpicos de la
LAM M2 con t(8;21). A veces preceden
a la leucemia, pero en la nueva clasificacin de la OMS se consideran leuce-

Los pacientes con leucemia aguda


pueden presentar sntomas generales
como astenia, debilidad o prdida de
peso.
Cuando la cifra de blastos circulantes es muy alta, habitualmente por
encima de 100 X 109/l (leucemias hiperleucocticas), puede producirse el denominado sndrome de leucostasis, originado por la obstruccin e invasin de
los vasos de la microcirculacin por
microagregados de clulas leucmicas,
sobre todo en el sistema nervioso central y en los pulmones. La clnica es
polimorfa, y puede instaurarse en
forma de estupor y coma por hemorragia intracraneal, otras alteraciones
neurolgicas y/o insuficiencia respiratoria y hemorragia pulmonar. El sndrome de leucostasis requiere un tratamiento inmediato. En estos pacientes,
la destruccin de los blastos in vitro y
su consumo de oxgeno y glucosa pueden dar lugar a falsas hipoxemias,
hipoglucemias e hiperpotasemias.

DATOS DEL LABORATORIO


Hemograma
Se observa anemia normoctica y
normocrmica arregenerativa.
El nmero de leucocitos es muy
variable: alto, normal o bajo, dependiendo del grado de expresin leucmica en la sangre perifrica. En un mnimo
porcentaje de pacientes (<10%), no se
detectan blastos en el frotis sanguneo
(formas aleucmicas); pero lo habitual
es que la mayor parte de los leucocitos
sean formas blsticas inmaduras, con
225

escasos segmentados neutrfilos residuales. La neutropenia es constante y


suele ser intensa (<500/l).
La trombopenia habitualmente es
muy grave (<20.000 plaquetas/l),
sobre todo en la LAM. Tambin pueden encontrarse anomalas morfolgicas en las plaquetas, especialmente en
la leucemia aguda megacarioblstica.

Estudio de coagulacin
Como consecuencia de la fragilidad
de algunos subtipos de clulas leucmicas, sobre todo en la leucemia aguda
promieloctica y en las monoblsticas, se
produce lisis intravascular y liberacin
de material procoagulante, que puede
desencadenar un cuadro de CID (fig. 8),
con consumo de factores de la coagulacin (fibringeno, factor V, factor VIII),
aumento de los productos de degradacin del fibringeno (PDF y dmero D) y
agravamiento de la trombocitopenia.

Parmetros bioqumicos
La lisis de las clulas leucmicas, que
puede ser masiva tras la terapia de
induccin, determina un incremento en
la produccin de cido rico y alteraciones electrolticas, por lo que con frecuencia se encuentra hiperuricemia,
hipomagnesemia e hipocalcemia, a
veces sintomticas. En las leucemias
agudas con componente monoctico
est elevada la lisozima srica, cuya
excrecin por el rin provoca dao
tubular renal, que cursa con hipopotasemia. La lactatodeshidrogenasa suele
estar elevada.

Mdula sea
Aunque el estudio de la sangre perifrica proporciona datos importantes y
226

a veces suficientes para el diagnstico y


la clasificacin de una leucemia aguda,
sobre todo si tiene una alta expresin
blstica, es fundamental el estudio de la
mdula sea para completarlo.
La mdula sea suele ser hipercelular y muestra una infiltracin masiva por
elementos blsticos monomorfos, acompaada de una marcada disminucin de
los precursores hematopoyticos normales. Segn la OMS, la presencia de un
20% de blastos se admite como criterio
diagnstico de leucemia aguda, umbral
que es importante para hacer el diagnstico diferencial con los SMD.
En casos aislados, la mdula sea
puede ser hipocelular, aunque la
mayora de las clulas presentes sern
leucmicas. Tambin puede ocurrir que
el aspirado medular sea muy dificultoso, por la existencia de mielofibrosis
asociada (M7) o por empaquetamiento, y en esos casos es imprescindible la
realizacin de una biopsia de mdula
sea.

Puncin lumbar
Al ser el sistema nervioso central
un santuario para la infiltracin leucmica, que a veces resulta silente, en
todas las leucemias agudas debe realizarse siempre una puncin lumbar
en el momento del diagnstico. Previamente, se debe descartar la presencia de hipertensin intracraneal y
corregir los defectos de la hemostasia, si se precisa. En el lquido cefalorraqudeo se realizarn los estudios
convencionales (glucosa, protenas,
citologa y cultivos), e inmunofenotipo celular, ya que esta tcnica identifica inequvocamente la presencia de
blastos con fenotipo leucmico, que
de esta forma se pueden detectar en
mnima cuanta o distinguir de linfocitos normales.

Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas

DIAGNSTICO Y DIAGNSTICO
DIFERENCIAL
Aunque debe sospecharse cuando
existan manifestaciones clnicas sugerentes de insuficiencia medular, para
establecer el diagnstico de leucemia
aguda es necesario descubrir un 20% o
ms de blastos leucmicos en la mdula
sea, sangre perifrica o infiltracin por
blastos mieloides de tejidos extramedulares. En la clasificacin de la OMS, las
leucemias mieloides con alteraciones
citogenticas especficas como la
t(8;21), la inv(16), la t(16; 16) o la t(15;
17) se consideran LAM, independientemente del nmero de blastos. En trminos generales, el diagnstico es sencillo
y se realiza mediante el estudio morfolgico de extensiones de sangre perifrica o de mdula sea teidas con las
tcnicas habituales. Las tinciones citoqumicas y los estudios inmunolgicos,
cromosmicos y de biologa molecular
permiten tipificar con exactitud el subtipo de leucemia, segn hemos expuesto previamente.
El diagnstico diferencial ms
comn ha de realizarse con:
Reacciones leucemoides. En distintas infecciones o estados inflamatorios puede producirse una leucocitosis intensa con gran desviacin
izquierda y aparicin de formas
inmaduras en la sangre perifrica.
En contraste con las leucemias, en
estas situaciones se ven progenitores mieloides intermedios (promielocitos, mielocitos, metamielocitos)
y no suele acompaarse de anemia y trombopenia graves. En caso
de duda, el aspirado medular dar
el diagnstico diferencial.
Infiltracin de la mdula sea por
metstasis de otras neoplasias.

Las metstasis medulares de


tumores slidos o linfoma pueden confundirse con infiltracin
leucmica, que se distingue fcilmente mediante tcnicas de citoqumica o inmunofenotipo.
Aplasia medular. Cursa con pancitopenia, pero no hay blastos y la
mdula sea est vaca.
Sndromes mielodisplsicos. La distincin entre estas entidades y la
leucemia aguda mieloblstica es,
en ocasiones, extremadamente
difcil, ya que en ambos procesos
hay displasia y blastos. El porcentaje de blastos en los SMD es inferior
al 20%. Adems, la presencia de
alteraciones citogenticas tpicas
de SMD (monosomas totales o
parciales, sobre todo de los cromosomas 5 y 7) ayudan mucho al
diagnstico.

FACTORES PRONSTICOS
Las leucemias agudas son uniformente mortales sin tratamiento. La
supervivencia se cifra en semanas, aunque en algunos casos, que mantienen
cierta diferenciacin, como las LAM
que proceden de SMD previos, un
buen tratamiento de soporte puede
prolongar la vida varios meses.
La terapia curativa actual est plenamente basada en la quimioterapia
intensiva y en el trasplante de mdula
sea, que, desde su desarrollo desde los
aos sesenta a los noventa del siglo XX,
ha permitido superviviencias prolongadas, incluso curaciones, en hasta el 60%
de los pacientes jvenes.
Sin embargo, la experiencia clnica
acumulada durante estos aos, plenamente corroborada por los hallazgos
patognicos ya expuestos, indican que
las leucemias agudas son sumamente
heterogneas y, por tanto, no pueden
227

ser todas tratadas de igual manera. Las


diferencias en su patofisiologa se traducen en diferencias clnicas, pronsticas y de respuesta a la terapia. Todo
ello exige estratificar las leucemias agudas en diferentes categoras pronsticas
para un tratamiento diferenciado o
especfico.
Los factores pronsticos pueden
ser: 1) caractersticas clnicas de la
enfermedad en el momento del diagnstico: clnica de presentacin, leucocitosis, infiltracin extramedular;
2) carctersticas biolgicas: citogentica y biologa molecular, y 3) respuesta
al tratamiento (tabla XIII).
El primer gran grupo est formado
por una serie de caractersticas presentes en el momento del diagnstico de
la leucemia. La edad y el estado general son condiciones del husped que
determinan definitivamente la posibilidad de recibir tratamientos intensivos
y, por tanto, la curabilidad de la enfermedad. La evolucin a leucemia aguda
de cualquier hemopata previa o tras
haber recibido tratamientos citostticos presupone anomalas cromosmicas desfavorables y muy mala respuesta a la terapia. La mayor masa leucmica que indica la hiperleucocitosis o la
infiltracin extramedular (frecuente en
algunas LAL y en LAM monocitiarias)
tambin indica necesidad de terapia
ms intensiva o especfica del sistema
nervioso central (santuario). Las leucemias ms indiferenciadas o bifenotpicas tambin suponen peor pronstico.
Ya se ha indicado el gran valor pronstico que tienen las anomalas citogenticas y moleculares.
Pero, de forma muy significativa, el
tratamiento modula el impacto pronstico de los factores anteriores, ya
que muchos subtipos considerados
desfavorables a priori lo eran por recibir un tratamiento inadecuado o insu228

ficiente y mejoraron sustancialmente


su supervivencia cuando se trataron
diferencialmente con protocolos ms
intensivos o especficos. ste es el caso
de la LAL-T infantil o de la LAL-L3
madura con t(8;14), que con protocolos adecuados tienen supervivencias
que se aproximan a la de la LAL de
riesgo estndar (antgeno comn de la
leucemia aguda linfoblstica [CALLA]
positivo en nios). Entre las LAM, la
demostracin ms clara es la LAM-M3,
cuya supervivencia previa era del 6065% con una mortalidad precoz muy
importante complicada por la CID, y
que actualmente con terapia con ATRA
se cura en ms del 95% de los casos.

TRATAMIENTO
Bases teraputicas y
criterios de respuesta
La quimioterapia intensiva es la
base fundamental del tratamiento
actual de la mayora de las leucemias
agudas (vase captulo 23).
En el momento del diagnstico, en
fase visible, una leucemia conlleva una
carga tumoral de ms de 1 billn de
clulas neoplsicas. La terapia debe ser
capaz de eliminar no slo la leucemia
visible (remisin completa) sino tambin el clon leucmico al completo,
incluyendo las clulas madre leucmicas, que invariablemente se reproducirn y conducirn a una nueva situacin
de leucemia visible (recidiva) si la erradicacin es incompleta.
Por tanto, el tratamiento quimioterpico tiene dos objetivos bien
definidos:
Alcanzar la remisin completa.
Eliminar la ERM, para evitar la
recidiva leucmica.

Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas

Tabla XIII. Factores pronsticos adversos en las leucemias agudas

Clnicos
Edad
Estado general
Tipo evolutivo
Afectacin
Leucocitosis
Subtipo FAB
Inmunofenotipo
Biologa
Citogentica

Alteraciones
moleculares
Respuesta al tratamiento

Linfoblstica

Mieloblstica

<1 o >10 aos en nios


Malo
CB de LMC
SNC, testculo
>50.000
L2 y L3
ProB en nios,
B madura

>60 aos
Malo
Secundaria a SMD, SMP, tratamiento
SNC, piel
>100.000
M0, M4-5, M6-7
Mismos previos
LA bifenotpica

t(9;22), t(8;14), t(4;11),


t(11;14), t(1:19) e
hipodiploida

Cariotipo complejo, cariotipo


monosmico, alteracin de
11q, t(6;9), t(3;3) o inv(3)
FLT3, MLL mutado
y DNMT3A mutado
Lento

MLL mutado
Lento

CB: crisis blstica; FAB: grupo Franco-Americano-Britnico; LA: leucemia aguda; LMC: leucemia mieloide
crnica; SNC: sistema nervioso central; SMD: sndrome mielodisplsico; SMP: sndrome mieloproliferativo.

Para lograrlo, el tratamiento se divide en dos fases principales (fig. 14) que
se resumen a continuacin.

Tratamiento de induccin
Es la quimioterapia inicial necesaria
para lograr la remisin completa. Se
denomina remisin completa a la
ausencia de leucemia visible por morfologa, junto con la recuperacin de la
hematopoyesis normal.
Entre los criterios de remisin completa se encuentran los siguientes:
Ausencia de blastos en sangre y en
la mdula sea (<5%) con presencia de hematopoyesis normal, con
precursores de las tres series.
Recuperacin de los recuentos en
sangre, con ms de 1.500 neutrfilos/l y ms de 100.000 plaquetas /l.

La remisin no implica curacin, ya


que puede quedar mucha masa tumoral an tras la remisin completa, que
desciende progresivamente con cada
nueva tanda de quimioterapia.

Tratamiento posremisin
Est destinado a erradicar el resto
de la clona leucmica.
Suele consistir en una serie de
ciclos de tratamiento (4 a 8 das en
que se reciben combinaciones de
agentes quimioterpicos), que se
siguen de una fase de aplasia, repitiendo otro ciclo de quimioterapia
cuando se haya recuperado la hematopoyesis normal. Estas tandas repetidas
de quimioterapia van disminuyendo
gradualmente la masa leucmica restante, hasta conseguir la erradicacin
total de la EMR.
229

Se denomina consolidacin al tratamiento administrado inmediatamente


despus de la induccin, generalmente
similar en intensidad a sta.
Se denominan intensificaciones
a los tratamientos administrados tras
la consolidacin, que son ms intensos
que sta (dosis ms altas o combinaciones de ms frmacos) para conseguir eliminar clulas leucmicas que
hayan sobrevivido a la induccin y a la
consolidacin previas (por tanto, ms
resistentes).
Se denomina mantenimiento a
un tratamiento en dosis bajas y continuado durante varios meses, que es
til en algunas leucemias, particularmente en la LAL, acabada una primera
fase de citorreduccin ms enrgica.
En este sentido, el trasplante
hematopoytico (vase captulo 24) se
debe considerar una forma de intensificacin final, muchas veces necesario
para erradicar la EMR. Todas las formas de trasplante implican la administracin de un acondicionamiento previo, que es una intensificacin quimioterpica mxima, que conlleva una
mieloablacin, a veces necesaria para
erradicar la EMR, que se rescata con la
infusin de progenitores alognicos o
autlogos. Adems, el trasplante alognico ayuda a la erradicacin final de
la clona leucmica por medio de un
efecto inmune beneficioso, el del injerto contra la leucemia.
Otro aspecto a considerar es la
terapia local dirigida a los santuarios,
como el sistema nervioso central o las
gnadas, donde el tratamiento sistmico no llega bien.
El tratamiento de soporte es clave
para el xito de la terapia de las leucemias y requiere una infraestructura
adecuada, as como un equipo de
profesionales experimentados. Incluye, principalmente, la transfusin
230

apropiada de hemoderivados (concentrados de hemates y plaquetas),


la prevencin y el tratamiento de las
infecciones, as como la correccin de
las anomalas metablicas que puedan producirse. Una descripcin detallada del mismo se realiza en el captulo 23.

Leucemia aguda linfoblstica


El tratamiento de la leucemia aguda
linfoblstica supone uno de los xitos
ms tempranos de la quimioterapia
moderna y logra, especialmente en
nios, unos porcentajes de remisin
completa superiores al 90% con un 70%
de los pacientes libres de enfermedad (y
probablemente curados) a los 5 aos.
Sin embargo, es una enfermedad heterognea con diferentes subgrupos que
muestran una respuesta variable a la
quimioterapia y, aunque a continuacin
se expondr la estructura genrica del
tratamiento, la estrategia teraputica
actual se individualiza segn los factores
pronsticos, sobre todo la edad (infantil
o de adultos), el subtipo inmunolgico y
la gentica.
De este modo, pueden evitarse
efectos txicos innecesarios en los
pacientes de riesgo estndar, sin comprometer los resultados y, de otro
lado, intensificar el tratamiento en
los pacientes de alto riesgo para
aumentar las remisiones y evitar recidivas.
La leucemia linfoblstica es sensible
a varios frmacos, por lo que se usan
diversas combinaciones de los mismos.
Es obligatorio el tratamiento profilctico de los santuarios, en particular del
sistema nervioso central.
En la leucemia aguda linfoblstica,
a diferencia de la mieloblstica, se ha
demostrado la utilidad del tratamiento
de mantenimiento.

Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas

Tratamiento de induccin

Tratamiento posremisin

La combinacin bsica es la asociacin de vincristina, prednisona y


L-asparraginasa, que se administra a lo
largo de 4 semanas. En los grupos de
alto riesgo se asocia daunorubicina y
otros frmacos. Con este esquema,
ms del 90% de los pacientes entran
rpidamente en remisin completa,
siendo la lentitud en la respuesta o la
persistencia de EMR detectable por
inmunofenotipo o citogentica uno de
los factores pronsticos adversos ms
relevantes.

Una vez alcanzada la remisin completa, se contina con terapia de consolidacin e intensificacin durante los 4-6
meses siguientes. En la leucemia aguda
linfoblstica existen multitud de protocolos distintos que combinan, en diversas formas y dosis, los frmacos tiles
(agentes alquilantes como la ciclofosfamida, antimetabolitos como el metotrexato o la citarabina en altas dosis, epidopodofilotoxinas como el VP-16 y el
VM-26, y corticoides) para adaptarlos al
riesgo diferencial de cada situacin.
Acabada esta fase ms intensiva, se pasa
a un tratamiento de mantenimiento
con metotrexato intramuscular semanal
y mercaptopurina oral, que suele durar
2-3 aos.
En los nios de riesgo estndar se
pueden conseguir curaciones del 80%
con una induccin y una consolidacin
no muy intensivas, con unos 2 aos de
mantenimiento suave.
Por el contrario, los protocolos
para los casos de mayor riesgo intensifican mucho el tratamiento de los primeros meses, aumentando el nmero
de frmacos y sus dosis, tanto en la
induccin como en las fases de consolidacin e intensificacin, y se siguen de
un mantenimiento que peridicamente se intensifica con algn ciclo de
altas dosis de quimioterapia combinada. Con este esquema general de tratamiento (tabla XIV), los resultados en
nios de alto riesgo se acercan a los de
bajo riesgo (65-70% de curaciones).
El tratamiento de las leucemias
agudas linfoblsticas de lnea B madura (tipo Burkitt) requiere un manejo
similar al del linfoma Burkitt, con una
consolidacin a base de bloques intensivos repetidos que contengan combinaciones de dosis altas de metotrexato, ciclofosfamida y citarabina, as
como terapia intratecal frecuente.

Profilaxis del sistema nervioso


central
La meningitis leucmica es la forma
de recada de hasta el 60% de los nios
con leucemia aguda linfoblstica si no
reciben profilaxis del sistema nervioso
central. La quimioterapia sistmica atraviesa mal la barrera hematoenceflica,
por lo que se constituye un santuario
donde los blastos leucmicos permanecen intactos, se reproducen localmente
y, eventualmente, generan una recada
generalizada.
La profilaxis del sistema nervioso
central se debe efectuar de forma rutinaria en esta entidad, y consiste en
inyecciones intratecales seriadas de
metotrexato o, en algunos protocolos
ms intensivos, con una combinacin
de metotrexato, citarabina e hidrocortisona (triple terapia intratecal), que
comienza ya durante la induccin. En
este contexto, se han empezado a utilizar con buenos resultados formas
liposomales de citarabina.
La irradiacin craneal se ha abandonado como forma de profilaxis,
debido a sus efectos adversos a largo
plazo en el desarrollo intelectual y en
el aprendizaje, sobre todo en nios.

231

Tabla XIV. Esquema de tratamiento general de la


leucemia aguda linfoblstica
Induccin (4-6 semanas)
Vincristina: 1,5 mg/m2 i.v./semanal
Prednisona: 60 mg/m2 oral/da
L-asparraginasa: 30.000 U/m2 i.m./10 das
Profilaxis neuromenngea
Metotrexato: 12 mg/m2 i.t./5-10 dosis
Consolidacin
Combinaciones variables y en bloques alternantes de:
Metotrexato, vincristina, ciclofosfamida, citarabina, daunorubicina, VP-16 y
VM-26, tioguanina, mercaptopurina, corticoides
Tratamiento de mantenimiento (2-3 aos)
6-mercaptopurina: 60 mg/m2 oral/diario
Metotrexato: 15 mg/m2 i.m./semanal
i.m.: intramuscular; i.t.: intratecal; i.v.: intravenoso.

Los resultados son siempre peores


en adultos que en nios, incluso con
factores pronsticos similares. Existe
una tendencia creciente a tratar a
estos adultos jvenes con protocolos
intensivos infantiles, consiguiendo
entonces resultados equivalentes. Sin
embargo, muchos adultos no tan jvenes no aguantan la densidad de dosis
de estos protocolos. Adems, en general, en los adultos la enfermedad es
intrnsecamente de peor pronstico, ya
que muchos casos (25%) son Filadelfia
positivos, y son comunes las leucemias
bifenotpicas o con cariotipos adversos.
La leucemia aguda linfoblstica Filadelfia positiva exige protocolos especficos, en los que se combina quimioterapia intensiva con la administracin continuada de imatinib mesilato o, en
investigacin, dasatinib, con resultados
esperanzadores. Aun as el pronstico
con quimioterapia es psimo, con superviviencias prolongadas no superiores al
20%, por lo que en los casos Filadelfia
positivos, tanto en adultos como en

232

nios, est indicado el trasplante alognico en primera remision, tras la induccin y la consolidacin.
Otras leucemias agudas linfoblsticas con citogentica adversa, o con respuesta lenta a la quimioterapia y persistencia de EMR tras la induccin/consolidacin, tambin pueden ser consideradas candidatas a intensificacin con
trasplante de progenitores hematopoyticos en primera remisin completa,
indicacin que se basa en una prediccin de la supervivencia sin trasplante
no superior al 25%.
El trasplante idealmente debe ser
alognico, de hermano con locus del
antgeno de histocompatibilidad (HLA)
idntico, y, si no se dispone de l, de
donante no emparentado compatible.
En el caso de la leucemia aguda linfoblstica es recomendable utilizar radioterapia corporal total en el acondicionamiento, ya que es muy eficaz en esta
enfermedad, y optimiza la erradicacin
leucmica en el sistema nervioso central.
Est restringido a pacientes jvenes (no

Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas

mayores de 60 aos en hermanos y algo


ms jvenes en no emparentados) y
conlleva una mortalidad txica del 2030%. Sin embargo, aumenta la curabilidad de la LAL de alto riesgo con la primera remisin completa al 40-60%.

Tratamiento de las recidivas


La leucemia puede recidivar en la
mdula sea o en localizaciones extramedulares. Hasta el 80% de los pacientes con recada medular logran una
segunda remisin completa con el
mismo tratamiento de induccin.
El tratamiento posremisin debe ser
quimioterapia intensiva y es recomendable repetir la neuroprofilaxis. El pronstico depende del momento de la
recada; si sta acontece durante los primeros 18 meses, la remisin suele ser
breve y es prcticamente inevitable una
posterior recidiva; si, por el contrario, la
recada ocurre tras haber finalizado el
tratamiento de mantenimiento, pueden
lograrse supervivencias prolongadas en
el 25-40% de los nios afectos.
En los adultos, el pronstico es uniformemente fatal una vez que se produce la recada, y hay que considerar
el trasplante de progenitores hematopoyticos, siempre que exista donante.
Las indicaciones precisas del trasplante
se analizan en el captulo 24.
La leucemia menngea es la forma
ms frecuente de recada extramedular
en la leucemia aguda linfoblstica. El
tratamiento consiste en inyecciones
intratecales de triple quimioterapia, que
pueden asociarse a irradiacin craneal.
En los varones es tambin habitual la
recidiva testicular, por lo que algunos
protocolos incluyen la realizacin de
biopsia testicular al final de la terapia
de mantenimiento. El tratamiento de
eleccin es la irradiacin local. Tras la
recada extramedular, existe un alto ries-

go de recidiva generalizada, lo que hace


imprescindible la repeticin completa
del tratamiento sistmico.

Leucemia aguda mieloblstica


Tratamiento de induccin
Los frmacos ms efectivos en la
leucemia aguda mieloblstica son la
citarabina y las antraciclinas (daunorubicina o idarubicina), que forman la
base del tratamiento de induccin. El
esquema ms utilizado incluye la asociacin de citarabina durante 7 das e
idarubicina durante 3 das (esquema 3 X
7; tabla XV). Tras uno o dos ciclos de
esta combinacin, el 60-85% de los
pacientes entran en remisin completa.
Algunos grupos recomiendan la
adicin de etopsido (VP-16) al esquema 3 X 7 en las leucemias con componente monoctico (M4-M5).
Tras la terapia de induccin se produce una aplasia profunda y duradera
(3-5 semanas), que se asocia a una alta
morbimortalidad (10-15%), especialmente por complicaciones infecciosas.
La toxicidad aumenta mucho con la
edad o con la comorbilidad del paciente, particularmente cardiopata, neumopata o hepatopata previa. Este
periodo requiere unas medidas de
soporte intensivo, como las transfusiones de hemoderivados, medidas higinicas y de aislamiento, antibioterapia
emprica de amplio espectro, vigilancia
microbiolgica y uso de factores de
crecimiento hematopoytico, que
deben realizarse en una unidad especializada (vase captulo 23).

Tratamiento posremisin
Una vez obtenida la remisin completa, se prosigue con un ciclo de con233

Tabla XV. Tratamiento de la leucemia aguda mieloblstica


Induccin
Citarabina 100-200 mg/m2 en perfusin continua durante 7 das
Idarubicina: 12 mg/m2 i.v. durante 3 das
Posremisin
Consolidacin:
Igual que en etapa de induccin
Intensificacin (2-3 ciclos)
Citarabina 3 g/m2 i.v./12 h durante 3-8 das
Mitoxantrona: 8-12 mg/m2 i.v. durante 3 das
VP-16 100 mg /m2 i.v. durante 4 das

solidacin igual a la induccin, seguido


de dos o tres ciclos de intensificacin,
que deben incluir citarabina en dosis
intermedias (4-8 dosis de 0,5-1 g/m2) o
altas (6-12 dosis de 3 g/m2), asociado a
mitoxantrona, VP-16 o Amsacrina. De
nuevo, estas terapias se siguen de
aplasias de 3-5 semanas de duracin,
que requieren atencin especializada.
Precisamemente, se ha comprobado
que estas aplasias repetidas son necesarias para poder ir erradicando la masa
leucmica, segn el esquema general de
la figura 14. En la leucemia aguda mieloblstica, al contrario que en la linfo-

blstica, el mantenimiento no suele ser


efectivo, ya que dosis bajas y prolongadas de quimioterapia no previenen la
recada en la mayora de los casos.
La incidencia de leucemia neuromenngea en la leucemia aguda mieloblstica es mucho menor que en la linfoblstica, y se han descrito preferentemente en las variantes M4 y M5. Habitualmente se presenta en el contexto de
una recada sistmica y su tratamiento
es la terapia triple intratecal. La profilaxis neuromenngea se aplica de forma
variable, pero es recomendable en estos
subtipos.

Fig. 14. Curva de respuesta a la terapia en una leucemia aguda. EMR: enfermedad mnima residual.

234

Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas

La supervivencia libre de enfermedad a largo plazo con quimioterapia es


muy variable, oscilando entre el 25% y
el 60% de los pacientes. Los mejores
resultados se obtienen en aqullos con
factores de buen pronstico, que son las
leucemias CBF (t(8;21) e inv(16), o en las
de cariotipo normal mieloblsticas con
NPM1 o CEBPA mutado, sin otras alteraciones de alto riesgo, leucemias en las
que con el uso de ciclos repetidos de
altas dosis de citarabina se obtiene un
60-65% de superviviencia a largo plazo
en jvenes.
En el resto de los tipos, un alto porcentaje de pacientes acaba por recaer,
siendo la duracin media de la remisin
inferior a 2 aos.
El trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) es un tratamiento
antileucmico muy eficaz, que conserva
la indicacin en la primera remisin
completa en cualquier leucemia aguda
mieloblstica, que no pertenezca al
grupo de riesgo favorable citogentico
anteriormente mencionado. Con el TPH
alognico de hermano o donante no
emparentado compatible se pueden
conseguir supervivencias a largo plazo
del 40-60% en pacientes jvenes sin
comorbilidades en el momento del procedimiento. La mortalidad txica es elevada (15-25%), y el riesgo de recidiva,
del 20-30%. Una alternativa debatida es
el trasplante autlogo en pacientes sin
donante familiar. Los resultados no
parecen mejorar los de la quimioterapia
intensiva con dosis altas de citarabina.

Tratamiento de recidivas
Los pacientes que recidivan tras la
quimioterapia tienen muy mal pronstico, con una supervivencia mediana
inferior a los 6 meses. En estos casos, la
indicacin del trasplante hematopoytico alognico es clara. Se puede con-

seguir hasta un 30% de remisiones


duraderas con el TPH alognico en
segunda remisin.

Tratamiento de pacientes
mayores y de leucemia aguda
mieloblstica secundaria
En los pacientes mayores de 65 aos,
el tratamiento quimioterpico descrito
es mucho menos efectivo y conlleva una
alta morbimortalidad, que se correlaciona con la edad, y, sobre todo, con la
comorbilidad del paciente. Adems, biolgicamente, la mayora de las leucemias agudas mieloblsticas de las personas mayores exhiben anomalas citogenticas de alto riesgo y/o son secundarias a a SMD, SMP o a terapias previas.
Estas leucemias agudas mieloblsticas secundarias no responden a la quimioterapia estndar, y los porcentajes
de remisin completa son del 35-45%,
que suelen ser de corta duracin. Por
este motivo, en estos subgrupos de
pacientes es especialmente importante
la individualizacin de la terapia.
Es generalmente reconocido que los
pacientes mayores con cariotipo complejo (ms de cinco anomalas cromosmicas) no alcanzan la remisin completa
y no deben ser tratados con quimioterapia intensiva. Por el contrario los pacientes mayores pero con buen estado
general y sin comorbilidades importantes, con citogenticas intermedias o
favorables, pueden beneficiarse de una
terapia similar a la de los ms jvenes.
Por tanto, cada paciente debe
plantearse individualmente. Las alternativas de tratamiento abarcan desde
la terapia de soporte con hemoterapia
y cuidados generales, a la inclusin del
paciente en protocolos de investigacin con frmacos nuevos, como los
agentes hipometilantes (decitabina y
235

azacitidina), nuevos alquilantes (como


la clofarabina), inhibidores de tirosinacinasas (de FLT3 o cKIT) o anticuerpos
monoclonales (anti-CD33).

Tratamiento de la leucemia
aguda promieloctica
El descubrimiento de la patofisiologa de la leucemia promieloctica y las
posibilidades de tratamiento que ha
abierto es uno de los hitos ms importantes de la terapia oncolgica de los
ltimos 25 aos.
La leucemia aguda promieloctica
era un leucemia mieloblstica particularmente mortal al inicio, debido a las
complicaciones derivadas de la CID,
con superviviencias a largo plazo de un
40-50%. El tratamiento con ATRA se
inici a finales de los aos ochenta y se
desarroll durante la dcada siguiente
con una notable participacin del Programa para el Estudio de la Teraputica de la Hemopata Maligna (PETHEMA). Se trata de un derivado de la
vitamina A, un retinoide, el ATRA, que
se puede administrar fcilmente por
va oral. Inicialmente, se administraba
diariamente durante toda la induccin
combinado con la quimioterapia
estndar de induccin, que, en diversos estudios sucesivos, se fue minimizando hasta quedar reducida a dosis
repetidas de una antraciclina (generalmente idarubicina) durante los primeros das de la induccin y ATRA oral
diario durante 30-45 das. Con esta
induccin se consiguen cifras de remisin completa cercanas al 95%, con
poca toxicidad y control de la CID.
Posteriormente, la consolidacin
contina con ATRA oral, a lo que se aaden algunas dosis de antraciclinas. En
sucesivos estudios del PETHEMA, se
comprob que la citarabina poda omitirse sin comprometer los resultados, y
236

que, al contrario que en otras leucemias


agudas mieloblsticas, en la promieloctica el mantenimiento con metotrexato
y Mercaptopurina ms ATRA intermitente durante 1-2 aos es til y consolida
los excelentes resultados. Con este tipo
de protocolos la supervivencia a largo
plazo de los pacientes con esta entidad
es del 85-95%.
Sin embargo, siguen producindose
algunas muertes precoces y recidivas, y
se han identificado como factores de
riesgo la edad avanzada, leucocitosis en
el momento del diagnstico o CID. En
estudios recientes se ha encontrado
que el 35-45% de los pacientes con leucemia aguda promieloctica tienen
mutaciones del FLT3. La presencia de
esta mutacin se asocia a los otros factores de riesgo mencionados, particularmente en la variante microgranular
(M3 variante), que es de peor pronstico. No obstante, muchos pacientes con
esta mutacin mantienen altas tasas de
curabilidad, por lo que su repercusin
es controvertida.
Los pacientes definidos como de
alto riesgo por leucocitosis se benefician de aadir citarabina en la induccin o consolidacin. En estos casos
tambin se recomienda hacer profilaxis del sistema nervioso central.
Las recidivas de esta enfermedad
responden muy bin al trixido de arsnico, que por s slo consigue remisiones
moleculares, que se pueden consolidar
haciendo un trasplante autlogo en
segunda remisin completa. Dada la eficacia del trixido de arsnico, se est
estudiando su combinacin con ATRA
para mejorar el tratamiento inicial, con
excelentes resultados.
Por tanto, hoy en da la leucemia
aguda promieloctica resulta ser una
enfermedad curable con ms de un
90% de posibilidades, con una terapia
muy poco txica y altamente especfica.

12

SNDROMES
MIELOPROLIFERATIVOS
CRNICOS. LEUCEMIA
MIELOIDE CRNICA
*Por el Dr. J. M.a Moraleda,
Dr. F. Hernndez

Introduccin. Clasificacin. Etiopatogenia. Leucemia mieloide crnica. Leucemia neutroflica crnica.


Leucemia eosinoflica crnica. Mastocitosis.

INTRODUCCIN
El trmino sndromes mieloproliferativos crnicos incluye un grupo
de neoplasias clonales ntimamente
relacionadas que comparten las
siguientes caractersticas:
La clula diana de la alteracin
clonal es la clula tronco o clula
stem mieloide y, por tanto, existe
afectacin de las lneas granuloctica-monoctica, eritroide y megacarioctica.
Inicialmente, todas presentan una
proliferacin incrementada y
maduracin de las tres lneas en
la mdula sea y sangre perifrica (panmielosis), aunque con predominio especfico de una lnea
en cada enfermedad concreta.
Suelen cursar con esplenomegalia
y, en menor grado, hepatomegalia, ocasionadas por el secuestro
celular y por el desarrollo de
hematopoyesis extramedular.
Son enfermedades crnicas, con
una historia natural larga, que en

el curso de su evolucin pueden


sufrir una progresin a fases ms
aceleradas, que terminan en fallo
medular debido a mielofibrosis o
se transforman en leucemia
aguda. En la fase de trasformacin surgen alteraciones genticas
adicionales, aumento de la esplenomegalia, alteraciones en la
morfologa y recuentos celulares
con aparicin de formas blsticas.
A veces existe solapamiento entre
ellas, lo que puede dificultar el
diagnstico.
Los sndromes mieloproliferativos
(SMP) son enfermedades que afectan a
los adultos entre los 50 y los 70 aos de
edad, y su incidencia oscila entre 6-10
casos por cada 100.000 habitantes/ao.

CLASIFICACIN
Durante dcadas, los SMP se han
clasificado segn las caractersticas fenotpicas y de la proliferacin celular predominante, considerando las siguientes
entidades:
237

Leucemia mieloide crnica (LMC):


proliferacin granuloctica.
Policitemia vera (PV): proliferacin eritroide.
Trombocitemia esencial (TE): proliferacin megacarioctica.
Mielofibrosis primaria (MFP):
proliferacin megacarioctica
asociada a proliferacin fibroblstica reactiva.
Actualmente, se admite la clasificacin de la Organizacin Mundial de la
Salud (OMS, 2008), que incorpora los
recientes hallazgos citogenticos y
moleculares, que han permitido la discriminacin entre ellas y la incorporacin de otras entidades nosolgicas
(tabla I).

ETIOPATOGENIA
Los SMP carecen de etiologa conocida, aunque se han relacionado algunos casos con la exposicin a radiaciones ionizantes y determinados solventes orgnicos.
La teora patognica actualmente
admitida acepta considerar los SMP
como panmielopatas clonales, es
decir, que como consecuencia de un
estmulo oncognico se produce la
transformacin maligna y posterior

expansin clonal de una clula troncal


hematopoytica pluripotente CD34+.
La naturaleza monoclonal (origen
en una clula, que por divisiones sucesivas da lugar a una progenia o clon de
clulas hijas) de estas y otras hemopatas malignas ha sido demostrada merced
al estudio de las isoenzimas de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD),
cuyo gen estructural se localiza en el
cromosoma X. Las mujeres heterocigotas poseen genes diferentes en cada
cromosoma X, con lo que los dos tipos
de isoenzima de la G6PD (A y B) se
expresarn en las clulas de su sangre y
de sus tejidos. Se entiende, por tanto,
que si las clulas tumorales de una
mujer heterocigota slo muestran un
tipo de G6PD, es que han surgido de un
solo progenitor que contiene dicha isoenzima. ste es el caso en los SMP, en
los que hemates, granulocitos y plaquetas exhiben un tipo de isoenzima (A
o B), mientras que el resto de las clulas
somticas tienen las dos (A y B). Estos
hallazgos ponen de manifiesto no slo
la monoclonalidad de la proliferacin
sino tambin su origen en una clula
progenitora comn a las tres series.
Bajo el punto de vista patognico,
son de enorme relevancia las anomalas
citogenticas y moleculares que afectan
a los SMP, particularmente la t(9;22) en

Tabla I. Clasificacin de las neoplasias mieloproliferativas


(Organizacin Mundial de la Salud, 2008)
Leucemia mieloide crnica, BCR-ABL positiva
Leucemia neutroflica crnica
Policitemia vera
Mielofibrosis primaria
Trombocitemia esencial
Leucemia eosinoflica crnica
Mastocitosis
Neoplasias mieloproliferativas, inclasificables

238

Sndromes mieloproliferativos crnicos. Leucemia mieloide crnica

la LMC, y en el resto, las mutaciones del


gen JAK2, del gen del receptor de la
trombopoyetina (c-MPL), del gen del
receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR), FGFR1 y
KIT (vase captulo 32). Las mutaciones
del JAK2 se dan en ms del 90% de los
pacientes con PV y en el 50% de aqullos con TE y mielofibrosis, mientras que
la t(9;22) es caracterstica de la LMC
como analizaremos ms abajo. Todas
estas aberraciones determinan una ventaja proliferativa del clon patolgico
sobre los progenitores hematopoyticos
normales, a los que desplazan progresivamente. Por ltimo, hay que destacar
que el clon neoplsico tiene una gran
inestabilidad gentica, por lo que
puede dar lugar a subclones con alteraciones secuenciales del cariotipo y comportamiento biolgico progresivamente
anmalo.

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA


La LMC es una neoplasia mieloproliferativa caracterizada por hiperplasia
mieloide con un gran aumento en la
cifra total de leucocitos y granulocitos,
y por la existencia del cromosoma Filadelfia (Ph1). La historia natural de la
enfermedad, sin tratamiento, est dividida en dos o tres fases: una fase crnica inicial o indolente, que dura una
media de 3-4 aos, en la que existe
diferenciacin hematopoytica con
produccin de granulocitos maduros
funcionales; inevitablemente la enfermedad evoluciona hacia una fase de
aceleracin, en la que existe una prdida progresiva de la capacidad de diferenciacin celular, para desembocar en
una leucemia aguda terminal o fase
blstica, en la que las clulas blsticas
inmaduras se acumulan en la mdula
sea, en la sangre y en otros tejidos.

En algunos casos no existe la fase de


aceleracin intermedia y los pacientes
pasan directamente de la fase crnica
a la crisis blstica.
La LMC fue la primera neoplasia en
la que se descubri la asociacin con
una anomala gentica adquirida. El
estudio molecular de esta alteracin
citogentica permiti descubrir la base
patognica de la enfermedad, y disear la primera molcula enfocada a
una diana molecular, el imatinib, que
ha abierto una nueva era en la terapia
antitumoral.

Epidemiologa
La LMC es el SMP ms frecuente,
representa el 15% de todas las leucemias humanas; afecta por igual a los dos
sexos y se da con ms frecuencia en la
quinta y sexta dcadas de la vida. Su
incidencia anual es de 1-2 casos por
cada 100.000 habitantes.

Patogenia: el cromosoma
Filadelfia
La presencia de una anomala cromosmica especfica, el cromosoma
Ph1, y el estudio de las isoenzimas de
la G6PD han establecido que la LMC
es una enfermedad clonal, que resulta de la transformacin maligna de
una clula progenitora pluripotencial
hematopoytica. Puesto que dichas
anomalas estn presentes en los granulocitos, los monocitos, la serie roja,
los megacariocitos y linfocitos, la
LMC es considerada un trastorno de
la clula stem pluripotencial ms
inmadura (UFC-LM).
El cromosoma Ph1 es un cromosoma
22 disminuido de tamao a consecuencia de un intercambio de material
gentico o traslocacin recproca con el
239

cromosoma 9, designndose en trminos citogenticos como t(9;22) (q34;


q11). Gracias a las tcnicas de biologa
molecular, hoy conocemos que el punto
de rotura del cromosoma 22 es altamente especfico y est restringido a
una pequea regin de 5,8 kilobases
(kb) dentro del gen BCR, denominada
M-BCR (major-breakpoint cluster
region), mientras que el punto de rotura en el cromosoma 9 es variable. El
material gentico intercambiado incluye el protooncogn ABL, situado inicialmente en el cromosoma 9 que se desplaza al cromosoma 22 (fig. 1). El resultado de la fusin del gen ABL con las
secuencias de cido desoxirribonucleico
(ADN) residuales del gen BCR situado
en el brazo largo del cromosoma 22 es

la creacin de un nuevo gen quimrico


(el gen BCR-ABL), que se transcribe en
un cido ribonucleico (ARN) mensajero
anormal de 8,5 kb y ste a su vez codifica la sntesis de una protena de fusin
de 210 kb (la protena BCR-ABL, p-210),
con actividad tirosina-cinasa que no responde a la regulacin normal y est
permanentemente activada. Esta activacin tirosina-cinasa constitutiva es
responsable a su vez de la activacin de
otras vas de transduccin de seales al
ncleo celular, que son determinantes
en la adquisicin del fenotipo leucmico en la LMC, caracterizado por el
aumento de la proliferacin celular, la
reduccin de la adhesin celular al
estroma y la disminucin de la apoptosis (fig. 1).

Fig. 1. Patogenia de la
leucemia mieloide
crnica. Formacin
del cromosoma
Filadelfia y de la protena de
fusin BCR-ABL, que
fosforila segundos mensajeros,
responsables del fenotipo
maligno de la clula.
ADN: cido desoxirribonucleico;
ARNm: cido ribonucleico mensajero.

240

Sndromes mieloproliferativos crnicos. Leucemia mieloide crnica

El conocimiento de este mecanismo


patognico ha tenido una enorme trascendencia para el desarrollo de frmacos dirigidos contra la diana molecular
de la enfermedad, como el imatinib,
que bloquea la actividad tirosina-cinasa, y es considerado uno de los mayores adelantos teraputicos de la Medicina moderna.
El lugar de rotura en el gen BCR
puede influenciar el fenotipo de la
enfermedad. En la mayora de los casos
se produce en la regin M-BCR, abarcando los exones 12-16, lo que da lugar
a la protena p-210. Ms raramente el
punto de rotura ocurre en la regin BCR, abarcando los exones 17-20, y esto
ocasiona la codificacin de una protena de fusin de mayor tamao, p-230.
Los pacientes con esta protena de
fusin presentan una maduracin neutroflica y/o trombocitosis ms prominentes. Cuando el punto de rotura se
produce en la m-BCR (minor-breakpoint

cluster region) que abarca los exones 12 del gen BCR, la protena de fusin es
de menor tamao, p-190, y con frecuencia se asocia a la leucemia aguda
linfoblstica Ph 1 positiva. La m-BCR
tambin puede darse en la LMC, y estos
casos se asocian a monocitosis absoluta
y pueden simular una leucemia mielomonoctica crnica (vase captulo 15).
Se ha sugerido un modelo patognico escalonado (fig. 2), en el que un
estmulo neoplsico provocara la
mutacin de una clula germinal pluripotente con la adquisicin del cromosoma Ph1. Los trastornos moleculares ocasionados por la traslocacin
cromosmica determinan una alteracin del comportamiento biolgico
celular, que se traduce en una ventaja
proliferativa del clon de los progenitores Ph1 positivos sobre los normales Ph
negativos. Los primeros, en su expansin progresiva, invaden la mdula
sea, el bazo y el hgado, produciendo

Fig. 2. Esquema evolutivo de la leucemia mieloide crnica: 1Mutacin de los clones normales (N) y
adquisicin del cromosoma Filadelfia (Ph1). 2Expansin del clon Ph1 y diagnstico de la fase crnica.
3Efecto del tratamiento. 4Otra mutacin provoca la aparicin de subclones con anomalas citogenticas
y moleculares mltiples (Ph M). 5Fase de aceleracin. 6Crisis blstica.

241

los sntomas clnicos. La proliferacin


anmala afecta sobre todo a los progenitores determinados hacia la lnea
granuloctica, que, inicialmente, retienen su capacidad de diferenciacin y
maduracin; de ah que en la fase crnica se produzca un gran incremento
de la masa de granulocitos maduros.
Tras un periodo de tiempo variable, el clon maligno sufre nuevas
mutaciones, que se manifiestan por la
aparicin de alteraciones citogenticas aadidas al cromosoma Ph1, que
ocasionan nuevas anomalas moleculares como la activacin del gen p-53,
RAS, MYC o AML1, entre otros. Paralelamente se aprecia una prdida de la
capacidad de diferenciacin y maduracin, con la consiguiente acumulacin
de clulas leucmicas inmaduras en la
mdula sea, en la sangre perifrica y
en otros rganos. Esta leucemia aguda
terminal o crisis blstica puede presentarse de forma abrupta, aunque en la
mayora de los casos es de aparicin
progresiva (fase acelerada).
La crisis blstica es de estirpe mieloide en el 70% de los pacientes y linfoide en el 20-30%, lo que supone una
evidencia ms del origen clonal de la
LMC en una clula stem pluripotencial.

Manifestaciones clnicas
La enfermedad suele presentarse
de forma insidiosa, con un sndrome
anmico progresivo o astenia, anorexia, sudacin nocturna, prdida de
peso y otros sntomas de hipermetabolismo. En ocasiones, el cuadro inicial es
una tumoracin abdominal con sensacin de saciedad precoz, plenitud posprandial o dolor en el hipocondrio
izquierdo, causadas por el aumento
masivo del bazo.
Los dolores seos generalizados,
expresin de la proliferacin leucmi242

ca, son frecuentes. El aumento de la


masa granuloctica en pacientes con
leucocitosis mayor de 300 X 109/l puede
dar lugar a fenmenos de leucostasis,
con trastornos visuales, sntomas neurolgicos, pulmonares o priapismo. De
igual modo, el acelerado catabolismo
celular ocasiona eventualmente clicos
renales o artritis gotosa, por depsito
de cido rico.
En contraste con las leucemias agudas, los pacientes con LMC rara vez
presentan infecciones o hemorragias,
aunque esto puede ocurrir en los
pacientes que se diagnostican en crisis
blstica sin un periodo previo detectado de fase crnica.
Actualmente, hasta en el 20-40%
de los casos, la enfermedad se descubre accidentalmente al realizar un
hemograma de control y detectar
leucocitosis en un individuo asintomtico.
Las caractersticas ms relevantes
en la exploracin fsica son la palidez
cutneo-mucosa y la existencia de
esplenomegalia, habitualmente grande y proporcional al grado de leucocitosis. En bastantes casos, llega hasta la
fosa ilaca y sobrepasa la lnea umbilical. El bazo suele ser firme y no doloroso. El hgado tambin suele estar
aumentado de tamao; por el contrario, son raras las adenopatas. En el
75% de los pacientes, la palpacin
selectiva de la parte inferior del esternn es dolorosa. Los casos que cursan
con leucocitosis extremas (leucostasis)
muestran dilatacin de las venas retinianas y hemorragias con una tpica
rea blanca central.
Las fases de aceleracin o transformacin blstica se suelen acompaar
de sntomas de insuficiencia medular
(anemia y/o trombopenia), deterioro
del estado general y aumento de la
esplenomegalia.

Sndromes mieloproliferativos crnicos. Leucemia mieloide crnica

Datos biolgicos
Sangre perifrica
Leucocitosis, con cifras de 50-500
X 109/l (mediana en torno a 100 X
109/l), a expensas de granulocitos
de morfologa normal, en todos
los estadios de maduracin (no
existe hiatus). En el frotis predominan los neutrfilos segmentados, los cayados y los mielocitos,
aunque tambin se observan
abundantes metamielocitos, promielocitos y algunos mieloblastos,
estos ltimos en porcentaje inferior al 10% (fig. 3). En el recuento
celular, la aparicin de un doble
pico de segmentados y cayados, y
de mielocitos, con un menor
nmero de metamielocitos, es
sumamente caracterstico de la
LMC. No hay rasgos displsicos
significativos.
La basofilia absoluta es un hallazgo constante y tpico de la LMC;
tambin hay eosinofilia absoluta
y ms raramente monocitosis,
aunque la cifra de monocitos en
este ltimo caso no suele superar
el 3% del recuento porcentual.

Inicialmente suele existir una leve


anemia normoctica y normocrmica, que posteriormente se
agrava, en relacin con el grado
de insuficiencia medular.
Trombocitosis. Puede llegar hasta
1.000 X 10 9 /l. Se advierte en la
mitad de los casos y est constituida por plaquetas dismrficas y
gigantes; desaparece en estadios
avanzados de la enfermedad, ya
sea por insuficiencia medular o
por hiperesplenismo.

Mdula sea
El aspirado medular es tpicamente
hipercelular, con una marcada hiperplasia granuloctica a expensas, como en la
sangre perifrica, de mielocitos y de
elementos maduros, aunque estn
representados todos los estadios de
diferenciacin. Tambin se aprecia
basofilia y eosinofilia. Los precursores
eritroides estn proporcionalmente
diminuidos (relacin mielo-eritroide
>20:1). Los megacariocitos estn
aumentados y suelen tener un tamao
ms pequeo del normal (megacariocitos enanos), con ncleos hipolobulados.
El nmero de blastos es usualmente
inferior al 5% en la fase crnica. En la

Fig. 3. Morfologa en sangre


perifrica. Se observan abundantes
mielocitos, cayados, neutrfilos,
eosinfilos y un blasto.

243

biopsia sea puede observarse un cierto


grado de fibrosis hasta en el 30% de los
pacientes en el momento del diagnstico. No es rara la presencia de histiocitos
azul marino, o clulas seudo-Gaucher,
como consecuencia del acmulo de
detritus por la excesiva destruccin
celular. Sin embargo, los depsitos de
hierro medular estn descendidos.

Otros datos
La fosfatasa alcalina granuloctica
est disminuida o ausente en ms
del 90% de los pacientes.
La vitamina B12 srica, la capacidad de fijacin de la misma, el
cido rico y la lactatodeshidrogenasa estn elevados. El colesterol
est bajo. Todo ello como expresin del aumento del recambio
celular.
El estudio citogentico convencional mostrar la existencia del cromosoma Ph1 en el 90-95% de los
pacientes. Los casos restantes pueden tener traslocaciones variantes
que involucren a otros cromosomas, adems de a los cromosomas
9 y 22, o tener una traslocacin
crptica del 9q34 y 22q11.2, que no
se puede identificar por la citogentica convencional. En estas ocasiones es til la tcnica de hibridacin in situ fluorescente, aunque
tiene menos sensibilidad que los
estudios moleculares (vase captulo 32).
El estudio molecular mediante tcnica de reaccin en cadena de la
polimerasa (PCR) cuantitativa servir para detectar el ARN quimrico
BCR-ABL. Este estudio es positivo
en la mitad de los casos en los que
no se detecta la t(9;22) por tcnicas
citogenticas. Ambas tcnicas son
imprescincibles, como ms adelan244

te veremos, para el control de esta


entidad y el seguimiento de la
enfermedad residual.

Diagnstico y diagnstico
diferencial
El diagnstico resulta evidente en la
mayora de los casos, tras la historia clnica, la exploracin fsica, el hemograma y sobre todo, tras observar con detalle una buena extensin de sangre perifrica y realizar el recuento leucocitario.
El examen de la mdula sea confirmar la hiperplasia mieloide; para
un diagnstico definitivo son claves el
estudio citogentico (cromosoma Ph1)
y el molecular.
En funcin de estos hallazgos, se
realizar el diagnstico diferencial con
los dems SMP (tabla II). Una importante leucocitosis con desviacin a la
izquierda (aparicin de formas inmaduras) puede verse asociada a infecciones,
neoplasias, enfermedades del colgeno
o cirrosis fulminante. En ocasiones, estas
leucocitosis pueden ser superiores a 50 X
109/l; son las llamadas reacciones leucemoides. Contrariamente a la LMC, no
cursan con esplenomegalia (salvo que
sta sea propia de la enfermedad de
base), no hay basofilia, la fosfatasa alcalina granuloctica est elevada, y el cromosoma Ph1, ausente.

Evolucin. Fase acelerada.


Crisis blstica
La mayora de los pacientes con
LMC se presentan en la fase crnica,
durante la cual la enfermedad se controla fcilmente con el tratamiento; el
paciente est asintomtico y puede
realizar una vida prcticamente normal. Sin embargo, tras un periodo de
tiempo variable, el proceso sufre una

Sndromes mieloproliferativos crnicos. Leucemia mieloide crnica

Tabla II. Diagnstico diferencial de sndromes mieloproliferativos


y reaccin leucemoide
LMC

PV

TE

Hemoglobina

N/
Leucocitos

Eosinofilia
+
+
+
Basofilia
++
+
+
Plaquetas
/N

Bazo

N/
Mdula
Hiperplasia
Hipercelular
Hipercelular
Fe
Megas
granuloctica
FAG

N/
N/
Otros
Filadelfia Masa eritroide
Plaquetas
BCR-ABL
JAK2 (95%)
1.000 X 109/l
JAK2, MPL

MFP

Reaccin
leucemoide

N/
N/N/
/

+
0
+
0
/
N/

0
Hipercelular Hiperplasia
o fibrosis granuloctica
N/

Dacriocitos Infeccin o
Eritroblastos neoplasia
JAK2, MPL

FAG: fosfatasa alcalina granuloctica; LMC: leucemia mieloide crnica; MFP: mielofibrosis primaria;
PV; policitemia vera; TE: trombocitemia esencial.

metamorfosis y da comienzo la fase de


aceleracin. Entre los hallazgos clinicobiolgicos de esta fase cabe destacar:
Prdida de respuesta al frmaco
utilizado para el control de la fase
crnica (lo que es indicativo de la
emergencia de clones resistentes).
Aparicin de fiebre inexplicada,
dolores seos generalizados o ditesis hemorrgica. Es habitual el
incremento de la esplenomegalia,
y no son raros los infartos esplnicos que cursan con dolor en el
hipocondrio izquierdo irradiado al
hombro, de caractersticas pleurticas y un roce esplnico en la auscultacin.
Aumento de la basofilia (>20%) y
de las clulas blsticas (>10%) en
la sangre perifrica.
Aparicin de trombocitosis o
trombocitopenia persistentes no
relacionadas con el tratamiento.

Aumento del porcentaje de blastos


(>10%) en la mdula sea, siendo
aparente en muchos casos una
fibrosis medular concomitante.
El estudio citogentico muestra
ahora alteraciones cromosmicas
adicionales, tales como duplicacin
del Ph1, isocromosoma 17, o trisomas del 8 y del 19. Estos cambios
son expresin de las mutaciones
del clon patolgico inicial, y son el
marcador ms sensible y precoz de
esta fase.
El resultado final en pocos meses de
evolucin de la fase acelerada es el
deterioro progresivo del paciente y la
proliferacin difusa de clulas blsticas
inmaduras en la sangre perifrica y en
la mdula sea, es decir, la transformacin a leucemia aguda o crisis blstica,
que es refractaria al tratamiento y
determina la muerte. Hasta el 70% de
las crisis blsticas son de estirpe mieloi245

de, y el 20-30%, de estirpe linfoide. Las


primeras pueden tener fenotipo de
diferenciacin granuloctica, monoctica, megacarioctica, eritroide o combinada entre los anteriores, y pueden
coexpresar uno o ms antgenos linfoides aberrantes. Este fenmeno tambin se produce en las crisis blsticas de
estirpe linfoide, en las que los blastos
suelen expresar antgenos de precursores B y ms raramente de linfocitos T,
pero tambin coexpresan antgenos
mieloides. De hecho, hasta el 25% de
las crisis blsticas cumplen criterios de
leucemias de fenotipo mixto (vase
captulo 11).
Se admite que un paciente est en
crisis blstica cuando la cifra de blastos es del 20% o mayor en el aspirado
medular, o si en la biopsia sea aparecen agregados focales de blastos
(clusters) en reas significativas.
La crisis blstica puede surgir bruscamente, sin fase de aceleracin previa.
Ocasionalmente, se inicia en tejidos

extramedulares (crisis blstica extramedular), como el ganglio linftico, hueso,


piel y tejidos blandos o meninges,
donde se aprecian masas de clulas blsticas denominadas sarcomas granulocticos, que posteriormente invaden la
mdula sea.
Los criterios diagnsticos de fase
acelerada y crisis blstica actualmente
admitidos son los de la OMS, y se resumen en la tabla III.
Estos criterios se basan en la experiencia previa con pacientes sometidos a los tratamientos clsicos. Sin
embargo, con las nuevas terapias con
inhibidores de las tirosina-cinasas
(ITK), tanto las caractersticas evolutivas, como las de las fases de transformacin pueden resultar modificadas.

Pronstico y tratamiento
Hasta hace una dcada, la estrategia teraputica estndar de la LMC en

Tabla III. Leucemia mieloide crnica. Criterios de fase


de aceleracin y crisis blstica (Organizacin Mundial de la Salud)
Fase de aceleracin. Aparicin de cualquiera de los siguientes
Leucocitosis >10 X 109/l y/o esplenomegalia persistente o en aumento que no
responden a tratamiento
Trombocitosis >1.000 X 109/l que no responde a tratamiento
Trombocitopenia <100 X 109/l no relacionada con el tratamiento
Basofilia >20% en la sangre perifrica
Aparicin del 10-19% de blastos en la sangre perifrica o en la mdula sea
Evolucin citogentica clonal (aparicin de anomalas citogenticas adicionales al
cromosoma Filadelfia (Ph1).
Los primeros cuatro criterios sugieren evolucin de la fase crnica a la de aceleracin, mientras que
los dos ltimos son sugerentes de evolucin de la fase acelerada a la blstica.

Criterios de fase blstica o crisis blstica


Blastos >20% en la sangre perifrica o en la mdula sea
Infiltrados extramedulares de blastos
Grandes focos de blastos (clusters) en la biopsia de mdula sea

246

Sndromes mieloproliferativos crnicos. Leucemia mieloide crnica

fase crnica se basaba en la reduccin


de la masa granuloctica con hidroxiurea o agentes alquilantes. Con estos frmacos se lograba un notable aumento
de la mediana de supervivencia (46
meses, frente a 30 meses sin tratamiento), aunque menos del 10% de los
pacientes sobrevivan a los 10 aos. Sin
embargo, estos frmacos no eliminan el
clon Ph1, ni retrasan la inevitable evolucin a la crisis blstica terminal (25% de
los pacientes cada ao a partir del primer ao). La introduccin de inmunomoduladores como el interfern alfa
(IFN-) increment significativamente
la duracin de la fase crnica, y la
mediana de supervivencia a ms de 60
meses, as como la supervivencia a 10
aos hasta un 25%. Con el IFN- se
observaron por primera vez respuestas
citogenticas completas, aunque de
escasa duracin. El nico tratamiento
curativo era el trasplante alognico de
progenitores hematopoyticos (aloTPH). Con el alo-TPH se logra erradicar
el clon neoplsico, y hasta hace poco

tiempo ha sido el tratamiento de eleccin en los pacientes con donante HLA


compatible, y edad y estado general
apropiados (vase captulo 24).
Recientemente, el conocimiento
de las alteraciones moleculares presentes en la LMC ha permitido el diseo de nuevos medicamentos como el
imatinib y otros ITK, que han demostrado una extraordiaria eficacia en la
LMC y han sustituido al alo-TPH como
tratamiento de primera lnea. Los ITK
son los primeros medicamentos enfocados a una diana molecular y con
ellos se ha iniciado una nueva era en
la terapia antitumoral. El mecanismo
de accin del imatinib se basa en el
bloqueo del sitio especfico de unin
del trifosfato de adenosina (ATP) que
tiene la oncoprotena BCR-ABL para
fosforilar los sustratos con residuos
tirosina. Al realizar este bloqueo, no
se produce la fosforilacin y se detiene la transmisin de seales responsables del comportamiento tumoral de
la clula (fig. 4).

Fig. 4. A. La protena BCR-ABL fosforila los residuos tirosina en el sustrato, activndolo. B. El


imatinib bloquea el sitio de unin al trifosfato de adenosina (ATP) e impide la fosforilacin del
sustrato, bloqueando as el mecanismo patognico de la transformacin maligna.

247

El pronstico de los pacientes con


LMC ha mejorado sustancialmente con
la introduccin de los ITK. En el
momento del diagnstico pueden identificarse ndices de riesgo como el de
Sokal y el de Hasford, basados en la
acumulacin de datos clnicos de mal
pronstico, como la edad avanzada, el
tamao del bazo, una cifra alta de plaquetas o un elevado porcentaje de
clulas blsticas (tabla IV). Pero el factor
pronstico ms importante es la respuesta al tratamiento. En la tabla V se
exponen los criterios actuales de respuesta al tratamiento, entre los que se
encuentran la respuesta hematolgica,
la citogentica y la molecular, segn la
sensibilidad de las tcnicas utilizadas
para detectar la enfermedad. Resulta
lgico deducir que primero se obtiene
la respuesta hematolgica, despus la
citogentica y, finalmente, la molecular.
Tambin que la respuesta molecular es
de ms calidad que la citogentica y
esta ltima mejor que la hematolgica.
El objetivo terico del tratamiento
debera ser alcanzar la respuesta de
ms calidad lo ms pronto posible.

La utilizacin apropiada de estas tcnicas es fundamental para realizar el


seguimiento de la enfermedad y llevar a
cabo las modificaciones teraputicas
que procedan si existe falta de respuesta o progresin. En la tabla VI puede
verse la secuencia de monitorizacin
recomendada actualmente por el grupo
internacional de la LMC.

Tratamiento inicial. Inhibidores


de las tirosina-cinasas
Los pacientes con LMC en fase crnica tratados con imatinib en dosis de
400 mg/da obtienen una tasa de respuesta citogentica completa del 7090%, una supervivencia global del
88% y una supervivencia libre de progresin del 93% a los 6 aos. Adems,
a partir del tercer ao de tratamiento,
la tasa de progresin a fase acelerada
o crisis blstica es inferior al 2%. En la
tabla VII se resumen los criterios actuales de evaluacin de la respuesta al
imatinib. Los pacientes con mejor pronstico son los que obtienen una respuesta citogentica completa durante

Tabla IV. Leucemia mieloide crnica. Factores pronsticos


Anomalas cromosmicas asociadas al cromosoma Filadelfia (Ph1)
ndices pronsticos de riesgo relativo de Sokal y de Hasford
(disponibles en: http://www.icsg.unibo.it/rrcalc.asp)

Sokal: se calcula con la siguiente frmula:


0,116 X (edad en aos - 43,4) + 0,0345 X (bazo -7,51) + 0,188 X
[(plaquetas: 700)2 - 0,563] + 0,087 X (blastos -2,10)
Valoracin: bajo si <0,8/intermedio entre 0,8-1,2 / alto si >1,2
Hasford: se calcula con la siguiente frmula:
0,666 si 50 aos + (0,042 X bazo) + 1,0956 si plaquetas 1.500 X 109/l
+ (0,584 X % blastos) + (0,0413 X % eosinfilos) + 0,20399 si basfilos 3%
= total X 100
Valoracin: bajo si <780 / intermedio si >780 1.480 / alto si >1.480

248

Sndromes mieloproliferativos crnicos. Leucemia mieloide crnica

Tabla V. Leucemia mieloide crnica.


Criterios de respuesta al tratamiento
Respuesta hematolgica completa (RHC)
Leucocitos <10 X 109/l
Plaquetas <450 X 109/l
Basfilos < 5% en la sangre perifrica (SP)
Desaparicin de los mielocitos, promielocitos o blastos en la SP
Bazo no palpable
Respuesta citogentica (RCG)
Completa (RCGC): 0% Ph+ (ausencia de metafases Ph1)
Parcial (RCGP): 1-35% Ph+
Menor (RCGm): 35-65% Ph+
Mnima (RCGmn): 65-95% Ph+
Nula (RCGnul): >95% Ph+
Respuesta molecular (RM)
Completa (RMC): BCR-ABL indetectable por QRT-PCR
Mayor (RMM): % cociente BCR-ABL/ABL <0,1% en la escala internacional
QRT-PCR: reaccin en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real de calidad adecuada
(sensibilidad >104), en dos muestras de sangre consecutivas.

Tabla VI. Monitorizacin de la respuesta al tratamiento con imatinib


Hematolgica: en el momento del diagnstico; luego cada 15 das hasta que se alcance la
RHC; posteriormente cada 3 meses
Citogentica: al diagnstico a los 3 y a los 6 meses; luego cada 6 meses hasta RCGC; luego
anualmente si no disponemos de QRT-PCR. Siempre que se sospeche fallo del tratamiento
(resistencia primera o secundaria) o si aparecen citopenias no explicadas
Molecular por QRT-PCR: cada 3 meses hasta RMM estable; luego cada 6 meses
Anlisis mutacional molecular: cuando exista respuesta subptima o falta de respuesta, y
siempre que haya que cambiar de tratamiento
RCGC: respuesta citogentica completa; RHC: respuesta hematolgica completa; RMM: respuesta
molecular mayor; QRT-PCR: reaccin en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real.

el primer ao de tratamiento, y un
porcentaje muy elevado de ellos muestran tambin respuestas moleculares
completas.

Con los ITK de segunda generacin


como el nilotinib o el dasatinib los
resultados son an mejores que con el
imatinib y la tasa de progresin a fase
249

Tabla VII. Evaluacin de la respuesta global inhibidores


de las tirosina-cinasas
ptima

Subptima

--

--

--

3 meses

RHC
RCGm

no RCGm

No RHC

--

6 meses

RCGP

<RCGP

RCGnul

--

12 meses

RCGC

RCGP

<RCGP

<RMM

18 meses

RMM

<RMM

<RCGC

--

Siempre

RMM estable
o mejorando

Prdida RMM
mutaciones

Prdida RHC
Prdida RCGC
Mutaciones
ACA/Ph+

ACA/Ph BCR-ABL

Basal

Fallo

Alarmas
Alto riesgo ACA/Ph+

ACA: anomalas citogenticas adicionales; RCGC: respuesta citogentica completa; RCGm: respuesta
citogentica mnima; RCGnul: respuesta citogentica nula; RCGP: respuesta citogentica parcial;
RHC: respuesta hematolgica completa; RMM: respuesta molecular mayor.

acelerada o crisis blstica es significativamente menor, por lo que ya se preconiza su uso en primera lnea.
La causa ms importante de fallo al
tratamiento con ITK es la aparicin de
resistencias. La resistencia a los ITK es
multifactorial, pero en la mayora de
los casos se deben a mutaciones que
alteran los dominios de unin al ligando de la protena BCR-ABL. Algunas
mutaciones confieren resistencia al
imatinib pero no a los ITK de segunda
generacin; sin embargo, la mutacin
T315I es indicativa de resistencia a
todos los ITK y su aparicin se considera un factor de mal pronstico.
Los pacientes que durante el tratamiento con ITK hayan progresado a la
fase acelerada o blstica o aquellos
que desarrollen mutaciones T315I
deben someterse a un trasplante alo250

gnico de progenitores hematopoyticos, si existe el donante y las condiciones apropiadas.


En los pacientes que sean diagnosticados en fase acelerada o fase blstica tambin est indicado el trasplante
alognico, con un tratamiento previo
con ITK para reducir la masa tumoral.
En la tabla VIII se expone un algoritmo
de aproximacin teraputica segn las
diferentes fases de la LMC.
Los ITK deben tomarse de manera
continuada, ya que la enfermedad reaparece al retirarlos, aunque la suspensin podra plantearse en los pacientes
que alcancen una respuesta molecular
completa de larga duracin.
Los efectos secundarios ms frecuentes del imatinib son los edemas,
los calambres, la intolerancia digestiva,
los dolores osteomusculares y la erup-

Sndromes mieloproliferativos crnicos. Leucemia mieloide crnica

Tabla VIII. Leucemia mieloide crnica. Algoritmo de tratamiento


Fase crnica:
Primera lnea:
Inhibidores de las tirosina-cinasas: nilotinib o dasatinib si estn disponibles, si no lo
estn tratar con imatinib.
Segunda lnea:
Si el tratamiento de primera lnea ha sido imatinib: pasar a nilotinib o dasatinib
Si hay progresin a FA/FB: alo-TPH
Si aparece mutacin T315I: alo-TPH
Tercera lnea:
Fallo a dasatinib o nilotinib: alo-TPH
Fase acelerada y fase blstica: alo-TPH precedido por nilotinib o dasatinib
Alo-TPH: trasplante alognico de progenitores hematopoyticos.

cin cutnea. Los ITK de segunda


generacin pueden producir citopenias y raramente trastornos de la conductividad cardiaca. El dasatinib se
asocia a derrames pleurales y el nilotinib puede producir alteraciones de la
lipasa y de las pruebas funcionales
hepticas.

Trasplante alognico de
progenitores hematopoyticos
El alo-TPH era el nico tratamiento
curativo de la LMC y, por tanto, ha
sido el de eleccin hasta la aparicin
de los ITK. La utilizacin de dosis mieloablativas de radioterapia y/o quimioteraia, seguidas de la infusin de progenitores hematopoyticos de un
donante sano HLA-compatible, permite la erradicacin del clon Filadelfia y
el restablecimiento de una hematopoyesis normal. Adems, las clulas inmunolgicamente competentes del
donante ejercen un efecto inmune
antileucmico, que elimina la enfermedad residual y previene la recada. Los

resultados del trasplante de progenitores hematopoyticos alognico de hermano con HLA compatible indican que
alrededor del 50% de los pacientes
trasplantados en fase crnica estn
libres de enfermedad a los 15 aos,
mientras que en fases ms avanzadas
la supervivencia disminuye al 20%. En
contraste, la tasa de recadas en fase
crnica est en torno al 20%, mientras
que sube a casi el 40% en estadios ms
avanzados. Desafortunadamente, la
mortalidad relacionada con el trasplante (MRT), debida fundamentalmente a la enfermedad del injerto
contra el husped crnica y otras complicaciones, es muy alta (40%). El European Group of Blood and Marrow
Transplantation (EBMT) ha desarrollado una puntuacin, de acuerdo a factores con influencia pronstica, que
permite estimar el riesgo de MRT y
que es til a la hora de indicar el trasplante (tabla IX).
Las recadas hematolgicas tras el
alo-TPH (reaparicin de la fase crnica en la mayora de los casos) vienen
precedidas por el hallazgo de clulas
251

Tabla IX. Leucemia mieloide crnica. Factores de riesgo para


el trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) (puntuacin
del European Group for Blood and Marrow Transplantation)
Factor de riesgo

Puntuacin

Fase de la enfermedad

Fase crnica: 0
Fase acelerada: 1
Fase blstica: 2

Edad

<20 aos: 0
20-40 aos: 1
>40 aos: 2

Tiempo desde el diagnstico al TPH

<1 ao: 0
>1 ao: 1

Tipo de donante

Hermano HLA idntico: 0


Otros: 1

Sexo del donante-receptor

Donante mujer/receptor varn: 1


Resto: 0

Riesgo bajo: 0 -2 puntos (17% MRT). Riesgo intermedio: 3-4 puntos (50% MRT).
Riesgo alto: 5-6 puntos (70% MRT).
HLA: antgeno mayor de histocompatibilidad; MRT: mortalidad relacionada con el trasplante.

Ph1 en el cariotipo (recada citogentica) y an antes por la deteccin de


BCR-ABL mediante tcnicas moleculares (recada molecular). La infusin
de linfocitos del mismo donante es
muy eficaz en esta situacin, particularmente cuando se realiza en
pacientes con recada citogentica o
molecular (vase captulo 24).
El tratamiento previo con ITK no
afecta negativamente a los resultados
del trasplante, por lo que es aconsejable realizar un estudio familiar HLA en
el momento del diagnstico.
Recientemente los resultados del
alo-TPH han mejorado con las nuevas
terapias de soporte, y existen otras
modalidades de trasplante (utilizacin
de progenitores de sangre perifrica o
de acondicionamientos de intensidad
252

reducida), que permiten su realizacin


en pacientes con comorbilidades y
edades ms avanzadas. Sin embargo,
el alo-TPH ha quedado relegado como
una indicacin de segunda lnea, dada
la alta eficacia y la escasa morbilidad
de los ITK (tabla VIII).

Otros frmacos tiles


La hidroxiurea en dosis de 1-3 g/da
se contina utilizando slo por cortos
periodos de tiempo en los pacientes en
los que no se pueden emplear los ITK.
Tambin es til mientras se confirma el
diagnstico por tcnicas citogenticas o
moleculares, as como para disminuir
las leucocitosis extremas (200-300 X
109/l); si bien en estos casos, el tratamiento de eleccin es la leucocitoafre-

Sndromes mieloproliferativos crnicos. Leucemia mieloide crnica

sis por medio de separadores celulares,


adems de la hidroxiurea. El principal
efecto secundario de este frmaco es la
aparicin de macrocitosis en los glbulos rojos y megaloblastosis medular.
El IFN- es una buena opcin en las
embarazadas, en las que los ITK estn
contraidicados, o en los pacientes de
bajo riesgo en los que no se pueden
administrar dichos frmacos a consecuencia de comorbilidades o tratamientos concomitantes.
Tampoco hay que olvidar la terapia
de soporte. La mayora de los pacientes se presentan con hiperuricemia o
hiperuricosuria. Para evitar los problemas renales ocasionados por esta y
otras alteraciones metablicas debidas
al exceso de destruccin celular, se
debe indicar una buena hidratacin,
alcalinizacin de la orina y tratamiento
con alopurinol (Zyloric en dosis de
5 mg/kg/da).

LEUCEMIA NEUTROFLICA
CRNICA
Es una enfermedad mieloproliferativa muy rara que se caracteriza por
una leucocitosis con neutroflia continuada en la sangre perifrica e hiperplasia mieloide en la mdula sea a
expensas de elementos neutrfilos
maduros. El resto de las lneas es normal en nmero y morfologa. La enfermedad se da en pacientes mayores de
60 aos y cursa con hepatoesplenomegalia. Tambin existe tendencia al sangrado cutneo-mucoso en un tercio de
los casos.
El diagnstico se realiza por la
aparicin de leucocitosis mantenida
(>25 X 109/l) con neutrofilia mayor del
80% y de hipercelularidad neutroflica
en la mdula sea sin aumento de
blastos, ni fibrosis ni displasia, y hepa-

toesplenomegalia. El diagnstico
requiere la exclusin de causas fisiolgicas de neutrofilia como los procesos
inflamatorios, infecciosos o tumorales
(tabla X). Asimismo, es obligado
excluir el resto de los SMP y los sndromes mielodisplsicos. El estudio citogentico es normal en el 90% de los
pacientes y en el resto de los casos se
han observado anomalas clonales
como el +8, +9, +21, del(20q), del
(11q) y del 12(p). La aparicin del cromosoma Ph1, JAK2 o las alteraciones
del PDGFR, descalifica este diagnstico y la incluye en el SMP correspondiente. Conviene recordar que hasta
el 20% de los pacientes inicialmente
diagnosticados de esta enfermedad
luego tenan una neoplasia oculta,
particularmente un mieloma mltiple,
lo que indica la necesidad de realizar
estudios continuados en el tiempo.
La enfermedad tiene un curso crnico, pero la supervivencia es variable,
oscilando entre 6 meses y 20 aos.
Algunos pacientes evolucionan a mielodisplasia y leucemia aguda.
El tratamiento consiste en la administracin de hidroxiurea o IFN- a los
pacientes con alto grado de mieloproliferacin. El alo-TPH puede ser una
opcin en los afectados ms jvenes
con signos de transformacin.

LEUCEMIA EOSINOFLICA
CRNICA
La leucemia eosinoflica crnica
(LEC) es una neoplasia mieloproliferativa de etiologa desconocida en la
que la proliferacin clonal de progenitores eosinfilos determina un
aumento persistente de eosinfilos
en la mdula sea, en la sangre y en
los tejidos perifricos.
El recuento absoluto de eosinfilos
debe ser de 1,5 X 109/l o mayor. Para
253

realizar el diagnstico, es necesaria la


evidencia de clonalidad de los eosinfilos o un aumento de blastos en la
sangre perifrica o en la mdula sea
(<20%). Si es imposible probar la clonalidad de los eosinfilos por tcnicas
citogenticas y/o moleculares, y no hay
blastosis, pero s hay dao tisular, se
aconseja utilizar el trmino sndrome
hipereosinoflico idioptico; si no hay
dao tisular el trmino ser hipereosinofilia idioptica. La distincin
entre estas enfermedades es difcil, por
lo que su verdadera incidencia no est
clara, aunque son raras (tabla X).
Los pacientes con LEC suelen presentarse con afectacin del estado
general, y es habitual la fiebre, la tos,
la disnea, el angiodema, la mialgia, el
prurito y la diarrea. La infiltracin tisular de los eosinfilos y la liberacin de

citocinas, enzimas y otras protenas de


sus grnulos son la base patognica del
dao de los tejidos, particularmente
del corazn, de los pulmones, del sistema nervioso central, de la piel y del
tubo digestivo. En el corazn, la infiltracin eosinfila puede ocasionar
fibrosis endomiocrdica y cardiomiopata restrictiva. Tampoco es rara la fibrosis valvular, que facilita la formacin de
trombos intracardiacos y de embolismos muy graves. Otras manifestaciones
habituales son las alteraciones del sistema nervioso central y la neuropata
perifrica, la clnica pulmonar derivada
de los infiltrados a ese nivel y la sintomatologa reumatoidea. Menos del
10% de casos estn asintomticos en el
momento del diagnstico, el cual se
realiza al identificar la eosinofilia en un
hemograma de control.

Tabla X. Otras neoplasias mieloproliferativas


(Organizacin Mundial de la Salud)
Leucemia neutroflica crnica

Leucemia eosinoflica crnica

Sangre perifrica:
Leucocitosis >25 X 109/l
Neutrofilia >80% en SP
Mieloblastos <1% en SP
Medula sea:
Hiperplasia neutroflica
Mieloblastos <5%
Sin displasia ni fibrosis
Hepatoesplenomegalia
Exclusin de causas fisiolgicas de
neutrofilia (infeccin, inflamacin, tumor)
Ausencia de cromosoma Filadelfia
Ausencia de reordenamientos PDGFR o
FGFR1
Sin evidencia de SMP o SMD

Eosinofilia >1,5 X 109/l


Blastos en SP o MO <20%
Ausencia de inv(16) o t(16;16) u otra
evidencia de leucemia aguda mieloide
Ausencia de cromosoma Filadelfia
Ausencia de reordenamientos PDGFR o
FGFR1
Sin evidencia de SMP o SMD
Si el paciente presenta eosinofilia pero no
cumple estos criterios, el diagnstico
puede ser:
- Eosinofilia reactiva
- Hipereosinofilia idioptica
- Sndrome hipereosinoflico idioptico

FGFR1: receptor 1 del factor de crecimiento de los fibroblastos; MO: mdula sea;
PDGFR: receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas;
SMD: sndrome mielodisplsico; SMP: sndrome mieloproliferativo; SP: sangre perifrica.

254

Sndromes mieloproliferativos crnicos. Leucemia mieloide crnica

No existen anomalas citogenticas


o moleculares especficas de la LEC. El
diagnstico definitivo requiere la
exclusin de todas las causas de eosinofilia reactiva (vase tabla XI, captulo 10) y de eosinofilia secundaria a la
liberacin anormal de interleucina (IL)
2, IL-3, IL-5 o factores estimuladores de
colonias de granulocitos y macrfagos
(GM-CSF), por procesos linfoproliferativos T u otros tumores. Tambin hay
que descartar otras hemopatas malignas que cursan con eosinofilia, como
otros SMP, sndromes mielodisplsicos
y leucemias agudas, con las que hay
que realizar el diagnstico diferencial.
La enfermedad tiene un curso clnico variable, con pacientes que viven
estables durante dcadas y otros
casos que progresan rpidamente a
leucemia aguda. Por tal motivo, el
tratamiento ptimo de la LEC no est
claramente definido. Las opciones
teraputicas disponibles son el IFN- y
el alo-TPH.
El tratamiento del sndrome hipereosinoflico incluye los esteroides, la
hidroxiurea y el IFN-.
Los recientes hallazgos en pacientes
con eosinofilia de alteraciones citogenticas especficas, que afectan a los genes
que codifican para las cadenas alfa o
beta del receptor del factor del crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGFR- o ) y del receptor 1 de factor
de crecimiento de los fibroblastos
(FGFR1), ha llevado a la OMS a considerar en su nueva clasificacin, como un
grupo aparte, las neoplasias linfoides o
mieloides con eosinofilia que tengan
estas anomalas genticas:
Neoplasias mieloides y linfoides
con reordenamientos del gen
PDGFR-.
Neoplasias mieloides con reordenamientos del gen PDGFR-.

Neoplasias mieloides y linfoides


con anomalas del gen FGFR1.
Los reordenamientos del gen
PDGFR- en el cromosoma 5q33 son
responsables de la activacin constitutiva de la mitad del PDGFR y se han
detectado en pacientes diagnosticados
previamente de LEC o leucemia mielomonoctica crnica. Las alteraciones
del gen PDGFR- en el cromosoma
4q12 se han encontrado en algunos
casos diagnosticados de LEC y en casi
la mitad de los pacientes diagnosticados de sndrome hipereosinoflico idioptico. Se han identificado anomalas
del gen PDGFR- y otras relacionadas
con el FGFR1 en leucemias agudas mieloides y linfoides T. En los pacientes
con PDGFR- suelen existir deleciones
cromosmicas intersticiales en el cromosoma 4q12 que afectan al gen
FIP1L1 y al PDGFR-, que son responsables de la codificacin de una protena
de fusin FIP1L1-PDGFR- con actividad tirosina-cinasa. La gran importancia de la deteccin de estas anomalas
genticas es su gran sensibilidad al
imatinib, que es el tratamiento de
eleccin.

MASTOCITOSIS
Este trmino define las proliferaciones neoplsicas clonales de mastocitos con mutaciones puntuales del
gen KIT. La mastocitosis se caracteriza
por la presencia de agregados multifocales compactos o infiltrados de
mastocitos anmalos. La enfermedad
es muy heterognea e incluye desde
lesiones en la piel que desaparecen
espontneamente hasta neoplasias
altamente invasivas que provocan
fallo multiorgnico y muerte precoz.
La enfermedad se da a cualquier
edad. La mastocitosis cutnea aparece
255

fundamentalmente en nios y se
caracteriza por la presencia de lesiones maculopapulosas pigmentadas,
que al contacto producen un gran
prurito y urticaria debido a la liberacin de histamina por los mastocitos
(signo de Darier). La mastocitosis sistmica se caracteriza por la afectacin
de al menos un rgano extracutneo
con o sin implicacin drmica. Las
manifestaciones clnicas son variables
y derivadas de la liberacin de histamina y otros mediadores qumicos a
las sangre, que pueden producir dolor
abdominal, diarrea, hipotensin, sncope, taquicardia, sudoracin profusa,
sofocos o sntomas respiratorios. En la
exploracin fsica pueden existir hepatoesplenomegalia y adenopatas.
No es rara la aparicin de anemia,
leucocitosis y eosinofilia, y pueden

256

verse lesiones osteoesclerticas y


osteolticas en la pelvis y en huesos
largos.
El diagnstico es histolgico y
requiere la demostracin de infiltracin por mastocitos, con su morfologa
tpica, positivas para CD117, CD2 y
CD25. La triptasa srica est elevada.
El pronstico es bueno en las formas benignas, mientras que las invasivas sobreviven meses pese al tratamiento con quimioterapia. Deben evitarse los frmacos y otros agentes que
provoquen la liberacin de mediadores y, cuando sta ocurra, emplear
antihistamnicos e incluso esteroides o
epinefrina en los casos ms graves con
anafilaxia.
La consideracin extensa de esta
enfermedad queda fuera de los objetivos de este captulo.

13
POLICITEMIA VERA
*Por el Dr. J. M.a Moraleda,
Dr. P. Rosique

Introduccin. Patogenia. Caractersticas clnicas. Hallazgos de laboratorio. Diagnstico y diagnstico


diferencial. Tratamiento. Evolucin y pronstico.

INTRODUCCIN

PATOGENIA

La policitemia vera (PV) es un sndrome mieloproliferativo caracterizado por un aumento en la produccin


de glbulos rojos (poliglobulia), lo
que determina una elevacin paralela de la hemoglobina (Hb) y el valor
del hematocrito.
Su etiologa es desconocida, aunque puede existir una cierta predisposicin gentica, y tambin se ha sugerido su relacin con la exposicin a
radiaciones ionizantes y txicos
ambientales.
La PV suele comenzar en la sexta
dcada de la vida, aunque un pequeo
porcentaje de pacientes son ms jvenes. Su incidencia anual oscila entre
1-3 casos por cada 100.000 habitantes,
pero es inferior en determinadas zonas
geogrficas.
La enfermedad es de evolucin
lenta, y actualmente se reconocen tres
estadios evolutivos: la fase prepolicitmica, la fase de estado y una fase acelerada o terminal.

Estudios de la enzima glucosa-6-fosfatasa deshidrogenasa han establecido


que la PV es una neoplasia de origen
clonal que afecta a la clula progenitora pluripotencial hematopoytica.
El incremento en la produccin de
glbulos rojos es independiente del
mecanismo fisiolgico que regula la eritropoyesis y ocasiona un aumento de la
masa eritrocitaria. Contrariamente a lo
que ocurre en cultivos in vitro de mdula sea normal, los cultivos medulares
de pacientes con PV presentan diferenciacin eritroide (aparicin de unidades
formadoras de colonias eritroides grandes y abundantes [BFU-E] y pequeas y
escasas [UFC-E]), sin necesidad de aadir
eritropoyetina. Por otra parte, el nivel
plasmtico de eritropoyetina est siempre disminuido en la PV, mientras que
en otras causas de poliglobulia se
encuentra normal o aumentado.
Actualmente se conoce que la ventaja proliferativa del clon patolgico es
debida a la mutacin V617F en el
257

exn 14 del gen JAK2, que ocasiona la


codificacin de una protena JAK2 con
actividad tirosina-cinasa constitutiva, y
que est presente en el 95% de los
pacientes con PV y en el 50% de aqullos con otros sndromes mieloproliferativos. La mutacin JAK2 V617F se ha
detectado tanto en los precursores
maduros como en las clulas progenitoras pluripotentes; por tanto, la ventaja
proliferativa afecta no slo a la lnea eritroide sino tambin a la mieloide y a la
megacarioctica. Sin embargo, el porcentaje de clulas mutadas vara segn
el sndrome mieloproliferativo, lo que
explicara la variabilidad entre ellos.
La protena JAK2 es intracelular e
interviene en las vas de sealizacin
intracelular. En condiciones fisiolgicas
permanece desfosforilada sin que se
transmita ninguna seal al interior celular. Cuando la eritropoyetina se une a
su receptor (R-EPO) se produce una
dimerizacin del receptor y la fosforilacin de la protena JAK2. Una vez activada, sta activa a su vez una serie de

protenas que intervienen en la cascada


de sealizacin al ncleo celular, incluyendo factores de transcripcin como la
familia STAT, la va PI3 K/Akt o la va
Ras/Raf/MAPK. Todas estas seales llegan al ncleo y favorecen la transcripcin de genes que determinan un
aumento en la proliferacin celular.
Cuando la protena JAK2 alberga la
mutacin V617F, permanece fosforilada
en ausencia de ligando, lo que da como
resultado una activacin continua de
las vas de transmisin de seales.
Como la mutacin se produce en un
progenitor hematopoytico indiferenciado, se origina un estmulo de las tres
series, ya que la protena JAK2 est
implicada en la transmisin de seales
de la eritropoyetina, del factor de crecimiento granuloctico (G-CSF) y de la
trombopoyetina (fig. 1). Adems de la
mutacin V617F, en un pequeo porcentaje de casos se han detectado otras
mutaciones en el exn 12 del gen JAK2,
con un significado patognico similar.

Fig. 1. La protena JAK2


normalmente se activa cuando se
une el ligando natural
(eritropoyetina [EPO],
trombopoyetina). La mutacin
JAK2 V617F determina una
activacin permanente de la
transmisin de seales, sin
necesidad de que se produzca la
unin del ligando.

258

Policitemia vera

CARACTERSTICAS CLNICAS
El comienzo de la enfermedad es
insidioso y lento. Los hallazgos clnicos estn ocasionados por el aumento
de la masa eritrocitaria y, en consecuencia, sntomas de hipertensin y
anomalas vasculares. Es frecuente el
sndrome de hiperviscosidad, caracterizado por sensacin de plenitud en la
cabeza, cefaleas, mareos, visin
borrosa, acfenos, vrtigo y parestesias. La hiperviscosidad y la hipervolemia ocasionan tambin disnea de
esfuerzo, ortopnea y cansancio. No
son raras las manifestaciones de
metabolismo acelerado, como sudoracin profusa, prdida de peso y ataques de gota. El prurito, a menudo
exacerbado tras un bao de agua
caliente, es un dato muy significativo
y frecuente. Tambin pueden observarse sntomas de lcera pptica.
Estas dos peculiaridades clnicas se
han relacionado con el aumento de
basfilos y de histamina srica.
Hasta el 20% de los pacientes presentan episodios trombticos venosos o
arteriales a lo largo de su evolucin, y
estos ltimos son la complicacin ms
importante. Las trombosis venosas profundas o los infartos de miocardio o
cerebrales pueden ser la primera manifestacin de la enfermedad. Los episodios trombticos que se producen en
territorios inusuales, como la trombosis
mesentrica, la trombosis en territorio
portal o esplnico y el sndrome de
Budd-Chiari, deben hacer sospechar el
diagnstico de PV y pueden, incluso,
anteceder a una fase abierta de la
enfermedad. En algunos pacientes pueden producirse crisis de dolor intenso,
quemazn y enrojecimiento en los pies
y en las manos (crisis de eritromelalgia).
Estn producidas por oclusin de los
pequeos vasos, y suelen darse con ms

frecuencia en los pacientes con trombocitemia esencial (vese captulo 14).


Las fenmenos hemorrgicos tampoco son infrecuentes y suelen afectar
al tubo digestivo, a veces complicando
un ulcus pptico, que, como hemos
visto, es habitual en estos pacientes.
En la exploracin fsica, es llamativa
la rubicundez facial de los pacientes, lo
que les da un aspecto de hombres rojos,
no cianticos, con sufusin conjuntival y
dilatacin de los vasos de la retina. En
ms de dos tercios de los pacientes se
observa una moderada esplenomegalia
y el hgado es palpable en la mitad de
los casos.

HALLAZGOS DE LABORATORIO
Hemograma
El recuento de glbulos rojos suele
ser superior a 6 X 10 12 /l, la Hb,
superior a 18 g/dl en los varones y
a 16 g/dl en las mujeres, y el valor
del hematocrito suele estar por
encima del 54% y el 48%, respectivamente, aunque con frecuencia
superan el 60%. Los hemates son
normocrmicos y normocticos
aunque, si existe dficit de hierro
por sangrado, pueden ser microcticos. Los reticulocitos suelen estar
normales, o aumentados en caso
de sangrado.
Los leucocitos estn moderadamente elevados (11-12 X 109/l) a
expensas de los neutrfilos y los
basfilos.
Existe una trombocitosis que oscila
entre 400 y 800 X 109/l en ms de la
mitad de los pacientes. Se han descrito anomalas cualitativas de las
plaquetas como ausencia de la primera onda de la agregacin inducida por la adrenalina.
259

Masa eritrocitaria o volumen


total de globulos rojos
La determinacin del volumen eritrocitario, o masa eritrocitaria, se realiza por medio de tcnicas de radioistopos utilizando el cromo 51. En la PV es
caracterstico el aumento de la masa
eritrocitaria (eritrocitosis) al menos un
25% por encima de la media del valor
normal. Los niveles suelen ser superiores a 36 ml/kg de peso en varones y a
32 ml/kg en mujeres. A efectos prcticos, se puede considerar que la masa
eritrocitaria est por encima de estos
niveles si el hematocrito es superior al
60%. Sin embargo, algunos autores
consideran imprescindible la medida
directa de la masa eritrocitaria para
establecer un adecuado diagnstico de
PV y para diferenciarla de otros sndromes mieloproliferativos.

Mdula sea
Es caractersticamente hipercelular,
con aumento de las tres lneas hematopoyticas (panmielosis), aunque es ms
prominente el aumento de los precursores eritroides y de los megacariocitos
que presentan ncleos hiperlobulados y
tienden a formar acmulos cerca de las
trabculas seas (fig. 2). El porcentaje
de mieloblastos no est aumentado, y la
tincin de reticulina es normal en el
momento del diagnstico, aunque va
incrementndose conforme avanza la
enfermedad. Los depsitos medulares
de hierro estn vacos.

Otras pruebas
La fosfatasa alcalina granuloctica
(FAG) est elevada.
Los niveles de ferritina suelen estar
descendidos, por agotamiento de
los depsitos de hierro.
260

Aumento de la concentracin srica de vitamina B12 y de su capacidad de fijacin.


cido rico y lactatodesidrogenasa elevados.
Niveles de eritropoyetina srica
disminuidos.
Crecimiento de colonias eritroides
in vitro, sin aadir eritropoyetina.
Presencia de mutaciones en el
gen JAK2 determinadas por tcnicas de reaccin en cadena de la
polimerasa (PCR).

DIAGNSTICO Y
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Los criterios diagnsticos actualmente admitidos son los de la clasificacin de la Organizacin Mundial de la
Salud (OMS) del 2008 que se exponen
en la tabla I. Adems del aumento de
la Hb por encima de 18,5 g/dl en los
varones y de 16,5 g/dl en las mujeres,
los estudios clave para el diagnstico
son la presencia de la mutacin JAK2
V617F, una cifra de eritropoyetina srica disminuida y el crecimiento endgeno de colonias eritroides in vitro.
El diagnstico diferencial se establece con otras causas de poliglobulia
(tabla II), y resulta sencillo si se dispone
de las tcnicas adecuadas, ya que en la
poliglobulia secundaria no se dan todos
los criterios arriba indicados. Si no estn
disponibles dichas tcnicas, se pueden
establecer aproximaciones basadas en
datos clnicos y otras pruebas ms sencillas, que en la mayora de los casos nos
orientarn al diagnstico (tabla III).
La poliglobulia secundaria (a hipoxia tisular o secrecin inadecuada de
eritropoyetina) es mucho ms frecuente que la primaria o PV. Su diagnstico
diferencial suele ser claro, en la medida en que la clnica de la enfermedad

Policitemia vera

Tabla I. Criterios diagnsticos de la policitemia vera


(Organizacin Mundial de la Salud, 2008)
Criterios diagnsticos mayores
Hemoglobina (Hb) >18,5 g/dl en varones o >16,5 g/dl en mujeres, u otra evidencia de
aumento del volumen eritrocitario
- Hb o hematocrito por encima de percentil 99 segn la edad
- Hb >17 g/dl (varones) o >15 g/dl ( mujeres) si el aumento es mantenido y de
2 g/dl por encima de los niveles basales en ausencia de tratamiento con hierro
- Masa eritrocitaria >25% del lmite superior de la normalidad
Presencia de la mutacin V617F del gen JAK2 u otra mutacin funcionalmente similar
Criterios diagnsticos menores
Biopsia de mdula sea hipercelular con hiperplasia prominente de las tres series
Niveles de eritropoyetina srica inferiores al rango de la normalidad
Crecimiento endgeno de colonias eritroides in vitro
El diagnstico se establece con la presencia de dos criterios mayores y uno menor, o el primer criterio
mayor y dos menores

subyacente en las secundarias es evidente (bronquitis crnica, cardiopatas


congnitas, tumores, etc.). Por otra
parte, la disminucin de la saturacin
arterial de oxgeno es concluyente de
hipoxemia. Adems, la cifra de leucoci-

tos y plaquetas no est elevada y no


suele existir esplenomegalia.
Si la saturacin de oxgeno es normal, la realizacin de una electroforesis de Hb, junto con la historia familiar,
ayudar al diagnstico de una hemo-

Tabla II. Causas de poliglobulia


EPO baja o normal

Masa

Hipoxia
tisular

eritrocitaria

EPO
Hb
Hcto.

Policitemia vera

Saturacin de
O2 en sangre
Afinidad de
O2 en sangre

Secrecin
inadecuada

Hb anmalas
Hipernefroma
Hepatoma
Hemangioma del
cerebelo

Neoplasias

Otras

Volumen
plasmtico

Enfermedad pulmonar
Derivacin dcha-izda
Altitud

Poliquistosis renal

Policitemia de estrs
Deshidratacin,
quemaduras

EPO: eritropoyetina; Hb: hemoglobina; Hcto.: hematocrito.

261

Tabla III. Enfoque diagnstico de las poliglobulias


Anamnesis: especial nfasis en hbitos (fumadores), estrs y problemas respiratorios
Exploracin: esplenomegalia
Hemograma con plaquetas. Frotis
Gasometra arterial
Fosfatasa alcalina granuloctica
Medulograma y biopsia sea
Electroforesis de hemoglobulina
Ecografa renal y heptica
Determinacin de eritropoyetina srica
globinopata. Asimismo, una ecografa
renal descartar la existencia de tumores o quistes en esa zona. El examen
de mdula sea y la concentracin de
vitamina B12 srica y su capacidad de
fijacin son tiles en los casos poco claros, as como la determinacin de eritropoyetina srica y de la mutacin
JAK2.
La policitemia relativa o eritrocitosis
esprea (masa eritrocitaria normal pero
volumen plasmtico disminuido) incluye un sndrome denominado policitemia de estrs o sndrome de Gainsbck, que habitualmente cursa con
una ligera elevacin del hematocrito
(54-60%). Se da en individuos de

mediana edad, obesos, levemente


hipertensos, y con historia de cansancio,
ansiedad y cefalea. Habitualmente son
muy fumadores. Algunos autores postulan que, en los fumadores, el monxido de carbono inhalado sera la causa
de la enfermedad, al dar lugar a la produccin de carboxihemoglobina, que
dificulta la liberacin de oxgeno, lo
que, por otra parte, provoca la reduccin del volumen plasmtico. Como es
de esperar, la supresin del tabaco soluciona la poliglobulia y da la clave del
diagnstico. En estos pacientes tampoco existe leucocitosis, trombocitosis ni
esplenomegalia.

Fig. 2. Mdula sea de policitemia


vera, en la que se aprecia una
gran hiperplasia celular con acmulos
de eritroblastos y megacariocitos.

262

Policitemia vera

TRATAMIENTO
El objetivo del tratamiento es disminuir la masa eritrocitaria y mantener
unas cifras hemoperifricas normales,
para reducir as el riesgo de complicaciones trombticas. Esto se consigue
por medio de sangras, mielosupresin
con agentes citorreductores o una combinacin de ambos (tabla IV). Adems,
generalmente est admitido el uso del
tratamiento con cido acetilsaliclico
(AAS) en dosis bajas (100 mg/da) en
todos los pacientes con PV sin contraindicaciones para la antiagregacin, salvo
quiz en aquellos que tengan trombocitosis extremas (>1.000-1.500 X 109/l),
por el riesgo hemorrgico. No existe
evidencia de que otros agentes antiagregantes o el uso de doble antiagregacin tengan eficacia para disminuir el
riesgo trombtico.
Inicialmente, todos los pacientes
deben ser tratados con flebotomas
(sangras) de 450 ml, cada 3 das, hasta
alcanzar un hematocrito inferior al
45%. En los pacientes de ms edad o
con enfermedades cardiovasculares
concomitantes, las flebotomas deben

realizarse ms espaciadas o ser de


menor volumen (200-300 ml). Las sangras se reiniciarn cuando el hematocrito vuelva a elevarse por encima del
55-60%. La ferropenia secundaria a
flebotomas no debe ser tratada, ya
que limita en parte la eritropoyesis y el
hematocrito aumentara rpidamente
con la ferroterapia.
La disponibilidad de separadores
celulares hace posible la sustitucin de
las sangras por eritrocitoafresis, que
se pueden realizar semanalmente, disminuyendo as la frecuencia con que el
paciente con PV debe acudir al hospital. Este procedimiento es bien tolerado por los ancianos y cardipatas, y
permite, en caso de trombocitosis asociada, la realizacin de trombocitoafresis de forma simultnea. El problema
es su elevado coste.
El tratamiento de mantenimiento
ha de ser individualizado, segn la
edad y el riesgo de complicaciones vasculares de cada paciente. As, aquellos
que sean menores de 70 aos y no presenten factores de riesgo trombtico
pueden manejarse exclusivamente con
sangras peridicas y AAS, mientras
que los que tengan antecedentes de

Tabla IV. Tratamiento de la policitemia vera


Inicialmente, sangras para reducir el hematocrito a <45%
Tratamiento de mantenimiento individualizado segn el riesgo:
- Mayores de 70 aos, antecedentes trombticos o actividad proliferativa o intolerancia
a hidroxiurea: P32 o busulfano y cido acetilsaliclico (AAS)
- Mayores o menores de 70 aos con antecedentes trombticos o actividad proliferativa:
sangras, hidroxiurea y AAS
- Menores de 70 aos sin antecedentes trombticos ni actividad proliferativa: sangras y
AAS
Control del hematocrito antes de procedimientos quirrgicos
Tratamiento de los sntomas y complicaciones

263

trombosis, cifras permanentemente


elevadas de plaquetas o de mayor
edad, han de recibir, adems, agentes
citorreductores (tabla IV).
Hasta hace pocos aos los frmacos
citorreductores ms utilizados eran los
agentes alquilantes (clorambucilo,
busulfano) y el fsforo radiactivo (P32);
pero, debido a la alta incidencia de leucemias secundarias observadas con los
primeros, se han dejado de utilizar, y
actualmente la hidroxiurea es el agente
citorreductor de eleccin. Este antimetabolito debe administrarse en una
dosis media de 15 mg/kg/da como terapia asociada a las sangras y al AAS.
El interfern alfa recombinante
(Intron, 3 millones de UI en das alternos) es el tratamiento de eleccin en
mujeres embarazadas por la ausencia de
efectos leucemgenos y en los pacientes
ms jvenes. Desafortunadamente,
tiene otros efectos secundarios relevantes que determinan la retirada del tratamiento hasta en el 20-30% de los
pacientes.
Adems del tratamiento dirigido a
la disminucin de la masa eritrocitaria,
es importante el tratamiento de soporte con una buena hidratacin y la
administracin de antihistamnicos
para el prurito y de alopurinol para la

hiperuricemia, en aquellos casos que lo


requieran. No deben realizarse intervenciones quirrgicas sin control previo del hematocrito.
Actualmente se investiga sobre
nuevos frmacos diana, enfocados a
bloquear la activacin constitutiva del
gen JAK2.

EVOLUCIN Y PRONSTICO
Las trombosis arteriales y venosas,
como las isquemias cerebrales transitorias, la oclusin coronaria, las trombosis
de la vena central de la retina
(fig. 3), las trombosis mesentricas, la
trombosis venosa profunda o la de las
venas suprahepticas (sndrome de
Budd-Chiari), son las complicaciones
ms frecuentes y suponen la principal
causa de muerte en ms de la mitad de
los pacientes con PV que no se tratan.
El tratamiento reduce la incidencia de
estos episodios y alarga la mediana
de supervivencia hasta ms de 15 aos,
aunque el riesgo de accidente vascular
persiste si la enfermedad no est controlada hematolgicamente.
Las hemorragias cutneo-mucosas
(epistaxis, gingivorragias, equimosis)
y del tubo digestivo no son raras y,
ocasionalmente, pueden ser morta-

E Fig. 3. Trombosis de la vena central


de la retina. Obsrvense el edema de la
papila, las hemorragias y los exudados.

264

Policitemia vera

les. La incidencia de lcera pptica


est muy aumentada en relacin con
la poblacin normal, por lo que est
justificado el empleo de anticidos o
inhibidores de la bomba de protones
en los pacientes con sntomas. El prurito puede ser una complicacin muy
incmoda y a veces es necesario iniciar tratamiento con hidroxiurea o
interfern.
Como previamente se ha expuesto,
la evolucin de la enfermedad es lenta
y se consideran tres estadios evolutivos. En la fase inicial prepolicitmica,
los pacientes presentan una eritrocitosis mnima o leve, aunque cumplen el
resto de los criterios diagnsticos
(tabla I). Esta fase puede permanecer
silente durante aos, pero ya existe
una panmielosis medular y hasta el 1015% de los pacientes pueden mostrar
una trombocitosis relevante, por lo
que pueden ser diagnosticados err-

neamente de trombocitemia esencial.


En la fase de estado, se manifiestan
abiertamente todos los signos y sntomas de la enfermedad. Finalmente,
existe una fase de aceleracin, que se
produce en el 30% de los pacientes,
caracterizada por la aparicin progresiva de metaplasia mieloide con hematopoyesis extramedular, seguida de
una mielofibrosis con transformacin
a leucemia aguda como episodio final
hasta en el 10% de los casos. La fase
de aceleracin debe sospecharse ante
la aparicin de anemia y leucoeritroblastosis con poiquilocitos en la sangre
perifrica, y aumento de la esplenomegalia. La biopsia medular muestra
un incremento de la reticulina y, a
veces, de colgena, as como signos de
osteosclerosis. En los pacientes con
transformacin a leucemia aguda se
encontrar un 20% o ms de clulas
blsticas inmaduras.

265

14
MIELOFIBROSIS PRIMARIA.
TROMBOCITEMIA ESENCIAL
*Por el Dr. A. lvarez-Larrn,
Dr. C. Besses

Mielofibrosis primaria. Trombocitemia esencial.

MIELOFIBROSIS PRIMARIA
Los trminos mielofibrosis primaria (MFP), mielofibrosis idioptica,
metaplasia mieloide agnognica y
osteomielosclerosis definen un sndrome mieloproliferativo crnico
caracterizado por la presencia de
fibrosis en la mdula sea, hematopoyesis extramedular (metaplasia
mieloide) principalmente en el bazo y
en el hgado, y frecuente presencia
de osteosclerosis.

Etiopatogenia
La MFP es una hemopata maligna
originada en un progenitor hematopoytico clonal comn a las series mieloide y linfoide, en la cual la fibrosis
de la mdula sea constituye un fenmeno secundario a una reaccin de las
clulas del microambiente medular no
involucradas en el proceso neoplsico.
El origen clonal de la MFP se ha
demostrado mediante anlisis basados
en los patrones de inactivacin del

cromosoma X y estudios citogenticos


y mutacionales. Mientras que los progenitores hematopoyticos son clonales, los fibroblastos medulares de la
MFP son policlonales y se comportan,
desde el punto de vista funcional, de
manera similar a los fibroblastos de la
mdula sea normal. Adems de la
proliferacin clonal, en los pacientes
con MFP se han registrado diversas
alteraciones en la mdula sea, tales
como un aumento del nmero de
clulas del estroma y en las protenas
de la matriz extracelular, as como de
la angiognesis y la osteoesclerosis.
Estas alteraciones en el microambiente medular coexisten con otras en la
concentracin celular y extracelular de
diversas citocinas que intervienen en
la fibrosis, en la angiognesis y en la
osteognesis. Actualmente existe un
consenso claro en cuanto al hecho de
que la reaccin estromal presente en
los pacientes con MFP es un proceso
reactivo mediado por las citocinas producidas por el clon hematopoytico
maligno. As, se ha descrito que tanto
los monocitos como los megacarioci267

tos liberan factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y calmodulina, que intervienen en la proliferacin de los fibroblastos, factor de
crecimiento transformante beta (TGF), que induce la sntesis de colgeno
y hueso, y factor de crecimiento del
endotelio vascular (VEGF), que interviene en la angiognesis (fig. 1).
Se supone que un mecanismo
patognico similar es responsable de la
mielofibrosis observada en otros sndromes mieloproliferativos. Esta hiptesis se ha visto apoyada tras el descubrimiento de la mutacin V617F del
gen JAK2, presente en la prctica totalidad de los casos de policitemia vera
(PV) y en la mitad de los casos de trombocitemia esencial (TE) o MFP. Como se
ha descrito en el cptulo 13, en condicionales normales, cuando el receptor
de la eritropoyetina (R-EPO) no est

unido a su ligando, la protena JAK2


permanece desfosforilada, sin que se
transmita ninguna seal al interior
celular. Tras la unin con la eritropoyetina, el R-EPO se activa y se produce la
fosforilacin de la JAK2, la cual, a su
vez, fosforila diferentes protenas que
intervienen en la transmisin de seales al interior celular, lo que da lugar a
un estmulo de la eritropoyesis. Cuando la protena JAK2 alberga la mutacin V617F, permanece fosforilada en
ausencia de ligando, lo que da como
resultado una activacin continua de
las vas de transmisin de seales
(vase fig. 1, captulo 13). Como la
mutacin se produce en un progenitor
hematopoytico indiferenciado, da
lugar a un estmulo de las tres series,
ya que la protena JAK2 est implicada
en la transmisin de seales de la eritropoyetina, de factor de crecimiento

Fig. 1. Modelo patognico de la mielofibrosis. PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas;
TGF-: factor de crecimiento transformante beta; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.

268

Mielofibrosis primaria. Trombocitemia esencial

granuloctico (G-CSF) y de la trombopoyetina.


Recientemente se ha descrito que la
mutacin del gen JAK2 est presente
tanto en los neutrfilos como en las
clulas CD34+ (progenitores hematopoyticos pluripotentes) de los pacientes
afectos de TE, PV y MFP. Sin embargo, el
porcentaje de clulas con la mutacin
vara segn la enfermedad. As, mientras que en la TE la carga allica de
JAK2 determinada mediante reaccin
en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa es del 39% en los neutrfilos y
del 25% en las clulas CD34+, en la PV
dicha carga aumenta al 64% y al 56%,
respectivamente, mientras que en la
MFP el 77% de ambas poblaciones presentan la mutacin. Basndose en estos
hallazgos, se ha definido que existe
dominancia clonal cuando la diferencia
entre el porcentaje de neutrfilos y
clulas CD34+ con la mutacin de JAK2
es igual o inferior al 10%. En un estudio, este fenmeno se observ en el
22% de los pacientes con TE, en el 53%
de aqullos con PV y en el 90% de los
afectados de MFP, por lo que se ha
sugerido que la dominancia clonal desempeara un papel clave en el desarrollo de un fenotipo de mielofibrosis a
partir de la mutacin del gen JAK2.
Tambin se han descrito varias mutaciones que afectan al aminocido 515
del gen que codifica para el receptor de
la trombopoyetina, el receptor c-Mpl. El
aminocido 515 forma parte de una
regin anfiptica localizada en el dominio yuxtamembrana que impide la
dimerizacin del receptor en ausencia
del ligando. Las alteraciones descritas en
esta regin, concretamente W515K y
W515L, provocan la dimerizacin del
receptor en ausencia del ligando y la
activacin constitutiva de la va de
transduccin de seales dependiente de
este receptor. La prevalencia de estas

mutaciones en los pacientes con MFP


oscila entre el 5% y el 10%.
En torno al 50% de los sujetos con
MFP carecen de mutaciones de los
genes JAK2 y MPL pero, sin embargo,
tienen una hematopoyesis clonal. Adems, estos pacientes son similares
desde el punto de vista clnico a aquellos que presentan las mutaciones
anteriormente citadas. Esta observacin indica que en la etiopatogenia de
la MFP podran intervenir otros mecanismos genticos o epigenticos.

Manifestaciones clnicas
La mielofibrosis afecta habitualmente a pacientes mayores de 50 aos,
sin predominio de sexo. Es una enfermedad heterognea en cuanto a su
presentacin clnica y su evolucin. En
torno al 20% de los afectados se
encuentran asintomticos en el
momento del diagnstico. La anemia
es la manifestacin clnica ms frecuente de la MFP, ya que en torno al
50% de los pacientes presentan sintomatologa anmica en el momento del
diagnstico y el 60% de ellos desarrollan anemia intensa posteriormente. La
sintomatologa constitucional, en
forma de prdida de peso, sudoracin
nocturna o fiebre, est presente en el
25% de los casos inicialmente. Los sntomas derivados de la esplenomegalia,
tales como la sensacin de saciedad
precoz o el dolor en el hipocondrio
izquierdo debido a la ocupacin de
dicho espacio o a infartos esplnicos,
son habituales. Tambin es frecuente
la presencia de diarrea, atribuida a la
compresin que ejerce el bazo sobre el
colon o el intestino delgado.
La trombocitopenia est presente
en el 31% de los pacientes, y es la principal causa de la aparicin de complicaciones hemorrgicas. stas pueden
269

ser leves, como petequias o hematomas, o graves e incluso letales cuando


aparece hemorragia digestiva alta o
sangrado posquirrgico, especialmente postesplenectoma.
La clnica de hipertensin portal
en forma de ascitis, sangrado por
varices esofgicas, el fallo heptico o
la hemosiderosis secundaria complican el curso clnico de la MFP en el 918% de los pacientes. En la mayora
de los casos, la hipertensin portal es
consecuencia de una cirrosis o de la
trombosis de las venas suprahepticas
o de las del eje espleno-portal.
Ms raramente, la clnica de la
MFP est relacionada con focos de
hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide) en diferentes tejidos.
As, pueden aparecer ascitis, derrames pleurales o tumores formados
por clulas hematopoyticas en los
riones, en glndulas suprarrenales,
en el pulmn, en el sistema nervioso
central, etc., dando lugar a fenmenos compresivos.
Al igual que en otros sndromes
mieloproliferativos crnicos, en la
MFP tambin existe un riesgo incrementado de complicaciones trombticas, presentes en el 11% de los

pacientes. Dicha frecuencia es claramente inferior a la descrita en la PV o


en la TE.

Hallazgos de laboratorio
Hemograma
Existe anemia de origen multifactorial (diseritropoyesis, hiperesplenismo,
aumento de volumen plasmtico, inmune) con leve reticulocitosis en la mayora
de los casos. Los leucocitos y las plaquetas suelen estar moderadamente
aumentados al inicio de la enfermedad;
en fases ms avanzadas se detecta leucopenia y trombocitopenia.
En el examen del frotis de sangre
perifrica es caracterstica la reaccin
leucoeritroblstica, caracterizada por:
Presencia de eritroblastos y de
abundantes hemates en gota
de lgrima o dacriocitos (fig. 2).
Leucocitosis con desviacin a la
izquierda; aparicin de mielocitos,
metamielocitos y cayados. Tambin existe eosinofilia y basofilia.
Las plaquetas son dismrficas y
pueden verse micromegacariocitos
circulantes.

E Fig. 2. Mielofibrosis. Frotis de sangre

perifrica con un
eritroblasto y hemates en
gota de lgrima (dacriocito).

270

Mielofibrosis primaria. Trombocitemia esencial

Mdula sea
El hueso es muy duro a la puncin,
y en la aspiracin medular no se
obtienen grumos (puncin blanca). Es
necesario realizar una biopsia sea,
en la que se evidencia una proliferacin de fibroblastos y un aumento
difuso de las fibras de la reticulina,
rodeando a islotes de tejido hematopoytico en los que es aparente un
incremento de megacariocitos atpicos (con anomalas en el tamao,
lobulacin nuclear, etc.). Inicialmente,
la mdula puede ser hiperplsica a
expensas de precursores mieloides y
megacariocticos con signos de dishematopoyesis. Posteriormente, el tejido funcional es reemplazado por la
fibrosis reticulnica y a veces colgena, aunque los megacariocitos displsicos son siempre evidentes. La tincin
de plata, especfica para las fibras de
reticulina, es de un gran valor diagnstico (fig. 3).
En muchos casos existe un aumento
de la neoformacin sea como episodio final, lo que ocasiona un incremento de la fosfatasa alcalina srica y de la
densidad radiolgica de los huesos
(mielofibrosis con osteosclerosis).

Otras determinaciones
Las cifras de cido rico y lactatodeshidrogenasa estn elevadas, y
son reflejo de un recambio (turn
over) acelerado pero inefectivo
de las clulas hematopoyticas.
La fosfatasa alcalina granuloctica
suele estar elevada, aunque puede
ser normal o estar disminuida.
El cido flico est disminuido, y
la vitamina B12 y su capacidad de
fijacin, elevadas.
Algunos pacientes presentan
fenmenos autoinmunes, incluyendo anemia hemoltica Coombs
positiva.
Las radiografas de esqueleto axial
mostrarn osteosclerosis.
Los cultivos de sangre perifrica
pueden objetivar un crecimiento
endgeno de colonias eritroides y
megacariocticas sin necesidad de
aadir factores de crecimiento al
medio de cultivo.
La citogentica descubre alteraciones cromosmicas en el 25% al
50% de los casos, con frecuencia
de los cromosomas 13 y 20.
La mutacin V617F del gen JAK2,
detectable por PCR, est presente
en el 50% de los pacientes.

E Fig. 3. Biopsia sea de mielofibrosis. A. Tincin convencional a gran aumento; obsrvese la proliferacin de
megacariocitos. B. Tincin de plata con aumento de la reticulina.

271

Las mutaciones en el gen del


receptor de la trombopoyetina
(c-MPL) estn presentes en el 5%
de los casos.
El porcentaje de clulas progenitoras hematopoyticas CD34+ circulantes est muy incrementado,
lo que refleja un trfico anmalo
de dichos progenitores.

Diagnstico y diagnstico
diferencial
La trada de esplenomegalia gigante, sndrome leucoeritroblstico con
hemates en gota de lgrima y
fibrosis medular son la base del diagnstico. Para establecer ste deben
excluirse los dems sndromes mieloproliferativos y otros procesos que
cursan con fibrosis medular reactiva,
con los que hay que realizar el diagnstico diferencial.
Los rasgos diferenciales con otros
sndromes mieloproliferativos pueden
verse en la tabla II del captulo 12. A
veces surgen problemas diagnsticos
con los estadios avanzados de la PV,
que con frecuencia presentan mielofibrosis asociada. Tambin puede ser
difcil distinguir la MFP de los sndromes mielodisplsicos asociados a fibrosis medular. La mielofibrosis aguda,
tambin conocida como panmielosis
aguda con mielofibrosis se distingue
de la MFP por la presencia de ms de
un 20% de blastos en la mdula sea.
Diferentes tumores (linfomas,
metstasis de carcinomas) o granulomas pueden presentarse como una
reaccin leucoeritroblstica. En estos
casos, el examen medular dar el diagnstico al descubrir los granulomas o
las clulas tumorales caractersticas.
Otras causas mucho ms raras de
esplenomegalia son las enfermedades
272

de depsito y la leucemia de clulas


peludas. La presencia de macrfagos
cargados de lpidos o de los tpicos linfocitos peludos en la mdula sirve para
establecer el diagnstico diferencial.

Evolucin y pronstico
La evolucin de la enfermedad
viene marcada por:
La intensidad progresiva de la anemia, ya que al componente de eritropoyesis ineficaz se aade el
secuestro de los hemates en
el bazo hipertrofiado. Paralelamente, al aumentar las necesidades transfusionales, puede desarrollarse una hemocromatosis.
Una mayor tendencia a hemorragias, no slo por la disminucin
en el nmero de plaquetas, sino
tambin porque su funcin est
alterada.
La existencia de infecciones de
repeticin.
El desarrollo de hipertensin
portal.
La transformacin en leucemia
aguda (20% a los 10 aos).
Recientemente se ha descrito la
existencia de una fase acelerada
previa a la transformacin a leucemia aguda.
La mediana de supervivencia es de
4-5 aos desde el diagnstico, aunque
muchos pacientes viven ms de 10 aos.
La presencia de leucocitosis mayor de
25 X 109/l, una cifra de hemoglobina
inferior a 10 g/dl, sintomatologa constitucional, blastosis en la sangre perifrica igual o mayor del 1% y una edad
superior a 65 aos confieren un pronstico adverso (tabla I). Tambin se consideran factores de mal pronstico la presencia de cariotipos complejos y la exis-

Mielofibrosis primaria. Trombocitemia esencial

Tabla I. ndice de puntuacin pronstica internacional.


Mielofibrosis primaria
Grupo
de riesgo
Bajo
Intermedio 1
Intermedio 2
Alto

Nmero de
factores adversos

Porcentaje de
pacientes

Mediana de
supervivencia (meses)

0
1
2
>3

22
29
28
21

135
95
48
27

Los cinco factores adversos son: edad >65 aos, leucocitosis >25 X 109/l, hemoglobina <10 g/dl, sintomatologa constitucional y blastosis en sangre perifrica >1%.

tencia aislada de un cromosoma 8 adicional (+8); sin embargo, otras alteraciones citogenticas como la presencia aislada de +9, 20q- o 13q- confieren buen
pronstico. De hecho, la mediana de
supervivencia de los pacientes con anomalas citogenticas de mal pronstico
es de 34 meses, en contraste con los 113
meses de aqullos con citogentica de
buen pronstico.

Tratamiento
En la mayora de los casos el tratamiento es paliativo. Una proporcin
importante de pacientes estn asintomticos y pueden permanecer estables
sin necesidad de tratamiento. Una vez
que se han descartado causas tratables
de anemia (ferropenia, dficit de cido
flico o vitamina B12, sangrado digestivo, etc.), los andrgenos y la eritropoyetina constituyen el tratamiento de
prmera lnea. La eritropoyetina es eficaz en aquellos pacientes que tienen
un nivel srico de eritropoyetina
inadecuado para el grado de anemia,
mientras que los andrgenos consiguen mejorar la anemia en el 40% de
los casos. El danazol, un andrgeno
atenuado, tiene la ventaja de ser efi-

caz sin producir los graves efectos


secundarios de los andrgenos clsicos
(virilizacin, retencin de lquidos,
ictericia obstructiva). Cuando la anemia presenta un componente inmunohemoltico, se debe intentar una terapia con esteroides (1 mg/kg/da). Hasta
que se consiga la respuesta al tratamiento farmacolgico, la anemia se
corrige con transfusiones peridicas de
concentrados de hemates.
En los pacientes con formas hiperproliferativas de la enfermedad caracterizadas por la presencia de esplenomegalia sintomtica, sintomatologa
constitucional y leucocitosis, est indicado el tratamiento citorreductor, en
el que la hidroxiurea es el frmaco de
eleccin.
La esplenectoma est indicada en
los pacientes intensamente anmicos
con necesidades transfusionales muy
frecuentes que no han respondido al
tratamiento farmacolgico. Tambin
se puede considerar cuando existe
esplenomegalia gigante o hipertensin portal, pero siempre como tratamiento de segunda lnea y teniendo
en cuenta la elevada morbilidad y
mortalidad del procedimiento. Por
tanto, ha de establecerse individual273

mente la relacin beneficio-riesgo


antes de indicarla.
Aunque algunas de estas modalidades teraputicas conllevan una mejora
en la calidad de vida de los pacientes,
su impacto en la supervivencia es escaso. Adems, una importante proporcin
de casos no responden a dichos tratamientos. Es por ello que en los ltimos
aos se han desarrollado nuevas modalidades teraputicas, como los frmacos
inmunomoduladores y antiangiognicos, entre los cuales la lenalidomida y la
talidomida han mostrado cierta eficacia
en la anemia y la trombocitopenia,
pero con una toxicidad no desdeable.
En este sentido, con la asociacin de
dosis bajas de talidomida y prednisona
se ha conseguido una mejora en la
tolerancia sin alterar la eficacia. Tambin son esperanzadores los resultados
con dosis bajas de lenalidomida.
El trasplante alognico de progenitores hematopoyticos es la nica
modalidad teraputica que puede producir la curacin de la enfermedad;
est indicado en pacientes menores de
45 aos que presentan criterios de alto
riesgo o que no han respondido al tratamiento convencional, pero se asocia
a una mortalidad del 30%. Para
pacientes con edades comprendidas
entre los 45 y los 70 aos candidatos a
trasplante, se han reportado buenos
resultados con regmenes de acondicionamiento de intensidad reducida.
El descubrimiento de la mutacin
V617F del gen JAK2, presente en la
mitad de los pacientes con MFP, ha
impulsado el desarrollo de frmacos
inhibidores de dicho gen, cuya eficacia
est siendo testada en pacientes con
MFP. Los inhibidores JAK2 han demostrado eficacia tanto in vitro como en
modelos animales, pero la informacin
disponible en pacientes con MFP es
todava muy limitada. Los ensayos pre274

liminares indican que estos inhibidores


mejoran el estado general y disminuyen la esplenomegalia.

TROMBOCITEMIA ESENCIAL
La proliferacin de megacariocitos
en la mdula sea y la trombocitosis
persistente son las caractersticas dominantes de este sndrome mieloproliferativo crnico.
La incorporacin del recuento de
plaquetas en los autoanalizadores
hematolgicos ha incrementado la
aparente mayor incidencia de la enfermedad en los ltimos aos, al diagnosticarse un gran nmero de pacientes
asintomticos. Presenta un marcado
predominio femenino (dos tercios de
los pacientes son mujeres), con una
mediana de edad al diagnstico de
60 aos. Cabe destacar que el 15-20%
de los pacientes tienen menos de
40 aos, lo que constituye un hecho
diferencial respecto al resto de sndromes mieloproliferativos crnicos.

Patogenia
Como en el resto de sndromes
mieloproliferativos crnicos, su origen
es clonal, a partir de una clula madre
hematopoytica pluripotente (vase
captulo 1). El 50-60% de los pacientes
presentan en el momento del diagnstico la mutacin JAK2 V617F. Se considera que esta mutacin adquirida no
es la responsable ltima de la enfermedad, ya que estudios de polimorfismos asociados a patrones de inactivacin del cromosoma X y algunas alteraciones citogenticas (infrecuentes)
apuntan a que la transformacin clonal se produce en un progenitor
hematopoytico anterior al que
adquiere la mutacin JAK2 V617F.

Mielofibrosis primaria. Trombocitemia esencial

Clnica
La trombosis y la hemorragia constituyen las causas ms frecuentes de
morbilidad y mortalidad en los pacientes con TE. No obstante, las formas
asintomticas en el momento del diagnstico representan hasta el 60-70%
de los casos en algunas series clnicas.
Las manifestaciones trombticas se
presentan en el 11-25% de los pacientes al inicio y en un porcentaje similar
durante el seguimiento clnico. La
trombosis arterial es mucho ms frecuente que la venosa y, por orden de
frecuencia, afecta a los territorios cerebrovascular, coronario y vascular perifrico. La trombosis venosa se observa
en las venas de las extremidades inferiores y, con menor frecuencia, en el
territorio venoso esplcnico (portal,
esplnica) y en los senos cerebrales. Las
manifestaciones hemorrgicas son
relativamente infrecuentes (5%) y se
relacionan con trombocitosis extremas
(>1.500 X 109/l) o bien con la administracin de antiagregantes. El sangrado
digestivo, el genitourinario, las epistaxis o los hematomas en partes blandas
son las formas clnicas ms habituales.
Las oclusiones microvasculares pueden presentarse en diversos territorios
y son caractersticas de la enfermedad.
La forma tpica se produce en las finas
arteriolas de las extremidades, y est
causada por obstrucin de las mismas
por acmulos plaquetares, lo que produce un cuadro tpico de dolor y quemazn en los pies y las manos asociado
a eritema y cianosis, denominado eritromelalgia. El cido acetilsaliclico
(AAS) revierte rpida y completamente
la sintomatologa. Cuando la oclusin
microvascular sucede en el sistema nervioso, puede manifestarse en forma de
ataque isqumico transitorio, alteraciones visuales atpicas (escotomas,

luces centelleantes, visin borrosa,


etc.), cefaleas o parestesias. Los trastornos microcirculatorios constituyen
la sintomatologa ms frecuente en la
TE, pues se observan hasta en el 40%
de los pacientes.
La hipertensin pulmonar, aunque
rara, es otra posible manifestacin clnica asociada a la enfermedad. El 3035% de los embarazos finalizan en
aborto por infarto de los vasos placentarios. A pesar de ello, el embarazo no
est contraindicado en la TE. Las complicaciones maternas durante la gestacin son infrecuentes.
La exploracin fsica no ofrece
hallazgos relevantes, pues tan slo el
10% de los pacientes presentan esplenomegalia, que suele ser de moderado
tamao. El hallazgo de un bazo grande es excepcional, y sugiere el diagnstico de otro sndrome mieloproliferativo o la evolucin mielofibrtica de la
trombocitemia.

Hallazgos de laboratorio
Hemograma
El nivel de plaquetas es variable y
puede oscilar entre discretos
aumentos hasta cifras de varios
millones. En el examen morfolgico del frotis sanguneo se aprecian
plaquetas gigantes y dismrficas
en grandes acmulos, aunque su
morfologa tambin puede ser
normal.
La serie roja es normal, con cifras
de hemoglobina, hematocrito y
volumen corpuscular medio dentro de los lmites normales. Ocasionalmente, las hemorragias
gastrointestinales o urinarias
pueden determinar una anemia
microctica.
275

Los leucocitos son normales o


estn moderadamente elevados
(<15 X 109/l), con neutrofilia, aparicin ocasional de algunas formas inmaduras y moderada o
mnima basofilia.

Mdula sea
De forma caracterstica, el aspirado
de mdula sea muestra una hiperplasia
megacarioctica. Los megacariocitos son
de gran tamao, aspecto maduro y con
numerosas segmentaciones nucleares.
Los depsitos de hierro son normales o
estn algo disminuidos.
La biopsia medular es normocelular
o discretamente hipercelular, con conservacin del tejido adiposo. La hiperplasia megacarioctica es constante, y
los megacariocitos se disponen en acmulos o clusters. La reticulina es normal o puede estar algo aumentada.

Otras pruebas
El tiempo de hemorragia suele
ser normal, pero la agregacin
plaquetaria con adrenalina, difosfato de adenosina y colgeno
est alterada, aunque no se
observa correlacin con la clnica
hemorrgica.
La fosfatasa alcalina granuloctica y la dosificacin de vitamina
B12 son normales o estn algo
aumentadas.
Pueden encontrarse cifras falsamente elevadas de potasio a
causa de la lisis de las plaquetas
in vitro, por lo que esta determinacin ha de realizarse en el plasma (hiperpotasemia esprea).
Los cultivos de colonias in vitro
muestran crecimiento endgeno
de precursores megacariocticos
276

y/o eritroides en el 60-80% de los


casos.
La masa eritrocitaria evaluada
por mtodos radioisotpicos es
normal.
La mutacin JAK2 V617F se detecta en el 50-60% de los pacientes
por tcnicas de PCR cuantitativa
en granulocitos de la sangre perifrica, y en el 1-4% de los casos se
detectan mutaciones del receptor
de la trombopoyetina (c-MPL).
Menos del 5% de los pacientes
presentan alteraciones citogenticas en la mdula sea (20q,
del13q, +8, +9) en el momento
del diagnstico.

Diagnstico y diagnstico
diferencial
Los criterios diagnsticos de la TE, de
acuerdo con la ltima clasificacin
de neoplasias hematolgicas de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) se
resumen en la tabla II.
El diagnstico de la TE es de
exclusin, ya que una cifra elevada
de plaquetas puede asociarse de
forma secundaria a mltiples trastornos, principalmente inflamatorios,
infecciosos o tumorales u otras circunstancias como esplenectoma,
ferropenia o ciruga. En todos los
casos de trombocitosis reactiva o
secundaria, las mutaciones JAK2 o
c-MPL son constantemente negativas.
El aumento de las protenas reactantes de fase aguda debe alertar sobre
una etiologa secundaria. Por otra
parte, slo excepcionalmente, una
trombocitosis secundaria es causa de
fenmenos trombticos, por lo que la
indicacin de antiagregacin en una
trombocitosis reactiva no est justificada.

Mielofibrosis primaria. Trombocitemia esencial

Tabla II. Criterios diagnsticos de trombocitemia esencial.


Organizacin Mundial de la Salud (OMS, 2008)
Trombocitosis persistente >450 X 109/l
Biopsia medular con predominio de megacariocitos maduros y de gran tamao, sin incremento significativo o desviacin a la izquierda de la granulopoyesis o de la eritropoyesis
No evidencia, segn criterios diagnsticos de la OMS, de PV1, MFP2, LMC3, SMD4 u
otra neoplasia mieloide
Demostracin de mutacin JAK2 V617F u otro marcador clonal o, en ausencia de marcador clonal, no evidencia de trombocitosis reactiva5
El diagnstico exige el cumplimiento de los cuatro criterios anteriores.
1Ausencia de incremento de la hemoglobina >185 g/l (varones) o >165 g/l (mujeres) en presencia de
ferritina srica disminuida, despus de tratamiento con hierro.
2Ausencia de marcada fibrosis reticulnica o colgena, de sndrome leucoeritroblstico y de mdula
hipercelular en relacin con la edad, con displasia megacarioctica.
3Ausencia

de reordenamiento BCR-ABL.

4Ausencia

de diseritropoyesis y disgranulopoyesis.

5Ausencia

de causas reactivas de trombocitosis: ferropenia, esplenectoma, ciruga, infeccin, inflamacin, cncer metastsico y sndromes linfoproliferativos. La presencia de una causa clnica de trombocitosis reactiva no excluye el diagnstico de TE si se cumplen los tres primeros criterios.

Ms difcil es su diferenciacin de
otros sndromes mieloproliferativos
(vase tabla II, captulo 12). La existencia
del cromosoma Ph o del reordenamiento del gen BCR/ABL es caracterstica de
la leucemia mieloide crnica, y la presencia de una intensa fibrosis medular
sugiere el diagnstico de MFP. Sin
embargo, las caractersticas clinicobiolgicas son a veces indistinguibles de la
PV, sobre todo cuando los pacientes han
sangrado de forma inadvertida y la
hemoglobina es normal (PV enmascarada o silente). En estos casos, la existencia
de prurito o de una esplenomegalia
grande es ms sugerente de policitemia,
y el tratamiento con hierro durante
unas semanas elevar el hematocrito a
niveles patolgicos. A veces es necesario

medir el volumen eritrocitario con


cromo 51 para evaluar si existe un
aumento de la eritrocitemia cuando el
hematocrito es superior al 42% en
mujeres y al 45% en varones en el
momento del diagnstico.
Tambin debern considerarse en el
diagnstico diferencial algunos sndromes mielodisplsicos que pueden cursar con trombocitosis (sndrome 5q-,
anemia refractaria sideroblstica).

Evolucin y tratamiento
La supervivencia de los pacientes con
TE es normal o est slo moderadamente disminuida con respecto a la de la
poblacin general. La historia natural
de la enfermedad se caracteriza por la
277

aparicin durante la evolucin clnica de


episodios trombticos y, ms raramente,
de complicaciones hemorrgicas en el
11-22% de los pacientes y, ms infrecuentemente, de complicacioes hemorrgicas. Una considerable proporcin
de pacientes permanecen asintomticos.
Un pequeo porcentaje de casos evolucionan a leucemia aguda (en el contexto de tratamiento quimioterpico) o a
una mielofibrosis, indistinguible de una
MFP.
La actitud teraputica ha de considerar, en primer lugar, el riesgo individual de trombosis y/o de hemorragia.
Existe consenso en los factores que lo
determinan, que se detallan en la
tabla III. Como queda reflejado en
dicha tabla, la edad superior a 60 aos
y la historia de trombosis son los principales factores clnicos que determinan la indicacin del inicio de un tratamiento citorreductor plaquetar. Por el
contrario, los pacientes de bajo riesgo
(edad <60 aos, ausencia de trombosis

o hemorragia grave, cifra de plaquetas


<1.500 X 109/l y ausencia de factores de
riesgo cardiovascular) no debern ser
tratados con quimioterapia o con otros
citorreductores plaquetares. Una vez
que se indica el tratamiento, el objetivo teraputico es normalizar la cifra de
plaquetas.
Los agentes citorreductores ms
utilizados son:
Hidroxicarbamida (hidroxiurea):
15 mg/kg/da por va oral. Representa el estndar de tratamiento
en los pacientes de ms de 60
aos. Se trata de un frmaco de
fcil manejo y con una mielosupresin dependiente de dosis y
relativamente previsible. Su tolerancia clnica y hematolgica es
buena a largo plazo. Su principal
inconveniente es la posible aparicin de una anemia macroctica
y de lceras maleolares, circunstancias ambas que motivan su

Tabla III. Clasificacin de la trombocitemia esencial segn


el riesgo trombtico y hemorrgico
Bajo riesgo (se deben cumplir todos los criterios)
Edad <60 aos
Ausencia de historia de trombosis o hemorragia grave
Plaquetas <1.500 X 109/l
Ausencia de factores de riesgo cardiovascular
Riesgo intermedio (se deben cumplir todos los criterios)
Edad 40-60 aos
Factores de riesgo cardiovascular o trombofilia familiar
Plaquetas <1.500 x109/l
Alto riesgo (se debe cumplir alguno de los criterios)
Edad >60 aos
Historia previa de trombosis o hemorragia grave
Plaquetas >1.500 X 109/l

278

Mielofibrosis primaria. Trombocitemia esencial

interrupcin definitiva. La transformacin a leucemia aguda en


el 3-4% de los pacientes a los 510 aos despus de haber iniciado el tratamiento debe tenerse
en cuenta, aunque es un tema
controvertido. Debe evitarse en
la medida de lo posible la administracin secuencial de hidroxiurea con agentes alquilantes o
fsforo radioactivo, por el elevado riesgo de aparicin de segundas neoplasias descrito con dicha
asociacin.
An ag rel i d a : c o n s t it u y e o t r a
opcin citorreductora, especialmente en los pacientes jvenes
que deben recibir tratamiento o
en aquellos (independientemente de la edad) que han demostrado ser resistentes a la hidroxiurea o que han abandonado el
tratamiento por efectos secundarios de la misma. La dosis inicial debe ser de 1-1,5 mg/da,
con incremento progresivo de la
dosis de acuerdo con la reduccin de la cifra de plaquetas.
Entre los principales efectos
secundarios se encuentran palpitaciones, taquicardia, cefaleas y
diarrea, por su efecto inotrpico
y vasodilatador, al ser un inhibidor de la fosfodiesterasa III. La
historia de cardiopata contraindica su uso, y es recomendable
efectuar una evaluacin cardiolgica antes de su administracin. No se ha descrito capacidad leucemognica.
Interfern recombinante o pegilado: en la actualidad tiene un
papel limitado. Puede estar indi-

cado en mujeres embarazadas


que precisen citorreduccin, pues,
a diferencia de la hidroxiurea y
de la anagrelida, no atraviesa la
barrera placentaria.
Busulfano y fsforo radioactivo:
no son opciones a considerar,
salvo en circunstancias como
edad avanzada y dificultad de
control clnico ambulatorio, respectivamente.
El tratamiento antiagregante con
AAS es una prctica habitual, aunque
debera evitarse en trombocitosis extremas por la posibilidad de exacerbacin
de una tendencia latente al sangrado
(sndrome de von Willebrand adquirido). En general, se administra en dosis
de 100 mg/da con o sin tratamiento
citorreductor concomitante. Est indicado como profilaxis secundaria antitrombtica, aunque su eficacia como profilaxis primaria no ha sido demostrada en
ensayos clnicos prospectivos. Es extremadamente til en los pacientes con
sintomatologa por oclusin microvascular y en la eritromelalgia, como se ha
comentado anteriormente. Est contraindicado en pacientes con historia de
hemorragia grave.
En casos de hemorragia aguda
grave, ciruga de urgencia u otras
emergencias, el tratamiento de eleccin es la reduccin rpida de la cifra
de plaquetas por medio de citafresis
(plaquetoafresis), hidroxiurea en
dosis altas y valoracin de tratamiento
sustitutivo con factor von Willebrand
en caso de sndrome de von Willebrand adquirido.
La figura 4 muestra una propuesta
de algoritmo teraputico de la TE.

279

Fig. 4. Algoritmo de tratamiento de la trombocitemia esencial (TE). AAS: cido acetilsaliclico.

280

15
SNDROMES MIELODISPLSICOS
*Por el Dr. E. Salido,
Dr. V. Cabaas-Perianes

Introduccin. Etiopatogenia. Clasificacin. Manifestaciones clnicas. Diagnstico.


Diagnstico diferencial. Pronstico. Tratamiento. Formas especiales de sndromes mielodisplsicos.
Sndromes mielodisplsicos/mieloproliferativos. Anemias diseritropoyticas congnitas.

INTRODUCCIN
Los sndromes mielodisplsicos
(SMD) son un grupo de enfermedades
en las cuales hay una disfuncin de la
mdula sea que pierde la capacidad de
formar clulas de la sangre totalmente
maduras y funcionales. En consecuencia,
el nmero de clulas inmaduras y displsicas en la mdula sea y en la sangre perifrica aumenta por encima de lo
normal a expensas de las clulas maduras, lo que produce efectos adversos
derivados de la disminucin o prdida
de la funcin de las clulas normales
(insuficiencia medular crnica).
Los SMD conforman un grupo
heterogneo de enfermedades clonales de la clula madre hematopoytica
y se caracterizan por presentar:
Mielopoyesis ineficaz: la hematopoyesis es anmala, por lo que
se desarrollan citopenias crnicas refractarias al tratamiento
con hematnicos (hierro, vitaminas, etc.).
Displasia celular: se manifiesta
con la presencia de anomalas

morfolgicas celulares que reflejan los trastornos de la maduracin de al menos una de las tres
series hematopoyticas (dishematopoyesis).
Suelen presentar un curso clnico
y una supervivencia variables, en
funcin del subtipo de SMD, y
riesgo elevado de evolucin a
leucemia aguda.
Los SMD se producen con mayor frecuencia en personas mayores de
60 aos y en los varones, con una incidencia aproximada de 3,4 casos por
cada 100.000 habitantes/ao (la incidencia aumenta con la edad), pero tambin
puede aparecer en los jvenes.
Aunque la evolucin es variable
segn los grupos, en general, la muerte sobreviene por complicaciones
infecciosas o hemorragias relacionadas
con las citopenias, ms que por la evolucin a leucemia aguda.

ETIOPATOGENIA
La etiologa de la mayor parte de
los SMD es desconocida (SMD idiopti281

cos), aunque existen algunos factores


genticos y ambientales bien caracterizados que predisponen a la aparicin
de mielodisplasia, como determinadas
enfermedades hematolgicas (anemia
aplsica, hemoglobinuria paroxstica
nocturna, anemia de Fanconi, etc.),
trastornos genticos (sndrome de
Down, neurofibromatosis de tipo 1,
disqueratosis congnita, etc.), exposicin a txicos (benceno, metales, etc.),
tratamientos con agentes alquilantes o
a radiaciones ionizantes, entre otras.
Los SMD se originan en la clula
madre primitiva hematopoytica. El
episodio patognico inicial se desconoce, pero el desarrollo y la progresin
de la enfermedad parecen un proceso
escalonado, consistente en la acumulacin progresiva de diversas alteraciones genmicas, entre las que se
encuentran las siguientes:
Cambios genticos somticos
recurrentes (mutaciones, ganancias y, sobre todo, prdidas de
cromosomas).
Cambios epigenticos. El trmino
epigentica se refiere a todo lo
que tiene que ver con la regulacin del genoma. La alteracin de
los mecanismos epigenticos
puede conducir a la transcripcin
aberrante de genes involucrados
en el crecimiento, la proliferacin,
la diferenciacin y la apoptosis
celular. Estas alteraciones son procesos unidireccionales, cuando
una secuencia de cido desoxirribonucleico (ADN) adquiere una
alteracin epigentica de novo,
sta se hace estable y es heredada
como un patrn clonal. Entre los
mecanismos epigenticos mejor
conocidos estn la metilacin del
ADN y la acetilacin-desacetilacin de histonas:
282

Metilacin del ADN. La metilacin del ADN es un proceso que


participa en la regulacin de la
expresin gnica de dos maneras: directamente, al impedir la
unin de factores de transcripcin, e indirectamente, propiciando la estructura "cerrada"
de la cromatina. La metilacin se
produce en regiones ricas en
nucletidos CG ("islas CG"), que
son reconocidas por las enzimas
ADN-metiltransferasas, las cuales, durante la replicacin del
ADN, metilan las citosinas de la
cadena recin sintetizada, mantenindose as la memoria del
estado metilado en la molcula
hija de ADN. Existe una metilacin fisiolgica del ADN (por
ejemplo, la inactivacin del cromosoma X en la mujer o permitir la expresin de un alelo concreto y otro no); por el contrario, existe una hipermetilacin
aberrante o patolgica que
determina el silenciamiento de
la expresin, pudiendo afectar a
genes relacionados con el ciclo
celular, factores de transcripcin
y genes supresores de tumores.
Modificacin de histonas. La cromatina est conformada por una
unidad bsica, el nucleosoma,
formado por protenas de tipo
histonas que mantienen el ADN
superplegado. Las histonas
sufren diversas modificaciones
postransduccionales (acetilacin,
fosforilacin, metilacin, isomerizacin de prolinas y ubiquitinizacin), fundamentales en la
regulacin de la expresin gnica; en particular, la acetilacin de
las histonas confiere a la cromatina una conformacin fuertemente represora de la transcrip-

Sndromes mielodisplsicos

cin y contribuye, junto con la


metilacin del ADN, al silenciamiento gnico.
La transformacin inicial se produce
en la clula madre (stem) hematopoytica, de la que surge un clon anormal o
dismielopoytico. Tras el dao inicial
de los progenitores hematopoyticos
inducido por sustancias qumicas, radiaciones, frmacos citotxicos o mutaciones endgenas espontneas, sucesivas
alteraciones adicionales pueden afectar a estas clulas, confirindoles una
ventaja proliferativa sobre la hematopoyesis normal, a la cual va desplazando; de forma secundaria, tambin se
producen alteraciones en el microambiente medular (aumento de la angiognesis e inhibicin de la apoptosis del
clon patolgico) y en la calidad de la
respuesta inmune, lo que contribuye a
que se desarrolle an ms el clon patolgico (fig. 1).
Entre las alteraciones se encuentran
las producidas en la funcin de algunos
genes (prdida o ganancia de funcin),
debidas a mutaciones individuales o a

alteraciones cromosmicas (balanceadas


o no balanceadas) y fenmenos epigenticos. Generalmente, se requiere la
prdida de funcin de ambos alelos de
un gen supresor de tumores para que su
efecto leucemognico se manifieste. Sin
embargo, la haploinsuficiencia (prdida
de funcin de una sola copia del gen)
da lugar a una reduccin de los productos del gen, y tambin puede tener un
papel patognico. Existen crecientes evidencias de que este ltimo mecanismo
es fundamental en determinados SMD
con deleciones de 5q, 7q y 20q.
El desplazamiento de la hematopoyesis normal se produce tanto por un
problema fsico de espacio en la mdula sea como por una inhibicin de la
hematopoyesis normal (apoptosis
mediada por distintos factores solubles). Sin embargo, la lnea celular que
se est desarrollando es profundamente patolgica, lo que ocasiona su destruccin medular (aborto intramedular
o hematopoyesis ineficaz) y la generacin de citopenias perifricas a pesar
de una celularidad medular rica, pero
dismrfica y funcionalmente anmala.

Fig. 1. Mecanismo patognico hipottico en el desarrollo de los sndromes mielodisplsicos y su transformacin leucmica.

283

Adems, la lnea en expansin


manifiesta una importante inestabilidad gentica, que conduce a la formacin de nuevas clonas con trastornos
genticos secundarios adquiridos y un
comportamiento biolgico progresivamente alterado, que puede tener como
expresin final el desarrollo de una leucemia aguda. Las alteraciones que subyacen tras estos procesos implican a
genes como el protooncogn RAS, o
genes como RUNX1, TET2, ASXL1 o
TP53, que intervienen en la regulacin
de la hematopoyesis codificando factores de crecimiento o sus receptores o
interviniendo en los mecanismos de
proliferacin y diferenciacin celular.

CLASIFICACIN
Segn su etiologa, pueden clasificarse en dos grupos: los SMD primarios, de etiologa desconocida, que surgen espontneamente o SMD de novo,
y los SMD secundarios, con datos clnicos y biolgicos similares, pero que
surgen tras el tratamiento con quimioterapia, radioterapia o exposicin a
derivados benzlicos.

Entre los sistemas de clasificacin


ms conocidos estn el del grupo
Franco-Americano-Britnico (FAB), de
1982, basado en criterios morfolgicos (tabla I), y la clasificacin de la
Organizacin Mundial de la Salud
(OMS), actualizada en el 2008, que es
el sistema ms utilizado en la actualidad (tabla II).

Clasificacin del grupo FrancoAmericano-Britnico


La clasificacin FAB, aporta una
importante informacin pronstica y
permite orientar el tratamiento
(tabla I). Aunque hoy da se utiliza
sobre todo la clasificacin de la OMS,
la del FAB no ha perdido su vigencia,
y ambas deben complementarse. Se
consideran cinco subgrupos, que se
exponen a continuacin.

Anemia refractaria simple


Existe diverso grado de citopenia
perifrica, sobre todo anemia. En la
mdula sea destacan los hallazgos en

Tabla I. Clasificacin del grupo Franco-Americano-Britnico (FAB)


de los sndromes mielodisplsicos
% blastos % blastos Bastones Monocitos Sideroblastos Transformacin Mediana de
en anillo
a leucemia supervivencia
en mdula en sangre de Auer >1 X 109/l
sea
perifrica
(>15%)
aguda (%)
(meses)

AR simple <5%
ARS
<5%
AREB
5-20%
LMMC
20%
AREB-T 21-29%

.
<1%
<1%
<5%
<5%
5%

15%
5%
30%
30%
50%

60
70
10
10
5

AR: anemia refractaria; AREB: anemia refractaria con exceso de blastos; AREB-T: anemia refractaria con exceso de
blastos en transformacin; ARS: anemia refractaria con sideroblastos en anillo; LMMC: leucemia mielomonoctica
crnica.

284

Sndromes mielodisplsicos

la serie eritroide, que muestra una


importante hiperplasia con notable
diseritropoyesis. Algunos casos cursan,
adems, con signos moderados de disgranulopoyesis y distrombopoyesis. No
se encuentran blastos en la sangre perifrica, y en la mdula sea son menos
del 5%. Pueden descubrirse sideroblastos en anillo, pero nunca suponen ms

del 15% de la celularidad eritroide


nucleada.

Anemia refractaria con


sideroblastos en anillo
Los rasgos morfolgicos medulares
son similares a los de la anemia refractaria simple (AR), aunque su rasgo distinti-

Tabla II. Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud (2008)


de los sndromes mielodisplsicos
Citopenias

Monocitos
en sangre
perifrica

% blastos
en sangre
perifrica

1o2
citopenias

<1 X 109/l

<1%

<5%
No B. Auer

1a3
Citopenia(s)

<1 X 109/l

<1%

<5%
<15 o >15%
No B. Auer

Anemia

<1 X 109/l

0%

<5%
No B. Auer

AREB-1

Citopenia(s)

<1 X 109/l

AREB-2

Citopenia(s)

<1 X 109/l

SMD con
del(5q)

CRDU
CRDM*
ARS

SMD
inclasificable

% blastos Sideroblastos
Displasia
en mdula en anillo
(>10% de lnea)
sea
<15%

>15%

>1% y <5%
5-9%
Indiferente
Sin bastones Sin bastones
de Auer
de Auer

Unilineal
>2 lneas
Slo eritroide
Indiferente
(unilnea o
multilnea)

5-19%
o bastones
Auer

10-19% Indiferente
o bastones
Auer

Indiferente
(unilnea o
multilnea)

Anemia

<1%

<5%
Indiferente
Sin bastones
de Auer

Indiferente

Citopenias

<1%
Sin bastones
de Auer

<5%

Displasia
unilnea o
multilnea en
<10%
de clulas +
alteracin
citogentica

*La CDRM se subdivide en CRDM con sideroblastos en anillo segn stos sean >15% o <15%
CRDU: citopenia refractaria con displasia unilnea; CRDM: citopenia refractaria con displasia multilnea;
ARS: anemia refractaria con sideroblastos; AREB: anemia refractaria con exceso de blastos.

285

vo es el elevado nmero de sideroblastos anillados, en una proporcin superior al 15% con la tincin de Perls. En la
sangre perifrica, existe una anisocroma, reflejo de la coexistencia de una
doble poblacin eritrocitaria, una normal y otra diseritropoytica. Es la forma
de SMD que menos evoluciona hacia la
leucemia aguda y la de mejor pronstico. Dentro de las anemias sideroblsticas es la denominada forma adquirida
idioptica.

Anemia refractaria con


exceso de blastos
Suelen existir citopenias con anomalas morfolgicas que afectan a ms de
dos series. Su principal caracterstica es
la importante disgranulopoyesis tanto
en la sangre perifrica como en la
mdula sea. La entidad viene definida
por el nmero de blastos, que debe ser
igual o inferior al 20% en la mdula
sea y al 5% en la sangre perifrica. La
evolucin se caracteriza por un curso
trpido, con un incremento progresivo
del componente blstico, para terminar
en leucemia aguda.

Anemia refractaria con


exceso de blastos en
transformacin
Slo difiere de la anemia refractaria co exceso de blastos (AREB) en la
proporcin de stos, que aqu son
superiores al 5% en la sangre perifrica y del 21-29% en la mdula sea. Se
acepta tambin su diagnstico con
menos blastos, si stos presentan de
forma inequvoca bastones de Auer.
Cuando la celularidad blstica
medular es superior al 30%, se habla
de leucemia aguda. Hoy da, segn
los criterios de la OMS, esta entidad ha
286

sido desplazada, ya que si el nmero


de blastos es superior al 20% se considera ya una leucemia aguda. Es la entidad de peor pronstico.

Leucemia mielomonoctica
crnica
Existe todava cierto grado de controversia por la inclusin de esta entidad dentro de los SMD, con los que
comparte importantes signos de dishematopoyesis, y muchas veces recuerda el
aspirado medular de la AREB, aunque
con un aumento de precursores monocticos, pero tambin se asemeja a los sndromes mieloproliferativos (SMP) crnicos. El cuadro hematolgico viene definido por la presencia de una monocitosis absoluta en la sangre perifrica superior a 1.000 monocitos/l. Clnicamente,
difiere del resto de los SMD por la presencia de determinados rasgos clnicos
asociados a los procesos de proliferacin
monocitaria, como son la existencia de
esplenomegalia o hepatomegalia, infiltracin cutnea ocasional y aumento de
muramidasa srica (lisozima).

Clasificacin de la Organizacin
Mundial de la Salud
La clasificacin de la OMS (2008)
introduce la combinacin de datos
morfolgicos, citoqumicos, inmunofenotpicos, citogenticos y moleculares,
teniendo en cuenta cuatro pilares bsicos: el nmero de citopenias, el tipo y
grado de displasia, el porcentaje de
blastos en sangre y mdula, y el cariotipo de mdula sea. Se definen as
siete subtipos de SMD (tabla II).
La clasificacin de la OMS excluye
la AREB en transformacin (AREB-T) de
la FAB, que pasa a ser leucemia aguda,
la leucemia mielomonoctica crnica

Sndromes mielodisplsicos

(LMMC), que pasa al subgrupo de


SMD/SMP, y aquellos SMD con alteraciones citogenticas propias de leucemia mieloblstica aguda, como,
t(8;21), inv(16) y t(15;17), que, independientemente del nmero de blastos en la mdula sea, son definitorias
de leucemia aguda mieloblstica.

Citopenia refractaria con


displasia unilnea
Se trata de pacientes que presentan una o dos citopenias asociadas a
displasia en una nica lnea celular. No
tienen blastos en la sangre perifrica
(<1%) y en la mdula sea no deben
exceder el 5%. Tampoco deben tener
ms de un 15% de sideroblastos en
anillo. Dentro de este grupo se consideran tres subgrupos: anemia refractaria, neutropenia refractaria y trombocitopenia refractaria.

Citopenia refractaria con


displasia multilnea
Se trata de pacientes con una o
varias citopenias con displasia en al
menos dos lneas pero con ausencia de
blastos (es decir, menos del 1% en la
sangre perifrica y menos del 5% en la
mdula sea). Tampoco deben tener
ms de un 15% de sideroblastos en
anillo.

Anemia refractaria con


sideroblastos en anillo
Estos pacientes cumplen los criterios del grupo de la citopenia refractaria con displasia unilnea (CRDU), es
decir, una citopenia que siempre es la
anemia, displasia de la lnea eritroide,
ausencia de blastos en la sangre perifrica y menos de un 5% en la mdula

sea, pero muestran ms de un 15%


de sideroblastos en anillo en la mdula
sea.

Anemia refractaria con


exceso de blastos
En este caso deja de tener importancia primordial el nmero de citopenias o el de lneas displsicas; la caracterstica fundamental es el porcentaje
de blastos en la sangre perifrica y en
la mdula sea, distinguindose dos
subtipos de AREB:
AREB-1: en este subgrupo el porcentaje de blastos en la sangre
perifrica supone menos del 5% y
en la mdula sea es del 5-9%.
AREB-2: en este subgrupo el porcentaje de blastos en sangre perifrica es del 5-19%, y el de la
mdula sea, del 10-19%; excepcin a esta norma es la presencia
de bastones de Auer; si existen
stos, aunque los blastos no
superen el 5% en la sangre perifrica ni el 10% en la mdula sea,
es criterio de AREB-2.

Sndrome mielodisplsico con


delecin 5q aislada
(sndrome 5q-)
Estos pacientes se caracterizan por
tener anemia con menos del 1% de
blastos en la sangre perifrica y menos
del 5% en la mdula sea en presencia
de una alteracin citogentica especfica: la delecin intersticial del brazo
largo del cromosoma 5. Citolgicamente, es caracterstica la presencia de una
hiperplasia de micromegacariocitos
hipolobulados y marcada diseritropoyesis con eritroblastos multinucleados.
Clnicamente, se produce fundamentalmente en mujeres y cursa carac287

tersticamente con anemia macroctica


y trombocitosis. Esta particular enfermedad suele seguir un curso indolente
con escasa o nula progresin clnica, y
tiene la peculiaridad de tener una
excelente respuesta al tratamiento con
lenalidomida.
Esta alteracin no es exclusiva de
esta forma de SMD; se ha encontrado
en algunas leucemias mieloblsticas
y en algunas secundarias a tratamiento
quimioterpico, aunque en general es
considerada como una aberracin cromosmica de buen pronstico. Es frecuente tambin encontrarla asociada a
otras anomalas citogenticas. La delecin del 5q implica la prdida de la
banda 5q31, regin que tiene gran
importancia en la regulacin de la
hematopoyesis, ya que en ella se han
identificado multitud de genes y factores reguladores de sta (C-FMS, FER,
IRF1, EGR1 y otras interleucinas).

Sndrome mielodisplsico
inclasificable
No se cumplen los criterios definitorios de ninguno de los grupos anteriores; en este grupo el porcentaje de displasia es menor del 10% y, adems,
tiene que haber alteraciones citogenticas recurrentes observadas habitualmente en los SMD (marcador de clonalidad). Tambin se consideran SMD inclasificables las CRDU con pancitopenia, y
las CRDU y citopenias refractarias con
displasia multilnea (CRDM) con un 1%
de blastos en la sangre perifrica.

MANIFESTACIONES CLNICAS
Sintomatologa
Se trata de procesos que suelen
observarse en sujetos de edad avanza288

da y cuya expresin clnica principal


deriva del sndrome de insuficiencia de
la mdula sea (sndrome anmico,
hemorrgico y aumento de infecciones). Como la citopenia ms comn es
la anemia, en la mayora de los pacientes predomina la sintomatologa derivada del sndrome anmico (60%): disnea, cansancio, palpitaciones, tinnitus,
angor pectoris, etc. Tambin suelen presentar sntomas generales (35%), como
astenia, anorexia o malestar indeterminado. Algunos pacientes presentan una
ditesis hemorrgica relevante (20%),
muchas veces no explicada por los valores plaquetarios absolutos y que refleja
una trombopata adquirida en el seno
de la distrombopoyesis. Tambin son
frecuentes los episodios infecciosos de
repeticin, que tienen un alto ndice de
mortalidad.

Exploracin fsica
En la exploracin fsica son evidentes
los signos de anemia (palidez cutneomucosa en el 75% de los pacientes) y
hemorragias de piel y mucosas (20%),
pero son raras las visceromegalias
(hepatomegalia o esplenomegalia),
excepto en los pacientes que desarrollan una hemosiderosis postransfusional.
Dependiendo de la variedad de los
SMD, el curso clnico vara desde las
formas ms estables o benignas (AR
simple, anemia refractaria con sideroblastos en anillo, CERU/CRDM), hasta
aqullas claramente progresivas, en las
que se van acentuando cada vez ms
las manifestaciones de insuficiencia
medular (AREB-1 y 2) y, finalmente,
desarrollan una leucemia aguda.

DIAGNSTICO
El diagnstico de SMD se debe sospechar en todo paciente de edad avan-

Sndromes mielodisplsicos

zada que presente una anemia acompaada o no de otras citopenias, que no


responde a los tratamientos hematnicos habituales (anemia refractaria al
tratamiento), en ausencia de una
enfermedad de base que justifique el
cuadro hematolgico. Por tanto, se
trata de un diagnstico de exclusin, y
se basa en la existencia de una o ms
citopenias y de hallazgos claros de mielodisplasia. Es importante tener en
cuenta unas consideraciones generales a
la hora de establecer el diagnstico:

ms frecuente (90%) es la anemia. Lo


habitual es encontrar una anemia
moderada y normoctica y normocrmica, aunque es caracterstica la macroctica y normocrmica en la citopenia
refractaria y la anemia normoctica e
hipocrmica en la anemia refractaria
con sideroblastos en anillo (ARS); le
sigue la trombopenia (45%) y la leucopenia con neutropenia (40%). Si existe
monocitosis, probablemente estemos
ante una LMMC (excluida como SMD en
la clasificacin de la OMS).

Tener un cuenta que mielodisplasia no es sinnimo de sndrome


mielodisplsico, ya que puede
haber hasta un 5-10% de elementos displsicos en la mdula sea
(dishematopoyesis fisiolgica) y,
adems, existen muchas otras
enfermedades que pueden cursar
con displasia (deficiencias vitamnicas, talasemias, hepatopatas, etc.).
Cmo definimos la citopenia?
Las cifras de hemoglobina, granulocitos, neutrfilos y plaquetas
para definir una citopenia vienen
reflejadas en la tabla III.

Hallazgos citolgicos: semiologa


de la dishematopoyesis

Cifras hematoperifricas por encima


de estos valores no invalidan el diagnstico de SMD, si existen dismorfias y/o
alteraciones citogenticas concluyentes.

Datos de laboratorio
En el hemograma es caracterstica la
presencia de una o varias citopenias; la

Cuando tenemos la sospecha de


SMD, hay que hacer un detallado estudio de las alteraciones morfolgicas de
las clulas hematopoyticas tanto en la
sangre perifrica como en la mdula
sea. Es importante valorar la displasia
cualitativa y cuantitativamente.

Valoracin cualitativa de la
displasia (hallazgos citolgicos)
Sangre perifrica
En ms del 90% de los casos se
objetiva una anemia, habitualmente
macroctica y normocrmica, con un
ndice reticulocitario bajo para el
grado de anemia. Morfolgicamente,
puede ser llamativa la anisopoiquilocitosis, la macrocitosis o la presencia de
abundante punteado basfilo. En

Tabla III. Definicin de las citopenias


(criterios de la Organizacin Mundial de la Salud, 2008)
Hemoglobina
Neutrfilos
Plaquetas

<100 g/l
<1,8 X 109/l
<100 X 109/l

289

algunos pacientes, especialmente con


ARS, puede observarse una doble
poblacin de hemates en la sangre
perifrica, una normocrmica y otra
hipocrmica, o diversas alteraciones
del tamao y de la forma de los hemates (aniopoiquilocitosis) (fig. 2).
La leucopenia aislada es excepcional y casi siempre forma parte del
cuadro de pancitopenia. Morfolgicamente, existen datos de disgranulopoyesis, como son la disminucin o
ausencia de granulacin citoplasmticas en los neutrfilos y anomalas en
la segmentacin nuclear, siendo tpica la hiposegmentacin o seudo-Pelger (fig. 2). Tambin pueden evidenciarse cuerpos de Dhle, que aparecen como inclusiones citoplasmticas
basfilas y que suelen ser de un
tamao menor a los que existen en la
anomala de May-Hegglin.
La presencia de anisotrombia, plaquetas gigantes (macrotrombocitos),
plaquetas degranuladas o con prolongaciones seudopdicas no es infrecuente (fig. 2), y hasta en el 20% de los
pacientes el cuadro inicial es de anemia
y trombopenia.

Mdula sea
La mdula sea es normocelular o
hipercelular en la mayor parte de los
casos y las diferentes lneas celulares
muestran una variada semiologa dismrfica (tabla IV). La serie eritroide se
encuentra casi siempre aumentada y
presenta un conjunto de alteraciones
morfolgicas, que se denominan diseritropoyesis. As, es frecuente observar
formas megaloblsticas, cariorrexis
(fragmentacin nuclear, fase que precede a la picnosis), binuclearidad o multinuclearidad, puentes intercitoplasmticos, asincronismos madurativos y punteado basfilo (fig. 3). La dismorfia en
la serie granuloctica (disgranulopoyesis) se manifiesta en forma de una desviacin a la izquierda, con predominio
de formas inmaduras, elementos degranulados, cuerpos de Dhle, condensacin cromatnica anormal, hiposegmentacin nuclear (seudo-Pelger), hipogranulacin y formas gigantes (fig. 3). La
distrombopoyesis en la mdula sea se
expresa de diversas formas: megacariocitos hipoploides y las distintas dismorfias plaquetarias comentadas anterior-

Fig. 2. Hallazgos citolgicos en sangre perifrica. A. Anisopoiquilocitosis. B. Howell-Jolly. C. Anillo de


Cabot. D y E. Granulocitos con defectos de segmentacin nuclear. F. Granulocito con ncleo en espejo.
G. Plaqueta con seudpodos. H. Plaqueta parcialmente degranulada.

290

Sndromes mielodisplsicos

Tabla IV. Semiologa de la dishematopoyesis.


Valoracin cualitativa de la displasia
Rasgos graves
Diseritroyesis

Disgranulopoyesis

Anomalas menos patolgicas

Puentes internucleares
Eritroblastos multinucleados
Eritroblastos con tincin de cido
perydico de Schiff positiva
Sideroblastos patolgicos (tipo 4)
Defectos graves de hemoglobinizacin
Cambios megaloblsticos
Punteado basfilo grosero
Anillos de Cabot
Irregularidad en el contorno nuclear
(gemaciones, apndices, cariorrexis,
incisuras)
Mitosis anmalas

Puentes intercitoplasmticos
Eritroblastos binucleados
Eritroblastos vacuolados

Defectos de segmentacin nuclear


(seudo-Pelger, condensaciones anmalas,
ncleos en anillo)
Gigantismo granular
(grnulos seudo-Chdiak)
Coexistencia en un mismo granulocito
de hiposegmentacin e hipogranulacin

Hipogranularidad
Pleocariocitosis
Granulacin txica
Cuerpos de Dhle
Apndices nucleares

Micromegacariocitos
Megacariocitos monolobulados

Anisotrombia
Plaquetas gigantes
(seudo-Bernard-Soulier)
Hipogranulacin
Vacuolizacin
Megacariocitos hipersegmentados
Lbulos dispersos o ncleos sueltos
Asincrona madurativa
ncleo-citoplasma

Dismegacariopoyesis

mente (fig. 3). En conjunto, la existencia de diseritropoyesis, distrombopoyesis y disgranulopoyesis se conoce como
dishematopoyesis o dismielopoyesis (tabla IV).
Por otro lado, la diseritropoyesis
tiene su expresin citoqumica en la
presencia de sideroblastos en anillo,

que si se presenta en una cifra superior


al 15% definen un subtipo de SMD, la
ARS. Se trata de eritroblastos que
muestran un acmulo intramitocondrial de hierro, que no puede incorporarse al grupo hem y que se dispone
de forma concntrica en torno al
ncleo (fig. 3). La tincin del hierro
291

Fig. 3. Dishematopoyesis en mdula sea. A. Ncleo con cariorrexis. B. Eritroblasto con mltiples gemaciones nucleares y
seudoncleos. C. Eritroblasto con importante defecto de hemoglobinizacin. D. Puente intercitoplasmtico. E. Puente
internuclear. F. Eritroblasto multinucleado. G. Disgranulopoyesis: mielocito hipoplsico, hipogranulacin y neutrfilo tipo
seudo-Pelger. H. Sideroblastos tipo 4 (en anillo). I. Se observan dos blastos. J. Bastn de Auer. K. Dismegacariopoyesis:
megacariocito bilobulado. L. Megacariocito unilobulado.

292

Sndromes mielodisplsicos

(Perls) demostrar grnulos de hemosiderina en ms de un tercio de la circunferencia nuclear y el aumento del


metal en los macrfagos (hierro reticular o macrofgico).
Adems, se pueden observar diversas alteraciones en los estudios de tincin citoqumica, y as puede evidenciarse un grado de positividad y distribucin anormal para la mieloperoxidasa y el glucgeno (tincin del cido
perydico de Schiff) en la serie granuloctica, que tambin puede expresar
un bajo ndice de fosfatasa alcalina
granuloctica.
Junto a las clulas dismrficas anteriores, que tienen su contrapartida en la
cadena madurativa de la hematopoyesis
fisiolgica en los SMD, aparecen un
nmero variable de elementos patolgicos muy inmaduros denominados blastos. Los de tipo 1 son mieloblastos con
alta relacin ncleo-citoplsmica, nuclolos prominentes y sin granulacin citoplasmtica, mientras que los blastos de
tipo 2 presentan algn grnulo azurfilo y un ncleo de localizacin central. Su
porcentaje en la mdula define distintas
entidades dentro de los SMD y cuando
suponen el 20% o ms de los elementos
formes medulares se habla de leucemia aguda.

Otros signos de dishematopoyesis


La histologa medular descubre un
grado variable de fibrosis en la mayora de los casos, as como una disposicin anormal (central, en racimos) de
los precursores granulopoyticos inmaduros (ALIP).
Algunos pacientes presentan alteraciones diversas en los hemates,
como el descenso de algunas enzimas
(piruvatocinasa, 2,3-difosfoglicerato),
expresin anmala de determinados
antgenos de membrana, aumento de

hemoglobina A2 y F, y rasgos similares


a los hallados en la hemoglobinuria
paroxstica nocturna.
Estudios funcionales de los neutrfilos demuestran alteraciones del quimiotactismo, fagocitosis, bacterilisis, etc.
El funcionamiento plaquetario se
halla muchas veces comprometido como
consecuencia de una trombopata
adquirida de mecanismo complejo (anomalas en la adhesin, agregacin y/o
reaccin de liberacin).

Valoracin cuantitativa de la
displasia
Desde el punto de vista cuantitativo,
tenemos que valorar el porcentaje de
clulas displsicas en cada lnea celular
segn los criterios de la OMS (es significativo ms de un 10% de clulas displsicas en cada lnea hematopoytica)
(tabla V), el porcentaje de blastos en la
sangre perifrica y en la mdula sea
(tabla VI) y el porcentaje de sideroblastos patolgicos en la tincin de Perls de
mdula sea (tabla VII).

Otros datos biolgicos


Con una frecuencia variable pueden hallarse los datos biolgicos que
se detallan a continuacin.

Estudio del metabolismo del


hierro
En los pacientes con SMD, la sideremia suele estar aumentada, as como la
ferritina srica y la eritroctica. La transferrina y el ndice de saturacin de la
transferrina (IST) suelen ser normales. El
estudio de la cintica del hierro con istopos radiactivos muestra un claro
patrn de eritropoyesis ineficaz, con
una disminucin rpida del hierro plas293

Tabla V. Valoracin cuantitativa de la displasia


(criterios de la Organizacin Mundial de la Salud, 2008)
Diseritropoyesis: >10% de eritroblastos displsicos (valoracin sobre 100 elementos de la
serie)
Disgranulopoyesis: >10% de granulocitos displsicos (valoracin sobre 100 elementos de
la serie)
Dismegacariopoyesis: >10% de megacariocitos displsicos (valoracin sobre 100 elementos
de la serie)

Tabla VI. Porcentaje de blastos en la sangre perifrica


y en la mdula sea
% blastos en mdula sea
Mielograma contando 500 clulas en dos extensiones
Recuento diferencial de todas las lneas hematopoyticas (mieloide y linfoide) y
en todos los estadios
Si >50% de serie roja, contar en 500 clulas no eritroides (sin linfocitos, plasmticas
y mastocitos)
% blastos en sangre perifrica
Recuento sobre 200 leucocitos

Tabla VII. Definicin de sideroblastos en anillo (tincin de Perls)


Eritroblasto con ncleo rodeado por grnulos de hemosiderina en forma de collar
(criterio del grupo Franco-Americano-Britnico)
Eritroblasto en el que 1/3 o ms de su ncleo est rodeado por 10 o ms grnulos
de hemosiderina (criterio de la Organizacin Mundial de la Salud)
mtico, incorporacin a los hemates
lenta y depsito aumentado en los
rganos de reserva. En los pacientes con
sobrecarga transfusional esta situacin
se refleja en un aumento de la sideremia, con tasa normal o baja de transferrina, IST elevado y una importante elevacin de la ferritina srica.

Otros parmetros bioqumicos


La lactatodeshidrogenasa (LDH)
puede estar elevada, as como el cido
294

rico y la bilirrubina, y en las formas con


importante participacin monoctica
crnica (LMMC) se puede demostrar un
incremento en la lisozima srica y urinaria, acompaada o no de hipercaliuria.
Puede haber hiperbilirrubinemia en la
ARS, hipergammaglobulinemia policlonal, hipogammaglobulinemia e incluso
gammapata monoclonal.

Estudios citogenticos
La citogentica es imprescindible
desde el punto de vista pronstico; hay

Sndromes mielodisplsicos

alteraciones citogenticas que son muy


sugestivas de SMD, pero nunca son
diagnsticas; sin embargo, tienen un
valor pronstico fundamental.
La deteccin de anomalas cromosmicas ha permitido esclarecer la patogenia de estas enfermedades. Adems,
sirve de ayuda en el diagnstico diferencial, y tiene importancia en el pronstico y en la decisin teraputica.
En el momento del diagnstico, se
encuentran alteraciones citogenticas
en el 40-50% de los SMD de novo y en
ms del 80% de los secundarios a tratamientos radioterpicos y/o quimioterpicos.
La frecuencia de las alteraciones
citogenticas aumenta con el grado de
la enfermedad y con el riesgo de transformacin leucmica. As, mientras
slo el 15-20% de los casos de AR o
ARS presentan alteraciones, cerca del
75% de los casos de AREB tienen anomalas en su cariotipo.
Las anomalas del cariotipo que con
ms frecuencia se encuentran son las
que afectan a los cromosomas 5, 7 y 8.
Dichas anomalas suponen el 30% de
las alteraciones cromosmicas de los
SMD. La ms frecuente consiste en la
prdida de material cromosmico (dele-

ciones totales o parciales) de los cromosomas 5 y 7, y ms infrecuentemente de


otros cromosomas (12, 20, Y) y la trisoma del cromosoma 8 (tabla VIII).
Desde el punto de vista molecular,
la delecin de material cromosmico
supone la prdida de genes supresores
tumorales, cambios epigenticos
(hipermetilaciones del ADN) y alteracin de la produccin de factores reguladores de la hematopoyesis (C-FMS,
FER, IRF1, EGR1 y otras interleucinas).
Las traslocaciones son muy poco
frecuentes en los SMD (a diferencia de
las leucemias y los linfomas), siendo lo
habitual la prdida o ganancia de
material cromosmico (vase captulo
32). Estas alteraciones tpicas de los
SMD se encuentran tambin en algunas leucemias agudas mieloblsticas,
pero en los SMD nunca se demuestran
otro tipo de alteraciones especficas de
algunas leucemias agudas mieloblsticas de novo, como son la t(15,17), la
t(8,21) o la inv(16).
Diversos estudios han demostrado
el valor pronstico, tanto para la
supervivencia como para el riesgo de
evolucin a leucemia aguda de las
alteraciones cromosmicas (tabla IX).
Los pacientes con alteraciones de buen

Tabla VIII. Frecuencia de las alteraciones citogenticas


en los sndromes mielodisplsicos
Alteraciones ms frecuentes

Alteraciones menos frecuentes

del(5q)
del(7q)
Trisoma 8

30%

del(20),
inv(17), del (17p)
del (12p)
del (13q)
del (Y)
Trisoma 21
Tres o ms alteraciones

10%

295

pronstico evolucionan menos frecuentemente a leucemia aguda y tienen supervivencias ms prolongadas.


La presencia de cariotipos complejos
(ms de tres lesiones) posee un valor
pronstico especialmente adverso.
En los sujetos que desarrollan una
leucemia aguda secundaria a un SMD es
comn la adquisicin de nuevas alteraciones cromosmicas, a las que se atribuye un importante papel patognico
en la transformacin blstica. La monosoma del cromosoma 7 se asocia con
mucha frecuencia a los SMD secundarios
a tratamiento con quimioterapia/radioterapia y a la exposicin a agentes
ambientales txicos.

Estudios de cultivo in vitro de


la mdula sea
Los estudios de los cultivos medulares han permitido comprender mejor la
naturaleza de estos procesos. El patrn
de crecimiento es diferente en las diversas formas de SMD, presentando un
patrn de crecimiento disminuido o
ausente, tanto para las colonias mixtas
como para las granulocito-macrofgicas
(GFU-GM), eritroides o megacariocti-

cas. En muchas casos pueden presentar


un patrn normal (AR), mientras que el
de la AREB es de crecimiento leucmico. A diferencia del resto de los SMD,
los pacientes con LMMC muestran un
patrn de gran crecimiento que recuerda al de los SMP crnicos (aumentado).

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Se plantea con otras causas de citopenias perifricas, siendo el estudio
morfolgico de la mdula sea una
herramienta muy til para la distincin. La frontera existente entre la
leucemia aguda y la AREB es, en
muchas ocasiones, una cuestin puramente nosolgica, marcada por un
porcentaje arbitrario de blastos (20%)
en la mdula sea. Las alteraciones
cariotpicas estructurales pueden servir de ayuda en el diagnstico diferencial de los SMD con mdula hipocelular y de la anemia aplsica o las leucemias oligoblsticas.
Pueden tener leves signos displsicos los pacientes con estados carenciales (dficit de vitamina B12, cido flico, hierro) y aqullos con anemia de
enfermedad crnica o inflamatoria.

Tabla IX. Impacto pronstico de las alteraciones citogenticas


en los sndromes mielodisplsicos
Alteraciones de BUEN pronstico

del 5q
del 20q
Prdida del cromosoma Y
Cariotipo normal

Alteraciones de MAL pronstico

del 7q
Cariotipo complejo
(dos o ms 2 alteraciones)

Alteraciones de pronstico INTERMEDIO

296

Trisoma 8
Resto de alteraciones

Sndromes mielodisplsicos

En los casos con cambios morfolgicos moderados, sin aumento de blastos y con cariotipo normal, la mejor
opcin es esperar y observar la evolucin del proceso.

PRONSTICO
El curso clnico y la supervivencia de
los pacientes con SMD es muy variable
(la mediana de supervivencia oscila
desde los 5 meses para la AREB-2 a los
70 meses en la ARS). El espectro es
amplio: algunos pacientes permanecen
estables durante aos, otros evolucionan a leucemia aguda mieloblstica en
meses, otros desarrollan una grave pancitopenia sin aumento de la proporcin
de blastos y otros evolucionan a un subtipo de SMD de peor pronstico.
Las infecciones y/o a las complicaciones hemorrgicas secundarias al
fallo medular son la principal causa de
muerte.
Las variables reconocidas como de
mayor impacto pronstico son la proporcin medular de blastos, la citogentica, y el nmero y el grado de citopenias. Otros factores pronsticos
adversos son la edad avanzada, la
dependencia transfusional, las comorbilidades asociadas, la existencia de
trombopenia grave, la presencia de displasia multilnea, el aumento de LDH,
el aumento de 2-microglobulina, la
presencia de ALIP y fibrosis medular, el
aumento de la expresin de p53 y del
gen WT-1, y los SMD secundarios a quimioterapia/radioterapia.
Las distintas clasificaciones (FAB,
OMS) han aportado una importante
informacin pronstica, pero para establecer el pronstico de forma individualizada se han diseado diferentes ndices que estratifican a los pacientes en
grupos de riesgo. Los ndices pronsticos
tienen capacidad para predecir la super-

vivencia y la evolucin de estos pacientes, y facilitan la eleccin de un tratamiento individualizado y diferenciado


(tabla X). Los ms conocidos son el International Prognostic Scoring System
(IPSS) y el Who-based Prognostic Scoring
System (WPSS). El Programa para el
Estudio de Teraputicas en Hemopata
Maligna (PETHEMA) ha realizado grandes aportaciones al estudio de los factores pronsticos en los SMD.
El anlisis peridico de la sangre
perifrica y de la mdula sea es un
medio til y sencillo para estudiar la
progresin (rpida o lenta) a leucemia
aguda.

TRATAMIENTO
El tratamiento es insatisfactorio en
la mayora de los casos, y en la actualidad no disponemos de una terapia eficaz para los SMD. El tratamiento convencional de los pacientes con SMD se
basa en gran medida en la transfusin
de concentrados de hemates y/o plaquetas, y en la administracin de factores de crecimiento hematopoytico para
combatir las citopenias y de antibiticos
para contrarrestar las infecciones (vase
captulo 23, para medidas de soporte).
Dado que la edad de estos pacientes
suele ser avanzada, y teniendo en cuenta la aceptable supervivencia de los
SMD de bajo riesgo e intermedio, en
estos casos es aconsejable emplear aisladamente las medidas de soporte citadas. En contraste, la esperanza de vida
en los SMD de alto riesgo est muy
acortada, por lo que es justificable el
empleo de tratamientos ms intensivos.
Hay que considerar que el nico tratamiento curativo disponible en la actualidad es el trasplante de progenitores
hematopoyticos alognico (alo-TPH);
sin embargo, en los ltimos aos, debido al mejor conocimiento de la patoge297

Tabla X. International Prognostic Scoring System (IPSS)


Puntos
Blastos en mdula sea
Cariotipo
Citopenias

0,5

< 5%
Bueno
0o1

5-10%
Intermedio
2o3

Malo

1,5
11-20%

2
21-30%

Cariotipo bueno: normal, del 5q aislada, del 20q aislada, del Y aislada
Cariotipo intermedio: trisoma 8, dos anomalas, otra anomala aislada
Cariotipo malo: anomalas muy complejas (ms de dos), anomalas del cromosoma 7

Grupo de riesgo
Pronstico

Puntuacin

Bajo
Intermedio 1
Intermedio 2
Alto

0
0,5-1
1,5-2
2,5-3,5

Superviencia
media
5,7 aos
3,5 aos
1,2 aos
0,4 aos

Tomado de Greenberg et al., 1997.

nia de los SMD (citogentica, cambios


epigenticos), se ha demostrado que
ciertos agentes (5-azacitidina, lenalidomida) pueden cambiar la historia natural de la enfermedad.
La eleccin del tratamiento debe
realizarse de forma individualizada y
escalonada de acuerdo con los modelos
pronsticos anteriormente descritos, la
edad y el estado general del paciente, y
la presencia de comorbilidades.

Modalidades de tratamiento
Sin tratamiento
No todos los sujetos con un SMD
requieren tratamiento. Si el paciente
est asintomtico, no presenta citopenias graves, no tiene exceso de
blastos y no se observa una citogentica desfavorable, no precisa tratamiento. Slo sern tratados los
pacientes que presenten citopenias
298

significativas (sintomticas) y los de


alto riesgo, siempre que tengan un
estado general adecuado y no presenten comorbilidades importantes.
El resto son subsidiarios de observacin y seguimiento peridico.

Tratamiento de soporte
Se basa en la administracin peridica de transfusiones de concentrados
de hemates y de plaquetas, y antibiticos en pacientes neutropnicos o con
infecciones. Es necesario en la mayora
de los casos.
Hay que tener en cuenta que en los
pacientes politransfundidos es necesario administrar un tratamiento quelante del hierro para evitar o disminuir la
sobrecarga frrica y la hemosiderosis
postransfusional. Existen diversos agentes quelantes; clsicamente, se ha utilizado la desferrioxamina; su principal
inconveniente es que su administracin

Sndromes mielodisplsicos

es subcutnea o intravenosa, y tiene


una pobre penetracin intracelular, por
lo que ltimamente se han desarrollado
frmacos ms eficaces de administracin oral como el deferasirox y la deferiprona. La quelacin es imprescidible
cuando la ferritina srica es mayor de
1.000 ng/ml, pues est demostrado que
se asocia a una peor supervivencia.

Factores de crecimiento
hematopoytico
Eritropoyetina (EPO): la EPO
aumenta los niveles de hemoglobina en un subgrupo de pacientes
con SMD, especialmente en aqullos con EPO endgena baja y que
tienen escasos o nulos requerimientos transfusionales. Tiene un
efecto dosis y se puede asociar a
factor estimulante del crecimiento
de colonias granulocticas (G-CSF).
G-CSF: es eficaz en los pacientes
neutropnicos; puede tener cierta
sinergia con la EPO, y existen
datos de un impacto favorable en
la supervivencia cuando se administran conjuntamente en los
sujetos de bajo riesgo.

Agentes hipometilantes
5-azacitidina: ha sido el primer frmaco que ha cambiado la historia
natural de la enfermedad, al
demostrar una ventaja en la
supervivencia frente al clsico tratamiento de soporte en los pacientes de alto riesgo. La 5-azacitidina
disminuye las necesidades transfusionales, el nmero de blastos y la
evolucin a leucemia aguda, si
bien las respuestas son del 40-60%
y de poca duracin (mediana 15
meses).

Decitabina: agente de eficacia


similar a la 5-azacitidina, pero
existe menos experiencia con l.

Agentes inmunomoduladores
Lenalidomida: es un derivado de
la talidomida con efecto antiangiognico y anticitocinas que
potencia la sealizacin de la
EPO. Es especialmente eficaz en
los pacientes con deleccin 5q,
con una tasa de respuestas del
75% y tambin en los pacientes
con anemia de bajo riesgo sin
deleccin 5q, aunque con menor
ndice de respuestas (40%).

Agentes inmunosupresores
Existen evidencias de que algunos
SMD tienen una base autoinmune, es
decir, la enfermedad est mediada
inmunolgicamente, por lo que un
subgrupo de pacientes pueden responder a un tratamiento inmunosupresor; el factor predictivo ms
importante de respuesta al mismo es
la presencia de un SMD hipoplsico;
en estos pacientes la hipoplasia est
mediada por un mecanismo inmunolgico (a travs de linfocitos T) y el
30% pueden responder.
Los principales frmacos usados son
una combinacin de globulina antitimoctica (ATG) con ciclosporina.

Quimioterapia intensiva tipo


leucemia aguda mieloide
y trasplante alognico de
progenitores hematopoyticos
La quimioterapia est indicada en
pacientes de alto riesgo con el objetivo
de modificar la historia natural de la
enfermedad, frenar su evolucin y pro299

longar la supervivencia. Se deber


emplear a continuacin un alo-TPH
con intencin curativa, siempre que
exista donante y que las caractersticas
del paciente lo permitan por su edad,
estado general y ausencia de comorbilidades.
La nica modalidad teraputica
que se ha demostrado curativa en los
SMD es el alo-TPH. Hasta hace pocos
aos, slo se poda aplicar a una
mnima proporcin de pacientes,
aqullos menores de 45 aos y con
donante apropiado por su alta morbimortalidad. En la actualidad el uso
de regmenes de acondicionamiento
de intensidad reducida (mini-aloTPH), con menor morbimortalidad y
aceptable tolerancia, el mejor control
de la enfermedad del injerto contra
el husped y el empleo de otras fuentes de progenitores hematopoyticos,
como el cordn umbilical, hacen que
podamos ofrecer un alo-TPH a una
mayora de pacientes de alto riesgo,
incluso hasta los 70 aos.

Esquema general
del tratamiento
Paciente de bajo riesgo
Los objetivos del tratamiento del los
pacientes con SMD de bajo riesgo son
mejorar la calidad de vida y, en la medida de lo posible, prolongar la supervivencia. En estos casos est demostrado
que las terapias que disminuyen las
necesidades transfusionales, as como
un adecuado tratamiento quelante,
alargan la supervivencia (fig. 4).

Paciente de alto riesgo


Estos pacientes tienen mal pronstico, con una rpida evolucin a leucemia aguda y una corta supervivencia,
300

por lo que si el sujeto es joven y no


presenta comorbilidades, el objetivo
debe ser la curacin; as, pues, se realizar, siempre que sea posible, un aloTPH. Si ste no est indicado o no es
posible, el tratamiento se basa en
esquemas de quimioterapia intensiva
tipo leucemia mieloblstica o en los
agentes hipometilantes.
Cuando el paciente desarrolla una
leucemia aguda, el tratamiento que se
instaura es el correspondiente a esta
enfermedad, si bien el pronstico es
malo. Ello est motivado por la escasa
respuesta de las leucemias secundarias
a la terapia convencional, y por una
mayor tasa de morbimortalidad por las
complicaciones del tratamiento en este
grupo de pacientes de edad avanzada.

FORMAS ESPECIALES DE
SNDROMES MIELODISPLSICOS
Sndromes mielodisplsicos
secundarios (relacionados con
tratamientos radioterpicos y/o
quimioterpicos)
Diversos agentes utilizados para el
tratamiento del cncer poseen un
reconocido potencial mutagnico,
especialmente los alquilantes. Por ello,
algunos pacientes tratados con dichos
agentes pueden desarrollar un cuadro
hematolgico superponible al de los
SMD. Suele acaecer entre 5-10 aos
despus del tratamiento (si se trata de
agentes alguilantes) o 2-3 aos (si se
trata de inhibidores de la topoisomerasa II); clnicamente, se manifiesta con
pancitopenia, y la mdula es hipoplsica con fibrosis, displasia trilineal y
escasos blastos; con el tiempo se produce un exceso de blastos, que aboca
ineludiblemente en una leucemia
aguda mieloblstica.

Sndromes mielodisplsicos

Fig. 4. Esquema de tratamiento de los sndromes mielodisplsicos en pacientes de bajo riesgo.


ATG: globulina antitimoctica; EPO: eritropoyetina; G-CSF: factor estimulante del crecimiento de colonias granulocticas.

La respuesta teraputica es escasa,


y sorprende que en la gran mayora de
casos se pueden demostrar alteraciones citogenticas especficas, que comprometen casi siempre al cromosoma 7
(monosoma 7) y/o al 5. Adems del
tipo de citosttico usado, la edad
avanzada y la esplenectoma aumentan el riesgo de SMD secundario.

Sndrome mielodisplsico infantil


Estas raras enfermedades predominan en nios varones menores de
15 aos, y constituyen un grupo heterogneo clnica y morfolgicamente.
Entre ellas son ms frecuentes los subtipos agresivos con rpida evolucin a
leucemia aguda.

Existen dos grupos definidos segn


afecten a nios menores o mayores de
5 aos: en menores de 5 aos suele ser
un cuadro hbrido de SMD/SMP tipo
leucemia mielomonoctica crnica
juvenil, de mal pronstico (vase ms
adelante); en mayores de 5 aos las
caractersticas son similares a las de un
SMD del adulto, suelen ser de alto riesgo y con frecuente afectacin del cromosoma 7 (monosoma del 7).

Sndrome mielodisplsico
hipocelular o hipoplsico
Se trata de un SMD que, en vez de
tener una mdula sea normocelular
o hipercelular, cursa con una mdula
hipocelular desde su inicio. Esta cir301

cunstancia se da en el 10-15% de los


SMD; se requiere una biopsia medular para constatar la presencia de una
mdula sea hipocelular y demostrar
que la celularidad medular ocupe
menos del 30% de la extensin del
cilindro seo si el paciente tiene
menos de 60 aos, y menos del 20%
si es mayor de esta edad. Hay que
hacer un diagnstico diferencial con
la aplasia medular y las leucemias
agudas hipocelulares (tabla XI).

Sndrome mielodisplsico
hiperfibrtico
Se trata de un SMD que cursa con
intensa fibrosis medular demostrada
en la biopsia de mdula sea, en la
que, adems, se aprecia displasia trilnea y aumento de los megacariocitos y
megacarioblastos medulares. Dicha
proliferacin megacarioblstica se
relaciona patognicamente con la produccin de reticulina y colgena
medular.
Cursa con intensa pancitopenia,
ausencia de hepatoesplenomegalia y
supervivencia ms corta que la AREB.
Hay que hacer el diagnstico diferencial con la mielofibrosis primaria (que
tiene gran esplenomegalia, y presenta
dacriocitos y reaccin leucoeritroblstica) y con la leucemia aguda megacarioblstica (en la que suele haber blastosis en la sangre perifrica).

SNDROMES
MIELODISPLSICOS/
MIELOPROLIFERATIVOS
Se trata de un grupo de enfermedades clonales de la clulas hematopoyticas con caractersticas mixtas mielodisplsicas y mieloproliferativas
desde el inicio de la enfermedad.
Se distinguen tres enfermedades:
Leucemia mielomonoctica crnica.
Leucemia mieloide crnica atpica.
Leucemia mielomonoctica juvenil.

Leucemia mielomonoctica
crnica
Es la ms frecuente de los
SMD/SMP. Se trata de una enfermedad crnica que afecta a pacientes
mayores, predominantemente varones, y que se caracteriza por la aparicin de leucocitosis y monocitosis
absoluta superior a 1 X 109/l.
Los pacientes se presentan con
alteracin del estado general, y es
habitual la presencia de hepatoesplenomegalia y, en ocasiones, adenopatas e infiltracin cutnea.
Analticamente, suele cursar con
anemia normoctica-normocrmica y
leucocitosis con monocitosis como rasgo
definitorio. Puede haber hipergammaglobulinemia policlonal (a veces mono-

Tabla XI. Diagnstico diferencial de sndrome


mielodisplsico hipoplsico

302

Aplasia medular

En el sndrome mielodisplsico hipoplsico hay displasia y


alteraciones citogenticas que son raras en la aplasia medular (5%)

Leucemia aguda
hipocelular

La anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) hipocelular


tiene menos de un 20% de blastos respecto al total hipocelular de
clulas nucleadas

Sndromes mielodisplsicos

clonal), hiperuricemia, aumento de la


LDH y de la lisozima o muramidasa srica y, ocasionalmente, fenmenos
autoinmunes asociados, como la prueba
de Coombs directa positiva.
La mdula sea muestra una proliferacin de la lnea monoctica asociada a rasgos dishematopoyticos.
Los criterios diagnsticos se exponen en la tabla XII.
Se evidencian alteraciones citogenticas inespecficas en el 30% de los
pacientes; las ms frecuentes afectan a
los cromosomas 7 y 8: delecin 7p/-7,
+8. Existe una alteracin citogentica
especfica, la t(5;12)(q31-p12), con
reordenamiento del gen de fusin
TEL/PDGFR.
El curso clnico es muy variable, con
una mediana de supervivencia de 1824 meses y evolucin a leucemia aguda
mieloblstica en el 15-40% de los
casos. Las principales causas de muerte
son infecciones, hemorragias y progresin a leucemia aguda mieloblstica.
Las opciones de terapia en esta
enfermedad tambin son variadas: tratamiento de soporte, hidroxiurea, agentes hiometilantes (5-azacitidina) o aloTPH con intencin curativa en pacientes
jvenes con donante apropiado.
Los sujetos que presentan la alteracin citogentica especfica t(5;12)

(q31-p12) del TEL/PDGFR pueden responder al imatinib.

Leucemia mieloide
crnica atpica
Es una entidad con caractersticas
similares a la leucemia mieloide crnica pero con dos rasgos caractersticos
diferenciales:
Ausencia del cromosoma Filadelfia
(Ph1) y reordenamiento BCR/ABL.
Presencia de marcados rasgos displsicos que afectan a todas las
lneas hematopoyticas.
No suele haber basofilia ni monocitosis o sta es mnima.
Es una entidad extremadamente
rara y de curso clnico agresivo con una
supervivencia de 12-14 meses.
El tratamiento es similar al de la
LMMC con alo-TPH siempre que sea
posible.

Leucemia mielomonoctica
juvenil
Es una enfermedad hematopoytica
clonal de la infancia, muy infrecuente, y
que cursa con proliferacin de las series

Tabla XII. Criterios diagnsticos de la leucemia mielomonoctica crnica


Monocitosis persistente >1 X 109/l
Ausencia del cromosoma Filadelfia o reordenamiento BCR/ABL
<20% de blastos (mieloblastos, monoblastos y promonocitos) en la sangre perifrica
y en la mdula sea
Displasia morfolgica en una o ms lneas
En caso de ausencia de displasia o mnima displasia se requiere
Anomala citogentica clonal adquirida
Monocitosis persistente >3 meses
Exclusin de otras causas de monocitosis reactiva

303

monoctica (monocitosis absoluta >1 X


109/l) y granuloctica (<20% de blastos
en la sangre perifrica y en la mdula
sea) y ausencia del cromosoma Ph1 y
reordenamiento BCR/ABL.
En la mdula se objetiva la hiperplasia del componente granulomonoctico y presencia de displasia, menor
que en el caso anterior.
Es frecuente la afectacin del cromosoma 7 en forma de monosoma o
delecin.
Clnicamente, suele haber visceromegalias y adenopatas, y el curso clnico es
invasivo, el pronstico es pobre y el
nico tratamiento eficaz es el alo-TPH.

ANEMIAS DISERITROPOYTICAS
CONGNITAS
Se definen como tales un conjunto
de trastornos de herencia autosmica
recesiva, caracterizados por diseritro-

304

poyesis con aborto intramedular. Cursan con anemia macroctica, ictericia,


acortamiento de la vida media de los
hemates y eritroblastos muy aberrantes en la mdula sea.
Se clasifican en tres grandes grupos
de acuerdo con las alteraciones morfolgicas de los eritroblastos:
Tipo 1: destacan los cambios
megaloblsticos y los puentes de
cromatina internucleares.
Tipo 2: o anemia diseritropoytica
congnita tipo HEMPAS (del ingls
hereditary erythroblast multinuclearity with positive acidified serum
test), caracterizada por eritroblastos binucleados y multinucleados.
Es la ms frecuente y cursa con un
test de Ham positivo (test de
hemlisis cida).
Tipo 3: aparecen eritroblastos
gigantes multinucleados.

16

SNDROMES
LINFOPROLIFERATIVOS.
LEUCEMIA LINFTICA CRNICA
*Por el Dr. J. M.a Moraleda,
Dr. J. F. Toms

Introduccin. Linfopoyesis. Leucemia linftica crnica. Otros sndromes linfoproliferativos con expresin
leucmica.

INTRODUCCIN

LINFOPOYESIS

Dentro del trmino sndromes


linfoproliferativos (SLP) se incluye a
un conjunto de hemopatas malignas,
que tienen en comn la proliferacin
y/o acumulacin de las clulas del sistema linfoide como resultado de su
expansin de naturaleza clonal. En
este captulo vamos a considerar slo
la leucemia linfoide crnica (LLC) y
otras entidades de evolucin crnica
con expresin leucmica (tabla I).
Otros tipos de SLP como la leucemia
aguda linfoide, los linfomas y el mieloma se estudian en otros captulos.
Actualmente se considera que los
SLP surgen de la expansin clonal de
los linfocitos en alguno de los estadios
evolutivos de su diferenciacin normal
(figs. 1 y 2). Por tanto, para facilitar su
comprensin, nos parece de utilidad
realizar un breve resumen de la hematopoyesis linfoide.

Las clulas del sistema linfoide tienen como misin fundamental el reconocimiento y la eliminacin de las molculas extraas al organismo. Esto es
posible gracias al desarrollo de la respuesta inmune, que consta de dos brazos principales: la respuesta inmune
innata y la adaptativa. La respuesta
inmune innata es la primera lnea de
defensa y est compuesta, adems
de por los neutrfilos y los macrfagos,
por clulas natural killer (NK), clulas T
CD3+CD56+ y clulas T . Estas clulas
poseen receptores tipo Toll en su membrana, y perforinas y granzimas en el
citoplasma, con las que provocan la
necrosis o apoptosis de los microorganismos. Juegan un papel central en la
barrera defensiva de la piel y las mucosas, pero su defensa es inespecfica y no
guarda memoria.
La respuesta inmune adaptativa
comprende una compleja serie de
305

Tabla I. Clasificacin de los sndromes proliferativos


De origen linfoide B
Leucemia linftica crnica (LLC-B)
Leucemia prolinfoctica B
Tricoleucemia o leucemia de clulas peludas
Linfomas leucemizados
De origen linfoide T
Leucemia prolinfoctica T
Leucemia de linfocitos grandes granulares
Leucemia-linfoma T del adulto
Micosis fungoides. Sndrome de Szary

interacciones celulares cuyo resultado


final es la formacin de anticuerpos y
de clulas inmunolgicamente reactivas contra un antgeno especfico. La
respuesta adaptativa es altamente
especfica y guarda memoria, es decir,
que cada elemento de la misma reconoce, recuerda y responde slo a una
configuracin antignica determinada.
Los receptores especficos de los antgenos en las clulas B y T son los receptores de inmunoglobulinas (Ig) y el de
clula T, respectivamente. La presentacin de antgenos a las clulas T se realiza obligadamente por medio de las
clulas presentadoras de antgeno
(CPA), en el contexto de las molculas
HLA del complejo mayor de histocompatibilidad.
Las clulas progenitoras de los linfocitos surgen en la mdula sea a
partir de la clula madre (stem) pluripotencial, comn a la serie linfoide y
mieloide. Para poder ejercer su funcin como clulas efectoras del sistema
inmune, los precursores linfoides
deben sufrir un proceso de diferenciacin y maduracin que tiene dos fases:
una independiente de los antgenos y
otra dependiente de los mismos. La
primera fase la realizan los linfocitos B
306

en la mdula sea y los T en el timo.


Estos rganos poseen factores locales
que favorecen el desarrollo de las
caractersticas propias de la clula B o
T y conforman el denominado tejido
linfoide central.
Una vez procesados en la mdula
sea y en el timo, los linfocitos B y T
inmunolgicamente competentes
alcanzan la circulacin sangunea y se
alojan en el tejido linfoide perifrico,
constituido por los ganglios linfticos,
el bazo, el anillo de Waldeyer y los acmulos linfoides dispersos en la mucosa
del tubo digestivo (placas de Peyer),
del tracto respiratorio y del genitourinario. En los ganglios linfticos es
donde, tras el contacto con el antgeno, los linfocitos B y T se diferencian en
clulas plasmticas productoras de
anticuerpos y linfocitos T efectores, respectivamente (figs. 1 y 2).

Linfocitos B
Las clulas B maduras comprenden el 10-15% de los linfocitos de la
sangre perifrica, el 25-50% de los
del ganglio y del bazo, y el 10% de
los de la mdula sea. Estas clulas se

Sndromes linfoproliferativos. Leucemia linftica crnica

Fig. 1. Diferenciacin de los linfocitos B en la mdula sea y el ganglio linftico y su relacin con las
neoplasias linfoides (explicacin en el texto).
Ag: antgeno; CG: centro germinal; CDF: clula dendrtica folicular; LBDCG: linfoma B difuso de clula grande;
LLC/SLL: leucemia linftica crnica/linfoma linfoctico pequeo.

Fig. 2. Diferenciacin de los linfocitos T en el timo y el ganglio linftico y su relacin con las neoplasias
linfoides (explicacin en el texto).
Ag: antgeno; NK: natural killer; THF: clula Thelper folicular.

307

caracterizan por poseer Ig de superficie, que le sirven como receptores


para reconocer a los antgenos. Tambin expresan receptores de superficie para la regin Fc de la IgG y para
la fraccin C3 del complemento (C3d,
C3b).
El proceso de diferenciacin y
maduracin del linfocito B en la mdula sea se representa esquemticamente en las figuras 1 y 3. La primera evidencia de diferenciacin B en los progenitores linfoides es el reordenamiento de los genes que codifican la sntesis
de las regiones variables de las cadenas pesadas (HR) y, posteriormente, de
las ligeras (LR), de la molcula de Ig. La
naturaleza especfica de esta reorganizacin gentica es la base de la especificidad de los anticuerpos. En el
siguiente estadio madurativo, las clulas pre-B presentan en su citoplasma la
HR de la IgM (CIg).
Posteriormente evolucionan a clulas B inmaduras que ya no expresan
CIg sino molculas de IgM en su
superficie (SIgM). Finalmente, la clula
B madura virgen expresa SIgD, adems de SIgM.
Las clulas B vrgenes, que suelen
ser CD5+, son linfocitos pequeos que
circulan en la sangre perifrica y tambin ocupan los folculos primarios y las
zonas del manto folicular de los ganglios linfticos. Al encontrar el antgeno que encaja especficamente en sus
receptores de superficie, las clulas B
vrgenes se transforman, proliferan y
maduran en clulas plasmticas o de
memoria. Esta maduracin en clula
plasmtica de vida corta se produce
directamente tras la unin con el antgeno fuera del centro germinal e independiente de las clulas T; es la respuesta primaria de anticuerpos IgM, y
existe controversia sobre si en la misma
se produce hipermutacin somtica de
308

los genes que codifican las regiones


variables de las cadenas pesadas de las
Ig (IgVH). Otras clulas B expuestas al
antgeno emigran al centro del folculo
primario, donde proliferan y se transforman en centroblastos, y modulan la
expresin de varias molculas. Se elimina la expresin de BCL-2, y aparece la
de CD10 y BCL-6, que no se expresaba
en las clulas vrgenes y que, posteriormente, desaparece en las clulas B
de memoria y en las plasmticas. En el
centro germinal se desarrolla una
hipermutacin somtica de los genes
de las regiones variables de las cadenas
pesadas y ligeras de las Ig, y el cambio
de clase de cadena pesada de IgM a
IgG o IgA. Los centroblastos maduran a
centrocitos que expresan SIg diferentes
a sus precursores como consecuencia
de las mutaciones producidas. Los centrocitos con mayor afinidad por el antgeno que est expuesto por las clulas
foliculares dendrticas y merced a la
interaccin con stas y con las clulas T
son rescatados de la apoptosis, vuelven
a expresar BCL-2, pierden la expresin
de BCL-6 y se diferencian en clulas
plasmticas de vida larga o de memoria (fig. 1). Las clulas B de memoria
posgerminales se sitan en la zona
marginal del folculo linfoide, pero
tambin emigran a la sangre perifrica
y se localizan en la pulpa blanca del
bazo y en el tejido linfoide asociado a
las mucosas (MALT, del ingles mucosaassociated lymphoid tissue).
Adems de las molculas ya descritas, las clulas B (y, como posteriormente veremos, las T) expresan otras
protenas de superficie celular que
median o refuerzan funciones celulares especficas. Dichas molculas pueden ser identificadas por anticuerpos
monoclonales y sirven de marcadores
de un estadio madurativo determinado (fig. 3).

Sndromes linfoproliferativos. Leucemia linftica crnica

Fig. 3. Estadios madurativos del linfocito B y su inmunofenotipo. La enzima TDT se presenta en los precursores linfoides, tanto B como T. La expresin de CD79A y PAX5 coincide con el reordenamiento de
los genes de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas y la expresin de CD20 con las de las cadenas
ligeras. BCR: B cell receptor (`receptor de la clula B).

Linfocitos T
Los linfocitos T son los responsables
de la inmunidad celular, es decir, de los
fenmenos de citotoxicidad, hipersensibilidad retardada, rechazo de injertos
y de la reaccin del injerto contra el
husped.
Los linfocitos T maduros suponen el
70-80% de los linfocitos normales de la
sangre perifrica, el 90% de los del conducto torcico y el 30-40% de los presentes en los ganglios linfticos y el
bazo. Se caracterizan por la presencia
en su superficie del complejo CD3receptor de clula T.
El proceso de diferenciacin y maduracin de los precursores de los linfocitos T originados en la mdula sea (protimocitos) se realiza en las diferentes
zonas del timo bajo la influencia del

microambiente epitelial (figs. 2 y 4). Las


clulas T maduras antgeno-especficas
se producen en la corteza tmica. Las
clulas T que reconocen pptidos propios se eliminan por apoptosis. Los
timocitos corticales tienen un fenotipo
T inmaduro y expresan TdT CD1a, CD3,
CD5 y CD7. El CD3 se expresa primero
en el citoplasma antes del reordenamiento completo del gen del receptor
de la clula T y, posteriormente, se
exporta a la membrana (fig. 4). Los linfocitos subcapsulares inicialmente son
negativos para CD4 y CD8, pero los corticales ya coexpresan ambos, y los timocitos medulares slo expresan uno de
ellos. Hay dos clases de clulas T, las T
y las T, que se diferencian en la estructura del receptor de clula T.
En la figura 4 puede observarse
cmo las clulas T primitivas proceden
309

Fig. 4. Inmunofenotipo de los diferentes estadios madurativos de la clula T.

al reordenamiento de los genes que


regulan la sntesis del receptor antignico T, que servir para reconocer y
responder selectivamente a los antgenos extraos y tambin para discriminar los de histocompatibilidad propios
y no propios.
Dicho receptor est asociado a la
molcula CD3, reconocible en la
superficie del timocito maduro. Simultneamente, las clulas T van adquiriendo y perdiendo otros marcadores
de superficie que definen su estadio
madurativo y su capacidad funcional.
As, el timocito precoz expresa el CD7,
y el comn exhibe el CD1 y, al mismo
tiempo, CD4 y CD8. A partir del timocito maduro, la poblacin linfoide T
se divide en dos subpoblaciones, una
de ellas con actividad inductora-colaboradora o helper (CD4+, CD8-), y
otra con actividad citotxica-supresora (CD4- CD8+). El TdT se pierde en el
310

estadio de linfocito maduro, mientras


que otros marcadores, como el CD2,
el CD5 o el CD7, persisten en estadios
posteriores (fig. 4).
Los linfocitos T maduros pasan a la
sangre perifrica y, posteriormente, se
sitan en la zona paracortical del ganglio linftico y forman un manguito
perivascular alrededor de las arteriolas
esplnicas. Los linfocitos T, y en menor
grado los B, mantienen una constante
recirculacin entre la sangre y los tejidos, lo que permite una vigilancia
inmunolgica permanente.
En contraste con los linfocitos B,
que reconocen los antgenos en su conformacin primitiva, para que se produzca el reconocimiento de los linfocitos T es preciso que los antgenos sean
procesados en pequeos pptidos y
presentados junto con las molculas
del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA). Esta funcin de procesa-

Sndromes linfoproliferativos. Leucemia linftica crnica

miento antignico es llevada a cabo


por las CPA. La exposicin al antgeno
extrao determina la proliferacin y la
ulterior diferenciacin de los linfocitos
T en los diversos subtipos de clulas
efectoras, en un complejo y equilibrado proceso en el que intervienen las
clulas del sistema mononuclear fagoctico y en el que se liberan gran cantidad de citocinas. El reconocimiento del
antgeno se produce por el receptor
antignico del linfocito T, en conexin
con el sistema HLA; concretamente, las
clulas T colaboradoras (CD4+) reconocen los determinantes HLA de clase 2, y
las clulas T citotxicas-supresoras
(CD8+), los determinantes de clase 1.
Un pequeo nmero de linfocitos T
persisten, tras la exposicin al antgeno, como clulas de la memoria capaces de desarrollar una respuesta ms
rpida y efectiva si el organismo es
expuesto de nuevo al mismo antgeno.
Adems de los linfocitos B y T, el
15% de los linfocitos circulantes conforman las denominadas clulas
agresoras naturales (NK). stas tienen morfologa de linfocitos grandes
granulares, no expresan el complejo
CD3-receptor de clula T y son positivas para los antgenos CD16 y CD56,
as como para el CD2 y el CD7. Estas
clulas poseen receptores de membrana para el fragmento Fc de la IgG y
presentan actividad citoltica directa,
ya sea mediada por la regin Fc de los
anticuerpos o independiente de los
mismos (actividad citoltica natural,
no mediada por el sistema HLA,
dependiente de los receptores killer
activadores y receptores killer inhibidores [KIR]). Las clulas NK tienen un
importante papel en la vigilancia y
destruccin de las clulas que espontneamente sufren transformacin
maligna y en la defensa contra las
infecciones vricas.

El paralelismo del fenotipo inmunolgico de las clulas neoplsicas en los


SLP con la ontogenia de los linfocitos B
y T normales expuesta previamente
hace que en la actualidad estos ltimos
se consideren como una proliferacin
clonal que surge en alguna de las etapas del desarrollo evolutivo normal de
los linfocitos (figs. 1 y 2). En la tabla I se
muestra una clasificacin de los SLP crnicos con expresin leucmica basada
en su origen B o T.

LEUCEMIA LINFTICA CRNICA


La LLC es un SLP ocasionado por la
expansin neoplsica de un clon de
linfocitos B inmunolgicamente
incompetentes. Se caracteriza por la
acumulacin de linfocitos B de aspecto
maduro en la sangre perifrica, en la
mdula sea, en el bazo y en los ganglios linfticos. La enfermedad tiene
un curso clnico muy heterogneo, con
pacientes que viven dcadas sin necesidad de tratamiento y otros con una
evolucin rpidamente fatal. Por
tanto, la identificacin de los factores
biolgicos asociados a la evolucin clnica (factores pronsticos) es de la
mxima importancia para el enfoque
teraputico.
La LLC es el tipo ms frecuente de
leucemia en la prctica clnica en Occidente (30% del total), con una incidencia de 3-4 casos por cada 100.000 habitantes/ao. La mediana de edad en el
diagnstico es de 72 aos; casi el 70%
de los pacientes son mayores de 65
aos, y tan slo el 10-15%, menores de
50 aos. Afecta ms a los varones que
a las mujeres, con una proporcin 2:1, y
a los sujetos de raza blanca. Asimismo,
las personas con historia familiar de
SLP tienen riesgo de contraer la enfermedad y existen grupos (cluster) familiares de LLC.
311

Etiopatogenia
La etiologa de la LLC es desconocida. No se ha relacionado con virus ni
con radiaciones ionizantes. Sin embargo, tiene un claro componente gentico. Se han documentado familias con
mltiples casos de LLC, y se estima que
el riesgo de padecer la enfermedad
entre los familiares de primer grado de
los pacientes con LLC es de dos a siete
veces superior al normal. Adems, un
porcentaje no desdeable de estos
familiares presentan un pequeo
nmero de linfocitos monoclonales en
la sangre perifrica (la denominada
linfocitosis B monoclonal). Las caractersticas clnicas de la LLC familiar no
difieren de las formas espordicas, pero
se presenta en sujetos ms jvenes.
Datos recientes apuntan la posibilidad de que alteraciones en diversos pro-

tooncogenes y/o genes supresores


tumorales sean claves en el desarrollo y
en la evolucin de la enfermedad. La
alteracin gentica ms frecuente en la
LLC es la delecin 13q.14, e implica la
prdida de dos micro-ARN (mir-15a
mir16-1), lo que confiere ventaja proliferativa a la clula. Tambin es frecuente la delecin 11q23, que implica al gen
ATM (ataxia telangiectasia mutated), y
la delecin 17p13, que afecta al gen
p-53, que intervienen en la regulacin
de la apoptosis, y se han relacionado
con la progresin de la enfermedad y
con pronstico adverso de la misma.
Desde el punto de vista de la cintica celular, la LLC es una enfermedad
ms acumulativa que proliferativa, lo
que explica gran parte de sus manifestaciones clnicas (fig. 5).
En la LLC, los linfocitos neoplsicos
se acumulan progresivamente porque
tienen una vida media ms larga que

Fig. 5. Fisiopatologa clnica de la leucemia linftica crnica.

312

Sndromes linfoproliferativos. Leucemia linftica crnica

los normales. Ello es debido a la inhibicin de la apoptosis o muerte celular


programada. La apoptosis est regulada, entre otros, por el gen BCL-2, cuya
expresin se encuentra incrementada
en la LLC. De forma similar, la progresin de la enfermedad se ha asociado
a deleciones del gen RB1, sobreexpresin del c-myc o mutaciones del gen
supresor tumoral p-53.
En los ltimos aos se ha dado
tambin relevancia al papel del
receptor del linfocito B (RCB) en la
patogenia de esta enfermedad a travs de un proceso de seleccin antignica y de activacin celular mediada por dicho receptor. El sesgo en el
uso de familias V H y la utilizacin
repetitiva de regiones VHDJH/VLDL con
RDCH3 as lo sugieren.

Cuadro clnico
La LLC tiene un comienzo tpicamente lento e insidioso. Los motivos
de consulta ms frecuentes son el
aumento de los ganglios linfticos
superficiales, cansancio, debilidad y
prdida de peso. Sin embargo, en ms
de la mitad de los casos la enfermedad
se descubre accidentalmente al realizar un hemograma de rutina en individuos asintomticos.
La aparicin de los signos y sntomas de la enfermedad guarda una
estrecha relacin con la infiltracin de
los tejidos linfoides y de la mdula
sea, y con las alteraciones de la inmunidad (fig. 5).
La caracterstica clnica ms relevante es la presencia de adenopatas,
que, salvo en estadios muy precoces,
se presentan en mltiples territorios
ganglionares (cervicales, axilares,
inguinales) de forma simtrica. Su
tamao es variable, usualmente

moderado, aunque pueden aumentar


mucho en estadios avanzados. Son de
consistencia elstica, no adheridas e
indoloras. Pueden causar sntomas
compresivos, dependiendo de su localizacin; pero esta eventualidad se
produce ms raramente que en los
linfomas.
Una esplenomegalia dura e indolora se presenta en el curso de la evolucin de la mayora de los pacientes; en
casos aislados rebasa la lnea umbilical
y se producen sntomas compresivos
abdominales (sensacin de plenitud o
saciedad precoz). Menos frecuente es
la hepatomegalia, de poco volumen,
por infiltracin linfoide portal.
La infiltracin de la mdula sea
provoca el desplazamiento de los progenitores hematopoyticos normales y
un sndrome de insuficiencia medular,
que aparece en estadios evolutivos tardos. Se manifiesta por sntomas progresivos de anemia, ditesis hemorrgica y tendencia a infecciones.
La disregulacin del sistema inmune asociada a la LLC se manifiesta por
un dficit de produccin de Ig normales y por el desarrollo de autoanticuerpos. Ello explica la anemia hemoltica
autoinmune y la trombopenia inmune
observadas hasta en el 25-30% de los
pacientes (sndrome de Evans si son
combinadas). Mucho ms frecuentes
son las infecciones de repeticin, particularmente las del aparato respiratorio
por bacterias encapsuladas (Neumococo, Haemophilus), secundarias a hipogammaglobulinemia grave. En el curso
de la evolucin, las alteraciones de la
inmunidad celular se hacen ms patentes como consecuencia del tratamiento, y no son raras las infecciones por
grmenes oportunistas como el Pneumocystis jirovecii, micobacterias o los
virus (citomegalovirus [CMV], herpes
simple [VHS], zster, virus de Epstein313

zster intercostal
E Fig. 6. enHerpes
paciente con leucemia
linftica crnica.

Barr [VEB] o parvovirus), que pueden


ocasionar aplasia de clulas rojas pura
o herpes zster (fig. 6). Las infecciones
son la mayor causa de morbilidad y
mortalidad en la LLC.
La manifestaciones clnicas como
consecuencia de la afectacin extraganglionar son infrecuentes en la LLC,
pero ocasionalmente pueden presentarse infiltraciones en la piel en forma
de ndulos en otras localizaciones,
como el tubo digestivo, el sistema nervioso central o de las glndulas lacrimales y parotdeas (sndrome de Mickulicz).

Datos de laboratorio
Hemograma
Linfocitosis absoluta. La presencia
de linfocitosis persistente es el
dato biolgico ms caracterstico
de la LLC (tabla II). La cifra de leucocitos es muy variable, oscilando
entre 15 y 150 X 109/l. De ellos el
90% o ms son linfocitos maduros
aparentemente normales, de
pequeo tamao, ncleo redondo
o levemente irregular con la cromatina condensada en grumos, y
un citoplasma escaso y basfilo
314

(fig. 7). En el frotis de sangre perifrica es tpico encontrar restos


nucleares (sombras de Gmpretch), que se corresponden con
clulas que se han roto al preparar
la extensin (smudge cells). Ocasionalmente, pueden observarse
prolinfocitos (linfocitos mas grandes con un nuclolo prominente)
pero en escasa proporcin (<2%).
En otras variantes como la LLC atpica los linfocitos son de mayor
tamao, el ncleo es ms irregular
y la cromatina est menos condensada, pero no presentan nuclolo.
Se advierte una anemia normoctica y normocrmica de origen
central en estadios avanzados de
la enfermedad. Si existe un componente inmunohemoltico, la
prueba de Coombs ser positiva,
y aparecern esferocitos y un
aumento de reticulocitos.
Trombopenia, infiltrativa y/o inmune en estadios avanzados.

Medulograma. Biopsia sea


El aspirado medular es hipercelular
o normocelular, y muestra una infiltracin linfoide de grado variable
(30-100%), con caractersticas morfol-

Sndromes linfoproliferativos. Leucemia linftica crnica

Tabla II. Diagnstico de la leucemia linftica crnica


(criterios del grupo internacional)
Linfocitosis >5 X 109/l (5.000/l) mantenida al menos 3 meses, a base de linfocitos
clonales pequeos y maduros
Inmunofenotipo: CD5+, CD19+, CD20+ dbil, inmunoglobulina de superficie
monoclonal dbil ( o ), CD23+
Linfocitos atpicos o inmaduros <55%

E Fig. 7. Leucemia linftica crnica


(LLC). A la izquierda, frotis de
sangre perifrica con linfocitos
maduros y sombras de
Gmpretch. A la derecha,
inmunofenotipo de LLC
con clulas CD19+/CD5+.

gicas de linfocitos maduros, con cromatina en grumos y escaso citoplasma.


La biopsia sea demuestra, igualmente, una infiltracin linfoide que puede
adoptar cuatro patrones histolgicos:
nodular, intersticial, difuso o mixto
entre ellos. El patrn difuso se corresponde con estadios avanzados de la
enfermedad y pronstico adverso. En
contraste con otros SLP, la disposicin
de los infiltrados no es paratrabecular
(fig. 8).

tersticas inmunofenotpicas son idnticas a las del linfoma linfoctico de clulas pequeas. De hecho, se considera
que ambas son la misma enfermedad.
Se denomina leucemia linftica crnica cuando predomina el componente
leucmico (afectacin hemoperifrica y
medular), y linfoma linfoctico cuando predomina la afectacin ganglionar
y la infiltracin de mdula sea y sangre perifrica es mnima o inexistente.

Fenotipo inmunolgico
Biopsia ganglionar
En el ganglio linftico tambin existe una infiltracin difusa por linfocitos
B maduros, que adoptan un patrn
seudofolicular con reas centrales ms
plidas, en las que existe una proporcin variable de prolinfocitos y parainmunoblastos. La histologa y las carac-

Los linfocitos de la LLC presentan


un fenotipo inmunolgico muy caracterstico:
Expresan antgenos de superficie
de lnea B como el CD19, aunque
otros antgenos pan-B como el
CD20, el CD22 y el CD79a se

315

B
C

E Fig. 8. Biopsia sea en leucemia linftica


crnica.
A. Patrn difuso.
B. Patrn nodular.
C. Patrn mixto.

expresan dbilmente y algunos


pueden ser negativos.
Tpicamente son CD5+ y CD23+, y
tienen una expresin dbil de SIg,
IgM o IgD, con un solo tipo de
cadena ligera ( o ), lo que es
indicativo de monoclonalidad. Es
llamativa la expresin de CD5, porque suele ser un antgeno de clulas T maduras. La expresin dbil
de CD20 y SIg orienta al diagnstico de LLC y es til para diferenciarla del linfoma del manto.
Como veremos ms adelante, la
expresin de los antgenos ZAP70
y CD38 es variable, y se ha asociado a las formas mutadas de la
enfermedad, que suelen tener un
pronstico adverso.
316

El inmunofenotipo es una herramienta fundamental para el diagnstico tanto de las formas clsicas de
LLC como de las variantes, as como
para el diagnstico diferencial con
otros SLP (tabla III). Adems, permite
identificar la poblacin clonal de linfocitos B, lo que es muy til en el
seguimiento de la enfermedad mnima residual y el control del tratamiento.

Proteinograma
En la mayora de los pacientes se
desarrolla una hipogammaglobulinemia como consecuencia del
trastorno madurativo y funcional
de los linfocitos B.

Sndromes linfoproliferativos. Leucemia linftica crnica

Tabla III. Inmunofenotipo en la leucemia linftica crnica (LLC).


Puntuacin diagnstica
Marcador

LLC

Puntos

Otros SLP-B

Puntos

SIg

Dbil

Fuerte

CD5

Positivo

Negativo*

CD23

Positivo

Negativo

CD79b/CD22

Dbil

Fuerte

FMC7

Negativo

Positivo

Puntuacin LLC: 4-5. Puntuacin otros SLP-B: 0-2.


*Excepto el linfoma de clulas del manto.
SIg: inmunoglobulina de superficie monoclonal; SLP-B: sndromes linfoproliferativos B crnicos.

Un pequeo porcentaje de casos


segregan una paraprotena monoclonal IgM de escasa cuanta.

12 es la segunda alteracin cromosmica en frecuencia (20%) y confiere un


pronstico intermedio.

Anomalas cromosmicas

Reordenamiento gentico

Con tcnicas de hibridacin fluorescente in situ (FISH, del ingls fluorescent in situ hybridization) se demuestra que alrededor del 80% de los
pacientes con LLC presentan anomalas
del cariotipo (vase captulo 32). El
estudio de estas alteraciones es muy
importante, ya que tienen valor pronstico y pueden ayudar a la decisin
teraputica. Las deleciones en 13q14
se encuentran en casi la mitad de los
pacientes, y este grupo, junto a los que
no presentan alteraciones cromosmicas, tiene buen pronstico. Las deleciones en 11q22-q23 que implican al gen
ATM y afectan al 20% de los pacientes
confieren un pronstico adverso. Las
deleciones del 17p13 que afectan a la
p53 y se producen en el 10% de los
pacientes se han asociado a progresin
de la enfermedad, resistencia al tratamiento y mal pronstico. La trisoma

Mediante tcnicas de biologa


molecular es posible detectar reordenamientos de los genes que codifican
las regiones variables de las cadenas
pesadas y ligeras de las Ig en la LLC. El
estudio del estado mutacional de estos
genes ha permitido descubrir dos formas biolgicas de LLC con diferente
comportamiento clnico, y tiene un
gran valor pronstico. Hoy se conoce
que biolgicamente existen dos formas
de LLC, una con mutaciones somticas
del locus del gen que codifica la regin
variable de las cadenas pesadas de las
Ig (IgVH), y otra forma sin mutaciones.
Se hipotetiza que el grupo con mutaciones tiene su origen en un linfocito
posgerminal, que ha tenido contacto
con el antgeno y tiene memoria inmunolgica, y que el que no tiene mutaciones se origina en clulas pregerminales, sin memoria inmunolgica o
317

318

vrgenes, pero esta hiptesis es discutida. En cualquier caso, s se ha demostrado que las formas mutadas tienen
un curso ms indolente y una supervivencia significativamente ms larga
que las no mutadas.

diferencial (tabla III). En los casos difciles, la citogentica y el estudio molecular pueden ser de ayuda. En la tabla IV,
se exponen las caractersticas diferenciales de la LLC y de las entidades con
las que se puede confundir.

Criterios diagnsticos.
Diagnstico diferencial

Evolucin. Clasificacin
pronstica por estadios

El diagnstico suele ser fcil, en funcin de la presencia de adenopatas,


esplenomegalia y, sobre todo, del examen de la sangre perifrica. Una linfocitosis monoclonal persistente de 5 X 109/l
o mayor con un inmunofenotipo compatible con LLC es suficiente para establecer el diagnstico (tabla II). El trmino linfoma linfoctico pequeo (SLL,
del ingls small lymphocytic lymphoma)
queda reservado a aquellos pacientes
con infiltracin ganglionar por clulas
con un inmunofenotipo de LLC pero sin
afectacin medular ni de sangre perifrica o con linfocitosis menor de 5 X 109/l.
Tambin se reconoce como entidad
aparte la linfocitosis B monoclonal, que
se refiere a aquellos individuos asintomticos sin adenopatas pero con linfocitosis B menor de 5 X 109/l. Se observa
hasta en el 3,5% de los sujetos mayores
de 40 aos y an se desconoce si es una
entidad predisponente a la LLC o si
corresponde a una etapa previa a la leucemia abierta.
El diagnstico diferencial de la LLC
debe establecerse con las linfocitosis
reactivas, con otros SLP crnicos con
expresin leucmica y con los linfomas
leucemizados, principalmente el linfoma del manto, el folicular y el marginal esplnico (vase captulo 18). Adems de la clnica y de las caractersticas
morfolgicas de la sangre perifrica y
la mdula sea, el inmunofenotipo es
una tcnica clave para el diagnstico

La vida media de los pacientes con


LLC es de unos 6-8 aos desde el
momento del diagnstico, aunque,
como se ha comentado anteriormente,
la evolucin es muy heterognea, con
algunos pacientes que viven dcadas y
otros con un curso fatal en pocos aos.
En la tabla V se exponen las clasificaciones por estadios de Rai y de Binet,
que tienen una buena correlacin con
el pronstico.
La mediana de supervivencia de los
pacientes con estadios de bajo riesgo
(0 de Rai, A de Binet) es superior a los
10 aos, la de los pacientes con riesgo
intermedio (I-II de Rai, B de Binet) se
sita en torno a los 7 aos y la de los
pacientes de alto riesgo (III, IV de Rai,
C de Binet) es inferior a 3 aos. Estas
dos clasificaciones reflejan adecuadamente la masa tumoral, y son todava
muy importantes a la hora de decidir
iniciar un tratamiento, que en general
no se instaura en los pacientes en estadio 0 o A. Sin embargo, son muy poco
informativas con respecto a la progresin de la enfermedad y a la respuesta
al tratamiento.
En los ltimos aos han surgido
nuevas variables clnicas y biolgicas
que ayudan a discriminar el pronstico
de los pacientes (tabla VI). El grupo
espaol del Hospital Clnico de Barcelona, dirigido por los profesores Rozman y Monserrat, ha realizado grandes aportaciones en este campo.

Sndromes linfoproliferativos. Leucemia linftica crnica

Tabla IV. Diagnstico diferencial de la leucemia linftica crnica


Entidad

Inmunofenotipo

Morfologa

Gentica

SIg

CD5

CD10

CD23

CD43

CD103

Otros

FMC7-

Linfocito
pequeo

Del 13q14 50%,


trisoma 12 20%,
del 11q, del 17p

-/+

FMC7+

Nuclolo
prominente

Del 17p 50%,


del 13q14 27%

++

Anexina
A1+,
FMC7+

Linfocitos
peludos
FA+RT

Ninguna
especfica

LNH esplnico ++
de la zona
marginal

Anexina
A1 neg

Linfocitos
peludos
polares

LNH de clulas ++
del manto

Ciclina D+

Ncleo
hendido

T(11;14)

LNH folicular

BCL2
BCL6

Ncleo
hendido

T(14;18)

LLC-B

Prolinfoctica B ++

Tricoleucemia

++

Del 7q21-32

Todos son CD19+ y CD20+.


FA+TR: fosfatasa cida + resistente al tartrato; LNH: linfoma no hodgkiniano; SIg: inmunoglobulina de superficie monoclonal.

De particular trascendencia, por su


implicacin en la progresin de la enfermedad y el inicio de resistencia a los tratamientos, es la aparicin de determinadas alteraciones genticas como las
deleciones o mutaciones de la p53.
El curso final de la LLC viene marcado por las complicaciones derivadas
del incremento de la masa tumoral, de
las citopenias y de la inmunosupresin, siendo las infecciones la principal
causa de muerte. En el 10% de los
casos puede existir una transformacin histolgica a le