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MUTAGNESIS Y
CARCINOGNESIS QUMICA
Basado en:
Adonis, Marta
Curso Usos de la toxicologa mecanstica en
Universidad de Chile 2001
OBJETIVOS
I.
Antecedentes
1895 Ludwig Wilhelm
Carl Rehn ( Frankfort,
Alemania) 03 casos
de cncer de vejiga
(Trabajadores de fbrica de
anilina). Diez aos
despus se identific
B-naftil amina
benceno y 4 amino
difenilo
Antecedentes
1897 Santessen
(Suecia) Anemia aplsica
(Trabajadores de llantas de
bicicletas);
Le Noir M. y
Claude H. (Francia):
Primeros casos de
leucemia aguda por
contacto con benceno
(Trabajadores de lavandera)
Antecedentes
1949 Cncer de vejiga
(Trabajadores de industria del caucho
y produccin de cables) :
antioxidantes contaminados
con B-naftilamina
CANCER OCUPACIONAL
Percival Pott
(1776)
Primer
cncer
ocupacional: Cncer
de escroto en
deshollinadores
Dobson J. Percivall Pott. Ann R Coll Surg Eng 1972; 50: 54-65.
CANCER OCUPACIONAL
Exposicin ocupacional
Contacto directo
con agentes
carcinognicos, con
cualquiera de sus
metabolitos activos
durante su absorcin
(piel, tracto respiratorio) o
durante su excrecin
( tracto urinario ).
Pulmones
Asbesto
Vejiga urinaria
Anilina
Sist. hematopoytico
Benceno
Cavidades nasales
Maderas duras
Hgado
Cloruro de vinilo
2- Naftilamina
4- Aminodifenil
Aflatoxinas
Asbesto
Arsenico y compuestos
inorgnicos
Bencidina
Benceno
Benzo(a)pireno
Berilio
Cadmio
Ciclofosfamida
Clorambucilo
Cromo VI
Diestilbestrol
Virus Epstein Barr
Etanol
Oxido de etileno
Compuestos de Niquel
HIV
HVB HVC
Silica
Eter bisclorometlico
PVH 16 y 18
Pentaclorobifenilo
Plutonio
Bifenilos
policlorinados
O toluidina
Gas mostaza
Radio Iodine 131
Radionclidos
partculas alfa y beta
Radiacion ionizante
113
Acrilamida
Adriamicina
Esteroides anabolicos androgenicos
Hidrato de cloral
Dibenzo(a)pireno
N- etil-N nitrosourea
Papilomavirus humano 68
Pioglitazona
Percloroetileno
Bromuro de vinilo
Fluoruro de vinilo
66
Acrilonitrilo
Auramina
Benzofurano
Heptaclor
Plomo
Mitomicina C
Bromato de potasio
Estireno
Tiouracilo
Campos electromagnticos de radiofrecuencia
Fibras de cermica refractarios
Diclorvos
Cloroformo
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285
Aciclovir
Acroleina
Actinomicina
Cafeina
Cloroetano
Etionamida
Eugenol
Alcohol isopropilico
Plomo orgnico
Malation
Nitrotolueno
Mercurio
Metrotexate
Permetrina
Nylon
505
Caprolactam
Evaluacin de genotoxicidad en el
laboratorio
Estudios de personas
profesionalmente expuestas
Estudios animales
Estudios celulares
animales )
Mutagnesis in vitro
Intercambio de cromtides hermanas in vivo in
vitro
Formacin de microncleos
Roturas de hebras de ADN
Transformacin celular
TOXICOLOGIA GENETICA
Rama de la Toxicologa General que estudia la
toxicidad contra el ADN
Identifica
agentes muta
gnicos y sus efectos
en ADN
Mutacin de genes
Aberraciones
cromosmicas
MUTAGENESIS
Incluye induccin de dao al ADN y
todos los tipos de alteraciones genticas:
MUTAGENO
Cualquier agente que causa una mutacin
CLASTOGENO
Cualquier agente que causa ABERRACIN
cromosmica
Dao al ADN
Impacto
Exposicin a mutgenos suficientemente prolongada,
posibilidad de expresin alteraciones genticas en
clulas germinales somticas, incluyendo CANCER en
la generacin actual
La base de la mutagenicidad es la
alteracin fsica y/o qumica de la
estructura del ADN, causada por un
MUTAGENO
nitrgeno ha
HN
N
N
H2N
O
HN
N
O
N
H
SH
N
N
N
AGENTES ALQUILANTES
Incluyen :
Di-(2-cloro etil) sulfido (sulfuro mostaza)
Metil-di- (2-cloroetil) amina (nitrgeno mostaza)
Etilnitrosourea (ENU)
Dietilsulfato (DES)
Metilmetano sulfanato.
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AGENTES ALQUILANTES
>>
N3 A >
Nl - A =
N3 - G
= 06 - G
AGENTES INTERCALANTES
Antraceno y benzopirenos
hebra
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RADIACION ULTRAVIOLETA
Estos bloquean
ADUCTOS
ADUCTOS
ADUCTOS
Genes
Mutaciones deletreas compatibles con la vida son una carga social (requiere
de medicamentos y/o cuidado )
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P.e. Hipercolesterolemia; 2
casos/1000 nacidos vivos
Mutaciones polignicas
Mutaciones Puntuales
Referidas a un sitio particular en un
cromosoma
PURINICAS
PIRIMIDINICAS
Transiciones (2)
G:C x
A:T x
A:T
G:C
Transversin :
G:C
G:C
A:T
A:T
T:A
C :G
C :G
T:A
Depender si la mutacin es
MUTACION FRAMESHIFT
AGENTES CARCINOGENICOS
Compuestos qumicos que producen
cncer en animales o humanos
Genotxicos
Epigenticos
Carcingenos genotxicos
Carcingenos epigenticos
No evidencia de interaccin
Posibles mecanismos:
con ADN
Citotoxicidad
Lesiones crnicas de tejidos
Proliferacin celular
Efectos inmunolgicos
MUTACION - CANCER
constituyentes
MUTACION - CANCER
Clulas en estado normal pasen a un estado
alterado, no diferenciado y con divisin alterada.
(clulas somticas escapan a los complejos sistemas de control que regulan su
crecimiento)
CARCINOGENESIS
Modelo de Iniciacin Promocin
Fases: a) Dao genotxico
b) No genotxico
Modelo de mltiples etapas
Se inicia con dao ADN (genotoxinas ).
Es muy poco probable que un nico dao
gentico produzca cncer.
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CARCINOGENESIS
EXPOSICION
CELULA
INICIADA
1 INICIACION
2 PROMOCION
LESION
PRE-NEOPLASICA
3 CONVERSION
TUMOR
MALIGNO
ENFERMEDAD
CLINICA
4 PROGRESION
INICIACION
o
o
o
o
o
Formacin de aductos
Mutaciones
Alteraciones de la expresin de genes de:
Activacin de proto oncogenes
Inactivacin de genes supresores de tumores
INICIACION
Es un proceso gradual
Requiere exposicin prolongada al agente
promotor
CONVERSION
o
o
CONVERSION
o
o
o
o
o
o
o
Invasin
Metstasis
Anormalidades enzimticas
Neo antgenos
Alteracin de superficie celular
Alteracin del cito esqueleto
Anormalidades cromosmicas
PROGRESION
PREVENCIN
PROHIBIR
la presencia de
sustancias carcinognicas en los
procesos industriales (medida ms eficaz)
PREVENCIN
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prevenlab@yahoo.com