UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA

DE MXICO
FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES
CUAUTITLN

FORMACIN DE UNA DISPERSIN

SLIDA NANOPARTICULADA DE
PRINCIPIOS ACTIVOS DE BAJA SOLUBILIDAD
PARA AUMENTAR SU VELOCIDAD
DE DISOLUCIN

QUE

PARA

QUMICA
P

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OBTENER EL TTULO DE:

FARMACUTICA
FARMAC
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JESSICA

GUTIRREZ
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A:

RAMREZ

ASESOR: DR. DAVID QUINTANAR GUERRERO

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FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTlTLN

UNIDAD DE ADMINISTRACiN 'ESCOLAR
DEPARTAMENTO DE EXMENES PROFESIONALES
VAIVEW,DAD RAqoAAI.
Av1'>A"'MA Df
MEllC,O

DRA. SUEMI RODRGUEZ ROMO

DIRECTORA DE LA FES CUAUTITLAl'l
PRESENTE
ATN: L.A. ARACELl HE
menes
Profesional~~.dtlf;iiES"!'<lliiautitln.

Jefa del Depart

r.Wi.~Nb ?IIOfSIONAlES

Con base en el Reglamento General de Exmenes. y la Direccin de la Facultad, nos pennilimos a

comunicar austedque revisamos la: Tesis
Formacin de una dispersin slida nanoparticulada de principios activos debaja solublilidad para
aumentar su velocidad de disolucin

Que presenta la pasante: Jessica Gutirrez Ramirez

Con nmerode cuenta: 304267208 para obtener el Titulo de: Quimica Farmacutica Biloga
Considerando que dicho trabajo rene los requisitos necesarios para ser discutido en el EXAMEN PROFESIONAL
correspondiente, otorgamos nuestro VOTO APROBATORIO,
ATENTAMENTE
"POR MI RAZA HABLARA EL EspRITU"
Cuaulitln Izcalli, Mx, a17de abril de 2013.

PROFESORES QUE INTEGRAN EL ,JURADO

NOMBRE

PRESIDENTE

DI'. David Quintanar Guerrero

VOCAL

Ora, Elizabeth Pin Segundo

SECRETARJO

M, en C, Ma, Guadalupe Nava Arzaluz

l el'oSUPLENTE

01. Nstor Mendoza Muoz

2do. SUPLENTE

QFB, Gabriela Rodrguez Patio

NOTA: los sinodales suplentes estn ooliga dos a pres.entarse el da y hora del Examen Profe sional (art. 127).

HHA/pm

DEDICATORIA

A Dios por darme la oportunidad de vivir y por estar conmigo en cada paso que doy, por
fortalecer mi corazn e iluminar mi mente y por haber puesto en mi camino a aquellas
personas que han sido mi soporte y compaa durante todo el periodo de estudio. A mis
padres y hermano por ser el pilar fundamental en todo lo que soy, en toda mi educacin
tanto acadmica como de la vida por su incondicional apoyo y motivacin.

AGRADECIMIENTOS
Deseo expresar mi agradecimiento al Dr. David Quintanar Guerrero por su gua,
comprensin, paciencia, entrega y valiosos consejos a lo largo del proceso de investigacin
y para la elaboracin de esta tesis. Asimismo agradezco a las diferentes personas que de
diversas maneras me brindaron alguna ayuda o sugerencia.

INDICE GENERAL
NDICE DE FIGURAS......1
NDICE DE TABLAS....2
ABREVIATURAS..3

1.

INTRODUCCIN...4

2.

MARCO TERICO..6
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.7
1.8
1.9
1.10
1.11

3.

DISPERSIONES SLIDAS ............................................................................................. 6

METODOS DE OBTENCIN DE DISPERSIONES SLIDAS .......................................... 7
CLASIFICACIN DE DISPERSIONES SOLIDAS ............................................................ 8
CARACTERISTICAS DEL ACARREDOR SOPORTE ................................................... 10
EL CONCEPTO DE DISOLUCIN ................................................................................ 12
MEDIO DEDISOLUCIN .............................................................................................. 13
TEORIA DE DISOLUCIN ............................................................................................ 14
FACTORES QUE AFECTAN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIN ................................... 18
CONDICIONES SINK Y NO SINK ............................................................................. 19
VELOCIDAD DE DISOLUCIN INTRNSECA ............................................................... 20
APARATO DE DISOLUCIN INTRNSECA .................................................................. 22

OBJETIVOS............................23
1. OBJETIVO GENERAL.23
2. OBJETIVOS PARTICULARES.23

4.

HIPTESIS.23

5.

MATERIALES Y EQUIPO24

6.

METODOLOGA....25
1. ELABORACIN DE LAS DISPERSIONES SLIDAS Y MEZCLAS FSICAS.26
2. ELABORACION DE LOS PERFILES DE DISOLUCIN INTRNSECA...26
3. CARACTERIZACIN27
3.1 TAMAO DE PARTCULA.27
4. CURVA DE CALIBRACIN.29

7.

RESULTADOS Y DISCUSIN..........................31

8.

CONCLUSIONES....45

9.

PERSPECTIVAS.........46

10. BIBLIOGRAFA...47
11. ANEXOS...50

NDICE DE FIGURAS

Fig. 1 Sistema de Clasificacin Biofarmacutica..........6

Fig. 2. Equilibrio slido- lquido en una mezcla binaria de slidos...9
Fig. 3. Efecto de la viscosidad sobre la velocidad de disolucin...14
Fig. 4. Esquema del modelo de la capa de difusin (Teoria de la
pelcula)...15
Fig. 5. Diagrama esquematico de Wagner que ilustra los procesos involucrados en
la disolucin de preparados slidos16
Fig. 6. Efecto de la temperatura sobre las velocidades de disolucin y
desintegracin de comprimidos...18
Fig. 7. Curva de disolucin intrnseca...21
Fig.

8.

Aparato

de

Wood

para

medir

la

velocidad

de

disolucin

intrnseca22
Fig.9. Diagrama de flujo experimental.25
Fig. 10. Termograma de nifedipino puro.33
Fig. 11. Termogrma de Geleol.......34
Fig. 12. Termogrma mezcla nifedipino- Geleol 1:0.5..34
Fig. 13. Termogrma mezcla nifedipino- Geleol 1:0.1..35
Fig. 14. Termogrma mezcla nifedipino- Geleol 1:0.025.35

NDICE DE TABLAS

Tabla 1. Caractersticas de dispersiones slidas..11

Tabla 2. Formulaciones de nifedipino para dispersiones slidas y mezclas
fsicas26
Tabla 3. Curva de calibracin de nifedipino..30
Tabla 4. Evaluacin de tamao de partcula para las NP obtenidas.31
Tabla 5. Puntos de fusin tericos y experimentales de las muestras.33
Tabla 6. Mecanismo de transporte y tipo de liberacin de acuerdo al valor de n en
el modelo de Peppas.40
Tabla 7. Valores de n obtenidos del modelo de Peppas para mezclas fsicas y
dispersiones slidas..40
Tabla 8. Constantes de disolucin intrnseca de mezclas fsicas y dispersiones
slidas..41
Tabla 9. Valores de K(H) y de coeficientes de correlacin aplicando el modelo de
Higuchi en mezclas fsicas..43
Tabla 10. Valores de K(H) y de coeficientes de correlacin aplicando el modelo de
Higuchi en dispersiones slidas.44

ABREVIATURAS

Abreviatura

Significado

BCS

Clasificacin Biofarmacutica

BD

Biodisponibilidad

Cs

Concentracin saturada

DS

Dispersin Slida

DSC

Calorimetra Diferencial de Barrido

LSS

Lauril sulfato de sodio

MF

Mezcla fsica

NP

Nanopartculas

Nm

Nanmetros

PEG 1500

Polietilenglicol 1500

RPM

Revoluciones por minuto

1. INTRODUCCIN
La nanotecnologa es un rea multidisciplinaria que consiste en la creacin y
utilizacin de materiales, dispositivos o sistemas de escala nanomtrica. En la
actualidad la nanotecnologa juega un papel importante en el desarrollo de
sistemas con aplicaciones biomdicas que facilitan el diagnstico de patologas
(Klibanov,1999).

El mejorar de la biodisponibilidad oral de frmacos de baja solubilidad en agua

sigue siendo uno de los aspectos que presenta mayores desafos para el
desarrollo de farmacuticos. En 1961, Sekiguchi y Obi desarrollaron el mtodo de
preparacin de dispersiones slidas. Por lo general, las dispersiones slidas de
frmacos de baja solubilidad en agua han revelado una biodisponibilidad mayor
debido al hecho de que tradicionalmente, los soportes utilizados han sido
polmeros como el polietilenglicol, la polivinilpirrolidona o materiales con bajo peso
molecular como el azcar. Recientemente, se han identificado otros polmeros
como EUDRAGIT, carbmeros, derivados de celulosa como potenciales
formadores de dispersiones slidas (Sekiguchi,K,Obi 1961).

La evaluacin de las caractersticas de las dispersiones slidas se realizarn

mediante espectroscopia de infrarrojo (IR) y ensayos de disolucin intrnseca. Un
sistema muy utilizado para el estudio de la velocidad de disolucin intrnseca de
frmacos es el de Wood y colaboradores (Wood, et al. 1981). El aparato,
consiste en un conjunto de matriz y cuo o punzn como los empleados
comnmente en la elaboracin de comprimidos. Para aplicar este sistema, se
introduce el frmaco en la matriz y con el punzn se le aplica una fuerza mediante
una prensa hidrulica. El punzn se deja colocado y, mediante un dispositivo
atornillado en el cuerpo de la matriz, se conecta a un disolutor. Finalmente, la
matriz se sumerge en el lquido de disolucin y se hace rotar a la velocidad
deseada (Aulton,2004).
4

El nifedipino pertenece al grupo de los medicamentos llamados bloqueantes de

calcio, utilizado en el tratamiento de angina de pecho e hipertensin. Este frmaco
de baja solubilidad en agua se ha investigado con polmeros solubles en agua
como el PEG (Carrasco, 2000).

Para poder realizar perfiles de velocidad de disolucin suelen hacerse pruebas

comparativas para determinar, la diferencia entre dos formas polifrmicas de un
mismo compuesto o entre las velocidades de liberacin de un frmaco a partir de
dos preparados. Cabe destacar que aunque en la mayora de las pruebas de
disolucin se emplean frmacos puros o comprimidos y cpsulas convencionales,
tambin es importante conocer la velocidad de liberacin de los frmacos a partir
de otros tipos de formas farmacuticas (Aulton, 2004).

La formulacin de dispersiones slidas es un mtodo eficaz de aumento de la

velocidad de disolucin de frmacos muy poco solubles. El principal propsito de
este estudio fue la preparacin de dispersiones slidas de nifedipino con PEG
1500 y Geleol para mejorar sus propiedades de disolucin. Las dispersiones
slidas submicrnicas se prepararon mediante el mtodo

de dispersin rotor-

estator y se compararon las velocidades de disolucin intrnseca de las mezclas

fsicas y el frmaco puro.

2. MARCO TERICO
1.1 Dispersiones slidas
Numerosos

principios

activos

de

inters

teraputico

presentan

baja

biodisponibilidad debido principalmente a su baja solubilidad acuosa. Esta

propiedad

junto

con

sus

caractersticas

de

permeabilidad

definen

su

comportamiento biofarmaceutico en cuanto a su capacidad de absorcin. Este

aspecto puede tener connotaciones regulatorias ya que, de acuerdo a la
Clasificacin Biofarmacutica de principios activos (BCS) para medicamentos
similares conteniendo frmacos con misma permeabilidad pueden ser requeridos
estudios de biodisponibilidad (BD) dependiendo de su solubilidad. De este modo,
mientras que para los frmacos de clase I (alta solubilidad, alta permeabilidad) no
se requiere este tipo de estudio, si es necesario para frmacos de clase II (baja
solubilidad, alta permeabilidad) (Vasconcelos, et al. 2007).

Fig. 1. Sistema de Clasificacin Biofarmacutica

De acuerdo a este anlisis, entre las principales estrategias para aumentar la

velocidad de disolucin se encuentran la posibilidad de incrementar la superficie
especfica disponible para la disolucin (disminuir el tamao de partcula),
modificar las propiedades hidrodinmicas del medio (disminuir el espesor de la
capa de difusin y asegurar las condiciones sink), y aumentar la solubilidad
aparente del compuesto en las condiciones fisiolgicas ms relevantes.
(Vasconcelos, et al. 2007).
Una de las alternativas para aumentar la velocidad de disolucin de frmacos, es
la

utilizacin

de

dispersiones

slidas.

Este

trmino

describe

aquellas

formulaciones donde el activo es dispersado homogneamente en una matriz

biolgicamente inerte. Estos sistemas han sido definidos como la dispersin de

uno o ms principios activos en estado slido en una matriz inerte (soporte)
preparada por fusin, disolucin con un solvente orgnico o una
combinacin fusin- disolucin (Chiou,1971).
Como soporte para estos sistemas son utilizados materiales hidrosolubles como
polietilenglicoles (PEG), polivilnilpirrolidona (PVP) y azcares. Sin embargo, la
utilizacin de polmeros poco solubles tambin ha sido evaluada para fines de
desarrollo tanto en sistemas de liberacin inmediata como de liberacin
prolongada, ms recientemente, se han incorporado surfactantes a las
dispersiones slidas con fines de mejorar las propiedades de disolucin
(Vasconcelos, et al. 2007).
En la prctica, estas dispersiones son sistemas en los cuales la liberacin del
frmaco es mayor a la liberacin obtenida a partir de una formulacin
convencional. Esto se debe, principalmente, a que las partculas de una DS tienen
mayor superficie especfica (menor tamao de partcula) y, en consecuencia,
presentan una mayor velocidad de disolucin (Vasconcelos, et al. 2007).
1.2 Mtodos de obtencin de DS.
I.

Mtodo de fusin

Las cantidades correspondientes al frmaco, acarreador y /o agente tensoactivo

son pesadas y mezcladas para obtener un conjunto fsico que luego es fundido a
una temperatura mayor que la temperatura de fusin

del acarreador

hasta

obtener una masa homognea que se enfra y es sometida a un proceso de

pulverizacin y tamizado.
Este mtodo de preparacin es muy usado por simplicidad y economa aunque
presenta una gran desventaja debido al uso de altas temperaturas que podran
alterar la estabilidad del frmaco y del acarreador (Chiou and Riegelman, 1971).

II.

Disolucin con un solvente orgnico

En este caso las dispersiones slidas se obtienen por disolucin de cada uno de
los componentes (frmaco, y /o agente tensoactivo) en un mismo solvente, el cual
es posteriormente evaporado a presin reducida a diferentes temperaturas. Con
esta tcnica se evitan los problemas de estabilidad que genera el uso de altas
temperaturas ya que, la evaporacin del solvente puede ser realizada a
temperatura ambiente, pero hay inconvenientes como la presencia del algn
residuo que afectara la estabilidad del frmaco o del acarreador y por lo tanto, se
deben utilizar solventes que sean fciles de remover, adems de ser necesario
contar con un mtodo de recuperacin de solvente debido al gran volumen que se
genera especialmente cuando este procedimiento se realiza en gran escala.
(Chiou and Riegelman, 1971).
III.

Fusin y disolucin

Se utiliza cuando el frmaco no es directamente soluble en el acarreador y cuando

se le agrega un lquido al acarreador afecta sus propiedades como slido.
La tcnica consiste en disolver el frmaco en un solvente lquido para obtener una
solucin que va a ser incorporada directamente al acarreador fundido, por ltimo el
solvente es removido (Chiou and Riegelman, 1971).
1.3 Clasificacin de Dispersiones Slidas.
Las dispersiones pueden construirse en verdaderas mezclas eutcticas obtenidas
por el mtodo de fusin. En este caso, cuando el sistema se pone en contacto con
un medio acuoso, el acarreador se disuelve rpidamente y el frmaco poco soluble
se libera en forma de partculas muy finas que contribuyen a aumentar la
velocidad de disolucin. En este sistema, los componentes son miscibles entre s
en estados lquidos e inmiscibles en estado slido y se caracterizan por poseer un
punto de congelacin de la mezcla lquida, menor al de cada componente por
separado. Por otra parte, poseen una temperatura eutctica por debajo de la cual
no existe una fase lquida. El punto eutctico va a ser aquel en donde el lquido se

encuentre en equilibrio con el slido y va a estar dado por una composicin

definida de frmaco y matriz (Craig, 2002).

Fig. 2. Equilibrio slido- lquido en una mezcla binaria de slidos (Craig, 2002).

En segundo lugar, un sistema disperso de este tipo puede enmarcarse en la

definicin de solucin slida, la cual es un sistema monofsico, homogneo,
compuesto de cristales mixtos en el cual el frmaco se encuentra disperso
molecularmente en la matriz como si se tratara de una disolucin lquida
existiendo un estado de miscibilidad total en la fase slida. Este caso ideal no es
frecuente y generalmente son solo miscibles entre s dentro de ciertos lmites
(Chiou and Riegelman, 1971).
Se ha observado que, con las soluciones slidas se logran mejores velocidades de
disolucin en relacin a las mezclas eutcticas debido a que el tamao de
partcula es menor en las primeras, generalmente entre 1 y 10 m; y por otro lado,
el compuesto disuelto (frmaco) se encuentra en un estado amorfo dentro del
cristalino (Chiou and Riegelman, 1971).
Las dispersiones slidas tambin pueden ser consideradas dispersiones vtreas en
donde el soluto se encuentra disuelto en un sistema vtreo, originando formaciones
homogneas caracterizadas por su transparencia y su fragilidad. Estos sistemas
9

son obtenidos por un rpido enfriamiento del producto fundido, que no le permitira
reordenarse y adquirir la estructura caracterstica de los lquidos sobrenfriados. El
frmaco puede hallarse disuelto o precipitado, formado una solucin o una
suspensin vtrea. En estos sistemas la energa de red cristalina es menor que la
de una solucin slida por lo que, la velocidad de disolucin de los frmacos en
las soluciones vtreas es tericamente mayor que en las soluciones slidas.
Tambin, podemos hablar de dispersiones amorfas en las cuales el principio
activo se encuentra como un precipitado slido en estado amorfo en la matriz, la
que a su vez puede hallarse en estado amorfo o cristalino.
Las dispersiones slidas tambin pueden ser enmarcadas dentro de dos grandes
grupos:
a) Dispersiones slidas binarias, formadas por el frmaco y el acarreador o
soporte.
b) Dispersiones slidas ternarias a las cuales se les incorpora un agente
tensoactivo.
1.4 Caractersticas del soporte.
Al momento de elegir el soporte es importante que ste cumpla con ciertas
caractersticas como:
a) Ser solubles en agua o tener la capacidad de captarla en altas proporciones
y a velocidades adecuadas.
b) No ser txicos.
c) Deben ser qumica, fsica y trmicamente estables y con un punto de fusin
bajo para evitar un calentamiento excesivo si el mtodo de obtencin es por
fusin.
d) Ser solubles en el solvente orgnico a utilizar cuando el mtodo de
obtencin es por disolucin.
e) Ser qumicamente compatibles con el frmaco en el estado slido y no
deben formar complejos de constantes de asociacin fuertes para no
reducir la velocidad de disolucin, y
10

f) Fisiolgicamente inertes.
Como soportes de una dispersin slida se pueden usar materiales hidrosolubles
como polietilenglicoles (PEGS) o insolubles pero con alta capacidad de absorcin
de agua como la carboximetilcelulosa entrecruzada.
El PEG es un polmero de xido de etileno ampliamente utilizado como acarreador
debido a su alta solubilidad en agua y en solventes orgnicos, un bajo punto de
fusin, los PEGs son principalmente utilizados en la preparacin de dispersiones
slidas por medio de la tcnica de fusin debido a que el frmaco no es sometido
a altas temperaturas evitando as la posibles degradacin o alteracin del frmaco
y el acarreador. En la Tabla 1 se describen brevemente las caractersticas de las
dispersiones slidas con PEG.

Tabla 1. Caractersticas de dispersiones slidas.

PROPIEDAD
Relacin frmaco: acarreador

Estabilidad
Propiedades fisicomecnicas

CARACTERSTICAS
Esta descrito que el aumento de la velocidad de
disolucin es proporcional a la cantidad de
soporte en el sistema por lo cual es un
problema el diseo de dispersiones slidas con
principios activos que presentan altas dosis.
Para el caso de algunos frmacos en particular
se ha comprobado que la estabilidad fsica de
los sistemas disminuye con el tiempo.
El material slido obtenido no siempre presenta
propiedades
de
compactacin
y
flujo
convenientes para el desarrollo de una forma
farmacutica slida.

En los ltimos aos, se empez a estudiar que el uso de agentes surfactantes

como acarreador afectaba la velocidad de disolucin de frmacos poco solubles
en agua. Entre ellos, podemos mencionar a un tipo de surfactante no inico
formado por copolmeros de polioxietileno y polioxipropileno, el poloxmero que
comnmente es utilizado en formas farmacuticas como agente dispersante,
emulsificante, solubilizante y humectante (Launer and Dressman, 2000).

11

1.5 El concepto de disolucin.

Disolucin procede del latn dissoluto. El trmino hace mensin a la accin y
efecto de disolver (separar lo que estaba unido de algn modo, mezclar de forma
homognea las molculas de una sustancia en el seno de un lquido). Por lo tanto
es la mezcla homognea resultante tras disolver cualquier sustancia en un lquido.
La teora cintica de la materia establece que en las fases condensadas los
movimientos trmicos de las molculas disminuyen suficientemente para que las
fuerzas de atraccin intermolecular den lugar a la formacin de masas coherentes
de molculas, a diferencia de lo que sucede en la fases gaseosas, en las que las
molculas se mueven con independencia dentro de los lmites del recipiente. En
las fases condensadas slidas, el movimiento trmico de las molculas se reduce
prcticamente a vibraciones alrededor de las posiciones medias y los
componentes tienden a formar estructuras tridimensionales o mallas cristalinas.
(Aulton, 2004).
Cuando una sustancia se disuelve en un lquido, el aumento del volumen del
segundo es menor de lo que cabra esperar. Por consiguiente, podemos
considerar que el proceso de la disolucin implica la recoleccin de una molcula
de soluto que pasa de un medio en que est rodeada por otras molculas
idnticas, y con las que experimentan atracciones intermoleculares, a una cavidad
en el seno de un lquido, en donde est rodeada por molculas diferentes, con las
que puede interactuar de modo distinto. En la mayora de los sistemas reales, la
disolucin se acompaa de un cambio en las fuerzas intermoleculares
experimentadas por el soluto y el disolvente antes y despus del proceso. Por
consiguiente, en esos sistemas la disolucin se acompaa de una variacin en la
entalpa ( Aulton, 2004).
Noyes y Whitney (1987), sugieren que la velocidad de disolucin de las sustancias
slidas est determinada por la velocidad de difusin de una capa muy delgada de
la solucin saturada que se forma instantneamente alrededor de la partcula
slida.La relacin matemtica que correlaciona la velocidad de disolucin con el
gradiente de solubilidad del slido. Sin embargo, el trabajo de Noyes y Whitney, se
12

concentro en el estudio de los aspectos fisicoqumicos de la disolucin como se

aplica a las sustancias qumicas. La velocidad de disolucin es por lo tanto una
herramienta cualitativa que puede proporcionar informacin valiosa acerca de la
disponibilidad biolgica de un frmaco, la disolucin se considera hoy en da una
de las pruebas de control de calidad ms importantes realizadas en los
preparados farmacuticos (Remington, 2000).

1.6 Medio de la disolucin

La eleccin del lquido apropiado para las pruebas de disolucin depende
ampliamente de la solubilidad del frmaco, as como de simples motivos
econmicos y prcticos:
i)

pH del medio de disolucin

Las soluciones cidas tienden a desintegrar los comprimidos ms rpidamente

que el agua y por lo tanto puede incrementar la velocidad de disolucin por medio
del aumento del rea de superficie efectiva. Sin embargo, debido a la accin
corrosiva de las emanaciones cidas sobre el equipo de disolucin intrnseca. Otro
enfoque para evitar los efectos deletreos del cido clorhdrico consiste en
reemplazarlo con soluciones amortiguadoras cidas como el fosfato cido de
sodio para mantener pH requerido (Riegelman, 1971).
ii)

Tensin superficial del medio de disolucin

Las sustancias tensoactivas y los agentes humidificantes reducen l ngulo de

contacto y por lo tanto mejoran el proceso de penetracin de la matriz por el
medio de disoluciones otros estudios realizados con comprimidos y cpsulas
convencionales tambin se observo un incremento significativo de la velocidad de
disolucin incluso con un nivel por debajo de la concentracin micelar critica
probablemente por la reduccin de la tensin superficial (Noyes, 1987).

13

iii)

Viscosidad del medio de disolucin

En el caso de procesos de disolucin controlados por difusin sera de esperar

que la velocidad de disolucin disminuyera con el aumento de la viscosidad. Sin
embargo en el caso de los procesos de disolucin controlados a nivel de la
interface la viscosidad debe tener poco efecto (Figura 1).

Fig.3.Efecto de la viscosidad sobre la velocidad de disolucin (Noyes, 1987).

1.7 Teora de la disolucin

Modelo de la capa de difusin (teora de la pelcula)
Para poder examinar los datos cualitativamente, Noyes y Whitney describen el
fenmeno de la disolucin de la siguiente forma:
=K(C2-C1)

Ec. 1.

Donde la dc/dt es la velocidad de disolucin del frmaco, K es la constante de

proporcionalidad, C es la concentracin en el tiempo t y C2-C1 es el gradiente de
concentracin. La constante de proporcionalidad K tambin denominada constante
de disolucin. Se ha demostrado que la ecuacin sigue una cintica de primer
orden (Figura 2).

14

Fig.4.Esquema del modelo de la capa de difusin (Teora de la pelcula).

Para poder explicar el mecanismo de la disolucin, Nernst (1904) propuso la teora

del modelo de pelcula, bajo la influencia de fuerzas no reactivas o qumicas, una
partcula slida sumergida en un lquido es sometida a dos pasos consecutivos:
1. La disolucin del slido en la interfase, con la formacin de una delgada
capa esttica o pelcula h alrededor de la pelcula.
2. La difusin desde esa capa en el lmite con la masa del lquido (Nernst,
1904).
El primer paso, la solucin, es casi instantnea. En el segundo la difusin es
mucho ms lenta y por lo tanto es el paso limitante de la velocidad de entrega del
frmaco al medio de disolucin. Durante el mismo ao Brunner estaba
investigando otros factores, adems del rea de superficie, que afectan el proceso
de disolucin para poder determinar los componentes fundamentales de la
constante de proporcionalidad en la ecuacin 1. Por medio de la primera ley de
difusin de Fick y la reciente propuesta teora de la pelcula, Nernst Brunner,
ampli la ecuacin 2 para incluir el coeficiente de difusin esttico, h y el volumen
del medio de disolucin llegando a:
= K2S (C2-C1)

Ec. 2.

=K2

(C2-C1)

Ec. 3.

La constante de proporcionalidad K2 se conoce como la constante de velocidad

intrnseca y es caracterstica de cada componente qumico.
Para determinar la velocidad de disolucin de frmacos de preparados slidos en
condiciones

estandarizadas,

deben
15

considerarse

diversos

procesos

fisicoqumicos. Estos incluyen las caractersticas de humidificacin de los

preparados slidos, la capacidad de penetracin del medio de disolucin en los
mismos, el proceso de hinchamiento, la desintegracin y la desagregacin.
Wagner propuso un esquema general (Figura 3.) para los procesos involucrados
en la disolucin de preparados slidos (Wagner, 1975).

Fig.5. Diagrama esquemtico de Wagner que ilustra los procesos involucrados en la disolucin de
preparados slidos (Wagner, 1975).

Carstensen (1975)

explic que la humidificacin de la superficie de los

preparados slidos controla el acceso de lquido hacia la superficie del slido y

muchas veces, es el factor limitante en el proceso de la disolucin. La velocidad
de humidificacin depende directamente de la tensin superficial en la fase y el
ngulo de contacto, entre la superficie del slido y el lquido. En general, un ngulo
de ms de 90 indica una pobre capacidad de humidif icacin. La incorporacin de
una sustancia tensoactiva en el preparado o en el medio de disolucin, reduce el
ngulo de contacto e incrementa la disolucin. Adems, la presencia de aire en el
medio de disolucin hace que las burbujas de aire sean atrapadas en los poros de
los comprimidos y acten como una barrera en la interfase.

16

Una vez que el preparado slido se ha desintegrado en grnulos, las

caractersticas de penetracin desempean un papel primario en el proceso de
disgregacin, el gran tamao de los poros facilita la penetracin pero si es
demasiado grande puede inhibirla por disminucin de la tensin interna causada
por el hinchamiento del desintegrante.
i)

Correlacin entre desintegracin y disolucin

Ambos procesos presentan curvas con forma de S y se sugiri una funcin de tipo
Probit o Weibul para explicar los datos. (Vaquero, 2002) Sin embargo, en general
la desintegracin ha resultado ser un mal indicador de Biodisponibilidad debido a
su turbulenta agitacin mantenida durante la prueba.
Se ha encontrado que varios factores como la solubilidad, el tamao de partcula y
la estructura cristalina, entre otros, afectan la disolucin de la sustancia pero no
tienen importancia para la desintegracin (Gibaldi,1982).
1.8 Factores que afectan la velocidad de disolucin.
Los factores que afectan la velocidad de disolucin de los preparados pueden
clasificarse en tres categoras principales.
a) Efecto de la solubilidad sobre la disolucin
Las propiedades fisicoqumicas del frmaco desempean un papel primario en el
control de su disolucin a partir del preparado. La ecuacin de Noyes y Whitney
modificada muestra que la solubilidad acuosa del frmaco es el principal factor
que determina su velocidad de disolucin.
b) Efecto del tamao de partcula.
Dado que el rea superficial aumenta con la disminucin del tamao de partcula,
pueden lograrse velocidades de disolucin mayores por medio de la reduccin del
tamao de las partculas. Este efecto ha sido puesto de relieve por la velocidad de
disolucin superior observada despus de la micronizacin de ciertos frmacos
escasamente solubles en opcin a la forma regularmente molida. La micronizacin

17

aumenta el rea de superficie expuesta a medios de disolucin y por ende mejora

la velocidad de disolucin.
No obstante, se debe reconocer que el simple aumento del rea superficial del
frmaco no siempre garantiza un aumento equivalente de la velocidad de
disolucin. (Remington, 2000).

c) Efecto de la temperatura
Dado que la solubilidad de los frmacos depende de la temperatura, su cuidadoso
control durante el proceso de disolucin es muy importante y debe mantenerse
dentro de un espectro de 0.5 grados. En general, siempre se mantiene una
temperatura de 37 durante las determinaciones de d isolucin (Figura 4.)
Para una molcula disuelta, el coeficiente de difusin, D depende de la
temperatura T de acuerdo con la ecuacin de Stokes:
D= KT(6r)

Ec. 4.

Donde K es la constante de Boltzmann y (6r) es la fuerza de Stokes para una

molcula esfrica, es la viscosidad en unidades poise y r es el radio de la
molcula.

Fig. 6. Efecto de la temperatura sobre las velocidades de disolucin y desintegracin de

comprimidos (Remington, 2000).

18

Mtodos de Disolucin
Los mtodos de disolucin se clasifican teniendo en cuenta varios factores, segn
lo sealado por Hersey (1976) cuando el rea superficial de los frmacos puros
permanece constante, se mide la velocidad de disolucin intrnseca, la cual se
expresa en mg/cm2 x h-1. En cambio, en aquellos en los cuales el rea superficial
va disminuyendo con el tiempo, se mide la velocidad de disolucin aparente, la
cual se expresa en masa/tiempo.
Otra clasificacin, puede ser realizada en base al gradual aumento concentracin
del medio liquido o si la concentracin puede ser mantenida constante. En el
primer caso tenemos los llamados mtodos no sink y el segundo, los mtodos
sink. Los mtodos que miden la velocidad de disolucin intrnseca son an
utilizados para medir las caractersticas de disolucin de frmacos puros y la
influencia de ciertos factores como la composicin del medio de disolucin, tipo de
sal o ster, etc. (Marn, 1987).

1.9 Mtodos que emplean condiciones sink

Cuando una sustancia se disuelve en un medio lquido cualquiera de las
molculas disueltas provocan una disminucin del gradiente de concentracin y
por consiguiente, la velocidad de disolucin va disminuyendo con el tiempo. Los
denominados mtodos sink. Se presentan cuando el volumen del medio de
disolucin es 5 a 10 veces mayor que el volumen requerido para preparar una
solucin saturada C < 0.15 Cs o C << Cs.
Los mtodos sink son bastante adecuados, sobre todo si se imagina que in
vivo, la disolucin de frmacos se realiza conforme a un modelo semejante ya
que generalmente, y segn las condiciones fisicoqumicas imperantes en el tracto
gastrointestinal, el principio activo va siendo absorbido a medida que se disuelve
desde el lquido de disolucin (Gibaldi y Feldman,1971).

19

1.9 Mtodos que emplean condiciones no sink

Debido a la dependencia de la disolucin de la concentracin del medio disolvente
los mtodos llamados no sink permiten obtener cinticas que corresponden , la
mayora de veces a procesos de primer orden, se emplean a menudo grandes
volmenes de lquido de ensayo o bien se limita la disolucin de la sustancia a una
cantidad determinada de producto por lo general 10% de lo necesario para lograr
la saturacin del lquido de disolucin( Gibaldi y Feldman,1971).

1.10 Velocidad de disolucin intrnseca.

En los estudios de disolucin del frmaco en estado puro, se estudia la velocidad
de disolucin de un frmaco contenido en un comprimido que no contiene
excipientes y se calcula la constante. El comprimido se obtiene con el disco de
Wood:
K=

!"$%&

Donde K constante de disolucin intrnseca D dimetro, la velocidad de disolucin

es un elemento clave en el control de la duracin del efecto del frmaco. Se define
como la cantidad de frmaco que se disuelve por unidad de tiempo bajo
condiciones estandarizadas de la interface lquida/slida, la temperatura y la
composicin del solvente (Shah, 1989).

La velocidad de disolucin intrnseca aumenta si:

i) La constante de velocidad aumenta
ii) El rea superficial aumenta
iii) Cs aumenta

20

Como una constante del frmaco se implica que si:

i) K > 1 generalmente no estar limitada por la disolucin.
ii) K<0.1 posiblemente la absorcin estar limitada por la disolucin.
iii) 0.1<K<1 entre limites se requiere de ms informacin.

La disolucin intrnseca es una prueba fsica en la cual se mide la capacidad que

tiene el frmaco puro que est contenido en una forma farmacutica slida. La
pendiente determina la velocidad de disolucin (Figura 5), el paso del frmaco a
travs de la capa exterior (Shah, 1989).

Fig. 7. Curva de disolucin intrnseca

21

1.11 Aparato de disolucin intrnseca

Un sistema para el estudio de la velocidad de disolucin intrnseca de frmacos es
el de Wood y colaboradores (1981). El aparato consiste en un conjunto de matriz y
cuo o punzn como los empleados en la elaboracin de comprimidos (Figura 6).
Se introduce el frmaco en la matriz y con el punzn se comprime fuertemente
mediante una prensa hidrulica y mediante un dispositivo atornillado en el cuerpo
de la matriz, se conecta con un motor. Finalmente, la matriz se sumerge en el
lquido de disolucin y se hace rotar a la velocidad deseada.

Fig. 8. Aparato de Wood para medir velocidad de disolucin intrnseca

1.12 Justificacin del trabajo.

Considerando la creciente necesidad por desarrollar dispersiones slidas dentro
de nanopartculas en el presente trabajo se evalan diferentes aspectos para la
obtencin de dichas dispersiones

con un principio activo modelo de baja

solubilidad con la finalidad de aumentar su velocidad de disolucin y presentarlas

como sistemas con potencial en el rea farmacutica que permitan mejorar el
tratamiento de enfermedades.

22

3. HIPTESIS
Si se preparan nanodispersiones con materiales

que modifican la disolucin,

entonces, ser posible aumentar la velocidad de disolucin de frmacos de baja

solubilidad

4. OBJETIVOS
1. Objetivo General
Se preparara nanodispersiones con un principio activo modelo (nifedipino)
mediante el uso de

materiales modificadores de la disolucin tales como el

Geleol y el Polietilenglicol por el mtodo de dispersin rotor con estator para

aumentar su velocidad de disolucin y proponer esta tcnica como una estrategia
para resolver los problemas de disolucin de principios activos de baja solubilidad.
2. Objetivos particular

a) Realizar la caracterizacin de los materiales y principio activo mediante

diferentes pruebas como lo son tamao de partcula, DSC y velocidad de
disolucin intrnseca.

b) Determinar

las

condiciones

preparativas

ptimas

para

obtener

nanodispersiones slidas del principio activo modelo.

c) Evaluar la eficiencia de

las nanodispersiones y sus mezclas fsicas

equivalentes mediante pruebas de disolucin intrnseca.

23

5. MATERIALES Y EQUIPO

Reactivos
PEG 1500; Clariant, Mxico
Geleol; Gattefosse, Espaa

Surfactantes
LSS; Sigma Steinheim Alemania.

Principios activos
Nifedipino; Sigma, Mxico

Solventes
Agua desionizada; Milli-Q, Francia

Equipos e Instrumentos
Balanza Analtica; Boeco BBC32, Alemania
Contador Submicrnico de Partculas; Nanosizer N4Plus, Coulter,
EUA.
Parrilla Elctrica con agitacin; Cimarec , Thermoline, EUA.
Espectrofotmetro UV/Vis; Cary UV 500, Varian, Australia.
Agitador Mecnico; Ultraturrax Modelo T 18, IKA, EUA.
Prensa Hidrulica; Carver Modelo C, EUA.
Disolutor; Mod. TDT-06L, MEX.
Aparato de Wood
DSC; MTDSC TA Instruments Modelo Q10, MEX.

24

6. METODOLOGA
El siguiente diagrama muestra la metodologa experimental seguida en este
trabajo.
Realizacin de los
perfiles de disolucin
intrnseca a
dispersiones y
mezclas fsicas

DSC

Caracterizacin

Preparacin de las
nanodispersiones
Geleol; PEG 1500,
nifedipino).

Dispersiones
slidas y
Mezclas
Fsicas

Funcionalidad

Determinacin de la
eficiencia de las
dispersiones slidas y
mezclas fsicas a travs de
perfiles de disolucin
intrnseca

Fig. 9. Diagrama de flujo experimental

25

Tamao de partcula

1. Elaboracin de las dispersiones slidas y las mezclas fsicas.

Se prepararon las nanodispersiones de nifedipino por el mtodo rotor- estator.
Para la elaboracin de las nanopartculas se utilizaron dos modificadores de la
disolucin (Geleol y PEG 1500) en una proporcin equivalente al peso de los
comprimidos (450 mg) y una cantidad especfica de nifedipino como se muestra en
la Tabla 2.
Tabla. 2. Formulaciones de nifedipino para dispersiones y mezclas fsicas.

FORMULACIN

REACTIVO

Nifedipino (mg)

Geleol (mg)

PEG 1500 (mg)

100

--------------------

------------------------

10

440

------------------------

10

---------------------

440

10

20

420

10

40

400

10

100

340

10

150

290

El Geleol fue fundido junto con el nifedipino a una temperatura de 71C1C,

mientras que el PEG 1500 fue mezclado en agua a una temperatura de
46C1C. Cada uno de los modificadores fundidos se mezcl manteniendo una
temperatura de 50C 1C.
Las mezclas fundidas se dispersaron con Ultraturrax Modelo T18 por ciclos (1-4)
de 5 min manteniendo la temperatura mencionada. Las mezclas fsicas se
realizaron solo agregando los modificadores de Geleol, PEG 1500 y el principio
activo en un mortero y de manera manual con el pistilo para disgregarlos.
2. Elaboracin de los perfiles de disolucin.
Se realizaron los perfiles a nifedipino puro, mezclas fsicas y nanodispersiones.
Para la realizacin de esta prueba las muestras de las dispersiones slidas se
26

liofilizaron mientras que para las mezclas fsicas se tomar el polvo como tal, y se
pesar el equivalente a 450 mg para cada uno de los sistemas. Se llen la matriz
con el polvo previamente pesado y se comprime con una Prensa Hidrulica
(Carver Modelo C, EUA) a una presin de 217 kPa por 10 segundos. La
disolucin se lleva a cabo por el procedimiento normal en donde la superficie
compacta tiene que ser libre de poros visibles y en un recipiente de fondo plano a
una temperatura de 37C a 100 rpm. Con un medio de LSS a un volumen de
900ml se toman muestras a diferentes tiempos 1, 5, 10, 14, 30, 45 y 60 minutos.
3. Caracterizacin de los sistemas.
3.1 Tamao de partcula
La determinacin del tamao de partcula de las nanodispersiones se realiz
empleando un contador submicrmico de partculas (Nanosizer N4Plus, Coulter,
EUA.) a un ngulo de 90.Todas las medidas se hicie ron por triplicado para
calcular el tamao de partcula promedio.
3.2 DSC
La determinacin se prepar empleando un equipo (MTDSC TA Instruments
Modelo Q10). Se realiz calibracin de lnea base, calibracin de la constante de
celda y calibracin de temperatura.
Mtodo de Calibracin Lnea Base
La lnea base es la respuesta grfica del equipo en ausencia de muestra.
Obtenida la calibracin, al correr el experimento con muestra, el equipo corrige
automticamente con respecto a esta lnea base.
1. Se cubre la celda sin los portamuestras (completamente vacas).
2. Se fija el flujo de gas inerte (nitrgeno) a 50.00 ml/min.
3. Se programa en el modo de calibracin de lnea base y se fijan parmetros
de velocidad de calentamiento e intervalo de temperatura.
4. Se inicia el experimento.
5. Se aceptan los resultados para registrar la calibracin.
27

Mtodo de calibracin de la constante de celda.

Se basa en una corrida en la cual un metal estndar, como por ejemplo Indio, se
calienta a travs de la transicin de fusin y se obtiene un valor experimental de
energa empleada en la fusin de esa muestra. La relacin entre este valor y el
calor de fusin terico de la muestra es la constante de celda.
1. Se selecciona un material de referencia. El equipo provee el Indio como
material de referencia, cuyo calor de fusin es conocido.
2. Se montan en el portamuestras el estndar de calibracin encapsulado
(6.19 mg) y una capsula vacia de referencia, Se cubre la celda y se fija el
flujo de gas inerte a 50.00 ml/min.
3. Se programa en modo calibracin de constante de celda, se registra
nombre y peso de la muestra, velocidad de calentamiento y tipo de material
de capsula empleado. Segn el estndar utilizado, el software contiene los
lmites de temperatura para realizar el experimento.
4. Se da inicio al experimento.
5. Se aceptan los resultados para registrar la calibracin.
Mtodo de calibracin de Temperatura
Se basa en la determinacin de puntos de fusin de varios estndares, cuyas
temperaturas se encuentran en el intervalo de operacin, estos intervalos del
equipo es de 25 C a 550C si se emplean cpsulas d e Aluminio. Cada material es
calentado hasta una temperatura mayor a la de fusin, la misma velocidad de
calentamiento y velocidad de gas de purga que se utilizar en experimentos
posteriores.
1. Se seleccionan los materiales de calibracin de Estao y Plomo . Estos
estndares los provee el equipo previamente encapsulados.
2. Se cubre la celda y se fija el flijo de gas a 50.00 ml/min.
3. Se programa en modo calibracin de temperatura, se ingresa el nombre y
peso de la muestra, la velocidad de calentamiento y tipo de material de
capsula empleado.
28

4. Se da inicio al experimento.
5. Se aceptan los resultados para registrar la calibracin.
Determinacin de transiciones trmicas (fusin)
El programa TA Universal Analysis proporciona un medio eficaz y de fcil manejo,
para determinar las temperaturas y calores de las diferentes transiciones trmicas.
Mediante el uso de herramientas, se escogen lmites y la forma de llevar a cabo la
integracin segn las caractersticas o cambios en la lnea base para una muestra
determinada.
Mtodo de Transicin de Fusin.
1. Se pesa la muestra (entre 1 y 3 mg).
2. Se prensa la cpsula y se monta en el portamuestras, al igual que la
cpsula de referencia.
3. Se cubre la celda y se fija un flujo de nitrgeno a 50 ml/min.
4. Se establece un procedimiento de calentamiento:

Equilibrio a 30C

Se establece una rampa de calentamiento de 10 C/m in hasta una

temperatura por encima del punto de fusin de la muestra, en este caso
fue hasta los 200C

5. Se da inicio al experimento.
6. Se escogen lmites de temperatura adecuados para calcular los parmetros
de la transicin de fusin.

4. Curva de calibracin
La cuantificacin de nifedipino se realiza mediante una curva de calibracin. Se
pesaron exactamente 2 mg de nifedipino con una pureza de 99.9999%. Esta
cantidad se disolvi en LSS al 3% solucin acuosa y se llev a un volumen de
aforo de 25 ml en un matraz volumtrico (STD). La preparacin de los sistemas se
realiz de acuerdo a la Tabla 4 (n=3).
29

Tabla 3. Curva de calibracin de Nifedipino.

REACTIVO
STOCK
Volumen
de aforo

SISTEMAS
1
2
3
4
5
6
62.5l 0.25ml 0.5ml 1ml 1.5ml 2ml
25 ml 25 ml 25 ml 25 ml 25 ml 25 ml

7
8
2.5ml 3ml
25 ml 25 ml

9
3.5ml
25ml

Para considerar adecuada esta curva de calibracin se determin el coeficiente de

variacin (C.V.), el cual debe de ser < 2%, as como el coeficiente de correlacin
r2> 99% (CIPAM, 2006).

a) Preparacin de la muestra de nifedipino.

Se peso exactamente una cantidad de la muestra conocida y se disolvi en
aproximadamente 1ml de solucin de Lauril Sulfato de Sodio llevando a marca de
aforo en un matraz volumtrico de 100ml, enseguida se toman alcuotas con una
pipeta volumtrica llevando la solucin a una marca de aforo en un matraz
volumtrico de 25 ml. Se lee frente a un blanco a 240 nm (cada cuantificacin se
hizo por triplicado). Se determinaron los mg de Nifedipino por sistema.

30

7. RESULTADOS Y DISCUSIN.
1. Caracterizacin.
Para obtener las caractersticas de la nanoparticulas de nifedipino, fueron
sometidas a diferentes evaluaciones como: tamao de partcula y DSC.
1.1 Tamao de partcula.
El tamao de partcula fue analizado por un equipo contador submicrnico de
partculas (Nanosizer N4Plus.) que se basa en el principio de dispersin de luz,
Las condiciones utilizadas para la elaboracin de las NP de nifedipino fueron: una
temperatura de 50C1C y una agitacin mecnica de 15500 rpm. La s partculas
obtenidas bajo estas condiciones se evaluaron en tamao obtenindose los
resultados que se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4. Evaluacin de tamao de partcula para las NP obtenidas.

FORMULACIONES

TAMAO DE PARTICULA
PROMEDIO (nm)

423.4

365.7

270.9

243.6

Como se puede observar en la Tabla 4 se lograron obtener NP con un tamao

subcrmico promedio de 325.9 nm, dichos resultados concuerdan con los
referidos en la literatura consultada donde las nanoparticulas deben tener un
tamao de partcula de 50-1000 nm (Graham, 1981), observndose que el tamao
entra en el rango referido ya que este proceso fsico influye directamente en el
tamao de partcula. El tamao de las partculas es uno de los primeros
parmetros que hay que determinar para proponer un aumento de la velocidad de
disolucin. La velocidad de absorcin al estar en funcin de la solubilidad y de la
31

velocidad de disolucin del principio activo en los medios biolgicos, hace

destacar la importancia que tiene la superficie efectiva de las partculas en
contacto con el disolvente. La velocidad de disolucin al ser proporcional a la
superficie efectiva del principio activo en contacto con el disolvente, hace pensar
en disminuir el tamao de las partculas del principio activo, para aumentar la
superficie de contacto entre el soluto y el disolvente, disminucin que producir en
consecuencia un aumento en la velocidad de absorcin, si est limitada por la
disolucin, la reduccin del tamao de las partculas influye no slo sobre la
velocidad de disolucin, sino tambin, en menor grado, sobre la solubilidad del
producto. Sin embargo, la incidencia de este aumento de solubilidad es pequea
respecto a la del aumento de la superficie por disminucin del tamao de partcula.
Higuchi (1963), confirma que la solubilidad slo aumenta un 1%, aunque el
tamao de las partculas se disminuya hasta una micra .Se decidi utilizar 4 ciclos
en todos los sistemas para la preparacin de las nanoparticulas con la idea de
garantizar tamaos subcrmicos en toda la poblacin.
1.2 DSC (Calorimetra de Barrido Diferencial)
Calorimetra de Barrido Diferencial: Mide el flujo de calor diferencial requerido para
mantener a la misma temperatura una muestra del material y una referencia inerte.
La prueba se realiza en un intervalo de temperatura a una velocidad determinada
de calentamiento. La diferencia bsica entre calorimetra de barrido deferencial y
el anlisis trmico diferencial estriba en que el primero es un mtodo calorimtrico
en el que se miden diferencias de energa, mientras que en anlisis trmico
diferencial se registran diferencias de temperatura. Los puntos de fusin de los
materiales Geleol, y nifedipino se muestran en la tabla 5 y sus termogrmas
correspondiente en las figuras 8, 9, 10 11 y 12.

32

Tabla 5. Puntos de fusin de las muestras.

MUESTRA

Nifedipino
Geleol

PUNTO DE FUSIN (C)

PUNTO DE FUSIN (C)

TEORICO

EXPERIMENTAL

172-173

173.56

50-63

62

Fig. 10. Termogrma de nifedipino puro.

Los termogrmas se llevaron a cabo en las siguientes muestras: a) mezclas fsicas

de nifedipino- Geleol (0.1,0.25,0.5,1 g de nifedipino con 500, 100,250,1000 mg de
Geleol).

33

Fig. 11. Termogrma de Geleol.

Fig. 12. Termogrma mezcla fsica 1:0.5

34

Fig. 13. Termogrma mezcla fsica 1:0.1.

Fig. 14. Termogrma mezcla fsica 1:0.025.

35

Como se puede observar en los Termogrmas 10, 11 y 12 el nifedipino no se

encuentra en forma cristalina por qu no se evidencia su punto de fusin, lo que
sugiere que el frmaco est dispersado molecularmente dentro de la dispersin.
Ya que las dispersiones moleculares o mezclas fsicas poseen por lo menos dos
fases separadas, de las cuales una o ms es fase interna y la otra es una fase
continua o externa, denominada medio de dispersin o vehculo. Las partculas
dispersas habitualmente son demasiado finas para ser visibles con el microscopio
debido a que por lo menos miden 1m o menos. Estas pueden prepararse ya sea
como soluciones de bajo peso molecular, como dispersiones moleculares o como
suspensin, lo que depender del medio de dispersin y de la tcnica de
dispersin que se elija (Langer, 1990).
2. Perfiles de disolucin intrnseca.
Se realizaron mezclas fsicas de diferentes composiciones de PEG 1500 y
Geleol con la misma dosis de nifedipino para comprobar si la modificacin de la
solubilidad se puede justificar por la formacin de la dispersin slida a travs de
la tcnica de rotor-estator o se debe a la simple presencia del polmero. Para las
dispersiones slidas se utilizan polmeros hidroflicos como transportadores

vehculos, particularmente el PEG 1500. (Ping Ruan, 2005).

En la obtencin de las dispersiones slidas se debe conseguir la interposicin del
principio activo en el vehculo, fundiendo conjuntamente estos componentes,
hacindose miscible, tras enfriar la mezcla. El principio activo queda interpuesto
en el seno de la matriz. Posteriormente, la dispersin slida hace contacto con el
agua y el principio activo se libera de su soporte en un estado de diminuta talla. La
composicin de Geleol-PEG 1500 en un lquido es estable durante largos
periodos de tiempo, la proporcin de Geleol tiene una estructura de ncleoconcha en el medio de PEG, este funciona como dispersante para facilitar la
solubilidad en agua y la matriz funcionando como una estructura micelar en los
fluidos corporales o en medio acuoso. Al aadirse un frmaco (nifedipino) a la
composicin Geleol -PEG 1500 este est contenido dentro del ncleo hidrfobo,
la formulacin es capaz de solubilizarse eficazmente en un medio acuoso
36

formando una micela en la que el principio activo queda atrapado y as se favorece

la velocidad de disolucin(Gennaro, 2003).
Es importante sealar que en una mezcla fsica no ocurre reaccin pero puede
formar puentes de hidrogeno y enlaces de atraccin entre el oxgeno del nifedipino
y el hidrgeno de los grupos OH del PEG 1500 la cual formara una atraccin
entre ambos compuestos y cada uno de sus componentes mantienen su identidad
y propiedades qumicas. Adems, de las propiedades de solubilizacin del PEG
1500 son excedentes lo que propicia una rpida la velocidad de disolucin (De
Paula, 2007) como se muestra en los grficos.
En las grficas 3 y 4 se muestran los resultados obtenidos para la liberacin de
nifedipino en mezclas fsicas y dispersiones slidas, el porcentaje liberado se
obtuvo considerando la cantidad liberada (Mt) a un tiempo t dividido entre la
cantidad mxima liberada en el sistema (M), en el cual se observa al inicio una
liberacin rpida debido a que el 60% de nifedipino se libera en los primeros
minutos en ambos casos la cual disminuye hasta hacerse prcticamente constante
alrededor de los 50 minutos , lo cual nos indica que el principio activo encapsulado
ha sido liberado en su totalidad. Por otro lado, al realizar un anlisis de varianza
(anexo) observado el valor crtico para F tiene en ambos casos un valor de 4.7570
y la F en ambos casos fue de 0.00571, el valor calculado de F es menor al valor
crtico, 0.00571< 4.7570 por tanto se acepta la hiptesis nula:
Ho: 2 = 2
Por tanto no existe una diferencia significativa entre mezclas fsicas y dispersiones
solidas (Marn, 1987). nicamente podemos apreciar una liberacin un poco ms
rpida a partir de los 30 min.

37

12

mg de nifedipino

10
geleol/nifedipino

PEG 1500/nifedipino
DS(sistema 4)

DS(sistema 5)
DS(sistema 6)

DS(sistema 7)
nifedipino puro

2
0
0

50

100

150

200

minutos

Grfico 1. Perfiles de disolucin intrnseca obtenidas en mg liberados.

12
10
geleol/nifedipino

mg de nifedipino

PEG 1500/nifedipino
6

MF(sistema 4)
MF(sistema 5)

MF(sistema 6)
MF(sistema 7)

nifedipino puro
0
0

50

100

150

200

minutos

Grfico 2. Perfiles de disolucin intrnseca obtenidas en mg liberados.

Los resultados tambin se resumen en una grfica % de nifedipino liberado vs

tiempo (Grfico 3 y 4) con la idea de ponderar la interpretacin de la cintica de
liberacin.
38

120

% de nifedipino

100
geleol/nifedipino

80

PEG 1500/nifedipino
60

DS(sistema 4)
DS(sistema 5)

40

DS(sistema 6)
DS(sistema 7)

20

nifedipino puro
0
0

50

100

150

200

minutos

Grfico 3. Perfiles de disolucin intrnseca obtenidas en %.

12
10
geleol/nifedipino

mg de nifedipino

PEG 1500/nifedipino
6

MF(sistema 4)
MF(sistema 5)

4
MF(sistema 6)
MF(sistema 7)

nifedipino puro
0
0

50

100

150

200

minutos

Grfico 4. Perfiles de disolucin intrnseca obtenidas en %.

39

Tabla 6. Constantes de de disolucin intrnseca de mezclas fsicas y dispersiones slidas.

Mezclas Fsicas

K (cm/min)

Dispersiones

K (cm/min)

Slidas
Formulacin 2

2.46

Formulacin 2

2.39

Formulacin 3

8.54

Formulacin 3

8.86

Formulacin 4

8.91

Formulacin 4

8.90

Formulacin 5

8.93

Formulacin 5

8.91

Formulacin 6

8.92

Formulacin 6

8.78

Formulacin 7

6.98

Formulacin 7

6.87

En la Tabla 6 podemos observar que las constantes de disolucin intrnseca son

mayores a 1 por lo tanto la absorcin es alta sin problemas in vivo.
En este caso los perfiles prcticamente se sobreponen en mezclas fsicas y
dispersiones slidas. Para tener una idea ms clara del mecanismo de liberacin
que siguen los perfiles estudiados se aplic el modelo propuesto por Peppas, en
donde solo se consideran los resultados hasta el 60 % de la liberacin. En la tabla
6 se puede apreciar el mecanismo y tipo de liberacin de acuerdo al exponente
difusional n.
Tabla 7. Mecanismo de transporte y tipo de liberacin de acuerdo al valor de n en el modelo de
Peppas.

Valor de n

Mecanismo de Transporte

Tipo de liberacin

0.5

Difusin fickiana

Dependiente del tiempo (t )

0.5<n<1

Transporte no fickiano

Dependiente del tiempo F(t )

1/2

n-1

(anmalo)
1

Transporte caso II

Independiente del tiempo

(orden cero)

n>1

Transporte super caso II

40

n-1

Dependiente del tiempo F(t )

En la tabla 8 se pueden observar los resultados obtenidos en mezclas fsicas y

dispersiones slidas aplicando el modelo de Peppas.
Tabla 8. Valor de n obtenidos del modelo de Peppas para mezclas fsicas y dispersiones slidas.

Mezclas fsicas

Dispersiones

slidas
0.5273

0.5753

Formulacin 2

Formulacin 2
0.4406

0.4462

Formulacin 3

Formulacin 3
0.4387

0.4491

Formulacin 4

Formulacin 4
0.4495

0.4488

Formulacin 5

Formulacin 5
0.4490

0.4450

Formulacin 6

Formulacin 6
0.4382

0.4492

Formulacin 7

Formulacin 7

Como podemos observar, los resultados obtenidos indican que los sistemas
calculados presentan un tipo de liberacin dependiente del tiempo y un tipo de
transporte fickiano en mezclas fsicas y dispersiones slidas, por lo que podemos
decir que nuestros sistemas coinciden con el mtodo de Higuchi se comportan
como sistemas matriciales. Se ha reportado que la liberacin est controlada por
los mecanismos de difusin y erosin y prevalece uno u otro segn las
caractersticas del frmaco y de la matriz propiamente (Villa, 2001).
En la preparacin de dispersiones slidas influye tambin sobre las caractersticas
del proceso de disolucin, la velocidad de disolucin disminuye al aumentar el
peso molecular del polmero; sin embargo para otros frmacos ocurre lo contrario,
en el caso de los frmacos poco solubles en medios acuosos, la etapa limitante
del proceso, suele ser el de la disolucin que confiere gran importancia a la
velocidad, puede tener una influencia decisiva en la iniciacin, duracin e
intensidad del efecto teraputica (Anastasiadou et al., 1983; Mc Ginity et al.,
1975).
41

3. Ecuacin de Higuchi.
Los resultados de las liberaciones de mezclas fsicas y dispersiones slidas
tambin fueron tratados de acuerdo al modelo de Higuchi el cual estudia la
liberacin de los frmacos a partir de sistemas matriciales. Este modelo nos
explica que al entrar en contacto la matriz con el medio de disolucin, este ltimo
es capaz de entrar formando una capa de hidratacin. Cuando slo una cara de la
matriz est expuesta al medio de disolucin, el grosor de la capa de hidratacin
aumenta de manera unidireccional, sin embargo la hidratacin relativa disminuye
al incrementar la profundidad de la penetracin del medio. Si la velocidad de
hidratacin de la matriz es menor que la de la disolucin del frmaco contenido en
la matriz, la liberacin obedece el modelo de la raz cuadrada de Higuchi (Costa et
al., 1996).
Este mismo planteamiento se realiz a los perfiles de disolucin realizados a
mezclas fsicas y dispersiones tal como se muestra en los siguientes Grficos 5 y
6.

Grafica 5.Anlisis por el modelo de Higuchi para las mezclas fsicas.

42

Grfico 6.Anlisis por el modelo de Higuchi para las dispersiones slidas.

Tabla 9. Valores de K(H) y de coeficientes de correlacin aplicando el modelo de Higuchi en

mezclas fsicas.

K(H)

R2

Geleol/nifedipino

0.93

0.98

PEG 1500/nifedipino

0.52

0.98

MF ( formulacin 4)

1.84

0.98

MF (formulacin 5)

1.82

0.99

MF (formulacin 6)

1.81

0.98

MF (formulacin 7)

1.49

1.0

SISTEMA

43

Tabla 10. Valores de K(H) y de coeficientes de correlacin aplicando el modelo de Higuchi en

dispersiones slidas.

SISTEMA
Geleol/nifedipino

K(H)

R2

0.90

0.98

PEG 1500/nifedipino

0.98
1.90

DS (formulacin 4)
1.75
DS (formulacin 5)

0.98
0.98

1.74
DS ( formulacin6)

DS (formulacin 7)

1.78

0.99

1.43

0.98

En las grficas 5, 6 y Tabla 9 y 10 se pueden observar los resultados obtenidos

aplicando el modelo de Higuchi. Este modelo asume que el activo se encuentra
disperso homogneamente en toda la matriz, de manera que el frmaco que sale
primero es aquel que se encuentra localizado en la parte ms superficial de la
matriz y posteriormente el que se encuentra en la regin ms interna
(Higuchi,1961). De acuerdo con esto podemos observar que los sistemas en
mezclas fsicas y dispersiones slidas al realizarles la regresin lineal
encontramos unos coeficientes de determinacin de 0.98 y en algunos sistemas
mayores de este. Por lo que podemos decir que sigue coincidiendo con Peppas
por lo tanto sique el modelo y es un sistema matricial (Langer, 1990).

44

8. CONCLUSIONES.

Es posible obtener nanodispersiones de un principio activo modelo

(nifedipino) por medio del mtodo de dispersin rotor-estator.

Se observ que el uso de PEG 1500 como modificador de la disolucin

es muy buena opcin para aumentar la velocidad de disolucin ya sea
en mezclas fsicas como en las nanodispersiones de PEG con Geleol .

Los estudios de DSC permitieron conocer las interacciones entre el PEG

1500, Geleol y el principio activo de baja solubilidad (nifedipino),
encontrndose diferencias entre las muestra analizadas.

Se evalu la eficiencia en nanodispersiones y mezclas fsicas de

acuerdo al mecanismo de liberacin aplicndose al modelo de Peppas y
Higuchi observndose que ambos tienen un comportamiento fickiano,
es decir, que se comportan como un sistema matricial.

45

9. PERSPECTIVAS.

Dentro de las perspectivas para este trabajo se encuentra la mejora de

propiedades de disolucin, as como tambin emplear diferentes principios
activos de baja solubilidad y determinar si es posible obtener nanoparticulas
por medio de esta tcnica. Presentar mayores beneficios en cuanto al inicio,
duracin e intensidad de dichos frmacos, adems de implementar el uso
de nuevos materiales modificadores de la disolucin en una formulacin
cosmtica y/o farmacutica.

46

10. BIBLIOGRAFA
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49

11. ANEXOS
Anexo 1
Anlisis de varianza a los 30 minutos de disolucin.
PORCENTAJE
RESUMEN
Grupos
Columna 1
Columna 2

Cuenta
5
5

Suma
262.61
246.91

Promedio
52.522
49.382

Varianza
1121.89052
1035.52707

ANLISISDE
VARIANZA
Origen de
Grados Promedio de
las
Suma de
de
los
Valor crtico
variaciones cuadrados libertad cuadrados
F
Probabilidad
para F
Entre
grupos
24.649
3
8.216333333 0.00571262 0.99933726 4.757062664
Dentro de
6
1438.278393
los grupos 8629.67036
Total

8654.31936

MILIGRAMOS

RESUMEN
Grupos
Columna 1
Columna 3

Cuenta
5
5

Suma
26.2624
24.693

Promedio
5.25248
4.9386

Varianza
11.2188289
10.3566028

ANLISIS DE VARIANZA
Origen de las
variaciones
Entre grupos
Dentro de los
grupos

Suma de
cuadrados
0.246301636

Grados
de
libertad
3

86.30172685

Total

86.54802848

Promedio de los
Valor crtico
para F
cuadrados
F
Probabilidad
0.082100545 0.00570792 0.99933807 4.757062664
14.38362114

50

Anexo 2
Caractersticas de los excipientes y principio activo utilizado.
Polietilenglicol 1500
Propiedades Fsicas y Qumicas
Forma: slido

Color: Incoloro
Olor: Casi inodoro
Temperatura de fusin 46C
Temperatura
ratura de ebullicin >250C
Densidad (g/ml) ~1.2
Solubilidad en Agua Muy soluble (500g/l, 20C)
pH: 4-7 (100g/l, 20C)
Punto de inflamacin 260C
Lmites de explosin: inferior: Sin datos
Temperatura de ignicin 420C
Las caractersticas son peligrosas son
son poco probables, el producto debe
manejarse con las precauciones apropiadas para los productos qumicos. El
producto debe manejarse con las precauciones apropiadas para los productos
qumicos.

51

Nifedipino
El nifedipino es el primer antagonista del calcio de la familia de las 1,4dihidropiridinas entre las que tambin se encuentran la nitrendipina, la nisoldipina
etc. En general, las dihidropiridinas tienen efecto vasodilatador y aumentan el flujo
coronario ms intensamente que el diltiazem, sin embargo, a diferencia del
verapamil, el nifedipino se utiliza en el tratamiento de la hipertensin, la angina de
Prinzmetal y otros desrdenes vasculares tales como la enfermedad de Raynaud.

Mecanismo de accin.
La nifedipina impide la entrada de calcio en las clulas de los msculos lisos
vasculares, al parecer bloqueando los poros del canal de calcio. El descenso del
calcio intracelular inhibe el mecanismo contrctil de las clulas vasculares con la
consiguiente vasodilatacin, tanto de las arterias coronarias como de los vasos
perifricos La vasodilatacin coronaria con el correspondiente aumento de flujo,
incrementa la llegada de oxgeno a los tejidos del miocardio, al mismo tiempo que
la vasodilatacin perifrica reduce las resistencias perifricas la presin arterial
sistmica y la postcarga. La reduccin de la postcarga, a su vez reduce la presin
de las paredes del miocardio y en consecuencia, su demanda de oxgeno, el
balance positivo entre la demanda reducida y la llegada incrementada del oxgeno
explica que el nifedipino y otras dihidropiridinas tengan efectos beneficiosos sobre
la angina, en particular la angina coronaria y la angina vasoespstica.

52

Geleol
Monoestearato de glicerol 40-55 (Tipo I) EP mono diglicrido NF.
Caractersticas principales.

A punto de fusin alto de lpidos modificados para su uso en formas de

dosificacin de liberacin (matriz lipdica en cpsulas)

El uso como un aglutinante de lpidos en las tcnicas de fusin en donde

las propiedades fisicoqumicas y la plasticidad proporciona alta
resistencia a la fractura, til para el flash de la masa fundida y tabletas
masticables.

Forma Fsica
Pellets
Balance hidrfilo-lipfilo (HBL)
3
Va de administracin
Oral
Tcnicas de formulacin y formas de dosificacin.

El uso de las tcnicas de tratamiento en fusin, granulacin por fusin,

recubrimiento en caliente y extrusin en estado fundido

Adecuada para el moldeo de gelatina dura.

El uso en emulsiones y microemulsiones tpicos.

53

Anexo 3
Resultados
Curva de Calibracin
mg/ml
0
1
5
10
20
30
40
50
60
70
STD
80

abs
0
0.034
0.1453
0.2114
0.3071
0.4278
0.5802
0.6782
0.7008
0.8019

abs
0
0.0368
0.1361
0.2122
0.2876
0.4311
0.5851
0.6742
0.7172
0.8201

abs
0
0.0315
0.1231
0.2257
0.306
0.438
0.5851
0.6773
0.7138
0.8202

abs prom
0
0.0341
0.1348
0.2164
0.3002
0.4323
0.5835
0.6766
0.7106
0.8141

1.5967

1.6095

1.6089

1.6050

promedio
des. Std
R2
CV
PENDIENTE
Ordenada

0.3903
0.2955
0.9774279
1.3206
0.01146
0.0623

Concentraciones y Porcentajes en Mezclas Fsicas

Formulacin 2
min
abs
0
0
1
0.0327
5
0.0489
10
0.1131
15
0.1264
30
0.1404
45
0.1581
60
0.1832
90
0.1927
120
0.2013
150
0.2066

[mg]
0
0.9589
1.434
3.3167
4.6884
5.2077
7.3059
8.4658
8.9048
9.3022
9.5471

Formulacin 3
min
abs
0
0
1
0.0311
5
0.1221
10
0.1432
15
0.1606
30
0.2102
45
0.2133

%
0
9.589
14.34
33.16
46.88
52.07
73.05
84.65
89.04
93.02
95.47

54

[mg]
0
0.912
4.5289
5.3115
7.4214
9.7134
9.8567

%
0
9.12
45.28
53.11
74.21
97.13
98.56

Formulacin 4
min
abs

[mg]

0
1

0
0.0355

0
1.041

0
10.41

Formulacin 5
min
abs

[mg]

0
1

0
0.0309

0
0.9061

0
9.061

0.1192

3.4956

34.95

0.1153

3.3812

33.81

10
15

0.1315
0.1525

4.8775
7.0471

48.97
70.47

10
15

0.1292
0.1425

4.7922
6.585

47.92
65.85

30

0.2121

9.8012

98.01

30

0.2117

9.7828

97.78

45

0.2154

9.9537

99.53

45

0.2135

9.8659

98.65

Formulacin 6

Formulacin 7

min

abs

[mg]

min

abs

[mg]

1
5

0.0313
0.1199

0.9178
3.5161

9.17
35.16

1
5

0.0333
0.0464

0.9765
1.3607

9.76
13.6

10

0.1255

4.655

46.55

10

0.1182

3.4662

34.66

15
30

0.1433
0.2113

6.6219
9.7643

66.21
97.64

15
30

0.131
0.1627

4.859
7.5184

48.59
75.18

45

0.214

9.889

98.89

45

0.2118

9.7874

97.87

60

0.2145

9.9121

99.12

NIFEDIPINO PURO
MIN

[mg]

1
5

10.51
18.96

1.02
1.84

10

45.36

4.4

15
30

52.57
62.16

5.1
6.03

45

70.41

6.83

90

100

9.7

55

Concentraciones y Porcentajes en Dispersiones Slidas

Formulacin 2

Formulacin 3

min

abs

[mg]

min

abs

[mg]

0
1

0
0.034

0
0.997

0
9.97

0
1

0
0.0322

0
0.9442

0
9.4

0.0494

1.4486

14.48

0.1166

3.4193

34.19

10
15

0.1222
0.1343

3.5835
4.9814

35.83
49.81

10
15

0.1355
0.1696

5.0259
7.8373

50.25
78.37

30

0.1488

5.5192

55.19

30

0.2108

9.7412

97.41

45

0.1685

6.25

62.5

45

0.2136

9.8706

98.7

60

0.1825

8.4334

84.33

90

0.1904

8.7985

87.98

120
150

0.2002
0.203

9.2513
9.3807

92.51
93.8

Formulacin 4

Formulacin 5

min

abs

[mg]

min

abs

[mg]

0.0336

0.9853

9.85

0.0333

0.9765

9.76

5
10

0.118
0.1292

3.4604
4.7922

34.6
47.92

5
10

0.1191
0.1278

3.4926
4.7403

34.92
47.4

15

0.1543

5.7319

57.23

15

0.1492

5.5341

55.34

30
45

0.2106
0.2145

9.7319
9.9121

97.31
99.1

30
45

0.2103
0.215

9.7181
9.9353

97.18
99.35

[mg]

Formulacin 6
min

abs

Formulacin 7
[mg]

min

abs

0.0364

1.0674

10.6

0.034

0.997

9.97

5
10

0.1176
0.1358

3.4486
5.037

34.48
50.37

5
10

0.0423
0.1221

1.2404
4.5289

12.4
45.28

15

0.1674

6.2091

62.09

15

0.1507

5.5897

55.89

30
45

0.2107
0.2125

9.7365
9.8197

97.36
98.19

30
45

0.1743
0.21

6.4651
9.7042

64.65
97.04

60

0.2149

9.9306

99.3

56

Ecuacin de Higuchi en Mezclas Fsicas.

Formula 2
Formula 3

mg

t1/2

0
0.9589

0
1

0
0.5

mg

t1/2

1.434

2.5

0.912

0.5

3.3167
4.6884

10
15

5
7.5

4.5289
5.3115

5
10

2.5
5

5.2077

30

15

7.4214

15

7.5

7.3059
8.4658

45
60

22.5
30

9.7134
9.8567

30
45

15
22.5

8.9048

90

45

9.3022
9.5471

120
150

60
75

Formula 5

Formula 4
mg

t1/2

1.041
3.4956

1
5

0.5
2.5

4.8775

10

7.0471
9.8012

15
30

7.5
15

9.9537

45

22.5

mg

t1/2

0
0.9061

0
1

0
0.5

3.3812

2.5

4.7922
6.585

10
15

5
7.5

9.7828

30

15

9.8659

45

22.5

Formula 6

Formula 7

mg

t1/2

0
0.9178

0
1

0
0.5

3.5161

2.5

4.655
6.6219

10
15

5
7.5

9.7643

30

15

9.889

45

22.5

mg

57

t1/2

0.9765
1.3607

1
5

0.5
2.5

3.4662

10

4.859
7.5184

15
30

7.5
15

9.7874

45

22.5

9.9121

60

30

Pendientes
Formulacin
2

Pendientes
0.93

R2
0.98

0.52

0.98

1.84

0.98

1.82

0.99

1.81

0.98

1.49

1.0

Ecuacin de Higuchi Dispersiones slidas.

Formula 2
mg

t1/2

0.997

Formula 3
mg

t1/2

0.5

1.4486
3.5835

5
10

2.5
5

0.9442
3.4193

1
5

0.5
2.5

5.0259

10

4.9814

15

7.5

5.5192
6.25

30
45

15
22.5

7.8373
9.7412

15
30

7.5
15

9.8706

45

22.5

8.4334

60

30

8.7985
9.2513

90
120

45
60

9.3807

150

75

mg
0
0.9765
3.4926
4.7403
5.5341
9.7181
9.9353

Formula 5
t
0
1
5
10
15
30
45

mg
0
0.9853
3.4604
4.7922
5.7319
9.7319
9.9121

t1/2
0
0.5
2.5
5
7.5
15
22.5
58

Formula 4
t
0
1
5
10
15
30
45

t1/2
0
0.5
2.5
5
7.5
15
22.5

mg
0
1.0674
3.4486
5.037
6.2091
9.7365
9.8197

Formula 6
t
0
1
5
10
15
30
45

mg
0
0.997
1.2404
4.5289
5.5897
6.4651
9.7042
9.9306

t1/2
0
0.5
2.5
5
7.5
15
22.5

Formula 7
t
0
1
5
10
15
30
45
60

Pendientes
Formulacin
2

Pendientes
0.90

R2
0.98
0.98

1.90
4
1.75
5

0.98
0.98

1.74
6

1.78

0.99

1.43

0.98

Constantes de disolucin intrnseca

'=

()
*+

m=mg/cm3 V = 900 cm3 A= 1.227 cm2 S= 0.0201 mg/cm3

59

t1/2
0
0.5
2.5
5
7.5
15
22.5
30

Mezclas Fsicas (mg/cm3)

Formula 2

Formula 3

Formula 4

Formula 5

Formula 6

Formula 7

0
0.0011

0
0.0010

0
0.0012

0
0.0010

0
0.0010

0
0.0011

0.0016

0.0050

0.0039

0.0038

0.0039

0.0015

0.0037
0.0052

0.0059
0.0082

0.0054
0.0078

0.0053
0.0073

0.0052
0.0074

0.0039
0.0054

0.0058

0.0108

0.0109

0.0109

0.0108

0.0084

0.0081
0.0094

0.0110

0.0111

0.0110

0.0110

0.0109
0.0110

0.0099
0.0103
0.0106

Dispersiones Slidas (mg/cm3)

Formula 2

Formula 3

Formula 4

Formula 5

Formula 6

Formula 7

0.0011
0.0016

0.0010
0.0038

0.0011
0.0038

0.0011
0.0039

0.0012
0.0038

0.0011
0.0014

0.0040

0.0056

0.0053

0.0053

0.0056

0.0050

0.0055
0.0061

0.0087
0.0108

0.0064
0.0108

0.0061
0.0108

0.0069
0.0108

0.0062
0.0072

0.0069

0.0110

0.0110

0.0110

0.0109

0.0108

0.0094
0.0098

0.0110

0.0103
0.0104

60

Pendientes
Mezclas Fsicas

K (cm/min)

Dispersiones

K (cm/min)

Slidas
Formulacin 2

2.46

Formulacin 2

2.39

Formulacin 3

8.54

Formulacin 3

8.86

Formulacin 4

8.91

Formulacin 4

8.90

Formulacin 5

8.93

Formulacin 5

8.91

Formulacin 6

8.92

Formulacin 6

8.78

Formulacin 7

6.98

Formulacin 7

6.87

61