LUPUS:

ASPECTOS FISIOPATOLOGICOS
Dra. LILIAN SOTO SAEZ.
Jefe de Seccin de Reumatologa
HCUH

Sntomas Sugerentes de Lupus

Sospecha de Presencia de Lupus:

MUJER JOVEN

Fiebre
Poliartralgias/ poliartritis
Poliadenopatia
Raynaud
Lesiones cutneas o mucosas/
alopecia
Baja de peso
Alteraciones urinarias (orina espumosa o rosada)
Disnea y dolor torcico
Amenorrea

Sntomas Somticos
Mialgias
Debilidad muscular
Fatigabilidad
Depresion
Insomnio
Vision
borrosa/nerviosismo/calofri
os
Erupciones , habones, rash
Raynaud, fotosensibilidad,
ojo seco
Zumbidos, mareos
Disnea, anorexia
Sintomas urinarios

Diarrea/constipacion
SII
Dolor/calambres
abdominales
Epigastralgia
Nauseas, vomitos, pirosis
Ulceras orales, perdida del
sabor
Dificultades en pensamiento
Perdida de memoria
Cefalea
Adormecimiento/prurito

Introduccin
Enfermedad autoinmune multisistmica caracterizada por la
formacin de autoanticuerpos .
Autoanticuerpos

Inflamacin

Clnica

Prevalencia vara en los distintos grupos tnicos y raciales

Mundial 1/1000 1600 personas
Afroamericanos, Asiticos, Latinos 1:250-500
Predomina en las mujeres jvenes 15 a 40 aos
(10 mujeres / 1 hombre)
Educational Review Manual in Rheumatology, 4edicin-2007

Factores Precipitantes Lupus

Exacerbacin en Lupus
Exposicin sol
Exposicin luz UV
Infeccin
Stress emocional
Ciruga
Embarazo
Abortos
Sulfonamidas
Anticonceptivos orales??

Educational Review Manual in Rheumatology, 4edicin-2007

Criterios ARA / LES

Criterios Clasificacin de LES
1.- Eritema malar / Lupus Agudo o subagudo
2.- Eritema discoide/ lupus cronico
3.- Fotosensibilidad/ incluido en criterio 1 como rash x fotosensib,
este criterio se reemplaza por Alopecia
4.- lceras orales
5.- Artritis / Sinovitis de 2 o mas articulaciones
6.- Serositis
Pleuritis
Pericarditis
7.- Renal
Proteinuria persistente > 0.5 g/24 horas +++
Cilindros

Criterios Clasificacin de LES

8.- Neurolgicos
Convulsiones
Psicosis
/ agrega mononeuritis, PNP, sd confusional ag, mielitis

9.- Hematolgicos
Anemia hemoltica con reticulocitosis
Leucocitopenia < 4.000 por dos veces
Linfocitopenia < 1.500 por dos veces / < 1000
Trombocitopenia < 100.000

10.- Inmunolgicos
Anti- DNA
Anti. SM
Antifosfolpidos
11.- Anticuerpos Antinucleares (ANA)

Con el propsito de identificar enfermos para estudios clnicos, se dice que una persona tiene LES si cuatro o ms de cualquiera de estos
criterios estn presentes, ya sea seriada o simultneamente y durante cualquier intervalo o perodo de observacin.
Estos criterios tienen 96% de sensibilidad y de especificidad.

Criterios SLICC 2012

1. ANA above laboratory reference range
2. Anti-dsDNA above laboratory reference range, except
ELISA: twice above laboratory reference range
3. Anti-Sm
4. Antiphospholipid antibody: any of the following lupus
anticoagulant false-positive RPR medium or high titer
anticardiolipin (IgA, IgG or IgM) anti-2 glycoprotein I
(IgA, IgG or IgM)
5. Low complement low C3 low C4 low CH50
6. Direct Coombs test in the absence of hemolytic anemia
Petri et al. Arthritis Rheum. 2012 August; 64(8): 26772686

Lesiones Cutaneas

Lesiones Especificas
Cutneo crnico (28% de riesgo de LES sistmico)

Discoide (localizado o generalizado)

Hipertrofico
Paniclitis
mucoso

Subcutneo (58%)
Anular
Psoriasiforme
vesiculobulboso

Agudo (72%)
Localizado (malar)
generalizado

Pronstico
La tasa de sobrevida es de 75% a 90% los primeros 10 aos.
Esta en directa relacin con el grado de desarrollo y el gasto en salud
de cada pas, pero las minoras tnicas de cada pas tienen peor PN
Las principales causas de muerte son la infeccin y la falla renal.
Reciente diagnstico: actividad de enfermedad
Muerte tarda: ATE, mujer 35-44 tiene 5 v IAM (Estudio
Framingham)
Alta mortalidad se asocia:

Dao renal
Trombocitopenia
Actividad de enfermedad (SLEDAI > 20)
Enfermedad pulmonar

Educational Review Manual in Rheumatology, 4edicin-2007

Gentica:
14 a 57% gemelos monocigticos
5 a 12% parientes

Factores
ambientales:
Luz UV , VEB
Drogas: procainamida,
hidralazina, isoniazida, hidantona
fenotiazinas

Etiologa

Factores
hormonales:
mujer / hombre = 10/1

Anormalidades
inmunolgicas:
LES es primariamente una enfermedad con
anormalidades en la regulacin inmune. Estas
anormalidades son secundarias a una prdida de la
tolerancia a lo propio, de modo que los pacientes
afectados desarrollan una respuesta autoinmune
(contra antgenos propios = AUTOANTICUERPOS).

Cronica de hechos

Sujeto susceptible
Ambiente
Antgenos
Anormalidades del S. Inmune
( respuesta innata/ respuesta
adaptativa)

SUSCEPTIBILIDAD: GENETICA ,
EPIGENETICA Y GENERO
LES es 10 a 20% mas frec paRientes LES
Gemelos monocigotos y deficit C1q desarrollan
90% LES, pero no el 100%
75% de todos los pactes LES todas las etnias
tienen al menos un HLA que predispone a la
enfermedad: HLA DR2, 3,4, 8

Tipo de Alteraciones Genticas

1. Defectos o dficit

de genes (C1q, C4) Genes

que aumentan la apoptosis y dficit de genes a
cargo del aclaramiento de clulas y cuerpos
apoptoticos (C1q)
2. Defectos en gen de C4 se relacionan a
persistencia de Linfo B autoreactivos

3.Polimorfismo de nucleotido simple

(SNPs) como genes cuya presencia puede
contribuir a un funcionamiento anormal
de cel T (ej .CD3-)

Tipo de Alteraciones
Genticas
4. Genoma Humano ha identificado varios loci con genes
de susceptibilidad (de riesgo para LES) TNIP1,PRDM1,
JAZF1, UHRF1BP1, y IL10, pero solo explicaran el 15% de
la heredabilidad del LES

5. Genes individuales causan mayor susceptibilidad a

LES: receptores FcIIA/IIIA, IIB
6. Numero de copias de ciertos genes C4,FCGR3B y TLR7,
se han asociado a expresin de LES

Genero : hechos
Cromosoma X, independiente de las Hormonas,
cuando esta en doble copia, aumenta la
severidad de LES (modelos Murinos)
Cromosoma X inactivo contiene residuos
Hipometilados , lo que favorece la unin de
regiones CpG a TLR9, activando inmunidad innata
Uno de los genes que contribuyen a LES, CD40L,
se encuentra en Cromosoma X

Genero : hechos
Tanto Eg como Pg pueden contribuir
Estradiol prolonga la vida de linfo T y B
autoreactivos
En 2do y 3er Trim de emb, los niveles de Eg y Pg
son menores que en pactes sanas
Tratamiento con DHEA ha mostrado beneficio
clnico

Epigenetica
Fenmenos ambientales que pueden
modificar la expresin de los genes sin
modificar la secuencia del DNA

FACTORES AMBIENTALES
Tanto la expresin gentica como el acceso de
los F. de transcripcin al DNA dependen de la
Metilacin del DNA y las modificaciones de las
Histonas (acetilacin y metilacin)
Drogas que disminuyen la metilacin del DNA
de cel T , estimulan su activacin por autoAg
(hidralazina, procainamida)
Drogas que aumentan la produccin de IF
Inh de la Deacetilasa de las Histonas
(Tricostatina A) puede controlar los sntomas

FACTORES AMBIENTALES
LUV
altera DNA cel. Dermicas, induciendo apoptosis de
keratinocitos, permitiendo presentacin de autoAg va
cpos. apoptoticos
Aumenta la unin de anticuerpos anti-Ro, anti-La y
ant- RNP a los keratinocitos activados por UV.

Altera el metabolismo de los fosfolipidos de

membrana celular.
Aumenta la liberacin de IL-1 desde keratinocitos y
clulas de Langerhans cutneos.

FACTORES AMBIENTALES
Infecciones VEB (Molecular Mimicry con molcula Ro)
activa cel B con gran produccin de Abs, sobrepasando
mecanismos reguladores
Otras infecciones estimulan la produccin de grandes
cantidades de IF y IF
Infecciones pueden romper algunas barreras y permitir
ingreso de Abs generando reacciones cruzadas con
Ags propios

IMPORTANCIA DE LOS ANTIGENOS

AutoAg pueden ser expuestos fuera de su ambiente
protegido
Pactes LES presentan gran cantidad de cel.
apoptoticas, cpos. apoptoticos o estos perduran
mas en el tiempo (defectos de aclaramiento)
Un AutoAg es presentado en gran cantidad o en
forma Inmunogenica
Molecular Mimicry

ALTERACIONES INMUNOLOGICAS :
INMUNIDAD INNATA
Inmunidad innata se encuentra en tejidos que vigilan el
contacto con ambiente
Sus molculas (TLR) reconocen y unen PAMPs
(patrones moleculares asociados a patgenos)
Algunos fragmentos DNA bacterianos, que poseen
nucleotidos CpG y de C. Inmunes, se unen a TLR9
Cel. Dendriticas Plasmocitoides, secretan gdes cant. De
IF Tipo I (alfa) en infecciones virales, por la activacion
de TLR7 y TLR9 (reducidas en sangre y muy aumentadas
lesiones cutaneas y renales)
DNA/ antiDNA pueden unir a TLR9

ALTERACIONES INMUNOLOGICAS :
INMUNIDAD INNATA
Esta Unin genera liberacin de IF desde C. Dendritica
plasmocitoide, lo que aumenta la expresin de MHC I y
II en monocitos, convirtindolos en CPA y liberando
IL10 y BlyS que promueve maduracin de cel. B y
secrecin de Ig
Estas potenciales CPA actan en activacin de cel. T
Macrfagos activados liberan citokinas Th1 que
promueven la activacin de LT y LB, con secrecin de Ig
(subclase patogenica )
i.e estmulos externos o internos pueden llevar a
formas de cel. T autoreactivas

Trends inmunol today , sept 2010

NETosis: Neutrophil Extracelular Traps

NETosis
Neutrophil Extracel Traps
Estructuras de cromatina con pptidos
antimicrobianos formados en neutrofilos con
capacidad de atrapar microorganismos
Un proceso de muerte diferente a necrosis y
apoptosis, resulta en liberacin de NETs
NETs contienen Ag, con ac. Nucleicos propios, por
lo que pueden activar PDC y seria un mecanismo
probable en LES, implicado en progresion de
dao endotelial y enf. renal
Villanueva. J Inmunol 2011

Guerra et al. ART 2012

ALTERACIONES INMUNOLOGICAS:
INMUNIDAD ADAPTATIVA
CPA (linfoB y MM) internalizan Ag externos o
internos para procesarlos y exponer en la
superficie los pptidos con MHC
La activacin LT requiere una 1 seal : unin TCR
con MHC/ peptido y una 2 seal: CD86 (esta
puede ser bloqueada naturalmente por CTLA4)
LT helper secretan IF, IL6, IL10, estimulando a LB
a producir Abs

Wallace , NRR 2012

Autoanticuerpos
La mayor parte de los AutoAbs en el LES se
dirigen contra componentes del ncleo celular y
se encuentran en el 95% o ms de los enfermos.
Estos son los anticuerpos antinucleares (ANA)
Algunos Abs se unen directamente al blanco
(antiplaquetarios o actinina del glomrulo)
Otros Abs forman C. Inmunes patognicos con la
configuracin exacta para unir al tejido blanco
(piel, vasos, plaquetas, glomrulos)

Autoanticuerpos
Tambin pueden daar por ADCC (toxicidad
celular dependientes de Abs) o activacin del
complemento
Tienen mayor carga catinica y avidez por Ags
como Laminina de glomrulo o Receptor del
Glutamato en cerebro
Reconocimiento de idiotipos como patogenicos y
activacin de redes I- antiI que exacerban la
produccion de Abs

Autoanticuerpos
Al mismo tiempo las redes reguladoras encargadas de
apagar el proceso estn defectuosas (fagocitosis de C
Inmunes y cel apoptoticas)
Defecto en accin de LT CD8+ supresores y reguladores
Al activarse la inflamacin se liberan Citokinas y Ez
proteoliticas , que aumenta el dao tisular
Los AutoAbs preceden inicio de sntomas entre 2 a 9
aos, apareciendo en un orden: ANA-antiDNA y SAF ,
por ultimo SM y RNP

Autoanticuerpos

Manifestacin clnica

AntiAntinuclear

Muy sensible >95%

Poco especfico: otras ETC, procesos
inflamatorios crnicos, tumores y
envejecimiento

AntiDNA doble hebra

Especfico 50% a 75%. Ttulos altos

correlacionan con actividad y sugieren riesgo
de nefritis

Anti-Ro

LES, sjogren, Lupus neonatal, LES cutneo

Anti-Sm

Especfico para LES

Antiribonucleoprotena (RNP)

S. Sobreposicin , EMTC

Anticardiolipina

30-50% LES. Se asocia trombosis y prdida

fetal recurrente

Anticoagulante lpico

Dirigido contra fosfolpidos de la cascada de

coagulacin. Se asocia con trombosis y
prdida fetal recurrente.

Antihistonas

Se asocia con Lupus inducido por drogas

Anti protena P ribosomal

Se ha asociado con Psicosis lpica

Dao Renal
Los CI se acumulan primero en reas
subendotelial y mesangial, seguido del
deposito en la Mb. Basal y reas
subepitaliales
CI que contienen Abs antiDNA catinicos y
Abs contra C1q son muy afines al rin
Los CI pueden causar un Influjo celular que
activa la cascada del C`

Dao SNC
Algunos AntiDNA tienen Reaccin cruzada con
Receptores NMDA, ampliamente distribuidos en
todo el Cerebro, sp, Hipocampo y Amgdala
Disrupciones de la BHE pueden permitir a estos
Abs unir neuronas y destruirlas
Mayores niveles de Abs. Anti-NMDAR en LCR se
ha relacionado con dficit cognitivos
CK proinflamatorias (IL-6; IF alfa; IL-1) pueden
afectar la BHE

Dao Endotelial en LES

Entre las razones de mayor frec de eventos CV en
LES : Abs. antiLipoproteinas, LipoProt oxidadas,
HTA y Sd metablico
Cel endoteliales pueden sufrir ataque por CI y
Molec inflamatorias
Cel. endoteliales injuriadas expresan molec. de
Adhesin que atraen linfo y monocitos, los que
infiltran espacio subendotelial

Dao Por Acs. Antifosfolipidos

Estos AAF estn relacionados a perdidas fetales y
eventos tromboticos
AAF interfieren con la coagulacin a nivel de Prot C
y alteran la funcin de cel. endoteliales,
aumentando la expresin de Molec. de Adh,
inducen Produccin de Factor Tisular y activan la
agregacin plaquetaria
Las perdidas fetales estaran relacionadas a
activacin de C por parte de AAF q se unen a cel.
del trofoblasto (inh. del C con bajas dosis de AAS
puede reducir el riesgo obsttrico en SAF)

Blancos Terapeuticos

Los blancos teraputicos

Gregersen y Jane:. NRN 2012

NEJM . Dec 1.2011