UNIVERSIDAD VERACRUZANA

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

QUIMICA INDUSTRIAL

TRABAJO RECEPCIONAL
TESIS

Alquilacin de oximas presentes en derivados de nitroimidazol

PRESENTA:

MARYLUZ SNCHEZ JIMNEZ

DIRECTOR DEL TRABAJO RECEPCIONAL:

DRA. DELIA HERNNDEZ ROMERO

ORIZABA, VER. DICIEMBRE 2014

II

Agradecimientos
Gracias mama por creer en m, por quererme y apoyarme durante toda mi vida. Eres
la principal razn por la que esto ha sido posible

Gracias a mis hermanos por animarme y motivarme a lo largo de este gran proyecto

Gracias Carmen, mi mejor amiga por acompaarme en esta aventura, sin ti esto no
sera lo mismo

Gracias Vctor porque estuviste desde el principio acompandome en los

momentos ms difciles y en los mejores tambin

Gracias a la Dra. Delia Hernndez por la dedicacin y la confianza que deposit en

m

III

ndice
NDICE DE ABREVIATURAS ............................................................................................... VI
NDICE DE FIGURAS........................................................................................................ VII
NDICE DE PRODUCTOS .................................................................................................... IX
NDICE DE ESQUEMAS.................................................................................................... XII
1.

INTRODUCCIN ........................................................................................................... 1

2.

MARCO TERICO........................................................................................................ 4
2.1 Imidazol .......................................................................................................................................... 5
2.1.1 Mtodos de sntesis para la preparacin de imidazoles .................................................................. 7
2.1.1.1 Sntesis de imidazol por el mtodo de Debus .......................................................................... 8
2.1.1.2 Sntesis de imidazoles por el mtodo de Bredereck .............................................................. 10
2.1.1.3 Sntesis de imidazoles por el mtodo de Marckwald ............................................................. 11
2.1.1.4 Sntesis de imidazoles por el mtodo de Wallach .................................................................. 11
2.1.1.5 Sntesis de imidazoles por microondas .................................................................................. 12
2.1.3 Derivados de imidazol con actividad biolgica............................................................................ 14
2.1.3.1 Miconazol ............................................................................................................................ 15
2.1.3.2 Ketoconazol ......................................................................................................................... 17
2.1.3.3 Nuevos derivados de imidazol con actividad biolgica ......................................................... 20
2.2 Nitroimidazol................................................................................................................................. 21
2.2.1 Sntesis de derivados del nitroimidazol ....................................................................................... 23
2.2.1.1 Sntesis de metronidazol ....................................................................................................... 23
2.2.1.2 Sntesis del Tinidazol ........................................................................................................... 24
2.2.1.3 Sntesis de Ornidazol ............................................................................................................ 25
2.2.1.4 Sntesis de Benznidazol ........................................................................................................ 26
2.2.1.5 Sntesis de Oxiconazol.......................................................................................................... 26
IV

3.

JUSTIFICACIN ......................................................................................................... 29

4.

OBJETIVOS ............................................................................................................... 31

5. METODOLOGA ............................................................................................................ 33
5.1 Sntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona ........................................................... 35
5.2 Sntesis 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona .................................................................. 36
5.3 Sntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima....................................................... 37
5.4 Sntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima ......................................................... 38
5.5 Sntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-butil-oxima ...................... 39
5.6 Sntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-etil-oxima ..................... 40
5.7 Sntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-cloroxfenil)-etanona-O-etil-oxima ...................... 41
5.8 Sntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-alil-oxima ..................... 42
5.9 Sntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-alil-oxima ........................ 43
6. ANLISIS DE RESULTADOS ........................................................................................... 45
6.1 Sntesis de las etanonas .................................................................................................................. 46
6.2 Interpretacin del espectro de RMN 1H de las etanonas.................................................................. 47
6.2.1 Interpretacin del espectro de IR de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metill-4-nitro-1H-imidazol-1-il)
etanona ............................................................................................................................................ 49
6.3 Sntesis de las etanoximas .............................................................................................................. 50
6.4 Interpretacin del espectro de RMN 1H de las etanoximas. ............................................................ 53
6.5 Alquilacin de etanoximas con halogenuros de alquilo y alilo ........................................................ 55
6.5.1 Sntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanoxima-O-alil-oxima .... 55
6.5.2 Sntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-etil-oxima.... 58
6.5.3 Sntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-alil-oxima ...... 60
6.5.4 Sntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-etan-oxima ..... 61
6.5.5 Sntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-butil-oxima .... 62

7. CONCLUSIONES ............................................................................................................ 63
8. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS ................................................................................... 65

NDICE DE ABREVIATURAS
Abreviatura

Significado

[BMIM]PF6
C
ACO2Et
ADN
ATP
CC
CCF
CO2
DCM
DMF
DMSO
Eq
EtOH
h
Hex
IR
LADISER
mg
MHz
min
ml
mmol
MsCl Et3N
MW
Ph
RMN 1H
THF
TTP
VIH

1-Butil-3-metilimidazo hexafluorofosfato
Grados Centgrados
Acetato de Etilo
cido desoxiribonucleico
Adenosintrifosfato
Cromatografa en Columna
Cromatografa en Capa Fina
Dixido de Carbono
Diclorometano
Dimetilformamida
Dimetilsulfxido
Equivalentes
Etanol
Horas
Hexano
Infrarojo
Laboratorio de Docencia e Investigacin y Servicio
Miligramos
Megahercio
Minutos
Mililitros
Milimoles
Cloruro de metanosulfonilo
Microondas
Fenil
Resonancia Magntica Nuclear de Protn
TetrahidroFurano
Trifenilosfina
Virus de Inmunodeficiencia Humana

VI

NDICE DE FIGURAS

5
4

Figura 1. Enlaces de
imidazol formados por el

N
H

Pag. 7

mtodo Debus

Cl

Cl

Figura 2. Estructura

molecular del miconazol

Cl

Pag. 15

Cl

O
N

Figura 3. Estructura

N
N

O
N

molecular del

O
O

ketoconazol

Cl

Pag. 17

cis-ketoconazol
Cl

O
N
N
N

O
N

Figura 4. Impurezas

O
O

presentes en el
Cl

Pag. 18

ketoconazol
Impureza 1

Cl

VII

Figura 5. Derivado de

imidazol con mayor

Ph
N

Pag. 20

actividad antifngica

O 2N

Figura 6: Anillo del 5-

N
H

nitroimidazol

Pag. 21

Figura 7. Benznidazol

Pag. 26

NO 2
N

Figura 8. Estructura

R
N
R

principal de gentes
antifngicos

Pag. 27

VIII

x = Cl, F
R = Cl, F
R1 = Cl, F, H
R2 = H, Me, Et, n-Pr

N
O
R

Figura 9 Derivados de
oxiconazol

Pag. 28

2
1

R
R

NDICE DE PRODUCTOS
[Producto 1]
N

NO 2

Producto 1. Sntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(4nitro-imidazolil) etanona

Pag. 34

MeO

[Producto 2]
N

NO 2

Producto 2 Sntesis 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitroO

imidazolil) etanona

Pag. 35

Cl

IX

[Producto 3]
N

NO 2

Producto 3. Sntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(4nitro-imidazolil) etanoxima

Pag. 36

OH

MeO

[Producto 4]
N

NO 2

Producto 4. Sntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitroimidazolil) etanoxima

Pag. 37

OH

Cl

[Producto 5]
N

NO 2

Producto 5 Sntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-butil-oxima

Pag. 38

Cl

[Producto 6]
N

NO 2

Producto 6. Sntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-etil-oxima

Pag. 39

MeO

[Producto 7]
N

NO 2

Producto 7 Sntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol1-il)-1-(4-cloroxfenil)-etanona-O-etil-oxima

Pag. 40

Cl

[Producto 8]
N

NO 2

Producto 8 Sntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-alil-oxima

Pag. 41

MeO

XI

[Producto 9]
N

NO 2

Producto 9. Sntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-alil-oxima

Pag. 43

Cl

NDICE DE ESQUEMAS
Esquema

Pgina

Esquema 1. Formas tautomricas del imidazol

Esquema 2. Protonacin del imidazol

Esquema 3. Formacin de un imidazol sustituido a partir de glioxal y formaldehido

Esquema 4. Paso dos de la reaccin: formacin del imidazol trisustituido

Esquema 5. Sntesis del 2,4,5-trifenilimidazol por el mtodo de Radziszewski

Esquema 6. Paso uno: prdida de dos molculas de agua

10

Esquema 7. Paso dos: prdida de cido frmico

10

Esquema 8. Sntesis de Marckwald

11

Esquema 9. Sntesis de imidazoles por el mtodo Wallach

12

Esquema 10. Mecanismo de reaccin del mtodo Wallach

12

XII

Esquema 11. Sntesis asistida por microondas

13

Esquema 12. Sntesis de 2- fenilimidazo [4,5 f] [1,10] fenantrolina

13

Esquema 13. Descarboxilacin de la histidina a histamina

14

Esquema 14. Sntesis de miconazol

17

Esquema 15. Sntesis de metronidazol

23

Esquema 16. Sntesis del tinidazol

24

Esquema 17. Sntesis de ornidazol

25

Esquema 18. Sntesis de benzimidazol

26

Esquema 19. Sntesis de las 1-aril-2(4-nitroimidazoil) etanonas

46

Esquema 20. Sntesis de la etanoxima con sustituyente metoxi

50

Esquema 21. Sntesis de la etanoxima con sustituyente cloro

50

Esquema 22. Sntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanoximaO-alil-oxima

Esquema 23. Alquilacin del producto 3 con bromoetano
Esquema 24. Sntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-Oalil-oxima
Esquema 25. Sntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-Oetil-oxima

54

57

59

60

XIII

Esquema 26. Sntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-feniletanona-Obutil-oxima

Esquema 27. Procedimiento general para la sntesis de derivados del oxiconazol

61

28

XIV

Resumen
Este trabajo se realiz en dos fases. La primera consiste en la formacin de dos cetonas por derivado del 2metil-5-nitroimidazol, una se prepara con un sustituyente cloro y la otra con sustituyente metoxi, ambas en
posicin para. A partir de la cetona se sintetiz una oxima correspondiente con la cual se realizaron
reacciones de alquilacin con un halogenuro de alquilo en presencia de KOH como base.
Para la purificacin de cada uno de estos productos se disearon mtodos especficos, ya que cada sustancia,
a pesar de ser muy similares estructuralmente, tienen caractersticas distintas. Una vez que se establecieron
los mtodos ms viables para la purificacin de cada uno de estos derivados se caracterizaron por RMN 1H.
Se ha se ha llevado a cabo una revisin de artculos en los que se desarrollan proyectos similares y se ha
llegado a la conclusin de que no se ha reportado la preparacin de los compuestos presentes en esta tesis.

XV

1.

INTRODUCCIN

En los ltimos aos se ha desarrollado un sin nmero de productos sintetizados en el

laboratorio que presentan actividad biolgica con la finalidad de emplearse como una nueva
generacin de frmacos. Estos compuestos pueden ser derivados del metabolismo primario
o secundario de plantas u organismos, o bien pueden ser sintetizados en un laboratorio y
juegan un importante papel en la investigacin farmacutica, debido a su diversidad qumica
y actividades contra numerosas enfermedades.
El trmino actividad biolgica de una entidad molecular, se define como la concentracin de
una sustancia, sobre un parmetro designado como '' la actividad inherente. '' La actividad se
refiere a los efectos benficos o adversos que causa una droga sobre la materia viva y es
generalmente dependiente de la dosis. 1
Los azoles son compuestos heterociclos aromticos en los que algunos de sus tomos son
sustituidos por tomos de nitrgeno, oxgeno o azufre, segn el nmero de tomos de
nitrgeno que contenga la estructura se pueden dividir en azol (un tomo de nitrgeno), diazol
(dos tomos de nitrgeno), etc.2
El primer compuesto azlico en emplearse contra fngicos fue el ketoconazol, sin embrago
ha sido desplazado por nuevos azlicos con ms ventajas en el espectro de accin,
farmacocintica y toxicidad. Estos frmacos cambiaron la historia de la medicina y se
considera que los antifngicos sistmicos derivados del imidazol y del triazol, constituyen el
avance ms importante de los ltimos aos, en el tratamiento de las micosis sistmicas
oportunistas. 3
Las oximas se obtienen por reaccin de aldehdos y cetonas con hidroxilamina en medio
cido 4 , es por eso que el trmino oxima posiblemente se deriva de la contraccin de las
palabras oxgeno e imina.
Las oximas son molculas que estn formadas por tomos de hidrgeno y oxgeno ordenados
de forma consecutiva. Su importancia radica en la amplia aplicacin a nivel qumico y
biolgico que se le atribuye a este tipo de sustancias ya que presentan una excelente actividad
antifngica, especialmente con la Pyricularia oryzae, Erysiphe graminis, y Colletotrichum
lagenarium. 5
2

Las oximas tambin pueden ser alquiladas con haluros de alquilo 6 dando lugar a la formacin
de nuevos compuestos con posible actividad biolgica, es por ello que en este proyecto se
presentan mtodos para la sntesis de se oximas y su alquilacin as como su determinacin
estructural mediante Resonancia Magntica Nuclear de 1H.

2. MARCO TERICO

Los compuestos orgnicos cclicos se clasifican en homocclicos y heterocclicos. Los anillos

homocclicos solo contienen tomos de carbono, pero los anillos heterocclicos poseen uno
o ms tomos diferentes, adems del carbono. Los ciclos ms comunes son anillos de cinco
y seis miembros, los cuales contienen heterotomos como O, N o S. Uno de los anillos de
cinco miembros con caractersticas importantes debido a su actividad biolgica es el
imidazol.
2.1 Imidazol
Se conocen muchos heterociclos pentagonales con ms de un heterotomo, algunos de los
ms comunes son el tiazol, oxazol e imidazol. Los tres compuestos son muy estables y no se
auto oxidan. 7
El imidazol es un heterociclo que consta de cinco miembros y pertenece a la familia de
compuestos qumicos aromticos, es planar y existe en dos formas tautomricas equivalentes,
debido a que el protn puede estar ubicado en cualquiera de los dos nitrgenos presentes,
existiendo un cambio en la posicin de un enlace y un hidrgeno (esquema 1). Es un
compuesto altamente polar y anftero, ya que puede funcionar como un cido y como base,
en algunos casos esta cualidad permanece en muchos de sus derivados, la mayora de estos
derivados se utilizan como frmacos. 7
H
N
N

N
N
H

Esquema 1. Formas tautomricas del imidazol

El imidazol posee un sexteto aromtico, el tomo de nitrgeno en la posicin tres tiene un
par electrnico libre que no est incluido en el sexteto y puede donar un protn, el tomo de
nitrgeno que est en la posicin uno tiene dos pares de electrones que no estn compartidos
y que se necesitan para formar el sexto, por lo tanto no los puede donar y eso convierte al
imidazol en una base monocida.3

De los dos tomos de nitrgeno que tiene el imidazol, el nitrgeno con dos pares de electrones
libres es un orbital sp2 y es parte del sexteto aromtico. As como el pirrol, el tomo de
nitrgeno no es muy bsico, una vez que el imidazol es protonado, los dos tomos de
nitrgeno se vuelven qumicamente equivalentes, tambin el nitrgeno puede perder un
protn y regresar a la molcula de imidazol. 8 (Esquema 2).

H+ + N

NH

Imidazol

Imidazol protonado

H+

Imidazol

Esquema 2. Protonacin del imidazol

El imidazol es una sustancia bsica que puede formar rpidamente sales cuando se hace
reaccionar con cidos. Tiene la misma resonancia que la de una sal de amidina (esquema 1)
y muy parecida a la de una sal de ster de imidio. Las sales de imidazol tambin son incoloras,
como las sales de amidina, la resonancia contribuye a la estabilidad de estas sustancias, sin
embargo no se extiende a travs de un sistema conjugado suficientemente largo. 3
El imidazol lo podemos encontrar como un intermediario de la biosntesis de la histidina que
se forma desde el imidazol glicerol fosfato con la prdida de agua.
Heinrich Debus sintetizo por primera vez el imidazol (3) en 1858, aunque muchos de sus
derivados ya haban sido preparados desde 1840. El mtodo propuesto por Debus se lleva a
cabo mezclando glioxal (1) y formaldehido (2) (esquema 3) en una solucin de amoniaco
aunque con este mtodo se obtienen bajos rendimientos. 9

O
R

+ 2 NH3

+
O

Glioxal

Formaldehido

(1)

(2)

- 2 H2 O

HN
R

(3)

Esquema 3. Formacin de un imidazol sustituido a partir de glioxal y formaldehido

Otros compuestos de imidazol ya conocidos son: alantona y el cido parabnico que fueron
preparados en 1837 a partir de cido rico. El aminocido histidina y su producto de
descomposicin de histamina ya haban sido descubiertos, al igual que la biotina, un factor
de crecimiento que se aplica en seres humanos y levaduras. 10
2.1.1 Mtodos de sntesis para la preparacin de imidazoles
Se ha desarrollado un gran nmero de mtodos para sintetizar imidazol debido a su constante
presencia en compuestos naturales y farmacuticos, los compuestos de imidazol son de
especial importancia por su actividad antifngica y antimictica, en la poca de los 60s se
desarrollaron muchos compuestos derivados del imidazol que fueron comercializados
exitosamente para el control de plagas en plantas y el tratamiento humano para combatir las
infecciones por hongos.11
Adems del mtodo Debus muchas de estas sntesis tambin se pueden aplicar a diferentes
imidazoles sustituidos y derivados de imidazol mediante la variacin de los grupos
funcionales en los reactivos. Estos mtodos son comnmente clasificados en base a cuantos
y cuales enlaces forma para realizar los anillos de imidazol. Por ejemplo, el mtodo Debus
forma el (1,2), (3,4), y (1,5) enlaces imidazlicos, (se muestra en la figura 1), utilizando cada
reactivo como un fragmento del anillo. 11

R
5

N
H
3

Figura 1. Enlaces de imidazol formados por el mtodo Debus

2.1.1.1 Sntesis de imidazol por el mtodo de Debus
Los mtodos clsicos de preparacin de imidazoles fueron desarrollados por Debus, quien
fue pionero en el uso de compuestos 1,2-dicarbonil como sustrato para la sntesis de
imidazoles, este mtodo se extendi hasta el uso de alfa-cetoaldehidos y alfa-dicetonas. La
ruta en general proporciona imidazoles 2-monosustituidos y 2-(4,5-homo y hetero)
imidazoles trisustituidos.12
El siguiente mtodo es llamado sntesis de Debus-Radziszewski (esquema 4) porque fue
desarrollada por Heinrich Debus y Leonard Radziszewisky. En el primer paso de la reaccin
la dicetona (1) forma una diimina (2) con el amoniaco. En el segundo paso la diimina (2) se
condensa con el aldehdo (3) formando un imidazol (4) trisustituido en las posiciones: 2, 4 y
5, (Esquema 4).
Paso 1
R

+
R

2 NH 3
-2 H2O

NH

(1)

NH

(2)

Paso 2
R

+
R

NH

NH
R

N
3

-2 H2O

N
H

R
5

(2)

(3)

(4)

Esquema 4. Formacin del imidazol trisustituido

8

Estos enlaces tambin pueden formarse a partir de -aminocetonas N-sustituidos y

formamida con calor. Sin embargo son reacciones en las cuales el rendimiento es bajo, pero
son las ms eficaces para la preparacin de imidazoles 1,4-disustituidos.
Un ejemplo de la reaccin de Radziszewski (esquema 5) aplicada en la industria es la sntesis
del 2,4,5-trifenilimidazol o lofina (3), esta reaccin es la nica del mtodo de Radziszewski,
de hecho esta reaccin es la nica de su tipo que tiene importancia a nivel industrial. 4 La
desventaja de este mtodo es su baja eficiencia. (Esquema 5)

2 NH 3

N
H

(1)

(2)

(3)

Esquema 5. Sntesis del 2,4,5-trifenilimidazol por el mtodo de Radziszewski

La lofina fue sintetizada en 1877 por Radziseswski calentando la dicetona (1) con un aldehido
(2) en presencia a amoniaco para formar el cliclo de midazol, de modo que los tres radicales
fenil quedaron en las posicion 2, 4 y 5.
La lofina es ampliamente utilizada en la sntesis de diversos compuestos orgnicos, en
qumica analtica es un indicador luminiscente, mientras mayor es la concentracin del
analito, mayor ser la luminiscencia de la lofina. Tambin se usa a menudo para las pruebas
de deteccin de luminiscencia qumica.

2.1.1.2 Sntesis de imidazoles por el mtodo de Bredereck

En la reaccin de Bredereck se calienta una alfa-hidrocetona o una alfa-halocetona con
formamida en lugar de amoniaco o acetato de amonio como se hace en la reaccin de
Heinrich Debus. La reaccin proporciona imidazoles 4-sustituidos o 4,5-disustituidos. 9
En la primera parte de la reaccin se calienta un equivalente de hidroxicetona (1) con dos
equivalentes de la hidroxiamina atacando primero el carbono uno para dar lugar a la
formacin de una amina secundaria (2) y la perdida de una molcula de agua, posteriormente
hay un ataque nucleoflico al carbono dos producindose la perdida de otra molcula de agua
(Esquema 6).
O

OH

OH

NH2

-H2O
R

R
NH2

NH

O
NH

-H2O

HO

NH
O

(2)

(1)

(3)

Esquema 6. Paso uno: prdida de dos molculas de agua

En la segunda fase de la reaccin se pierde una molcula de cido frmico y el producto

intermedio (3) se cicla dando lugar a la formacin de un imidazol disustituido (4),
(Esquema 7).
R

NH
R

HO

-HCO2H

NH
O

(3)

N
H

(4)

Esquema 7. Paso dos: prdida de cido frmico

10

2.1.1.3 Sntesis de imidazoles por el mtodo de Marckwald

Involucra el uso de compuestos alfa-amino carbonilicos con cianatos, tiocinatos e
isocianatos, permitiendo la sntesis de imidazoles 4-5 disustituidos. Esta metodologa
proporciona regioselectividad de los 1-arilimidazol-5-carboxilatos y un nmero limitado de
imidazoles 1,4,5-trisustituidos.
Un mtodo comn para la preparacin de 2-mercaptoimidazoles (3) es a partir de alfaaminocetonas o aldehdos (1) y tiocianato de potasio o isotiocianatos de alquilo (Esquema
8). El azufre se puede separar fcilmente por una variedad de mtodos oxidativo para dar
lugar a la formacin de los imidazoles deseados. Un inconveniente de este mtodo son los
compuestos de partida, ya que, no estn fcilmente disponibles, y es probablemente la
principal limitacin de la sntesis Marckwald. 13
R
R

O
NH2

(1)

H
N

KSCN
R

H
N

[O]
SH

(2)

(3)

Esquema 8. Sntesis de Marckwald

2.1.1.4 Sntesis de imidazoles por el mtodo de Wallach
La ciclacin de N,N-oxamidas disustituidas es otro mtodo clsico para la preparacin de
anillos de imidazol que permite la formacin de 5-cloroimidazoles 1-sustituidos. Esta
reaccin inicialmente se limitaba a la sntesis de derivados con el uso de etil oxamidas
disustituidas simtricas, posteriormente se extendi hasta el uso de oxamidas N,Ndisustituidas. Para obtener una buena regioselectividad se necesita que los sustituyentes de
las oxamidas sean un etil y un aril como se muestra a continuacin en el esquema 9.
El pentacloruro de fosforo proporciona un compuesto que contiene fosforo, el cual al
reducirse con cido yodhdrico da como resultado un N-metil imidazol (2). 13

11

Ar

HN

POCl5
POCl3
NH
reflujo

(1)

N
Cl

Ar

(2)

Esquema 9. Sntesis de imidazoles por el mtodo Wallach

La reaccin de Wallach procede por medio del diclorinato, el cual despus de una migracin
del doble enlace se cicla hasta llegar a la formacin del imidazol 5-clorosustituido, (esquema
10). 13

Esquema 10. Mecanismo de reaccin del mtodo Wallach

2.1.1.5 Sntesis de imidazoles por microondas
La llegada de la sntesis asistida por microondas ha permitido la reafirmacin de las
condiciones del mtodo de la sntesis de Debus utilizando 1,2-dicetonas, aldehdos (1) y
varios catalizadores como slica gel, zeolita y CH3CO2H utilizados en la condensacin de
aldehdos aromticos o derivados de benzonitrilo con 1,2-difeniletano-1,2-diona, as como
otro tipo de dicetonas aromticas, en presencia de aminas primarias (2) para la obtencin de
imidazoles trisustituidos (3) con un rendimiento entre el 60 y 91% (esquema 11), sin embargo
esta reaccin no es regioselectiva y el patrn de sustitucin se restringe solo a compuestos
simtricos. 9

12

+
Ph

NH2

ArCHO

MW, 6 min.

Ph

(1)

Ph

Slica gel

Ph

(2)

N
H

Ar

(3)

Esquema 11. Sntesis asistida por microondas

Las reacciones asistidas por microondas resultan sumamente atractivas para la sntesis
orgnica ya que acortan los tiempos de reaccin y en algunos casos mejoran la
regioselectividad. Un ejemplo del uso de microondas para la preparacin de imidazoles es la
sntesis del 2-fenilimidazo [4,5 f] [1,10] fenantrolina (3), (esquema 12), esta reaccin procede
con un 98% de rendimiento en lquido inico 1-Butil-3-metilimidazo hexafluorofosfato
([BMIM] PF6), bajo condiciones libres de solvente y en ausencia de cualquier catalizador. 14
CHO

Mw 135w

(1)

NH4OAC
[BMIM]PF6

(2)

N
H

(3)

Esquema 12. Sntesis de 2- fenilimidazo [4,5 f] [1,10] fenantrolina

2.1.2 Aplicaciones qumicas
El imidazol es ampliamente utilizado en la industria metalrgica para evitar la corrosin del
cobre en sistemas acuosos ya que disminuye su conductividad.
El imidazol est presente en muchos compuestos de importancia industrial como el
polibencimidazol PBI que es termoestable y contiene imidazol fusionado a un anillo de
benceno, este compuesto acta como retardante del fuego; en el rea de la fotografa sirve de
base para la obtencin de imgenes.

13

2.1.3 Derivados de imidazol con actividad biolgica

El imidazol se incorpora en muchas molculas biolgicamente activas importantes. El ms
generalizado es el aminocido histidina, que tiene una cadena lateral de imidazol. La histidina
est presente en muchas protenas y enzimas, ya que juega un papel vital en la estructura y
funciones de unin de la hemoglobina. Los compuestos de imidazol a base de son importantes
en el almacenamiento en bfer intracelular. 15
Los derivados de la histidina (1) desempean un papel vital en las reacciones que ocurren en
los puntos activos es ciertas enzimas. El producto biolgico de descarboxilacin de la
histidina es la histamina, (2) un producto muy activo farmacolgicamente y que produce un
gran nmero de efectos entre los que se cuenta la dilatacin de los capilares, (Esquema 13).
O

OH

N
H

-CO2

H2N

(1)

NH2
N
H

(2)

Esquema 13. Descarboxilacin de la histidina a histamina.

Otro tipo de actividades farmacolgicas basadas en derivados del imidazol se presentan a
continuacin:

Actividad antibacteriana y antifngica.

Actividad antinflamatoria y actividad analgsica

La actividad antituberculosa

La actividad antidepresiva

Actividad anticancergena

Actividad antiviral

14

2.1.3.1 Miconazol
El miconazol es un potente antimictico de amplio espectro, es decir inhibe la accin de los
hongos sobre la piel, muestra una alta actividad in vitro contra casi todos los hongos de inters
clnico, tambin se ha aplicado con xito en muchos ensayos clnicos, especialmente contra
la candidiasis mucocutnea y dermatrofotosis. 16 (Figura 2).
Cl

Cl

Cl

Cl

Figura 2. Estructura molecular del miconazol

Acta inhibiendo la biosntesis de ergosterol daando la pared del hongo y cambia la
composicin de otros lpidos componentes de la membrana alterando su permeabilidad,
producindose la prdida de elementos intracelulares esenciales. Adems inhibe la
biosntesis de triglicridos y fosfolpidos, inhibe la actividad enzimtica oxidativa y
peroxidativa resultando una concentracin txica intracelular de perxido de hidrgeno que
contribuye al mayor deterioro de los organelos, resultando en una necrosis de la clula
mictica. En Candida albicans, inhibe la transformacin de blastosporas a formas micticas
invasivas. 17
Sntesis de miconazol
Cueva y Col. sintetizaron el 2,4-diclorodiazoacetofenona (1) a partir de cido 2,4diclorobenzoico utilizando una tecnologa novedosa que implica el uso de sales

de

aciloxifosfoni. Por lo tanto, el tratamiento de cantidades equimolares de cido 2,4diclorobenzoico, trifenilfosfina y un ligero exceso de N-bromosuccinimida en THF a 0C
durante 15 min, y la posterior adicin de un exceso de diazometano etreo (5:1) dieron la
correspondiente diazocetona (1) con un rendimiento del 76%.18 (Esquema 14a).

15

a)
O

O
PPH3
NBS

OH
Cl

Cl

N2

CH2N2

Cl

Cl

(1)
b)
N

O
N2
Cl

Cl

Cl

Cu II
85 C

N
H

(1)

Cl

(2)

c)
N

N
Cl

NaBH4

Cl

MeOH
O

Cl

OH

Cl

(3)

(2)

d)
O
OH
Cl

OH

LiAlH4

Cl

Cl

eter

OMs

MsCl Et3N

Cl

Cl

CH2Cl2

Cl

(5)

(4)

e)
N

Cl

NaH

Cl

DMF
OH

Cl

(3)

OMs

+
Cl
+

Na O

Cl

Cl

N
Cl

Cl

(5)

Cl

Cl

(6)

Esquema 14. Sntesis de miconazol

16

La diazocetona (1) se hizo reaccionar con imidazol y una cantidad cataltica de

acetilacetonato de cobre II en tolueno (10% mol) a 85C, en una modificacin, para obtener
la cetona imidazolilo (2) con un rendimiento del 46%. (Esquema 14b).
Aunque se utilizaron aleaciones de cobre en las inserciones carbenoide en imidazoles, otras
sales de cobre no se han estudiado todava. El uso de Cu II disminuye la temperatura de
reaccin y optimiza el proceso, otros productos no se detectan mientras que este
procedimiento se produce en condiciones suaves y tiene un amplio alcance. La cetona
imidazolilo (2) se redujo a alcohol (3), usando borohidruro de sodio en metanol. (Esquema
14c).
Por otro lado, el cido 2,4-diclorobenzoico se trat con hidruro de litio y aluminio para
obtener el alcohol benclico (4) que a su vez se hace reaccionar con cloruro de
metanosulfonilo para obtener el mesilato (5). (Esquema 14d).
Finalmente, la sal de sodio a partir de alcohol (3) se mezcl con el crudo de la reaccin del
mesilato en DMF a temperatura ambiente, y se obtuvo miconazol (6) en un rendimiento del
70%. (Esquema 14e).
2.1.3.2 Ketoconazol
Fue descubierto en 1976 y lanzado al mercado en 1981, este producto se us como uno de
los primeros tratamientos orales disponibles para las infecciones fngicas. Es un agente
antifngico de amplio espectro, que se aplica va oral y fue desarrollado a partir de derivados
de imidazol.19 (Figura 3)
El ketoconazol es el nico miembro de la clase del imidazol que se usa actualmente para el
tratamiento de infecciones sistmicas. Se us ampliamente hasta que se desarrollaron
compuestos menos txicos y ms eficaces como el triazol como fluconazol e itraconazol. 20
(Figura 3).

17

O
N
N
N

O
N

O
O
Cl

cis-ketoconazol
Cl

Figura 3. Estructura molecular del ketoconazol

Como un antifngico, el ketoconazol tiene una molcula de imidazol en su estructura, e
interfiere con la sntesis fngica del ergosterol, un componente de las membranas celulares
de los hongos, as como ciertas enzimas. Al igual que con todos los agentes antifngicos
azlicos, el ketoconazol funciona principalmente mediante la inhibicin de la enzima
citocromo P450 14-alfa-desmetilasa. 21
El ketoconazol contiene cuatro impurezas que son difciles de aislar, por lo tanto se han
desarrollado mtodos para la sntesis de estas impurezas y as, obtener sus datos espectrales
y los efectos laterales que causan en combinacin con dicho frmaco. Las impurezas se
describen a continuacin: 22 (Figura 4).
La primera sntesis racmica de ketoconazol se public en 1979. En esta sntesis, cis-y transismeros se separaron por cristalizacin, ya que slo los dos enantimeros cis se utilizan en
el frmaco disponible en el mercado. Estos compuestos son comercializados en forma de
racematos cis ya que presentan una mayor actividad antifngica que los correspondiente
racematos trans.19

18

O
N

N
N

N
N

O
N

O
Cl

O
O

Impureza 1

Cl
Cl

cis-ketoconazol
Cl

O
N
N
N

O
N

O
O
Cl

Cl

impureza 2
O
N
N

NH
N
N

O
N

O
N

Cl
N

impureza 4

O
N

O
O

Cl

Cl

impureza 3

Cl

Figura 4. Impurezas presentes en el ketoconazol

19

2.1.3.3 Nuevos derivados de imidazol con actividad biolgica

Los azoles son la clase ms ampliamente estudiada y usada actualmente como agentes
antifngicos. Sin embargo, la aparicin de cepas resistentes a los azoles, ha estimulado la
bsqueda de nuevos compuestos antimicticos. 23
Independientemente de los frmacos conocidos que se derivan del imidazol y que presentan
actividad biolgica, se han desarrollado nuevas lneas de derivados que presentan una buena
actividad frente a Candida albicans y Candida glabrata. Los mismos compuestos mostraron
una interesante actividad destructora contra la cepa de Mycobacterium tuberculosis. 24
Con el objetivo de obtener nuevos compuestos antifngicos, se han sintetizado una serie de
los derivados de bis-imidazol. Por ejemplo los que fueron sintetizados por Zampieri y col.,
(figura 5) en el cual el derivado con mayor actividad antifngica y antimicobacterial obtenido
de una serie de sustituciones al imidazol fue el que presenta en su estructura un bifenilo como
se muestra en la figura 5. 23
O
N

Ph
N
N

Figura 5. Derivado de imidazol con mayor actividad antifngica

20

2.2 Nitroimidazol
Los 5-nitroimidazoles son un grupo bien establecido de agentes antiprotozoarios y
antibacterianos que inhiben el crecimiento de bacterias anaerobias y ciertos protozoos
anaerobios, tales como Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica y Giardia lamblia. Las
importantes actividades antibacterianas y antiprotozoarios de nitroimidazoles han dado lugar
a un considerable inters en la sntesis de nuevos frmacos altamente eficaces. (Figura 6).
Varios derivados de nitroimidazol constituyen la clase de antibiticos de nitroimidazol que
se han utilizado para combatir bacterias anaerbicas e infecciones parasitarias. 24
Los nitroimidazoles presentan una estructura qumica compuesta por un anillo imidazlico
en el cual un grupo nitro se ubica con posicin cinco. Las diferencias entre los sustituyentes
presentes en N1 y C2 de este anillo le confieren propiedades particulares a la molcula que
se traducen en modificaciones de su farmacocintica. 25
Los nitroimidazoles constituyen un grupo de compuestos heterocclicos sintticos,
relacionados con los nitrofuranos y la nitrificacin del anillo imidazlico. Existen dos grupos
de Nitroimidazoles: los 5-nitro y los 2-nitroimidazoles. Solamente los derivados 5- nitro son
tiles como antibacterianos y antiparasitarios, mientras que ambos grupos potencian el efecto
de las radiaciones sobre tumores de centro necrtico (anxicos). El Metronidazol es la droga
patrn de los 5-nitroimidazoles y con la que se tiene la mayor experiencia clnica. 26
4

O 2N

N
H

Figura 6: Anillo del 5-nitroimidazol

Todos los nitroimidazoles son de origen sinttico y actan por medio de la reaccin de NO2
para formar grupos intermedios inestables y txicos.

21

El descubrimiento de la azomicina (2-nitroimidazol) en 1955 y la demostracin de sus

propiedades tricomonicidas por parte de Horie (1956) fueron los puntos de partida de la
sntesis qumica y el estudio biolgico de muchos nitroimidazoles. Se observ que un
compuesto (metronidazol), posea actividad particularmente grande in vitro e in vivo contra
Trichomona Vaginalis y poco despus se comprob su efectividad frente a Giardia lamblia
y Entoamoeba Histolytica.27
En el ao 1962, de forma fortuita, fue comprobada su efectividad frente a las bacterias
anaerobias. El Dr. Shinn, cirujano maxilofacial, report una paciente portadora de una angina
de Vincent, que haba mejorado notablemente en el curso de un tratamiento con
metronidazol, recibido por una Trichomoniasis vaginal. Posteriores estudios comprobaron
su efectividad en la gingivitis ulcerosa aguda. Ahora se dispone de otros nitroimidazoles
eficaces en seres humanos, cuya estructura y actividad es muy similar a la del metronidazol,
el tinidazol, ornidazol y secnidazol, etc. 27
Los nitroimidazoles son profrmacos que se activan en el interior de las clulas sensibles
reduciendo su grupo nitro por la ferrodoxina del parsito, formando un compuesto reactivo
que interfiere en el transporte de electrones y rompe el ADN.24
Los nitroimidazoles N-sustituidos se han caracterizado por tener varios tipos e actividad
biolgica entre los cuales estn las antifngicos, antibacterianas y antiparasitarias.24
Los anillos participan en los procesos inhibitorios de oxidacin microsomal, as como en
procesos de citotoxicidad, donde la longitud de la cadena alqulica de sustitucin en el
nitroimidazol juega un papel muy importante en el tipo de actividad biolgica que ejerce.24
Esta droga podra actuar como aceptor de electrones, esta captacin de los electrones por la
droga provocara su reduccin, inhibiendo tanto la liberacin de H 2 como la produccin de
ATP. La reduccin de cada molcula metronidazol requiere tres electrones, la estructura del
metabolito activo no se conoce, pero por las caractersticas de su reactividad se supone que
es un radical libre u otra molcula fuertemente electroflica. 26

22

2.2.1 Sntesis de derivados del nitroimidazol

2.2.1.1 Sntesis de metronidazol
El metronidazol es un compuesto sinttico que se usa en el tratamiento de infecciones
causadas por bacterias anaerobias Gram negativas como Helicobacter pylori y protozoos
tales como Giardia, Lamblia, y Entomoeba histolytica. 28
El imidazol y sus derivados son de gran importancia debido a sus importantes papeles en los
sistemas biolgicos, en particular en las enzimas, como donantes y/o aceptores de protones,
A diferencia de pirrol (un donador de protones) y piridina (un aceptor de protones), ligandos
de sistemas de coordinacin y la base de los procesos de transferencia de carga. 29
Los derivados de nitroimidazol poseen un amplio espectro de actividades farmacolgicas
tales como anticonvulsivo,30 anti-Parkinson31 y como inhibidor de la actividad de la monoaminooxidasa. 32
El 2-metilimidazol (1) se puede preparar mediante la sntesis de nitroimidazol DebusRadziszewski, o de etilendiamina y cido actico. El 2-metilimidazol se nitra para dar 2metil-4,5-nitroimidazol (2), que a su vez se alquila con xido de etileno o con 2-cloroetanol
para dar metronidazol (3). (Esquema 15).
O
HN

HNO2, H2SO4

HN

Cl

OH
+

HN

NO 2

(1)

(2)

OH

NO 2

(3)

Esquema 15. Sntesis de metronidazol

El metronidazol N-1 sustituido, as como los 5-nitroimidazoles: ornidazol, secnidazol y
tinidazol son ampliamente utilizados en el tratamiento de enfermedades causadas por
protozoos y bacterias anaerobias. Para la actividad biolgica de los nitroimidazoles, el grupo
nitro en la posicin cinco del anillo de imidazol es esencial y por lo tanto tiene que estar
estricamente despejado. As que la proteccin estrica del grupo NO2 con sustituyentes en
23

las posiciones 1 y 2 parece ser necesario. Esta configuracin no slo influye en el

metabolismo, sino tambin en las propiedades fisicoqumicas de estos compuestos. As, las
regiones de estructura 5-nitroimidazol que implican C2, C5, y las posiciones N1 son
importantes en la interaccin con receptores en organismos anaerobios. Se demostr que un
grupo NO2 lipfilo puede ser importante para la penetracin en el tejido. As, el requisito
estructural ms simple para la actividad biolgica es la unidad 1-alquil-5-nitro-imidazol
como se ejemplifica por anlogos de metronidazol, tales como tinidazol, ronidazol,
secnidazol, ipronidazol. Se ha especulado que un intermedio reactivo formado en la
reduccin microbiana del grupo 5-nitro de nitroimidazoles se une covalentemente al ADN
del microorganismo, provocando un efecto fatal. 33
2.2.1.2 Sntesis del Tinidazol
El tinidazol se absorbe muy bien en el intestino, alcanzando rpidamente altas
concentraciones sanguneas. Permanece en los tejidos por un tiempo ms largo que el
metronidazol y se elimina sin cambios por la bilis y la orina. Tiene pocos efectos colaterales,
y los que tiene son similares a los del metronidazol.

(21)

Los compuestos con tinidazol

presentan actividad antibacteriana contra las bacterias Gram-positivos (B. subtilis y S.

aureus) y Gram-negativas (E. coli y S. typhimurium). 34
La sntesis de tinidazol (Esquema 16), se lleva a cabo en dos pasos, el primero utiliza el 2metil-5-nitroimidazol (1) con 2-etil-tio-etanol (2), H2SO4 y como catalizador MoO3/SiO2, se
mantiene a reflujo durante 9 hrs. con calentamiento de 80-85C y agitacin, en este primer
paso se obtiene el producto intermedio 1-(2-etil-tio-etil)-2-metil-5-nitroimidazol (3). Al
finalizar el primer paso de la reaccin se asla el producto intermedio y se recupera el
catalizador por filtracin, el producto intermedio es utilizado en la fase de oxidacin, en
donde se adiciona H2O2 y el catalizador MoO3/SiO2 que fue recuperado del primer paso, se
calienta de 50-55C y posteriormente se le agrega una solucin de amoniaco al 25% para
precipitar el tinidazol (4) y se asla por precipitacin. 35

24

H
N

O 2N

H2SO4
MoO3 / SiO2

OH

-H2O

(1)

(2)

NO 2

O 2N

O 2N

H2O 2

MoO3 / SiO2

-2 H2O

(3)

(2)

Esquema 16. Sntesis del tinidazol

2.2.1.3 Sntesis de Ornidazol
El ornidazol es un antibitico derivado del 5-nitromidazol, eficaz contra Trichomonas
vaginalis, Entamoeba histolytica y Giardia lamblia, y tambin contra ciertas bacterias
anaerbicas tales como Bacteroides y Clostridium, y cocos anaerobios. 36
El ornidazol fue sintetizado por primera vez en 1966 por Hoffman La Roche. La sntesis de
ornidazol (esquema 17) comienza con el calentamiento del 2-metil-4-nitroimidazol (1) con
el bis (3-cloro-2-hidroxipropil) sulfato (2) durante 3 hrs. a 125-135C seguido de una
extraccin con DCM en NaOH 3N, se obtiene el (3) 1-(2,3-epoxipropil)-2-metil-5nitroimidazol, al agregar cido clorhdrico concentrado se obtiene el ornidazol (4). 37

NH

Cl

OH

Cl

OH
NaOH 3N

CH 2 - CH - CH 2 - CH - CH - CH 2 - SO4

NO 2

125-135C

(2)

(1)

(3)

NO 2

Cl

HCl conc.
OH
NO 2

(3)

NO 2

(4)

Esquema 17. Sntesis de ornidazol

25

2.2.1.4 Sntesis de Benznidazol

El Benznidazol (Figura 7), es una droga derivada del nitroimidazol empleada en la
quimioterapia de la enfermedad de Chagas, una enfermedad causada por el protozoo
Trypanosoma cruzi. 38
Cl

Cl

N
N

Figura 7. Benznidazol
La sntesis de Benznidazol (Esquema 18), comienza con la condensacin del 2-nitroimidazol
(1) con cloroacetato de metilo (2) en presencia de Na OMe y DMF a 150C, da el 2-nitro-1imidazolilacetato (3), que se condensa con bencilamina (4) en metanol para dar lugar a la
formacin del benznidazol. 39
(4)
(2)
H
N

NO 2
N

Cl

COOMe
COOMe

NaOMe

NH 2
N

NO 2
N

(3)

(1)

NO 2

(5)

Esquema 18. Sntesis de benznidazol

2.2.1.5 Sntesis de Oxiconazol
Durante las pasadas dos dcadas ha incrementado sustancialmente la incidencia de
infecciones

causadas

por

hongos

patgenos

oportunistas

en

pacientes

inmunocomprometidos, recientemente ha habido una expansin de medicamentos

antifngicos. Los imidazoles representan una clase de antifngicos derivados de azoles, los
cuales han demostrado tener un amplio espectro de actividad antifngica invitro e in vivo, las
cinco mejores clases de compuestos antifngicos que actualmente tienen aplicacin clnica
26

son los polienos, los derivados de azoles, alilaminas, tiocarbamatos y fluoropirimidinas. Sin
embargo en muchos casos, el tratamiento de enfermedades causadas por hongos sigue siendo
insatisfactorio, esta situacin ha llevado a una bsqueda permanente de agentes fungicidas
con un nuevo modo de accin y con menos efectos secundarios.40
Desde el descubrimiento de los primeros imidazoles, se han desarrollado numerosos estudios
sobre las relaciones estructura-actividad de azoles antifngicos y estos estudios han dado
lugar a nuevos compuestos dotados de mejor actividad biolgica y/o propiedades
farmacolgicas, en la figura 8 se muestra la estructura principal sobre la cual se hicieron
modificaciones, est formada por un anillo 2,4-dihalofenil unido a una cadena de etano que
a su vez est unida a un nitrgeno del anillo de un imidazol
R

40

R
N
R

A
N

Figura 8. Estructura principal de gentes antifngicos

A partir de esta observacin Rossello y col desarroll nuevos derivados (figura 9) los cuales
son una inversin formal de la oxima de oxiconazol y que presentan una fuerte actividad
biolgica contra la C. albicans, uno de los patgenos fngicos humanos de mayor inters
clnico.40
R

x = Cl, F
R = Cl, F
R1 = Cl, F, H
R2 = H, Me, Et, n-Pr

N
O
R

2
1

R
R

Figura 9 Derivados de oxiconazol

La sntesis general de estos derivados (esquema 27) se realiz de la siguiente manera: el
compuesto (1) se disolvi en MeOH y se enfri a 5 C mientras se agrega NaBH4 para la
obtencin del alcohol deseado (2), posteriormente una suspensin del alcohol con Nhidroxiftalimida y trifenilfosfina se mantiene en reflujo con benceno anhidro para la
27

obtencin del compuesto (3) el cual se mantiene en reflujo con hidracina monohidratada en
etanol absoluto y se obtiene el compuesto (4) que al mantener en agitacin a temperatura
ambiente con hidroxilamina y el aldehdo o cetona correspondiente en CH3CN se obtienen
los correspondientes derivados del oxiconazol (5).
R

R
NaBH4, MeOH

N
O

5-10 C

OH

ZN

Hidrazina monohidrata, EtOH

N

reflux

(3)

R
N

(2)

ZN

N-Hidroxiftalimida, TPP, Benceno

(1)

N
H2N

R
N

Aldehido o cetona

CH3CN, MeOH

5 dias

(3)
(4)

(5)
X = Cl, F
Z = ph, H2

Esquema 27. Procedimiento general para la sntesis de derivados del oxiconazol

28

3. JUSTIFICACIN

29

La infeccin humana por hongos o por parsitos puede causar pocos o ningn sntoma, pero
algunas de estas enfermedades pueden provocar graves efectos negativos, incluyendo la
muerte.
Los derivados del imidazol y nitroimidazol tienen una gran variedad de aplicaciones en lo
que respeta a su actividad biolgica, han sido utilizados como frmacos de amplio espectro,
fungicidas o incluso antitumorales, por esta razn es importante realizar una investigacin
ms detallada sobre esta lnea de compuestos, sintetizarlos, analizarlos, y caracterizarlos para
que puedan ser aplicados como una nueva generacin de frmacos, tratamientos
antitumorales en y fungicidas.
Es por ello que en el presente proyecto se han diseado nuevos productos con posible
actividad biolgica. Cada sntesis que se efectu durante el desarrollo de esta tesis se ha
observado y analizado detalladamente para proponer un mtodo de sntesis cada producto se
pueda obtener rpidamente para utilizarlos como sustrato en futuras sntesis sobre otros
derivados de nitroimidazol.

30

4. OBJETIVOS

31

Objetivo principal
Obtener nuevos derivados de nitroimidazol mediante reacciones de alquilacin de oximas
con halogenuros de alquilo.
Objetivos secundarios
1. Sintetizar

1-aril-2-(4-nitro-imidazolil)

etanona

partir

del

2-metil-4-

nitroimidazol con la 1-bromo-2-acetofenona, con los sustituyentes metoxi y cloro

en posicin para del grupo fenilo.

2. Sintetizar 1-aril-2-(4-nitro-imidazolil) etanoximas a partir de las 1-aril-2-(4-nitroimidazolil) etanonas por reaccin con hidroxilamina.

3. Realizar reacciones de O-alquilacin sobre la 1-aril-2-(4-nitro-imidazolil)

etanoxima.

4. Caracterizar las estructuras sintetizadas mediante Resonancia Magntica Nuclear

de 1H.

32

5. Metodologa

33

Informacin general
El presente proyecto se realiz en el LADISER de QUMICA ORGNICA Y
BIOTECNOLOGA. Los disolventes fueron destilados, a presin normal antes de su uso.
Los reactivos fueron adquiridos comercialmente en Aldrich-Sigma. El seguimiento de las
reacciones se realiz mediante el empleo de CCF con cromatoflios Merck-DC-F254 de gel
de slice sobre aluminio, se utiliz una lmpara de luz UV y yodo sublimado como
reveladores.

La separacin y purificacin de los compuestos se llev a cabo por cromatografa en columna

empleando slica gel 60 para cromatografa flash (0.025-0.040 mm).

Se utilizaron equipos e instrumentos como: Rotavapor Heidolph System 4011. Balanza

electrnica marca RADWAG. Lmpara de luz ultra violeta modelo UVGL-58.

Los espectros de Resonancia Magntica Nuclear (RMN) de 1H fueron realizados en el

departamento de qumica del CINVESTAV en un espectrmetro Varian de 300 MHz. Los
desplazamientos qumicos estn expresados en partes por milln (ppm) respecto a la seal
del dimetilsulfxido deuterado (DMSO d6) del cloroformo deuterado (CDCl3), como
referencia interna. Las abreviaturas empleadas en la asignacin de las bandas son: (s)
singulete, (d) doblete, (t) triplete, (c) cuadruplete, (m) multiplete.

34

5.1 Sntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona

[Producto 1]
N

NO 2

N
O

MeO

Producto 1. 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona

Se pes 2-metil-5-nitroimidazol (1 Eq, 3g, 23.603 mmol), 2-bromo-4-metoxiacetofenona

(1.1 Eq, 5.94 g, 25.96 mmol) e hidrxido de potasio (1.15 Eq, 1.52 g, 27.14 mmol). Se
disolvieron en 150 ml de etanol absoluto, se mantuvo en reflujo a 70C con agitacin durante
48 horas.
Se demostr por CCF a una polaridad de hexano-acetato de etilo 7:3 con un que la reaccin
haba terminado.
El producto 1, se precipita a 0C durante 20 min luego se filtra y se deja secar dos horas en
estufa de aire a 50C.
Se obtiene un polvo blanco. (5.87 g, 90.44%); parcialmente soluble en EtOH y DCM, soluble
en EtOH caliente y DMSO, ; RF=0.11; P.f. = 225C; En RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz,
ppm) 2.24 (s, 3H); 3.88(s, 2H); 5.82 (s, 2H); 7.13-7.16 (d, 2H, J=9); 8.02-8.05 (d, 2H); 8.22
(s, 1H).

35

5.2 Sntesis 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona

[Producto 2]
N

NO 2

N
O

Cl

Producto 2. 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona

Se pes 2-metil-5-nitroimidazol (1 Eq, 3 g, 23.603 mmol), 2-bromo-4-cloroacetofenona (1.1

Eq, 6.062 g, 25.96 mmol) e hidrxido de potasio (1.35 Eq, 1.78 g, 31.86 mmol). Se
disolvieron en 150 ml de etanol absoluto, se mantuvo en reflujo a 70C con agitacin durante
48 horas.
Se demostr por CCF a una polaridad de hexano-acetato de etilo 6:4 que la reaccin haba
terminado.
El producto 2, precipita a 0C durante 20 min luego se filtra y se deja secar dos horas en
estufa de aire a 50C.
Se obtiene un polvo rosado. (3.86 g, 58.4%); parcialmente soluble en EtOH y DCM, soluble
en EtOH caliente y DMSO; RF=0.10; P.f. 322-324C. En RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz,
ppm) 2.26 (s, 3H); 5.90 (s, 2H); 7.70-7.72 (d, 2H, J=6); 8.06-8.08 (d, 2H, J=6); 8.24 (s,
1H).

36

5.3 Sntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima

[Producto 3]
N

NO 2

N
N
OH

MeO

Producto 3. 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima

En un tubo con tapa se pes la cetona correspondiente (producto 1) (1 Eq, 1g, 3.63 mmol),
cloruro de hidroxilamina (2 Eq, 0.5 g, 7.27 mmol) y acetato de sodio (2 Eq, 0.59 g, 7.27
mmol). Se disolvieron en 150 ml de etanol grado reactivo, se mantuvo en reflujo a 80C con
agitacin durante 24 horas.
Pasadas las 24 horas se agreg ms cloruro de hidroxilamina (3 Eq, 750mg, 10.89 mmol), y
acetato de sodio (3 Eq, 0.890 g, 10.89 mmol) y se dej reaccionar 12 horas ms. En total esta
reaccin permaneci en reflujo a 80C y agitacin durante 36 horas.
El etanol se evaporo a sequedad y al residuo se aadi una solucin saturada con NaCl y se
realiz la extraccin con acetato de etilo. La fase orgnica se sec con MgSO 4 y se filtr. El
disolvente se evaporo en rotavapor y se mantuvo 2 hrs en estufa de aire a 50C.
Se obtuvo un polvo amarillo claro (0.23 g, 22%); parcialmente soluble en DCM y soluble en
DMSO. RF=0.26; P.F=248C; En RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz, ppm) 2.24 (s, 3H); 3.743.77 (s, 3H, J=9); 5.39(s, 2H); 6.91-6.94 (d, J=9, 2H); 7.54-7.57 (d, J=9, 2H); 8.16 (s, 1H);
11.99 (s, 1H).

37

5.4 Sntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima

[Producto 4]
N

NO 2

N
N
OH

Cl

Producto 4. 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima

En un tubo pyrex con tapa de rosca se agreg la cetona correspondiente (producto 2) (1 Eq,
0.1g, 3.57 mmol), cloruro de hidroxilamina (NH2OH HCl) (3.5 Eq, 0.87 g, 12.52 mmol),
acetato de sodio (CH3CO2Na) (7 Eq, 2.05 g, 25.044 mmol) y se disolvi en una mezcla de
etanol agua 3:1, la reaccin se mantuvo en reflujo a 80C con agitacin constante durante
48 horas.
El final de la reaccin se determin por CCF cuando ya no se observ ms cetona. El etanol
se evaporo a sequedad y al residuo se aadi una solucin saturada con NaCl y se realiz la
extraccin con acetato de etilo. La fase orgnica se sec con MgSO4 y se filtr. El disolvente
se evaporo en rotavapor y se mantuvo 2 hrs en estufa de aire a 50C.
Se obtuvo un polvo amarillo. (0.039 g, 3.7%), parcialmente soluble en DCM y soluble en
DMSO. RF=0.14; P.f. 242-244 C. En RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz, ppm) 2.25 (s, 3H);
5.41 (s, 2H); 7.44-7.48 (d, J=12, 2H); 7.60-7.66 (d, J=18, 2H); 8.17 (s, 1H); en 12.29(s, 1H).

38

5.5 Sntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-butil-oxima

[Producto 5]
N

NO 2

N
N
O

Cl

Producto 5. 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-butil-oxima

En un tubo con tapa de baquelita se pes oxima cloro (1 Eq, 0.1 g, 0.339 mmol), Hidrxido
de potasio (2 Eq, 0.038 g, 0.6791 mmol). Se dej en agitacin a temperatura ambiente durante
1 hora. Posteriormente se agreg bromobutano (2 Eq, 0.07 ml, 0.679 mmol), se mantuvo a
reflujo a 50C con agitacin durante 24 horas ms.
Despus de 24 horas. Se agreg ms bromobutano (2 Eq, 0.07 ml, 0.6791 mmol) e hidrxido
de potasio (2 Eq, 0.038 g, 0.6791 mmol). Se mantuvo en reflujo a 50C con agitacin durante
24 horas ms.
El final de la reaccin se determin por CCF cuando ya no se observ ms materia prima. El
etanol se evaporo a sequedad y al residuo se aadi una solucin saturada con NaCl y se
realiz la extraccin con acetato de etilo. La fase orgnica se sec con MgSO 4 y se filtr. El
disolvente se evaporo en rotavapor y se mantuvo 2 hrs en estufa de aire a 50C. El producto
obtenido se purifico por CC, el producto final se obtuvo con hexano-acetato de etilo al 32%.
Se obtuvo un aceite amarillo oscuro. (0.016 g, 13%); soluble en EtOH, DCM, DMSO, CDCl3
y ACO2Et; se realiz RMN 1H del producto sin embargo no se muestra porque no se observ
un compuesto puro, sino una mezcla de diferentes compuestos, lo que lo hace difcil de
identificar
39

5.6 Sntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-etil-oxima

[Producto 6]
N

NO 2

N
N
O

MeO

Producto 6. 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-etil-oxima

En un tubo pyrex con tapa de rosca se pes la oxima metoxi (producto 3) (1 Eq, 0.15 g, 0.517
mmol), KOH (2 Eq, 0.058 g, 1.034 mmol) y se disolvieron en 20 ml de DCM; se dej en
agitacin 1 hora. A temperatura ambiente. Una hora despus se agreg bromoetano (2 Eq,
0.08ml, 1.034mmmol) y se mantuvo a reflujo a 50C con agitacin durante 2 das.
Posteriormente se agreg ms KOH (2 Eq, 0.058g, 1.034mmol) y bromoetano (2 Eq, 0.08
ml, 1.034 mmol), se dej reaccionar dos das ms, en total la reaccin duro 4 das.
Al finalizar la reaccin se concentr por rotavapor y el crudo de la reaccin se purifico por
CC obteniendo el producto deseado en una concentracin del 28% de hexano-acetato de etilo.
Se obtuvo un aceite amarillo. (18 mg, 10.97%); soluble en EtOH, DCM, DMSO, CDCl3 y
ACO2Et; En RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) 1.29-1.32 (t, 3H, J=9); 2.42(s, 3H); 3.81(s, 3H);
4.26-4.30 (c, 2H, J=12); 5.08 (s, 2H) 6.88-6.91 (d, 2H, J=9); 7.46-7.48(d, 2H, J=6); 7.59 (s,
1H).

40

5.7 Sntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-cloroxfenil)-etanona-O-etil-oxima

[Producto 7]
N

NO 2

N
N
O

Cl

Producto 7. 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-cloroxfenil)-etanona-O-etil-oxima

En un tubo con tapa de baquelita se pes la oxima con sustituyente cloro (producto 4) (1 Eq,
0.15 g, 0.517 mmol), KOH (2 Eq, 0.058 g, 1.034 mmol) y se disolvieron en 20 ml de DCM;
se dej en agitacin una hora a temperatura ambiente. Una hora despus se agreg
bromoetano (2 Eq, 0.08 ml, 1.034 mmol) y se mantuvo a reflujo a 50C con agitacin durante
2 das. Posteriormente se agreg ms KOH (2 Eq, 58 mg, 1.034mmol) y bromoetano (2 Eq,
0.08 ml, 1.034 mol), se dej reaccionar dos das ms, en total la reaccin duro 4 das.
Al finalizar la reaccin se concentr a rotavapor y el crudo de reaccin se purific por CC,
obteniendo el producto deseado con una concentracin del 30% de hexano-acetato de etilo.
Por CCF se observ que el producto no estaba completamente puro. Se realiz RMN 1H del
producto sin embargo no se muestra porque no se observ un compuesto puro, sino una
mezcla de diferentes compuestos, lo que lo hace difcil de identificar
Se obtuvo un aceite amarillo (32 mg, 19.2%); soluble en soluble en EtOH, DCM, DMSO,
CDCl3 y ACO2Et.

41

5.8 Sntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-alil-oxima

[Producto 8]
N

NO 2

N
N
O

MeO

Producto 8. 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-alil-oxima

En un tubo con tapa de baquelita se pes la oxima metoxi (1 Eq, 0.15 g, 0.517 mmol) y KOH
(2 Eq, 0.058 g, 1.034 mmol) y se disolvieron en 20 ml de DCM; se dej en agitacin una
hora a temperatura ambiente. Posteriormente se agreg 3-bromo-1-propeno (2 Eq, 0.08 ml,
1.034 mmol) y se mantuvo a reflujo a 50C con agitacin durante 24 horas.
A los 3 das se agregaron ms de KOH (2 Eq, 0.058 g, 1.034 mmol) y ms 3-bromo-1propeno (2 Eq, 0.08 ml, 1.034 mmol), la reaccin se detuvo 8 das despus.
Al finalizar la reaccin se concentr a rotavapor y el crudo de reaccin se purifico por CC,
obteniendo el producto deseado con una mezcla de hexano-acetato de etilo al 32%.
Se obtuvo un aceite amarillo (15 mg, 8.82%); soluble en soluble en EtOH, DCM, DMSO,
CDCl3 y ACO2Et; En RMN 1H (CDCl3, 300 MHz, ppm) 2.41(s, 3H); 3.81(s, 3H); 4.714.72(d, J=3, 2H); 5.10 (s, 2H); 5.25-5.32 (d, J=21, 2H); 5.93-6.01(m, J=24, 1H); 6.89-6.91(d,
J=6, 2H); 7.45-7.48(d, J=9, 2H); 7.59(s, 1H).

42

5.9 Sntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-alil-oxima

[Producto 9]
N

NO 2

N
N
O

Cl

Producto 9. 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-alil-oxima

En un tubo pyrex con tapa de rosca se pes la oxima con sustituyente cloro (producto 4) (1
Eq, 0.15 g, 0.509 mmol) y KOH (2 Eq, 0.057 g, 1.018 mmol) y se disolvieron en 20 ml de
DCM; se dej en agitacin una hora a temperatura ambiente. Una hora despus se agreg 3bromo-1-propeno (2 Eq, 0.08 ml, 1.018 mmol) y se mantuvo a reflujo a 50C con agitacin
durante 24 horas.
A los 3 das se agreg ms de KOH (2 Eq, 0.057 g, 1.018 mmol) y 2 Eq de 3-bromo-1propeno (2 Eq, 0.08 ml, 1.018 mmol), la reaccin se detuvo 8 das despus.
Al finalizar la reaccin se concentr a rotavapor y el crudo de reaccin se purifico por CC,
obteniendo el producto deseado con una mezcla de hexano-acetato de etilo al 32%. Sin
enmbargo por CCF se demostr que el producto no estaba puro, se realiz RMN 1H del
producto pero no se observ un compuesto puro, sino una mezcla de diferentes compuestos,
lo que lo hace difcil de identificar
Se obtuvo un aceite amarillo. (35.4 mg, 20.5%); soluble en EtOH, DCM, DMSO, CDCl3 y
ACO2Et.
43

Recomendaciones generales para las alquilaciones

La potasa siempre debe de estar triturada.

Al agregar los haluros de alquilo a la reaccin, esta debe enfriarse previamente hasta
que alcance la temperatura ambiente; los haluros de alquilo son lquidos as que
debern agregarse con jeringa y dejar que estos burbujean dentro de la solucin, no
agregarlo desde arriba, de lo contrario se evaporan y las reacciones requieren ms
reactivo.

En todas las reacciones de la oxima con sustituyente cloro se observ que le favorece
ms las temperaturas altas, as que hay que cuidar que mientras se mantenga la
reaccin la temperatura del bao de aceite nunca baje de 50C.

44

6. ANLISIS DE
RESULTADOS

45

6.1 Sntesis de las etanonas

El presente trabajo de tesis, se inici por la sntesis de los compuestos 1-aril-2-(4nitroimidazoil) etanonas. (Esquema 19).
O

O 2N

N
H

(1)

Br

+
R

KOH

EtOH

72-80C

(2)

N
O

O 2N

R = OMe, Cl

producto 1 = OMe
producto 2 = Cl

Esquema 19. Sntesis de las 1-aril-2(4-nitroimidazoil) etanonas

La sntesis de las etanonas se realiz por primera vez con 500 mg de materia prima como
mtodo de prueba para ajustar los factores necesarios para que se llevara a cabo la reaccin.
Una vez establecidas las condiciones de las sntesis de las reacciones, se prepar la reaccin
a mayor escala con 3 g de materia prima (2-metil-5-nitroimidazol) (1), bromoacetofenona (2)
y KOH, utilizando etanol como disolvente. La reaccin se llev a cabo en un matraz con
sistema de reflujo, lo cual permiti una mejor agitacin y el empleo de disolvente suficiente
para que la reaccin fuera homognea y no se formaran grumos de materia prima.
Una vez obtenidos los productos, se purificaron por recristalizacin y el seguimiento de las
reacciones se llev a cabo por CCF, en una fase hexano-acetato de etilo 1:1, en la que se
observ un buen desplazamiento del Rf del producto y una separacin clara de la materia
prima. Se obtuvieron dos cetonas con diferentes sustituyentes, una con sustituyente Cl y la
otra con MeO (producto 1 y 2 respectivamente).

46

6.2 Interpretacin del espectro de RMN 1H de las etanonas.

El estudio mediante resonancia magntica nuclear (RMN) permiti determinar la estructura
del compuesto.
Para el producto 2, podemos observar un singulete a 2.26 ppm que integra para 3H y se
asignaron los hidrgenos H4; a 5.90 ppm hay un singulete que integra para 2H asignados a
H5; de 7,70-7.72 ppm tenemos un doblete que integra para 2H, J=6 y se le asignaron los
hidrgenos H8; 8.06-8.08 ppm hay un doblete que integra para 2H, J=6 se le asignaron los
hidrgenos H9; por ultimo en 8.24 ppm hay un singulete que integra para 1H, se le asignaron
los hidrgenos H2.

O 2N
N

N
5

6
7

H4

8
9
9

Cl

H9

H8

H5
H4

H2

Espectro 1: RMN +H de la 1-(4-clorofenil)-2-(2-metill-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanona

47

Interpretacin del espectro de RMN 1H de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metill-4-nitro-1Himidazol-1-il) etanona.

En 2.24 hay un singulete que integra para 3H, se le asignaron los hidrgenos H4; en 3.88
ppm hay un singulete que integra para 2H, se le asignan los hidrgenos del sustituyente
metoxi; en 5.82 ppm hay un singulete que integra para 1H, se le asigna H5; 7.13-7.16 hay un
doblete que integra para 2H, J=9 se le asigna H8; 8.02-8.05 hay un doblete que integra para
2H, J=9, se le asigna H9; en 8.22 ppm hay un singulete que integra para 1H se le asignan los
hidrgenos H2. (Producto 1).

O 2N
N

N
5

6
7

8
9
9

OMe

H5
H9
H2

H8

OMe

H4
H4

Espectro 2. RMN 1H de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanona

48

6.2.1 Interpretacin del espectro de IR de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metill-4-nitro-1Himidazol-1-il) etanona

En 834 hay una banda pea y delgada que indica que es aromtico y esta sustituido en
posicin para, en 1232.25 hay una banda larga del grupo metoxi, en 1372.96 hay una banda
mediana perteneciente al grupo nitro, en 1732.96 hay un banda grande del carbonilo de la
cetona asignado a la posicin 6, en 2922 hay una banda que pertenece a los enlaces C-H de
la posicin 4.

O 2N
N

N
5

6
7

8
9
9

OMe

Espectro IR 1. 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metill-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanona

49

6.3 Sntesis de las etanoximas

La segunda etapa de la reaccin consiste en hacer reaccionar la etanonas con cloruro de
hidroxilamina (1) (NH2OH Cl), para preparar las etanoximas utilizando KOH como base.
Para establecer las condiciones de reaccin primero se hizo una prueba con 100 mg,
posteriormente se prepar con 1 g de etanona como materia prima.
El reflujo se llev a cabo en un tubo pyrex con tapa de rosca con agitacin y se mantuvo en
bao de aceite (se puede utilizar aceite comestible) a una temperatura de 70C a 80C.
Sntesis de etanoxima con sustituyente metoxi
En la sntesis de la oxima con sustituyente metoxi (producto 3) se utiliz 1 Eq del producto
1, 2 Eq de cloruro de hidroxilamina (1) (NH2OH Cl) y 2 Eq de acetato de sodio (2)
(CH3CO2Na), se disolvieron todos los reactivos en etanol grado reactivo al mismo tiempo y
se mantuvieron en reflujo con agitacin a 80C en un tubo pyrex con tapa de rosca durante
24 hrs. (esquema 20).
Pasadas las 24 horas se observa el producto 3, sin embargo la cantidad de materia prima que
no ha reaccionado es considerable, as que se agrega ms cloruro de hidroxilamina (1)
(NH2OH Cl) y 3 Eq de acetato de sodio (2) (CH3CO2Na). Se dej reaccionar 4 horas ms. Se
corri una CCF en hexano acetato 6:4 y se observ que la cantidad de materia prima ya haba
disminuido, se dej reaccionar el resto del da, a las 48 horas se detuvo la reaccin, se
determin por CCF que ya no haba materia prima, el producto 3 se lav tres veces con una
solucin saturada de sal y acetato de etilo y se concentr en rotavapor.
NO 2

NO 2

N
N

NH 2OH Cl

(1)

CH 3CO 2Na

(2)

EtOH / H2O

70-80c

N
N
HO

OMe

Producto 1

OMe

Producto 3

Esquema 20. Sntesis de la etanoxima con sustituyente metoxi

50

Sntesis de etanoxima con sustituyente cloro

Para la sntesis del producto 4 inicialmente se utiliz 1 Eq del producto 2, 2 Eq de cloruro
de hidroxilamina (1) (NH2OH Cl) y 3 Eq de acetato de sodio (2) (CH3CO2Na) en menos de
cuatro horas se observa en la solucin un cambio de color de rosa a blanco y la formacin de
un precipitado blanco, sin embargo en la CCF se observa muy poco producto y se dej
reaccionar un da ms.
NO 2

NO 2

N
N

NH 2OH-Cl

(1)

EtOH / H2O 7:3

CH 3CO 2Na

70-80c

(2)

N
HO

Cl

Cl

producto 2

producto 4

Esquema 21. Sntesis de la etanoxima con sustituyente cloro

Al siguiente da no se observan cambios en la reaccin y se agregaron 3 Eq ms NH2 OH Cl
(1) y 3 Eq de CH3CO2Na (2), se mantuvo en reflujo a 80C y en agitacin durante 3 das ms
sin que se observara algn cambio favorable, al quinto da de la reaccin se observ que justo
antes de que terminara la reaccin el precipitado blanco se disuelve completamente y la
solucin que era transparente, cambia a amarillo brillante, en este momento se le hizo CCF
y se observ que la cantidad de materia prima haba disminuido considerablemente. En total
esta reaccin dur cinco das, (esquema 21).
Para la siguiente reaccin del producto 2, se cambiaron los equivalentes de la siguiente
manera: 1 Eq de la etanona correspondiente, 3.5 Eq de cloruro de hidroxilamina (1) (NH2OH
Cl) y 7 Eq de acetato de sodio (2) (CH3CO2Na); Con los nuevos equivalentes se hicieron dos
pruebas simultneas a una escala de 50 mg de materia prima.

51

Reaccin #1 en un tubo pyrex con tapa de rosca se agregaron 1 Eq del producto 2, 3.5 Eq
de cloruro de hidroxilamina (1) (NH2OH Cl) y 7 Eq de acetato de sodio (2) (CH3CO2Na) al
mismo tiempo y se disolvieron con etanol-agua 3:1, posteriormente se pusieron a reflujo en
un bao de aceite de 70C a 80C.
Reaccin #2 en un tubo pyrex con tapa de rosca se agreg primero el cloruro de
hidroxilamina (1) (NH2OH Cl) con el acetato de sodio (2) (CH3CO2Na) y se disolvieron en
una mezcla de 1:3 etanol-agua, se dej reaccionar 20 min a temperatura ambiente con
agitacin. Transcurridos los 20 min se agreg 1 Eq del producto 2.
Ambas reacciones se dejaron en reflujo con agitacin durante 24 hrs. El seguimiento de la
reaccin se hizo por CCF en una mezcla de hexano-acetato de etilo 7:3 se observa que se
consumi una mayor cantidad de materia prima en la reaccin #1, por lo tanto este mtodo
es el que se emple posteriormente para la preparacin de la etanoxima a una mayor escala
con 1g de materia prima. Siguiendo el mismo mtodo de la reaccin #1 a mayor escala la
reaccin dura 48 hrs.
Al trmino de la reaccin el producto 4 se concentra a sequedad y se lava 3 veces con una
solucin saturada de sal y acetato de etilo, la fase orgnica se lleva nuevamente a sequedad
y se deja secar dos horas ms en estufa de aire a 50C. Se obtiene un polvo fino de color
amarillo.
Recomendaciones generales:
Para la preparacin del producto 4 se utiliz como disolvente una mezcla de etanol-agua 1:3
y para la preparacin del producto 3 se utiliz etanol absoluto, (30 ml para cada una), aunque
tambin se puede utilizar etanol grado reactivo y no se observa ningn cambio significativo
en la reaccin.
El seguimiento de estas reacciones se hizo por CCF en una mezcla de disolventes 7:3 de
hexano-acetato de etilo qu despus se cambi por 6:4 ya que esta polaridad permite una
mejor separacin entre la etanona y la etanoxima, el producto empieza a aparecer a las cuatro
horas de reaccin para ambas oximas, la reaccin dura 48 horas en total. La CCF se observa
por lmpara de UV a 254 nm.
52

Es importante recalcar que la etanoxima con sustituyente cloro (producto 4) se descompone

fcilmente y se si excede el tiempo de secado o la temperatura puede descomponerse.
6.4 Interpretacin del espectro de RMN 1H de las etanoximas.
Interpretacin del espectro de RMN

H 1-(4-clorofenil)-2-(2-metill-4-nitro-1H-

imidazol-1-il) etanoxima
En 2.25 ppm hay un singulete que integra para 3H se le asigna a los hidrgenos H4; en 5.41
ppm se encuentra un singulete que integra para 2H que pertenece a los H5; de 7.44-7.48 hay
un doblete con J= 12 que integra para 2H se le asigna a H8; 7.60-7.66 hay un doblete con
J=18 que integra para 2H se le asignan los H9; en 8.17 hay un singulete que integra para 1,
se le asignan los hidrgenos H2; en 12.29 hay un singulete que integra para 1H se le asigna
a los hidrgenos de la oxima.

H4
H4

O 2N
N

N
5

HON

6
7

H5

H2

H4
H4

H9
H4

H8

9
H4

NOH

Cl

H4

Espectro 3: RMN 1H de la 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanoxima

53

Interpretacin del espectro de RMN 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol1-il) etanoxima

En 2.24 ppm hay un singulete que integra para 3H, se le asigna a los hidrgenos H4; de 3.743.77 hay un singulete que integra para 3H, J=9, se le asignan los hidrgenos del sustituyente
metoxi; en 5.39 ppm hay un singulete que integra para 2H, se le asigna H5; en 6.91 a 6.94
ppm hay dos dobletes que integra para 2H, J=9 se le asigna H8; de 7.54 a 7.57 ppm hay un
doblete que integra para 2H, J=9 se le asigna a los hidrgenos H9; en 8.16 hay un singulete
que integra para 1H, se le asignan los hidrgenos H2, en 11.99 ppm hay un singulete que
integra para 1H, se le asigna el hidrogeno de la oxima.

O 2N
N

N
5

HON

6
7

8
9
9

OMe

H4

H4

H4

H2
OMe

HON

H5

H4
H4

H9

H8

H4

H4

H4

Espectro 4. RMN 1H de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanoxima

54

En el caso de la oxima con sustituyente metoxi se pueden observar seales dobles, esto se
debe al sistema sin-anti, el enlace doble de las oximas forma un plano sin rotacin libre y el
OH puede estar a uno o al otro lado de este plano, por lo tanto pueden haber ismeros sinanti.
6.5 Alquilacin de etanoximas con halogenuros de alquilo y alilo
6.5.1 Sntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanoxima-Oalil-oxima
Una vez que se estandarizo el mtodo de sntesis de etanoximas y fueron purificadas se
realizaron las reacciones de alquilacin.
NO 2

NO 2

N
DCM

N
N

OH

KOH

50C
- KBr
- H2O

Br

N
N

R = MeO, Cl
OMe

OMe

Producto 8

Producto 3

Esquema 22. Sntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanoximaO-alil-oxima

En la primera parte de la sntesis (esquema 22) se disolvi 2 Eq de KOH y 1 Eq de del
producto 3 en 20 mL de DCM durante una hora a temperatura ambiente, disolviendo
completamente el KOH evitamos la formacin de grumos que se vuelven insolubles en DCM
cuando se agrega la oxima correspondiente ya que el formarse grumos no reacciona la mayor
parte de la materia de partida.

55

Reaccin #1 de alquilacin con bromuro de alilo

En el trascurso de la primera hora se observ que la potasa no se disolva completamente en
el DCM y formaba grumos que se pegaban en las paredes del tubo con la oxima y al agregar
el resto de los reactivos tardaba ms en formarse el producto. Se agregaron los 2 Eq de
bromuro de alilo y se mantuvo en reflujo a 50C con agitacin durante 24 horas.
Pasadas las primeras 24 hrs, el seguimiento de reaccin por CCF demostr que an no se
formaba producto, solo haba materia prima e impurezas. Se agregaron 2 Eq de potasa y
2 Eq de bromuro de alilo, la reaccin se dej en reflujo hasta completar 48 horas. Sin embargo
no mostraba resultados.
Al tercer da de reaccin se agregaron 2 Eq ms de potasa y 2 Eq de bromuro de alilo y 6
horas despus por CCF se not que haba producto 8, sin embargo la materia prima no haba
reaccionado por completo.
En total la reaccin duro 8 das, se agregaron 8 Eq de KOH, 8 Eq de bromuro de alilo y 1 Eq
de producto 3.
Reaccin #2 de alquilacin con bromuro de alilo
Se disolvi primero la potasa en DCM a temperatura ambiente y luego se agreg el producto
3 lentamente en pequeas cantidades para que se disolviera. Una vez disueltos se dejan en
agitacin durante una hora a temperatura ambiente con agitacin.
Despus de cuatro horas una CCF demostr que ya haba producto 8, la reaccin se dej en
bao de aceite a 50C con agitacin y se dej reaccionar durante tres das.
El producto obtenido (producto 8) se concentr y se purifico por CC, se obtuvo puro en
forma de un aceite amarillo con hexano-acetato al 32%.
Sin embargo, debido al bajo rendimiento obtenido en esta reaccin se omitieron las
extracciones con acetato de etilo para el resto de las alquilaciones ya que una parte del
producto se perda en la fase acuosa.

56

Interpretacin del espectro de RMN

H 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-

imidazol-1-il) etanoxima-O-alil-oxima
En 2.41 ppm hay un singulete que integra para 3H se le asigna a los hidrgenos H4; en 3.81
ppm hay un singulete que integra para 3H y fue asignado a los hidrgenos del sustituyente
metoxi; entre 4.71-4.72 hay un doblete que integra para 2H, J=3 y se asign al H10; en 5.10
hay una seal que integra para 2H y fue asignada al H5; de 5.25-5.32 ppm hay un multiplete
que integra para 1H, J=21 se le asigna a H12; de 5.93-6.01 hay un multiplete que integra para
1H, J=24, fue asignado a H11; en 6.89-6.91 ppm hay un doblete que integra a 2H, J=6, es
asignada para el H8; una seal de 7.45-7.48 ppm que integra para 2H, J=9 que se asign a
H9; en 7.59 hay un doblete que integra para 1H que se asign a H2.

O 2N
N

2
12
11

H4
OMe
H4

10

NO

8
9

H4

OMe

H5
H8

H2
H4

H9

H4

H4

H10

H4

H12
H11

H4

H4

H4

Espectro 5: RMN 1H de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il)

etanoxima-O-alil-oxima
57

6.5.2 Sntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-Oetil-oxima

Para la sntesis del producto 6 se sigui la metodologa corregida de la sntesis del producto
8 que se emple a partir de la reaccin #2 Los equivalentes que se usaron fueron: 1 Eq del
producto 3, 2 Eq de KOH y 2 Eq de bromo etano, (esquema 23).

NO 2

NO 2

N
N
N

DCM
OH

+ KOH

Br

50C
- KBr
-H2O

OMe

OMe

producto 3

producto 6

Esquema 23. Alquilacin del producto 3 con bromoetano

En la primera parte de la reaccin se disolvi la potasa con DCM y posteriormente se agreg
el bromoetano en un tuvo pyrex con tapa de rosca, como se explic anteriormente. Una vez
disueltos se agreg la oxima (producto 3) y se dej reaccionar durante 4 das a 50C con
agitacin constante. Pasados los 4 das se determin por CCF que la reaccin haba concluido
y se procedi a la purificacin del producto 6.
El producto 6 se purifico por CC, para obtenerlo puro se utiliz una mezcla de 28% de
hexano: acetato de etilo. Una vez que estuvo puro se concentr a sequedad en rotavapor y se
dej en estufa de aire a 50C durante 2 hrs. Se obtuvo un aceite amarillo.

58

Interpretacin del espectro de RMN

H para 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-

nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-etil-oxima
De 1.29 a 1.32 ppm hay un triplete que integra para 3H, J=9, se le asignaron los hidrgenos
H11; en 2.42 hay un singulete que integra para 3H, a este se le asign H4; en 3.81ppm esta
una seal que integra para 3H y fue asignada a MeO; entre 4.26-4.30 ppm hay un cuadruplete
que integra para 2H, J=12, se le asigna H10; en 5.08 ppm hay un singulete que integra para
2H, y se le asignan los hidrogeno H5; de 6.88-6.91 ppm hay un doblete que integra para 2H,
J=9, se le asign H8; de 7.46-7.48 ppm est un doblete que integra para 2H, J=6, fue asignado
a H9 y en 7.59 ppm hay un singulete que integra para 1H, se le asignan los hidrgenos H2.

O 2N
N

2
11

10

ON

6
7

8
9
9

OMe
OMe
H4

H4
H4

H11
H4

H5

H2
H4

H4

H9
H4

H8
H4

Espectro 6: RMN +H de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-feniletanona-O-etan-oxima.

59

6.5.3 Sntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-aliloxima

Para esta sntesis es utilizo 1 Eq del producto 4, 2 Eq de KOH y 2 Eq de bromuro de alilo
para obtener el producto 9.
NO 2

NO 2

N
N

KOH

Br

OH

DCM
50C
-Kbr
-H2O

Cl

Cl

producto 4

producto 9

Esquema 24. Sntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanonaO-alil-oxima

Esta reaccin se realiz en un tubo pyrex con tapa de rosca, se agreg 2 Eq de KOH, se
agreg 30 ml de DCM como disolvente y se dej en agitacin durante una hora a temperatura
ambiente hasta que el KOH estuvo completamente disuelto. Pasada la hora se agreg 1 Eq
de la oxima (producto 4) con sustituyente cloro y se mantuvo a reflujo a 50C con agitacin
durante 24 horas, (esquema 24).
Durante las prximas 72 hrs. el seguimiento de esta reaccin se realiz por CCF, se observ
que ya haba producto, sin embargo la mayora de la materia prima no terminaba de
reaccionar, se agregaron 2 Eq ms de KOH y 2 Eq de la oxima (producto 4) y se dej
reaccionar 8 das ms. El trmino de la reaccin fue determinado por CCF.
El crudo de la reaccin fue purificado por CC con una mezcla de hexano-acetato de etilo al
31%. El producto se concentr en rotavapor y se llev a sequedad en una estufa de aire a
50C durante 2 hrs. El producto 9 se obtuvo en un rendimiento del 20.54% el cual se
determin por CCF que aun tenia impurezas y por lo tanto no se le realiz RMN 1H.
60

6.5.4 Sntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-Oetan-oxima

Para esta sntesis es utilizo 1 Eq del producto 4, 2 Eq de KOH y 2 Eq de bromoetano para la
sntesis del producto 7.
NO 2

NO 2

DCM

KOH

OH

Br

50C
-KBr
-H2O

Cl

Cl

producto 4

producto 7

Esquema 25. Sntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanonaO-etil-oxima

En un tuvo con tapa de rosca se disolvi 1 Eq de KOH completamente en DCM a temperatura
ambiente, se mantuvo en agitacin durante una hora. Luego se agreg la oxima
correspondiente (producto 4), una hora despus se agregaron 2 Eq de bromoetano, (esquema
25).
El seguimiento de la reaccin se hizo por CCF con la cual se demostr que a las 48 hrs de
reaccin ya haba producto pero tambin haba materia de partida por lo tanto se agregaron
2 Eq ms de KOH y 2 Eq de bromoetano. El termin de la reaccin se determin por CCF,
la reaccin dur 4 das.
El crudo de la reaccin fue purificado por CC con una mezcla de hexano-acetato de etilo al
30%. Se obtuvo un aceite amarillo que se concentr con rotavapor y posteriormente se llev
a sequedad en estufa de aire a 50C durante 2 hrs. El rendimiento obtenido fue de 19% sin

61

embargo la CCF demostr que el producto 7 no estaba puro y por lo tanto no se pudo
identificar correctamente en RMN 1H.
6.5.5 Sntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-Obutil-oxima
Para esta sntesis es utilizo 1 Eq del producto 4, 2 Eq de KOH y 2 Eq de bromobutano para
la formacin del producto 5.
NO 2

NO 2

N
N

KOH

DCM
Br

50C
-KBr
-H2O

OH

Cl

Cl

producto 4

producto 5

Esquema 26. Sntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-feniletanonaO-butil-oxima

Primero se disolvi la potasa y la oxima (producto 4) en el DCM con el mtodo ya
establecido, luego se agreg el bromuro de alilo y se dej reaccionar durante 4 das a 50C
con agitacin constante. A los 4 das de reaccin se observ con CCF que ya no haba materia
prima y se detuvo la reaccin. (Esquema 26).
El producto 5 fue purificado por columna CC con una mezcla de hexano-acetato de etilo al
31%, se obtuvo un aceite amarillo con rendimiento del 13%.
Los productos de la alquilacin a la 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-feniletanoxima se obtuvieron en muy bajos rendimientos, se demostr por CCF que se obtuvieron
muy impuros por lo que en RMN 1H no se lograron identificar.
62

7. Conclusiones

63

CONCLUSIONES:
La realizacin del presente trabajo de tesis condujo a las siguientes conclusiones:

Se realiz la sntesis de las etanonas: 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona

y 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona (productos 1 y 2 respectivamente).

Se realiz la sntesis de las etanoximas 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil)

etanoxima y 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima a partir de sus
correspondientes etanonas (productos 3 y 4 respectivamente).

Las etanoximas 1-fenil-2-(4-nitro-imidazolil) (productos 3 y 4) que se sintetizaron

fueron alquiladas con halogenuros de alquilo (butano, etano y alilo).

Con la alquilacin de las etanoximas 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil)

etanoxima y 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima (productos 3 y 4
respectivamente) se mejor la solubilidad al ser alquiladas ya que solo eran solubles
en DMSO y despus de la alquilacin se solubilizaron en DCM, metanol y CHCl3.

El rendimiento obtenido en los productos derivados de la alquilacin de las

etanoximas fue considerablemente bajo, posiblemente sea necesario que en futuras
alquilaciones se agregue la base (KOH) a 50C desde el comienzo y/o mejorar el
sistema de purificacin por CC.

Se caracterizaron por resonancia magntica nuclear 1H las estructuras de los

productos 1, 2, 3, 4, 6 y 8.

64

8. REFERENCIAS
BIBLIOGRFICAS

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