Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 1 / 16

Instituia Public Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie

Nicolae Testemianu

FACULTATEA FARMACIE

CATEDRA CHIMIE FARMACEUTIC I TOXICOLOGIC

INTERACIUNI MEDICAMENTOASE
Indicaie metodic pentru studenii anului V la Chimia medical

Autori: Livia Uncu, Vladimir Valica, Ana Podgorni.

Chiinu 2015

NOIUNI GENERALE

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 2 / 16

Interaciunea medicamentoas poate fi definit ca modificarea aciunii unui medicament (ca

magnitudine sau durat a rspunsului farmacologic) de ctre un alt medicament pre- sau coadministrat,
prin unul sau mai multe mecanisme. Aceast noiune se poate extinde la interaciuni dintre medicament
i constitueni alimentari sau factori de mediu i chiar la interferenele medicamentelor asupra testelor
de laborator clinic.
Aceste interaciuni pot fi cauzate de:
1. substanele active;
2. substanele adjuvante;
3. produsele alimentare i buturile alcoolice i nealcoolice;
4. preparatul medicamentos i ambalaj
In practica medical este necesar de inut cont de interaciuni din urmtoarele motive:
o fiecare pacient administreaz cteva preparate (4-5 sau uneori 10-12, chiar 20)
o multe preparate sunt combinate (2 sau mai muli componeni);
o o parte din bolnavi, in condiii de ambulator, administreaz un ir de preparate (laxative, analgezice,
hipnotice etc.), despre care medicul poate afla ntmpltor dup o anamnez riguroas;
o un ir de pacieni pot consulta mai muli medici fr a informa despre recomandrile fcute de alii;
o pacienii de vrst naintat deseori au necesitate in utilizarea cteva preparate, ns ei sunt mai mult
predispui la reaciile adverse.
Polipragmazia medicamentoas n termeni explicativi (poli mult i pragma obiect, lucru;
sinonimul cuvntului - politerapie) este un tratament excesiv prin prescrierea concomitent a cteva
preparate medicamentoase. n esen aceasta este o lovitur medicamentoas masiv. i aceast
lovitur de obicei o primesc bolnavii ce sufer concomitent de cteva boli n diferite faze i stadii. Cel
mai des acetia sunt btrnii. Principiile obiective ale polipragmaziei la oameni n vrst sunt:
polimorbiditatea (mai multe patologii) i scderea efectului terapeutic a preparatului indicat datorit
modificrilor metabolice.
Asocierea
excesiv a medicamentelor (polipragmazia) se poate solda cu interaciuni
medicamentoase care constituie unele dintre principalele probleme n practica evalurii clinice a
efectelor farmacologice pe de o parte, precum i a celor adverse pe de alt parte.
Factorii ce favorizeaz apariia interaciunilor medicamentoase, sunt:
Vrsta;
Polipragmazia;
Insuficiena renal sau hepatic;
Maladiile asociate;
Factorii genetici;
CLASIFICARE:
Dup
Dup tipul
tipul
interaciunilor
interaciunilor
deosebim:
deosebim:
Farmaceutice
Interaciuni in vitro
(incopatibiliti)

Farmacologice

Farmacodinamice

Farmacocinetice

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 3 / 16

Din punct de vedere al consecinelor farmacologice/farmacotoxicologice se accept c asocierile pot

fi avantajoase (asocieri raionale - exemplu, sinergism de aciune), sau dimpotriv, dezavantajoase
(asocieri neraionale - nejustificate din punct de vedere terapeutic i care rezult de cele mai multe ori
din necunoaterea interaciunilor posibile i a consecinelor acestora). Ele pot s apar att in vitro ct i
in vivo.
INTERACIUNI IN VITRO (INCOMPATIBILITI)
Sunt denumite i interaciuni farmaceutice. Apar naintea administrrii medicamentelor, de regul
atunci cnd un medicament este incompatibil fizic sau chimic cu un altul ca urmare a unor procese de
precipitare, oxidare sau reducere, complexare, hidroliz, lichefiere, efervescen etc.
Cele mai frecvente sunt incompatibilitile la asocierea n aceeai sering sau flacon de perfuzare a dou
sau mai multe medicamente. ntru-ct astfel de interaciuni sunt extrem de numeroase, se recomand pe
ct e posibil evitarea oricror asocieri i administrarea separat.
Interaciuni farmaceutice presupun interaciunea intim ntre componentele unui sistem
medicamentos, condiionate de influena lor reciproc n procesul de elaborare (prescriere), producere
(preparare), depozitare, transportare i utilizare. Cu alte cuvinte, interaciunile farmaceutice, fiind bazate
pe legiti fizico-chimice, pot avea loc:
Nemijlocit n medicament;
La contactare cu mediul ambiant (depozitare, transportare);
La contactare cu sistemele organismului (utilizare).
1. Interaciuni fizico-chimice i chimice
Ctre interaciuni fizico-chimice pot fi raportate procesele, ce provoac schimbarea strii de agregare i a
altor proprieti ale sistemului medicamentos (fr modificarea caracteristicilor chimice), n rezultatul
crora apar dificulti la prepararea i utilizarea medicamentului. De cele mai dese ori aceste procese pot
fi prentmpinate folosind tehnici raionale n procesul de preparare. Ex: procesul de umectare poate fi
evitat prin alegerea corect a ambalajului i indicarea condiiilor optimale de pstrare; schimbnd
solventul sau cantitatea lui poate fi evitat stratificarea sau optimizate condiiile de solubilizare. Atunci
cnd astfel de interaciuni nu pot fi evitate, amestecul medicamentos este considerat iraional.
Tot din aceast categorie fac parte i incompatibilitile chimice amestecuri, n care se petrec reacii
chimice de divers intensitate cu formarea de produse inacceptabile n practica terapeutic. Formarea
unor astfel de produse se poate produce i n procesul de depozitare a medicamentelor combinate (la
nclcarea regimului de depozitare n raport cu cel prevzut de DAN).
n sfrit, ctre interaciuni farmaceutice pot fi clasate procesele, ce se petrec n terapia combinat la
introducerea n aceeai sering sau flacon de perfuzare, sau ntre substana medicamentoas i solvent.
2.

Interaciuni la asocierea n aceeai sering sau flacon de perfuzare a dou sau mai multe
medicamente

n practica medical foarte des apar necesiti de asociere concomitent a unor soluii injectabile sau
perfuzabile (n aceeai sering sau sistem de perfuzie). Dar un specialist trebuie s in cont de faptul, c
substanele medicamentoase posed diferite proprieti fizico-chimice, ce exclude posibilitatea

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 4 / 16

introducerii unimomentane din cauza apariiei unor interaciuni nedorite.

La amestecarea substanelor medicamentoase pot avea loc diverse reacii (oxido-reductoare, hidroliz,
formare de compleci sau sruri), care provoac schimbarea aspectului exterior (culoare, transparen)
sau fr a produce schimbri. Astfel de interaciuni pot aduce nu numai modificarea efectului terapeutic
solicitat, dar i cele mai imprevizibile urmri: apariia efectelor toxice, alergenilor. Toate acestea fac
imposibil introducerea lor parenteral. Din punct de vedere practic merit atenie dou aspecte ale
terapiei combinate administrat sub form de injecii:

Interaciuni medicamentoase la introducerea ctorva soluii ntr-un sistem perfuzabil sau sering;
Interaciuni, aprute ntre substanelele medicamentoase i solvent.

Interaciuni medicamentoase ntr-un sistem perfuzabil

Substanele care interacioneaz

Heparin

Gentamicin sulfat, hidrocortizon,

canamicin, streptomicin sulfat
Aminofilin

Clorhidrat de
papaverin
Derivai penicilinelor Gentamicin sulfat, tetracicline
(inclusiv
semisintetice)
Carbenicilin bisodic Gentamicin sulfat, canamicin
Tetracicline
Ciancobalamin
Aminofilina

Hidrocortizon, hidrogencarbonat de
sodiu, peniciline, sruri de calciu,
sulfamide,
Acidul ascorbinic, acidul nicotinic,
acidul folic, piridoxina, riboflavina,
tiamina.
Bendazol

Consecinele interaciunii
Pierderea activitii, e posibil formarea
precipitatului
Descompunerea substanei
Dereglarea solubilitii, formarea
precipitatului
Micorarea efectului gentamicinei sau
inactivare
Formare de precipitat
Creterea brusc a alergitii ambelor
substane; distrugerea bitaminelor de ctre
ionul de cobalt
Formarea unor alcalii greu solubile n ap

Nu se recomand introducerea ntr-un sistem perfuzabil sau sering:

Adrenomimeticele
Dipiridamol
Ampicilin sare de sodiu
Derivai de fenotiazin
Amfotericina B
Furosemid
Acidul ascorbic
Etamsilat
Vitaminele grupei B
Eufilina
Fitomenadion
Aceste substane sunt foarte reacionabile. Interaciunea lor cu alte medicamente le provoac inactivarea
sau formarea de precipitate.
Exemple:
1. La tratarea astmului bronic, a bronitei purulente apare necesitatea combinrii unui ir de
antibiotice (Gentamicin sulfat, streptomicin sulfat, benzilpenicilin, tetracicline) cu aminofilina

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 5 / 16

(eufilina), care are proprieti bazice. n astfel de combinaii are loc inactivarea antibioticelor.
Penicilinele i cefalosporinele se descompun ntr-o sering cu acetilcisteina i alte mucolitice.
2. La micorarea presiunii arteriale n oc septic se ntroduc concomitent adrenomimetice i
antibiotice. La combinarea benzilpenicilinei cu clorhidrat de epinefrin (adrenalin), fenilefrin
sau efedrin ntr-o sering este posibil inactivarea antibioticului i dereglarea solubilitii lui.
3. La complicaii alergice, astm bronic, oc toxic infecios i alte patologii antibioticele se combin
cu glucocorticosteroizii. La introducerea n aceiasi sering a penicilinelor, cefalosporinelor,
cloramfenicolului cu hidrocortizon este posibil apariia precipitatului n urma modificrii
solubilitii.
4. Nu se permite combinarea ntr-o sering a benzilpenicilinei, gentamicinei sulfat cu heparina, care
are proprieti bazice se formeaz precipitat.
5. Pentru tratamentul micozelor sistemice se folosete soluia proaspt de amfotericin B, care este
foarte reacionabil i labil. Antibioticul nu se amestec cu benzilpenicilina, dimedrola i alte
substane.
6. Antibioticele sunt foarte sensibile la factori de mediu (lumin, temperatur, pH), din care cauz
pot forma amestecuri incompatibile. n tratament combinatoriu antibioticele se introduc prin
diferite ci i se evit perfuzii de lung durat.
Interaciunile antibioticelor n soluii injectabile
Denumirea antibioticului

Combinri incompatibile

Aminoglicozide
(Gentamicin sulfat,
canamicin,
streptomicin sulfat)

Peniciline, Polimixina B, Cefalosporine

Cloramfenicol

Aminoglicozide, ampicilin sodic, carbenicilin bisodic, polimixina B,

cefalosporine, eritromicina fosfat

Lincomicina

Canamicina sulfat, benzilpenicilina sodic (potasic), eritromicina fosfat

Peniciline
(benzilpenicilina sodic
(potasic, ampicilin
sodic, oxacilina sodic,
carbenicilin bisodic)

Aminoglicozide (Gentamicin sulfat, canamicin, streptomicin sulfat),

lincomicina, cloramfenicol, cefalosporine (doar cu benzilpenicilina
sodic (potasic)

Tetracicline

Aminoglicozide, peniciline, polimixina B, cefalosporine, eritromicina

fosfat, cloramfenicol

Cefalosporine

Aminoglicozide, benzilpenicilina sodic (potasic), polimixina B,

cloramfenicol, lincomicina

Eritromicina fosfat

Cloramfenicol, lincomicina

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 6 / 16

7. Merit atenie administrarea combinat a vitaminelor, frecvent utilizat n terapie. n acest

context necesit atenie unele particulariti de interaciune ale acestei clase de compui:
o Sub form de sruri de sodiu vitaminele nu interacioneaz, dar la administrarea
concomitent a substanelor curate apar diferite tipuri de interaciuni. Astfel, acidul
ascorbinic nu se recomand de a fi asociat ntr-o sering cu barbitalul de sodiu,
hexametilentetramina, heparina, cafeina benzoat de sodiu, cordiamina, aminofilina i alte
substane cu caracter bazic. Acidul ascorbinic favorizeaz degradarea antibioticilor
instabili cu grupare -lactamic i a piridoxinei.
8. Bromhidratul de tiamin se distruge la combinarea ntr-o sering cu piridoxina, deoarece
piridoxina n organism frneaz trecerea tiaminei n forma sa biologic activ (fosforilat). De
aceea nu se recomand de a administra aceste dou vitamine nu numai concomitent n aceiai
sering, dar nuci n aceiai zi.
9. Nu se recomand de a introduce vitamine n perfuzii din pricina reactivitii lor nalte.
Interaciunile vitaminelor n soluii injectabile
Substanele care interacioneaz

Consecinele interaciunii

Acid ascorbinic

Acid nicotinic (soluiile

injectabile conin nicotinat de
sodiu); clorhidrat de piridoxin;
clorhidrat de tiamin;
cianocobalamin; pantotenat de
calciu

Distrugerea acidului ascorbic

Clorhidrat de
piridoxin

Acid ascorbinic; acid nicotinic;

clorhidrat de tiamin;
cianocobalamin;

Degradarea acestor vitamine,

cumularea ionilor de cobalt n cazul
cianocobalaminei

Riboflavim
mononucleotid
(sarea de sodiu)

Clorhidrat de tiamin;
cianocobalamin;

Degradarea tiaminei (mediu bazic)

i majorarea toxicitii; Degradarea
cianocobalaminei i cumularea
ionilor de cobalt, majorarea
toxicitii

Clorhidrat de
tiamin

Acid ascorbinic; acid nicotinic;

clorhidrat de piridoxin;
riboflavin, cianocobalamin;

Degradarea acestor vitamine

Cianocobalamin

Acid ascorbinic; acid nicotinic;

clorhidrat de piridoxin;
riboflavin, clorhidrat de tiamin;

Degradarea acestor vitamine,

majorarea toxicitii, cumularea
ionilor de cobalt

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

3.

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 7 / 16

Interaciuni dintre substana medicamentoas i solvent n soluii injectabile

La introducerea parenteral a pulberilor liofilizate (ex: antibiotice) sau la diluarea unor preparate
nfiolate (corglicon, norepinefrin, strofantina K) sunt utilizai solveni. Alegerea incorect a solventului
poate duce la inctivarea substanei medicamentoas sau la formarea precipitatului din cauza dizolvrii
necomplete.
De cele mai dese ori n calitate de solvent este recomandat apa pentru injecii, soluia izotonic de
clorur de sodiu, soluia de glucoz sau novocain. Fiecare din acetia au avantajele i dezavantajele sale.
Apa pentru injecii este raional de a o folosi pentru a obine soluii ce se introduc n cantiti mici (515 ml). Introducerea n organism a unor cantiti mari de ap poate provoca schimbarea presiunii osmotice
n snge i hemoliza eritrocitelor. Ca regul n apa pentru injecii se dizolv ampicilina sodic, glicozidele
cardiotonice i alte substane sensibile la modificarea pH-ului sau interacioneaz cu solventul.
La introducerea unor cantiti mari de soluii de obice se utilizeaz soluii izotonice de clorur de
sodiu sau glucoz prin alegere selectiv. Ex: la dizolvarea soluiei 2,5 % de etmozin cu soluie izotonic de
clorur de sodiu se formeaz opalescen, apoi precipitat, de aceea etmozina se dilueaz cu soluie de
glucoz. Dar nici soluia de glucoz nu este stabil n mediu bazic, de aceea soluiile apoase de glucoz se
stabilizeaz cu acid clorhidric pn la pH 3-4. La sterilizarea soluiei ne stabilizate are loc caramelizarea
glucozei. Din acelai motiv glucoza nu se asociaz cu substanele bazice (hexametilentetramina,
aminofilina)

interaciunea
dintre
ele
prin
produse
de
transformare.
Nu se recomand asocierea glucozei cu:

Acid ascorbic (oxidarea acidului ascorbic);

Antibiotice (inactivarea antibioticelor);

Glicozide cardiotonice (hidroliza acid i ruperea resturilor de zharuri)

La utilizarea soluiei de novocain se ine cont c aceasta se stabilizeaz cu acid clorhidric, ceia ce face
imposibil dizolvarea n ea a substanelor cu caracter bazic i sruri bazice (cafeina benzoat de sodiu). La
dizolvarea antibioticelor n soluie de novocain inactivarea antibioticului. ncepe peste cteva ore.
La prepararea soluiilor apoase pentru perfuzii este necesar de a ine cont de posibilele interaciuni i se
respect unele recomandri:
La preparare se folosesc doar soluii proaspete;
Cu ct mai dificile sunt amestecurile preparate, cu att sunt mai probabile interaciunile
medicamentoase.

Nu se adaug substane medicamentoase n snge, plasm, emulsii uleioase, soluii de aminoacizi;

Soluiile de aminoacizi i emulsii grase nu se introduc cu soluii de glucoz (formeaz produse

toxice);

Soluiile de glucoz pod diminua activitatea multor preparate;

Distrugerea medicamentelor poate avea loc i la interaciune cu resturile de alcool etilic (de pe
ace, instrumente)

4. Interaciuni biofarmaceutice
Conform concepiei contemporane a biofarmaciei nici unul din componentele sistemului
medicamentos nu este inert din punct de vedere chimic sau farmacologic. Deseori unele amestecuri
incompatibile sunt folosite cu succes n terapeutic, fapt care a condiionat evidenierea acestor tipuri

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 8 / 16

de interaciuni folositoare aparte - interaciuni biofarmaceutice. Exist careva deosebiri ntre

interaciunile fizico-chimice i cele biofarmaceutice, care se petrec nemijlocit n organism.
INTERACIUNI IN VIVO (INTERACIUNI PROPRIU ZISE)
INTERACIUNI FARMACODINAMICE
Are loc atunci cand diferite preparate influeneaz aceeai funcie a organismului.
Ea poate avea 3 scopuri:
1) amplificarea efectelor dorite;
2) completarea reciproc a aciunii interesante,
3) micorarea efectelor adverse;
Multe dintre interaciunile medicamentoase implic efecte la nivelul receptorilor i dup tipul de
efect pe care l produc pot fi sinergice sau antagoniste.
n cazul interaciunilor sinergice medicamentele acioneaz in acelai sens i efectul poate fi :
de adiie (2+2=4) - efectul global este suma efectelor individuale;
de potenare(2+2=5) efectul global este mai mare dect suma efectelor individuale
Interaciunile antagonice pot fi pariale (2+2=3), cnd efectul global antagonist este mai mic dect
suma efectelor individuale i totale (2+2=0), cnd efectul global este nul.
Se realizeaz prin :
Modificarea afinitii altui medicament fa de receptorul lui
Interferarea mecanismului de traducere a semnalului intracelular (de ex.: catecolamine + halotan =
aritmii)
Afectarea captrii sau producerii neuromediatorilor (ex.: antagonizarea BNM de ctre
anticolinesteraze)
Aciune asupra diferitor sisteme mediatoare, cu efectul final comun la nivel celular sau subcelular.
INTERACIUNI FARMACOCINETICE
Interaciunile de acest tip pot apare la nivelul oricrei etape farmacocinetice: absorbie, transport,
distribuie, eliminare, dar poate, cu impactul cel mai important la nivelul biotransformrii (interaciuni
metabolice).
La nivelul absorbiei
Interaciuni care afecteaz absorbia oral pot fi datorate n general urmtoarelor cauze:
interaciuni chimice: Ex: asocierea antacidelor care conin ioni de Al +3, Ca+2, Mg+2 sau a
preparatelor antianemice care conin fier, cu tetracicline sau chinolone conduce la diminuarea
efectului antibioticelor prin reducerea absorbiei. De asemenea, gelurile de aluminiu reduc efectul
diuretic al furosemidei, n timp ce asocierea digoxinei cu colestiramina conduce la anularea
efectului cardiotonic.
Alterarea
motilitii
gastrointestinale
absorbia
nu
este
semnificativ
influenat. Ex: Medicamente prochinetice (metoclopramid9 cresc absorbia paracetamolului la

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 9 / 16

nivel intestinal prin stimularea golirii stomacului, n timp ce anticolinrgicele ntrzie cel mai
adesea resorbia medicamentelor asociate, prin ncetinirea golirii gastrice.

Modificarea pH-ului gastric (prin administrarea de antacide sau acidifiante), mecanism prin care
poate fi modificat solubilitatea i absorbia medicamentelor ionizabile. Toate medicamentele
capabile s ionizeze un alt medicament scad implicit resorbia digestiv a acestora. Ex:
alcalinizantele diminu resorbia substanelor cu caracter acid: antivitamine K, peniciline orale,
unele analgezice-antipiretice... Substanele acidifiante (acid citric, tartric), micoreaz resorbia
substanelor cu caracter bazic: fenotiazine, antidepresive triciclice .

Perturbarea florei intestinale (sub aciunea antibioticelor) care poate afecta principial absorbia
oricrui medicament supus biotransformrii prin aciunea enzimelor bacteriene de la acest nivel.
Tetraciclina i neomicina afecteaz flora saprofit generatoare de vitamina K (hemostatice), n
consecin la asocierea acestora cu antivitamine K apare un risc hemoragic important, prin
potenarea efectului anticoagulant. Eritromicina (chimioterapic antibacterian din clasa
macrolidelor) distruge flora intestinala responsabila de metabolizarea a 40% Digoxin (digitalic
inotrop - pozitiv) creste nivelul de Digoxin nemetabolizat, deci si toxicitatea acestuia.

Alte mecanisme Ex:Neomicina (chimioterapic antibacterian aminoglicozidic) poate produce

sindrome de malabsorbie intestinal; astfel, poate s reduc absorbtia unor medicamente
precum. Digoxin sau Metotrexat (agent antineoplazic).

Interaciuni medicamentoase care conduc la modificri ale absorbiei pot s apar i la administrare
subcutanat sau intramuscular. Astfel, vasoconstrictoarele la administrare s.c. sau i.m. reduc absorbia altor
medicamente cu care se asociaz i prelungesc durata de aciune a acestora. Ex: adrenalin+xilin,
adrenalin+procain.
La nivelul transportului medicamentelor
1. Transportul plasmatic al medicamentelor
n plasm, medicamentele circul sub form de fracii libere si legate de proteine plasmatice, cel mai
frecvent implicate in transport fiind albuminele si, in msura mai redusa, 1 glicoproteinele plasmatice.
Legarea de aceste proteine este un proces reversibil, ce asigura ntotdeauna un echilibru intre fraciile libere
si cele legate de proteine. Pe msur ce fraciile libere sunt metabolizate si eliminate din organism, molecule
de medicament legate de proteine devin libere si active, fiind ulterior metabolizate si excretate.
Interaciunile farmacocinetice ntre medicamente la nivelul proteinelor plasmatice
transportoare este dependent de:
- Concentratia plasmatica de medicament
- Afinitatea relativa a medicamentului pentru proteina transportoare.
Importanta clinica a acestor interactiuni este relativa, deoarece fractia libera demedicament obtinuta
in urma deplasarii de pe proteinele transportoare de catre unmedicament cu afinitate mai mare este
tranzitorie, fiind metabolizata si excretata.
Aceste interactiuni sunt importante ns pentru medicamente care:
- au volum de distributie redus
- timp de eliminare (injumatatire plasmatica) mare
- indice terapeutic redus
Ex : anticoagulante (Warfarina), Fenitoin (anticonvulsivant), Tolbutamida
(antidiabetic oral).
2. Transportul transmembranar al medicamentelor

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 10 / 16

Interactiuni medicamentoase pot surveni cel mai frecvent la nivelulmoleculelor transportoare:

glicoproteina P (unul dintre cei mai importani i studiai transportori transmembranari.
Glicoproteina P este implicata in foarte multe procese farmacocinetice, avnd aciune de pompa de eflux:
- absorbie (la nivel intestinal), acioneaz ca bariera in absorbia
medicamentelor;
- distribuie (la nivel cerebral, placentar, testicular) ;
- excreie (renala sau biliara).
Interaciuni la nivelul glicoproteinei P (gp P) :

Gp P - Substrat pentru :
Amitriptilina
Amoxicilina
Atorvastatina
Carbamazepina
Chinidina
Corticoizi
Ciclosporina
Daunorubicina
Digoxin
Diltiazem estradiol lovastatin
Morfina
Fenitoin
Terfenadina
Verapamil

Inhibitori ai Gp P:
Amiodarona
Atorvastatin
Claritromicina
Ciclosporina
Diltiazem
Eritromicina
Fluoxetina
Suc de grapefruit
Usturoi
Ceai verde
Ketoconazol
Lovastatin
Quercetina (flavonoizi)
Ritonavir
Sertralina
Simvastatina
Verapamil

Inductori ai Gp P:
Amitriptilina Fenobarbital
Doxorubicin Nefazedona
Dexametazona Sunatoare
(Hypericum perforatum)

De exemplu, Rifampicina reduce concentratiile plasmatice ale Digoxin deoarece stimuleaza activitatea
glicoproteinei P de la nivel intestinal, stimuland astfel efluxul Digoxinei din enterocite spre lumenul
intestinal. Printre cauzele principale care determin apariia interaciunilor medicamentoase la nivelul
distribuiei n organism fac parte:
Modificarea local a fluxului sanguin hepatic
Ex:Anticoagulante orale sau sulfamide chimioterapice deplaseaz de la proteinele plasmatice sulfamidele
antidiabetice cu apariia hipoglicemiei sulfamidele chimioterapice deplaseaz anticoagulante orale cu risc de
hemoragii.
Influenele asupra procesului de excreie a medicamentelor sau a metaboliilor lor.
Scderea sau creterea pH-ului urinar poate avea unele efecte asupra excreiei unor compui ionizabili cu
clearenc-uri renale apreciabile. Ex: antidepresivele triciclice, amfetamina, antihistaminicele sunt exemple de
medicamente cu caracter bazic, pentru care clearenc-ul renal este crescut prin aciditate. Clearenc-ul renal al
unor medicamente cu caracter acid (ac. Salicilic, fenobarbitalul, nitrofurantoina) crete odat cu creterea
pH-ului urinii.

Competiia pentru mecanismele de transport renal

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 11 / 16

Ex: reducerea clearenc-ului penicilinelor i indometacinei prin coadministrare de probenicid; metotrexatului

prin coadministrare de salicilai sau antiinflamatoare nesteroidiene.
Interaciuni metabolice (de biotransformare)
Interaciunile medicamentoase implicnd biotransformarea constituie principalele probleme n
practica evalurii clinice a efectelor farmacologice i adverse ale medicamentelor. Mecanismele
acestor interaciuni (calittive i cantitative) vizeaz starea sistemelor enzimatice implicate n
biotransformarea lor i se clasific:
Mecanism de inducie a) creterea biotransformrii unui medicament prin coadministrararea
altuia; b) un medicament activat metabolic poate conduce la un metabolit toxic (fenomen de
activitate toxicologic).
Mecanism de inhibiie
o

inhibiia competitiv (competioa de substrat);

interferarea mecanismelor de transport

decuplarea unor cofactori

depleie energetic

Exist numeroase exemple de xenobiotice care diminueaz sau inhib degradarea altor medicamente .
Exemple de inductori i inhibitori enzimatici
Inductori
Inhibitori
fenobarbital
cloramfenicol
rifampicin
cimetidin
carbamazepin
eritromicin
fenitoin
Antifungice azolice
tutun
chinolone
alcool
sulfamide
Diverse alimente
nialamid
(carne la gril)
Consecinele inhibiiei enzimatice:
1) micorarea clearance-ului i creterea concentraiei plasmatice cu majorarea efectul terapeutic,
dar mai frecvent apariia reaciilor adverse.
2) blocarea metabolizrii unor metabolii cu efecte benefice sau nefaste pentrupacient.
Consecinele farmacologice ale proceselor de inducie enzimatic sunt:
creterea metabolismului, respectiv clearance-ului, i micorarea concentraieiplasmatice cu
diminuarea sau anularea efectelor terapeutice- ineficiena terapeutic
modificarea intensitii i duratei efectului; modificarea vitezei de biotransformare; efecte adverse de
supradozare;
accelerarea metabolizrii unor substrate endogene (colesterol, steroizii, bilirubin etc).
Unele dintre efectele numite pot reprezenta un beneficiu terapeutic. Majoritatea conduc ns la
consecine nedorite cu manifestri clinice de severiti diferite.Cunoaterea i explicarea la nivel molecular a

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 12 / 16

mecanismelor implicate ntr-o interaciune este esenial pentru a oferi o baz raional pentru interpretarea
i prevenirea efectelor adverse.
Pentru cele mai tipice inductoare enzimatice, de regul, este caracteristic:
1) dependena de potenialul de inducie i de doza administrat;
2) apariia modificrilor semnificative in activitatea enzimelor in primele 24-48 ore;
3) efectul maxim la 1-2 sptmani dup administrarea de doze terapeutice;
4) meninerea efectului dup suspendare de la cateva zile , la cateva sptmani independen de potenialul
substanei indictoare, T0.5 i turnoverul enzimei.

Exemple de interaciuni medicamentoase la nivelul biotransformrii

o

1990 Monahan a studiat coadministrarea terfenadinei (antihistaminic)

i ketoconazol (antimicotic). Aceasta asociere a dus la moartea unor pacieni datorit declanrii unor
aritmii ventriculare severe.
1996 Kunze a studiat coadministrarea warfarinei (anticoagulant oral) i enoxacinei (chinolon
antibacterian). Warfarina exist sub dou forme enantiomere, dintre care enantiomerul S este mai
activ dect cel R. Metabolizarea sub forma de dou reacii de hidroxilare mediate de izoforme diferite
in momentul coadministrrii de enoxacin determin o scdere a clearenc-ului warfarinei.
Exemple de interaciuni medicamentoase frecvente i efecte biologice consecutive
Medicament
Acetaminofen
(Paracetamol)

Aciclovir
Anticoagulante

Medicament(e) de
interaciune
anticoagulante
orale
alcool

Creterea efectului anticoagulant

blocatori adrenergici
colestiramin

hepatotoxicitate sever (la doze terapeutice, n cazul

alcoolicilor cronici)
scderea clearance-ului acetaminofenului (scderea
biotransformrii)
scderea efectului acetaminofenului (scderea absorbiei)

contraceptive orale

posibil cdere a efectului analgezic (prin creterea)

izoniazid

crete toxicitatea acetaminofenului

probenecid

posibil toxicitate a acetaminofenului (scad

biotransformarea i eliminarea renal)
posibil toxicitate a aciclovirului (scade eliminarea
renal)
scderea efectului anticoagulant (cretere a
biotransformrii datorat efectului inductor al alcoolului)
necroz hepatic

probenecid
alcool
azatioprin

Ageni alchilani
(ciclofosfamid)

Consecinele interaciunii

corticosteroizi
ciclosporine
digoxin
ageni blocatori
neuromusculari

scderea efectului dexametazonei (creterea

biotransformrii)
nefrotoxicitate
scderea efectului digoxinei (scderea absorbiei
intestinale)
prelungirea efectului succinilcolinei (inhibarea
colinesterazei)

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

Antinevralgic

Amoxicilin

Antibiotice
aminoglicozidice

Antiacide

DATA:

01
06.07.2009

Pag. 13 / 16

AINS

alergie, intoleran

anticoagulante
cumarinice
sulfamide
hipoglicemiante
tetracicline,
eritromicin,
cloramfenicol
anticoagulante
orale
antifungice

risc de hemoragii

cefalosporine

nefrotoxicitate cumulativ

cisplatin

nefrotoxicitate cumulativ

ciclosporine

toxicitate renal (posibil efect aditiv sau sinergism)

digoxin

posibil scdere a efectului digoxinei (absorbie sczut)

furosemid

ototoxicitate i nefrotoxicitate(efect aditiv)

metotrexat

scderea efectului metotrexatului (absorbie sczut)

polimixine

nefrotoxicitate (efect aditiv)

vancomicin

posibil nefro-i ototoxicitate (efect aditiv)

ketoconazol

scderea efectului antimicotic (scderea absorbiei)

Antihistaminice
H2 (cimetidin,
famotidin,
nizatidin,
ranitidin)
corticosteroizi

scderea efectului antisecretor (scderea absorbiei)

digoxin

Scderea efectului cardiotonic

hipoglicemiante

hipogliciemie

chinidin

Cloramfenicol

RED.:

risc de hipoglicemie
scad efectele amoxiclinei
scderea efectului anticoagulant
nefrotoxicitate (sinergism)

scderea efectelor corticoide (scderea ansorbiei)

Toxicitate n urma scderii excreiei renale

chinin

Edem

Tetracicline,
chinolone
Diuretice tiazidice

Scderea efectului antibacterian

Hormone tiroidieni

Scderea efectului

Corticosteroizi

Scderea efectului

Haloperidol,
fenotiazine
anticoagulante
orale
hipoglicemiante

Scderea efectului

hipercalciemie

creterea efectului anticoagulant

hipogliciemie

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

Toxicitate digoxinic

Ageni blocatori
neuromusculari
Sulfonamide

Crete incidena aritmiilor

Diuretice tiazidice

Toxicitate digoxinic

Contraceptive orale

Scderea efectului contraceptiv

benzodiazepine

Crete toxicitatea benzodiazepinelor

Hipoglicemiante

colestaz

Teofilin

Toxicitate teofilinic

Corticosteroizi

Toxicitate

Estrogeni

Vitamina C

Toxicitate estrogenic
Prelungirea hipoglicemiei

Insulin

Blocatori beta
adrenergici
Clonidin
anticoagulante
orale
Barbiturice

creterea efectului anticoagulant

Hipoglicemiante

cresc efectul hipoglicemiant

Anticoagulante
cumarinice
Cortizoni

Risc crescut de hemoragii

Sulfonamide
antidiabetice

Risc crescut de hipoglicemie

Eritromicin

Sulfonamide

Salicilai

06.07.2009

Pag. 14 / 16

Furosemid
Digoxin

01

Scderea efectului digoxinei

Scderea efectului hipoglicemiant

cresc efectul tiopentalului

Risc de ulcer

Interaciunile izoniazidei (antituberculos)

Poteneaz aciunea alcoolului, disulfiramului, fenitoinei
Antacide

Inductori enzimatici (carbamazepin, fenobarbital, rifampicina)

Ketoconazol, fluconazol scade concentraia plasmatic

Interaciunile talidomidei (antiinflamator, imunosupresiv)

Substane deprimante SNS (derivati morfinic, barbiturice, benzodiazepine, antidepresive

sedative, neuroleptice, antihipertensive centrale) crete efectul deprimant SNS;
Alcoolul poteneaz efectul sedativ al talidomidei;

S.m. asociate cu apariia neuropatiilor periferice (antiretrovirale, antituberculoase).

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 15 / 16

Interaciunile grizeofulvinei
Medicament
Anticoagulante
orale
Contraceptive
orale
Ciclosporine
Antiinflamatoare
nesteroidiene
Barbiturice
Isoniazida

Consecine
Scade efectul anticoagulantelor. Se impune monotorizarea timpului de
protrombin i ajustarea dozelor
Scade efectul contraceptivelor. Se impune folosirea unor metode alternative
de contracepie
Efect redus
Efect redus. Necesit ajustarea dozelor
Efect redus pentru ambele substane
Crete hepatotoxicitatea

Interaciunile amfotericinei B
Medicament
Anticoagulante
orale
Contraceptive
orale
Ciclosporine
Antiinflamatoare
nesteroidiene
Barbiturice
Isoniazida

Consecine
Scade efectul anticoagulantelor. Se impune monotorizarea timpului de
protrombin i ajustarea dozelor
Scade efectul contraceptivelor. Se impune folosirea unor metode alternative
de contracepie
Efect redus
Efect redus. Necesit ajustarea dozelor
Efect redus pentru ambele substane
Crete hepatotoxicitatea

Interaciunile ketoconazolului
Ketoconazolul este un inhibitor potent al citicromului P, deaceia coadministrarea pe aceast cale cu
anticoagulante orale (warfarina), metil-prednisolon, antihistaminice, anticanceroase, antiretrovirale,
antidiabetice sulfonilureice conduce la creterea concentraiei plasmatice, a efectului terapeutic i a
reaciilor adverse ale acestora.
Absorbia Ketoconazolului este redus la coadministrarea cu antacide, antihistaminice;
Concentraia plasmatic este redus de rimfapicin, izoniazid, carbamazepin.
Interaciunile fluconazolului
Medicament
Sulfamide hipoglicemiante
Anticoagulante orale
Benzodiazepine
Teofilina

Consecine
Risc de hipoglicemie
Potenarea efectului anticoagulant
Potenarea efectului sedativ
Toxicitate crescut

Interaciuni medicamentoase n seria hormonilor estrogeni

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

06.07.2009

Pag. 16 / 16

Modific metabolismul i reduc legarea de proteinele plasmatice ale glucocorticosteroizilor;

Inhib metabolismul ciclosporinei;

Rifampicina, barbituricele, carbamazepina reduc efectul estrogenilor;

Vitamina C determin o cretere a concentraiei serice a estrogenilor;

Estrogenii cresc efectul antidepresivelor triciclice, a derivailor de sulfoniluree;

Estrogenii diminueaz efectul anticoagulantelor orale.

Interaciuni medicamentoase a compuilor calciului

o
o

Tetracicline diminuarea absorbiei digestive;

Digitalice tulburri de ritm cardiac;

Diuretice tiazinice hipercalciemii;

Interaciuni medicamentoase ale vit. D

Retinoizii pot provoca hipercalciemie prin creterea activitii osteoblastice;
Diureticele tiazidice pot provoca o hipercalciemie;

Antiestrogenii - osteoliz neoplazic;

Teofilina crete calciemia

Medicamentele, care au un efect hipocalcemiant sunt antagoniti ai vitaminei D.

Furosemid crete calcituria;

betablocante efect hipocalcemiant;

corticosteroizii reduc absorbia intestinal a calciului;

Resurse bibliografice:
1.
2.
3.
4.

01

Materiale de Curs la Chimie medical

http://www.drugs.com/drug_interactions.php
http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker
http://www.cmaj.ca/content/180/7/713.full