Sunteți pe pagina 1din 40

INTRODUCERE

Melanomul malign este una din cele mai agresive tumori maligne, cu o
capacitate ridicat de a metastaza pe cale limfatic i sanguin. El se dezvolt pe
seama melanocitelor sau a celulelor nevice i i poate avea originea pe un
tegument aparent sntos, dintr-un nev nevo-celular joncional, nevi displazici sau
dintr-un nev dermic sau albastru. Din punct de vedere al localizrii, melanomul
malign apare cel mai frecvent la nivel cutanat, dar poate fi evideniat n orice esut
ce conine celule cu pigment melanic . La sexul feminin s-au observat localizri
predilecte la nivelul membrelor inferioare, iar la sexul masculin la nivelul
trunchiului.Melanomul malign reprezint o problem de sntate public, datorit
n principal expunerii la radiaia ultraviolet. Melanomul malign constituie una
dintre cele mai agresive tumori cutanate prin comportamentul imunologic particular
i datorit rspunsului diferit la metodele de tratament, avnd o inciden n
continu cretere n ultimele decenii. Melanomul malign apare, n proporie de
50%, prin transformarea malign a nevilor care se poate realiza spontan sau sub
aciunea unor traumatisme, a radiaiilor solare, a unor stimuli hormonali sau a unor
factori genetici particulari.
Aproximativ 50%-70% din melanoamele cutanate sunt extensive n
suprafa i apar frecvent pe nevi displazici. Forma nodular reprezint 10-15% din
totalul melanoamelor i are o evoluie foarte agresiv. Lentigo malign se ntlnete
n proporie de 10-15% i apare frecvent pe zonele expuse la soare. Melanomul
acral lentiginos reprezint 5% din totalul melanoamelor i are o frecven relativ
egal la rasa alb i neagr, ntlnindu-se la nivelul palmelor i la nivel subunghial.
Melanomul mucos se ntlnete n proporie de 3% i poate aprea pe orice
mucoas (conjunctiv, cavitatea oral, esofag, vagin, uretr, mucoasa digestiv).

Rolul biologiei oncologice este din ce n ce mai important n studiul


oncogenezei acestui tip de tumori, n dtectarea precoce i n profilaxia factorilor
declanatori
De dat recent s-au nregistrat progrese n terapia biologic a melanomului
malign prin noile descoperiri aflate la grania ntre medicin i biologie.

CAPITOLUL 1
1.1 SCOPUL I OBIECTIVELE LUCRRII

Melanomul malign reprezint o patologie cu un prognostic nefavorabil care


metastazeaz rapid pe cale limfatic i sanguin, uor de diagnosticat, dar
dificil de tratat. n absena unui tratament curativ i n condiiile n care rspunsul la
chimioterapia standard, imunoterapie, radioterapie este foarte modest, sperana de
via a acestor pacieni este foarte redus, dac sunt diagnosticai tardiv.
Pornind de la aceste considerente generale, alegerea acestei teme de
cercetare pentru disertaie are la baz ncercarea de a gsi i alte opiuni terapeutice
care ar putea influena evoluia i supravieuirea n melanomul malign. Studiul
efectuat ncearc s stabileasc dac asocierea terapiilor biologice la protocolul
terapeutic clasic n melanoamul malign poate influena evoluia ulterioar i
prognosticul, ameliornd rata de supravieuire.
Au fost monitorizai pacienii diagnosticai cu melanom malign, internai n
Spitalul Judeean de Urgen Piteti, la care s-a realizat diagnosticul histopatologic
de certitudine al fragmentului de biopsie n cadrul Laboratorului de Anatomie
Patologic.
n ciuda numeroaselor studii efectuate i utilizrii unor terapii inovatoare
care identific i controleaz inte relevante prezente la nivel tisular, celular i
molecular, rezultatele obinute nu duc din pcate la vindecare, metodele noi de
tratament fiind nsoite doar de ameliorarea prognosticului, adic o supravieuire
mai ndelungat. Direciile de cercetare orientate ctre domeniul oncobiologic arat
eficiena diagnosticului precoce prin monitorizarea grupelor de risc , autoexaminare
i informare adecvat.

1.2. EPIDEMIOLOGIE
Melanomul este ntlnit cu o frecven de 1-3% din totalitatea cancerelor,
realiznd 0,75% din decese prin tumori maligne. ntre tumorile maligne cutanate
are o frecven cuprins ntre 2 si 7%.
n cazuistic la nivel naional melanomul reprezint 1,7% din totalitatea
tumorilor maligne cutanate.
Incidena
Incidena variaz ntre 0,1 %000 de locuitori n regiunile nordice ale
planetei i 17 %000 de locuitori n Australia. Scher arta c n 1979 n S.U.A 2/3
din decesele prin cancer de piele aparineau melanomului malign. n 1983, n
Romnia, mortalitatea prin MM reprezenta 0,75 %000 de locuitori de sex masculin
i 0,91 % 000 de locuitori de sex feminin.
n ultimele decenii, de pe toate meridianele se anun o cretere a incidenei
MM.
S-a observat o diferen a incidenei ntre mediul urban i rural,ultimul fiind
gazda celor mai muli bolnavi. De asemenea s-a observat c persoanele care
lucreaz n mediul natural, sunt mai frecvent afectate dect cele care lucreaz n
mediul artificial,n aceeai zon geografic.
Distribuia geografic a MM, corespunde ariilor de nalt expunere la
radiaia solar.

Vrsta
Boala este foarte rar la copiii ntre 10 i 19 ani. Little a constatat o
frecven de 2% pentru baiei i 5% pentru fete. Vrsta de maxim frecven a bolii
este ntre 40 i 50 de ani.
Sexul
Cifrele de reapartiie ale MM la cele doua sexe variaz n funcie de
statistici.
ncepnd din stadiul III de boal, n toate statisticile frecvena cea mai
mare a bolii se observ la barbai. Tot ei, pentru acelai stadiu de boal, prezint
mult mai des dact femeile, invazia tumoral a ganglionilor regionali.
Repartiia rasial a MM
Un studiu statistic efectuat n Liberia arat c incidena bolii la negrii
este de 3,8% din totalitatea tumorilor maligne, n timp ce la albi se ajunge la 7%.
Incidena la MM la negrii din S.U.A. este de 0,8% 000 ,pe cnd la albii din aceeai
ar, ajunge la 4,5 %000 locuitori.
La negrii, 82% din melanoame sunt localizate pe membrele inferioare,
iar din acestea 37% se gasesc pe plante.
Repartiia topografic
Aproximativ 90% din totalitatea melanoamelor maligne sunt situate la
nivelul pielii, restul fiind gsite, n ordine: pe ochi, anorectal, vulvar i vaginal, ci
aero-digestive superioare.
Referindu-ne la melanomul malign cutanat, se constat c localizarea
cea mai frecvent este la nivelul membrelor 56,4%, dintre care 17,7% pe membrele
superioare i 38,7% pe cele inferioare. Urmeaz trunchiul cu 22,3% i cap-gt cu
21,3%. n funcie de sex, la brbai cea mai frecvent localizare este pe cap-gt i

trunchi, pe cnd la femei predomin localizarea pe poriunea inferioar a


membrelor inferioare.
Densitatea cea mai ridicat a melanomului este pe pielea capului i
gtului, unde, pe unitatea de suprafa, are o frecven de 4 ori mai mare dect pe
celelalte regiuni anatomice.

1.3. ETIOPATOGENIE
1.3.1. Ipoteza transformrii maligne a nevilor melanocitari
Din numeroasele observaii clinice i histologice reiese c la un numr
semnificativ de bolnavi melanoamele maligne apar n asociere cu nevii
melanocitari. Aproximativ 75% din pacieni recunosc n antecedentele personale,
existena de mult timp a unor pete pigmentare pe locul unde, n prezent, depistm
melanomul malign. Controversele privitoare la asocierea dintre nevii melanici i
melanom au fost concentrate asupra secvenei nev-melanom. Posibilitatea de
trasformare malign a nevilor melanocitari este de 1:1.000.000 de nevi, iar
transformarea malign poate fi demonstrat histologic cu totul excepional. n
acelai timp s-a pus i ntrebarea dac melanocitele din nevi difer n vreun fel de
cele din epidermul normal.
S-a propus o schem a evoluiei de la nev la melanom, n care nevii au
un ciclu de via bine definit, care ncepe n copilrie, adolescen sau la adultul
tnr, proliferarea melanocitelor fiind n focare circumscrise, la nivelul jonciunii
dermo-epidermice pentru ca apoi s progreseze spre nevul dermal i s sfareasca
prin involuie spontan, ntr-o perioad mai trzie a vieii. Unii nevi nu urmeaz
aceast cale comun marii majoriti. Melanocitele lor continu s prolifereze,
ptrunznd n zona bazal a epidermului adiacent, unde continu s sufere o
maturare mai puin normal. n cele din urm n interiorul acestei populaii
8

joncionale apar proliferri ale melanocitelor, cu dezvoltarea unor atipii celulare i


creteri tisulare dezordonate, care formeaza aa-numita displazie melanocitar.
Urmtoarea secven evolutiv

este apariia melanomului in situ i apoi a

melanomului invaziv.
Aceste observaii nu au rspuns ns la ntrebarea care este diferena
ntre melanocitele nevice i cele din epidermul normal? n acest sens se consider
c melanocitele din nevi sunt mai susceptibile de a se modifica, sub aciunea unor
factori de mediu intern sau extern, fa de cele din epidermul normal. Analize
multifactoriale atrag atenia c melanoamele care apar de novo, difer biologic
de melanoamele care se dezvolt din nevii melanocitari, n sensul c ultimele au un
pronostic mult mai bun. S-a constatat c absena nevilor asociai melanomului se
coreleaza semnificativ cu decesele precoce ale bolnavilor din stadiului I de boal,
comparativ cu bolnavii la care aceast asociere este prezent. Studiile vin s
sublinieze c melanoamele ce apar din melanocitele nevice au unele caractere
biologice diferite fa de melanoamele care apar din melanocitele epidermului
normal.
Nevii congenitali
S-a artat n 1912 c nevii care apar n primele zile de via, sufer
deseori transformri maligne, de aceea au fost numii melanoame precanceroase
circumscrise. Din anul 1945, subliniindu-se pericolul transformrii maligne a
acestor nevi, au fost numii lentigo malign. n prezent toi cercettorii sunt de
acord c dintre nevii congenitali, cei gigani sunt cei mai capabili de a se
transforma malign. Aici este necesar s prezentm caracterele clinice i histologice
care ncadreaz un nev congenital n grupa nevilor gigani. Clinic, se considera nevi
congenitali aceia aprui de la natere. Histologic se considera nevi congenitali
acele leziuni prezente de la natere i care prezint: penetraia celulelor nevice
printre bandeletele de colagen a celulelor 2/3 inferioare ale stratului dermic

reticular. Definiia de nev gigant difer dup autori. Unii considera nev gigant o
leziune care dup extirpare nu permite nchiderea plgii prin sutura tegumentelor.
Alii definesc nev gigant o leziune cu suprafaa de mrimea palmei
pacientului pentru cap si gt, sau de doua ori mai mare ca aceasta, pentru alte
localizri. Proporia de transformare malign a nevilor congenitali a fost apreciat
la 32%. Malignizarea apare n medie la 30 de ani de la extirparea nevului gigant, de
cele mai multe ori (33%) sub grefa de piele aplicat pe zona denudat chirurgical.
Potenialul de transformare maligna a nevilor melanocitari congenitali a fost
i a rmas un subiect foarte controversat datorit concluziilor diferite la care s-a
ajuns n ceea ce privete criteriile de diagnostic i necesitatea ndeprtrii
profilactice a acestor leziuni.
Incidena apariiei MM pe nevii congenitali a fost estimat de ntre 5%
i 20%, urmrind pacienii pe durata ntregii lor viei.
Dei ndeprtarea chirurgical a nevilor congenitali mici i mijlocii nu
ridic probleme tehnice deosebite, importana extirprii lor profilactice rmne o
problem deschis. Kopf considera c, dei uneori se observ modificri maligne la
nivelul nevilor congenitali neextirpai, procentul lor este foarte mic, iar riscul de
transformare malign nu justific ndeprtarea de rutin a leziunilor. Pe de alt
parte, analizndu-se incidena melanoamelor aprute n continguitate cu nevii
melanocitari care au caractere histologice de congenitali, s-a gsit aceasta
asociere la 8,1% din 234 de pacieni. Nici unul dintre aceti bolnavi nu a prezentat
leziuni att de mari nct plaga s nu poat fii nchis prin sutura buzelor sale. n
studiul lor, autorii trag concluzia c procentul de transformri maligne difer dup
modul clinic sau histologic, de stabilire a diagnosticului. n prima variant
incidena transformrii maligne oscileaz ntre 9 i 41% pe cnd dup aprecierea
histologic aceasta scade la 2,6-8,1%. Din acest motiv se consider c ndeprtarea
profilactic a leziunii ar putea avea un efect benefic pentru pacient. n acelai timp
diferenele mari n incidena transformrii maligne, atrag atenia i asupra criteriilor
10

de definire a nevilor congenitali. Din nevii prezeni la natere, muli, daca nu toi,
nu prezint caractere histologice de congenitali, iar pe de alt parte examenul
histologic al unor nevi dobndii, poate arta imagini caracteristice nevilor
congenitali. Pentru o mai bun difereniere s-a analizat coninutul n ADN al
nevilor i s-a ajuns la concluzia c unii nevi congenitali pot s conin n nucleul
celular, un ADN anormal (aneuploid), pe cnd la nevii ctigai niciodat nu s-a
constatat aceast anomalie.
ADN-ul anoeuploid a fost privit ca un marker al transformrii maligne, ceea
ce i-a fcut pe autori s propun testarea sa n nevi, pentru a putea depista eventuala
evoluie spre malignitate.
Nevii ctigai
La fel ca s i n cazul nevilor congenitali, relaia dintre nevii
melanocitari dobandii s i melanomul malign este greu de stabilit. Des i n prezent
este general acceptat faptul c unele melanoame apar din, sau cel puin n asociere
cu nevii melanocitari dobandii, exist nc unele ntrebari la care nu s-a rspuns.
n 1979 Lopansri s i Mihm notau ca frecvena MM aprut din, sau n asociere cu
nevii melanocitari dobndii variaz ntre 18 s i 83%, cifra depinznd de criteriile
de diagnostic folosite de cercetator.
n seria autorilor, de 285 cazuri, 35% din melanoame au fost asociate
cu nevi melanocitari, fiind diagnosticai, att prin antecedente, ct s i prin
examen histologic ca nevi congenitali. Reiese de aici ca o confirmare histologica a
preexistenei nevului benign are o importan particular, deoarece informaiile
clinice sunt de obicei lacunare s i chiar un clinician cu experien nu poate evalua
100% potenialul biologic al unor leziuni pigmentare. Dar chiar evaluarea
histologic a melanocitelor intradermale adiacente melanoamelor poate fi subiect
de eroare.

11

Acceptnd c unele melanoame sunt asociate cu nevi melanocitari


cas tigai, se pune ntrebarea care dintre aces ti nevi au potenial de transformare
maligna? n prezent, cu excepia catorva cazuri la care prin examen histopatologic a
fost demostrat componenta intradermala a nevului transformat malign, se accept
c melanocitul intraepidermal poate fi subiectul transformrii maligne. Plecnd de
aici se pune ntrebarea: toi nevii joncionali sau compus i reprezint un risc de
transformare malign? Dac rspunsul este negativ, apare ntrebarea firesc, care
sunt criteriile clinice sau histologice prin care se poate ntrevedea posibila
transformare malign, pentru a putea interveni profilactic?
Clinic melanoamele care apar din nevii joncionali n stadiile cele mai
incipiente, se prezint ca nis te mici macule aparent nedifereniabile de nevul
joncional, care ulterior ncepe s creasc, adesea cu aspect centrifugal devennd
asimetrice.
Pigmentarea va deveni neuniform. n marea majoritate a cazurilor
difenierea histologic ntre benign s i malign nu poate fi facut cu certitudine.
n alte cazuri se pot gsi leziuni melanocitare joncionale n care, cu toate c
lipsesc aspectele de malignitate, nevii joncionali prezint unele atipii, n sensul c
nevii pot aprea clinic s i histologic, mai puin bine circumscris i s i sunt formai pe
lng cuiburile de melanocite situate n zona joncional s i din melanocite
dispersate n epiderm. n acest stadiu se constat diferene n dimesiunile s i
formele cuiburilor celulare, precum s i diverse grade de atipie celular. Cu toate c
aceste modificri, n unele cazuri, pot reflecta o faz de cres tere activ a nevilor
joncionali benigni, cu timpul ele pot deveni semne ale leziunilor premaligne sau
chiar ale unor melanoame de novo, incipiente.
Un precursor probabil al MM este nevul compus. Din punct de vedere
clinic, aces ti nevi au dimensiuni n jur de 5 mm, posed un halou cu form s i
pigmentare neregulat. n anamneaz, pacientul deseori recunoas te preexistena
unei pete mici, cu vechime de ani, pe locul leziunii actuale. Histologic, n marea
12

majoritate a cazurilor, componenta malign este centrat n jurul zonei joncionale


s i se descrie cu elemente histologice ale melanomului, cu diseninare n suprafa,
cu sau fr invazie. n jurul sau n melanomul respectiv se pot gsi cuiburi sau
cordoane de melanocite mature ce reprezint componenta dermala a nevului
preexistent.
Referindu-se la posibilitile evolutive ale nevilor dobndii, Costanzi
afirm n 1984 c 35% din melanoamele cu diseminare n suprafa, s i 25% din
melanoamele nodulare se dezvolt din aceste leziuni preexistente. De asemenea el
susine c 4% dintre pistrui pot s se transforme malign.
Nevul albastru
Nevii albatrii sunt considerai de cei mai muli cercettori ca
hamartoame provenite din migrarea melanocitelor din creasta neural la derm, n
timpul vieii fetale. MM ce apar din nevii albatrii sunt rare. Malignizarea se
manifest prin creterea indicelui mitotic, apariia nucleilor anormali i frecven a
ariilor de necroz tumoral.
Melanoamele provenite din nevii albatrii se deosebesc de cele
provenite din melanocite cu origine epidermic prin pierderea componentei
intraepidermale i prin prezena obinuit a dendritelor anaplastice sau a
melnocitelor cu aspect de paianjen.
Nevii cu halou
Nevii cu halou sunt descrii clinic ca nite nevi melanocitari nconjurai de
o zon depigmentat. Aceast zon reprezint o regresie imuna a nevului.
Histologic se poate observa n zona de regresie, dezorganizri ale cuiburilor
celulare cu apariia de atipii citologice.
Studii care au utilizat ser provenit de la pacieni cu melanom, pacien i cu
nevi cu halou i antiser antimelanic prelevat de la obolani, arat c celulele nevice
13

din nevii cu halou i melanoamele sunt imunologic similare i n acela i timp


diferite de melanocitele normale i de celulele nevice. Apariia haloului este pus
pe seama unei reacii imune aparut fie datorit unei componente virale fie unor
injurii cu efect letal sau mutagenic asupra celulelor nevice, care au interferat
propria sintez de melanin, la fel cum a fost descris n melanocitele din vitiligo.
Asocierea dintre nevii cu halou i melanom s-a facut datorit unor descrieri
sporadice, dar care prin srcia cazurilor nu poate stabili dac melanomul a aprut
n nevul cu halou sau este de fapt un melanom cu faz de regresie.
1.3.2. Factorii declanatori ai transformrii maligne
Traumatismul
Citnd date din literatur, unii autori implic traumatismul n transformarea
malign a nevilor benigni, ntr-o proporie de 30-40%. Traumatismele pot fi
cronice, blnde, cum ar fi iritaia cronic dat de bretele, sutien, curea, pantofi care
strng, zgrieri repetate la brbierit sau traumatisme unice dar brutale cum ar fi
arsurile. Traumatismele unice dar brutale sunt ntalnite n istoricul melanoamelor
maligne ntr-o proporie de 12-15%. Dup opinia unor autori, durata dintre
aplicarea unui traumatism brutal asupra nevului i apariia malignizrii este de 1-2
luni, de aceea se recomand ndeprtarea nevului traumatizat n primele 48 de ore
de la aplicarea traumatismului. Dei alti autori minimalizeaz rolul etiologic al
traumatismului observaia clinic a condus la concluzia c iritarea nevilor prin
iradiere sau cauterizare trebuie evideniat, deoarece poate cauza declanarea
transformrii maligne. S-a constatat c stimulii traumatici aplicai asupra
terminaiilor nervoase cutanate, pot iniia unele modificri n celulele nervilor
senzitivi, ce ar face posibil virarea spre melanom.
Rareori

s-a

observat

melanoame

maligne

la

nivelul

cicatricilor

postcumbsionale. Incidena apariiei unui MM pe o cicatrice este de 2%. Raritatea

14

melanomului pe cicatricii este dat de lipsa melanictelor de la acest nivel. Se pare


c lipsa factorilor de aprare imunolocal, precum i vascularizaia precar a zonei,
ar fi factorii favorizani ai transformrii maligne de la nivelul cicatricelor.
Influena radiaiei solare
Datele epidemiologice indic faptul c expunerea la radiaiile solare poate fi
un factor declanator att al apariiei MM, ct i al nevilor. Cercetri efectuate n
ri n care expunerea la radiaia solar este ndelungat n timpul anului au artat
c acolo incidena MM cutanat este ridicat.
n 1975 se introduce n epidemiologia MM cutanat termenul de gradient de
latitudine termen care subliniaz c incidena melanomului crete odat cu
creterea latitidinii.Se mai folosete i termenul de gradient de litoral prin care se
nelege c cu ct ne ndeprtm de rmul mrii, incidena MM scade. Urmrinduse incidena MM la populaiile permanent expuse radiaiilor solare, s-a constatat c
acestea prezint o cifr mai sczut de inciden, fa de populaiile din aceeai
regiune, care se expun temporar dar intens razelor solare.Acest fel de expunere
duce, aproape constant, la apriia eritemului cutanat, iar histologic la distrugerea
parial a celulelor Langerhans epidermice, celule care ar fi responsabile de
aprarea imun a tegumentelor.
n unele rapoarte se constat o cretere a incidenei MM cutanat la 2 ani
dup consemnarea unei augmentri a activitaii solare, deci o cretere clinic de 11
ani, perioada constatat de astofizicieni ca limita ntre 2 explozii solare de mare
intensitate.
n sprijinul ipotezei solare n etiologia MM vin i faptele clinice care
constat c la nivelul zonelor permanent protejate de radiaia solar, inciden a MM
este cea mai redus din punct de vedere topografic. Astfel, se explic i diferen ele
topografice ale MM la cele 2 sexe. La femei unele obiceiuri vestimentare las

15

aproape permanet extremitile descoperite, incidena MM fiind de cca. 60% pe


cnd la barbai aceast localizare este de 2 ori mai redus.
n lumina acestei ipoteze s-ar prea paradoxal frecvena redus a MM la
nevii din aceleai regiuni unde albii au o frecvena foarte crescut de MM.
Explicaia ar fi c la acelai numr de melanocite existent la ambele populaii,
cantitatea de pigment melanic cu rol protector este mai mare la populaia de
culoare. Un alt argument clinic, l constituie faptul c la purtatorii de
xerodermapigmentoas (boal produs de expunerea la iradierea solar), incidena
MM este cu 3-4% mai mare dect la restul populaiei.
Majoritatea autorilor sunt de prere c radiaia ultraviolet a spectrului
solar, ar fi de fapt factorul cauzator al melanomului. Experimental s-a constatat c
paralel cu creterea timpului de expunere la razele ultraviolete incidena tuturor
cancerelor cutanate prezint o curb ascendent.
Unele tehnologii moderne folosite n viaa cotidian favorizeaz prezena
unei cantiti crescute de raze ultraviolete la nivelul scoarei terestre. Este cunscut
faptul c ptura de ozon ecraneaz pmntul n faa radiaiei ultraviolete. Folosirea
diferitelor sprayuri, al cror coninut este vehiculat cu ajutorul florocarbonului,
agent ce reduce cantitatea de ozon, precum i nmulirea avioanelor supersonice,
mari consumatoare de ozon, fac ca aceast ptura protectoare s se subieze
permind unei cantiti crescute de radiaii ultraviolete s ajung la nivelul scoar ei
terestre.
Pe lng reducerea numrului de celule Lanngerhans, expunerea
ndelungat la lumina solar produce n tegumente o serie de modificri ca:
dilatarea vaselor din plexul subpapilar, degenerarea hiperplazic a fibrelor de
colagen i elastice, uneori atrofia epidermului i dermului cu o pierdere a
colagenului dermal i subierea marcat a dermului. Concomitent are loc o cre tere
a activitii melanocitare modificri care stau la baza pistruilor.

16

Nu toate cercetrile ajung ns la aceleai concluzii cu privire la participarea


radiaiilor solare la apariia MM cutanat. Sunt observaii care arat c n Norvegia
incidena MM la brbai este de 20 de ori mai mare dect la Zaragoza Spania
provincie sudic captatoare a unei cantiti mari de raze ultraviolete. Aceeai
concluzie se desprinde i din observaia care atest c populaia mediteranean
prezint o rat de mortalitate prin MM foarte redus comparativ cu rile nordice.
Acest fapt ar putea fi explicat prin deficitul pigmentar al locuitorilor din nordul
continentului cunoscut fiind faptul c pigmenii melanici au un rol protector n fa a
radiaiilor solare.
S-a constatat de asemenea c la Ecuator, incidena MM cutanat este aceeai,
att pe prile expuse ct i pe cele neexpuse iradierii solare. Cercetarile efectuate
pe marginea acestor observaii, a facut s se considere c sub aciunea radiaiilor
solare n zona de expunere apare un factor de eliberare solar care ptrunznd n
circulaia general, prin determinare genetic devine un factor melanogenetic.
Apariia MM este n legatur cu culoarea prului s i a ochilor, precum s i cu
sensibilitatea pielii. Cea mai evident asociere este ntre melanom s i subiectii cu
prul blond unde riscul relativ de apariie al bolii,comparativ cu bruneii, este de
7:1. Asocierile au fost indiferente de originea etnic s i expunerea la soare, ceea ce
confirm ipoteza existenei factorului melanogenetic cu determinare genetic.
Relaia dintre virusuri i MM
Depistarea anticorpilor antimelanici n piesele de biopsie a condus la
avansarea ipotezei privitoare la posibilitatea interveniei n etiologia MM a unor
factori infecios i. n acest sens n 1975 se descoper la 15 din 20 de piese de
biopsie particule asemntoare virusurilor. Rezultate asemntoare au fost
comunicate s i de ali autori, dar pn n prezent aceast relaie a rmas doar la faza
de ipotez.
17

Relaia dintre regimul alimentar i MM


Rezultatele cercetrilor duc la concluzia c alimentele bogate n grsimi
polisaturate determin reacii cutanate, care afecteaz n primul rnd picioarele.
Aceast predilecie de localizare, se pare c s-ar datora circulaiei ncetinite care
permite expunerea mai ndelungat la agenii cancerigenicirculani. Asocierea
acestor ageni cu radiaia solar ar constitui unul din factorii etiologici ai MM.
Ipoteza este nlaturat ns de observaiile etimologice ce arat c n regiunile
anatomice cu viteza de circulaie a sngelui mai mare, dar cu expunere mai
ndelungat la aciunea razelor solare cum ar fi capul, gtul sau trunchiul, n
incidena MM este cel puin egal cu cea de pe membrele inferioare.
Experimental s-a constatat c incidena tumorilor cutanate induse la oarece
prin dibenzantracen, a crescut atunci cnd grasimile reprezentau 15% din dieta
respectiv. S-a constatat, deasemenea experimental, c folosind diete echicalorice,
dar cu coninut diferit de grsimi, la animalele unde caloriile au fost produse de
grasimi, incidena tumorilor cutanate a cunoscut o cretere semnificativ.
Se presupune o legatur ipotetic ntre consumul de alcool i cre terea
secreiei hipogizare de MSH, prin stimularea nespecific a hipofizei de ctre alcool.
Ipoteza transmiterii transpalcentare
n 1930 este descris cazul unei femei gravide suferinde de MM generalizat
care a decedat la 3 luni dup o natere prin seciune cezarian. Placenta con inea
tumori melanice, iar copilul, aparent sanatos la natere, dup 8 luni prezenta un
ficat mrit n volum, nodular. Decedeaz la 11 luni iar necropsia a evideniat tumori
melanice metastatice n ficat, ganglionii limfatici, plmni i piele.

18

Experimental n 1976 s-au gsit celule canceroase circulante la produsul de


concepie al unor femele de oareci inoculate cu celule canceroase.
Att timp nsa ct s-au citat numai cteva cazuri de transmitere
transplacentar a bolii, ipoteza nu poate fi acceptat din punct de vedere
epidemiologic, mai ales c majoritatea melanoamelor sunt diagnosticate la mult
timp dup natere.
Ipoteza transmiterii ereditare
Arat c un melanom malign poate fi considerat ca fiind ereditar dac
ndeplinete urmtoarele 3 condiii:
a)

tumora descendenilor s fie de acelai tip histogenetic;

b)

tumora s aib originea n acelai tip de organ;

c)

la descendenii direci, apariia tumorii s se produc aproximativ la

aceeai vrst sau la generaiile succesive, la vrste din ce n ce mai tinere.


Un element n definirea MM transmis ereditar, este i frecvena crescut a
tumorilor primare multiple i a plurifocalitii melanomului. Frecvena tumorilor
primare maligne multiple, variaz n literatur ntre 10,5 - 27%, iar vrsta apari iei
la urmai este mult mai mic dect la ascendeni. Asocierile cele mai frecvente ale
melanomului malign sunt cu neoplasmele de sn, cancerul de colon, de ovar i de
esut limfopoetic.
Mecanismul trasmiterii ereditare al unei susceptibiliti crescute pentru
dezvoltarea MM nu este cunoscut dar a fost atribuit unei gene dominante autozomal
cu penetrare incomplet.
Se presupune de asemenea c transmiterea genetic este poligenic, pornind
de la un numr nedeterminat de alele transformate sub aciunea unei componente
citoplasmatice.

19

CAPITOLUL 2

BIOLOGIA MELANOCITULUI NORMAL I A CELULEI MELANICE


MALIGNE

2.1. Noiuni generale despre melanocit


Melanocitele sunt celule dendritice productoare de pigment (melanin)
care se gsesc n epiderm intercalate ntre celulele stratului bazal ( jonciunea
dermo-epidermic) i n bulbul firului pilos ntre celulele matrice ale prului. Se
mai gsesc n cavitatea bucal, poriunea nazal a faringelui, esofag, urechea
intern, ochi (iris, coroid), leptomeninge, mamelon i organele genitale externe,
n derm la negrii i in regiunea sacro-coccigian a copiilor nou- nscui din rasa
mongol, n jurul vaselor sanguine i a nervilor periferici. Procesul pigmentrii
pielii nu se datorete exclusiv melanocitelor care produc melanin, ci este un
rezultat al aciunii combinate a melanocitelor i keratinocitelor. Denumirea
"keratinocite" este acceptat de majoritatea autorilor, inclusiv de specialitii
romni, pentru a sublinia caracterul funcional al celulelor diferitelor straturi ale
epidermei, inclusiv al stratului bazal, reprezentnd diferite stadii n evoluia lor
spre keratinizare (celulele stratului bazal i mucos coninnd un aparat tonofibrilar
care este considerat ca precursor plastic al keratinei).
Melanocitele si menin poziia printre celulele stratului bazal prin
mijlocirea proceselor citoplasmatice. Celulele melanice se ntind, datorit
dendritelor lor, pe distane mari printre celulele epidermice i dispar n spaiile
formate de acestea, ajungnd chiar n straturile epidermice superioare sau se
termin teindu-se pe suprafaa keratinocitelor adiacente. De asemenea,ele pot
forma un sinciiu unind prelungiri similare ale altor melanocite ntr-un lan
confluent. Semnificaia i natura acestor contacte este necunoscut, dar, datorit
20

lor ar putea fi posibil existena unitaii melanice a epidermei constnd din


melanocite i un anumit numr de keratinocite. Melanocitele sunt dispersate
printre celulele stratului bazal n proporie de 1 la 8 sau 1 la 10.
n condiii normale, melanocitele din piele formeaz un strat continuu
nentrerupt pe toat suprafaa corpului, numrul lor variind ntre 800 si 2000/mm
ptrat de piele uman. Densitatea medie a celulelor melanice este de circa 13001500/mm ptrat fiind specific fiecrei pri a corpului i relativ constant pentru
aceeai parte. Cantitativ populaia de melanocite din epiderma uman este
estimat la circa 2 miliarde de celule cntrind aproximativ 1g. Densitatea
melanocitelor este aceeai att la rasa alb ct i la cea neagr, diferen a de
culoare constnd n intensitatea activitii acestor celule n producerea granulelor
de melanin care, la rasa neagr, se gsesc i n straturile superioare ale epidermei,
inclusiv n celulele stratului cornos.
Pentru stabilirea caracterului de celul melanocitar n activitate, se
utilizeaz dopa-reacia lui Bruno Bloch sau, mai nou, cu tirozinaz marcat.
n urma cercetrilor efectuate la oarece, att n perioada prenatal ct i
postnatal, s-a observat c, de o importana extrem n stabilirea numrului
melanocitelor din epiderm este metoda lui Bruno Bloch. Mai trziu, a fost pus la
punct de ctre Mishima o metod complex numit reacia dopapremelanin.
Aceasta const n tratarea cu azotat de argint amoniacal a esuturilor incubate cu
DOPA. DOPA pune n eviden activitatea tirozinazei.
Dei melanocitele se gsesc rspndite printre celulele stratului bazal i
ambele tipuri de celule contribuie, fiecare n felul ei la pigmentarea pielii, originea
lor este relativ diferit: celulele epidermice deriv din ectoderm iar melanocitele
au o origine neuro-ectodermal, derivnd din crestele neurale. Ele au rolul de a
secreta granulele de melanin pe care le transfer apoi keratinocitelor care, la
rndul lor, se coloreaz puternic n brun.

21

Pe lang melanocitele obinuite productoare de pigment, mai exist n


straturile superioare ale epidermei nite celule dendritice cu afinitate pentru
srurile de aur, numite celule Langerhans. Aceste celule ca i melanocitele, se
gsesc n interaciune cu keratinocitele prin prelungirile lor dendritice. Lerner
presupune c melanocitele pot fi distruse printr-un proces imunologic, celulele
Langerhans putnd fi unul din componenetele sistemului imunologic.

2.2. MORFOLOGIA MELANOCITELOR DIN PROLIFERRILE


MALIGNE
Dup Mishima se deosebesc dou tipuri de melanoame maligne:
nevocitice i melanocitice, separare care nu mai este azi unanim admis.
Elementul celular din melanomul malign nevocitic ar avea o form curboidal sau
alungit i o cantitate variabil de pigment intracitoplasmatic. Mitozele par a fi
relativ rare, ca i monstruozitile nucleocitoplasmatice. Electronooptic,
melanozomii ar prezenta particulariti distinctive de elemente de origine
melanocitic .
Melanaomele maligne melanocitice cutanate au fost mpartite de
McGovern n trei forme diferite din punct de vedere histologic, clinic i biologic:
melanomul malign de tip lentigo, melanomul malign cu extensie superficial i
melanomul malign nodular.
Studiile de microscopie electronic au artat existena unor diferene
morfologice ntre caracterele celulelor aparinnd celor trei forme de melanoame,
dar i o mare varietate de aspecte histologice ale celulelor aceleia tumori. Lund
n context aspecte histopatologice comune ale nucleilor, melanozomilor i
mitocondriilor, Clark a clasificat celulele melanozomului malign n patru tipuri
ultrastructurale:

22

-tipul I, caracterizat printr-o dezorganizare ulatrastructural redus;


-tipul II i III prin modificri electronooptice accentuate;
-tipul IV, cu celule complet dezorganizate, care au pierdut orice asemnare
cu melanocitele normale .
Se pare c n melanomul malign cu extensie superficial predomin celule
de tip II i III, n forma nodular se gsesc n special celule nedifereniate, de tip
IV, n timp ce n lentigo malign ar fi celule de tip I. Clark i col. susin c n
lentigo malign unele melanocite ar fi aproape normale, altele ar avea nuclei mari,
suprafaa plicaturat, dar ar elabora melanozomi n mod normal. Ceea ce ar diferi,
ar fi transferul granulelor la keratinocite, n loc de 2-3 fiind ceda i 10-15
melanozomi.
n melanomul malign cu extensie superficial celulele ar conine
melanozomi anormali n peste 50% din citoplasm, granulele avnd o melanizare
incomplet i, ca urmare, pigmentul din keratinocitele adiacente ar fi anormal.
Prin analogie, FOA arat c tipul I celular conine intracitoplasmatic melanozomi
fibrilari melanizai, tipul II melanozomi fibrilari nemelanizai, celulele fiind mai
puin pigmentate, tipul III melanozomi granulari abortivi, tipul IV nu con ine
dect figuri mielinice.
Melanocitele maligne produc melanozomi cu structura normal sau
modificat, de aspect fibrilar, granular sau vezicular iar gradul, ca i modul de
melanizare, variind foarte mult. Acest fapt determin apariia unor aspecte foarte
diferite n structura, dar i n localizarea granulelor de melanin, uneori chiar i n
aceeai celul.
Numeroase organite ce se gsesc n melanocitele maligne, ca i numrul
ridicat de melanozomi cu structur abordiv, ngreuneaz mult studiul
citoscheletului. Se pare c sistemul microtubular nu ar fi, n general, modificat n
celula tumoral. S-au descris totui ngrmdiri spre suprafaa sau spre zona
profund a celulei, ca i aglomerri n prelungiri. Oricum, nu exist o dispozi ie, o
23

direcie sau un numr specific al microtubulilor care s caracterizeze celulele


neoplazice ale melanoamelor sau gradul lor de malignitate.
Microfilamentele variaz cantitativ, uneori mai abundente, grupate n
mnunchi, alteori puine, cu dispoziie lax.
Se descriu doua varieti de microfilamente: unele subiri de 6 nm , cu
dispoziie submembranar, altele groase, de 10 nm n jurul nucleului i a
organitelor celulare.
Lipsa de aranjare ar corespunde unui comportament malign, n timp ce
reducerea funcionalitii sistemului microfilametar ar avea rol n exprimarea
comportamentului antigenic.
n raport cu melanocitele normale, cele maligne sunt de 2-3 ori mai
voluminoase, cu suprafaa mult mai neregulat. ntr-un studiu de microscopie
electronic prin scanning se remarc reducerea prelungirilor dendritice, ca i
predominana microvililor, veziculelor i microveziculelor, care mparte celulele
n patru tipuri:
-tipul I- celule cu suprafaa neted;
-tipul II- celule avnd la suprafa vezicule;
-tipul III- celule avnd la suprafa microvezicule;
-tipul IV- celule avnd la suprafa microvezicule, microvili si lamele.
Cele patru tipuri ultrastructurale de baleiaj ale melanocitelor maligne, nu
sunt superpozabile cu cele descrise de Clark prin microscopie electronic de
transmisie. Studii pe culturi de celule arat c morfologia suprafeelor celulare
este dependent de ciclul celular, de unde concluzia c celulele n mitoz au foarte
multe proiecii membranare. Se pare c celulele care au suprafaa mrit, datorit
extensiilor i neregularitilor superficiale, sunt mai atractive i au un consum
crescut de metabolii.

24

n culturi, celulele de melanom malign iau forme particulare. Se descriu


morfologic patru tipuri celulare: fibroblastoide, epiteloide, dendritice i ascuite.
Celulele cultivate apar n trei ipostaze:
-fie dintr-un acelai fragment migreaza dou categorii de celule, unele
pigmentare care dispar aparent, altele acromice, fibroblastoide care prolifereaz;
la 2-4 luni de evoluie insulele pigmentare se individualizeaz n snul celor
fibroblastoide care dispar treptat;
-fie dintr-un fragment pigmentat migreaz celule pigmentate care se
stabilesc n linie;
-fie dintr-un fragment metastazic se formeaz dou linii stabile- una
pigmentat, alta acrom.
n culturi de celule, gradul de melanizare a melanozomilor este diferit,
organitele celulare sunt anormale, adesea gigante, iar n citoplasm se gsesc
vacuole de autofagie.
Aspectele ultrastructurale ale melanocitelor cultivate se suprapun, n
general peste modificarile celulelor din tumor.
Se descriu patru tipuri celulare: tipul I cu celule foarte melanizate; tipul II,
cu premelanozomi fibrilari, n diferite stadii de melanizare; tipul III cu
premelanozomi granulari i corpi concentrici; tipul IV cu corpi concentrici i
structuri lamelare n absena melanozomilor.

2.3. Melanoamele cutanate maligne


Relaia dintre nevi i melanoamele maligne
Asupra relaiei dintre nevi i melanoamele maligne au existat preri
controversate. n aproximativ 50% din cazuri, melanoamele maligne rezult n
urma malignizrii unui nev, iar n cel puin o treime din cazurile de melanoame
maligne a existat un nev n antecedente. Observaiile din ultimii ani au artat c
25

dou categorii de nevi prezint o predispoziie crescut de malignizare: nevii


congenitali i nevii displazici.
Nevii congenitali gigani (diam. peste 20 cm) au o rat medie de
malignizare de 12%. Datele referitoare la potenialul de malignizare al nevilor
congenitali de dimensiuni mai mici sunt pn n prezent insuficiente. Malignizarea
nevilor congenitali gigani apare n majoritatea cazurilor nainte de pubertate, iar
din punct de vedere histologic acetia sunt nevi joncionali, nevi albatrii sau nevi
cu elemente neuroide.
Nevii displazici se ntlnesc la 2-5% din membrii populaiei normale i pot
fi implicai n patogeneza a 30-50% din melanoamele maligne. Dup date mai
recente, proporia nevilor benigni implicai n dezvoltarea melanoamelor maligne
cu extensie superficial variaz ntre 40% i 53%.
O serie de autori de prestigiu subliniaz importana proliferrii epidermodermale n evoluia tuturor melanoamelor maligne, aceste tumori lund natere
prin proliferarea melanocitelor maligne epidermale sau din celulele situate n
regiunile superficiale ale nevului. Conform acestei concepii, un melanom malign
nu se formeaz niciodat dintr-un nev intradermal, ci componenta intradermala
devine interesat numai prin infiltrarea cu celule din epiderm.
Se pare nsa c aceasta afirmaie nu are valoare absolut, deoarece au fost
semnalate cteva cazuri sporadice de melanoame maligne cu origine n nevii
intradermali.
Melanomul malign in situ
Teoretic, orice melanom malign ncepe sub forma unei leziuni maculare
nainte de a deveni papul. n stadiul macular de evoluie a melanomului malign,
melanocitele neoplazice sunt limitate la epiderm i structurile epiteliale ale
anexelor.

26

n ultimii ani s-a propus introducerea termenului de melanom malign in


situ, prin analogie cu alte leziuni neoplazice intraepiteliale, pentru definirea unor
leziuni care ntrunesc caracteristicile citohistologice ale melanomului malign,
limitate strict la epiderm, fr invazia dermului. Acest termen este preferabil altor
denumiri utilizate de anatomopatologi, ca de exemplu: nev joncional activ,
melanoza premalign, hiperplazie melanocitar atipic sau melanom incipient,
deoarece reflect mai fidel caracteristicile acestei leziuni. Celulele melanomului
malign in situ sunt identice cu cele din melanomul malign invaziv, de care difer
numai prin localizarea strict intraepidermal, iar comportamentul este asemntor
cu al carcinoamelor in situ cu alte localizri. Melanomul malign in situ poate
deveni invaziv, se poate menine staionar mai muli ani sau poate regresa.
Clinic prezint o serie de caracteristici pe baza crora poate fi recunoscut
de clinicienii experimentai, mai ales dac modificrile apar pe un nev
preexistent.Leziunea este plat sau uor palpabil, de obicei cu un diametru mai
mare de 5mm, cu margini neregulate, colorat neuniform n nuan e de brun-negru
sau roietic albstrui. Spre deosebire de melanomul malign in situ, majoritatea
nevilor benigni catigai sunt mici, bine circumscrii, cu margini netede, uniform
pigmentai n brun-negru sau albastru.
Microscopic, n stadiul incipient al leziunii plate (2-3mm diametru) exist
numai un numr crescut de melanocite uor atipice aranjate sub form de uniti
solitare la jonciunea epidermo-dermala i puin deasupra ei. Pe masur ce
leziunea progreseaz, apar atipii celulare, iar unele melanocite solitare apar
rspndite deasupra jonciunii epidermo-dermale. Cu timpul se formeaz cuiburi
de melanocite. n stadiul incipient, cnd leziunea nu depete 3mm, melanocitele
solitare din epiderm i structurile epiteliale ale glandelor anexe predomin fa de
cuiburile de melanocite. Aceast perioad dureaz aproximativ civa ani de la
debutul procesului Ackerman. Ulterior, cuiburile de melanocite de form
neregulat situate la distane inegale se mresc i tind s conflueze.n acest stadiu
27

pot fi evideniate cuiburi de melanocite i celule atipice izolate i n por iunile


superioare ale epidermului.
Clasificarea histogenetic a melanoamelor maligne
n 1967 Clark propune o clasificare histogenetic bazndu-se pe
observaiile referitoare la faptul c melanoamele maligne pot prezenta trei
modaliti principale de dezvoltare, indiferent de prezena sau absena unui nev
preexistent:
1) pe fondul petei melanice Hutchinson-Dubreuilh (melanomul de tip
lentigo);
2)

melanomul cu extensie superficiala;

3) melanomul ce invadeaz dermul de la nceput, fr existena anterioar


a unei arii pigmentate-melanomul nodular
Clasificarea histogenetic propus de Clark a fost adoptat la Conferina
Internaional de Cancer de la Sydney (1972) i revizuit n 1982.
Conform acestei ultime clasificri, melanoamele maligne se mpart n
urmtorele forme:
(1) Melanomul malign cu o component adiacent de extensie
superficial;
(2) Melanomul malign cu o component adiacent de tip lentigo malign;
(3) Melanomul malign cu o component adiacent de tip lentiginosacral;
(4) Melanomul malign cu o component adiacent de tip lentiginos mucos;
(5) Melanomul malign fr nici o component adiacent;
(6) Melanomul malign de tip histogenetic neclasificabil.
Oricare din variantele de melanom menionate mai sus poate fi alctuit
din trei tipuri celulare diferite: epiteliale, fuziforme i mici. Aceste varieti
celulare se recunosc uor cnd tumora este n derm, dar celulele epiteloide i
fuziforme pot fi identificate i atunci cnd sunt situate n ntregime n epiderm..
28

Forme particulare de melanom malign


1.

Melanomul cu celule balonizate conine celule mari, cu citoplasma

clar, uneori spumoas, datorit prezenei lipidelor. Concomitent, celulele pot


conine i granule fine de pigment. Prezena acestor celule nu influeneaz
prognosticul, ele putndu-se ntlni i n metastaze.
2.

Melanomul desmoplazic. Este rar. Se caracterizeaz prin prezena unei

bogate componente fibroblastice ntre elementele n care se evideniaz grupuri de


celule melanice. Recunoaterea acestei forme de melanom este important,
deoarece recidiveaz i metastazeaz frecvent.
Metode de apreciere a profunzimii invaziei tumorale i importana lor
Metoda propus de Clark apreciaz profunzimea invaziei tumorale n
funcie de anumite nivele microanatomice. Conform acestui sistem adoptat i de
Comisia de resort a OMS-ului, melanoamele maligne pot fi mparite n 5 grade:
Gradul I -toate celulele tumorale sunt situate deasupra membranei bazale,
aceasta fiind prin definiie melanomul in situ;
Gradul II -celulele tumorale strpung membrana bazal i infiltreaz
dermul papilar;
Gradul III -celulele tumorale melanice infiltreaz complet dermul papilar,
pn la nivelul zonei de jonciune dintre dermul papilar i dermul reticular;
Gradul IV -celulele tumorale ptrund printre fasciculele colagene din
dermul reticular;
Gradul V -invadarea esutului gras subcutanat de ctre celulele melanice
tumorale.
Aplicnd acest sistem, Clark constat o relaie invers proporional ntre
gradul de invazie a tumorii i supravieuirea bolnavilor.

29

Dificulti de diagnostic n melanoamele cutanate


Principalele dificulti n diagnosticul histologic al melanoamelor cutanate
se refer n primul rnd la diferenierea formelor benigne de cele maligne i n al
doilea rnd la diferenierea melanoamelor maligne de alte tumori maligne i
benigne.
O problem major o constituie fr ndoial diferenierea unui melanom
malign primitiv incipient de unii nevi celulari joncionali sau compui precum i
de unele forme particulare de nevi ca nevul Spitz, nevii albatrii, nevul displazi
etc.
n aprecierea caracterului benign sau malign al unei leziuni proliferative
melanocitare se va ine cont de o serie de criterii histologice.
Fiecare criteriu luat n parte nu are valoare diagnostic absolut, pentru
afirmarea sau excluderea malignitii, mai importante fiind caracteristicile
arhitecturale dect cele citologice. etc. Melanoamele maligne invazive se
caracterizeaz prin variaii mari citoarhitecturale, realiznd aspecte histologice
extrem de variate, care pot fi confundate cu alte tumori maligne.
Structura alveolar este cea mai obinuit, putnd constitui aspectul
predominant al tumorii. Celulele tumorale pot fi mari, de aspect epiteloid, cu
nuclei rotunzi sau ovalari, nucleolai, de mrimi variabile, sau mai mici, cu
contururi citoplasmatice poligonale i nuclei activi hipercromi. Unele celule
eozinofile din vecintatea zonei dermo-epidermice pot mbrca un aspect
pavimentos care, dac sunt asociate cu modificri pseudoepiteliomatoase ale
epidermului pot imita un carcinom pavimentos spinocelular. n aceste celule ns
nu s-au pus n eviden niciodat puni intercelulare.
Diagnosticul poate fi extrem de dificil n unele forme particulare de
melanom malign.
Din aceast categorie face parte melanomul cu celule balonizate. Tumora
primar poate fi interpretat ca i carcinom de glande sebacee cnd este situat n
30

derm, sau ca sarcom cu celule clare cnd infiltreaz dermul profund i


hipodermul. n cazul metstazelor se impune diagnosticul diferenial cu metastaza
unui carcinom cu celule clare de origine renal, suprarenalian sau pulmonar.
Melanomul malign desmoplazic descris de Conley poate simula un fibrom,
fibrosarcom sau fibroxantom. Coloraiile pentru reticulin pun ns n eviden o
structur caracteristic mai curnd pentru un proces epitelial dect mezenchimal.
Metastazele maligne ganglionare pot prezenta aspecte ce variaz de la melanomul
malign clasic pn la acela al unei tumori desmoplazice, ambele forme putandu-se
ntlni n acelai caz.
Att n melanomul malign desmoplazic, ct i n melanomul cu celule
balonizate, diagnosticul corect este posibil numai prin punerea n eviden a
pigmentului melanic sau cnd se poate demonstra continuitatea cu modificrile
joncionale ale unei tumori melanogene. Formele acrome, n care relaia cu
epidermul nu este evident, creeaz serioase dificulti de diagnostic.
Ackerman recomanda c n faa oricrei tumori maligne acrome cu aspect
neobinuit anatomopatologul s-i pun ntrebarea: nu este posibil oare ca
aceast tumor malign bizar s fie un melanom malign?

2.4. Morfologia i structura celulei melanice


Morfologia melanocitelor normale este extrem de variat n ceea ce
privete forma, mrimea i numrul de ramificaii, putndu-se evidenia n acela i
preparat celule sferice, ovale, stelate, uni- sau multidendritice. n biopsiile de piele
din prile expuse la soare domin celulele multidendritice, n timp ce n poriunile
neexpuse pot fi observate celule rotunde, unidendritice. Dendritele sunt de 2
feluri:subiri i groase. O particularitate a dendritelor groase este capacitatea lor de
a invada celulele epidermice bazale, ptrunznd prin deschiderile din membrana
acestora cu intenia posibila de a transfera melanozomii formai n melanocit.
31

Forma melanocitelor amintete forma neuronilor, fiind i acesta un


argument venit n sprijinul originii nervoase a melanocitelor.
Suprafaa melanocitelor este neted nsa unele celule prezint nenumrate
umflturi i proliferri ca vezicule, microvezicule i microvili. Rolul acestor
structuri nu este nc cunoscut. Se arat c exist deosebiri ntre melanocitele
normale i cele maligne. Dei morfologia celulelor melanice variaz destul de
mult, totui s-au putut descrie 4 tipuri prin care se exprim de fapt cele 4 faze ale
ciclului celular: G1, S, G2, i M, un rol deosebit n aceste transformri avndu-l
AMP-ciclic (cAMP).
Studiindu-se morfologia i intensitatea diferit a coloraiei cu DOPA la
melanocite, au ajuns la ideea existenei unei funcii ciclice a celulei melanice n
epiderm. Ciclul ncepe cu celula adendritic, oval, slab colorat. O ntrire a
coloraiei spre brun este nsoit de o dezvoltare a dendritelor. Melanocitele pot fi
uor observate n aceast faz deoarece keratinocitele deschise la culoare
formeaz un fundal puternic contrastant. Apoi urmeaz transferul granulelor de
melanina spre celulele epidermice nconjurtoare care se coloreaz n brun.
Melanocitele se contract odat cu expulzarea melanozomilor, se decoloreaz i
nu mai pot fi observate din cauza numrului mare de celule epidermice brune.
Elementul structural i funcional particular al melanocitului l constituie
prezena de premelanozomi i melanozomi n diferite stadii de melanizare.
Melanozomii sunt organite citoplasmatice n care se formeaz i se
depoziteaz melanina. Dezvoltarea melanozomilor presupune att sinteza de
melanin ct i asamblarea i organizarea unei matrice proteice. Studii
electroforetice indic prezena a diferite feluri de matrice proteice, iar structura
intern a melanozomilor este alctuit dintr-o combinaie de proteine structurale i
enzimatice. Structura fin a melanozomilor nu poate fi separat de procesul de
melanogenez, proces care are loc la nivelul melanozomilor prin oxidarea
enzimatic a aminoacidului tirozin n prezena tirozinazei.
32

2.5. Melanina i melanogeneza


Melaninele i structura lor
Funcional melanocitul trebuie privit ca o celul secretoare n sensul
histologic al cuvntului sau ca o veritabil gland secretoare unicelularcare
produce melanin.
Frumuseea i varietatea ntregului regn animal rezult din pigmenii
prezeni n tegumentele tuturor animalelor. Natura pigmenilor este determinat de
substratul genetic al organismului, pigmenii avnd funcii biologice bine
determinate precum: recunoterea sexual dintre specii, camuflajul fat de
prdtori i protecia fat de radiaia solara.
Principalii pigmeni ai animalelor sunt melaninele.
Melaninele sunt mpartite n trei grupe: eumelaninele, feomelaninele i
trichocromii.
Eumelaninele dau culoarea brun pielii umane sau tegumentelor i
cuticulei diferitelor vieuitoare din regnul animal i ofer protecia mpotriva
radiaiilor solare, n special mpotriva radiaiilor UV. Ele conin cantiti
substaniale de indoli i au o structur puternic conjugat.
Prin

polimerizarea

5,6-dihidroxiindolului

se

obine

form

tridimensional cu o greutate molecular mare, un polimer insolubil care este


ataat de o protein prin reacia de legare a chinonei cu gruprile amino- i
sulfhidril pentru a forma produsul final - melanoproteina. Studiile de difracie n
raze X indic o structur n reea n care sunt aezate inelele indolice. Riley a
denumit acest polimer foarte regulat eumelanina ideal. ntr-o astfel de structur
ideal, mici piedici sterice ntre inelele adiacente ar produce o rota ie de 30 de
grade ntre indolii succesivi. Mai muli astfel de polimeri ar avea o nalta eficien
n absorbia luminii. n condiiile fiziologice de formare a melaninei apar ns
33

devieri de la structura ideal i sunt ncorporai n polimeri diferi i intermediari


rezultai din oxidarea tirozinei si anume: ciclodopa, 5,6-dihidroxiindol-9carboxilic.
Efectul ncorporrii acestor intermediari n polimer este de a reduce gradul
de conjugare al macromoleculei determinnd o diminuare a absorbiei luminii n
spectrul vizibil. Ca urmare, are loc elaborarea mai multor pigmeni bruni.
Factorii care controleaz gradul de ncorporarea a produilor de oxidare a
tirozinei n molecula melaninei nu sunt cunoscui. Probabil c activitatea
tirozinazei i potenialul redox din melanozomi exercit o influen important
asupra compoziiei pigmentului. Astfel, un nivel ridicat de tirozinaz ar putea
determina formarea unui pigment mai nchis de culoare, cu un coninut mai ridicat
n indoli.Este cunoscut faptul c melanina are rolul de a proteja organismul
mpotriva reaciilor de fotosensibilizare. Mecanismul acestei aciuni de protecie
nu este nca lmurit. Se presupune c aceast proprietata se datore te absorb iei
radiaiilor de ctre melanin deoarece melanina conine radicali liberi i este
capabil s participe la unele reacii de transfer de electroni. Melaninele conin
radicali liberi n toate condiiile experimentale cunoscute. Radicalii liberi sunt
sensibili la lumin fiind puternic afectai de radiaiile solare. Fotoliza suspensiilor
apoase n curent de aer a eumelaninei duce la o cretere imediat a numrului de
radicali liberi cu o scdere concomitent o oxigenului din mediu. Consumul de
oxigen variaz n funcie de pH, lumin, temperatur i melanin.
Pielea persoanelor adaptate la o expunere de lung durat la soare arztor
conine mai mult melanin dect cea a persoanelor care triesc la latitudini
nordice, unde expunerea la radiaiile solare este mult mai mic.
Melaninele se gsesc nu numai la animale, ci i n cadrul regnului vegetal,
producndu-se n cantitai mari la ciuperci. Amintim numai c datorita multiplilor
precursori ai melaninei, diversitatea structural a melaninelor din ciuperci este
mult mai mare dect cea a melaninelor animale.
34

Feomelaninele formeaz pigmentul corespunztor de culoare roie a


prului uman. Purttorii prezint anumite reacii anormale la lumin precum
apariia pistruilor i o mare sensibilitate la cancerul de piele. Aceste reac ii au fost
atribuite faptului c pielea lor conine prea puin pigment, face u or arsuri
(insolaie) i are o slab capacitate de bronzare. Totui, cu ajutorul microscopului
electronic s-a demostrat c fenomelanina se produce cantitativ la fel, att n pielea
uman ct i n firele de pr. Feomelanina este distrus sub aciunea razelor UV n
prezena oxigenului, lucru care explic sensibilitatea oamenilor cu prul ro u la
razele soarelui. Spre deosebire de eumelanine, feomelaninele sunt solubile n
soluii alcaline diluate. Aceast proprietate a dus la separarea i definirea mai
multor feomelanine. Au trecut 10 ani pn s-a constatat c feomelaninele se
formeaz n mod natural prin combinarea unui nou aminoacid, cisteina (Cys), cu
dopachinona care rezult prin oxidarea enzimatic a tirozinei. n 1964, Cleffmann,
lucrnd cu celule pigmentare de oarece mutant agoti in vitro, a artat c cistenia
se acumuleaz n granulele de feomelanin. Reacia cheie n sinteza feomelanineai
este formarea de 5-S- i 2-S- cisteinildopa.
S-a crezut iniial c prezena 5-S- cisteinildopa n esut indic formarea
feomelaninei dar s-a constatat repede c acest compus poate fi gsit n toate
melanoamele pigmentare chiar i la africani la care nu exist nici un semn clinic
de pigmentare feomelanic. 5-S- cisteinildopa a fost pus n evidena i n pielea
normal. Cu toate c oamenii cu prul rou excret n urin o cantitate mai mare
de 5-S- cisteinildopa, s-a constatat clar c toi oamenii, indiferent de culoarea
prului, excreta n urin aceast substan. S-a demonstrat c aceste substane sunt
sintetizate i excretate de ctre toate melanocitele active, cistenildopa fiind
eliminat prin urin n special la oamenii cu melanon malign.
Lucrrile lui Prota i Nicolaus arat c cisteina poate fi ncorporat chiar
de eumelanina, sulful contribuind la reducerea gradului de conjugare a
polimerului intrat n molecul sub form de dihidrobezotiazilalanina.
35

Aceste observaii au conturat o nou opinie asupra compoziiei melaninei


umane i anume c melanina se formeaz printr-un fenomen de copolimerizare cu
proprietai intermediare ntre polimerii eumelanici i feomelanici, adic conine
produi

de

oxidare

dihidroxifenilalaninei

(DOPA)

cisteinil-

dihidroxifenilalaninelor (cisteinildopa) n diferite proporii.


Trichocromii sunt pigmeni nrudii cu feomelaninele, conin sulf n
molecula lor i reprezint singurul grup dintre pigmenii melanici cu o structur
bine definit. Sunt compui cu o greutate molecular mic. Au fost descoperii
acum 100 de ani n prul rou uman i n penele roii de pui i datorit
coninutului lor ridicat de fier au fost numii iniial trichosinderine. Denumirea
acesta a fost abandonat cnd s-a constatat c aceti pigmeni nu-i schimb
culoarea atunci cnd fierul este nlturat din molecula lor. Asemnarea cu
feomelanina

apare

datorit gruprii

de benzotiazilalanin.

Structura

trichocromilor a fost mult studiat n ultimii 10 ani i pe lng principalii


trichocromii B i C au mai fost izolai din penele roii de pui al i 2 trichocromi: E
si F.
Procesul chimic al melanogenezei
Formarea melaninei prin oxidarea enzimatic a tirozinei a fost studiat de
ctre Raper. El a descoperit c ntre tirozina i produsul final, melanina, exist alte
trei substane intermediare i anume: 3,4-dihidroxifelnilalanina (DOPA), 5,4dihidroxiindolul i acidul 5,6-dihidroxiindol-2-carboxilic, elucidnd bazele
chimice ale biosintezei melaninei. Mai trziu, Mason a studiat compu ii din punct
de vedere spectroscopic i aceste studii combinate au dus la conceptul de
melanogenez descris adesea sub forma schemei lui Raper-Mason. Tirozinaza, o
enzim bogat n Cu este necesar prin activitatea ei bifuncional pentru a
cataliza n primul rnd hidroxilarea tirozinei i transformarea ei n DOPA.
36

Pn n 1929 se cunotea procesul de oxidare a DOPA cu formare de


melanin i tehnica histochimic care se folosete i astzi pentru punerea n
eviden a DOPA-oxidazei. Dar abia 20 de ani mai trziu Lerner i col. au
demonstrat c DOPA-oxidaza i tirozinaza sunt identice i c oxidarea tirozinei de
ctre tirozinaza necesit anumite cantiti catalitice de DOPA.
Cei mai muli cercettori au presupus c dup primele 2 reacii care au loc
datorit unei enzime, restul etapelor care duc la formarea melaninei se produc n
mod spontan. Ulterior s-a semnalat un factor sau chiar mai muli factori cu aciune
inhibitoare asupra creterii celulelor melanice n culturi, factori produi chiar de
celulele n cultur sau de ctre ciuperci. S-a constatat c aceti factori care sunt
precursori ai melaninei, determin moartea celulelor melanice ntr-un mediu care
conine cantiti mari de tirozina (5mM), n timp ce celulele amelanotice sufer
numai o ncetinire a ritmului de cretere. Cercetri recente pe celule de melanom
de oarece Clodman S 91, au pus n eviden trei factori care controleaz sinteza
melaninei:
1) Factorul de conversie a dopacromului (DCF dopachrome conversion
factor), care accelereaz conversia dopacromului la 5,6-dihidroxiindol. DCF
reacioneaz specific cu dopacromul neavnd nici un efect asupra tirozinei sau
dihidroxifenilalaninei. Acest factor a fost pus n eviden la 2 linii de melanom de
oarece (B16 si Cloudman S 91), melanomul Green de hamster i la ciuperci.
Ciupercile, care posed un sistem de sintetizare a pigmenilor s-au dovedit a fi o
surs bogat n DFC, indicnd astfel c producerea biologic a acestui factor este
larg raspndit n natur.
2) Factorul de conversie a 5,6-dihidroxiindolului care catalizeaz
conversia 5,6-dihidroxiindolului la melanin i este activ numai cnd celulele sunt
expuse tratamentului cu melanotropin (MSH); se presupune ns c acest factor
ar fi identic cu tirozinaza.

37

3)

Factorul

de

blocare

5,6-dihidroxiindolului

care

limiteaz

melanogeneza la 5,6-dihidroxiindol, un produs toxic. Acest al treilea factor


pretejeaz celulele de efectele citotoxice ale precursorilor melaninei i aciunea sa
inhibitoare poate fi nlturat prin tratarea celulelor cu MSH. S-a observat c n
culturile de celule nepigmentate de melanom sunt cantiti mari de factor blocant
n timp ce celulele pigmentate au cantiti mari de factori de conversie indolic.
Trecerea de la factorul de blocare la factorul de conversie este stimulat prin
adugarea de MSH.
Transferul granulelor de melanina
Odat formate granulele de melanin, acestea se acumuleaz n melanocite
si apoi sunt transferate celulelor nconjurtoare. Reprezentarea mecanismului de
transfer al melaninei de la melanocite la keratinocite nu este unanim acceptata.
1. Dup o concepie mai veche s-ar prea c melanocitele ar mproca
melanozomii ncrcai cu pigment n celule epiteliale. Masson numete acest
proces citocrinie.
2. Dup o alt concepie, melanozomii sunt eliberai de dendrite n spa iul
intercelular de unde sunt fagocitai de ctre celulele epiteliale.
3. Teoria citofagocitar susine c keratinocitele fagociteaz vrful
dendritelor melanocitelor, vrfuri care sunt pline de melanozomi.
Acest proces de endocitoz a fost descris n detaliu pe baza observaiilor
fcute asupra interaciunilor in vitro, proces datorit cruia are loc o fuziune
direct a melanozomilor cu lizozomii din keratinocite formnd melanolizozomi
cu potenial fotosensibil. Numrul matricelor de melanozomi din asemenea
structuri este invers corelat cu mrimea granulelor de melanin. La africani i la
borigenii din Australia ca i la albii la care pielea a fost expus la soare,
melanozomii sunt mari i dispui solitar. n pielea albilor nestimulat de lumina
solar i la mogoloizi, melanozomii formeaz complexe. La indienii americani
38

Kiowa sau Comanche, melanozomii sunt considerabil mai mari dect cei de la
rasa alb i foarte apropiai de cei de la negroizi. Se arat c forma melanozomilor
i densitatea lor sunt determinate genetic, cu toate c se cunosc factori din mediul
nconjurtor care modific temporar att forma ct i distribuia melanozomilor.
Distribuia melanozomilor fiind determinat genetic, culoarea pielii la cele
2 rase (alb i neagr) depinde n primul rnd de melanocitele care produc granule
de melanin i nu de keratinocite, care primesc i grupeaz aceste granule.
Amintim c nuanele de culoare a pielii depind de cantitatea de melanina produs
de melanocite pe unitatea de suprafat epidermic, numrul lor fiind acelai att la
albi ct si la negri.

3.2.Diagnosticul diferenial
n principal diagnosticul melanoamelor maligne se va face cu:
Nevul pigmentar benign. Aceast leziune are o cretere lent, odat cu
naintarea n vrst a individului, limitele maxime fiind atinse la vrsta adult.
Dup intervale variabile de timp unii dintre aceti nevi i pot modifica aspectul
att clinic ct i histologic. Urmarirea ndelungat, macroscopic, a dovedit c
nevul joncional nu poate fi considerat, aprioric n stare precanceroas. S-a
constata c n copilarie, 90% din nevi prezint activitate joncional fr ca
evoluia ulterioar s se fac spre malignitate. Statistic ns, nevul cu activitate
joncional d cele mai multe melanoame maligne.
Nevii pigmentari se prezint cu o gam variat clinico-morfologic, care
deseori poate duce la confuzii cu aspecte maligne, de aceea este, credem, util o
prezentare complet a caracterelor lor clinice.
Nevi pigmentari maculoi. Apar ca nite pete pigmentare, rotunde, ovalare
sau cu contur policiclic, de dimensiuni variabile i culoare brun nchis, cu centrul
39

mai intens colorat dect periferia. Este o leziune plan care respecta anurile
normale ale pielii.
Nevii pigmentari proemineni. n aceast grup se gsesc:
Nevii en dme, uor reliefai de form rotund, cu suprafa bombat,
neted sau cu mici neregularitti, avnd margini net delimitate i dimensiuni care
nu depesc 1cm. Debutul lor este plasat n copilrie.
Nevii tuberoi, sunt formaiuni circumscrise cu aspect papulos sau tuberos,
uneori pediculate, de culoarea pielii sau cu fine teleagiectazii. Practic nu se
malignizeaz niciodat.
Nevii papilomatoi, sunt leziuni pigmentare cu suprafa muriform, de
culoare brun. Uneori sunt nconjurai de un halou bine delimitat care se
deosebete de haloul fluu al MM.
Nevul Sutton. Poate fi confundat cu MM deoarece este constituit dintr-un
mic nev pigmentar macropapulos cu diametrul de pn la 1cm nconjurat de un
halou perfect rotund, care i poate modifica culoarea fiind cnd alb, cnd
pigmentat. Histologic prezint tabloul unui nev mixt-intradermal i joncional. n
evoluia lui se descriu i cazuri de malignizare, de acea n cazul extirprii lui, se
cere ca excizia s se fac dup principiile exciziei-biopsie.

40

CONCLUZII
1. Melanomul malign este considerat drept cea mai agresiv tumor
malign i care se impune prin absena unor premise reale de depistare precoce i
de profilaxie, evoluie imprevizibil, precum i prin metode de tratament
insuficient de efective;
2. Incidena melanomului malign n judeul Arge este comparabil cu
media statistic multianual la nivel naional i cu datele din literatura de
specialitate.
3. Melanomul poate aprea de novo, fr leziune precanceroas, sau se
poate dezvolta ntr-un nev melanocitic preexistent dobndit sau congenital.
4. Un rol hotrtor n diagnosticul i tratamentul melanomului malign l au
metodele biologice combinate cu cele fizico-chimice cum ar fi: termografia care
stabilete diferena dintre temperatura tumorii i a esuturilor adiacente,
dermatoscopia (cu mrire de 10-30 ori) i microdermatoscopia (x150) ct i scopia
fluorescent cu acid 5-aminolevulenic, care micoreaz marja erorii diagnostice de
2 ori.
5 Caracteristica biologic a creterii pe vertical este capacitatea celulelor
lezate de supravieuire i proliferare n derm.
6. Structura celular a MM este destul de variat. ntlnim MM cu celule
epiteliale, fuziforme, mixte, nevice i celule de tip lentigo.
7. S-au descris 2 mutaii la familiile cu melanom familial: CDKN2A(p16)
n cromozomul 9p21 i CDK4 n cromozomul 12. Cel mai des se ntlnete
mutaia CDKN2A(p16) - aproximativ n 25% din familiile afectate. Alte mutaii
confer risc mai sczut, dar sunt predominante n rndul populaiei, cum ar fi, de
exemplu, anomaliile n sistemul de reparare a ADN-lui.

41

8. Studiul imunohistochimic folosete n cazul melanomului mai muli


ageni detectabili, printre acetia fiind Proteina S 100, Vimentina, Tirozinaza, TA
90.
9. Studierea biologiei tumorale i descoperirea unor factori ce ar inhiba
rspndirea tumorii pe itinerarul limfatic i hematogen, ar fi un obiectiv pertinent
al investigaiilor pe viitor.
10. MM rmne o neoplazie cu nivele crescute de mortalitate, cu rezultate
nesatisfctoare n stadiile avansate, motiv pentru care continu s reprezinte un
motiv de preocupare de cercetare biologic i clinic n scopul ameliorrii
rezultatelor terapeutice actuale.

42