Sunteți pe pagina 1din 15

DIURETICE

Diureticele sunt medicamente care determină eliminarea unui volum mare de urina, cu un conţinut crescut de sodiu. Întrucât ele favorizează eliminarea sării se mai numesc şi diuretice saluretice sau natriuretice. Majoritatea diureticelor acţionează asupra unui singur segment al nefronului. Efectul diuretic se datorează acţionării mai multor mecanisme de la nivel renal:

Blocarea unor sisteme de transport transmembranare specifice – diuretice de ansă , diuretice tiazidice ă, diuretice tiazidice

Mecanism osmotic care previne reabsorbţ ia apei – manitol ţia apei – manitol

Inhibarea unor enzime – acetazolamidaosmotic care previne reabsorb ţ ia apei – manitol Ac ţ iune pe receptori specifici la

Acţ iune pe receptori specifici la nivelul celulelor epiteliale renale – spironolacton ă ţiune pe receptori specifici la nivelul celulelor epiteliale renale – spironolactonă

Noţiuni de fiziologie

Nefronul reprezintă unitatea morfofunţională a rinichiului, responsabilă de formarea urini. Cei doi rinichi conţin 1x10 6 nefroni. Cea mai mare parte a nefronului se găseşte în corticală, însă segmente ale acestuia trec şi în medulara renală. Nefronul este format din:

capsula Bowman - are loc filtrarea plasmei, rezultând urina primară ă

segmentul tubular – au loc procesele de reabsorbţ ie ş i secre ţ ie, rezultând urina final ă . Reabsorb ţ ia ţie şi secreţie, rezultând urina finală. Reabsorbţia tubulară a sodiului constă în trecerea ionilor din lumenul tubular în interstiţiu. Procesul de reabsorbţie are loc de-a lungul întregului nefron şi implică mai multe tipuri de mecanisme, cu diferite localizări. Reabsorbţia presupune 2 etape:

Prima etapă - sodiul trece din lumen în citoplasma celulei tubulare. În aceast ă etap ă ă - sodiul trece din lumen în citoplasma celulei tubulare. În această etapă sunt implicate mai multe mecanisme, diferite ca şi localizare, funcţionalitate sau sensibilitate la acţiunea diureticelor. Mecanismele implicate la nivelul membranei luminale sunt active sau pasive, de tip simport (reabsorbţie cuplata a mai multor ioni) sau antiport (reabsorbţie prin schimb de ioni).

A doua etapă – Na + trece din celul ă în intersti ţ iu cu ajutorul ATP-azei ă – Na + trece din celulă în interstiţiu cu ajutorul ATP-azei Na + /K membranare, care premite scoaterea sodiului din celulă şi pătrunderea potasiului. Această pompă este activă pe toată lungimea segmentului tubular şi poate fi inhibată de digitalice. Există însă şi o trecere a sodiului prin spaţiul intercelular. Însă aceasta este redusă şi fără implicaţii clinice majore. 1. Tub contort proximal. La nivelul tubului contort proximal (TCP) se absoarbe cea mai mare parte a Na + filtrată (65-70%). La acest nivel reabsorbţia Na + se realizează pasiv, sub influenţa gradientului electrochimic transmembranar, atrăgând echivalentul electric de Cl - şi cel osmotic de apă. Întrucât această porţiune tubulară prezintă o permeabilitate crescută pentru apă, reabsorbţia Na + la acest nivel este izoosmotică, iar concentraţia Na + rămâne constantă de-a lungul întregului TCP. În prima parte a TCP reabsorbţia Na + se realizează prin schimb cu H + , astfel încât Na + pătrunde în celulă iar H + în lumen. H + din lumen asigură reabsorbţia bicarbonatului, proces care este dependent de prezenţa anhidrazei carbonice. În porţiunea distală a TCP înteaga cantitate de bicarbonat din lumen este absorbită, astfel încât H + care rezultă din

1

schimbul cu Na + determină scăderea pH-ului tubular şi activarea unei pompe care asigură schimbul de Cl - şi baze. Rezultatul final al acestor mecanisme este reabsorbţia NaCl. Cl - se reabsoarbe atât paracelular cât şi transcelular prin mecanisme active antiport cu oxalaţi la nivelul membranei luminale şi simport cu K + la nivelul membranei bazolaterale. Cea mai mare parte a K + se reabsoarbe la acest nivel prin difuziune prin spaţiul paracelular. De asemenea 70% din cantitatea de Ca 2+ filtrată se reabsoarbe la acest nivel prin difuziune pasivă paracelulară. Doar o mică parte din Mg 2+ (20-25%) se reabsoarbe la acest nivel Având în vedere cantitatea mare de Na + reabsorbită la acest nivel existenţa unor compuşi care ar inhiba mecanismele menţionate ar putea deveni agenţi diuretici extrem de eficienţi, însă până în prezent nu s-au obţinut astfel de substanţe.

2. Ansa Henle. La nivelul ansei Henle Na + se reabsoarbe prin intervenţia unor

mecanisme active de tip simport şi interesează 25-30% din Na + filtrat. Principalul mecanism de reabsorbţie este co-transpostorul Na + / K + / 2Cl - . Acest sistem este prezent de-a lungul întregului sistem tubular, dar la nivelul porţiunii ascendente a ansei prezintă

cea mai mare concentraţie şi activitate. Din interiorul celulei Na + este expulzat prin ATP- aza Na + / K + dependentă, iar Cl - prin canale specifice de la nivelul membranei bazolaterale. Sistemul co-transportor este blocat de diureticele de ansă. Întrucât mecanismul este neutru din punct de vedere electric, implicarea acestuia în reabsorbţia Na + determină un exces de K + în interiorul celulei, ceea ce favorizează difuziunea K + în lumen pentru a restabili potenţialul intraluminal pozitiv. Potenţialul pozitiv determină şi reabsorbţia cationilor bivalenţi (Mg 2+ şi Ca 2+ ) prin spaţiul intercelular. La acest nivel continuă şi reabsorbţia K + prin difuziune pasivă prin spaţiul intercelular. În porţiunea terminală a ansei Henle, la trecerea spre tubul contort distal (TCD) reabsorbţia Na + se realizează prin alt mecanism co-transportor Na + /Cl - . Reabsorbţia apei are loc în porţiunea descendentă a ansei Henle (segmentul de concentrare), întrucât epiteliul porţiunii ascendente este impermeabil pentru apă. Astfel concentraţia de sare creşte spre vârful ansei şi scade în porţiunea ascendentă a acesteia, care reprezintă segmentul de diluare.

3. Tub contort distal. Reabsorbţia Na + în tubul contort distal (TCD) se realizează

printr-un mecanism co- transportor pentru Na + şi Cl - , care reprezintă şi locul de acţiune al diureticelor tiazidice. Şi la acest nivel epiteliul este impermeabil pentru apă, astfel încât continuă procesul de diluare al urinii. La acest nivel are loc şi reabsorbţia activă a Ca 2+ prin intermediul unor canale specifice situate în membrana luminală şi prin schimb Na + /Ca 2+ la nivel bazolateral. Aceste mecanisme se află sub controlul parathormonului (PTH) şi sunt responsabile de reabsorbţia a 25% din totalul de Ca 2+ de la nivel tubular.

4. Tub colector. Tubul colector (TC) este responsabil de reabsorbţia unei mici

cantităţi de Na + (2-5%), dar în acelaşi timp joacă un rol important în cadrul mecanismelor

fiziologice renale, deoarece la acest nivel se definitivează volumul final al urinii. La nivelul TC acţionează aldosteronul, principalul hormon care reglează balanţa de sodiu. În TC reabsorbţia Na + se realizează prin schimb cu K + , care se secretă în lumen.

2

Schimburile de Na + şi K + se fac prin canale distincte specifice penttru cei doi ioni, situate în membrana apicală a celulelor tubulare. Secreţia de K + depinde de concentraţia Na + din lumenul TC. Acest lucru explică eliminarea crescută a potasiului în cazul tratamentului cu diuretice care acţionează anterior de TC. De asemenea modularea secreţiei de K + sub controlul aldosteronului permite reglarea concentraţiei de ion prin aport de K + . Hormonul antidiuretic ADH (vasopresina) reglează rebasorbţia apei fără sare la nivelul TC şi determină compoziţia finală a urinii. Acest tip de reabsorbţie se datorează diferenţei de osmolaritate între medulară (hiperosmolară) şi lumenul TC. Hiperosmolaritatea medularei este determinată de activitatea ansei Henle, care permite trecerea Na + din porţiunea descendentă în medulară şi ulterior în porţiunea ascendentă a acesteia.

Clasificarea diureticelor

Creşterea diurezei se poate realiza pe 2 căi

Creş terea filtr ă rii glomerulare – determin ă o diurez ă apoas ă (ingestie şterea filtrării glomerulare – determină o diureză apoasă (ingestie de apă, medicaţie vasodilatatoare)

Scă derea reabsorb ţ iei tubulare – favorizeaz ă eliminarea s ă rii (medica ţ ăderea reabsorbţiei tubulare – favorizează eliminarea sării (medicaţia diuretică). Diureticele se clasifică în funcţie de sediul şi mecanismul de acţiune, de efectele specifice şi de structura chimică a acestora:

1. Tiazide şi compuşi asemănători

2. Diuretice de ansă - furosemid, acid etacrinic

3. Diuretice antialdosteronice – spironolactona, triamteren

4. Manitol – diuretic osmotic

5. Alte diuretice

Aminofilina - puţin folosită, creşte circulaţia renală

Mercuriale – active, nu mai sunt utilizate din cauza toxicităţii mari, ineficiente pe cale orală

Inhibitori de carboanhidrază – acetazolamida. Nu se mai utilizează – eficacitate redusă, risc de dezechilibre hidroelectrolitice mare.

1. DIURETICE DE ANSĂ

Diureticele de ansă includ 2 grupe distincte:

1. Compuşi cu nucleu sulfonamidbenzoic - furosemid, torasemid, bumetanid

2. Compuşi cu nucleu ariloxiacetic – acid etacrinic, indacrinonă.

1.1. Mecanism de acţiune Diureticele de ansă inhibă reabsorbţia de sare la nivelul porţiunii ascendente a ansei Henle, prin blocarea activităţii sistemului co-transportor Na + / K + / 2Cl - . Acestea se ataşează de domeniul de legare al Cl - de la nivelul transportorului. Inhibarea reabsorbţiei Na + , K + şi Cl - anulează potenţialul pozitiv intraluminal, astfel încât este inhibat şi mecanismul de reabsorbţie a cationilor bivalenţi. Mutaţiile genelor care codifică sistemul co-transportor sau canalele specifice pentru K + (membrana luminală) şi Cl - (membrana bazolaterală) cauzează sindromul Bartter, caracterizat prin alcaloză hipokaliemică, eliminare crescută de sare şi hipotensiune.

3

1.2.

Efecte farmacologice

Diureticele de ansă sunt diuretice cu prag înalt, cu efect de intensitate mare. Ele determină eliminarea unui volum mare de urină acidă, cu un conţinut crescut de Na + , Cl - , Mg 2+ şi Ca 2+ . Astfel, concentraţia crescută de Na + la nivelul TC, la care se adaugă acţiunea vasopresinei şi intervenţia sistemului renină – angiotensină – aldosteron, favorizează secreţia distală de K + şi H + , ceea ce explică eliminarea crescută de K + indusă de diureticele de ansă. De asemenea ele interferă cu procesele de concentrare şi diluare a urinii. Diureticele de ansă prezintă şi efecte vasculare directe în diferite sectoare. Toate diureticele de ansă cresc fluxul plasmatic renal, însă în mod particular furosemidul şi acidul etacrinic determină venodilataţie cu reducerea presarcinii şi decongestionarea plămânilor. Acest efect este evident la pacienţii cu edem pulmonar acut, chiar înainte de creşterea diurezei. Diureticele de ansă cresc fluxul plasmatic renal şi determină redistribuirea sângelui din medulară în corticală, mai probabil unui mecanism mediat prostaglandinic. Aceasta ar putea explica reducerea eficacităţii diureticelor de ansă în condiţiile administrării concomitente de AINS, în special la pacienţii cu ciroză hepatică sau sindrom nefrotic. Creşterea fluxului plasmatic renal explică eficacitatea diureticelor de ansă şi la pacienţii cu insuficienţă renală avansată, chiar şi în condiţiile unui clearance al creatininei e 5-10 ml/min. Dozele mari de diuretice de ansă pot inhiba transportul electroliţilor la nivelul diferitelor ţesuturi, însă acest efect este evident clinic doar la nivelul urechii interne. Furosemidul inhibă slab anhidraza carbonică, ceea ce favorizează eliminarea urinară de bicarbonat şi fosfaţi.

1.3. Farmacocinetică

Diureticele de ansă se absorb rapid după administrare orală, însă biodisponibilitatea acestora este variabilă în funcţie de compus. Se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi se distribuie în lichidul extracelular. Se elimină renal prin filtrare glomerulară (procent redus) şi secreţie tubulară în TCP prin intermediul sistemului de transport pentru acizii organici. T1/2 este redus (0.8-3.5 ore) de aceea durata efectului este redusă, 2-3 ore în cazul furosemidului şi 4-6 ore pentru torasemid, deci intervalul între doze este mic. Scăderea concentraţiei de diuretic în lumenul tubular favorizează o reabsorbţie avidă a Na + , anulând astfel efectul diureticului. Acest efect cunoscut sub numele de „retenţie de sodiu postdiuretică” poate fi prevenit printr-o restricţie de sare în dietă sau prin administrarea frecventă a diureticului.

1.4 Indicaţii 1. Toate tipurile de edeme de cauză cardiacă, renală sau vasculară.

Edem pulmonar acut – efectul benefic se datorează asocierii efectului diuretic ş i venodilatator, cu reducerea congestiei pulmonare. ă asocierii efectului diuretic şi venodilatator, cu reducerea congestiei pulmonare.

Insuficienţă cardiac ă cronic ă congestiv ă – reduc congestia venoas ă ş i cea ţă cardiacă cronică congestivă – reduc congestia venoasă şi cea pulmonară, ceea ce ameliorează oxigenarea cordului şi implicit funcţia miocardică şi creşte astfel capacitatea de efort fizic a pacientului. Însă o diureză brutală reduce întoarcerea venoasă şi debitul cardiac, cu agravarea manifestărilor de insuficienţă cardiacă, în special în formele de insuficienţă cardiacă dreaptă. Efectele adverse de tipul alcalozei metabolice şi

4

hipopotasemia pot agrava func ţ ia miocardic ă . În cele mai multe cazuri este
hipopotasemia pot agrava func ţ ia miocardic ă . În cele mai multe cazuri este
hipopotasemia pot agrava func ţ ia miocardic ă . În cele mai multe cazuri este

hipopotasemia pot agrava funcţia miocardică. În cele mai multe cazuri este necesară combinarea cu diureticele care economisesc potasiul. Edeme de cauză renală – glomerulonefrite primare sau secundare (diabet zaharat, LES) cu retenţie hidro-salină Sindrom nefrotic – refractar la tratamentul cu alte diuretice, de altfel acestea sunt singurele eficiente în condiţiile reducerii filtratului glomerular. Ciroză hepatică – determină reducerea edemelor şi ascitei. Se administrează cu prudenţă pentru a nu induce encefalopatie hepatică şi sindrom hepatorenal. De obicei se administrează în combinaţie cu spironolactona pentru a creşte eficienţa ca şi diuretic şi pentru a preveni efectele adverse.

combina ţ ie cu spironolactona pentru a cre ş te eficien ţ a ca ş i
combina ţ ie cu spironolactona pentru a cre ş te eficien ţ a ca ş i

2. HTA – în monoterapie sau în asociere cu alte antihipertensive. Sunt la fel de eficiente ca şi tiazidele în reducerea tensiunii arteriale, însă au un efect mai redus asupra profilului lipidic. Utilizarea lor în tratamentul cronic al HTA este limitată de acţiunea de durată scurtă a diureticului de ansă.

3. Intoxicaţii acute medicamentoase – cu ioduri, floruri, bromuri, pentru a forţa eliminarea toxicului prin creşterea diurezei.

4. Insuficienţă renală acută cu oligurie – înlătură oliguria, însă nu influenţează evoluţia bolii.

5. Hipercalcemie – în asociere cu soluţii saline izotone pentru a preveni hipovolemia

6. Hiponatriemie severă – în combinaţie cu soluţii saline hipertone.

1.5. Reacţii adverse

1. Dezechilibre hidro-electrolitice – riscul de apariţie a a cestora este mai mare decât în

cazuil diureticelor tiazidice.

a) Hiposodemie – evoluează cu hipotensiune, scăderea filtrării glomerulare, colaps cu accidente trombembolice, declanşarea encefalopatiei hepatice la pacienţii cu ciroză

b) Alcaloză metabolică şi hipopotasemie – prin creşterea direct proporţională cu efectul diuretic a secreţiei tubulare de K + şi H + la nivelul TC. Hipoptasemia creşte riscul de apariţie a aritmiilor cardiace, în special la pacienţii aflaţi sub tratament digitalic sau cu antiaritmice care prelungesc durata potenţialului de acţiune (amiodaronă, bretiliu).

c) Hipomagneziemie cu risc de apariţie a aritmiilor cardiace

d) Hipocalcemie – rar manifestă clinic

e) Deshidratare cu hiperazotemie – în condiţiile unui tratament prelungit cu doze

mari şi dietă hiposodată strictă.

2. Ototoxicitate – manifestată prin tinnitus, hipoacuzie sau surditate. Manifestările pot fi

reveribile sau definitive, sunt dependente de doză şi de calea de administrare (apar mai frecvent la administrarea iv rapidă). Afectarea funcţiei renale şi tratamentele concomitente du medicamente ototoxice reprezintă factori de risc pentru apariţia ototoxicităţii.Este mai frecvent întâlnită în cazul utilizării acidului etacrinic.

3. Modificări metabolice

a) Hiperuricemie cu precipitarea atacurilor de gută, după administrare cronică de diuretice de ansă – se datorează competiţiei între diuretic şi acidul uric pentru

mecanismele de sereţie de la nivelul TCP.

b) Hiperglicemie – rar precipită un diabet zaharat

5

c)

Dislipidemie – determină creşterea nivelului plasmatic al LDL - colesterolului şi trigliceridelor, cu reducerea HDL- colesterolului

4. Tulburări digestive

5. Reacţii alergice – rush, eozinofilie, nefrită interstiţială.

1.6. Contraindicaţii

1. Hipokaliemie, hiponatriemie marcate

2. Hipovolemie cu deshidratare

3. Ciroză decompensată

4. Intoxicaţia digitalică

5. Hipersensibilitate la sulfamide – pentru compuşii cu structură sulfamidică

6. Prudenţă – IC severă, DZ, gută, obstacol pe caile urinare, sarcină trimestrul I.

1.7 Interacţiuni medicamentoase Asocierea cu tiazide - în edemele refractare – au efect synergic, cu reducerea toxicităţii diureticului de ansă AINS, indometacin, probenecid – reduc efectul diuretic Aminoglicozide – risc de oto- şi nefrotoxicitate Cefaloridina – risc de nefrotoxicitate Cisplatina – risc dde ototoxicitate Sulfamide antidiabetice risc de hiperglicemie Anticoagulante orale – cresc efectul anticoagulant Tratament cu Li – cresc nivelul litemiei, este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice a litiului Nu se amesteca cu alte medicamente şi cu soluţii acide în aceeaşi seringă

1.8. Preparate şi doze

ii acide în aceea ş i sering ă 1.8. Preparate ş i doze a) Furosemid (Furosemid,
ii acide în aceea ş i sering ă 1.8. Preparate ş i doze a) Furosemid (Furosemid,
ii acide în aceea ş i sering ă 1.8. Preparate ş i doze a) Furosemid (Furosemid,
ii acide în aceea ş i sering ă 1.8. Preparate ş i doze a) Furosemid (Furosemid,
ii acide în aceea ş i sering ă 1.8. Preparate ş i doze a) Furosemid (Furosemid,
ii acide în aceea ş i sering ă 1.8. Preparate ş i doze a) Furosemid (Furosemid,
ii acide în aceea ş i sering ă 1.8. Preparate ş i doze a) Furosemid (Furosemid,
ii acide în aceea ş i sering ă 1.8. Preparate ş i doze a) Furosemid (Furosemid,
ii acide în aceea ş i sering ă 1.8. Preparate ş i doze a) Furosemid (Furosemid,

a) Furosemid (Furosemid, Lasix) – compr. 40 mg, sol. Inj. 20 mg/2 ml

Este un compus cu nucleu sulfonamdibenzoic. Efectul diuretic este imediat şi de durată scurtă. În administrare orală apare dup 20-60 min, este maxim la 2-3 ore şi are o durată de 4-6 ore, însă în administrare iv apare după 3-15 minşi durează 2-5 h. În cazul furosemidului curba doza – efect este extrem de largă, dozele terapeutice variază între 20 mg şi 1-2 g. Administrat oral se absoarbe rapid, are o biodisponibilitate medie (60%) şi T1/2-1.5 ore. Furosemidul se elimină în cea mai mare parte nemodificat (65%), în rest este metabolizat şi conjugat cu acid glucuronic la nivel renal, astfel încât T1/2 creşte la pacienţii cu afectare renală. Oral şe indică 40-80 mg/zi, dar doza se poate creşte la 6 ore până la obţinerea răspunsului dorit sau până la 240 mg/zi (divizată în 1-3 doze). Administrarea injectabilă se recomandă în cazuri severe, urgenţe - 20-40 mg în 2 min, se poate repeta la 3 ore până la maxim 240 mg/zi. În insuficienţa renală sunt necesare doze mari, injectate lent (4 mg/min). Ulterior se trece la administrare orală. Este necasr controlul debitului urinar şi al electroliţilor pe tot parcursul tratamentului cu furosemid.

b) Torasemid (Trifas), compr 10 mg, 200 mg, sol inj 20 mg/4 ml.

Comparativ cu furosemidul, torasemid are o biodisponibilitate mai mare (80%) şi un T1/2 mai lung (3.5 ore). Se metabolizează hepatic şi rezultă un metabolit activ cu T1/2 mai lung decât al torasemidului. Are risc mai mic de a produce ototoxicitate, însă poate favoriza ischemia miocardică şi cerebrală şi apariţia aritmiilor cardiace.

6

c)

Bumetanid – are o potenţă mai mare, se metabolizează hepatic şi se elimină renal se administrează 1 mg/zi.

d) Piretanida – potenţă similară torasemidului, se administrează 3-6 mg/zi

e) Axosemid şi Tripamid – compuşi noi, cu potenţă mare, dar nu sunt încă suficiente date clinice legate de aceşti reprezentanţă.

f) Acidul etacrinic

Este un derivat de acid fenoxiacetic cu acţiune diuretică intensă, de scurtă durată, prezentă şi în condiţiile unui filtrat glomerular redus. Se absoarbe rapid şi complet din tubul digestiv, T1/2=1 oră, se metabolizează parţial şi se elimină renal şi biliar. Se administrează oral 50 mg, doza se creşte progresiv până la obţinerea efectului sau până la 150 mg/zi. În tratamentul de întreţinere se administrează intermitent 50-100 mg la 2 zile sau de 2-4 ori/săptămână. În urgenţe se administrează iv edecrinat de sodiu 50 mg (0,5-1 mg/kg). Reacţiile adverse sunt similare cu cele ale furosemidului, însă determină tulburări digestive şi surditate mai frecvent decât celelate diuretice de ansă.

2. Diuretice tiazidice şi tiazid - like

În această clasă sunt incluşi derivaţi benzotiadiazinici, prototipul acestei grupe fiind hidroclorotiazida.Ulterior au fost sintetizaţi compuşi sulfonamidici diferite structural de tiazide, însă cu acelaşi profil farmacodinamic, numite tiazid – like.

2.1 Mecanism de acţiune

Tiazidele inhibă sistemul co-transportor pentru Na + şi Cl - de la nivelul TCD, însă

secundar acţionează şi la nivelul TCP. Unii compuşi inhibă activitatea anhidrazei carbonice. Mutaţia genei care codifică sistemul co-transportor Na + / Cl - determină sindromul Gitelman sau alcaloza hipokaliemică familială.

2.2 Efecte farmacologice

Tiazidele sunt diuretice cu acţiune moderată, întrucât influenţează doar 5% din Na + filtrat. Ele determină eliminarea unui volum mare de urină hiper sau normoosmolară, cu concentraţie crescută de Na + şi Cl - . Efectul diuretic al tiazidelor este dependent de producţia renală de prostaglandine, astfel încât administrarea concomitentă a AINS scade efectul diuretic al acestora. Deoarece unele tiazide inhibă slab anhidraza carbonică ele favorizează eliminarea de bicarbonat şi fosfaţi. Însă la doze mari inhibă anhidraza carbonică şi determină alcalinizarea urinii. La fel ca şi diureticele de ansă tiazidele, prin concentraţia crescută de Na + de la nivelul TCD favorizează secreţia K + şi H + . Spre deosebire de diureticele de ansă, tiazidele cresc reabsorbţia Ca 2+ la nivelul TCD, însă foarte rar pot determina hipercalcemie, însă pot valida hipercalcemia de alte cauze (hiperparatiroidism, sarcoidoză). Tiazidele nu influenţează fluxul plasmatic renal şi au un efect minim asupra ratei de filtrare glomerular. De altfel tiazidele nu sunt eficiente în condiţiile unui clearance al creatininei sub 30 ml/min. Tiazidele prezintă un efect vasodilatator musculotrop, efect important în tratamentul cronic al HTA şi insuficienţă cardiacă. Acest efect este prezent la toate tiazidele, însă este extrem de variabil de la un compus la altul în raport cu efectul diuretic. Hidroclorotiazida are un efect vasodilatator slab comparativ cu compuşii noi, tiazid like (indapamida).

7

2.3. Farmacocinetică Toate tiazidele se administrează pe cale orală, cu excepţia clorotiazidei care se poate administra şi parenteral. Efectul diuretic apare după 1 oră. Se leagă în proporţie variabilă de la un compus de proteinele plasmatice şi se distribuie uniform în spaţiul extracelular. Se elimină renal prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară proximală sub formă neschimbată prin sistemul de secreţie al acizilor organici. Secreţia tubulară este atenuată de administrarea concomitentă de probenecid. Indapamida se elimină şi pe cale biliară. Compuşii hidrosolubili (hidroclorotiazida, clorotiazida) se elimină rapid (8-12 ore), în timp ce compuşii liposolubili (politiazida, hidroflumetiazida) se distribuie larg în organism şi persistă mai mult timp (12-24 ore).

2.4 Indicaţii

1. Tratamentul edemelor de cauză cardiacă (IC), renală sau hepatică (ciroză hepatică).

Deoarece sunt diuretice cu acţiune moderată de cele mai multe ori este necesară combinarea acestora cu diureticele de ansă pentru obţinerea unui efect sinergic. Tiazidele nu sunt eficiente în condiţiile unui filtrat glomerular scăzut, cu excepţia metolazonei şi indapamidei.

2. HTA – scad TA crescută, fiind indicate în monoterapie sau în asociere cu alte antihipertensive. Se administrează în doze mici, o singură dată pe zi. Efectul benefic este datorat în special vasodilataţiei periferice, dar şi efectului diuretic. Tiazidele cresc efectul hipotensor al altor medicamente, în special al IECA. Sunt considerate diuretice de primă alegere în tratamentul cronic al HTA.

3. Litiază renală prin hipercalciurie – scad eliminarea urinară a Ca 2+ şi tendinţa de

formare a calculilor . Pentru acest efect se pot administra şi în tratamentul osteoporozei,

ca şi terapie adjuvantă.

4. Diabet insipid nefrogen – reduc volumul urinar cu 50% şi polidipsia. Se recomandă

în cazurile rezistente la ADH.

5. Intoxicaţia cu bromuri – acţionează prin competiţie pentru sistemele de eliminare.

2.5 Reacţii adverse

1. Tulburări hidroelectrolitice – hiposodemie, hipopotasemie, hipocloremie, alcaloză

metabolică, hipomagneziemie şi hipocalcemie. Au fost descrise şi cazuri fatale de hiposodemie. Pentru prevenirea acestora se recomandă scăderea dozelor şi limitarea consumului de apă.

2. Tulburări metabolice

Hiperuricemie – produsă printr-un mecanism similar cu cel descris la diureticele de ansă.

Scăderea toleranţei la glucoză şi hiperglicemie – apare prin scăderea secreţiei de insulină la nivel pancreatic. Tratamentul cu tiazide poate evidenţia clinic un diabet zaharat latent. Se ameliorează prin corectarea hipopotasemiei

Dislipidemie – cu creşterea LDL colesterolului şi a trigliceridelor.

3. Reacţii alergice – încrucişate cu cele la alte sulfamide (antimicrobiene, antidiabetice).

4. Tulburări gastro-intestinale – anorexie, greţuri, vărsături, dureri abdominale, diaree, pancreatită – rar.

5. Hematologice – discrazii sangvine.

6. Afecţiuni dermatologice – rush, fotosensibilitate.

7. Afectare SNC – rar – ameţeli, cefalee, astenie, parestezii

8

8.

Disfuncţii erectile

2.6. Contraindicaţii

a. Insuficienţă renală avansată

b. Hipersensibilitate la sulfamide

c. Sarcina – determină tulburări hematologice grave la nou născut şi mamă.

d. Cu prudenţă în tulburări metabolice – diabet zaharat, gută

e. Nu se asociază cu antiaritmice care prelungesc intervalul QT (chinidină) – risc de torsada vârfurilor.

2.7. Interacţiuni medicamentoase

a. Scad efectul anticoagulantelor orale, insulinei, sulfamidelor antidiabeticelor.

b. Cresc efectul cardiotonicelor, litiului, diureticelor de ansă, vitaminei D.

c. AINS – scad efectul diuretic al tiazidelor

d. Colestiramina – scade efectul prin scăderea absorbţiei.

e. Amfotericina B, glucocorticoizi – cresc riscul de hipopotasemie.

2.8. Reprezentanţi

a. Hidroclorotiazida (Nefrix) – compr. 25 mg. Diuretic tiazidic larg folosit, care prezintă effect după 1 oră, acesta fiind maxim la 2-4 ore, cu durată de 8-12 ore. T1/2 este de 2.5 ore, însă acesta creşte în insuficienţa cardiacă şi renală. Se administrează 25-50 mg/zi, doză unică la începutul tratamentului, apoi de 3 ori pe săptămână.

b. Bendroflumetiazida. Se administrează 5-10 mg/zi, doză unică dimineaţa, la început zilnic, apoi de 3 ori

pe săptămână. Ca şi antihipertensiv se recomandă 1.25-2.5 mg/zi. Este necesară

monitorizarea concentraţiei plasmatice la pacienţii cu risc crescut de a prezenta reacţii adverse (pacienţi vârstnici).

c. Ciclopentazida – are efect asemănător hidroclorotiazidei, se administrează 0,25-1 mg/zi

d. Meclotiazida – prezintă un efect de durată mai lungă (12-24 ore), se administrează

2,5-10 mg/zi

e. Ciclotiazida, Politiazida – au efect de durată lungă, peste 24 ore, se administrează 1-6 mg/zi

f. Diuretice tiazid like - Clortalidona, Clorexolona, Metolazona, Clopamida, Idapamida, Xipamida Sunt sulfonamide heterociclice, diferite structural de tiazide, însă acţionează în acelaşi segment al nefronului ca şi tiazidele. Prezintă un efect diuretic moderat de lungă durată (peste 24 de ore). Metolazona şi indapamida prezintă efect diuretic şi în condiţiile unui filtrat glomerular scăzut. Efectul vasodilatator este mai intens comparativ cu cel al tiazidelor clasice. Sunt utilizate în special ca şi antihipertensive. Prezintă acelaşi profil al reacţiilor adverse ca şi tiazidele, însă efectele metabolice sunt mai rar întâlnite. Indapamid (Tertensif, Daxpamil, Impamid SR, Iduren SR) – compr. 2.5 mg, compr cu elib. prelungită 1.5 mg. De asemenea indapamida este inclusă în diferite combinaţii cu IECA sau alte diuretice.

9

3. Diuretice care economisesc potasiul

Sunt diuretice care acţionează în TCD şi în TC şi determină eliminarea de apă şi sare şi retenţia K + în organism. Ele sunt operante în condiţii de hiperaldosteronism. În această grupă sunt incluse 2 tipuri de diuretice cu mecanisme de acţiune diferite:

Diuretice cu acţiune contrară aldosteronului – acţionează prin blocarea canalelor de Na + de la nivelul epiteliului renal – amilorid şi triamteren

Diuretice antialdosteronice – blochează receptorii specifici pentru aldosteron – spironolactona şi eplerenona

3.1. Blocantele canalelor de sodiu

3.1.1. Mecanism de acţiune

Amiloridul şi triamterenul blochează canalele de Na + de la nivelul mebranei apicale a celulelor epiteliale din TCD şi TC. Ele competiţionează cu Na + pentru zonele de legare cu sarcină negativă de la nivelul canalului ionic.

Canalele de Na + sunt formate din 3 subunităţi α, β şi γ. Subunitatea α este cea responsabilă de activitatea canalului ionic, însă pentru o activitate maximă este necesară exprimarea tuturor subunităţilor. Sindromul Liddle se caracterizează prin mutaţia genei pentru subunitatea β sau γ. Este o boală autosomal dominantă manifestată clinic prin HTA cu activitate reninică scăzută.

3.1.2. Efecte farmacologice

Blocantele canalelor de Na + determină o eliminare moderată de apă, Na + şi Cl - , întrucât interesează doar o mică fracţiune a Na + filtrat (2-5%). Deoarece nu se mai realizează diferenţa de potenţial electric transmembranar necesar secreţiei de K + şi H + , aceştia nu mai sunt eliminaţi în urină. Triamteren şi amilorid scad şi eliminarea cationilor bivalenţi (Ca 2+ şi Mg 2+ ) şi a acidului uric. Efectul diuretic este dependent de producţia renală de prostaglandine, administrarea concomitentă de AINS reduce efectul acestora.

3.1.3. Farmacocinetică

Amiloridul se elimină pe cale renală, sub formă neschimbată, în timp ce triamterenul este metabolizat hepatic, rezultând un metabolit activ. Triamterenul are un T1/2 mai scurt

şi necesită o administrare mai frecventă. Efectul diuretic apare după 2 ore de la amdinistrare şi durează 7-10 ore în cazul triamterenului şi 24 de ore pentru amilorid.

3.1.4. Indicaţii

a) Edeme asociate cu hiperaldosteronism secundar (sindrom nefrotic, ciroză hepatică), HTA – în monoterapie sau în asociere cu diuretice de ansă şi tiazide. Asocierea blocantelor de canale de Na + în combinaţiile diuretice creşte eficienţa efectului diuretic şi antihipertensiv şi reduce eliminarea K + indusă de tiazide sau furosemid.

b) Sindrom Liddle – amilorid

c) Fibroză chistică – se amdinistrează amilorid sub formă de aerosoli. Acesta creşte clearance-ul muco-ciliar şi ameliorează hidratarea mucoasei.

d) Diabet insipid nefrogen indus de litiu – amilorid

3.1.5. Reacţii adverse şi contraindicaţii

a) Hiperpotasemie – poate fi severă, ameninţătoare de viaţă. Riscul de apariţie a acesteia creşte la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care asociază şi alte medicamente care cresc nivelul seric al K + (IECA, sartani, săruri de K + ). Hiperpotasemia este mai severă în condiţiile unei monoterapii cu amilorid sau

10

triamteren, însă riscul scade dacă acestea se asociază cu diuretice de ansă sau tiazide.

b) Triamteren – scăderea toleranţei la glucoză, fotosensbilizare, nefrită interstiţială, calculi renali, greţuri, vărsături, crampe musculare, astenie. Poate determina megaloblastoză deoarece este un inhibitor slab al folaţilor.

c) Amilorid – tulburări gastrointestinale, cefalee.

3.1.6. Interacţiuni medicamentoase

a) AINS, beta blocante – scad secreţia de renină şi accentuează hiperpotasemia

b) IECA, sartani – scad activitatea angiotensinei II şi accentuează hiperpotasemia

c) Săruri de potasiu –risc de hiperpotasemie severă

d) Pentamidina, doze mari de trimetoprim – sunt inhibitori ai canalelor de Na + , pot accetua riscul de hiperpotasemie

Reprezentant

potenţă

T1/2

doză

Amilorid

1

21 ore

15-20 mg/zi

Triamteren

0.1

4.2 ore

100 mgx3/zi, maxim 600 mg/zi, apoi 100 mgx2/zi

3.2. Antagoniştii de receptori pentru aldosteron

3.2.1. Mecanism de acţiune

Spironolactona este un derivat sintetic, compus 17 lactrosteroidic, asemănător aldosteronului, iar eplerenona un analog de spironolactonă. Inhibă competitiv receptorii specifici pentru mineralocorticoizi. Aceştia sunt receptori citoplasmatici şi astfel este inhibată translocarea complexului antagonist receptor în nucleu, fiind blocată sinteza protenelor induse de aldosteron. În plus spironolactona deţine şi o acţiune de tip

metabolic. Inhibă 5 α reductaza şi blochează formarea metaboliţilor activi ai aldosteronului.

3.2.2. Efecte farmacologice

Antagoniştii de aldosteron prezintă un efect diuretic moderat, care este condiţionat de prezenţa hormonului. Determină eliminarea unui volum moderat de urină alcalină, cu conţinut crescut de sare şi bicarbonaţi, însă săracă în K + , H + , NH 4 . Intensitatea efectului diuretic este dependentă de concentraţia de aldosteron. Nu influenţează filtrarea glomerulară şi hemodinamica renală.

Spironolactona prezintă un efect antiaritmic observat la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, datorat acţiunii de blocare a genelor care codifică canalele de K + de tip HERG. Spironolactona are afinitate mare şi pentru receptorii specifici ai progesteronului şi androgenilor, ceea ce explică apariţia efectelor adverse endocrine.

3.2.3. Farmacocinetică

Spironolactona se absoarbe parţial după administrare orală (65%) şi are o biodisponibilitate redusă datorită fenomenului de prim pasaj hepatic. De asemenea intră

în circuitul entero-hepatic. T1/2 scurt - 1.6 ore. Se metabolizează hepatic, rezultând canrenonă şi acid canrenonic, 2 metaboliţi activi cu T1/2 lung (16.5 ore), ceea ce prelungeşte efectul spironolactonei. Eplerenona prezintă o biodisponibilitate crescută dupa administrare orală, T1/2=5 ore, se metabolizează hepatic prin intermediul CYP3A4.

11

3.2.4.

Indicaţii

a)

Edeme cu hiperaldosteronism secundar, refractare la alte diuretice, în asociere cu tiazide sau diuretice de ansă. Se indică în insuficienţa cardiacă, sindrom nefrotic, ciroză hepatică (diuretic de elecţie). Cresc eficienţa altor diuretice şi corectează tendinţa de hipopotasemie indusă de acestea.

b)

Hiperaldosteronism primar – sdr. Cohn, sinteză ectopică de ACTH – în formele inoperabile, în monoterapie.

c)

Insuficienţa cardiacă. Inhibă consecinţele negative ale activării sistemului renină- angiotensină-aldosteron şi scade risculde apariţie şi mortalitate prin aritmii ventriculare. Favorizează efectele benefice ale peptidului natriuretic atrial.

d)

Infarct miocardic acut cu disfuncţie ventriculară stangă – asocierea eplerenonei reduce mortalitatea postinfarct.

e)

HTA – se indică eplerenonă

f)

Situaţii clinice în care se doreşte creşterea concentraţiei de K + în organism – ileus, aritmii ectopice prin deficit de K + .

3.2.5.

Reacţii adverse

a)

Hiperpotasemie severă, ameninţătoare de viaţă

b)

Acidoză metabolică – apare la pacienţii cu ciroză hepatică

c)

Efecte endocrine – ginecomastie şi scăderea libidoului la bărbaţi, amenoree şi hirsutism la femei. Apar în tratamentul cronic, fiind dependente de doză.

d)

Tulburări gastro-intestinale – diaree, gastrită, ulcer, hemoragie digestiv

e)

Tulburări nervos centrale – letargie, ataxie, confuzie, cefalee.

f)

Rush cutanat

g)

Discrazii sangvine – foarte rar

h)

Efect cancerigen – determinat de metaboliţii spironolactonei, evidenţiat la rozătoare, nu a fost raporat la om

3.2.6.

Contranticaţii şi interacţiuni medicamentoase

a)

Insuficienţă renală cronică – creşte riscul de hiperpotasemie

b)

Asocierea cu săruri de potasiu, IECA

c)

Spironolactona scade eliminarea digoxinei

d)

Salicilaţii scad efectul spironolactonei

e)

Boli hepatice severe – este necesară ajustarea dozelor

f)

Ulcer peptic

g)

Inhibitorii de CYP3A4 (ketoconazol) nu se asociază cu eplerenona

3.2.7.

Preparate şi doze

a) Spironolactona (Alspiron, Verospiron) – compr, caps 25, 50 şi 100 mg, sol

inj. 20 mg/ml. Se administrează 25-50 mgx4/zi. Efectul diuretic maxim apare după 4 zile de tratament. Dacă efectul nu este cel dorit

se poate creşte doza până la 300-400 mg/zi. În HTA se recomandă 0.5-1 mg/kg/zi. Există şi preparate combinate în doză fixă – Diurex asociază 50 sau 100 mg Spironolactonă şi 20 mg Furosemid.

b) Eplerenona (Inspra, Eridanum) – compr 25 şi 50 mg.

Se administrează 50 mg/zi. La începutul tratamentului se indică 25 mg/zi. Spre deosebire de spironolactonă, eplerenona are o afinitate mai mică pentru receptorii androgenilor şi progesteronului şi un risc minim de reacţii adverse endocrine.

12

c)

Canrenona este metabolitul activ al spironolactonei, cu efect şi potenţă similară acesteia. Se administrează oral.

d) Canreonatul de potasiu se administrează injectabil iv 200-800 mg/zi, fiind indicat în edeme rezistente cu hiperaldosteronism secundar, edem cerebral posttraumatic si postoperator, pareze, ileus postoperator prin hiperaldosteronism.

4. Diuretice osmotice

Sunt medicamente filtrate la nivel glomerular, nu sunt reabsorbite la nvel tubular şi sunt inerte din punct de vedere farmacologic. Prototipul acestei clase este manitolul, un polialcool derivat de manoză. Însă există şi alţi compuşi cu proprietăţi osmotice (glicerina, isosorbit, ureea). Acestea au efect diuretic mai lent şi de intensitate mai mică.

4.1. Mecanism de acţiune

Diureticele osmotice acţionează la nivelul TCP şi porţiunii ascendente a ansei Henle, unde epiteliul renal este permeabil pentru apă. Prezenţa diureticului osmotic la acest nivel previne reabsorbţia echivalentului de apă.

4.2. Efecte farmacologice

Diureticele osmotice determină eliminarea unei cantităţi mari de apă, uneori şi electroliţi (Na + , K + , Ca 2+ , Mg 2+ , bicarbonaţi şi fosfaţi). Însă eliminarea sărurilor este mai

redusă comparativ cu eliminarea de apă, astfel încât există riscul de apariţie a hipernatriemiei. Mobilizează apa din segmentul intracelular şi cresc volumul extracelular, scad astfel vâscozitatea sângelui şi inhibă secreţia de renină. Cresc fluxul sangvin renal, dar nu modifică semnificativ rata de filtrare glomerulară.

4.3. Farmacocinetică

Manitolul nu se absorabe oral, se administrează parenteral iv. Nu se metabolizează şi se elimină renal prin filtrare glomerulară. Are T1/2=0.25-1.7 ore. Dacă se administrează oral poate produce diaree osmotică. Glicerina şi isosorbitul sunt active şi pe cale orală, în timp ce ureea se administrează doar injectabil.

4.4. Indicaţii clinice

a) Insuficienţă renală acută – împiedică evoluţia ischemiei renale, datele sunt însă controversate.

b) Prevenirea anuriei – se administrează profilactic în intervenţii chirurgicale vasculare, pe cord deschis, iv 50-200 mg în soluţie 5-25%. Nu se recomandă administrarea repetată de durată (se preferă diureticele de ansă).

c) Dezechilibrele determinate de hemodializă. Manitolul creşte osmolaritatea segmentului extracelular şi previne mobilizarea apei din acest segment spre cel intracelular, ceea ce atenuează hipotensiunea şi simptomele nervos centrale.

d) Mobilizează apa din ţesuturi (creier, ochi), prin creşterea presiunii osmotice a plasmei. Se indică în edemul cerebral, criza de glaucom, anterior intervenţiilor chirurgicale oftalmologice, 1-2 g/kg, iv.

4.5 Reacţii adverse

a) Agravarea IC, creşterea TA, edem pulmonar acut – prin mobilizarea apei spre

compartimentul extracelular.

b) Hiposodemie cu cefalee, greţuri şi vărsături

13

c)

Pierderea excesivă de apă fără eletroliţi determină deshidratare cu hipersodemie. Apare în condiţiile utilizării excesive de manitol, fără completarea volumui plasmatic.

d) Ureea – poate determina tromboză venoasă

e) Glicerina poate determina hiperglicemie prin metabolizare.

4.6. Contraindicaţii – anurie, IC decompensată, hemoragii cerebrale. Ureea nu se administrează la pacienţii cu afectare hepatică severă, deoarece poate creşte nivelul amoniacului seric.

4.7. Preparate – Manitol (Osmofundin, Manitol) – soluţie perfuzabilă 10%, 15%, şi

20%.

5. Combinaţii diuretice

5.1. Diuretice de ansă + diuretice tiazidice.

Se recomandă asocierea celor 2 grupe de diuretice atunci când răspunsul terapeutic este inadecvat la utilizarea dozelor maxime ale fiecărui diuretic în parte. Efectul sinergic se datorează locului de acţiune diferit, tiazidele acţionează la nivelul TCD, în timp ce diureticele de ansă la nivelul porţiunii ascendente a ansei Henle. Pe de altă parte tiazidele acţionează şi la nivelul TCP, producând un efect natriuretic modest, mascat de reabsorbţia de Na + la nivelul ansei. Combinaţia celor 2 diuretice anulează acest fapt şi în final este inhibată reabsorbţia Na + în toate segmentele nefronului. Cele mai utilizate tiazide în combinaţie cu diureticele de ansă sunt clorotiazida şi metolazona. Întrucât efectul diuretic obţinut este intens, se recomandă o monitorizare atentă a echilibrului hidro-electrolitic şi eventual suplimentare de K + .

5.2. Diuretice tiazidice/de ansă + diuretice care economisesc potasiul. Această asociere este benefică din 2 motive.

este augmentat efectul diuretic prin înlăturarea hiperaldosteronismului secundar care se dezvoltă în timp, în urma tratamentului cronic cu diuretice tiazidice sau de ansă.

redus riscul de hipopotasemie indus de tiazide sau de diureticele de ansă. Însă această asociere este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală, situaţie în care diureticele care economisesc potasiul pot accetua hiperpotasemia. Există şi combinaţii în doză fixă.

Diurex (50 mg spironolactonă + 20 mg furosemid)

Ecodurex (50 mg hidroclorotiazidă + 5 mg triamteren)

6. Rezistenţa la tratamentul diuretic

Apare după administrare îndelungată de diuretice de ansă sau tiazide, prin autolimitarea efectului diuretic. Această rezistentă este datorată creşterii compensatorii a Na + datorită în principal unui hiperaldosteronism secundar. Mecanismele prin care apare

reabsorbţia crescută de Na + sunt diferite.

AINS scad producţia renală de prostaglandine, şi prin aceasta scad fluxul sangvin renal. Compensator creşte exprimarea transportorului Na + /K + /2Cl - la nivelul porţiunii ascendente a ansei Henle, ceea ce determină rezistenţă la diureticele de ansă.

14

În insuficienţa renală cronică există o acumulare a acizilor organici endogeni care competiţionează cu diureticele de ansă pentru sistemul de secreţie tubulară, şi scade astfel disponibilul de diuretic la locul de acţiune.

În ciroza hepatică, sindrom nefrotic, IC există o reabsorbţie proximală crescută de Na + , ceea ce determină o concentraţie scăzută de Na + în segmentele distale, deci o eficacitate redusă a tiazidelor sau a diureticelor de ansă. Rezistenţa care se dezvoltă în urma tratamentelor cu diuretice poate fi combătură prin mai multe mijloace:

Înlocuirea unui diuretic cu efect moderat (tiazide) cu diuretice mai potente (diuretice de ansă).

Repaus fizic pentru a creşte circulaţia renală

Administrarea de doze mai mici de diuretice de ansă la intervale mai scurte de timp sau administrarea sub formă de perfuzie continuă

Terapie combinată – asocierea diureticelor care economisesc potasiul pentru a bloca hiperaldosteronismul secundar şi pentru efectul sinergic prin acţiune pe segmente diferite de nefron

Administrarea discontinuă la 2-3 zile interval sau 5 zile pe săptămână cu 2 zile pauză. În zilele fărăr diuretice secreţia de aldosteron este adusă în limite normale. În plus creşte complianţa pacientului, în special în cazul afecţiunilor care necesită tratament îndelungat (HTA).

15