Curso Preparatorio de Residentado Mdico 2006 UNMSM

Captulo: PEDIATRA
Separata N 82
Lima, Per Marzo 2006
REACCIN ADVERSA A MEDICAMENTOS (RAM)
Dra. Ana Estela Delgado Vsquez
Prof. Principal UNMSM
Mdica Asistente del IESN
Cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada y que tenga
lugar a la dosis que se aplique normalmente en el ser humano para la profilaxis, el
diagnstico, o el tratamiento de enfermedades, o para la restauracin, correccin o
modificacin de funciones fisiolgicas
Real Decreto 711/19 de julio /2002
Captulo 1 Artculo 2.c
Reaccin nociva, no deseada que se presenta tras la administracin de un frmaco.

A dosis utilizadas habitualmente en la especie humana.

Para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad o para modificar cualquier funcin
biolgica.

No incluye la ingesta de una droga con fines distintos al teraputico, de forma accidental o la
ingesta de drogas de abuso.
FACTORES DE RIESGO DE RAM
Historia previa de RAM.
Sexo
Edades extremas (neonatos, ancianos)
Polifarmacia
Patologas previas o concomitantes: hepticas, renales, cardacas (afectacin del clearance).
Dosis empleada.
Predisposicin gentica
Enfermedades que modifican tambin el patrn farmacocintico o la accin farmacodinmica de
los medicamentos sobre el organismo. Ej: insuficiencia renal, insuficiencia heptica,
insuficiencia cardaca, o una hipoalbuminemia (
Fuerte tendencia hacia la automedicacin: una investigacin realizada en el Hospital
Universitario de Salamanca concluy, que la automedicacin haba sido responsable de un
nmero elevado de RAM
Clasificacin
Segn la gravedad de la reaccin :
Leves: reacciones menores, no requieren hospitalizacin, cambio de teraputica ni
antidototerapia. Sntomas y signos fcilmente tolerados.
Moderadas: provocan hospitalizacin o atencin en servicio de urgencias. Requieren de cambio
en el tratamiento farmacolgico, aunque no necesariamente requieren la suspensin del
medicamento causante de la reaccin ni antidototerapia. Hay malestar suficiente que interfiere
con la actividad usual.
Graves: causan o prolongan la hospitalizacin del paciente por amenazar directamente su vida.
Requieren la suspensin del frmaco causante de la reaccin y la administracin de un

tratamiento especfico para contrarrestar la reaccin adversa. Accin incapacitante con

inhabilidad para trabajar o realizar actividades usuales.
Letales: contribuyen directa o indirectamente a la muerte del paciente
Segn el mecanismo de produccin:
Sobredosis relativa: el frmaco se administra a las dosis requeridas pero a pesar de ello sus
concentraciones plasmticas son superiores a las habituales. Alteraciones en los procesos
farmacocinticos suelen estar presentes en estas situaciones. Ej: la mayor incidencia de sordera
entre pacientes con insuficiencia renal tratados con aminoglucsidos, en comparacin con
pacientes que tienen una funcin renal normal.
Efectos colaterales:
Forman parte de la propia accin farmacolgica del medicamento, pero su aparicin resulta
indeseable en un momento determinado de su aplicacin. Ej: sequedad bucal en el curso de un
tratamiento con anticolinrgicos.
Efectos secundarios
Surgen como consecuencia de la accin fundamental, pero no forman parte inherente de ella.
Ej: la tetraciclina inhibe la sntesis bacteriana de protenas al inhibir la subunidad 30S
ribosomal, como resultado de esta accin se produce un efecto bacteriosttico que afecta la
flora intestinal normal, pudiendo dar un cuadro de disbacteriosis, que en definitiva sera el
efecto secundario.
Es importante aclarar que desde el punto de vista clnico, no siempre es fcil distinguir un
efecto colateral de uno secundario; en ocasiones, la distincin es simplemente acadmica
Idiosincrasia:
Respuesta atpica que ciertos individuos tienen frente a un frmaco en su primera
administracin. Est genticamente determinada y muy relacionada con deficiencias
enzimticas. Ej: la apnea por succinilcolina (bloqueador neuromuscular) en personas con
actividad de pseudocolinesterasa baja
Hipersensibilidad
Reaccin de naturaleza inmunolgica, ya que el frmaco o sus metabolitos adquieren carcter
antignico. Al igual que la reaccin de idiosincrasia, las reacciones de hipersensibilidad slo se
presentan en algunos individuos. Se requiere un contacto sensibilizante previo con ese mismo
frmaco u otro de estructura parecida (sensibilidad cruzada), y un contacto desencadenante que
provoque la reaccin antgeno-anticuerpo
Segn su relacin con la dosis
- Dosis-dependientes: es el tipo de reaccin ms comn. Su frecuencia y gravedad son
directamente proporcionales a las dosis administradas y por tanto se pueden prevenir y/o tratar
mediante un ajuste de la dosis, de acuerdo a la necesidad y tolerancia del paciente. Ej: depresin
del SNC por sedantes hipnticos.
- Dosis-independientes: se deben a un incremento de la susceptibilidad del paciente. Se
manifiesta como un cambio cualitativo en la respuesta del mismo a los medicamentos, y puede
ser causado por una variante farmacogentica o inmunolgica. Ej: shock anafilctico tras la
administracin de penicilina procanica.

Segn criterios de Rawlins y Thomson

Reacciones de tipo A (augmented): son el resultado de una accin y un efecto farmacolgicos
aumentados, pero por otra parte normales, de un frmaco administrado a las dosis teraputicas
habituales. Son cuadros predecibles si se conocen las propiedades del producto y a pesar de que
la incidencia y la morbilidad que producen en la comunidad son elevadas, en general su
letalidad es baja. Ej: bradicardia por bloqueadores beta adrenrgicos y hemorragia por
anticoagulantes
Frecuencia de aparicin
Las diferentes metodologas empleadas para detectar y evaluar las reacciones adversas
medicamentosas, su diagnstico poco frecuente; entre otras razones por ser cuadros que desde el
punto de vista clnico no difieren de otras patologas, los estilos diferentes de prescripcin de
medicamentos en los distintos pases, la inclusin o no de las reacciones leves, y el hecho de
que muchas veces son diferentes las poblaciones estudiadas, estn entre los principales
responsables de que su frecuencia de aparicin vare entre un 1 y un 30%
La mayora de los datos de los que se dispone actualmente acerca del comportamiento global de
las R.A.M y de sus consecuencias, derivan de estudios epidemiolgicos realizados en pacientes
hospitalizados. Por estos estudios se sabe que los efectos adversos provocados por
medicamentos, motivan entre el 0.86 y el 3.9% de las visitas a los servicios de urgencia, se
conoce adems que alrededor de un 5% de los ingresos se debe a reacciones adversas, y que en
promedio un 15% de los pacientes que son tratados con frmacos presentan algunas formas de
yatrogenia medicamentosa. Muchas de las reacciones suelen ser leves y reversibles, pero cerca
de un 20% son calificadas como peligrosas para la vida. Incluso entre el 0.24 y el 2.5% de los
enfermos hospitalizados encuentran la muerte como resultado de la accin de los medicamentos
En algunos pases desarrollados los efectos indeseables que dan lugar a ingresos en servicios de
urgencia constituyen una de las principales causas de muerte, slo precedidas por la cardiopata
isqumica, el cncer y el accidente vascular enceflico; un metanlisis reciente de estudios de
farmacovigilancia en Estados Unidos as lo confirma (13,14). A esto se suman las RAM que
pasan desapercibidas por no diagnosticarse, y las que causan morbimortalidad sin llegar a
provocar el ingreso hospitalario.
Existen muchos menos datos procedentes de la atencin extrahospitalaria, no obstante algunos
autores apuntan que un 2.5% de las consultas son por R.A.M, y que un 41% aproximadamente
de los pacientes tratados con frmacos desarrollan algn tipo de efecto adverso
Reaccin Adversa Grave
Cualquier reaccin adversa que:
Ocasione la muerte, o pueda poner en peligro la vida
Exija la hospitalizacin del paciente o la prolongacin de la hospitalizacin ya existente
Ocasione una discapacidad o invalidez significativa y persistente
Constituya una anomala congnita o defecto de nacimiento
A efectos de su notificacin se tratar tambin como RAM graves aquellas sospechas que se
consideren importantes desde el punto de vista mdico, aunque no cumplan los criterios
anteriores
Reaccin Adversa Inesperada
Cualquier reaccin adversa cuya naturaleza, gravedad o consecuencias no sean
coherentes con la informacin descrita en la ficha tcnica

Factores determinantes de las RAM

Tipo A

Tipo B

Mecanismo: farmacolgico
Mecanismo: hipersensibilidad
idiosincrasia
Dosis-dependiente
Dosis-independiente
Previsibles
Impredecibles
Incidencia alta
Incidencia baja
Mortalidad baja
Mortalidad alta
Descritas antes de la
Descritas despus
de la comercializacin comercializacin
Tratamiento: ajustar dosis
Tratamiento: suspender el frmaco
Mecanismo de accin de las RAM
Dependientes del frmaco:
Tipo A
Efectos colaterales
Efectos secundarios
Especial reaccionabilidad del individuo/ caractersticas del frmaco:
Tipo B
Reacciones inmunolgicas
Reacciones idiosincrsicas
Farmacodependencia
Situaciones especiales
Embarazo: teratogenia y toxicidad neonatal
Carcinognesis
Las reacciones adversas a medicamentos
Se dividen en dos grandes grupos:

Las reacciones previsibles que dependen de las propiedades farmacolgicas del frmaco, o de
tipo A
Las imprevisibles que dependen de la respuesta del paciente, denominadas de tipo B
Las reacciones de tipo A pueden ser:
Frecuentes, 95%
Derivan de la accin farmacologa
Dosis dependientes (en frecuencia e intensidad).
Generalmente leves.
Suelen identificarse en las primeras fases del desarrollo de un frmaco.
Por sobredosificacin (accidental, deliberada, o por defecto de metabolizacin).
Por efectos colaterales (por ejemplo, estreimiento por codena).
Por efectos indirectos (por ejemplo, candidiasis oral por corticoides inhalados).
Por interacciones medicamentosas.
Tratamiento:
- Disminucin de la dosis administrada.
- Administracin de otros medicamentos o medidas teraputicas.
- Tratamiento de los sntomas y signos que acompaan a la patologa provocada por el frmaco.
- Suspensin de la administracin, ya sea temporal o definitiva.
Las de tipo B o imprevisibles:
No derivan de la accin farmacolgica, no tienen relacin con la dosis.
Ms graves.

Suelen identificarse despus de la comercializacin.

Menos frecuentes,
podran constituir el 25% del total de las reacciones adversas, segn el Sumario para el manejo
de la hipersensibilidad a frmacos del Colegio Americano de Alergia, Asma e Inmunologa) se
deben a:
Intolerancia (por ejemplo, somnolencia con dosis bajas de antihistamnicos).
Idiosincrasia (por ejemplo, hemlisis farmacolgica por dficit de G6PD).
Hipersensibilidad. stas son las reacciones mediadas inmunolgicamente, e incluyen
las reacciones alrgicas mediadas por IgE y una serie de reacciones mediadas por otros
mecanismos inmunolgicos.
Tratamiento:
Suspensin del uso del medicamento, administracin de antihistamnicos y corticoides.
Las de tipo C:
asociadas al uso prolongado de una droga.
Ej: necrosis papilar e insuficiencia renal por uso prolongado de analgsicos.
Las de tipo D:
son los retardadas, referido a efectos teratognicos o carcinognicos.
Importancia de las RAM
Frecuente causa de abandono de la medicacin.
Aumento de los costos econmicos globales.
Constituyen 4 al 6 % de todas las hospitalizaciones y causan aprox. 140.000 muertes/ao
(EEUU).
Prevenibles hasta en el 28% de los casos
Aumentan la duracin y el costo de la internacin.
Deterioran la calidad de vida, la relacin mdico paciente
Disminuyen la adhesin al tratamiento.
Capacidad alergnica de los f r m a c o s
Tericamente cualquier frmaco puede dar lugar a una reaccin de hipersensibilidad,
pero las sustancias con peso molecular inferior inferior a 5.000 daltons tienen escaso valor
antignico ya que el sistema inmune slo excepcionalmente es capaz de responder a sustancias
de bajo peso molecular.
Los antgenos farmacolgicos con capacidad alergnica per se, es decir, completos, seran por
ejemplo las protenas heterlogas, enzimas u hormonas, que son capaces de inducir por s
mismas respuestas de tipo IgE o IgG.
La mayora de medicamentos son compuestos de bajo peso molecular, de menos de 1.000
daltons la mayor parte de ellos. Algunos frmacos como la penicilina pueden actuar como
haptenos, unindose a protenas transportadoras y dando lugar a una respuesta inmune.
Sin embargo, para causar reacciones por hipersensibilidad muchos medicamentos deben ser
primero bioactivados, en un proceso que tiene lugar mientras la droga se metaboliza en un
proceso de detoxificacin
Farmacovigilancia
Una de las cuestiones ms importantes en el USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS es el
reconocimiento de los riesgos de su utilizacin. Las reacciones adversas a drogas (RAMs) son
comunes y constituyen uno de los mayores problemas de salud, siendo esencial el monitoreo de
las drogas post- comercializacin.

Los estudios de Fase IV de Farmacologa Clnica o de Farmacovigilancia constituyen un

conjunto de mtodos, observaciones y registros obtenidos durante el uso extendido de un
medicamento en la etapa de su comercializacin, para detectar reacciones adversas perjudiciales
y ocasionalmente efectos farmacoteraputicos beneficiosos no previstos en las etapas previas de
control y evaluacin del medicamento.
La introduccin del trmino vigilancia en salud pblica, se remonta a los tiempos en que la
polica velaba por el mantenimiento de las cuarentenas durante las epidemias
Posteriormente, paralelo al progreso de la medicina y en la medida que se fueron acumulando
experiencias de pequeas y grandes tragedias asociadas al uso de los medicamentos aument la
preocupacin y el inters por la deteccin y prevencin de las RAM
En la actualidad es una tarea esencial la vigilancia epidemiolgica de los frmacos una vez que
han sido comercializados, y se define como: el conjunto de actividades y mtodos que tienen
por objeto identificar, estudiar, valorar y prevenir los efectos del uso agudo y crnico de los
tratamientos farmacolgicos en poblaciones o en subgrupos especficos de ella
OMS: Notificacin, registro y evaluacin sistemtica de las reacciones adversas a
medicamentos.
Antecedentes
Las primeras encuestas formales de la era contempornea sobre problemas de seguridad de los
medicamentos datan de finales del siglo XIX, cuando se form una comisin encargada de
examinar los casos de muerte sbita ocurridas en pacientes anestesiados con cloroformo o
cuando se form otra, encargada de examinar los casos de ictericia entre pacientes sifilticos
tratados con arsenicales. Pero sin lugar a dudas las ms de 100 muertes producidas por el jarabe
de sulfanilamida que contena dietilenglicol como disolvente, en los aos 30 del siglo pasado, y
la epidemia de focomelia producida por la talidomida en 1961, con ms de 4000 nacimientos de
malformados en todo el mundo, son los hechos que ms contribuyeron a concienciar sobre la
necesidad de crear una herramienta de control a partir del momento en que el medicamento
comienza a ser comercializado.
De hecho en varios pases los gobiernos establecieron procedimientos muy estrictos para la
recogida sistemtica de informacin sobre las reacciones adversas que podan producirse
despus de la administracin de un frmaco
Entre 1961 y 1965, empezaron a surgir los primeros sistemas de notificacin voluntaria en
Australia, Italia, Holanda, Nueva Zelanda, Suecia, Reino Unido, Estados Unidos, y la Repblica
Federal Alemana. Tres aos ms tarde la OMS inicio un proyecto piloto de recogida de
notificaciones sobre reacciones adversas en diez pases. La evaluacin de esta experiencia llev
a la conclusin de la necesidad de establecer un sistema de farmacovilancia permanente
En 1978, el gobierno sueco se ofreci como responsable del desarrollo y coordinacin del
Programa Internacional de notificacin voluntaria, estableciendo su sede definitiva en Uppsala
En los ltimos aos ha habido un incremento en el nmero de pases que han manifestado el
deseo de unirse a los que ya conforman en el Programa de la OMS-WHO, con el propsito de
recibir asistencia en el desarrollo de sus programas nacionales de farmacovigilancia
MTODOS EN FARMACOVIGILANCIA
Notificacin espontnea
Vigilancia intensiva: prospectivos y retrospectivos
Estudios epidemiolgicos: transversales, de cohorte y caso-control
Anlisis de estadsticas vitales
Sistemas relacionados con la prescripcin
PROGRAMAS DE FARMACOVIGILANCIA

Para que sean eficaces precisan de la colaboracin de todos los profesionales sanitarios
Persiguen como fin una mayor seguridad en el uso de los medicamentos, a travs de:
deteccin rpida de RA graves, atendiendo de forma especial a medicamentos de reciente
aparicin
descripcin de nuevas reacciones adversas
determinar la frecuencia de aparicin de RA
determinar los factores predisponentes a la aparicin de las RA
verificar la relacin de causalidad
interacciones medicamentosas
estudio en grupos de poblacin especiales
desarrollar programas de formacin e informacin para el personal sanitario
adoptar medidas de prevencin
NOTIFICACIN ESPONTNEA:
TARJETA AMARILLA
El Programa de Notificacin Espontnea de Reacciones Adversas, o de la "Tarjeta Amarilla", es
el sistema de farmacovigilancia establecido por el Ministerio de Sanidad y Consumo, a travs
del Sistema Espaol de Farmacovigilancia, y conectado con el programa oficial por la
Organizacin Mundial de la Salud, y asumido por la Unin Europea
Su actividad se basa en la notificacin voluntaria, por parte de los profesionales sanitarios, de
cualquier sospecha de Reaccin Adversa observada en relacin con el empleo de los
medicamentos. Debido a su relativa frecuencia, y al conocimiento que se tiene de muchas de
ellas, el Sistema solicita, de manera particular, la comunicacin de las sospechas de reacciones
adversas desconocidas, o que se presentan con medicamentos recientemente introducidos en el
mercado y aquellas que por su gravedad tengan una especial relevancia para el sistema de salud.
Para que este sistema funciones se requiere:

a. El conocimiento, por parte de los profesionales sanitarios, de la existencia de un

Sistema Nacional de Farmacovigilancia, y concretamente, de este Centro - y sus
funciones - en Canarias.
b. La difusin de un sistema de comunicacin sencillo que facilite la comunicacin de las
sospechas de reacciones adversas por parte de quien las diagnostica.
c. El reforzamiento de esta comunicacin, mediante una informacin teraputica relevante
sobre el diagnstico de la reaccin adversa u otros extremos de inters para el
profesional que informa.
VENTAJAS
Mtodo sencillo
Bajo coste
Abarca a toda la poblacin
Rapidez en la deteccin
Abarca a todos los medicamentos desde su comercializacin
No interfiere con los hbitos de prescripcin
Permite detectar RA poco frecuentes
INCONVENIENTES
Infranotificacin
complacencia ante medicamentos seguros
miedo a querellas
culpabilidad
ambicin de recogida y publicacin de casos

ignorancia de requerimientos para notificar

miedo al ridculo
letargo, falta de inters y tiempo
no permite cuantificar incidencias
tasa de notificacin no constante
difcil deteccin de RA retardadas
sesgo de seleccin. Mtos nuevos
Procedimiento de trabajo: la tarjeta amarilla.
Cuando se recibe una comunicacin de una sospecha de reaccin adversa se utiliza el siguiente
procedimiento:

1. Asignacin de un nmero de protocolo y acuse de recibo al remitente, con una

fotocopia de la Tarjeta, incluyendo el nmero de registro.
2. Anlisis de la comunicacin de sospecha de reaccin adversa:
o Identificacin de las reacciones conforme a la terminologa internacional de la
O.M.S. (El nmero de reacciones adversas identificadas en cada notificacin es
de dos a tres).
o Evaluacin de la relacin temporal entre la aparicin de la reaccin adversa y
la administracin, retirada o modificacin de los frmacos involucrados. (El
nmero de medicamentos involucrados en cada notificacin es tambin de dos a
tres).
o Documentacin sobre la reaccin adversa comunicada. Esta documentacin
supone una revisin bibliogrfica de los manuales especializados (tanto de
farmacologa, como de medicina interna, pediatra, ginecologa, dermatologa,
etc.), para valorar el posible mecanismo farmacolgico por el que se ha
producido cada una de las reacciones, as como las posibles causas alternativas,
considerando tanto los dems medicamentos administrados como las
enfermedades concomitantes del paciente.
Cuando las reacciones comunicadas no han sido descritas con anterioridad (lo
que ocurre en ms del 60% de las recibidas), se requiere la revisin de artculos
originales con los que pueda valorarse el conocimiento sobre esas reacciones.
Para ello se realizan bsquedas especficas en las bases bibliogrficas
disponibles en este Centro: IDIS (con ms de 170.000 artculos originales de
farmacologa humana), MEDLINE, COCHRANE.
Valoracin del efecto producido por la retirada o la reexposicin de los
frmacos sospechosos.
o Diagnstico diferencial con causas alternativas o factores contribuyentes del
paciente, que puedan dar razn de la reaccin notificada.
o Codificacin de cada uno de estos parmetros conforme al procedimiento
aprobado por el Comit Tcnico del Sistema Espaol de Farmacovigilancia.
3. Revisin y evaluacin.
o

Una vez elaborado el informe y codificacin inicial, cada sospecha es valorada y

discutida en la sesin clnica del Centro, y aprobada o modificada.

4. Envo al Notificador e introduccin en las Bases de Datos.

Y finalmente se remite a cada notificador un breve informe sobre la evaluacin de la
reaccin adversa, y de las medidas recomendadas a tomar con el manejo teraputico del

paciente, cuando es el caso. Adems las comunicaciones evaluadas se introducen en la

Base de Datos FEDRA del Sistema Espaol de Farmacovigilancia, y en la del Centro
Regional.
Debe sealarse, adems, que el 47% de las notificaciones recibidas han exigido un
intercambio de informacin (telefnico o por escrito) con el notificador, tanto para la
valoracin de los efectos de retirada del frmaco, como para la discusin de las causas
alternativas, as como para la obtencin de datos necesarios para la evaluacin de las
reacciones comunicadas (dosificacin, medicacin concomitante, exposicin previa a
medicamentos del mismo grupo farmacolgico, resultados de pruebas de laboratorio,
etc.).