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ARTCULO DE REVISIN

El impacto de la colonizacin bronquial

en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica
ALICIA MARN TAPIA
Mdico adjunto. Servicio de Neumologa. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona (Barcelona).

Introduccin
El papel de los microorganismos, especialmente las
bacterias, en la patogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), tanto en estabilidad como en las exacerbaciones, ha sido objeto de
inters de la comunidad cientfica durante muchas
dcadas. La primera referencia al papel de la infeccin en la enfermedad aparece en 1953 de la mano
de Stuart-Harris et al.1 con la hiptesis que ahora
conocemos como la hiptesis britnica, segn la
cual la prdida de funcin pulmonar en la EPOC
era el resultado de la hipersecrecin bronquial y las
infecciones bacterianas recurrentes. Posteriormente,
la identificacin de la exposicin al tabaco como
principal causa de la EPOC, junto con la incapacidad de los propios investigadores para demostrar
la asociacin de la frecuencia de exacerbaciones y la
hipersecrecin bronquial con la obstruccin bronquial, tal y como queda reflejado en las publicaciones de Fletcher y Peto2, la hiptesis britnica cay
en desgracia. En 1975, los investigadores Tager y
Speizer3 en su artculo de revisin indican que no
hay suficiente evidencia que soporte un papel de la
infeccin bacteriana en la bronquitis crnica, por
lo que las infecciones toman un carcter de simple

epifenmeno sin ningn significado en la patogenia de la EPOC.

En las ltimas dos dcadas, nuestra comprensin de la patogenia de las infecciones se ha incrementado sustancialmente. Las nuevas tcnicas moleculares, celulares e inmunolgicas utilizadas para
estudiar la interaccin husped-patgeno se han
aplicado en un nuevo anlisis del papel de la infeccin en la EPOC, y en la actualidad es ampliamente reconocido que las infecciones del tracto respiratorio son la causa principal de las exacerbaciones
y que contribuyen de una forma activa a la progresin de la enfermedad. Quedan, sin embargo, aspectos importantes por dilucidar, como el significado
de la presencia de bacterias en la va respiratoria
inferior de los pacientes en fase estable de la enfermedad, es decir el efecto de la colonizacin bronquial en el paciente con EPOC estable.

Microbiologa de la va respiratoria
inferior en el paciente sano
y en el paciente con EPOC
Las bacterias aisladas en las secreciones respiratorias se dividen en dos grupos: microorganismos

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potencialmente patgenos (MPP) y microorganismos no potencialmente patgenos (no-MPP)4,5.

Los MPP son conocidos causantes de infecciones
respiratorias. En este grupo se incluyen: Haemophilus
influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Streptococcus
pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus
aureus, Pseudomonas aeruginosa y varios miembros
de la familia de las enterobacterias (Escherichia coli,
Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Serratia
marcescens y Enterobacter cloacae). Los no-MPP no
causan infecciones respiratorias en individuos inmunocompetentes, y mayoritariamente pertenecen tambin a la flora normal de la orofaringe y del tracto
gastrointestinal. En este grupo se incluyen bacterias como Neisseria spp., Enterococcus spp., Streptococcus viridans, Corynebacterium spp., Staphylococcus
coagulasa-negativos y hongos como Candida spp.4,5.
Esta distribucin de los microorganismos en patgenos y no patgenos ha ido variando a lo largo del
tiempo en relacin con nuevas evidencias. As, por
ejemplo, hay estudios que demuestran que
Haemophilus parainfluenzae no posee el mismo
potencial patognico que otras bacterias del mismo grupo, por lo que ya hay autores que lo consideran como un no-MPP6,7.
Determinar la prevalencia de bacterias del tracto respiratorio inferior es laborioso debido a la dificultad de obtener muestras no contaminadas por
secreciones de la va respiratoria alta y vara segn
la tcnica utilizada. El estudio de los microorganismos, hasta fechas recientes, se ha basado en tcnicas microbiolgicas clsicas, como los cultivos cualitativos y cuantitativos de las muestras obtenidas
por broncoscopia mediante lavado broncoalveolar
o cepillo protegido y las secreciones obtenidas
mediante esputo espontneo o inducido. Existen
actualmente nuevas tcnicas no basadas en los cultivos, como la reaccin en cadena de la polimerasa,
que permite la deteccin de ADN microbiano en
aquellas muestras con cultivo negativo, o la tipificacin molecular mediante electroforesis de campo pulsante que permite distinguir diferentes cepas

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bacterianas. Sin, embargo, a pesar de su sensibilidad, debido a su elevado coste su uso queda restringido al mbito de la investigacin.
La broncoscopia con cepillo protegido es el mejor
mtodo para estudiar las secreciones del rbol bronquial, ya que evita la contaminacin por bacterias
del tracto respiratorio superior. Mediante esta tcnica, varios autores han demostrado una baja prevalencia de colonizacin por MPP en el individuo
sano respeto al paciente con EPOC. Rosell et al.
analizaron los resultados de diferentes estudios que
utilizaban la broncoscopia con cepillo protegido
para obtener muestras de secreciones de la va respiratoria baja en individuos sanos y en pacientes, y
encontraron que de 70 individuos sanos solo en el
4 % se cultivaron MPP, y eso con cargas bacterianas bajas8. Dos estudios posteriores no incluidos
en este anlisis confirmaron una baja proporcin
de MPP en la va respiratoria baja de individuos
sanos4,5. Basndose en estos hallazgos, se ha generalizado la creencia de que el rbol bronquial de los
sujetos sanos es estril. Sin embargo, el dogma de
la esterilidad de los pulmones ha sido recientemente revocado debido a la aparicin de novedosas tcnicas moleculares que permiten identificar bacterias no detectables mediante cultivo convencional
as como la descripcin de la comunidad bacteriana de un determinado entorno, es decir, el microbioma. Los estudios del microbioma pulmonar en
personas sanas basados en la secuenciacin del gen
16S ARNr, como el de Hilty et al., han demostrado que en las vas respiratorias inferiores de los sujetos sanos no fumadores hay una comunidad bacteriana diversa, que adems difiere de la asociada a
enfermedades respiratorias, entre ellas la EPOC9.
Por el contrario, en los pacientes con EPOC estable frecuentemente se cultivan MPP, en un porcentaje que depende de la tcnica utilizada para recoger la muestra. As, en los estudios que utilizaron
muestras de esputo, ya sea espontneo o inducido,
entre el 38 % y el 74 % de los cultivos fueron positivos para MPP7,10-15, mientras que cuando se uti-

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lizaron muestras obtenidas por broncoscopia y cepillo protegido el porcentaje fue inferior, entre el 25%
y el 31 %5,8,15-17. Igualmente, las muestras obtenidas por lavado broncoalveolar mostraron un porcentaje similar de cultivos positivos para MPP, de
entre el 33 % y el 43 %4,15.
Los MPP aislados con mayor frecuencia en los
pacientes con EPOC, tanto de muestras de esputo
como de muestras obtenidas por broncoscopia, son
Haemophilus influenzae, en primer lugar, seguido
de Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrhalis18,19. A medida que aumenta la gravedad de la
enfermedad, la flora bacteriana vara hacia un predominio de bacterias gramnegativas como Pseudomonas aeruginosa20.
A la presencia de estas bacterias patgenas en las
vas respiratorias bajas de los pacientes con EPOC
en fase de estabilidad clnica se ha denominado colonizacin bronquial.

favorece el establecimiento de los patgenos en la

va respiratoria inferior. La presencia de estos patgenos provoca la cronicidad de los episodios de colonizacin y la aparicin recurrente de infeccin bronquial, ambos fenmenos causantes de una respuesta
inflamatoria persistente que contribuye a una progresin de la enfermedad (fig. 1).
En la lnea propuesta por la hiptesis del crculo
vicioso, un estudio reciente de Millares et al. ha
demostrado que los pacientes con EPOC colonizados por Haemophilus influenzae tienen niveles inferiores de IgA especfica contra este microorganismo y niveles superiores de la forma activa de la
metaloproteinasa-9 respecto a los enfermos no colonizados. As, la colonizacin por este microorganismo puede verse facilitada por este defecto de respuesta innata protectora y causar cambios
estructurales en la matriz extracelular mediante la
estimulacin de la actividad de la proteasa23.

Mecanismos de susceptibilidad
a la colonizacin bronquial

Factores de riesgo para colonizacin

bronquial

En los individuos sanos, el mantenimiento de la

va respiratoria inferior libre de patgenos depende
principalmente de la eficiencia del sistema defensivo innato del pulmn. Este sistema es multifactorial e incluye las clulas epiteliales y el aclaramiento mucociliar, los pptidos antimicrobianos, la
respuesta inmunitaria local de la inmunoglobulina
A (IgA) secretora y una respuesta inmunitaria adquirida. En el paciente con EPOC se observan alteraciones de este sistema defensivo innato; la ms importante es la alteracin del aclaramiento mucociliar
producido por el efecto del tabaco, que favorece el
crecimiento bacteriano21.
En la hiptesis del crculo vicioso, recientemente reformulada por Sethi y Murphy22, se postula la
existencia de una asociacin entre colonizacin, infeccin e inflamacin en la EPOC, segn la cual una
disminucin en la eficacia de la defensa innata de
los pulmones en ms de uno de sus componentes

Los factores de riesgo para colonizacin bronquial

ms frecuentemente identificados en la bibliografa son el tabaquismo actual o pasado17,24, la reduccin del volumen espiratorio mximo en el primer
segundo de la espiracin forzada (VEMS) y/o capacidad vital forzada17,25, presentar comorbilidades24,
haber sufrido exacerbaciones previamente12,24 y la
presencia de bronquiectasias26. Otros indicadores
clnicos son la presencia de esputo purulento o un
elevado grado de disnea24.

Efecto de la colonizacin bronquial

bacteriana en el paciente con EPOC
estable
El trmino colonizacin bronquial clsico, que implica que el microorganismo presente no tiene implicaciones patolgicas en el husped, est actualmen-

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Factores iniciadores
Por ejemplo: tabaco, infecciones respiratorias,
infancia

Alteracin de la defensa
innata del pulmn

Progresin
de la EPOC

Dao en epitelio
respiratorio

Agudizacin
Colonizacin
bronquial

Antgenos microbianos

Respuesta
inflamatoria

Incremento de la actividad
proteoltica

Figura 1. La hiptesis del crculo vicioso de infeccin-inflamacin. Tomada y modificada de Sethi y Murphy22. Con
permiso de la American Society for Microbiology.

te en revisin pues, como ya se ha evidenciado en

numerosos trabajos, la presencia de estos patgenos produce una respuesta inflamatoria local e incluso sistmica, una mayor prdida de funcin pulmonar, un incremento en la frecuencia de las
agudizaciones y un empeoramiento en la calidad
de vida. A continuacin se revisan estos diferentes
aspectos.

Colonizacin bronquial e inflamacin

pulmonar
Recuento celular
A diferencia de lo que sucede en el asma, la inflamacin de la va respiratoria observada en la EPOC
se caracteriza principalmente por un patrn neutroflico de una magnitud que aumenta a medida
que empeora la gravedad de la obstruccin. As se

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describe, entre otros, en el estudio conducido por

Soler et al.15, en el que se compara la inflamacin
bronquial observada en pacientes con EPOC y la
observada en controles fumadores y no fumadores.
Adems, se ha demostrado una asociacin entre colonizacin bronquial y la intensidad de la neutrofilia, en estudios que han utilizado el lavado broncoalveolar para la obtencin de muestras de secreciones
de la va respiratoria inferior4,15, lo que sugiere que
la colonizacin bronquial puede representar un estmulo independiente para incrementar la inflamacin bronquial. Esta asociacin entre colonizacin
bronquial y aumento de la neutrofilia queda tambin demostrada en un estudio conducido por nuestro grupo en una cohorte de pacientes con EPOC
moderada en el cual se determinaba la presencia de
MPP mediante cultivo de esputo. Adems, en el
perodo de seguimiento, la persistencia de esta colonizacin bronquial, presente en ms del 50 % de
los pacientes, tambin se asociaba a una respuesta

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neutroflica. Estos hallazgos sugieren que los efectos de la colonizacin bronquial en la respuesta inflamatoria en los pacientes con EPOC moderada
dependen principalmente de la presencia de estos
microorganismos7.

Mediadores inflamatorios
En pacientes con EPOC estable y colonizacin bronquial se ha detectado un aumento de los niveles
de marcadores de inflamacin, como las interleucinas 1-b, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, factor de necrosis tumoral a, mieloperoxidasa y leucotrieno
B44,7,11,13-15. En un estudio en el cual se analizaba
la colonizacin bronquial de pacientes con EPOC
tras un primer ingreso por exacerbacin de la
EPOC, la presencia de MPP en el esputo en fase
estable se asoci significativamente con un aumento de los niveles de IL-1b, IL-6 e IL-8 en esputo
respecto a los pacientes no colonizados, con una
relacin dosis-respuesta entre la carga bacteriana y
los niveles de IL-8 que justifica la hiptesis etiolgica14. Ya en otros estudios se haba descrito la relacin dosis-respuesta entre la carga bacteriana y la
inflamacin bronquial en la EPOC estable, en
la que a mayor carga bacteriana mayores concentraciones de los marcadores de inflamacin, observaciones que han apoyado el importante papel de
la colonizacin bronquial en la patogenia de la inflamacin en la EPOC7,11,13.

Colonizacin bronquial e inflamacin

sistmica
Es bien conocido que durante las agudizaciones de
la EPOC aumentan los niveles de marcadores
de inflamacin sistmica como la protena C reactiva27,28 y el fibringeno en suero29. Tambin es
ampliamente aceptado que los pacientes con EPOC
presentan un patrn de inflamacin sistmica durante los perodos de estabilidad. Gan et al.30 en un
metaanlisis describieron elevaciones significativas

10

de protena C reactiva en pacientes con EPOC en

fase de estabilidad clnica, comparados con individuos sanos. En un segundo trabajo, estos niveles
elevados de protena C reactiva fueron predictores
de hospitalizacin por EPOC y muerte31. Man et
al.32 han estudiado la cohorte de EPOC incluida
en el Lung Health Study, y han observado que los
pacientes que presentaban valores de protena C
reactiva por encima de 7,06 mg/l tenan ms riesgo de sufrir accidentes cardiovasculares y muerte
que los pacientes con EPOC con bajas concentraciones de dicha protena. Una asociacin estadsticamente significativa entre la colonizacin bronquial y los niveles de protena C reactiva ha sido
descrita en un trabajo publicado recientemente por
nuestro grupo. Mientras que los niveles de protena C reactiva encontrados en los pacientes no colonizados (3,5 [1,7-5,4] mg/l) fue similar a los
descritos en pacientes con EPOC en fase estable,
niveles ms elevados de protena C reactiva (6,5 [2,58,5] mg/l) fueron observados en los pacientes colonizados, un tercio de los cuales superaban el valor
de 7,06 mg/l. La asociacin mantena la significacin estadstica tras ajustar por covariables (odds
ratio ajustada: 2,57; intervalo de confianza al 95 %:
1,07-6,18), y el VEMS era la nica variable con
una relacin inversamente proporcional y estadsticamente significativa con los niveles de protena
C reactiva14. Estos hallazgos apoyan la hiptesis de
un efecto directo de la colonizacin bronquial sobre
la inflamacin sistmica de una magnitud suficiente para producir efectos significativos en el curso
de la enfermedad.

Colonizacin bronquial y funcin

pulmonar
La colonizacin bronquial contribuye a la prdida
acelerada de funcin pulmonar y, por lo tanto, a la
progresin de la enfermedad, como se demuestra
en el trabajo de Wilkinson et al. en el cual la prdida de VEMS se relaciona con un cambio en el tipo

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de bacteria que coloniza paralelo a un aumento en

la carga bacteriana10. Esta observacin se confirma
en otro estudio ms reciente en pacientes con EPOC
moderada, en el cual la inflamacin neutroflica
asociada a la colonizacin bronquial se relaciona
con dos veces ms riesgo de prdida de VEMS respecto a la media durante el seguimiento7.

Efecto de la colonizacin bronquial

especie-especfica
La colonizacin bronquial es un proceso dinmico
con cambios en el tipo de patgeno colonizador,
cambios en las cepas de una misma bacteria y en
su carga bacteriana a lo largo del tiempo10,33. Las
diferentes especies bacterianas y las diferentes cepas
de la misma especie difieren en virulencia y capacidad de producir inflamacin7,11,14,34. En el estudio
de Hill et al., Pseudomonas aeruginosa fue la bacteria que demostr ms potencia inflamatoria seguida de Haemophilus influenzae, al contrario que
Moraxella catarrhalis que mostr menos capacidad
inflamatoria11. En otro estudio, Sethi et al. observaron que los patgenos que producan mas inflamacin eran Haemophilus influenzae y Moraxella
catarrhalis34. En nuestros trabajos7,14, Haemophilus
influenzae ha sido el patgeno colonizador ms prevalente, tal y como est descrito en trabajos previos, y con la mayor carga bacteriana. Analizando
los efectos especie-especficos que la colonizacin
por este microorganismo puede producir en los
pacientes con EPOC en fase estable hemos constatado que la presencia de este patgeno se relacionaba con una respuesta inflamatoria en la mucosa
bronquial caracterizada por una inflamacin neutroflica y altas concentraciones de IL-1b e IL-12
en el esputo7. En otro trabajo, la presencia de esta
bacteria se asociaba a un mayor consumo de tabaco acumulado, despus de ajustar por variables como
el tabaquismo actual y el grado de obstruccin bronquial, y a una clara inflamacin bronquial, puesta
de manifiesto por los elevados niveles de IL-1b e

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IL-8. Adems, la carga bacteriana y los niveles

de IL-8 mostraban una relacin dosis-respuesta14.
Con respecto a las manifestaciones sistmicas asociadas a la colonizacin, en los pacientes colonizados por Haemophilus influenzae se detect un empeoramiento de la calidad de vida medida por el
cuestionario de St. George en los dominios de actividad e impacto, no presentes de forma significativa cuando los pacientes son colonizados por otros
microorganismos. Estos resultados concuerdan con
los hallazgos del trabajo de Banerjee et al. en el cual
se describe un empeoramiento de la calidad de
vida en la EPOC con colonizacin bronquial, en
la mayora con cultivos positivos para Haemophilus
influenzae13.
Contrariamente, hay estudios que demuestran
que la respuesta inflamatoria asociada a la presencia de MPP en esputo no se observa cuando el microorganismo aislado es Haemophilus parainfluenzae6,7,
lo que sugiere que el efecto de esta bacteria sobre
la respuesta inflamatoria en mucosa bronquial debe
ser considerado marginal. Esta hiptesis se ve reforzada por otros estudios en los que Haemophilus
parainfluenzae ha mostrado una baja adherencia a
la mucosa bronquial en cultivos celulares35.

Marcadores de colonizacin
bronquial
Para facilitar el diagnstico de colonizacin bronquial, el uso de marcadores alternativos a los resultados del cultivo de esputo puede ser interesante.
Miravitlles et al. mostraron que la purulencia del
esputo, es decir, su color, graduado mediante una
simple escala de color de 1 a 5, puede ser un potente indicador de la presencia de cultivos positivos
para bacterias patgenas y con cargas bacterianas
elevadas. Pacientes que presentan color del esputo
valorado en la escala utilizada como 3 o superior,
que corresponde a colores del amarillo oscuro al
verde, presentan una prevalencia de colonizacin
bronquial superior al 80 %24. La relevancia del color

11

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del esputo ya ha sido descrita y validada en las exacerbaciones de la EPOC en las que esputos amarillentos o verdosos estn significativamente asociados con una etiologa bacteriana, en comparacin
con los esputos blanquecinos36,37. La relacin entre
el color del esputo y la colonizacin bronquial, sin
embargo, ha sido hasta ahora poco investigada.

Conclusiones
Con toda la evidencia cientfica de la que disponemos hasta la fecha, podemos asegurar que la presencia de bacterias patgenas en las secreciones bronquiales de los pacientes con EPOC en perodo de
estabilidad clnica se asocia a un incremento de la
inflamacin bronquial y tambin sistmica de una
magnitud suficiente como para producir efectos
significativos en el curso de la enfermedad, como
la prdida acelerada de la funcin pulmonar y el
empeoramiento de la calidad de vida. A partir de
ahora, el desarrollo de nuevas tcnicas celulares,
inmunolgicas y moleculares son cruciales para el
progreso de la investigacin en este campo, as como
la bsqueda de nuevos mtodos para la deteccin
de la infeccin-inflamacin de la va respiratoria
inferior que eviten las limitaciones de los cultivos
de esputo y los inconvenientes de las muestras obtenidas por broncoscopia. Finalmente, en un futuro
prximo, la descripcin del microbioma pulmonar
de las personas sanas y de los pacientes con enfermedad respiratoria como la EPOC puede ayudar a
completar el conocimiento sobre el papel de la infeccin en la EPOC.

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